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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-acetylen-analoga.
Es ist bekannt, dass die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten umgewandelt werden. Ausserdem ist es bekannt, dass die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität besitzen, die für einen Arzneistoff notwendig ist.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandin-analoga mit einem den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
Es wurde nun gefunden, dass Prostaglandinderivate mit einer Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 16 und 17 überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer, grössere Selektivität und bessere Wirksamkeit als die natürlichen Prostaglandine besitzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren optisch aktiven und racemischen Prostaglandin-Derivate weisen die folgende Formel auf
(I)
worin
Rx eine der Gruppierungen -OR5, -NHS02CH3 oder -0-CH2--U-V darstellt, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,
Rs eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder R3 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, den Pyridyl-, Furyl- oder Thie-nylrest bedeutet, wenn Rx eine der Gruppierungen -OR5', -NHS02CH3 oder -0-CH2-U-V darstellt, wobei R5' eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Äther- oder Acylrest darstellt und
A eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe B eine -CH2-CH2- oder eine trans-CH=CH-Gruppe und D eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
und falls R! eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen.
Als Alkylgruppen R2 kommen gerad- und verzweigtket-tige Alkylreste mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentyl-Gruppe. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R5 und R3 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naph-
thyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxy-5 gruppe.
Als Alkylgruppen R5 und R3 kommen insbesondere gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-6 C-Atomen, in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, io Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl- und Pen-tenylgruppen.
Als heterocyclische Gruppen R5 kommen vor allem 5-und 6gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens ein 15 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten. Beispielsweise genannt seien: 2-Furyl, 2-Thie-nyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl u.a.
Die Cycloalkylgruppen R3 können im Ring 4-10 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgrup-20 pen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclo-hexyl und Adamantyl.
Als Äther- und Acylreste R4 kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Als Ätherreste seien beispiels-25 weise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, «-Äthoxy-äthyl-, Trimethylsilyl- und Tri-p-xylyl-silylrest genannt. Als Acylreste seien Säurereste mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Acylrest genannt, vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl.
30 Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Ami-35 ne, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methyl-amin usw.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
40
OR,
45
50
worin
Rj, R2, R4, A und B die oben beschriebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Acetylenverbindung der Formel
55
M—C=C—D—R,
(III)
worin R3 und D die oben angegebene Bedeutung haben und M einen metallhaltigen Rest bedeutet, umsetzt. 60 Erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen, welche als freie Säure vorliegen, kann man verestern und erhaltene Ester kann man durch Verseifung in die freie Säure überführen.
Falls in Verbindungen der Formel I R4 einen Ätherrest darstellt, so kann dieser abgespalten werden und es entstehen 65 Verbindungen mit 9- und 11-Hydroxygruppen. Erhaltene Verbindungen der Formel I, worin R4 einen Acylrest bedeutet, kann man ebenfalls in die entsprechenden 9- und 11-Hydroxyverbindungen überführen.
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4
Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von neuen optisch aktiven und racemischen Prostaglandin-Derivaten der Formel
OH
OH
worin
Ri eine der Gruppierungen -OR5, -NHS02CH3 oder -0-CH2--U-V darstellt, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, substituierten Phenylring darstellt,
R2 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,
R:; eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder R3 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, den Pyridyl-, Furyl- oder Thie-nylrest bedeutet, wenn Rj eine der Gruppierungen -OR5', -NHS02CH3 oder -0-CH2-U-V darstellt, wobei R5' eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
A eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe B eine -CH2-CH2- oder eine trans-CH=CH-Gruppe und D eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
und falls Rj eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel I herstellt, die in 9-und 1-Stellung eine Hydroxygruppe aufweisen und R2 Alkyl ist, und anschliessend nach intermediärem Schutz der vorhanden 11- und 15-Hydroxygruppen oxydiert und erhaltene Verbindungen, in welchen Rx eine Hydroxygruppe ist, gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III kann in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxy-äthan, vorzugsweise Diäthyläther, erfolgen. Die Reaktion wird z.B. bei Temperaturen zwischen — 100°C und 60°C, vorzugsweise bei — 60°C bis — 30°C durchgeführt.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der allgemeinen Formel III kann durch Reaktion der entsprechenden terminalen Acetylen-Wasserstoff-Ver-bindung (M=H) mit einer metallorganischen Verbindung erfolgen. Als metallorganische Verbindungen kommen zum Beispiel in Frage: Butyllithium, Methyllithium, Äthyllithium, Propyllithium, Phenyllithium, Methylmagnesiumbromid, Äthylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, Butyl-magnesiumbromid, vorzugsweise jedoch Butyllithium und Methylmagnesiumbromid.
Der Rest M der allgemeinen Formel III bedeutet demnach insbesondere ein Alkalimetall oder eine Erdalkalihalogen-Gruppe. Vorzugsweise stellt M einen Lithium- oder Ma-gnesium-brom-Rest dar.
Die fakultative Einführung der Estergruppe -OR5 für Rj, bei welcher R5 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Die 1-Carboxyverbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, dass man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der 1-CarboxyVerbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung, gewöhnlich in 1 bis 30 Minuten, kann das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt werden.
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)].
Zur fakultativen Einführung der Estergruppe 0-CH2-U-V für Rj kann die 1-Carboxyverbindung der Formel I mit einer Halogenverbindung der Formel
Hal-CH2-U-V,
worin Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt werden.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Tri-octylamin und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenverbindung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Di-methylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von —80°C bis + 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Zur fakultativen Einführung der Estergruppe -OR5 für Rj, bei welcher R5 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, können die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclo-hexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird insbesondere bei Temperaturen zwischen —30QC und + 50°C, vorzugsweise bei 10°C, durchgeführt.
Die Verseifung der Prostaglandinester kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren oder durch reduktive Spaltung.
Die regioselektive Oxydation der 9-Hydroxygruppe von erhaltenen Verbindungen die in 9- und 11-Stellung eine Hydroxygruppe aufweisen und der Formel I, in welchen R2 Alkyl ist, kann beispielsweise mit Silbercarbonat, Fetizon-Reagenz [Tetrahedron 29,2867 (1973)] oder Platin mit Sauerstoff [Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)] in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Essigester, Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich zwischen 20°C und 110°C bei der Silbercarbonat- oder Fetizon-Oxydation, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels,
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10
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bei der Oxydation mit Platin/Sauerstoff vorzugsweise bei 20°-50°C.
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe findet nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppen, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. 1972, 1120), statt. Die Oxydation kann mit den üblichen Oxydationsmitteln durchgeführt werden, beispielsweise mit Jones-Reagenz.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel I erfolgt im allgemeinen nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmässigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Bei Verbindungen vom Prostaglandin E-Typ wird die Hydrolyse vorzugsweise unterhalb 45°C durchgeführt, um die Bildung von Prostaglandin A-Verbin-dungen als Nebenprodukte zu vermeiden.
Die fakultative Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hy-droxyden in einem Alkohol oder der wässrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Cal-ciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei — 10°C bis 70°C, vorzugsweise bei 25°C.
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen. Zur Einführung der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel, p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran wird gewöhnlich im Überschuss angewandt, vorzugsweise in der 4- bis lOfachen Menge des theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise bei 0°C - 30°C nach 15 - 30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen kann erfolgen, indem man eine Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.
Die Prostaglandinderivate der Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgen kann, wird z.B. die PG-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Trennung der Racemate kann nach an sich bekannten Methoden wie durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Dihydroabietylamin, Amphetamin, Chinin u.a., erfolgen.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man in an 5 sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel VI [E.J. Corey et al. J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969); E.W. Yankee et al. J. Amer. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)]
10
15
20
(VI)
OR,
worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem 25 Phosphoran oder einem Phosphonat in einer Wittig-Reak-tion umsetzt. Man erhält eine «,ß-ungesättigte Carbonyl-verbindung, deren Doppelbindung gewünschtenfalls in 13,14-Stellung (PG-Numerierung) hydriert werden kann. Die Car-bonylgruppe kann ketalisiert werden und anschliessend wird 30 z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid das Lacton zum Lactol reduziert. Dieses wird vorzugsweise mit einem Wittig-Rea-genz zu Verbindungen der Formel
35
1 (VII)
40
OH
worin R1# R2, A und B die oben angegebene Bedeutung ha-45 ben, umgesetzt und gegebenenfalls die 5,6-Doppelbindung (PG-Numerierung) hydriert und/oder die 1-Carboxygruppe verestert. Die anschliessende Hydrolyse der Ketale der Formel VII führt gewöhnlich zu den Ausgangsverbindungen der Formel II, deren 9- und 11 ständige Hydroxylgruppen gege-50 benenfalls veräthert oder verestert werden. Die Veresterung der 9- und llständigen Hydroxylgruppen kann unter den dem Fachmann bekannten Bedingungen erfolgen, beispielsweise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Pyridin.
