DE2517771A1 - Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
vjv-m ti ι in \ινΛ r\\ji
Gewerblicher Rechtsschutz Berlin, den 17·April 1975
Neue Prostaglandin-acetylen-analoga
J[ ^^^ 2l~0
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-acetylen-analoga, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in
vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielzahl von phartnakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten
umgewandelt werden. Außerdem ist es bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische
Spezifität besitzen, die für einen Arzneistoff notwendig ist.
Es war daher wünschenswert, Prostaglandin-analoga mit einem
den natürlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen,
durch die die Dauer und Selektivität der Wirksamkeit gesteigert wird.
Es wurde nun gefunden, daß Prostaglandinderivate mit einer Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 16 und 17
überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer, größere g; Selektivität und bessere Wirksamkeit als die natürlichen
•v- *
έ Prostaglandine besitzen.
609844/1012 ~2~
brsiand· Dr Christian BwU: ■ !Uns-.JUrnen Hamann · Dr. Heinz Hannso Postanschrift: SCHERIMS AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
arl O!ta Mittelslensdietf ■ Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Korst Wittoi Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
leüv.: D.'. IiorUort Asmis Eterliner ComMcrzbsnkAG. Berlin, Konto-Nr. 103 700000, Bankieitzsr.! 100«0
Ors:!7Cf.d3r des Aufs.'chisrats: Pr. Eduard v. Schwarizkoppen · Berliner Di^conlu-Bank AG, Berlin, Kor.to-Nr. 241/5003, Bankltilzahl 100 700
'i und B^rqkarr.Bn Berliner HanaVIi-G^ssItachaft - Frankiufter Bank -, Bariin,
i[ a. AG Kamer, KRB B3H Koiito-w. M-aa. BankMaahl 100 sß Ott ^ ^ ^ &^
SCHERING AG
Die Erfindung betrifft optisch aktive und racemische Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I
I,
R eine der Gruppierungen -OR-, -NHSO CH. oder -O-CH -U-V
ι j £ J λ
darstellt, wobei R1. ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-,
Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe
und V einen durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxy gruppen
mit 1-2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,
R0 ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit 1-5
C-Atomen,
R- eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes
Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe bedeutet und
609844/101.2
-3-
SCHERiNGAG
Jl^ ein Wasserstoffatom oder einen Äther- oder Acylrest
darstellt und
A eine -CH0-CH0- oder eine cis-CH=CH-Gruppe
Ct Ct
eine -CH0-CH0- oder eine trans-CH=CH-Gruppe
Ct Ct
D eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
Z eine Carbonylgruppe oder eine Z^=CH——OR.-Gruppe, deren
OR.-Rest α- oder ß-ständig sein kann,
X...Y für -CH-CH- oder -CH -C- steht, wenn
ÖR/± 0
Z eine ^=CH'"—"OR.-Gruppe bedeutet, oder für
-CH2-CH- oder -CH=CH- steht, wenn
Z eine Carbonylgruppe bedeutet,
und falls R1 eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch
verträgliche Salze mit Basen.
Als Alkylgruppen R0 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste
mit 1-5 Kohlenstoffatomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-
und Pentyl-Gruppe. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthylgruppe.
60 9844/101 2 ' ~k~
Gewerblicher Rechtsschutz
Als substituierte bzw. unsubstxtuxerte Arylgruppen Rj.
und R_ kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl
und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können
durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen
mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-,Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Alkoxy- oder Hydroxygruppe,
Als Alkylgruppen R_ und R„ kommen gerad- und verzweigtkettige,
gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1-6 C-Atomen,
in Frage. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-,
Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl- und
Pentenylgruppen.
Als heterocyclische Gruppen R_ kommen 5- und 6-gliedrige
Heterocyclen in Frage, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten.
Beispielsweise genannt seien: 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl,
3-Pyridyl u.a.
6 0 9 8 A 4 / 1 ί j I 2
SCHERiNG AG
Die Cycloalkylgruppen R_ können im Ring 4-10 Kohlenstoff
atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1 - h Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise
seien genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als Äther- und Acylreste R· kommen die dem Fachmann bekannten
Reste in Betracht. Als Ätherreste seien beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, oc-Athoxy
äthyl-, Trimethylsilyl- und Tri-p-xylyl-silylrest genannt.
Als Acylreste seien Säurereste mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Acylrest genannt, vorzugsweise
Acetyl, Propionyi, Butyryl und Benzoyl.
-5-609844/1012
SCHERING AG
Zur Salzbildung sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch
verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid,
Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Athanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin,
Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der neuen 16 ,1 7-Acetyleii.-prostagXandirae der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen PoiraieX XI
II,
vorm
R1, Rp, R, , A und B die oben beschriebene Bedeutung
haben, mit einer metallorganischen. Acetylerarertoindung
der allgemeinen Formel III
60984^/10 12 '■ -6-
SCHERING A
worin R_ und D die oben angegebene Bedeutung haben und M einen metallhaltigen Rest bedeutet, umsetzt oder
b) ein Lactol der allgemeinen Formel IV
OH
worin R0, R_ , B und D die oben angegebene Bedeutung haben
und Ri , einen Atherrest darstellt, mit einem Wittig-Reagenz
der allgemeinen Formel V
Ph3P = CH-(CH2) -COR1 V,
worin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R1 die oben angegebene
Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend
in beliebiger Reihenfolge eine freie Carboxy-Gruppe verestert oder eine veresterte Carboxy-Gruppe verseift und/
oder eine 9-Keto-Gruppe reduziert und/oder eine 9-K.eto-Verbindung
unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert
und/oder eine 9-Hydroxy-Gruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe oxydiert und/
oder eine 9-Hydroxy-Gruppe oder eine 11-Hydroxy-Gruppe ge-
609844/1012 _?_
SCHERING AG
gebenenfalls nach intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe
regioselektiv oxydiert und/oder eine freie OH-Gruppe funktionell abwandelt und/oder eine funktionell abgewandelte
OH-Gruppe in Freiheit setzt und eine 1-Carboxy-Verbindung mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt
und gegebenenfalls die Racemate trennt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit der metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
III erfolgt in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel
Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, vorzugsweise
Diäthyläther« Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen -100 C und 60 C, vorzugsweise bei -60 C bis -30 C
durchgeführt.
Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigten Verbindung der allgemeinen Formel III erfolgt durch Reaktion der
entsprechenden terminalen Acetylen-Wasserstoff-Verbindung
(M-H) mit einer metallorganischen Verbindung. Als metallorganische
Verbindungen kommen zum Beispiel in Frage: Butyllithium, Methyllithium, Äthyllithium, Propyllithium,
Phenyllithium, Methylmagnesiumbromid, Athylmagnesiumbromxd,
6 0 9 8 4 4/1012
Propylmagnesiumbromid, Butylmagnesiumbromid, vorzugsweise
jedoch Butyllithium und Methylmagnesiumbromid.
Der Rest M der allgemeinen Formel III bedeutet demnach ein Alkalimetall oder eine Erdalkalihalogen-Gruppe. Vorzugsweise
stellt M einenLithium- oder Magnesium-brom-Rest dar.
Die Umsetzung der Lactole IV mit dem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel V, das man aus dem entsprechenden
Phosphonlumbromid mit Methansulfinylmethylnatrxum oder
Kalium-tert.-butylat in Dxmethylsulfoxid herstellt, wird
bei Temperaturen von OC- 100 C, vorzugsweise bei 20 C 80
C, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dxmethylsulfoxid oder Dimethylformamid, vorgenommen. Das
Wittig-Reagenz kann auch während der Reaktion aus 4-R1-0-CO-trxphenylbutylphosphoniumbromid mit Kaliumtert.-butylat
freigesetzt werden.
Die Einführung der Estergruppe -0R_ für R1, bei welcher R_
eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1 -Carboxylverbindungen
werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit
Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch,
daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem
inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit
609844/1012 ' _9.
uTEDiMf: Λ Γ*
ti ι in νι\^ι /nvji
der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem
anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis
30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester
in üblicher Weise gereinigt.
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden ^Örgo Reactions Bd. Ji5
Seiten 389-394 (195*
Zur Einführung der Estergruppe G-CH55-U-V- für R wird
die 1-Carboxyverbindung der allgemeine«. Formel I mit einer
Halogeiwerbindung der allgemeinen Formel
HaI-CHn-U-V,
Ca
worin Hai ein Halogenatoai, vorzugsweise Brom, U eine direkte
Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyl oxy gruppe und ¥ eines durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxygruppen
mit 1-2 C-Atomen oder Halogeiiatome, vorzugsweise Bromatome,
substituierten Phenylring darstellt, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels umgesetzt.
Als halogenwasserstoff abspaltende Mittel werden beispielsweise
Silberoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat oder Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Trioctylamin
und Pyridin, verwendet. Die Umsetzung mit der Halogenver-
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-10-
SCHERiNG AG
bindung wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -80 C bis +100 C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Zur Einführung der Estergruppe -OR für R , bei welcher
R_ eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, werden die 1 -Carboxylverbindungen mit den entsprechenden
Ary!hydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid
in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel
umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei
Temperaturen zwischen -30 C und +50 C, vorzugsweise bei
10°C, durchgeführt.
Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem
Fachmann bekannten Methoden durchgeführt wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren oder durch reduktive
Spaltung.
Die Reduktion der 9-K-et°SruPPe zur Herstellung der entsprechenden
F„-Analoga (Z= ^rCHOH) erfolgt mit einem für
die Reduktion von Ketonen geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid oder Zinkborhydrid. Das
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
entstehende Epimerengemisch wird zum Beisp.iel in üblicher
Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt.
Die Dehydratisierung der 9-Oxo-Verbindung, bei welcher die
11-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der 10-Stellung
abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Derivat, kann
unter Bedingungen, wie sie dem Fachmann allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung
in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure,
oder in einer Essigsäureanhydrid-Pyridin-Mischung bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C. Nach etwa 2 bis 17 Stunden
ist die Reaktion beendet.
Die regioselektive Oxydation der 9-Hydroxygruppe (VerbinpH
düngen der allgemeinen Formel I mit Ro=Alkyl, Z= -CH-,
X;. ^ ..Y= -CH2-CH-) kann beispielsweise mit Silbercarbonat,
5h
Fetizon-Reagenz (Tetrahedron 2£, 2867 (1973) oder Platin
mit Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. J_7, 169 (1962)
in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Essigester, Aceton, Tetrahydrofuran,
Diäthyläther und Dioxan verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20°C und 110°C bei der Silbercarbonat-
oder Fetizon-Oxydation, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bei der Oxydation mit Platin/
Sauerstoff vorzugsweise bei 20° - 50°C„
6098ΑΛ / 1012
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-XSr-
Die regioselektive Oxydation der 11-Hydroxygruppe (Ver-
OH
bindungen der allgemeinen Formel I mit R =Alkyl, Z= -CH-,
X...Y= CH0-CH-) kann beispielsweise mit Jones-Reagenz
OH
(J. Chem. Soc. 1953, 2555) bei -40°C bis +20°C, vorzugsweise
bei -10°C bis -30°C, oder mit Hilfe des Collins-Reagenz
(Tetrahedron Letters 1968, 3363) in Methylenchloridlösung
bei -20°C bis 30°C, vorzugsweise bei 0°C bis 20°C, erfolgen. Anstelle von Methylenchlorid können auch andere
gegen das Oxydationsmittel inerte Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylenchlorid, Pyridin usw., verwendet werden.
Die Oxydation der 9-Hydroxygruppe kann auch nach intermediärem
Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppen, zum Beispiel
durch Silylierung (Chem. Comm. 1972, 1120), erfolgen. Die Oxydation wird mit den üblichen Oxydationsmitteln durchgeführt,
beispielsweise mit Jones-Reagenz.
Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach
bekannten Methoden« Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen
Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel
Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckraäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes
organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische
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Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 C
und 80 C durchgeführt. Bei Verbindungen vom Prostaglandin Ε-Typ wird die Hydrolyse unterhalb 45 C durchgeführt, um
die Bildung von Prostaglandin Α-Verbindungen als Nebenprodukte
zu vermeiden»
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit
Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem
Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols« Als Alkohole
kammern aiipliatische Alkohole ist Bstraehl;, wie zum Beispiel·
Methanol5 Äthanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als
Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalse
genannt 3 bevorzugt sind jedoeli die Kaliumsalze. Als
Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet
Calciumcarbonate, Calciurahydroxyd und Bariumcarbonat.
Die Umsetzung erfolgt bei -10 C bis 70 C, vorzugsweise bei
Die funktioneile Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung
der Ätherschutzgruppen wird beispielsweise mit Diliydropyran
in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsul-
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fonsäure, umgesetzt. Das Dihydropyran vrird im Überschuß
angewandt, vorzugsweise in der k- bis lOfachen Menge des
theoretischen Bedarfs. Die Umsetzung ist normalerweise
bei O0C - 30°C nach 15-30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter
Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt.
Die Prostaglandinderivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten
Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise
erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge
der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, zum
Beispiel Alkohol oder Aceton, .das feste anorganische Salz.
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SCHERING AG
25Ί7771
Zur Herstellung eines Aminsalzes, die in üblicher Weise erfolgt, wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten
Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Aceton, Biäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische
Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder
wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die Trennung der Racemate erfolgt nach an sich bekannten
Methoden wie durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Dihydroabietylamin, Amphetamin,
Chinin u.a.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Verbindungen der allgemeinen
Formel II können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen
Formel VI (E.J. Corey et al. J. Ämer. Chem. Soz. JM_, 5675
(1969). E.W. Yankee et al. J. Amer. Chem. Soc. 96, 5865
Q. > vi,
OR.
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worin R. die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Phosphoran oder einem Phosphoriat in einer Wittig-Reaktion
umsetzt. Man erhält eine a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung,
deren Doppelbindung gewunschtenfalls in 13»1^-
Stellung (PG-Numerierung) hydriert werden kann. Die Carbonylgruppe wird ketalisiert und anschließend wird mit
Diisobutylaluminiumhydrid das Lacton zum Lactol reduziert
Dieses wird mit einem Wittig Reagenz zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII
VII,
worin R1, R0, A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt und gegebenenfalls die 51^-Doppelbindung (PG-Numerierung)
hydriert und/oder die 1-Carboxygruppe verestert.
Die anschließende Hydrolyse der Ketale der allgemeinen Formel VII führt zu aen Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II, deren 9- und 11-ständige Hydroxylgruppen gegebenenfalls
veräthert oder verestert werden. Die Veresterung der 9- und 11-ständigen Hydroxylgruppen erfolgt unter den dem
Fachmann bekannten Bedingungen, beispielsweise mit einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid in Pyridin.