55 Ein weiterer bevorzugter Zugang zu den Ausgangsverbindungen der Formel II ist dadurch gegeben, dass man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI mit Orthoameisensäuretriäthylester und Äthanol in Gegenwart eines sauren Katalysators zum Acetal umsetzt 60 und dieses anschliessend mit Diisobutylaluminiumhydrid zum Lactol reduziert. Das Lactol kann mit einem Wittig-Reagenz der Formel PH3P=CH-(CH2)3-COR1 zu Verbindungen der Formel
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OH
ÓH
worin Rj und A die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden, gegebenenfalls nach Hydrierung der 5,6-Dop-pelbindung (PG-Numerierung) und/oder Veresterung der 1 -Carboxy-Gruppe.
Nach Schutz der 9- und llständigen Hydroxygruppe wird das Acetal der Formel VIII gewöhnlich zum Aldehyd hydrolysiert. Der so erhaltene Aldehyd kann mit einem Phosphoran oder einem Phosphonat in einer Wittig-Reak-tion zu der Ausgangsverbindung der Formel II umgesetzt werden, deren 9- und 11 ständige Hydroxylgruppen gegebenenfalls veräthert oder verestert und/oder deren 13,14-Dop-pelbindung (PG-Numerierung) gegebenenfalls hydriert werden.
Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind ausser den in den Beispielen genannten Verbindungen noch folgende:
N-Methansulf onyl-(5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15--trihydroxy-15-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-prostadien--16-in-säureamid N-Methansulf onyl-(5Z, 13E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15--trihy droxy-15-methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-prostadien--16-in-säureamid N -Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-dihy-droxy-15-methyl-7-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosta-dien-16-in-säureamid N-MethansulfonyI-(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-dihy-droxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosta-dien-16-in-säureamid N-Methansulf onyl-(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15--trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor--prostadien-16-in-säureamid N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15--trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor--prostadien-16-in-säureamid N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-dihy-droxy-15-methyl-9-oxo-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor--prostadien-16-in-säureamid
N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-dihy-droxy-15 -methyl-9-oxo-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor--prostadien-16-in-säureamid N-MethansulfonyI-(5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15--trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in--säureamid
N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15--trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in--säureamid
N-Methansulf onyl-(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-di-hydroxy-9-oxo-l 7-phenyl-l 8,19,2Q-trinor-prostadien-16-in--säureamid
N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-di-hydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-l 6-in--säureamid
N-Methansulfonyl-(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,11,15--trihydroxy-15-methyl-17-(3-trifluormethylphenyl)-18,19,20--trinor-prostadien-16-in-säureamid N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15--trihydroxy-15-methyl-17-(3-trif luormethylphenyl)-18,19,20--trinor-prostadien-16-in-säureamid
N-MethansuIfonyI-(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-di-hydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifIuormethylphenyl)--18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säureamid N-Methansulfonyl-(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-di-hydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifluormethylphenyl)--18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säureamid.
Die neuen Prostansäurederivate der Formeln I und IA sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer Lu-teolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
Auch zur Auslösung von Ab orten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich. Die Untersuchungen wurden an graviden Ratten und Meerschweinchen nach den üblichen Methoden durchgeführt. So wurden gravide Ratten vom 4. - 7. Tag der Trächtigkeit subcutan mit den erfindungsgemässen Verbindungen behandelt. Am 9. Tag wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantationsstellen untersucht. Dabei zeigte es sich, dass beispielsweise (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy--20-äthyl-15-methyl-prostadien- 16-in-säuremethylester eine im Vergleich zu PGF2[i in lOfach geringerer Dosis gleich gut abortive Wirkung aufweist. Ebenso ist beispielsweise (5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-methvl-9--oxo-prostadien-16-in-säuremethylester im Vergleich zu 1 mg pro Tier PGE2 in 30fach geringerer Dosis genauso gut abortiv wirksam.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen usw.
Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Ileum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Die genannten Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken femer den Blutdruck und wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2(I, was für ihre therapeutische Anwendung von grossem Vorteil ist. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation werden zweckmässigerweise Aerosoloder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Für die parenterale Verabreichung können sterile, injizierbare, wässrige oder ölige Lösungen benutzt werden.
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Die genannten Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wässrige Lösungen, die 0,01 -10 ng/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wässriger isotonischer Lösungen sind die Säuren und Salze der Formeln I und IA besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Äthanol, Äthylenglykol und Propylenglykol, hinzugefügt werden.
Beispiel 1
(5Z,13E)-(8R,9S,UR,12R,lSS)-9,ll,15-Trihydroxy-15-me-thyl-prostad.ien-16-in-säuremethylester und (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-me-thyl-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,30 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,ll-Bis(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-prosta-dien-16-in-säuremethylester in 55 ml absolutem Methanol gab man 1,23 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 300 ml Äther schüttelte man dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/ Essigester (9+1) 260 mg der 15S-(15ß)konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 290 mg der 15R(15a)konfigurierten Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 58°C.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,19 (15R) Rf-Wert 0,12 IR (15S): 3600, 3450 (breit), 2995, 2960, 2938, 2878, 2240, 1728, 1600, 1438, 970 /cm
(15R): 3600, 3450 (breit), 2995, 2960, 2938, 2878, 2240, 1728, 1600, 1438, 970 /cm Das Spektrum deckt sich mit der 15S-Verbindung. NMR (DMSO-d0)
(15R)-Epimeres: 5: 5,2-5,7 (4H, m); 4,50 (1H, d, J = 5Hz); 4,33 (1H, d, J=5Hz); 3,61 (3H, s); 2,20 (2H, t, J=7Hz); 1,38 (3H, s); 0,95 (3H, t, J=7Hz)
(15S)-Epimeres: 5: 5,2-5,7 (4H, m); 4,53 (1H, d, J = sHz); 4,33 (1H, d, J=5Hz); 3,60 (3H, s); 2,19 (2H, t, J=7Hz); 1,38 (3H, s); 0,95 (3H, t, J=7Hz)
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
1 a) Dimethylacetonylphosphonat
Zu einer Lösung von 109,6 g Jodaceton in 75 ml Benzol tropfte man bei 50 - 65°C 72,1 g Trimethylphosphit und destillierte das dabei gebildete Methyljodid kontinuierlich ab. Anschliessend erhitzte man eine Stunde unter Rückfluss und erhielt nach Destillation bei 15 Torr und 128 - 135°C 55 g Dimethylacetonylphosphonat als klare farblose Flüssigkeit.
1 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3-oxo-l-butenyl]-7-benzoyloxy--2-oxabicyclo[ 3.3.0]octan-3-on Zu einer Mischung aus 1,46 g Natriumhydridsuspension (50%ig) in Mineralöl und 175 ml Dimethoxyäthan tropfte man bei 20°C unter Argon eine Lösung von 5,1 g Dimethylacetonylphosphonat in 30 ml Dimethoxyäthan, setzte 1,3 g Lithiumchlorid zu und rührte zwei Stunden. Zu dieser Mischung tropfte man nun eine Lösung von 8,3 g (1S,5R,6R,-7R)-6-Formy 1-7-benzoy loxy-2-oxabicyclo [3.3.0] octan-3-on [J. Amer. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)] in 60 ml Tetrahydrofuran bei — 10°C und rührte 2 Stunden bei — 10°C. Nach Neutralisieren mit Eisessig versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Äther, schüttelte die Ätherphase mit Natrium-bicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesium-5 sulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6,80 g der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 62 - 63°C.
io 1 c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylen-dioxy)-l-butenyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]-octan-3-on
1,50 g des nach 1 b) hergestellten Ketons, 0,9 g 2,2-Di-methyl-propan-l,3-diol, 15 mg p-Toluolsulfonsäure in 60 ml 15 Benzol erhitzte man 1 Stunde unter Rückfluss mit einem Wasserabscheider. Nach dem Abkühlen verdünnte man mit Äther und schüttelte nacheinander mit gesättigter Natrium-bicarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kiesel-20 gel mit Äther/Hexan-Gemischen und Umkristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther erhielt man 1,3 g farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmelzpunkt 132°C.
1 d) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3,3-(2,2-Dimethyl-trime-25 thylendioxy)-l-butenyl]-2,5-dihydroxy-perhydrocyclo-penta[b]furan Zu einer auf —60°C gekühlten Lösung von 8,50 g der nach 1 c) hergestellten Verbindung in 450 ml Toluol tropfte man unter Argon 85 ml einer 20% igen Lösung von Diiso-30 butylaluminiumhydrid in Toluol, rührte 30 Minuten bei —60°C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol. Anschliessend versetzte man mit 42 ml Wasser, rührte 2 Stunden bei + 10°C, verdünnte mit Methylenchlorid und filtrierte vom Niederschlag ab. Nach Fil-35 tration des Eindampfrückstandes über wenig Kieselgel erhielt man mit Äther 6,1 (97,6% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 119°C.