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SCHERING AG
Ein weiterer Zugang zu den Ausgangsiresrbindungen der allgemeinen
Formel II ist dadurch gegeben, daß man in an sich
bekannter Weise einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI
mit Orthoameiseiisäuretriäthylester und Äthanol in Gegenwart
eines sauren Katalysators zum Acetal umsetzt und
dieses anschließend mit BiisofeutylalYiEainiumhydrid zum
Laetol reduziert. Das Laetol wird mit einem Wittig-Reagenz
der allgemeinen Formel ¥ zu Verbindungen der allgemeinen
Formel VIII
VIII,
OH
worin R., und A die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, gegebenenfalls nach Hydrierung der 5,6-Doppelbindung
(PG-Numerierung) und/oder Veresterung der 1-Carboxy-Gruppe.
609844/1012 ' "■ .
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Nach Schutz der 9- und 11-ständigen Hydroxygruppe wird
das Acetal der allgemeinen Formel VIII zum Aldehyd hydrolysiert. Der so erhaltene Aldehyd wird mit einem Phosphoran
oder einem Phosphonat in einer Wittig-Reaktion zu der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt, deren
9- und 11-ständige Hydroxylgruppen gegebenenfalls veräthert
oder verestert und/oder deren 131^-Doppelbindung (PG-Numerierung)
gegebenenfalls hydriert werden.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Lactol der allgemeinen
Formel IV kann hergestellt werden, indem man einen Aldehyd der allgemeinen Formel VI mit einem Phosphoran oder Phosphonat
in einer Wittig-Reaktion zu einer α,ß-ungesättigten Carbonylverbindung
umsetzt, deren Doppelbindung gewünschtenfalls in
13,1^-Stellung (PG-Numerierung) hydriert werden kann. Die
Umsetzung der Carbonylverbindung mit einer metallorganischen
Verbindung der allgemeinen Formel III führt zu epimeren C_ Alkoholen
(PG-Numerierung), deren Epiraeren nach den üblichen Methoden leicht trennbar sind. Die Reaktion wird in
einem inerten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch bei
Temperaturen zwischen -100 C und 6θ C1 vorzugsweise bei
-60°C bis -30°C, durchgeführt. Anschließend können gewünschtenfalls
Schutzgruppen eingeführt werden. Das so erhaltene Lacton wird mit Diisobutylaluminiumhydrid zum
Lactol der allgemeinen Formel IV reduziert.
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SCHERING AG
Die neuen Prostansäurederivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich
längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer
Luteolyse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga in. Vergleich zu
den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Hatte und am isolierten Rattenuterus
zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich
wirksamer sind und ihre Wirkungen länger anhalten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
Die neuen Prostansäurederivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu
induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Sie
eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie-Affen, Kaninchen, Rindern,
Schweinen usw.
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Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen
glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-Il
eum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu
beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der PG Ε-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische
Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen
Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger
bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2 ,
was für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe
in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation
werden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
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_■ «r_
SCHERING AG
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher
Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit
den in der Galenik bekannten und üblichesi Hilfsstoffen,
zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung
eines Abortes, zur Zyklussteueirmig oder zur Einleitung
einer Geburt dienen-. Für diesen Zweck können sterile,
wäßrige Lösungen, die 0,01 - 10 mg/ml der alstiven Verbindung
enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur Herstellung wäßriger isotonischer Lösungen
sind die Säuren und Salze der allgemeinen Formel I besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können
Alkoholes wie Äthanol, Athylenglykol und Propylenglykol,
hinzugefügt werden.
-21-
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Beispiel 1
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19, 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,H,15 17-phenyl-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-sauremethylester
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,H,15 17-phenyl-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-sauremethylester
Zu einer Lösung von 2,0 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinorprostadien-16-in-säuremethylester
in 80 ml absolutem Methanol gab man 1,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden
bei Raumtemperatur unter Argon. Man versetzte mit Äther, schüttelte mit Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und
dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt (1,9 g) wurde durch SchichtChromatographie an Kieselgelplatten (Äther) in die .
beiden 1 5R und 15S-Epimeren getrennt. Man erhielt 385 mg
der 15R-konfigurierten Titelverbindung und als unpolarere
Komponente 425 mg der 15S-konfigurierten Titelverbindung
als farblose Öle.
15R-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther) Rf-Wert 0,11
IR (Chloroform): 3595, 3^50 (breit), 3OOO, 2935, 2230, 1725,
1598, 1488, 1435, 970, 915 /cm
UV (in Methanol) λ (ε): 205(33800), 232 (12200) Schulter,
ΙΏ9.Χ
240 (15900), 251 (14700), 265 (29'ιΌ), 272 (3040), 279 (2870)
609844/101?
SCHERiNG AG
15S-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther) Rf-Wert 0,15
IR (Chloroform): 3595, 3^50 (breit), 3000, 2935, 2230, 1725,
1598, 1488, 1435, 970, 915 /cm
UV (in Methanol) \ (ε): 205 (33500), 232 (12050) Schulter,
240 (15800), 251 (14650), 265 (2935), 272 (3o4o), 279 (2860)
Die Festlegung der Konfiguration an C-15 erfolgte durch Polaritätsvergleich
mit den entsprechenden natürlichen Prostaglandine^ bei denen stets das polarere Epiraere eine 1 5oc-Hydroxygruppe
und das unpolarere eine 15ß-Hydroxygruppe trägt. Deshalb
wird hier und im Folgenden der unpolareren Komponente die 15S-Konfiguration (entspricht der 15ß-Hydroxygruppe) und
der polareren Komponente die 15R-Konfiguration (entspricht
der 15oc-Hydroxygruppe) zugeordnet.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
1 a) Dimethylacetonylphosphonat
Zu einer Lösung von 109,6 g Jodaceton in 75 ml Benzol
tropfte man bei 50 - 650C 72,1 g Trimethylphosphit und
destillierte das dabei gebildete Methyljodid kontinuierlich ab. Anschließend erhitzte man eine Stunde unter
Rückfluß und erhielt nach Destillation bei 15 Torr und 128 - 135 C 55 g Dimethylacetonylphosphonat als klare
farblose Flüssigkeit*
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SCHERING AQ
b) (1S,5R,6R,7R)-6-/ΪΕ)-3-oxo-1-
oxabicyclo/3»3«Q7octan-3-on,
Zu einer Mischung aus 1,46 g Natriumhydridsuspension (50 %±s) in Mineralöl und 175 ml Dimethoxyäthan tropfte
man bei 20 C unter Argon eine Lösung von 5»1 g Dimethylacetonylphosphonat
in 30 ml Dimethoxyäthan, setzte 1,3 g Lithiumchlorid zu und rührte zwei Stunden. Zu dieser
Mischung tropfte man nun eine Lösung von 8,3 g (iS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo
/3.3-0/octan-3-on /J. Amer. Chem. Soc. jM3, 5865 (1974)/
in 60 ml Tetrahydrofuran bei -10 C und rührte 2 Stunden bei -10 C· Nach Neutralisieren mit Eisessig versetzte
man mit Wasser, extrahierte mit Äther, schüttelte die Ätherphase mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser,
trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum
ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6.8C g der Titelverbindung als
farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 62 - 630C.
c) (1S,5R,6R,7R)-6-^Te}-3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-1 -butenyiy^-benzoyloxy^-oxabicyclo/^« 3-Q7octan-3-on
1,50 g des nach 1 b) hergestellten Ketons, 0,9 g 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol,
15 mg p-Toluolsulfonsäure in
60 ml Benzol erhitzte man 1 Stunde unter Rückfluß mit einem Wasserabscheider. Nach dem Abkühlen verdünnte man
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mit Äther und schüttelte nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther/Hexan-Gemischen und Umkristallisation
aus Methylenchlorid/Isopropyläther erhielt man 1,3 g farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmelzpunkt
132°C.
(2RS t 3aR, JtR, 5Ri 6aS) -4-/TE) -3 , 3- (2 , 2-Dimethyl-trimethylen
y)-1 -butenyl/-2,^
einer auf" -6O'C gekühlten Lösung von 8,50 g der nach
1 c) liergeζtelites, Yerbindtoig in 450 ml Toluol tropfte
msm unter Argon §5 sal einer 20 JoJLgen Lösung iron Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol, rührte 30 Minuten bei
-60 C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe
von isopropasxGl« Anschließend versetzte man mit
"4-2 DiI Wasser, rührte 2 Stunden, bei +10 C, verdünnte
mit Methylenchlorid und filtrierte vom Niederschlag
ab» Mach Filtration des Eindatiipfrückstandes über -wenig
Kieselgel erhielt man mit Äther 6,1 g (97»6 % der
Theorie) der T'itelverbindung als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt 119°C.
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e) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11 -Dihydroxy-15,15-A 2,2-dimethyl)-trimethylendioxy7-17i18,19>20-tetranorprostadiensäuremethylester
Zu einer Lösung von 53 »5 S ^-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 200 ml Dimethylsulfoxid tropfte
man 212 ml einer Lösung von Methansulfxnylmethylnatrium in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Herstellung: Man löste 10,6 g
50 %ige Natriumhydridsuspension in 212 ml DMSO -während
einer Stunde bei 70 - 75°C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Diese rote Ylenlösdng tropfte man zu
einer Lösung von 6,0 g des nach 1 d) erhaltenen Lactols in 100 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C. Anschließend
destillierte man weitgehend das DMSO im Vakuum ab, versetzte mit 25O ml Eiswasser und extrahierte dreimal mit
Äther. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH5
angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/ Äther (1+2) extrahiert. Die organische Phase wurde mit
Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 12 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung in 200 ml
Methylenchlorid mit 80 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (siehe Organikum, S. 528) verestert wurde. Nach
Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6,80 g der Titelverbindung als
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farbloses 01.
DC (Äther/Dioxan 9+1) Rf-Wert 0,^9
IR (in Chloroform): 36OO, 2950, 1730, 970 /cm NMR (in DMSO-dg)
δ: 0,7 (3H,s). 1,10 (3H,s).
1,3 (3H,s). 2,20 (2H,t).
3,60 (3H,s). 5,2 - 5,75 (4H,m)
f) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11 -Dihydroxy-15-oxo-17,18,
1 9i 20-tetranor-prostadiensäuremethylester
6,2 g der nach Beispiel 1 e) hergestellten Verbindung rührte man k Stunden bei 50 C in 100 ml einer Mischung
aus Sisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10). Anschließend
dampfte man im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Äther auf, schüttelte nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über
Kieselgel erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 4,5 g
der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther/Dioxan 9+1) Rf-Wert 0,28
IR (in Chloroform): 36ΟΟ, 3^50, 2955, 1725, 1692, 1670,
1623, 978 /cm
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SCHERING AG
g) (5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo-17 >18119 >20-tetranor-prostadiensäuremethylester
Eine Lösung aus 4,50 g des nach Beispiel 1 f) hergestellten Ketons und 20 ml Pyridin versetzte man mit
9 ml Benzoylchlorid und ließ 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Anschließend· versetzte man mit Eiswasser,
. rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahierte mit Äther, schüttelte den Ätherextrakt nacheinander mit
10 %iger Schwefelsäure* 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration über Kieselgel
erhielt man mit Äther/Hexan (8+2) 4,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3) Rf-Wert 0,18 IR (in Chloroform): 3O3O, 3OOO, 2955, 1715, I672, 1625
I6OO, 1583, 1589, 1^50, 1265, 1024, 978 /cm
k) (5Z,13E)-(8R,95,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-
■o
hydroxy-15-methyl-1 7-phenyl-1 8,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung aus 2,89 g der nach Beispiel 1 g) hergestellten
Verbindung und 205 ml Tetrahydrofuran (absolutem)
und 145 ml Äther (absolutem) tropfte man bei -70 C unter
Argon 60 ml einer Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung aus 2,24 g Phenylacetylen in 49 ml Tetrahydrofuran
tropfte man bei 0 C 11 ml einer ca. 2 m Butyl-
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SCHERING AG
lithiumlösung in Hexan und rührte 5 Minuten bei O C).
Man rührte 30 Minuten bei -70 C, versetzte mit 100 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung„ ließ auf Raumtemperatur
erwärmen, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte die organische Phase mit Wasser, trocknete mit Natriumsulfat
und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man
mit Hexan/Äther (6-s4) 2,33 g (67 s 5 % der Theorie) der
Titelverbindung als farbloses Öle
DC (Äther) Rf-Wert O551
IR (in Chloroform) : 358Q5 3<0>30s 3000, 2955, 29%5S 2240
(schwach), 171 βs 16O2, 1535, 1^50, 1270, 1050, 973 /cm
NMR (in DMSO-dg) δ: 7,2 - 8,1 (15H1Di).
5,6 - 6,0 (4H,m).
5*1 - 5*5 (2H1In).
." 3,55 (3H1S).
1 ,53 (3H1S).
CgZ , 1 3E) - C8R, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5R) -9,11,1 5-Trihydroxy-1 7-phenyl-8,1 9 ι 20-trinor-prostadien-i6-in-säuremethylester
und JE) - C 8R, 9S , 11R11 2R, 1 5S ) - 9 ,11 ,1 5-Trihydrossy-1 7-phenyl-,19;20-trinor-prostadien-1
G-in-säuremethylester
einer Lösung von 400 mg (5Z , 1 3E) - (8R1 9.S , 11R11 2R, 1 5RS) -9,11 Bis-(acetoxy)-15-hydroxy-1
7-phenyl-1 8,19, 20^-trinor-prostadien-
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SCHERING AG
16-in-säuremethylester in 20 ml absolutem Methanol gab man
280 mg. wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 16 Stunden
bei Raumtemperatur unter Argon. Man verdünnte mit Äther,
schüttelte mit Sole, trocknete über Natriumsulfat und
dampfte im Vakuum ein. Durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten (Äther) trennte man die beiden I5R und
15s Epimeren. Dabei erhielt man 134 mg der 15R-konfigurierfcen
(entspricht 15«-hydroxy) Titelverbindung und als
unpolarere Komponente 120 mg der 15-S-konfigurierten (entspricht
15ß-hydroxy) Titelverbindung als farblose Öle. DC (Äther) 15 R: Rf-Wert 0,10
15 S: Rf-Wert 0,13
15 S: Rf-Wert 0,13
IR (in Chlorofarm) 15R-Titelverbindung: I600, 3**50, 3OOO,
2937, 2235, 1725, 1600, 970 /cm
Die 15s-Titelverbindung zeigte ein nahezu identisches
IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
2 a) ( 1 S , 5R, SR, 7R) -e-Diäthoxymethyl^-benzoyloxy^-oxabicyclo
/3.3.Q7octan-3-on
8,60 g (iS,5R,6R,7R)-6-Formyl-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo
/3-3.07octan-3-on /J. Amer. Chem. Soc. j?6, 5865 (197^2/»
33 ml Orthoameisensäuretriäthylester, 95 mg p-Toluolsulfonsaure
in 33 ml absolutem Äthylalkohol rührte man 1,5 Stunden bei 20 C unter Argon, verdünnte anschließend
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_3<r-
SCHERiNG AG
mit Äther, schüttelte nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und
dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 10,8 g der Titelverbindung als dünnschichtchromatographisch völlig
einheitliches 01.