1 e) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-40 -[(2,2-dimethyl)-trimethylendioxy]-17,18,19,20-tetranor--prostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 53,5 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 200 ml Dimethylsulfoxid tropfte man 212 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium 45 in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Herstellung: Man löste 10,6 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 212 ml DMSO während einer Stunde bei 70 - 75°C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Diese rote Ylenlösung tropfte man zu einer Lösung von 6,0 g des nach 1 d) erhaltenen Lactols in 100 ml 50 DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C. Anschliessend destillierte man weitgehend das DMSO im Vakuum ab, versetzte mit 250 ml Eiswasser und extrahierte dreimal mit Äther. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an-55 gesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther (1+2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 12 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in 200 ml Methylenchlorid 60 mit 80 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (siehe Or-ganikum, S. 528) verestert wurde. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6,80 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1) Rf-Wert 0,49 65 IR (in Chloroform): 3600, 2950,1730, 970 /cm NMR (in DMSO-d6)
5: 0,7 (3H, s); 1,10 (3H, s); 1,3 (3H, s); 2,20 (2H, t); 3,60 (3H, s); 5,2-5,75 (4H, m)
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1 f) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15-oxo--17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester 6,2 g der nach Beispiel 1 e) hergestellten Verbindung rührte man 4 Stunden bei 50°C in 100 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10). Anschliessend dampfte man im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Äther auf, schüttelte nacheinander mit Natrium-bicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 4,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1) Rf-Wert 0,28 IR (in Chloroform): 3600, 3450, 2955, 1725, 1692, 1670, 1623, 978 /cm
1 g) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15--oxo-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester Eine Lösung aus 4,50 g des nach Beispiel 1 f) hergestellten Ketons und 20 ml Pyridin versetzte man mit 9 ml Ben-zoylchlorid und Hess 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend versetzte man mit Eiswasser, rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahierte mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt nacheinander mit 10%iger Schwefelsäure, 5%-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (8+2) 4,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther/Hexan 7 + 3) Rf-Wert_0,18 IR (in Chloroform): 3030, 3000, 2955, 1715, 1672, 1625, 1600, 1583, 1589, 1450, 1265, 1024, 978 /cm
1 h) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15RS)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)--15-hydroxy-15-methyl-prostadien-16-in-säuremethyl-etser
Zu einer Lösung von 1,68 g des nach Beispiel 1 g) hergestellten Ketons in 50 ml absolutem Äther und 40 ml Tetrahydrofuran (absolut) tropfte man bei —70°C unter Argon 26 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung aus 788 mg Pentin-1 in 21 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C 5 ml einer ca. 2 m Butyl-lilhiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Man rührte 30 Minuten bei —70°C, versetzte mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desak-tiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 1,30 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,57
IR: 3600, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, 1600, 1265,
978 /cm NMR (in DMSO-d6)
5: 7,2-8,1 (15H, m); 5,1-5,9 (6H, m); 3,48 (3H, s); 1,35 (3H, s); 0,86 (3H, t, J=7Hz)
Beispiel 2
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-prosta-dien-16-in-säuremethylester und
(5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosta-dien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 2,10 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,11 -Diacetoxy-15-hydroxy-prostadien-16-in-säure-methylester in 80 ml absolutem Methanol gab man 1,30 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man verdünnte mit 300 ml
Äther, schüttelte dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3% Wasser) trennte man mit Äther die beiden 15S und 15R-Epi-meren. Man erhielt 690 mg der 15S-(15ß-OH)-konfigurier-ten Titelverbindung und als polarere Komponente 675 mg der 15R-(15a-OH)-konfigurierten Titel Verbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,15 (15R) Rf-Wert 0,10 IR (15S): 3600, 3450 (breit), 2995, 2960, 2940, 2880, 2240, 1728, 1600, 1440, 975 /cm
(15R): 3600, 3450 (breit), 2995, 2960, 2940, 2880, 2240, 1728, 1600, 1440, 975 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
2 a) (IS,5R,6R,7R)-6-Diäthoxymethyl-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0 ]octan-3-on
8,60 g (lS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicy-clo[3.3.0]octan-3-on [J. Amer. Chem. Soc. 96, 5865 (1974)], 33 ml Orthoameisensäuretriäthylester, 95 mg p-ToIuolsuI-fonsäure in 33 ml absolutem Äthylalkohol rührte man 1,5 Stunden bei 20°C unter Argon, verdünnte anschliessend mit Äther, schüttelte nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 10,8 g der Titelverbindung als dünnschichtchromatographisch völlig einheitliches Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,74
IR (in Chloroform): 2975, 2930, 2880, 1765, 1712, 1601, 1583, 1450, 1275 /cm
2 b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-Diäthoxymethyl-perhydro--cyclopenta[b]furan-2,5-diol Zu einer auf — 60°C gekühlten Lösung von 11,2 g der nach 2 a) erhaltenen Verbindung in 300 ml Toluol tropfte man unter Argon 112 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührte 30 Minuten bei —60°C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Isopropanol. Anschliessend versetzte man mit 56 ml Wasser, liess auf Raumtemperatur erwärmen, rührte noch 30 Minuten, verdünnte mit Methylenchlorid und filtrierte vom Niederschlag ab. Nach Filtration des Eindampfrückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther 6,63 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,16
IR (in Chloroform): 3600, 3400 (breit), 2978, 2935, 2878, 1115, 1055, 1000 /cm
2 c) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-13,13-diäthoxy--14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostensäuremethylester Zu einer Lösung von 53,5 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 170 ml DMSO tropfte man 230 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO [Herstellung siehe Beispiel 1 c)] und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon. Die rote Ylenlösung tropfte man zu einer Lösung von 6,6 g des nach 2 b) erhaltenen Lactols in 60 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 48°C. Man gab auf Eiswasser, extrahierte dreimal mit Äther und verwarf diesen Ätherextrakt. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert und fünfmal mit einer Mischung aus Äther/Hexan (2+1) extrahiert. Dieser organische Extrakt wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 12,4 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in 200 ml Methylenchlorid mit 140 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (siehe Organikum, S.
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528) verestert wurde. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,39
IR: 3600, 3520 (breit), 2975, 2930, 2875, 1730, 1600, 1055, 1005 /cm
2 d) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(acetoxy)-13,13-di-äthoxy-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostensäure-methylester
2 g des nach 2 c) hergestellten Diols in 4 ml Pyridin versetzte man mit 2 ml Essigsäureanhydrid und liess 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt nacheinander mit 5 %iger Schwefelsäure, 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 2,30 g der dünnschichtchromatographisch völlig einheitlichen Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,87 NMR (in DMSO-de)
5: 1,12 (3H, t); 1,15 (3H, t); 1,99 (3H, s); 2,02 (3H, s); 3,60 (3H, s); 4,52 (1H, d); 4,85-5,07 (2H, m); 5,23-5,42 (2H, m).
2 e) (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,ll-Bis-(acetoxy)-!2-formyl--13,14,15,16,17,18,19,20-octanor-prostensäuremethyl-ester
2,20 g der nach Beispiel 2 d) hergestellten Verbindung rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur in 40 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Dabei erhielt man 2,05 g der dünnschichtchromatographisch einheitlichen Titelverbindung als hellgelbes Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,71 IR: 2958, 2730, 1730 (breit), 1245
2 f) (5Z, 13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,11 -Bis-(acetoxy)-l5-oxo--16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester Eine Mischung aus 2,0 g des nach Beispiel 2 e) erhaltenen Aldehyds, 1,72 g Formylmethylentriphenylphosphoran (J. Chem. Soc. 1961, 2130), 20 mg Benzoesäure und 50 ml Benzol rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 980 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,42
IR: 2955, 2855, 2740, 1730, 1687, 1640, 1435, 1375, 1240,
970 / cm NMR (in CDC13)
S: 2,08 (3H, s); 2,13 (3H, s); 3,66 (3H, s); 4,8-5,5 (4H, m); 6,15 (1H, J=15+7Hz, dd); 6,75 (1H, J=15+7Hz, dd); 9,54 (1H, J=7Hz, d)
2 g) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15RS)-9,ll-Bis-(acetoxy)--15-hydroxy-prostadien-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 1,90 g der nach Beispiel 2 f) erhaltenen Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran (absolut) und 100 ml Äther (absolut) tropfte man bei —70°C unter Argon 60 ml einer Lithiumpentinlösung. Man rührte 60 Minuten bei —70°C, versetzte mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, liess auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit je 60 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4) 1,40 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,47
IR: 3580, 3030, 2998, 2955, 2238, 1730, 978 /cm
Beispiel 3
(5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-9,11,15-T rihydroxy-15,20--dimethyl-prostadien-16-in-säuremethylester und (5Z, 13E)-(8R,9S, llR,12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15,20--dimethyl-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 3,95 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15,20-dimethyl--prostadien-16-in-säuremethylester in 170 ml absolutem Methanol gab man 3,70 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 1000 ml Äther schüttelte man dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3% Wasser) erhielt man mit Äther/Essigester (95 + 5) 930 mg der 15S-(15ß)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 945 mg der 15R-(15a)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,23 (15R) Rf-Wert 0,17 IR (15S): 3600, 3450 (breit), 2990, 2960, 2940, 2238, 1730,
1600, 1438, 970 /cm
Das IR-Spektrum der 15R-Verbindung ist fast deckungsgleich.
Das Augangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
3 a) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15RS)-9,ll-Bis-(benzoyl-
oxy)-l 5-hydroxy-l 5,20-dimethyl-prostadien-l 6-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,50 g das nach Beispiel 1 g) hergestellten Ketons in 40 ml absolutem Äther und 40 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei — 70°C unter Argon 20,5 ml einer Lithiumhexinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung von 738 mg Hexin-1 in 16 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C 4,5 ml einer ca. 2 m Butyl-lithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Nach 30 Minuten bei —70°C gab man auf 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther, schüttelte die vereinigten Extrakte mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7 + 3) erhielt man 1,28 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Epimerengemisch).
DC (Äther): Rf-Wert 0,60
IR: 3600, 3030, 2990, 2955, 2238, 1718, 1601, 1260,
980 /cm
Beispiel 4
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-20-äthyl--15-methyl-prostadien-l6-in-säuremethylester und (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-20-äthyl--15-methyl-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 3,0 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,11 -Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-20-äthyl-15-methyl--prostadien-16-in-säuremethylester in 140 ml absolutem Methanol gab man 2,81 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 750 ml Äther schüttelte man dreimal mit je 80 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
626876
im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther erhielt man 710 mg der 15S(15ß)-konfigurierten Titel Verbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 720 mg der 15R(15a)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,25 (15R) Rf-Wert 0,20 IR (15S): 3600, 3450 (breit), 2995, 2960, 2942, 2240, 1730, 970 /cm
Das IR-Spektrum der 15R konfigurierten Verbindung ist deckungsgleich.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
4 a) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11R,12R,15RS)-9,1 l-Bis-(benz.oyloxy)--20-äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 1,04 g des nach Beispiel 1 g) hergestellten Ketons in 50 ml absolutem Äther und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C unter Argon 20 ml einer Lithiumheptinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung von 576 mg Heptin-1 in 17 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C 3 ml einer ca. 2 m Butyllithium-lösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Nach 30 Minuten bei —70°C gab man auf 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 80 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte schüttelte man mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Äther) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 810 mg der Titelverbindung als farbloses Öl (Epimerengemisch). DC (Äther): Rf-Wert 0,62
IR: 3600, 3030, 2995, 2955, 2240, 1718, 1600, 1260, 980 /cm
Beispiel 5
(5Z,13E)-(8R,9SJlRJ2R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15--methyl-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-methylester und
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12RJ5R)-9,11,15-T rihydroxy-15-
-methyl-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-
methylester
Man verfuhr analog Beispiel 1 und erhielt aus 1,47 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyloxy)-15--hydroxy-15-methyl-17-(2-furyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien--16-säuremethylester nach Trennung 305 mg der 15S(15ß)-konfigurierten Titelverbindung und 310 mg der 15R(15a)-konfigurierten Titelverbindung als farblose Öle. DC (Äther/Dioxan): (15S) Rf-Wert 0,31 (15R) Rf-Wert 0,25 IR (15S): 3600, 3400 (breit), 2998, 2955, 2240, 1725, 978 /cm
(15R): 3600, 3400 (breit), 2998, 2955, 2240, 1725, 978 /cm
5 a) Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen erhielt man aus (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(benzoyl-oxy)-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethyl-ester [siehe Beispiel 1 g)] mit Lithium-(2-furyl)-acetylid in 75%iger Ausbeute. Dabei erhielt man (5Z,13E)-(8R,9S,-11R,12R,15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyloxy-15-hydroxy-15-me-thyl-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,55
IR (in Chloroform): 3600, 2998, 2955, 2945, 2238, 1716, 1620, 970 /cm
10
Beispiel 6
(5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-9,11,15-T rihydroxy-15--methyl-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-methylester und 5 (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15--methyl-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure-methylester
Zu einer Lösung von 2,0 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,-lo 15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-(2--thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester in 80 ml absolutem Methanol gab man 1,80 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man versetzte mit 300 ml Äther, schüttelte 15 mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Den Eindampfrückstand zerlegte man durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Äther in die beiden gewünschten Epimeren. Man erhielt 485 mg der 15S(15ß)-Titelverbindung und 470 mg der 15R(15a)-20 Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,19 (15R) Rf-Wert 0,12 IR (15S): 3600, 3450 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 978 /cm
25 (15R): 3600, 3450 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 978 /cm
6 a) Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen erhielt man aus (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(ben-30 zoyloxy)-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethyl-ester [siehe Beispiel 1 g)] mit Lithium-(2-thienyl)-acetylid in 71 %iger Ausbeute analog Beispiel 1 h). Dabei erhielt man (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyloxy)--15-hydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prosta-35 dien-16-in-säuremethylester als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,53
IR (in Chloroform): 3600, 2998, 2955, 2946, 2240, 1715, 970 /cm
40
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 1 h) erhält man aus den folgenden lithiumorganischen Verbindungen Lithium-(2-pyridyl)-acetylid 45 Lithium-äthoxy-acetylid.
Lithium-phenoxy-acetylid Lithium-cyclohexyl-acetylid Lithium-tert.-Butylacetylid
50 durch Umsetzung mit (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis--(benzoyloxy)-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylester [Beispiel 1 g)] sowie nachfolgender Umesterung gemäss Beispiel 1 die folgenden Verbindungen: (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-55 thyl-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-methyl ester
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-pyridyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-methylester
60 (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyl-ester
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyl-65 ester
(5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säureme-thylester
(5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säureme-thylester
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-me-
thyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-
methylester
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-
thyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-
methylester
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-18,18-di-methyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, l5R)-9,11,15-Trihydroxy-18,18-di-methyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester.
Beispiel 8
(5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-9,11,15-T rihydroxy-20--äthyl-prostadien-16-in-säuremethylester und (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20--äthyl-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,80 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,ll-Diacetoxy-20-äthyl-15-hydroxy-prostadien-16-in--säuremethylester in 70 ml absolutem Methanol gab man 1,10 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man verdünnte auf 250 ml Äther, schüttelte dreimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Essigester (95+5) erhielt man 610 mg der 15S-(15ß-OH)-konfigurier-ten Titelverbindung und 615 mg der 15R-(15a-OH)-konfi-gurierten Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,18 (15R) Rf-Wert 0,14 IR (15S): 3600, 3440 (breit), 2998, 2960, 2940, 2238, 1730, 1600, 975 /cm
(15R): 3600, 3440 (breit), 2998, 2960, 2940, 2238, 1730, 1600, 975 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
8 a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Diacetoxy-20--äthyl-15-hydroxy-prostadien-l 6-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 3,70 g des nach Beispiel 2 f) erhaltenen Aldehyds in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und 200 ml absolutem Äther tropfte man bei —70°C unter Argon 84 ml einer Lithiumheptinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung von 3,84 g 1-Heptin in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei — 70°C 20 ml einer 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Man rührte 60 Minuten bei —70°C, versetzte mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, liess auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 200 ml Äther, schüttelte die organische Phase je zweimal mit 100 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Hexan (6+4) 2,70 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Epimerenge-misch).
DC (Äther): Rf-Wert 0,55
IR (Chloroform): 3600, 2998, 2955, 2238, 1730, 1260, 978 /cm
Beispiel 9
Gemäss Beispiel 2 g) erhält man aus den folgenden lithiumorganischen Verbindungen Lithiumhexin Lithium-(2-furyl)-acetylid
626876
Lithium-(2-thienyl)-acetylid Lithium-(2-pyridyl)-acetylid Lithium-äthoxy-acetylid Lithium-phenoxyacetylid Lithium-cyclohexyl-acetylid Lithium-tert.-Butylacetylid durch Umsetzung mit (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis--(acetoxy)-15-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-prostadiensäure-methylester [aus Beispiel 2 f)j sowie nachfolgender Umeste-rung gemäss Beispiel 2 die folgenden Verbindungen: (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9, ll,15-Trihydroxy-20-me-thyl-prostadien-16-in-säuremethylester (5 Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-T rihydroxy-20-me-thyl-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2--f uryl)-18,19,'20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-17-(2--furyi)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S,1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2--thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-17-(2--thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S,1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2--pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyI ester (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2--pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17--äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-17--äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-17--phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S,1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17--phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy- 17-cyclo-hexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-cyclo-hexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-18,18--dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-18,18--dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester.