DC (Äther): Rf-Wert 0,74
IR (in Chloroform): 2975, 2930, 2880, 1765, 1712, 1601,
1583, 1^50, 1275 /cm
2b) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-*t-Diäthoxymethyl-perhydro-cyclopenta/ξ/furan-2,5-diol
Zu einer auf -60 C gekühlten Lösung von 11,2 g der nach
2 a) erhaltenen Verbindung in 300 ml Toluol tropfte man unter Argon 112 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol, rührte 30 Minuten bei -60 C und beendete die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von
10 ml Isopropanol. Anschließend versetzte man mit 56 ml Wasser, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, rührte noch
30 Minuten, verdünnte mit Methylenchlorid und filtrierte
vom Niederschlag ab. Nach Filtration des Eindampfrückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther 6,63 g der '
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther) Rf-Wert 0,16
DC (Äther) Rf-Wert 0,16
IR (in Chloroform): 3600,3^00 (breit), 2978, 2935,
1 1115, 1055, 1000 /cm
6098U/1012 ~31~
SCHERING AG
c) (5Z) -(8R,9S,1IR,12R)-9,11-Dihydroxy-13,13-diäthoxy- 14,15,16,17,18,19,20-heptanor-prostensäuremethylester
Zu einer Lösung von 53»5 S 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 1 70 ml DMSO tropfte man 230 ml
einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in DMSO
(Herstellung siehe Beispiel 1 c) und rührte 30 Minuten
bei Raumtemperatur unter Argon. Die rote Ylenlösung tropfte man zu einer Lösung von 6,6 g des nach 2 b)
erhaltenen Lactols in 60 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 48 C. Man gab auf Eiswasser, extrahierte dreimal
mit Äther und verwarf diesen Äther°xtrakt. Die wäßrige
Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung auf pH 5
angesäuert und fünfmal mit einer Mischung aus Äther/ Hexan (2+1) extrahiert. Dieser organische Extrakt
wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 12,4 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung
in 200 ml Methylenchlorid mit 140 ml einer ätherischen
Diazomethanlösung (siehe Organikum, S. 528)
verestert wurde. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 6,25 g
der Titelverbindung als f-arbloses Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,39
IR: 36OO, 352O (breit), 2975, 293O, 2875, 1730, i600,
IO55, IOO5 /cm
-32-
60984A/1012
SCHERING AQ
25177fr
d) (5Z)-(BR,9Sl11R,12R)-9,11-Bis-iacetoxy)-13,13-diäthoxyi4,15ti6,17ii8,19i20-heptanor-prostensäuremethylester
2 g des nach 2 c) hergestellten Diols in 4 ml Pyridin versetzte man mit 2 ml Essigsäureanhydrid und ließ
20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschließend versetzte man mit Wasser, extrahierte mit Äther,
schüttelte den organischen Extrakt nacheinander mit 5 5oiger Schwefelsäure, 5 %iger Natriumfoicarbonatlösung
und Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte
im Vakuum ein. Dabei erhielt man 2,30 g der dünnschichtchromat©graphisch
völlig einheitlichen Titelverbindung als farbloses Öl«
DC (Äther): Rf-Wert 0,87
NMR (in DMS0-dc) δ: 1,12 (3H,t). 1,15 (3H,t). 1,99 (3H,s).
DC (Äther): Rf-Wert 0,87
NMR (in DMS0-dc) δ: 1,12 (3H,t). 1,15 (3H,t). 1,99 (3H,s).
Q ? 1
2,02 (3H,s). 3,60 (3H,s). 4,52 (iH,d). 4,85 - 5,07 (2H,m).
5,23 - 5,42 (2H,m).
e) (5Z)-(8R,9S,nR,12R)-9,11-Bi3-(acetoxy)-12-formyl- 13ti4,15,i6t17<iS<19t 20-octanor-prostensäuremethylester
2,20 g der nach Beispiel 2 d) hergestellten Verbindung rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur in 40 ml einer
Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampfte im Vakuum zur Trockne» Dabei erhielt man
2,05 g der dünnschichtchromatographisch einheitlichen
Titelverbindung als hellgelbes Öl. DC (Äther) Rf-Wert 0,71
IR: 2958, 2730, 1730 (breit), 1245
IR: 2958, 2730, 1730 (breit), 1245
609844/1 01 2
-33-
SCHERING AG
f) (5Z,13E)-(BR,9S,11R,12R)-9,n-Bis-(acetoxy)-15-oxo-I6,17ii8»19i20-pentanor-prostadiensäuremcthylester
Eine Mischung aus 2,0 g des nach Beispiel 2 e) erhaltenen Aldehyds, 1,72 g Formylmethylentriphenylphosphoran
(J. Chem. Soc. 1961, 2130), 20 mg Benzoesäure und 50 ml
Benzol rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an
Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 98O mg der
Titelverbindimg als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,42
IR: 2955, 2855, 2740, 173O, 1687, 1640, 1435, 1375,
1240, 97O /cm
NMR (in CDCl ) δ: 2,θ8 (3H,s). 2,13 (3H,s). 3,66 (3H,s)?
4,8 - 5,5 (4li,m). 6,15 (1HtJ=i5+7Hz, da). 6,75 (1H,
, dd). 9,54 (1H,J = 7IIS, d).
g) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(acetoxy)-15-hydroxy-17-phenyl-18,19 7 20-trinorprostadien-16-insäuremethylester
Zu einer Löstmg von 1,90 g der nach Beispiel 2 f) erhal
tenen Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuraneabsolut)
und 100 ml Äther(absolut) tropfte man bei -70 C unter
Argon 60 ml einer Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung von 2,24 g Phenylacetylen in 49 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei 0 C
11 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan). Man
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SCHERING AG
rührte 60 Minuten bei -70 C, versetzte mit 100 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 100 ml
Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit je 60 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und
dampfte im Vakuum ein. Nach' Chromatographie an Kiesel-• gel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit
Hexan/Äther (6+4) 1,4-0 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert Os47
IR: 3580, 3030, 2993, 2955, 2238, 173O, 978 /cm
DC (Äther): Rf-Wert Os47
IR: 3580, 3030, 2993, 2955, 2238, 173O, 978 /cm
ei s ρ i e 1 3
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-i8,i8-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
26O mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-11 , 1 5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-9-hydroxy-1
8,1 S-dimethyl-20-nor-prostadien-i6-in-säure
wurden in 9 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/
Tetrahydrofuran (65/35/IO) 3 Stunden bei 250C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Saulenchromatographxe
an 15 g Kieselgel mit Chloroform/Äthanol (4+1) erhielt man
120 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Benzol/Dioxan/Eisessig 20/20/1): Rf-Wert 0,27
IR: 36ΟΟ, 33ΟΟ (breit), 3000, 29^0, 2235, 1710 (breit),
970 /cm.
609844/1012 ' . "33~
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
a) -( 1S,5Rι6R17R)-6-/TE)-Prop-1 -en-3-al-l-yl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo/3-3«Q7octan-3-on
Eine Mischung aus 3 g (1S,5R,6R,7R)-ö-Formyl^-benzoyloxy-2-oxabicyclo^3.3«0^octan-3-on,
3»9 g Formylmethylentriphenylphosphoran,
50 ml Benzol und 20 ml Methylenchlorid rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter
Argon. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 2,05 g der
Titelverbindung als gelbliches Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,35
IR: 2950, 2740, 1765, 1710, 1690, 1640, 975 /cm
IR: 2950, 2740, 1765, 1710, 1690, 1640, 975 /cm
b) (1S,5R,6RT7R)-6-ZTe)-(3R)-6,6-Dimethyl-3-hydroxy-hept-1 -en-4-in-i -yl/^-benzoyloxy^-oxabicyclo/i?« 3«O7°ctan-3-on
und
(1S,5R,6R,7R)-6-ZTe)-(3S)-6,6-Dimethyl-3-hydroxy-hept-T -en-
k
-in-1 -yl^-^-benzoyloxy^-oxabicyclo/l. 3«0.7octan-3-on
Zu einer Lösung von 6 g der nach Beispiel 3 a) erhaltenen
Verbindung in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran und I50 ml
absolutem Äther tropfte man bei -70 C unter Argon 70 ml
einer Lithium-tert.-butyläcetylidlösung (Herstellung: Zu einer Lösung von 1,70 g tert.-Butylacetylen in 50 ml
60984 4/1012
SrNLJcmi
wi ιι_ηιι
absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -70 C unter Argon 10,5 ml einer ca. 2 in Butyllithiumlosung in
Hexan und rührt 10 Minuten bei -70 C). Man rührte 30 Minuten bei -70°C, versetzte mit 150 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 150 ml Äther, schüttelte
. die organische Phase zweimal mit je 80 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum
ein. Nach Chromatographie an Kieselgel suit Äther/Hexan (8+2) erhielt man zunächst 1 380 g der 15R-(entspricht
15<x-hydroxy)-Titelverbindung usid als polarere Komponente
1,91 g der 15S-(entspricht 15ß-iiy«iiroxy)-Titelverbindung
!entspricht ProstaglandisiiiWiBäS'ieE'usig) als farblose Öle.
DC (Äther): (15R) Rf-Wert 0s26
(15S) Rf-Wert 0,24 IR (Chloroform): Ü5R)s 3βθΟ, 2985, 2938, 224θ, 1770,
1715, 1603, 1585, 973 /cm
(15s): 3ßQQs 2987, 2940, 2240, 1770,
1715, I6O3, 1585, 973 /cm
c) ( 1 S, 5R, 6R, 7R) -6-/TE) -( 3R) -6 , 6-Diinethyl-3-hydroxy-hept-
3.0_7octan-3-Q"·
Zu einer Lösung von 78Ο mg des nach 3 b) erhaltenen
α-Alkohols in 40 ml absolutem Methanol gab man 290 mg
wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon, setzte dann 40 ml 0,1 η
609844/1012
Salzsäure hinzu, verdünnte mit 150 ml gesättigter
Kochsalzlösung, extrahierte dreimal mit je 100 ml
Essigester, schüttelte zweimal mit je 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte
im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographierte man an Kieselgel (Äther/Essigester 7+3)» wobei man 510 mg der
Titelverbindung als farbloses Öl erhielt. DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,26
IR: 3600, 3300, 2998, 2238, 177O1 978 /cm
d) (1S,5R,6R,7R)-6-/ΪΕ)-(3Ώ)-6,6-Dimethyl-3-(tetrahydropyran
2-yloxy)-hept-1-en-4-in-1-yl7-7-(te crahydropyran-2-yloxy)
2-oxabicyclo/3.3*
^80 mg der nach Beispiel 3 c) hergestellten Verbindung,
1,20 ml frisch destilliertes Dihydropyran, 20 mg p-Toluol
sulfonsäure in 15 ml absolutem Methylenchlorid rührte man
30 Minuten bei 5 C unter Argon. Nach Verdünnen mit 150 ml
Methylenchiorid schüttelte man mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur
Trockne. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 5Ο5 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,52
IR: 299B, 2238, 1770, 978 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,52
IR: 299B, 2238, 1770, 978 /cm
6 0 9 8 4 A / H) 1 2
SCHERING AG
e) (2RS,3aR,^R,5I^ 6aS)-4-/^E)-(3R)-6,6-Dimethyl-3-(tetrahydropyrane 2-yloxy)-hep t-1-en-4-in-1 -yl/-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -perhydrocyclopenta/b/furan^-ol
Zu einer auf -60 C gekühlten Lösung von 500 mg des nach
3 d) hergestellten Bis-(tetrahydropyranyläthers) in 30 ml Toluol tropfte man unter Argon 5 ml einer 20 %igen
- Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührte 30 Minuten bei -60 C, zerstörte den Überschuß
Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Isopropylalkohol,
fügte 2,5 ml Wasser zu, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, rührte noch 3° Minuten, verdünnte mit 50 ml Methylenchlorid
und filtrierte vom Niederschlag ab. Nach Eindampfen erhielt man 497 mg der Titelverbindung als
farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,31
IR (in Chloroform): 36OO, 3400 (breit), 2985, 2240, 978 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,31
IR (in Chloroform): 36OO, 3400 (breit), 2985, 2240, 978 /cm
f ) (5Z, 1 3E)-(SR, 9S, TlR, 12R, 1510-11 ,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -9-hydroxy-1 8,1 8-dimethyl-20-nor-prostadien-1 6-in-säure
Zu einer Lösung von 1,77 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 7 ml DMSO wurden bei 20 C 8 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in absolutem
DMSO (Herstellung: Man löste 385 mg 50 %ige Natriumhydridsuspension
in 8 ml DMSO bei 75 C während einer Stunde) gegeben und 30 Minuten bei 20°C gerührt. Zu
60 984 4/1012 " . -39-
SCHERING AG
dieser Lösung tropfte man kk8 mg des nach Beispiel 3 e)
erhaltenen Lactols, gelöst in 7 ml DMSO und rührte zwei
Stunden bei 50 C. Das Gemisch wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt
wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10 %iger wäßriger Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert
und viermal mit je 60 ml eines Äther/Hexan-Gemisches (1+1) extrahiert. Die organische Phase wurde
mit 50 ml Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Äther erhielt man 390 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure 10/2/1): Rf-Wert 0,55
IR (Chloroform): 36ΟΟ, 33ΟΟ (breit), 2989, 29^0, 22^0,"
1710 (breit), 970 /cm
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 .15-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z113E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,1 1 ,15-Trihydroxy-15-me thylprostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,30 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11
-Bis(benzoyloxy) -^-hydroxy-^-methyl-prostadien-i 6-insäuremethylester
in 55 ml absolutem Methanol gab man 1,23 g
6098A4/10 12 "4o~
SCHERING AG
wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur
unter Argon. Nach Verdünnen mit 300 ml Äther
schüttelte man dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über
Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 %
Wasser) erhielt man mit Äther/Essigester (9+1) 260 mg der 15S-(i5ß)konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl
und als polarere Komponente 290 mg der 15R(15akonfigurierten
Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 58 C.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,19
(15R) Rf-Wert 0,12
(15R) Rf-Wert 0,12
IR (15S): 36OO, 345O (breit), 2995, 296O, 2938, 2878, 2240,
1728, 16OO, 1438, 970 /cm
IR (I5R): 36OO, 345O (breit), 2995, 296O, 2938, 2878, 2240,
1728, I6OO, 1438, 97O /cm
Das Spektrum deckt sich mit dem der 15S-Verbindung.