Beispiel 10
(5Z)-(8R,9S,IlR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-prosten-16--in-säuremethylester und
(5Z)-(8R,9S, 11R,12R,15R)-9,11,15-T rihydroxy-prosten-16 --in-säuremethylester
Aus 2,0 g (5Z)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyl-oxy)-15-hydroxy-prosten-16-in-säuremethylester (15-Epime-rengemisch) erhielt man mit Kaliumcarbonat in Methanol analog Beispiel 1 1,65 g Rohprodukt (Gemisch der Titelverbindungen), das man durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Äther in die beiden epimeren Alkohole auftrennte. Man erhielt 234 mg der 15S(15ß)-konfigurierten Titelverbindung und als polarere Komponente 211 mg der 15R(15a)-konfigurierten Titelverbindung, beide als Öle. DC (Äther/Dioxan 9+1): (15S) Rf-Wert 0,29 (15R) Rf-Wert 0,27 IR (15S): 3598, 3400 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725 /cm (15R): 3600, 3400 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725 /cm Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
10 a) (lS,5R,6R,7R)-6-(Propan-3-al-l-yl)-7-benzoyloxy--2-oxabicyclo[ 3.3.0]octan-3-on Eine Lösung von 4,5 g des entsprechenden a,ß-ungesät-tigten Aldehyds in 200 ml Essigester wurde mit 180 mg
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Palladium 10%ig auf Kohle in üblicher Weise umgesetzt. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (8+2) 3,6 g der Titelverbindung als gelbliches Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,40 IR (in Chloroform): 2950, 2740, 1765, 1725 /cm
10 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)--l-propyl]-7-benzoyloxy-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 3,0 g des nach Beispiel 10 a) hergestellten Aldehyds, 1,8 g 2,2-Dimethyl-propan-l,3-diol, 30 mg p-Toluolsulfon-säure in 120 ml Benzol erhitzte man 1,5 Stunden unter Rückfluss mit einem Wasserabscheider und arbeitete analog Beispiel 1 c) auf. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther/ Hexan (8 + 2) erhielt man 2,7 g der Titelverbindung als wachsartige Masse.
DC (Äther): Rf-Wert 0,40 IR (in Chloroform): 2950, 1770, 1720, 1600 /cm
10 c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-(2,2-Dimethyl-trimethy-lendioxy)-l-propyl]-2,5-dihydroxy-perhydrocyclopenta-[b ] furari
2,5 g der nach Beispiel 10 b) hergestellten Verbindung in 100 ml Toluol wurden mit 25 ml einer 20% igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol umgesetzt analog Beispiel 1 d). Man erhielt 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (in Chloroform): 3600, 3450 (breit), 2955 /cm
10 d) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-[(2,2--dimethyl)-trimethylendioxy]-16,17,18,19,20-penta--prostensäuremethylester Zu einer Lösung von 6,7 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 25 ml Dimethylsulfoxid tropfte man 26,5 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung: Man löste 1,4 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 26,5 ml DMSO während einer Stunde bei 70 - 75°C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Diese rote Ylenlösung tropfte man zu einer Lösung von 0,75 g des nach Beispiel 10 c) erhaltenen Lactols in 12,5 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C. Anschliessend destillierte man weitgehend das DMSO im Vakuum ab, versetzte mit 50 ml Eiswasser und extrahierte dreimal mit Äther. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther (1+2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 1,6 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in 50 ml Methylenchlorid mit 10 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (siehe Or-ganikum, S. 528) verestert wurde. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 0,65 g der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,48 IR (in Chloroform): 3600, 2950, 1730, 970 /cm
10 e) (5Z)-(8R,9S,1 lR,12R)-9,11 -Dihydroxy-15-oxo-
-16,17,18,19,20-pentanor-prosten-säuremethylester 3,0 g der nach Beispiel 10 d) hergestellten Verbindung rührte man 4 Stunden bei 50°C in 50 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) analog Beispiel 1 f). Man erhielt mit Äther/Essigester (8 + 2) 2,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,28 IR (in Chloroform): 3600, 3450, 2955, 2740, 1720 (breit) /cm
10 f) (5Z)-(8R,9S,llR,I2R)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo--16,17,18,19,20-pentanor-prosten-säuremethylester Eine Lösung aus 2,2 g des nach Beispiel 10 e) hergestellten Aldehyds und 10 ml Pyridin wurde mit 4 ml Benzoyl-chlorid analog Beispiel 1 g) umgesetzt. Man erhielt mit Äther/Hexan (8 + 2) 2,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,15 IR (in Chloroform): 3030, 3000, 2955, 2740, 1715 (breit), 1600, 1583, 1589, 1450, 1265, 1020 /cm
10 g) (5Z)-(8R,9S,llR,I2R,15RS)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15-
-hydroxy-prostadien-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 2,70 ? der nach Beispiel 10 f) hergestellten Verbindung in 205 ml Tetrahydrofuran (abs.) und 145 ml Äther (abs.) tropfte man bei —70°C unter Argon 60 ml einer Lithiumpentinlösung.
Man rührte 30 Minuten bei —70°C, versetzte mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, liess auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte die organische Phase mit Wasser, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3% Wasser) erhielt man mit Äther/Hexan (7+3) 2,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Epimerengemisch).
DC (Äther): Rf-Wert 0,50
IR (in Chloroform): 3600, 3030, 3000, 2950, 2945, 2240 (schwach), 1715, 1602, 1270 /cm
Beispiel 11
( 13E)-( 8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-T rihydroxy-prosten--16-in-säuremethylester und
( 13 E)-(8R,9S, 1 lR,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosten--16-in-säuremethylester
Aus 400 mg (13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis--(acetoxy)-15-hydroxy-prosten-16-in-säuremethylester in 20 ml absolutem Methanol erhielt man mit 280 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 118 mg der 15R-konfigurierten (15a-hydroxy)-Titelverbindung und als unpolarere Komponente 111 mg der 15S-konfigurierten (15ß--hydroxy)-Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15R) Rf-Wert 0,11 (15S) Rf-Wert 0,14 IR (in Chloroform) 15R-Titelverbindung:
3600, 3450, 3000, 2937, 2235, 1725, 1600 /cm Die 15S-Titelverbindung zeigte ein nahezu identisches IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
11 a) (8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(acetoxy)-13,13-diäthoxy-
-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostan-säuremethyl-ester
Eine Lösung von 4,0 g der nach Beispiel 2 d) hergestellten Verbindung in 180 ml Essigester schüttelte man unter Zusatz von 160 mg Palladium 10%ig auf Kohle zwei Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Anschliessend filtrierte man und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 3,98 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,88
Das NMR-Spektrum zeigte keine olefinischen Pretonen.
IIb) (8R,9S,HR,12R)-9,Il-(acetoxy)-12-formyl-13,14,15-16,17,18,19,20-octanor-prostan-säuremethylester 2,0 g der nach Beispiel IIa) hergestellten Verbindung rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur in 40 ml einer
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Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Dabei erhielt man 1,7 g der dünnschichtchromatographisch einheitlichen Titelverbindung als hellgelbes Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,72 IR: 2958, 2730, 1730 (breit), 1245 /cm
11 c) (13E)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(acetoxy)-15-oxo--16,17,18,19,20-pentanor-prosten-säuremethylester Eine Mischung aus 2,0 g des nach Beispiel IIb) erhaltenen Aldehyds, 1,72 g Formylmethylentriphenylphosphoran (J. Chem. Soc. 1961, 2130), 20 mg Benzoesäure und 45 ml Benzol rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 972 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,43
IR: 2955, 2855, 2740, 1730, 1687, 1640, 1435, 1375, 1240, 970 /cm
11 d) ( 13E)-(8R,9S,11 R,12R,15RS)-9,ll -Bis-(acetoxy)-l5--hydroxy-prosten-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 0,95 g der nach Beispiel 11c) erhaltenen Verbindung in 75 ml Tetrahydrofuran abs. und 50 ml Äther abs. tropfte man bei —70°C unter Argon 30 ml einer Lithiumpentinlösung. Man rührte 60 Minuten bei — 70°C, versetzte mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung,
liess auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit je 30 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/ Äther (6+4) 0,65 g der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,47
IR (in Chloroform): 3600, 3030, 2998, 2955, 2240, 1730, 978 /cm
Beispiel 12
(5Z)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-säuremethylester und (5Z)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-säuremethylester
Aus einer Lösung von 1,20 g (5Z)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-prosta-dien-16-in-säuremethylester in 50 ml abs. Methanol erhielt man mit 1,18 g wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 nach Säulenchromatographei mit Äther/Essigester (9+1) 171 mg der 15S-(15ß)-konfigurierten Titel Verbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 153 mg der 15R-( 15«)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,20 (15R) Rf-Wert 0,18 IR ( 15S-Verbindung): 3600, 3450, 2995, 2960, 2240, 1730 /cm
Das IR der 15R-Verbindung war identisch. Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde. wie folgt hergestellt:
12 a) (lS,5R,6R,7R)-6-[3-oxo-l-butyl-7-benzoyloxy-2--oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on Eine Lösung von 5 g des nach Beispiel 1 b) hergestellten «,ß-ungesättigten Ketons in 200 ml Essigester schüttelte man unter Zusatz von 200 mg Palladium — 10%ig auf Kohle — zwei Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach Filtrieren und Eindampfen der
Lösung erhielt man 5 g der Titelverbindung als dünnschichtchromatographisch völlig einheitliches farbloses Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,41 IR: 2950, 1770, 1720 (breit), 1600 /cm
12 b) (lS,5R,6R,7R)-6-[3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)--l-butyl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0Joctan-3-on 1,50 g des nach Beispiel 12 a) hergestellten Ketons, 0,9 g 2,2-Dimethyl-propan-l,3-diol, 15 mg p-Toluolsulfonsäure in 60 ml Benzol wurden analog Beispiel 1 c) umgesetzt. IR: 2950, 1765, 1715, 1600 /cm
12 c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[3,3-(2,2-Dimethyl-trimethy-lendioxy)-l-butyl]-2,5-dihydroxy-perhydrocyclopenta-[bjfuran
4,50 g der nach Beispiel 12 b) hergestellten Verbindung in 250 ml Toluol wurden mit 45 ml einer 20% igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol umgesetzt analog Beispeil 1 d). Man erhielt 3,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3450 (breit), 2955 /cm