NMR (DMSO-d6)
(15R)-Epimeres: δ: 5,2 - 5,7 (4H,m). 4,50 (1H,d,J=5Hz).
(15R)-Epimeres: δ: 5,2 - 5,7 (4H,m). 4,50 (1H,d,J=5Hz).
4,33 (iH,d,J=5Hz). 3,61 (3H,s).
2,20 (2H,t,J=7Hz). 1,38 (3H,s).
0,95 (3H,t,J=7Hz) (i5S)-Epimeres: 6: 5,2 - 5,7 (4H,m). 4,53 ( 1H,d,J=sHz).
4,33 (iH,d,J=5Hz). 3,60 (3H,s).
2,19 (2H,t,J=7Hz). 1,38 (3H,s).
0,95 (3H,t,J=7Hz)
-41-609844/10 12 '
Gewerblicher Rechtsschutz
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie
folgt hergestellt:
a) (5Z,T3E)-(QRi9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-prostadien-1 6-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,68 g des nach Beispiel 1 g) hergestellten Ketons in 50 ml absolutem Äther und 40 ml Tetrahydro
furan(absolut) tropfte man bei -70 C unter Argon
26 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu einer Lösung aus 788 mg Pentin-1 in 21 ml absolutem Tetrahydrofuran
tropfte man bei -70 C 5 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei
-700C). Man rührte 30 Minuten bei -7O0C, versetzte mit
60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahierte
dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
gedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt
man 1 ,30 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,57
IR: 36ΟΟ, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, I6OO, 1265, 978 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,57
IR: 36ΟΟ, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, I6OO, 1265, 978 /cm
h 0 9 H A A / ι Π 1 2
SCHERING AG
NMR (in DMSO-d6) δ: 7,2 - 8,1 (i5H,m). 5,1 - 5,9 (6H,m).
3,48 (3H,s). 1,35 (3H,s). 0,86 (3H,t,J=7Hz)
Beispiel 5
(5Z,13E)-(SR, 9S,11R,12R,15S)- 9, 11 ,1 5-Trihydroxy-15,20-dimethylprostadien-16-in-säuremethylester
und.
(5Z,13E)-(8R,9S,1IR112R,15R)-9,1 1 ,1 5-Trihydroxy-15,20-dimethylprostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 3,95 g (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15RS)-9,11
-Bis(benzoyloxy) -1 5-hydroxy-1 5 , 20-dimethyl-prostadien-16-in-säur,emethylester
in 170 ml absolutem Methanol gab man 3,70 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 16 Stunden bei
Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 1000 ml Äther
schüttelte man dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknete über. Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie
des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Essigester (95+5) 930 mg der
15S-(15ß)konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl und
als polarere Komponente 9^5 mg der 15R-(15«)konfigurierten
Titelverbindung als farbloses Öl. "
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,23
(15R) Rf-Wert 0,17
(15R) Rf-Wert 0,17
IR (15s): 36OO, 345O (breit), 2990, 296Ο, 29^0, 2238, 1730,
I6OO, 143S, 97O /cm
Das IR-Spektrum der 15R-Verbindung ist fast deckungsgleich.
Das IR-Spektrum der 15R-Verbindung ist fast deckungsgleich.
6 0 9 fU U I 1 Γ) 1 7
~k3~
SCHERING AG
HS
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
(5Z113E)-(8R,9S «11R112Rι 15RS)-9,Ί1-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-i6-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,50 g des nach Beispiel 1 g) hergestellten
Ketons in kO ml absolutem Äther und 40 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropfte man bei -70 C unter Argon 20,5 ml einer Lxthiumhexinlosung (Herstellung:
Zu einer Lösung von 738 mg Hexin-1 in 16 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropfte man bei -?0°C 4,5 ml einer ca.
2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei -7O0C). Nach 30 Minuten bei -70°C gab man auf 50 ml
gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther, schüttelte die vereinigten Extrakte
mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne ein.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 1,28 g
der Titelverbindung als farbloses Öl (Epimerengemisch).
DC (Äther) Rf-Wert 0,60 .
IR: 36OO, 3030, 2990, 2955, 2238, 1718, 16OI, 126O, 98O /cm
IR: 36OO, 3030, 2990, 2955, 2238, 1718, 16OI, 126O, 98O /cm
609844/1 01 2
i in
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,n , 15-Trihydroxy-20-äthyl-15-roethyl-prostadien-i6-in-säuremethylester
und ( 5Z , 1 3E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,1 5 -Trihydroxy-2O-äthyl-1 5-methyl-prostadieh.-i6-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 3,0 g (5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15RS)-9
> 11 -Bis-(benzoyloxy)-l5-hydroxy-20-äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säuremethylester
in 14O ml absolutem Methanol gab man 2,81 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 17 Stunden
bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Verdünnen mit 750 ml
Äther schüttelte man dreimal mit je 80 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie
des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther erhielt man 710 mg der 15S(15ß)konfigurierten
Titelverbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 720 mg der 15R(15a) konfigurier ten Titelverbindung als farbloses
Öl.
DC (Äther): Ü5S) Rf-Wert 0,25
(15R) Rf-Wert 0,20
(15R) Rf-Wert 0,20
IR (15s): 36OO, 3^50 (breit), 2995, 296Ο, 29^2, 22>i0, 1730,
97O /cm
Das IR-Spektrum der 15R konfigurierten Verbindung ist deckungsgleich.
6Q984A/1012
SCHERiNG AG
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-20-äthyl-1 5-methyl-prostadien-1 6-in-säuretnethylester
Zu einer Lösung von 1 ,Ok g des nach Beispiel 1 g hergestellten
Ketons in 50 ml absolutem Äther und 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropfte man bei -70 C unter Argon 20 ml einer Lithiumheptinlösung (Herstellung: Zu einer
Lösung von 57° mg Heptin-1 in 17 ml Tetrahydrofuran
tropfte man bei -70 C 3 ml einer cai, 2 m Butyllithiumlösung
in Kexan und rührte 10 Minuten bei -70 C). Nach 30 Minuten bei -70 C gab man auf 50 ml gesättigte Ammoniumchlor
idlösung und extrahierte dreimal mit je 80 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte schüttelte man mit
30 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Säulenchromatographie
an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Äther) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 8iO mg der Titelverbindung
als farbloses Öl (Epimerengemisch). DC (Äther): Rf-Wert 0,62
IR: 36ΟΟ, 3030, 2995, 2955, 2240, 1718, 1600, 1260,
98Ο /cm.
fiQ984W1i)i2
SmJEZDIMO
Wl Il—I 111 NO
Beispiel 7
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17~(4-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,1 1 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-(4-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Aus 2,0g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-(4-fluorphenyl)-i8,
1 9, 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(15-Epimerengemisch) erhielt man analog Beispiel 1 mit Kaliumcarbonat in Methanol 1,85 g Rohprodukt (Gemisch der Titelverbindungen), das man durch Schichtchromatographie
an Kieselgelplatten mit Äther in die beiden epimeren Alkohole auftrennte. Man erhielt 453 mg der 15S(i5ß)
konfigurierten Tite!verbindung und als polarere Komponente
429 mg der 15R(15«)konfigurierten Titelverbindung, beide als
Öle.
DC (Äther/Dioxan 9+1): (15S) Rf-Wert 0,28
(15R) Rf-Wert 0,24
IR (15s): 3598, 3400 (breit), 2998, 2935, 2240, I725, 970 /cm
IR (15R): 3598, 3400 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 970 /cm
609844/1
SCHERING AG
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie
folgt hergestellt:
7 a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)- 15-hydroxy-15-methyl-17-(4-fluorphenyl)-18,19,20-trinorprostadien-16-in-säuremethylester
In Analogie zu Beispiel 1 h) erhielt man aus 3 »50 g der nach Beispiel 1 g) hergestellten Verbindung mit
Lithium-(4-fluorphenyl)acetylid 3»05 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,48
IR: 3590, 303O, 3OOO, 2953, 2945, 2240, I716, 978 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,48
IR: 3590, 303O, 3OOO, 2953, 2945, 2240, I716, 978 /cm
(5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R115S)-9,Π,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 2,2 g (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-(3-trifluormethylphenyl)-!
8,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester in
90 ml absolutem Methanol gab man 1,95 g wasserfreies Kaliumcarbonat
und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon.
-48-609844/1012
SCHERING AG
SO
Man versetzte mit 300 ml Äther, schüttelte mit 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Das Rohprodukt wurde durch
Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Äther in die beiden 15S und 15R Epimeren getrennt. Man erhielt
390 mg der 15S(i5ß)konfigurierten Titelverbindung und als
polarere Komponente 38Ο mg der 15R(15oc)konfigurierten Titelverbindung
als farblose Öle.
15S-Verbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,i4
15S-Verbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,i4
IR: 3600, 3400 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 975 /cm
15R-Verbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,11
IR: 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 975 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,11
IR: 36ΟΟ, 3^00 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 975 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie
folgt hergestellt:
8 a) (3-Trifluormethyl)-phenvl-acetylen
.Eine Mischung aus 10 g 3-Trifluormethyläcetophenon,30 g
Phosphorpentachlorid und 40 ml Pyridin in 300 ml Benzol
erhitzte man 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen gab man auf Eiswasser, schüttelte die organische Phase
viermal mit je 60 ral Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und destillierte das Lösungsmittel ab. Nach
Kugelrohrdestillation des Rückstandes bei 14 Torr und
609844/10 12
SCHERING AG
65 C (Badtemperatur) erhielt man 3»1 S der Titelverbindung
als klare Flüssigkeit.
IR (Film): 3300, 3O3O, 2235 /cm
IR (Film): 3300, 3O3O, 2235 /cm
b) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-i7-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 5|2 g der nach Beispiel 1 g) hergestellten
Verbindung in 3OO ml absolutem Tetrahydrofuran
" O
und 3OO ml absolutem Äther tropfte man bei -70 C unter
Argon 97 ml einer Lithium-(3-triflüormethylphenyl)-acetylidlösung
(Herstellung: Zu 6,80 g (3-Trifluormethyl)-phenylacetylen
(Beispiel 8 a) in 70 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei 0 C 20 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in
Hexan und rührte 5 Minuten bei 0 C). Man rührte 35 Minuten bei -70 C, versetzte mit 120 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung,
ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte je dreimal mit I50 ml Äther, schüttelte die
organische Phase zweimal mit je 80 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach
Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4) 4,1 g der
Titelverbindung (Epimerengemisch) als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,52
IR (in Chloroform): 3590, 3O3O, 2998, 2955, 29^3, 2238, 1716, 975 /cm.
IR (in Chloroform): 3590, 3O3O, 2998, 2955, 29^3, 2238, 1716, 975 /cm.
-50-
809844/10 1?
SCHERING AG
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9, 1 1 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-proStadien-1 6-in-säuremethylester
2,0 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-1
5-methyl-17- (4-chlorphenyl) -1 8 ,1 9, 20-trinorprostadien-16-in-säuremethylester
wurden wie in Beispiel 8 beschrieben mit Kaliumcarbonat in Methanol umgesetzt. Nach
der Epimerentrennung erhielt man 430 mg der 15S(15ß)-konfigurierten
Titelverbindung und als polarere Komponente 439 mg der 15R(15oc) -konfigurierten Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,25
(15R) Rf-Wert 0,20
IR (15S): 36OO, 345O (breit), 3000, 2935, 2238, 1725, 1490,
(15R) Rf-Wert 0,20
IR (15S): 36OO, 345O (breit), 3000, 2935, 2238, 1725, 1490,
978 /cm
(15R): 36OO, 345O (breit), 3OOO, 2935, 2238, 1725, 1490, 978 /cm
(15R): 36OO, 345O (breit), 3OOO, 2935, 2238, 1725, 1490, 978 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
6098AA/101 2
SCHERING AG
S3
a) (5Z,13E)-(ftR,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)- 15-hydroxy-15-methyl-1 7-(4-chiorphenyl)-18,19,20-trinor-
prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 5 g der nach Beispiel 1 g) hergestellten
Verbindung in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran
und 300 ml absolutem Äther tropfte man bei -7O0C unter
Argon 95 ml einer Lithium-(4-chlorphenyl)-acetylidlösung
(hergestellt aus 6,75 ε (4-chlorphenyl)-acetylen entsprechend
der Vorschrift in Beispiel 6a). Nach 30 Minuten
versetzte man mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung,
extrahierte mit Äther und schüttelte die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung. Nach
Chromatographie des Eindampfrückstandes an Kieselgel mit Äther/Hexan (6+4) erhielt man 4,75 g der Titelverbindung
als hellgelbes Öl (15-Epimerengemisch). DC (Äther): Rf-Wert 0,50
IR: 36OO, 3030, 2995, 2945, 2240, 1715, 1485, 1265, 975 /cm.
IR: 36OO, 3030, 2995, 2945, 2240, 1715, 1485, 1265, 975 /cm.
Beispiel 10
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl- 17-(2-furyl)-18,19 , 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyl- ester und
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me thyl-
17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyl-
609844/1012
SCHERiNG AG
Man verfuhr analog Beispiel 1 und erhielt aus 1,47 g (5Z,13E)-(8R,
9S , 11R, 1 2R, 1 5RS)-9,11 -Bis- (benzoyloxy) -1 5-hydroxy-1 5-methyl-17-(2-furyl)-1
8,19» 20-trinor-prostadien-1 6-säuremethylester
nach Trennung 305 mg der 15S(15ß)-konfigurierten Titelverbindung
und 310 mg der 15R(15a)-konfigurierten Titelverbindung
als farblose Öle.
DC (Äther/Dioxan): (15S) Rf-Wert 0,31
(15R) Rf-Wert 0,25
IR (15S): 36OO, 3400 (breit), 2998, 2955, 224o, 1725, 978 /cm.
IR (15R): 36OO, 3400 (breit), 2998, 2955, 2240, 1725, 978 /cm.
a) Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen erhielt man aus (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 1 2R)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo-17,18,19,
20-tetranor-prostadiensäuremethylester (siehe Beispiel 1 g) mit Lithium-(2-furyl)-acetylid in
75 %±ser Ausbeute. Dabei erhielt man (5Z,13E)-(8R,9S,
11R, 1 2R, 15RS) -9,11 -Bis- (benzoyloxy) -1 5-hydroxy-1 5-methyl-17-(2-furyl)
-1 8,1 9, 20-trinor-prosta.dien-1 6-in-säuremethylester
als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,55
DC (Äther): Rf-Wert 0,55
IR (in Chloroform): 36OO, 2998, 2955, 2945, 2238, I716,
I62O, 970 /cm.