12 d) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15,15-[(2,2--dimethyl)-trimethylendioxy]-17,18,19,20-tetranor--prostensäuremethylester Zu einer Lösung von 13,4 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniumbromid in 50 ml Dimethylsulfoxid tropfte man 53 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO (Herstellung: Man löste 2,65 g 50%ige Natriumhydridsuspension in 53 ml DMSO während einer Stunde bei 70 - 75°C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Diese rote Ylenlösung tropfte man zu einer Lösung von 1,50 g des nach Beispiel 12 c) erhaltenen Lactols in 25 ml •DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C. Anschliessend destillierte man weitgehend das DMSO im Vakuum ab, versetzte mit 100 ml Eiswasser und extrahierte dreimal mit Äther. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/ Äther (1 + 2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 3,2 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in 50 ml Methylenchlorid mit 20 ml einer ätherischen Diazomethan-lösung (siehe Organikum, S. 528) verestert wurde. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 1,71 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,50 IR (in Chloroform): 3600, 2950, 1730 /cm
12 e) (5Z)-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Dihydroxy-15-oxo--17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester 6,7 g der nach Beispiel 12 d) hergestellten Verbindung wurden analog Beispiel 1 f) umgesetzt. Man erhielt 4,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,30 IR (in Chloroform): 3600, 3450, 2955, 1725, 1692, 1670, 1623 /cm
12 f) (5Zj-(8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15--oxo-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester Eine Lösung aus 4,60 g des nach Beispiel 12 e) hergestellten Ketons und 20 ml Pyridin wurde analog Beispiel 1 g) umgesetzt. Man erhielt 4,06 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7 + 3): Rf-Wert 0,18 IR (in Chloroform): 3030, 3000, 2955, 1715, 1672, 1625, 1600, 1583, 1589, 1450, 1265, 1024 /cm
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12 g) (5Z)-(8R,9S,llRJ2R,15RS)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15--hydroxy-15-methyl-prosten-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 0,84 g des nach Beispiel 12 f) hergestellten Ketons in 25 ml abs. Äther und 20 ml Tetrahydrofuran abs. tropfte man bei —70°C unter Argon 13 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung aus 394 mg Pentin-1 in 10,5 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C 2,5 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Man rührte 30 Minuten bei —70°C, versetzte mit 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7 + 3) erhielt man 0,7 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,57
IR: 3600, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, 1600, 1265 /cm Beispiel 13
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 J5-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-s'àuremethylester und (13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,38 g (13E)-(8R,9S,11R,12R,-15RS)-9,1 l-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-l 5-methyl-prosten--16-in-säuremethylester in 50 ml abs. Methanol gab man 1,25 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 300 ml Äther schüttelte man dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Essigester (9+1) 250 mg der 15S-(15ß)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 275 mg der 15R-(15a)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,20 (15R) Rf-Wert 0,14 IR (15S und 15R-Verbindung waren nahezu identisch):
3600, 3450, 2995, 2960, 2940, 2240, 1728, 1600, 975 /cm
13 a) ( 13E)-(8R,9S, 11 R,12R)-9,11 -Bis-(benzoyloxy)-l5-oxo--17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester Eine Mischung von 520 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)--9,11 -Bis-(benzoyloxy)-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prosta-diensäuremethylester [hergestellt nach Beispiel 1 g)], 50 mg 10% Palladium auf Kohle und 60 ml Essigester wurden bei —20°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Verlauf der Hydrierung wurde dabei dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Aufnahme von 23,1 ml Wasserstoff (nach 2 Stunden) filtrierte man durch eine Glasfilter-nutsche und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Dabei erhielt man 510 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl. DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,20 IR (in Chloroform): 3030, 3000, 2950, 1715, 1672, 1625, 1600, 978 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
13 b) (13E)-(8R,9S,llR,12R,15RS)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15--hydroxy-15-methyl-prosten-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 1,71 g des nach Beispiel 13 a) hergestellten Ketons in 50 ml abs. Äther und 40 ml Tetrahydrofuran abs. tropfte man bei — 70°C unter Argon 26 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung aus
788 mg Pentin-1 in 21 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C 5 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Man rührte 30 Minuten bei —70°C, versetzte mit 60 ml gesättigter Ammo-s niumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % io Wasser) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 1,25 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als farbloses Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,57
IR: 3600, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, 1600, 1265,
978 /cm
IS
Beispiel 14
(8R,9S,1IR,12R,15S)-9,11,15-T rihydroxy-15-me thyl--prostan-16-in-säuremethylester und (8R,9S,HR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl-20 -prostan-16-in-säuremethylester
Aus einer Lösung von 3,0 g (8R,9S,11R,12R,15RS)--9,1 l-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-prostan-16-in--säuremethylester in 140 ml abs. Methanol erhielt man mit 25 2,75 g wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 215 mg der 15S-(15ß)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 315 mg der 15R-(15a)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,26 so (15R) Rf-Wert 0,24
IR (15S-Verbindung): 3600, 3450 (breit), 2995, 2960, 2942, 2240, 1730 /cm
Das IR-Spektrum der 15R-konfigurierten Verbindung ist deckungsgleich.
35 Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
14 a) (8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo--17 J 8,19,20-tetranor-prostansäuremethy lester 40 Eine Mischung von 1,4 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)--9,11 -Bis-(benzoyloxy)- 15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prosta-diensäuremethylester [Beispiel 1 g)], 100 mg 10% Palladium auf Kohle und 120 ml Essigester rührte man 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. 45 Anschliessend filtrierte man durch eine Glasfiltemutsche und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 1,38 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,22 IR (in Chloroform): 3030, 2998, 2945, 1715 (breit), 1600, so 1265 /cm
Das NMR-Spektrum in CDC13 zeigte keine olefinischen Pretonen.
14 b) (8R,9S,llR,12R,15RS)-9,ll-Bis-(benzoyloxy)-15-55 -methyl-prostan-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,68 g des nach Beispiel 14 a) hergestellten Ketons in 50 ml abs. Äther und 40 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei — 70°C unter Argon 26 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung aus 788 mg 60 Pentin-1 in 21 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man bei —70°C 5 ml einer 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei —70°C). Man rührte 30 Minuten bei —70°C, versetzte mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die ver-65 einigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Hexan
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16
( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-säure
(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl--prostan-16-in-säure
(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11 j 15-Trihydroxy-15-methyl--prostan-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosten--16-in-säure
(5Z)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten--16-in-säure
( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosten--16-in-säure
( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten--16-in-säure
(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-16-in-säure (8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-l 6-in-säure
Beispiel 20
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl--9-oxo-prostadien-16-in-säure
Man schüttelte 2 g Platindioxid in 15 ml Essigester 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmo-sphäre. Nachdem man den Wasserstoff mit Stickstoff verdrängt hatte, schüttelte man 3 Stunden unter einer Sauerstoffatmosphäre, versetzte mit einer Lösung von 225 mg der nach Beispiel 16 hergestellten Verbindung in 5 ml Essigester und rührte 48 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Sauer-stoffatmosphäre, filtrierte und dampfte im Vakuum ein.
Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Methylenchlorid/Essigester (9 + 1) 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,46 IR: 3600 - 3300, 3000, 2960, 2940, 2240, 1740, 1710, 976 /cm
Beispiel 21
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl--9-oxo-prostadien-16-in-sciure
Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 175 mg der nach Beispiel 16 hergestellten Verbindung 92 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,43 IR: 3600 - 3300, 3000, 2960, 2940, 2240, 1740, 1710, 975 /cm
Beispiel 22
In Analogie zu der in Beispeil 20 beschriebenen Oxydation erhält man aus den
15-Methyl-substituierten Prostaglandinsäuren die folgenden 9-oxo-prostaglandine:
(5Z, 13 E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-
-20-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-l 5-methyl-
-20-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15,20-dime-
thyI-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15,20-dime-thyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure 5 (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-pyridyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-10 -oxo-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R, 1 lR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure 15 (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-18,18-dime-thyl-15-methyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-18,18-dime-20 thyl-15-methyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-17--cyclohexyl-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-l 5-methyl-17--cyclohexyI-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure 25 (5Z)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9-30 -oxo-prosten-16-in-säure
( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-prosten-16-in-säure
(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prostan-16-in-säure 35 (8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prostan-16-in-säure.