60984A / 1 012
οι itlniiNO Avj
Beispiel 11
,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-18,19 ι20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-18,19
,
20-trinor-prostadien-16-in-säurernethy1-ester
Zu einer Lösung von 2,0 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11 Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
in 80 ml absolutem Methanol gab man 1,8θ g wasserfreies Kaliumcarbonat und
rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man versetzte
mit 300 ml Äther, schüttelte mit 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Den Eindampfrückstand
zerlegte man durch Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Äther in die beiden gewünschten Epimeren.
Man erhielt 485 mg der 15S(i5ß)-Titelverbindung und %70 mg
der 15R(15cc)-Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,19
(15R) Rf-Wert 0,12
IR (15s): 36ΟΟ, 3zi5O (breit), 2998, 2935, 22^0, 1725, 978 /cm (15R): 36ΟΟ, 3450 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 978 /cm
(15R) Rf-Wert 0,12
IR (15s): 36ΟΟ, 3zi5O (breit), 2998, 2935, 22^0, 1725, 978 /cm (15R): 36ΟΟ, 3450 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725, 978 /cm
6098U/1012
SCHERSNQ AG
11a) Das Ausgangsmaterial für die obigen Ferbindungen erhielt
man aus (5Z,13E)-(8R,9SS11R,12R)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-OXO-17,18,19»20-tetranor-prostadiensäuremethylester
(siehe Beispiel 1 g) mit Lithium-(2-thienyl)-acetylid in 71 %iger Ausbeute analog Beispiel 1 h)· Dabei erhielt
man (5Z, 1 3E) -{ 8R, 9S, 11R, 1 2R, 1 5KS) -9,11 -Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-1
7-C 2- thienyl)-18,19,20-trinor-"
prostadien-16-in-säuremethylester als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,53
IR (in Chloroform): 36OO, 2998, 2955, 2946, 22^0, 1715,
970 /cm.
Beispiel -12
Gemäß Beispiel 1 h) erhält man aus den folgenden lithiumorganischen
Verbindungen
Lithium-(3-fluorphenyl)-acetylid
Lithium-(3-chlorphenyl)-acetylid
Lithium-(2-Pyridyl)-acetylid
Lithium-äthoxy-acetylid
Lithium-phenoxy-acetylid
Lithium-cyclohexyl-acetylid
Lithium-tert.-Butylacetylid
durch Umsetzung mit (5Z,13E)-(8r,9S,11R912R)-9,11-Bis-(benzoyloxy)
-15-OXO-17i18,19i20-tetranor-prostadiensäuremethylester
(Beispiel 1 g) sowie nachfolgender Umesterung gemäß Beispiel 1
die folgenden Verbindungen: 609844/1012 .55.
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
1 7-(3-fluorphenyl)-1 8,19 ,20-tr.inor-prostadien~1 6-in-säure
methylester
(5Z,13E)-(8R,9S,nR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
methylester
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
methylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3~chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9",11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säuremethylester
609844/1012
oriLruiN^ Au
(5Z s13E)-(SR,9S,11R s12R,15R)-9,11515-Trihydroxy-15-methyl-17-äthoxy-18,
1 9 s 20-trinor-prostadien-1 6-in-sauremethylester
i5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rs15S)-9i11 s15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenoxy-18,19»
20-trinor-prostadien-1 6-in-sauremethylester
(5Z j 13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-me thyl-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säuremethylester
( 5Z, 1 3E ) - C δρ., 9S , 11R, 1 2R, 15S ) - 9,1 1 ,1 5 -Trihydroxy-15-methyl-1
7-cyclohexyl-1 8,1 9i 20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethylester
(5Z, 1 3E ) - ( SR, 9S „ 1 1R, 1 2R, 1 5R) -9 ,1 1 r1.5-Trihydroxy-1 5-methyl-1
7-cyclohexyl-1 8,1 9 >
20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rs15S)-9,11 ,15-Trihydr oxy-1 8,1 8-dimethyl-15~methyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z, 1 3E) - (8R, 9S , 11R, 1 2R, 1 5R) -9 ,11 ,15-Tr!hydroxy-1 8 ,1 8-dimethyl-15-methyl-20-nor-proStadien-T6-in-säuremethylester
Beispiel 13
, 1 3E ) - ( SR, 9S , 1.1R, 1 2R, 1 5S ) - 9 ,1 1 ,1 5 -Trihydroxy-pros tadien-16-in-säuremethylester
und
(5Z, 1 3E) - (SR, 9S , 11R, 1 2R, 1 5R) -9 ,11 ,1 5-Trihydroxy-prostadien-16-in-säuremethylester
609844/1012 -57-
SCHERING AG
Zu einer Lösung von 2,10 g (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Diacetoxy-15-hydroxy-prostadien-i6-in-säuremethylester
in 80 ml absolutem Methanol gab man 1,30 S wasserfreies
Kaliumcarbonat und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur
unter Argon. Man verdünnte mit 300 ml Äther, schüttelte dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte im Vakuum ein. Durch Säul.enchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) trennte man mit
Äther die beiden I5S und 15R-Epimeren. Man erhielt 69O mg
der 1 5S-(l5ß-0II)-konfigurierten Titelverbindung und als polarere Komponente 675 mg der 15 R-(15«-OH)-konfigurierten
Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,15
(15R) Rf-Wert 0,10
IR (15s): 36OO, 3^50 (breit), 2995, 296O, 2940, 2880, 2240,
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,15
(15R) Rf-Wert 0,10
IR (15s): 36OO, 3^50 (breit), 2995, 296O, 2940, 2880, 2240,
1728, 16OO, 144O, 975 /cm
(15R): 36OO, 3^50 (breit), 2995, 296O, 2940, 2880, 2240, 1728, 16OO, 1440, 975 /cm
(15R): 36OO, 3^50 (breit), 2995, 296O, 2940, 2880, 2240, 1728, 16OO, 1440, 975 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
13 a) (5Z,13E)-(8R19S,11R,12R, 15RS)-9,11-Diacetoxy-15-hydroxy
prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 3,7 g des nach Beispiel 2 f) erhaltenen
Aldehyds in 250 ml Tetrahydrofuran absolut und
"6098U/1Q12 · ~5
SCHERING AG
IO
18O ml Äther (absolut) tropfte man bei -70 C unter
Argon 73 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung "aus 2,72 g 1-Pentin in 50 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropfte man bei -70 C 20 ml einer ca.
2 m Butyllithiuralösung in Hexan und rührte 10 Minuten
bei -70°C). Man rührte 45 Minuten bei -70°C, versetzte
mit 200 ml gesättigter Ammoniumchioridlösung, ließ auf
Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 200 Fill. Äther, schüttelte die organische Phase zweimal
mit je 200 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man
mit Äther/Hexan (7+3) 2,90 g der Titelverbindung als
farbloses Öl (Epimerengemisch).
DC (Äther); Rf-Wert 0,51
DC (Äther); Rf-Wert 0,51
IR (in Chloroform)? 3590, 2998, 2955, 224O, 1730, 1260,
978 /cm.
Beispiel 1 4
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säuremethylester
und (5Z,13E)-(BR,9S,11R,12R,15R)-9,11, 1 5-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säuremethylester
6 0 9 8 4 4/1012
SCHERING AG
Zu einer Lösung von 1,80 g (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Diacetoxy-20-äthyl-15-hydroxy-prostadien-i6-in-säuremethylester
in 70 ml absolutem Methanol gab man 1,10 g
wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur
unter Argon. Man verdünnte auf 250 ml Äther, schüttelte dreimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung,
trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur
Trockne. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Essigester (95+5) erhielt man
61O mg der 15S-(15ß-0H)-konfigurierten Titelverbindung und
615 mg der 15R-(15a-OH)-konfigurierten Titelverbindung als
farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,18
(15R) Rf-Wert 0,14
IR (15s): 36OO, 3440 (breit), 2998, 2960, 2940, 2238, 1730,
(15R) Rf-Wert 0,14
IR (15s): 36OO, 3440 (breit), 2998, 2960, 2940, 2238, 1730,
16OO, 975 /cm
(I5R): 36OO, 3440 (breit), 2998, 296O, 2940, 2238, 1730, I6OO, 975 /cm
(I5R): 36OO, 3440 (breit), 2998, 296O, 2940, 2238, 1730, I6OO, 975 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
14 a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,n-Diacetoxy-20-äthyl-15-hydroxy-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 3>70 g des nach Beispiel 2 f) erhaltenen
Aldehyds in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und
609844/1012 -60-
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
200 ml absolutem Äther tropfte man bei -70 C unter
Argon 84 ral einer Lithiumheptinlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung von 3»S^ g 1-Heptin in 60 ml absolutem
Tetrahydrofuran tropfte man bei -70 C 20 ml einer 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten bei
-7Q°C). Man rührte 60 Minuten bei -70 C, versetzte mit
200 ml gesättigter Ammoniumcliloridlösung, ließ auf
Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 200 ml Äther, schüttelte die organische Phase je zweimal
mit 100 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte ira Vakuum ein» Nach Chromatographie an
Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man
mit Äther/Hexan (6-i-4) 2,70 g der Titelverbixidung als
farbloses Öl (Epimerengem!sch).
DC (Äther): Rf-Wert 0,55
DC (Äther): Rf-Wert 0,55
IR (Chloroform): 36ΟΟ, 2998, 2955, 2238, 1730, 126Ο,
978 /cm.
Beispiel 15
(5Z,13B)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(4-fluor-
phenyl) -1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-i.n-säuremethylester und
( 5Z , 1 3E) - ( 8R, 9S, 11R, 1 2R, 1 5R) -9,11 , 1 5-Trihydroxy-1 7- ( 4-fluorphenyl) -1 8,1 9 » 20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethyl ester
- 609 8.4 4/1012 ·
SCHERING AG
Zu einer Lösung von 800 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,1
9,11-Diacetoxy-IS-hydroxy-^-i^-fluorphenyl)-^,19,20-trinorprostadien--i6-in-säuremethylester
in 20 ml absolutem Methanol gab man 275 ms wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden
bei Raumtemperatur. Man verdünnte mit Äther, schüttelte
mit Sole, trocknete und dampfte im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser)
erhielt man 240 mg der 15S-(15ß)-konfigurierten Titelverbindung
und als polarere Komponente 210 mg der 15R-(15a)-konfigurierten Titelverbindung als farblose öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,15
(15R) Rf-Wert 0.11
(15R) Rf-Wert 0.11
IR (in Chloroform) (15S): 36OO, 3^50 (breit), 2998, 29^0,
22'iO, 1725» 16 i0, 978 /cm.
Die 15R-Titelverbindung zeigte ein nahezu identisches
IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
15 a) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15RS) - 9 , 11-Diacetoxy-15-hydroxy- *
17-(^-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-insäur emethyle st er
Zu einer Lösung von 1,90 g der nach Beispiel 2 f) erhaltenen Verbindung in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran
und 100 ml absolutem Äther tropfte man bei -70 C unter Argon 62 ml einer Lithium- ('i-f luorphenyl) -acetylid-
ßO98<U/1Q1? " -62-
SCHERING AG
lösung (Herstellung: Zu einer Lösung ?on 2,k g %-Fluorphenylacetylen
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
• ο
tropfte man bei'O C 10 ml einer 2 m Butyllithiumlösung in Hexan), Man. rührte 60 Minuten bei -70 C, versetzte mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je ISO ml Äther2 schüttelte die organische Phase zweimal mit je 60 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat, und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4) 1,29 g der Titelverbindung als farbloses öl (Epimerengemisch).
DC (Äther): Rf-Wert 0,51
tropfte man bei'O C 10 ml einer 2 m Butyllithiumlösung in Hexan), Man. rührte 60 Minuten bei -70 C, versetzte mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je ISO ml Äther2 schüttelte die organische Phase zweimal mit je 60 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat, und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4) 1,29 g der Titelverbindung als farbloses öl (Epimerengemisch).
DC (Äther): Rf-Wert 0,51
IR (in Chloroform): 3Ö00, 3300, 2998, 2955, 2240, 1730,
978 /cm.
Beispiel 16
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-tri fluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure methylester und
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-tri fluormethyl-phenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure methylester
Zu einer Lösung von 400 rag (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,1
9 j 11-Diacetoxy-15-hydroxy-1 7-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säuremethylester
in 15 ml absolutem Methanol gab man. 260 mg wasserfreies Kaliumcarbonat
und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnte anschließend
mit Äther, schüttelte mit Sole, trocknete und dampfte im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel
(desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man 103 mg der 15S-(I5ß)-konfigurierten Titelverbindung und als polarere
Komponente 95 mg der 15R-(I5oc)-konfigurierten Titelverbindung
als farblose Öle.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,16
(15R) Rf-Wert 0,13
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,16
(15R) Rf-Wert 0,13
IR (in Chloroform) (15S): 36ΟΟ, 3^50 (breit), 2998, 29^0,
2240, 1725, 978 /cm.
Die 15R-konfigurierte Titelverbindung zeigte ein nahezu
identisches IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde
wie folgt hergestellt:
16 a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Diacetoxy-15-hydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,85 g des nach Beispiel 2 f) erhaltenen Aldehyds in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran und
609844/1012 "6k~
• 100 ml Äther tropfte man bei -70 C unter Argon 60 ml ei-
Her Lithium- (3-trifluormethy!phenyl) -acetylidlösung
(Herstellung: Zu einer Lösung von 3$^ g (3-Trifluormethyl)-phenyl-acetylen
(Beispiel 8b) in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfte man bei 0 C 10 ml einer 2 m
Efoityllithiumlosung in Hexan) . Man rührte 30 Minuten bei
-70 C, versetzte mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridiosting,
ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 150 ml Äther, schüttelte die organische
Piuass zweimal mit Je 60 ml Wasser9 trocknete mit MagnesüLuna-sulfat
und dampft® im Vakuum ein. Nach Chromatographie &ti Kiessigel Cdesaktiviart mit 3 % Wasser) erhielt
man mit Hexan/Äther (7+3) 1«25 E der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther)% Rf-Wert 0,52
DC (Äther)% Rf-Wert 0,52
IR (in Chloroform): 36OO, 3300, 2998, 2950, 22^0, 1730,
995 /cm.
Beispiel 17
Gemäß Beispiel 2 g) erhält man aus den folgenden lithiumorganischen
Verbindungen
Li th iumh exi η
Lithium-(*fc -Chlorphenyl)-acetylid
Lithium-(2-furyl)-acetylid
609844/1012 '■
SCHERING AG
Lithium-(2-thienyl)-acetylid
Lithium-(3-fluorphenyl)-acetylid
Lithium-(3-chlorphenyl)-acetylid
Lithium-(2-pyridyl)-acetylid
Lithium-äthoxy-acetylid
Lithium-phenoxyacetylid
Lithium-cyclohexyl-acetylid
Lithium-tert.-Butylacetylid
durch Umsetzung mit (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis-(acetoxy)-15-oxo-16,17ji3,19,20-pentanor-prostadiensäuremethylester
(aus Beispiel 2 f) sowie nachfolgender Umesterung gemäß Beispiel 2 die folgenden Verbindungen;
(5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-methyl
prostadien-t6-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20-methyl
prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15S)-9,11,^-T
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 15-Trihydroxy-17-(4-chlorphenyl)-13,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,1
9,20-trinor-proStadien-16-in~säuremethylester
6 0 9 B U U I 1 D 1 2
SCHERSNG AG
(5Z,13E)-(OR,9S,11R,12R115R)-9111 ι 1 5-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,19
j 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
13E)-(8R,9S,1^ R,12R,15S)-9111 115-Trihydroxy-17-(2-thi enyl) ■
18,19>20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
( 5Z , 1 3E ) - ( 8R, 9S , 11R, 1 2R, 15R) -9 ,.11 ,1 5-Trihydroxy-1 7- ( 2-thi enyl) ■
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)-18,1
9 5 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Zs13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-fluori
-18,19 > 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
<5Z,13E)-(8R,9S,11R(12Rt15S)-9i11i15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säuremethylester
13E)-(8R,9Sl11R,12R,15R)-9f11,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-äthoxy-18,19
j 20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethylester
6 0 9 8 4 4/1012
SCHERiNGAG
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-äthoxy-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tr!hydroxy-17-phenoxy
18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-phenoxy
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-cyclohexyl-1
8,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-cyclohexyl-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 11,15-Trihydroxy-18,18-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-18,18-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester
Beispiel 18
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-i7-phenyl-1 8,19, 20-trinor-pros.ten-1 6-in-säuremethylester
und (5Z)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,Π, 1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-•
phenyl-18,19 , 20-trinor-prosten-1 6-in-säuremethylester
-68-609844/1012
SCHERiNG AG
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 aus 1,0 g (5Z)-(8R„9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-1
7-phenyl-1 8,19, 20-trinor-prosten-1 6-in-säuremethylester
in 40 ml absolutem Methanol mit 0,95 g wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man erhielt 175 mg der· 15^-konfigurierten
Titelverbindung und als unpolarere Komponente 210 mg der 1 5 S-lconf igurierten Tit elver bindung als farblose Öle.
15R-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,13
IR (Chloroform): 3595» 3^50 (breit), 3000, 2935, 2230, 1725,
1598, 1488, 1435, 915 /em
15S-kon£igurierte Titelverbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0s16
IR (Chloroform): 3595, 3450 (breit), 3OOO, 2935, 2230, 1725,
1598, 1488, 1435, 915 /cm.
Das Äusgangsmaterxal für die obigen Titelverbindungen wurde
wie folgt hergestellt:
18 a) (1S, 5R,6R, 7R) -6-/^3-oxo-1 -butyl/^-benzoyloxy^-oxabicyclo/3.3»07octan-3-on
Eine Lösung von 5 g des nach Beispiel 1 b) hergestellten
α,ß-ungesättigten Ketons in 200 ml Essigester schüttelte
man unter Zusatz von 200 mg Palladium - 10 %±g auf Kohle
zwei Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur.
Nach Filtrieren und Eindampfen der Lösung
609844/1012 ' . ~69~
SCHERING AG
erhielt man 5 g der Titelverbindung als dünnschichtchromatographisch
völlig einheitliches farbloses 01. DC (Äther): Rf-Wert 0,41
IR: 2950, 1770, 1720 (breit), 16OO /cm
IR: 2950, 1770, 1720 (breit), 16OO /cm
b) (1S,5Rt 6R,7R)-6-/I3,3-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-
/l·3«07octan-3-on
1150 g des nach Beispiel 18a) hergestellten Ketone, 0,9 g
2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol, 15 mg p-Toluolsulfonsäure
in 60 ml Benzol wurden analog Beispiel 1 c) umgesetzt. IR: 295O, 1765, 1715, I6OO /cm
c) (2RS , 3aR, 1LR , 5R, 6aS) -4-/^3 , 3- ( 2, 2-D.tmethyl-trimethylen dioxy) -1 -butyl/-2, 5-dihydroxy-perhydrocyclopenta/bl7furan
4,50 g der nach Beispiel 13 b) hergestellten Verbindung
in 250 ml Toluol wurden mit 45 ml einer 20 %igen Lösung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol umgesetzt analog Beispiel 1 d). Man erhielt 3»1 S der Titelverbindung als
farbloses Öl.
IR: 36OO, 3^50 (breit), 2955 /cm.
IR: 36OO, 3^50 (breit), 2955 /cm.
d) (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15,15-/T2,2-dimethyl)-trimethylendioxy7-17»1βι19 >20-tetranor-prostensäuremethylester
Zu einer Lösung von 13»^ g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 50 ml Dimethylsulfoxid tropfte man
53 KiI einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium in
609844/1 G 12 ~?°~
SCHERING AG
DMSO (Herstellung: Man löste 2,65 g 50 ?oige Natriumhydridsuspension
in 53 ml DMSO während einer Stunde bei 70 - 75 C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Diese rote Ylenlösung tropfte man zu einer
Lösung von 1,50 g des nach Beispiel 18 c) erhaltenen
Lactols in 25 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C.
Anschließend destillierte man weitgehend das DMSO im Vakuum ab, versetzte mit 100 ml Eiswasser und extrahierte
dreimal mit Äther. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung
aur pH 5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther (1+2) extrahiert. Die
organische Phase wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Dabei erhielt man 3j2 g eines Rohproduktes, welches
ohne weitere Reinigung in 50 ml Methylenchlorid mit 20 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (siehe
Organikum, S. 528) verestert wurde. Nach Chromatographie
des Eindampfrückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther 1,71 g der Titelverbindung als farbloses
Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,50 IR (in Chloroform): 36OO, 295O, 173O /cm
609844/ 1 0 1 2
ιι_ηιι \lvji
e) (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9111-Dihydroxy-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester
6,7 S der nach Beispiel 18 d) hergestellten Verbindung
wurden analog Beispiel 1 f) umgesetzt. Man erhielt 4,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,30 IR (in Chloroform): 36ΟΟ, 3450, 2955, 1725, 1692, 167Ο,
1623 /cm.
f> (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo-17t18,19, 20-tetranor-prostensäure?nethylester
Eine Lösung aus 4,60 g des nach Beispiel 18 e) hergestellten
Ketons und 20 ml Pyridin wurde analog Beispiel 1 g) umgesetzt. Man erhielt 4,06 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Ivert 0,18 IR (in Chloroform): 3Ο3Ο, 3OOO, 2955, I715, 1672, I625, I6OO, 1583, 1589, 1450, 1265, 1024 /cm.
DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Ivert 0,18 IR (in Chloroform): 3Ο3Ο, 3OOO, 2955, I715, 1672, I625, I6OO, 1583, 1589, 1450, 1265, 1024 /cm.
g) (5Z)-(8R,9St11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-phenyl-1 8, 1 9 , 20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung aus 1,43 g der nach Beispiel 18 f) hergestellten Verbindung und 100 ml Tetrahydrofuran (abs.)
und 70 ml Äther (abs.) tropfte man bei -70 C unter Argon
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SCHERING AG
30 ml einer Lithiumphenylacetylxdlosung (Herstellung:
Zu einer Lösung aus 1,12 g Phenylacetylen in 24,5 Tetrahydrofuran tropfte man bei 0 C 5 ml einer ca. 2 m
Butyllithxumlösung in Hexan und rührte 5 Minuten bei 00C). Man rührte 30 Minuten bei -70°C, versetzte mit
50 ml gesättigter Ammoniumchioridlösung, ließ auf
Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte die organische Phase mit Wasser,
trocknete mit Natriumsulfat rand dampfte im Vakuum
ein» Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert
mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4)
1,1 g der Ti te !verbindung als schwach gelbliches 01.
DC (Äther): Rf-Wert O552
IR (in Chloroform): 3^00,.3©3Ο, 3000, 2954, 2946, 2233
(schwach), 1715, 16O2S 1585, 1452, 1272, 1050 /cm
NJiR (in DMSO-cL·-) δ: 7S2 - 8,1 (15H,m). 5,2 - 5,45 (2Hfm).
3,56 (3H,s). 1,52 (3H,s)
ispiel 19
(1 3E )-( 3R, 9S,11R 1I 2R,15S)-9,Π,Ι 5-Trihydroxy-1 5 -methyl-1 7-phenyl-1 8,19, 20-trinor-prosten-1 6-in-säuremethylester
und ( 1 3E) - ( 8R, 9S , 11R", 1 2R, 15R) -9 111 11 5-Trihydroxy-1 5-methyl-1 7-phenyl-1 8,19; 20-trinor-prosten-1
6-in-säuremethylester Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 aus einer Lösung
von 2,2 g (i3E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-
609844/1012
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15-hydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
in SO ml absolutem Methanol und 2,1 g ■wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man erhielt 36O mg der 15R-konfigurierten
Titelverbindung und als unpolarere Komponente 392 mg der 15S-konfigurierten Titelverbindung als farblose
15R-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,12
IR (Chloroform): 3595, 3450 (breit), 3OOO, 2935, 2230, 1725,
1600, 1488, 1Ί36, 975 /cm.
15S-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,15
IR (Chloroform): 36OO, 3450 (breit), 3000, 2935, 2230, 1725,
1599, 1^88, 1436, 975 /cm.
19 a) (i3E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo-17,18,19,20-tetranor-prostensäuremethylester
Eine Mischung von 520 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11
Bis-(benzoyloxy)-i5-0x0-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 1 g), 50 mg 10 % Palladium auf Kohle und 60 ml Essigester
wurden bei -200C unter einer Wasserstoffatmosphäre
gerührt. Der Verlauf der Hydrierung wurde dabei dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Aufnahme von
23,1 ml Wasserstoff (nach 2 Stunden) filtrierte man
609844/1 012
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251777Ί
durch eine Glasfilternutsche und dampfte im Vakuum
zur Trockne. Dabei erhielt man 510 rag der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3); Rf-Wert 0,20 IR (in Chloroform): 3030, 3000, 2950, 1715, I672, 1625, I6OO, 978 /cm
DC (Äther/Hexan 7+3); Rf-Wert 0,20 IR (in Chloroform): 3030, 3000, 2950, 1715, I672, 1625, I6OO, 978 /cm
b) (13E)-(8R,9Sf11R,12R, 1 5RS)-9, 11 -Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-1 7-phenyl-1 8,19,20-trinorprosten-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung aus 2,8 g der nach Beispiel 19a) hergestellten
Verbindung und 200 ml Tetrahydrofuran (abs.) und 14O ml Äther (abs.) tropfte man bei -70°C unter
Argon 60 ml einer Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung:
11 ral ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan
tropfte man bei 5 C zu einer Lösung von 2,24 g Phenylacetylen
in 49 ml Tetrahydrofuran und rührte 5 Minuten
bei 5 C). Man rührte die Mischung .30 Minuten bei -70 C,
versetzte mit 90 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung,
ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte die organische Phase mit Wasser,
trocknete mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit
3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4) 2,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
60984W1012
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DC (Äther): Rf-Wert 0,53
IR (in Chloroform): 36OO, 3030, 2998, 2955, 29^5,
2240 (schwach), 1715, 1602, I585, 1^50, 1270, IO5O,
975 /cm.
Beispiel 20
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-me thyl-17-phenyl-18,19 1 20-trinor-prostan-16-in-säuremethylester
und (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19 t 20-trinor-prostan-16-in-säuremethylester
Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1 aus einer Lösung von 1,5 S (8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prostansäuremethylester in 60 ml absolutem Methanol und 1,26 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat. Man erhielt 212 mg der 15S-konfigurierten Titelverbindung und als polarere Komponente 192 mg
der 15R-konfigurierten Titelverbindung als farblose Öle.
15S-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,16
DC (Äther): Rf-Wert 0,16
IR (Chloroform): 36OO, 3^50 (breit), 2998, 2935, 2238, 1725 /cm.
15R-konfigurierte Titelverbindung:
DC (Äther): Rf-Wert 0,15
IR (Chloroform): 36OO, 3^50 (breit), 2998, 1935, 2238, 1725/cm.
DC (Äther): Rf-Wert 0,15
IR (Chloroform): 36OO, 3^50 (breit), 2998, 1935, 2238, 1725/cm.
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SCMERiNG AG
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde wie folgt hergestellt:
a) (8R,9S,11R,12R)-9, 11-Bis-(benzoyloxy)-15-oxo-17,18,19 ι20-tetranor-prostansäuremethylester
Eine Mischung von 1,4 g (5Z,13E)-(8R,9S111R,i2R)-9,11 Bis-(benzoyloxy)-1
5-oxo-1 7 »1 8,1 9,20-tetranor-prostadiensäuremethylester
(Beispiel 1 g), 100 mg 10 % Palladium auf Kohle und 120 ml Essigester rührte man 2 Stunden
bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre«
Anschließend filtrierte man durch eine Glasfilternutsche und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 1,38g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3)ί Rf-Wert 0,22 IR (in Chloroform): 3Ο3Ο, 2998, 2945, 1715 (breit), I6OO, 1265 /cm.
DC (Äther/Hexan 7+3)ί Rf-Wert 0,22 IR (in Chloroform): 3Ο3Ο, 2998, 2945, 1715 (breit), I6OO, 1265 /cm.
Das NMR-Spektrum in CDC1„ zeigte keine olefinischen
Pretonen.
b) (8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-niethyl-17-phenyl-1 8,19,20-trinor-prostansäuremethylester
Zu einer Lösung aus 1,44 g der nach Beispiel 20 a) hergestellten Verbindung und 100 ml Tetrahydrofuran und
70 ml Äther tropfte man bei -70 C unter Argon 30 ml
einer Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung: Zu
609844/1012 ' ~??~
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einer Lösung aus 1,12 g Phenylacetylen in 24,5 ml Tetrahydrofuran
tropfte man bei OC 5*5 «nl einer ca. 2m
Butyllithiumlosung in Hexan und rührte 5 Minuten bei
0°C). Man rührte 30 Minuten bei -70°C, versetzte mit
80 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur
erwärmen, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte die organische Phase mit Wasser, trocknete
mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 %
Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (7+3) 1>3 S der
Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,55
IR (in Chloroform): 36OO, 3O3O, 2998, 2955, 2945,
2240 (schwach), I715 /cm.