Beispiel 23
40 (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-prosta-dien-16-in-säure
Zu einer auf —40°C gekühlten Lösung von 220 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosta-45 dien-16-in-säure (hergestellt nach Beispiel 37) in 15 ml absolutem Aceton tropfte man 1,5 ml N-Trimethylsilyl-diäthyl-amin und rührte 6 Stunden bei —35°C und dampfte anschliessend im Vakuum zur Trockne ein. Der auf diese Art erhaltene ll,15-Bis-(trimethylsilyläther) wurde ohne weitere 50 Reinigung in 9-Stellung oxydiert. Man löste 1,20 g Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters 1968, 3363) in 12 ml absolutem Methylenchlorid und fügte unter Rühren bei + 10°C eine Lösung des ll,15-Bis-(Dimethylsilyläthers) in 20 ml Methylenchlorid zu. Nach 10 Minuten verdünnte man mit 55 100 ml Äther, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Den Rückstand rührte man 16 Stunden mit 30 ml 70%igem Äthanol bei Raumtemperatur unter Argon, engte im Vakuum ein, setzte 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, extrahierte dreimal mit je 50 ml Äther, schüttelte den 60 organischen Extrakt zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3% Wasser) mit Methylenchlorid/Essigester (9+1) erhielt man 92 mg der Titelverbindung als farbloses 65 Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85 + 15): Rf-Wert 0,45 IR: 3600 - 3300, 3000, 2960, 2940, 2240, 1740, 1710, 975 /cm
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(7+3) 1,4 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,59
IR: 3600, 3030, 2996, 2955, 2240, 1716, 1600 /cm Beispiel 15
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15--methyl-prostadien-16-in-säure
190 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihy-droxy-15-methyl-prostadien-16-in-säuremethylester (hergestellt nach Beispiel 1) rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon in einer Mischung aus 80 mg Kaliumcarbonat, 10 ml Methanol und 2 ml Wasser. Man engte im Vakuum ein, versetzte mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, stellte mit 5 %iger Zitronensäurelösung auf pH 6 ein, extrahierte dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid, schüttelte die organische Phase zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 165 mg der dünnschichtchromatographisch völlig einheitlichen Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85 +15): Rf-Wert 0,35 IR: 3600 - 3300, 2998, 2960, 2938, 2240, 1715, 975 /cm
Beispiel 16
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15--methyl-prostadien-16-in-säure
Aus 200 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11R, 12R,15R)-9,11,15--Trihydroxy-15-methyl-prostadien-16-in-säuremethylester (hergestellt nach Beispiel 1) erhielt man in Analogie zu Beispiel 16 186 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,32 IR: 3600 - 3300, 2997, 2960, 2938, 2238, 1715, 975 /cm
Beispiel 17
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20--äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säure
Aus 200 mg der nach Beispiel 4 hergestellten 15S-kon-figurierten Verbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 16 183 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85 +15): Rf-Wert 0,36 IR: 3600 - 3300, 2998, 2960, 2940, 2240, 1715, 975 /cm
Beispiel 18
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11R,12R,15R)-9,1 l,15-Trihydroxy-20--äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säure
Aus 190 mg der nach Beispiel 4 hergestellten 15R-kon-figurierten Verbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 16 170 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,34 IR: 3600 - 3300, 2998, 2960, 2940, 2240, 1715, 975 /cm
Beispiel 19
In Analogie zu der in Beispiel 15 beschriebenen Verseifung erhält man die folgenden Prostaglandinsäuren: (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,1 l,15-Trihydroxy-15,20--dimethyl-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15,20--dimethyl-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-thienyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure s (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-io thyl- 17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-äthoxy-l 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure 15 (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S,1 IR, 12R, 15S)-9,1 l,15-Trihydroxy-15-me-thyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R,15R)-9,1 l,15-Trihydroxy-15-me-20 thyl- 17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-18,18--dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-18,18--dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure 25 (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosta-dien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11, 15-Trihydroxy-prosta-dien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,1 l,15-Trihydroxy-20-30 -äthyl-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-20--äthyl-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-20--methyl-prostadien-16-in-säure 35 (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-20--methyl-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-17--(2-furyI)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-40 -(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17--(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17--(2-thienyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure 45 (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17--(2-pyridyI)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-17--(2-pyridyD-18,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,1 l,15-Trihydroxy-17-50 -äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S,11 R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17--äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17--phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure 55 (5Z, 13E)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17--phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-17--cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9,11,15-T rihydroxy-17-60 -cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9,11,15 -Trihy droxy-18,18--dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-18,18--dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure 65 (5Z)-(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy- 15-methyl--prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl--prosten-16-in-säure
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Beispiel 24
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-prosta-dien-16-in-säure
Nach dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 164 mg (5Z,13E)-(8R,9S, 11R, 12R,15R)-9,11,15--Trihydroxy-prostadien-16-in-säure (hergestellt nach Beispiel 20) 79 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85 +15): Rf-Wert 0,43 IR: 3600 - 3300, 3000, 2960, 2940, 2240, 1740, 1710, 975 /cm
Beispiel 25
In Analogie zu dem in Beispiel 23 beschriebenen Verfahren erhielt man aus den in Beispiel 19 genannten 11-Hy-droxyverbindungen die folgenden 9-oxo-Verbindungen: (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-20-äthyl-9--oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-20-äthyl-9--oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, HR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-20-methyl-9--oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-20-methyl-9--oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-
-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-
-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-18,18-dime-
thyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-l 8,18-dime-
thyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-
- 16-in-säure
(5Z)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-
- 16-in-säure
(13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-
- 16-in-säure
(13E)-(8R,1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten--16-in-säure
(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-16--in-säure
(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-16--in-säure
Beispiel 26
(5Z,13E)-(8R,9S, 12R,15S)-9,15-Dihydroxy-l 5-methyl--1 l-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-3 methylester
Zu einer Lösung von 2 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters 1968, 3363) in 25 ml trockenem Methylenchlorid gab man bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 400 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-io -Trihydroxy- 15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien--16-in-säuremethylester (hergestellt analog Beispeil 1) in 5 ml trockenem Methylenchlorid, rührte 15 Minuten bei 0°C, verdünnte mit 200 ml Äther, filtrierte, schüttelte das Filtrat zweimal mit je 30 ml 5%iger Natriumbicarbonat, dreimal 15 mit je 40 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther 197 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
20 DC (Äther): Rf-Wert 0,65 IR: 3600, 3030, 2950, 2238, 1735, 1598, 978 /cm
Beispiel 27
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-25 -ll-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-methylester
Nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 390 mg der in Beispiel 26 genannten 15R-30 konfigurierten Verbindung 178 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,60
IR: 3600, 3030, 2950, 2238, 1735, 1598, 978 /cm
35
Beispiel 28
(5Z, 13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-l 5-methyl-l 1 --oxo-prostadien-16-in-säuremethylester
40 Nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 220 mg der nach Beispiel 1 hergestellten 15S-konfigurierten Verbindung 95 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,66 45 IR: 3600, 2998, 2950, 2240, 1735, 978 /cm
Beispiel 29
(5Z,13E)-(8R,9S, 12R,15R)-9,15-Dihydroxy-15-me thyl-11 -50 -oxo-prostadien-16-in-säuremethylester
Nach dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 180 mg der nach Beispiel 1 hergestellten 15R-konfigurierten Verbindung 81 mg der Titel Verbindung als farbloses Öl.