Beispiel 21
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(phenyl)-18,19 >
20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
und (5Z)-(8R,9S,1IR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-T7-(phenyl)-18,19 , 20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
Aus 2,0 g (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-17-(phenyl)-18,19120-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
(15-Epimerengemisch) erhielt man mit Kaliumcarbonat in
Methanol analog Beispiel 1 1,65 g Rohprodukt (Gemisch der
6D98U/10 12 ~78~
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Titelverbindungen), das man durch SchichtChromatographie an
Kieselgelplatten mit Äther in die beiden epimeren Alkohole auftrennte. Man erhielt 234 mg der 1 5S(15ß)-konfigurierten
Titelverbindung und als polarere Komponente 211 mg der 15R
(15«)-konfigurierten Titelverbindung, beide als Öle.
DC (Äther/Dioxan 9+1): (15S) Rf-Wert 0,29
(15R) Rf-Wert 0,27
IR (15S): 3598, 3^00 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725 /cm
IR (I5R): 36OO, 3400 (breit), 2998, 2935, 2240, 1725 /cm
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde ■wie folgt hergestellt:
21 a) (iS,5R»6g»7R)-6-(Propan-3-al-1-yl)-7-benzoyloxy-2- oxabicyclo/3« 3»07octan-3-on
Eine Lösung von 4,5 g'des nach Beispiel 3 a) hergestellten
α,ß-üngesättigten Aldehyds in 200 ml Essigester wurde mit 180 mg Palladium 10 ?6ig auf Kohle
analog Beispiel 18 a) umgesetzt. Durch Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther/
Hexan (8+2) 3)6 S der Titelverbindung als gelbliches
Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,40
IR (in Chloroform): 2950, 2740, 1765, 1725 /cm
IR (in Chloroform): 2950, 2740, 1765, 1725 /cm
«09844/1012
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b) (1S,5R,6R,7R)-6-/3, 3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy)-1-propyl/^-benzoyloxy^-oxa-bicyclo/^. 3«07octan-3-on
3,0 g des nach Beispiel 21 a) hergestellten Aldehyds, 1,8 g 2,2-Dimethyl-propan-1,3-diol, 30 mg p-Toluolsulfonsäure
in 120 ml Benzol erhitzte man 1,5 Stunden unter Rückfluß mit einem Wasserabscheider und arbeitete
analog Beispiel 1 c) auf. Nach Filtration über Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 2,7 S der Titelverbindurig
als wachsartige Masse.
DC (Äther): 0,40
IR (in Chloroform): 2950, 1770, 1720, 1600 /cm
DC (Äther): 0,40
IR (in Chloroform): 2950, 1770, 1720, 1600 /cm
c) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-/3,3-(2,2-Dimethyl-trimethylendioxy) -1-propyl7-2,5-dihydroxy-perhydrocyclopenta/b7
furan
2,5 S der nach Beispiel 21 b) hergestellten Verbindung
in 100 ml Toluol wurden mit 25 ml einer 20 %igen Lösung
von Diisobutylaiuminiumhydrid in Toluol umgesetzt analog Beispiel 1 d). Man erhielt 1,8 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
IR (in Chloroform): 36OO, 3^50 (breit), 2955 /cm.
IR (in Chloroform): 36OO, 3^50 (breit), 2955 /cm.
d) (5Z)-(PjR,9S,11R,12R)-9,1.1-Dihydroxy-15,15-/t2,2-dimethyl)
trimethylendioxy7-16,17,18,19,20-penta-prostensäuremethylester
60 984 4/1 01 2
SCHERiNG AG
Zu einer Lösung von 6,7 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
in 25 ml Dirnethylsulfoxid tropfte
man 26,5 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatriun
in DMSO (Herstellung: Man löste 1,4 g 50 %ige
Natriumhydridsuspension in 26,5 ml DMSO während einer
Stunde bei 70 - 75°C) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Diese rote Ylenlösung tropfte man zu einer Lösung von 0,75 g des nach Beispiel 21 c) erhaltenen
Lactols in 12,5 ml DMSO und rührte 2 Stunden bei 50°C. Anschließend destillierte man weitgehend das DMSO im
Vakuum ab, versetzte mit 50 ml Eipwasser und extrahierte
dreimal mit Äther. Dieser Ätherextrakt wurde verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit 10 %iger Zitronensäurelösung
auf pH 5 angesäuert und viermal mit einer Mischung aus Hexan/Äther (1+2) extrahiert. Die organische Phase
wurde mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 1,6 g eines Rohproduktes, welches ohne weitere Reinigung
in 50 ml Methylenchlorid mit 10 ml einer ätherischen
Diazomethanlösung (siehe Organikum, S. 528) verestert
wurde. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an
Kieselgel erhielt man mit Äther 0,65 S der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-V7ert 0,48 IR (in Chloroform): 36ΟΟ, 295Ο, 1730, 970 /cm
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-V7ert 0,48 IR (in Chloroform): 36ΟΟ, 295Ο, 1730, 970 /cm
609844/ 1 01 2
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e) (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Dihydroxy-15-oxo-16,17,18,
19120-pentanor-prosten-säuremethylester
3,0 g der nach Beispiel 21 d) hergestellten Verbindung rührte man k Stunden bei 50 C in 50 ml einer Mischung
aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) analog Beispiel 1 f). Man erhielt mit Äther/Essigester (8+2)
2,3 S der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,28 IR (in Chloroform): 3600, 3^50, 2955, 27^0, 1720 (breit)
f) (5Z)-(8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis-(b'enzoyloxy)-15-oxo-i6,
17,18,19, äü-pentanor-prosten-säuretaethylester
Eine Lösung aus 2,2 g des nach Beispiel 21 e) hergestellten Aldehyds und 10 ml Pyridin wurde mit 4 ml
Benzoylchlorid analog Beispiel 1 g) umgesetzt. Man erhielt mit Äther/Hexan (8+2) 2,1 g der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,15 IR (in Chloroform): 3030, 3OOO, 2955, 27^0, 1715 (breit),
1600, 1583, 158?, 1^50, 1265, 1O2O /cm
g) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,n-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-insäuremethylester
Zu einer Lösung von 2,70 g der nach Beispiel 21 f) hergestellten Verbindung in 205 ml Tetrahydrofuran (abs.)
-82-
6 0 9 fi A U I 1 Γ) 1 2 '
SCHERING AG
und 1^5 ml Äther (abs.) tropfte man bei -70 C unter
Argon 60 ml einer Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung aus 2,24 g Phenylacetylen
in 'i9 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei 0 C 11 ml
einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte
5 Minuten bei 00C). Man rührte 30 Minuten bei -700C,
versetzte mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte
dreimal mit Äther, schüttelte die organische Phase mit Wasser, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte im
Vakuum ein. Nach Chromatographie &n Kieselgel (desaktiviert
mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Hexan (7+3) 2,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl
(Epimerengemsich).
DC (Äther): Rf-Wert 0,50
DC (Äther): Rf-Wert 0,50
IR (in Chloroform): 36ΟΟ, 3Ο3Ο, 3000, 2950, 29^5,
22*10 (schwach), 1715, 16O2, 1270 /cm
Beispiel 22
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 1 1 5 -Trihy droxy-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
und (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS
18,19,20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
609844/10 12
SCHERiNG AQ
Aus 400 mg (i3E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(acetoxy)-15-hydroxy-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
in 20 ml .absolutem Methanol erhielt man mit 28o mg wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 113 mg
der 15R-konfigurierten (15a-hydroxy)-Titelverbindung und als
unpolarere Komponente 111 mg der 15S-konfigurierten (I5ßhydroxy)-Titelyerbindung
als farblose Öle. DC (Äther) 15 R: Rf-Wert 0,11
15 S: Rf-Wert 0,14
15 S: Rf-Wert 0,14
IR (in Chloroform) 15R-Titelverbindung:
36OO, 3450, 3OOO, 2937, 2235, 1725, 1600 /cm
Die 15S-Titelverbindung zeigte ein nahezu identisches
IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen wurde
wie folgt hergestellt:
22 a) (8R,9S,11R,12R)-9,11-Bis-(acetoxy)-13,13-diäthoxy- I4,15ii6,17<i8i19i20-heptanor-prostansäuremethylester
Eine Lösung von 4,0 g der nach Beispiel 2 d) hergestellten
Verbindung in 180 ml Essigester schüttelte man unter Zusatz von 160 mg Palladium 10 %ig auf
Kohle, zwei Stunden unter einer Y7asserstoff atmosphäre
bei Raumtemperatur. Anschließend filtrierte man und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 3t98 g der
Titelverbindung als farbloses Öl.
' ■ . -84-
60 9 844/1012
SCHERING AG
DC (Äther): Rf-Wert 0,88
Das NMR-Spektrum zeigte keine olefinischen Protonen.
b) (8R,9SinR,12R)-9,11-Bis-(acetoxy)-12-formyl-13.1zt,'l5,
i6,17,i8,19t 20-octanor-prostan-säuremethylester
2,0 g der nach Beispiel 22 a) hergestellten Verbindung rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur in 40 ml einer
Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampfte im Vakuum zur Trockne. Dabei erhielt man
1,7 g der dünnschichtchromatographisch einheitlichen Titelverbindung als hellgelbes Öl.
DC (Äther>: Rf-Wert 0,72
IR: 2958, 273O, 173O (breit), 1245 /cm
IR: 2958, 273O, 173O (breit), 1245 /cm
c) (13E)-(8R,9S,11R,12R)-9,11 -Bis-(acetoxy)-15-oxo-16,17i18,19» 20-pentanor-prosten-säuremethylester
Eine Mischung aus 2,0 g des nach Beispiel 22 b) erhaltenen Aldehyds, 1 , 72 g Formylmethylentriphenylphosphoran
(J. Chem. Soc. 196i , 2130), 20 mg Benzoesäure und 45 ml
Benzol rührte man 48 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Nach Chromatographie des Eindampfrückstandes an
Kieselgel mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 972 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,43
DC (Äther): Rf-Wert 0,43
IR: 2955, 2855, 2740, 1730, 1687, 164O, 1435, 1375,
1240, 970 /cm.
-85-609844/1012
"
SCHERING AQ
d) (i3E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(acetoxy)-15-hydroxy-17-phenyl-18,1 9 ι20-trinor-prosten-16-insäuremethylester
Zu einer Lösung von 0,95 S der nach Beispiel 22 c) erhaltenen
Verbindung in 75 ml Tetrahydrofuran abs. und 50 ml
** ο
Äther abs. tropfte man bei -70 C unter Argon 30 ml einer
Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung: Zu einer Lösung von 1,21 g Phenylacetylen in 24t, 5 ml abs. Tetrahydrofuran
tropfte man bei OC 5»5 ml einer ca. 2 m
Butyllithiumlösung in Hexan). Man rührte 60 Minuten
bei -70 C, versetzte mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung,
ließ auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther, schüttelte
die organische Phase zweimal mit je 30 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum
ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Hexan/Äther (6+4)
0,65 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,47
IR (in Chloroform): 36ΟΟ, 3030, 2998, 2955, 2240,
1730, 978 /cm
60 9h A A / 1 fi 1 2
SCHERING AG
Beispiel 23
(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,
trinor-prostan-16-in-säuremethylester und
( 8R, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5S ) - 9,11 ,1 5-Trihydroxy-1 7-phenyl-1 8,1 9 , 20 -trinor-prostan-16-in-säuremethylester
Aus einer Lösung von 200 mg (SR, 9S , 11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(acetoxy)-15-hydroxy-17-phenyl-1
8,19» 20-trinor-prostan-16-in-säuremethylester
in 10 ml absolutem Methanol erhielt man mit 1^0 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1
kl mg der 15R-konfigurierten (entspricht 15a-hydroxy) Titelverbindung
und als unpolarere Komponente 28 mg der 15S-konfigurierten
(entspricht 15ß-hydroxy) Titelverbindung als farblose Öle.
DC (Äther) 15R: Rf-Wert 0,1k
15S: Rf-Wert 0,15
15S: Rf-Wert 0,15
IR (in Chloroform) 15R-Titelverbindung: 3600, 3*150, 3OOO, 2937, 2240, 1725 /cm .
Die 15S-Titelverbindung zeigte ein nahezu identisches
IR-Spektrum.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Titelverbindungen inirde
wie folgt hergestellt:
23 a) (8r,9S,11R,12R)-9,11-Bis-(acetoxy)-15-0x0-16,17, 10,
1 9»20-pentanorprostansäur e-methylester
609844/1012
SCHERING AG
Eine Mischung von 8OO rag der nach Beispiel 2 f) hergestellten
Verbindung, 80 mg 10 % Palladium auf Kohle und 100 ml Essigester wurde analog Beispiel
20 a) umgesetzt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (8+2) 530 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,44
IR: 2955, 2855, 2740, 1730, 1435, 1375, 1240 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,44
IR: 2955, 2855, 2740, 1730, 1435, 1375, 1240 /cm
b) (SR,9S,11R,12R,15RS)-9,n-Bis-(acetoxy)-15-hydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostan-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 0,84 g der nach Beispiel 23 a) erhaltenen Verbindung in 70 ml Tetrahydrofuran abs.
und 40 ml Äther abs. tropfte man bei -70 C unter Argon 30 ml einer Lithiumphenylacetylidlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung von 1,12 g Phenylacetylen in 24,5 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man bei C
5,5 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan). Man
rührte 60 Minuten bei -70 C, versetzte mit 40 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, ließ auf Raumtemperatur
erwärmen, extrahierte dreimal mit je 80 ml Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit
je 30 ml Wasser, trocknete über Natriumsulfat und
dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit
Hexan/Äther (6+4) 0,74 g der Titelverbindung als
60 9844/1012 '
SCHERiNQ AG
farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,47
IR: 3590, 3030, 2998, 2955, 2240, 1730 /cm
Beispiel 24
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,1 5-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-sauremethylester
und (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,T1 ,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säuremethylester
Aus einer Lösung von 1,20 g (5Z)-(8R,9S,11R,12R,T5RS)-9,11-Bis(benzoyloxy)-15-hydroxy-1
5-methyl-prostadien-i 6-in-säuremethylester
in 50 ml abs. Methanol erhielt man mit 1,18 g
wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 . nach Säulenchromatographie
mit Äther/Essigester (9+1) 171 mg der 15S-.(l5ß)-konfigurierten Titelverbindung als farbloses
Öl und als polarere Komponente 153 mg der 15R-(l5<*)-konfigurierten
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): (I5S) Rf-Wert 0,20
(I5R) Rf-Wert 0,18
(I5R) Rf-Wert 0,18
IR (15s-Verbindung): 36OO, 3450, 2995, 296O, 2240, 1730 /cm
Das IR der 15R-Verbindung war identisch.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
■ -89-
609844/1012
SCHERING AG
2k a) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15RS)-9,11-Dis(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-prosten-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung-von 0,84: g des nach Beispiel 1 8 f)
hergestellten Ketons in 25 ml abs. Äther und 20 ml Tetrahydrofuran abs. tropfte man bei -70°C unter
Argon 13 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung aus 39^ mg Pentin-1 in 10,5 ml abs.