55 DC (Äther): Rf-Wert 0,64
IR: 3600, 2998, 2950, 2240, 1735, 978 /cm
Beispiel 30
60 (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 180 mg der nach Beispiel 20 erhaltenen 15S-konfigurierten Verbindung in 10 ml Methylen-65 chlorid tropfte man bei 0°C 5 ml einer ätherischen Diazo-methanlösung (Organikum, S. 528, Deutscher Verlag der Wissenschaften). Nach 5 Minuten dampfte man im Vakuum zur Trockne ein. Nach Filtration über Kieselgel (desaktiviert
626876
18
mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther 165 mg der Titelver-
bmdung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,53
IR: 3600,3000, 2960, 2940, 2240, 1735, 975 /cm
Beispiel 31
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl--9-oxo-prostadien-16-in-süuremethylester
Aus 92 mg der nach Beispiel 30 erhaltenen 15R-konfigu-rierten Verbindung erhielt man mit Diazomethan 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,50 IR: 3600, 3000, 2960, 2940, 2240, 1735, 975 /cm
Beispiel 32
In Analogie zu Beispiel 30 erhält man aus den in den vorstehend genannten Prostaglandin-E-säuren die folgenden Methylester von:
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy- 15-methyl-
-20-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-
-20-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15,20-dime-
thyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15,20-dime-thyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo- 17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy- 15-methyl-9--oxo-17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-l 5-methyl-9--oxo-17-(2-f uryl)-18,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-17-äthoxy-l 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-l 5-methyl-9--oxo-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-l 5-methyl-9--oxo-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-l 8,18-dime-thyl-15-methyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-18,18-dime-thyl-15-methvl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-l 5-methyl-17--cyclohexyl-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure (5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-17--cyclohexyl-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure (5Z)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prosten-l 6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 l,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-prosten-16-in-säure
(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo--prostan-16-in-säure
(SR, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy- 15-methyl-9-oxo--prostan-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo--prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo--prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-20-äthyl--9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-20-äthyl--9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-20-methyl--9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-20-methyl--9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-1 l,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-thienyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-(2-pyridyl)-l 8,19,20-trinor-prostadien-l 6-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy- 17-äthoxy-9-
-oxo-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-
-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 l,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 1 IR, 12R, 15R)-1 l,15-Dihydroxy-9-oxo-17-
-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien- 16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-18,18-dime-
thyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-18,18-dime-
thyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z)-(8R, 1 IR, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-
- 16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-1 l,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-
- 16-in-säure
(13E)-(8R,llR,12R,15S)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten--16-in-säure
(13E)-(8R,llR,12R,15R)-ll,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-
- 16-in-säure
(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-
- 16-in-säure
(8R, 1 IR, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-
- 16-in-säure
Beispiel 33
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methyl--prostatrien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 110 mg der nach Beispiel 30 hergestellten Verbindungen in 3 ml Pyridin fügte man 1 ml Essigsäureanhydrid und liess 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampfte im Vakuum zur Trockne ein. Nach Reinigung des Rückstandes durch Schichtchromatographie (Äther/ Hexan 7+3) erhielt man 72 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,66
IR: 3600, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, 1585,
975 /cm
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
626876
Beispiel 34
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methyl--prostatrien-16-in-säuremethylester
In Analogie zu Beispiel 33 erhielt man aus 100 mg der nach Beispiel 32 hergestellten Verbindung 75 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,63
IR: 3600, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, 1585, 975 /cm
Beispiel 35
{5Z,13E)-(8R,9S,HR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-
-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-
-p-phenylphenacylester
100 mg der analog Beispiel 1 erhaltenen (5Z,13E)--(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl-17--phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure rührte man mit 28 mg Triäthylamin und 80 mg p-Phenylphenacylbromid in 6 ml Aceton 14 Stunden bei 20°C unter Argon. Nach Verdünnen auf Wasser, extrahierte man mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 82 mg der Titelverbindung als wachsartige Masse.
DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,41 IR: 3600, 3450 (breit), 3030, 2935, 2240,1740,1695,1600, 978 /cm
Beispiel 36
(5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15-
-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-
-(4-biphenylyl)ester
150 mg der analog Beispiel 1 erhaltenen (5Z,13E)--(8R,9S, 1 IR, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17--phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure, gelöst in 20 ml Chloroform, versetzte man bei 0°C mit 150 mg Di-cyclohexylcarbodiimid. Nach 1 Stunde fügte man 1,5 g p-Phenylphenol und 0,75 ml Pyridin hinzu und rührte 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Filtration des Reaktionsgemisches über Kieselgel (desaktiviert mit 3% Wasser) mit Chloroform/Isopropanol (9 + 1) chromatographierte das so vorgereinigte Reaktionsprodukt an Kieselgel (desaktiviert mit 3% Wasser). Man erhielt mit Äther/Essigester (8+2) 95 mg der Titelverbindung als farbloses zähes Öl. DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,44 IR: 3600, 3450 (breit), 3030, 2998, 2940, 2240, 1750, 1600, 1485, 978 /cm
Beispiel 37
Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-T rihydroxy-15--methyl-prostadien-16-in-säure
Zu einer Lösung von 200 mg der nach Beispiel 16 hergestellten Prostaglandinsäure in 28 ml Acetonitril gab man bei 60°C eine Lösung von 62 mg Tris-(hydroxymethyl)-ami-nomethan in 0,2 ml Wasser und liess 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man filtrierte, behandelte den Rückstand mit Acetonitril und trocknete im Vakuum. Man erhielt 148 mg der Titelverbindung als weisses Pulver.
Beispiel 38
Analog Beispiel 37 erhielt man die Tris-(hydroxymethyl)--aminomethansalze der folgenden in den vorstehenden Beispielen genannten Prostaglandinsäuren: (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9,ll,15-Trihydroxy-15--methyl-prostadien-16-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-15--methyl-prostadien-16-in-säure
Beispiel 39
(8R,9S,llR,12R,15R)-9,ll,15-Trihydroxy-prostan-16-in--säuremethylester und
(8R,9S, 11R,12R,15S)-9,11,15-T rihydroxy-prostan-16-in-säuremethylester
Aus einer Lösung von 200 mg (8R,9S,11R,12R,15RS)--9,11 -Bis-(acetoxy)-15 -hydroxy-prostan-16-in-säuremethylester in 10 ml absolutem Methanol erhielt man mit 140 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 41 mg der 15R-konfigurierten (entspricht 15a-hydroxy) Titelverbindung und als unpolarere Komponente 28 mg der 15S-konfigu-rierten (entspricht 15ß-hydroxy) Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15R) Rf-Wert 0,14 (15S) Rf-Wert 0,15 IR (in Chloroform) 15R-Titelverbindung:
3600, 3450, 3000, 2937, 2240, 1725 /cm Die 15S-Titelverbindung zeigte ein nahezu identisches IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
39 a) (8R,9S,llR,12R)-9,ll-Bis-(acetoxy)-15-oxo-
-16,17,18,19,20-pentanorprostansäure-methylester Eine Mischung von 800 mg der nach Beispiel 2 f) hergestellten Verbindung, 80 mg 10% Palladium auf Kohle und 100 ml Essigester wurde analog Beispiel 14 a) umgesetzt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (8+2) 530 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,44
IR: 2955, 2855, 2740, 1730, 1435, 1375, 1240 /cm
39 b) (8R,9S,llR,12R,15RS)-9,ll-Bis-(acetoxy)-15-
-hydroxy-prostan-16-in-säuremethylester Zu einer Lösung von 0,84 g der nach Beispiel 39 a) erhaltenen Verbindung in 70 ml Tetrahydrofuran abs. und
40 ml Äther abs. tropfte man bei — 70°C unter Argon 30 ml einer Lithiumpentinlösung. Man rührte 60 Minuten bei
—70°C, versetzte mit 40 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, liess auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 80 ml Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit je 30 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4) 0,74 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3590, 3030, 2998, 2955, 2240, 1730 /cm
5
10
15
20
25
30
35
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine freie Carboxy-Gruppe entsprechend verestert.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine veresterte Carb-oxygruppe verseift.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,5 das man in erhaltenen Verbindungen, in welchen R4 einenÄtherrest darstellt, in entsprechende Verbindungen mit 9-und 11-Hydroxygruppen überführt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in welchen R4 einen io Acylrest bedeutet, in entsprechende Verbindungen mit 9-und 11-Hydroxygruppen überführt.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen, in die optisch aktiven Verbindungen spaltet.15 7. Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven und racemischen Prostaglandin-Derivaten der Formel2025(IA)-NHS02CH3 oder -0-CH2-303540worinRi eine der Gruppierungen -OR5, ■-IJ-V darstellt, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, substituierten Phenylring darstellt,R2 eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder R3 eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, den Pyridyl-, Furyl- oder Thie-nylrest bedeutet, wenn Ri eine der Gruppierungen -OR5',-NHS02CH3 oder■0-CH2-U-V darstellt, wobei R5' eine45Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und U und V die oben angegebene Bedeutung haben,eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Gruppe B eine -CH2-CH2- oder eine trans-CH=CH-Gruppe und D eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,und falls Rx eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiolo-50 gisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, die in 9- und 11-Stellung eine Hydroxygruppe aufweisen und R2 Alkyl ist, und anschliessend nach intermediärem Schutz der vorhandenen 55 11-und 15-Hydroxygruppen oxydiert und erhaltene Verbindungen, in welchen Ri eine Hydroxygruppe ist, gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine freie Carboxy-60 Gruppe entsprechend verestert.9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen eine veresterte Carb-oxygruppe verseift.10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeich-65 net, dass man erhaltene Verbindungen, die als Racemat vorliegen, in die optisch aktiven Verbindungen spaltet.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver und racemischer Prostaglandin-Derivate der Formel(I)worinRj eine der Gruppierungen -ORs, -NHS02CH3 oder -0-CH2--U-V darstellt, wobei R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, substituierten Phenylring darstellt,R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen,R3 eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen oder Ra eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, den Pyridyl-, Furyl- oder Thie-nylrest bedeutet, wenn Rj eine der Gruppierungen -OR5', -NHS02CH3 oder -0-CH2-U-V darstellt, wobei R5' eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet und U und V die oben angegebene Bedeutung haben,R4 ein Wasserstoffatom oder einen Äther- oder Acylrest darstellt undA eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH = CH-Gruppe B eine -CH2-CH2- oder eine trans-CH=CH-Gruppe und D eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,und falls Ri eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch verträglichen Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel worinRj, R2, R4, A und B die oben beschriebene Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Acetylenverbindung der FormelM—C=C—D—R3 (III)worin R3 und D die oben angegebene Bedeutung haben und M einen metallhaltigen Rest bedeutet, umsetzt und erhaltene Verbindungen, in welchen Rj eine Hydroxygruppe ist, gegebenenfalls in entsprechende Salze überführt.
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