Tetrahydrofuran tropfte man bei -70 C 2,5 ml einer ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte
10 Minuten bei -70 C). Man rührte 30 Minuten bei -70 C, versetzte mit 30 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung
und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml
gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne ge- dampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert
mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man 0,7 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als
farbloses Öl.
DC (Äther) 0,57
IR: 36OO, 3030, 2995, 2955, 22(t0, 1717, 1600, 1265 /cm.
DC (Äther) 0,57
IR: 36OO, 3030, 2995, 2955, 22(t0, 1717, 1600, 1265 /cm.
6098AA/ 1012
SCHERING AG
Beispiel 25
(13E)-(8r,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säuremethylester
und (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,38 g (13E)-(8R,9S,11R,12R,15RS)~9,11 Bis(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-methyl-prosten-16-in-säuremethylester
in 50 ml abs. Methanol gab man 1,25 g wasserfreies Kaliumcarbonat und rührte 15 Stunden bei Raumtemperatur
unter Argon. Nach Verdünnen mit 300 ml Äther schüttelte man dreimal mit je 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat
und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser)
erhielt man mit Äther/Essigester (9+1) 250 mg der 15S-(i5ß)-konfigurierten
Titelverbindung als farbloses Öl und als polarere Komponente 275 mg der 15R-( 1 5a)-konfigurierten
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): (I5S) Rf-Wert 0,20
(I5R) Rf-Wert 0,14
DC (Äther): (I5S) Rf-Wert 0,20
(I5R) Rf-Wert 0,14
IR (15s und 15R-Verbindung waren nahezu identisch):
36OO, 3*150, 2995, 2960, 2940, 2240, 1728, 16OO, 975 /cm
60 98A Λ / 1 01 2
SCHERING AG
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
a) (1 3E ) - ( QR, 9S , 11R, 1 2R, 15RS ) - 9,11 -Bis(benzoyloxy) -15-hydroxy-1 5-methyl-prosten-i 6-in-säiiremethylester
Zu einer Lösung von 1,71 g des nach Beispiel 19 a) hergestellten Ketons in 50 ml abs. Äther und 40 ml
Tetrahydrofuran abs. tropfte man bei -70°C unter Argon 26 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung:
Zu einer Lösung aus 788 mg Pentin-1 in 21 ml abs. Tetrahydrofuran tropfte man bei -70°C 5 ml einer
ca. 2 m Butyllithiumlösung in Hexan und rührte 10 Minuten
bei -700C). Man rührte 30 Minuten bei -70°C, versetzte mit 60 ml gesättigter Ammonium chi or id*-
lösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft.
Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Äther/Hexan (7+3) erhielt man
1,25 g der Titelverbindung (Epimerengemisch) als
farbloses Öl.
DC (Äther): 0,57
IR: 3600, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, 1600, 1265, 978 /cm
DC (Äther): 0,57
IR: 3600, 3030, 2995, 2955, 2240, 1717, 1600, 1265, 978 /cm
6098Λ4/1012 "
SCHERING AG
Beispiel 26
(SR, 9S , 11R, 12R, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-prostan-16-in-säuremethylester
und
( 8R, 9S , 11R, 1 2R, 1 5R) -9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-prostan-16-in-säuremethylester
Aus einer Lösung von 3,0 g (8R,9S, 11R,12R115RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-hydroxy-15-niethyl-prostan-16-in-säuremethylester
in 14O ml abs. Methanol erhielt man mit 2,75 g wasserfreiem Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 215 mg der 15S(i5ß)~
konfigurierten Titelverbindung als farbloses Öl und als
polarere Komponente 315 mg der 15R(15a)-konfigurierten
Titelverbindung als farbloses' Öl.
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,26
(15R) Rf-Wert 0,24
DC (Äther): (15S) Rf-Wert 0,26
(15R) Rf-Wert 0,24
IR (15S-Verbindung): 36OO, 3450 (breit), 2995, 296O, 2942,
2240, 1730 /cm
Das IR-Spektrum der 15R-konfigurierten Verbindung ist
deckungsgleich.
Das Ausgangsmaterial für die obigen Verbindungen wurde wie folgt hergestellt:
26 a) (8R,9S, 11R,12R,15RS)-9,11-Bis-(benzoyloxy)-15-tnethylprostan-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 1,68 g des nach Beispiel 20 a) hergestellten Ketone in 50 ml abs. Äther und 40 ml
609844/1012 ~93'
SCHERiNG AG
Tetrahydrofuran tropfte man bei -70 C unter Argon 26 ml einer Lithiumpentinlösung (Herstellung: Zu
einer Lösung aus 788 mg Pentin-1 in 21 ml abs. Tetrahydrofuran
tropfte man bei -70 5 ml einer 2 m Butyllithiumlösung
in Hexan und rührte 10 Minuten bei -700C). Man rührte 30 Minuten bei -70°C, versetzte
mit 60 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahierte dreimal mit je 100 ml Äther. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden mit 50 ml gesättigter
Kochsalzlösung geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt
man mit Äthei)/Hexan (7+3) I1^ S der Titelverbindung
(Epimerengemisch) als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,59
IR: 36ΟΟ, 3030, 2996, 2955, 22'i0, 1716, 1600 /cm
IR: 36ΟΟ, 3030, 2996, 2955, 22'i0, 1716, 1600 /cm
Beispiel 27
In Analogie zu Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von
Lithiumpentin, erhält man die folgenden Prostaglandinanaloga:
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^-Trihydroxy-prosten-iö-insäuremethylester
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-prosten-16-insäuremethylester
' 609 8-4 W 1 0 1 2 '
SCHERING AG
In Analogie zu Beispiel 22, jedoch unter Verwendung von Lithiumpentin anstelle von Lithiumphenylacetylid, erhält
man die folgenden Prostaglandinanaloga:
(13E)-(8R,9S,11R,12R,153)-9,11,1 5-Trihydroxy-pro st en-16-insäur
emethyle st er
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-prosten-16-insäuremethylester
In Analogie zu Beispiel 23, jedoch unter Verwendung von Lithiumpentin anstelle von Lithiumphenylacetylid, erhält
man die folgenden Prostaglandinanaloga:
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,■^-Trihydroxy-prostan-ie-insäuremethylester
(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-i6-insäuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,1 IR,12R,1gS)-9 ,11,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19
,
20-trinor-prostadien-16-in-säure
609844/1012
SCHERIMG AG
190 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19
> 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 1) rührte man 5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur mit 15 ml einer
Lösung, die aus 300 mg Natriumhydroxid, 12 ml Methanol und 3 ml Wasser bereitet wurde. Es.wurde anschließend auf Sole
gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5 %iger Zitronensäurelösung auf pH 6 eingestellt
und dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 165 mg der dünnschichtchromatographisch
völlig einheitlichen Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Benzol/Dioxan/Eisessig 20/20/1): Rf-Wert 0,27 IR (in Chloroform): 36OO - 3300, 3000, 2935, 2240, 1715,
1598, 1489, 1435, 975 /cm
Beispiel 31
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 , 15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
177 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,^-Trihydroxy-IS-methyl-i
7-phenyl-1 8, 19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 1) rührte man
609844/1012
SCHERING AQ
5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur mit 15 ml einer
Lösung, die aus 300 mg Natriumhydroxyd, 12 ml Methanol und 3 ml Wasser bereitet wurde. Es wurde anschließend auf Sole gegeben und dreimal auf Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5 zeiger Zitronensäurelösung auf pH 6 eingestellt und dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridphase wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 143 mg der dünnschicht chromatographisch völlig einheitlichen Titelverbindung als farbloses Öl.
Lösung, die aus 300 mg Natriumhydroxyd, 12 ml Methanol und 3 ml Wasser bereitet wurde. Es wurde anschließend auf Sole gegeben und dreimal auf Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 5 zeiger Zitronensäurelösung auf pH 6 eingestellt und dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridphase wurde zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 143 mg der dünnschicht chromatographisch völlig einheitlichen Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,36
IR (in Chloroform): 36OO - 3300, 3OOO, 2935, 2240, 1715,
1598, 1489, 1430, 975 /cm
IR (in Chloroform): 36OO - 3300, 3OOO, 2935, 2240, 1715,
1598, 1489, 1430, 975 /cm
Beispiel 32
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säure
190 rag (5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,1 5S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-prostadien-16-in-säuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 4) rührte man 16 Stunden bei Raumtemperatur unter
Argon in einer Mischung aus 80 mg Kaliumcarbonat, 10 ml
Methanol und 2 ml Wasser. Man engte im Vakuum ein, versetzte mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, stellte mit 5 %iger
Methanol und 2 ml Wasser. Man engte im Vakuum ein, versetzte mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung, stellte mit 5 %iger
. -97-
609844/1012
SCHERING AG
Zitronensäurelösung auf pH 6 ein, extrahierte dreimal mit je 60 ml Methylenchlorid, schüttelte die organische Phase
zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt
man 165 mg der dünnschichtchromatographisch völlig einheitlichen
Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,35
IR: 36OO - 3300, 2998, 296O, 293S, 22'iO, I715, 975 /cm
Beispiel 33
(5Z,13E)-(8R,9S,T1R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-i5-methyl
prostadien-16-in-säure
Aus 200 mg (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-prostadien-i6-in-säuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 4) erhielt man in Analogie zu Beispiel 32 186 mg
der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,32 IR: 36OO - 33OO, 2997, 296O, 2938, 2238, 1715, 975 /cm
Beispiel
Jh
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Trihydroacy-IS-methyl-1 7,- ( 3-trif luormethyl-phenyl) -1 8,19, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
609844/1012
SCHERING AG
Man erhielt aus 135 mg (5Z,13E) -(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3-trifluor-inethyl-phenyl)-1
8, 1 9, 20-trinor-prostadien-16-in-säureinethylester
(hergestellt nach Beispiel 8) in Analogie zu Beispiel 32 120 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+I5): Rf-Wert 0,34
IR: 36OO - 33OO, 2998, 2935, 2240, 1713, 975/cm
Beispiel 35
(5Z,13E) -(8R,9S,11R,12R, 1 5R)-9, 1 1 , 1 5-Trihydroxy-15-methyl- 17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 8, 1 9 ?20-trinor-prostadien-16-
in-säure
Aus 128 mg der nach Beispiel 8 hergestellten 15R-konfigurierten
Verbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 32 115 mg der
Titelverbindung als hellgelbes Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,32
IR: 36OO - 33OO, 2998, 2935, 2240, 1713, 975 /cm
Beispiel 36
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9 ,1 1 ,1 5-Trihydroxy-20-äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säur e
Aus 200 mg der nach Beispiel 6 hergestellten 15S-konfigurierten
Verbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 32 183 mg der
6098U/1012 ' """
Titelverbindung als farbloses 01.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,36 IR: 36OO - 33OO, 2998, 296O, 2940, 2240, 1715, 975 /cm
Beispiel 37
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthyl-
15-methyl-prostadien-i6-in-säure
Aus 190 mg der nach Beispiel 6 hergestellten 15R-konfigurierten
Verbindung erhielt man in Analogie zu Beispiel 32 170 mg der
Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,34
IR: 36OO - 33OO, 2998, 296O, 2940, 2240, 1715, 975 /cm
Beispiel 38
In Analogie zu den in den Beispielen 30, 31 und 32 beschriebenen
Verseifungen erhält man aus den in den Beispielen 2, 5, 7, 9-29 hergestellten Methylestern die folgenden Prostaglandinsäuren:
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-phenyl-1
8,1 9120-trinor-prostadien-l6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19>
20-trinor-prostadien-16-in-säure
H0 9 8 A4 / 1 f) 1 2
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 , 15-Trihydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 1 5IÜ -9, 11 ,1 5-Trihydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-16~in-säure
( 5Z , 13E) -(8R,9S,11R,12R,15S)-9 , 1 1 ,15-Trihydroxy-15-mathyl
17- (4-fluorphenyl) -1 8, 1 9i 20-tri'n.or-prostadien-1 6-in-säure
(5Z," 1 3E ) - (8R, 9S, 1 1R, 1 2R, 15R). - 9 ,1 1 j 1 5-Trihydroxy- 1 5-methyl
17- (4-iTuorphenyl)-1 8,1 9i 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
( 5Z, 1 3E ) - ( 8R, 9S , 11R, 12R, 15S ) - 9 ,1 1 ,15 -Trihydroxy-1 5-methyl
17- (4-chlorphenyl) - i 8,1 9 s 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z.1 3E)-(8R ,9S, 11R1 12R115R)-9, 11 ,15-Trihydroxy-1 5-methyl
1 7- (Ί-chlorphenyl) -1 8,1 9 >
20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
( 5Z , 1 3E ) - ( 8R, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5S ) -9 , 1 1 , 1 5-Trihydroxy-1 5-methyl
1 7- (2-furyl) -1,8 ,1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 13E)-(GR1 9S,11R,12R,15R)-9i 11 ,15"Trihydr oxy-15-me thyl
1 7- (2-furyl) -1 8 ,1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
( 5Z , 1 3E ) - ( 8R, 9S , 1 1R, 1 2R, 1 5S ) r 9 , 1 1 , 1 5-Trihydroxy-1 5 -me thyl
17- (2-thienyl) -1 8,1 9 5 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
( 5Z, 1 3E ) - ( 8R, 9S, 11R, 1 2R, 1 5R) -9 , 1 1 115-Trihydroxy-1 5-me thyl-1
7(2-thienyl) -1 8, 1 9 5 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
4/1012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
1 7-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 11,15-Trihydroxy-15-methyl
17 (3-chlorphenyl)-18,19 »20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
1 7-(3-chlorphenyl)-1 8,1 9i 20-trinor-px*ostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
•j 7_ ( 2-pyridyl) -1 8, 1 9 , 20-trinor-prostadi en--1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-äthoxy-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,IS-Trihydroxy-IS-methyl
17-phenoxy-18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-102-
BO 9 8 UUI 1.0 1-2
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trxhydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-18,1
9 > 20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11f15-Trxhydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-18,19>20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15 S)-9,11,1 5-Trihydroxy-1 8 ,1 8 - di methyl-15~niethyl-20-nor-prostadi
en-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,^-Trihydroxy-iS.iS-dimethyl-1
5-me.thyl-20-nor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z;13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-pros t adien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trxhydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(4-fluorphenyl)-1
ο,19 j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(kphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
Β0984Λ/10-12
SCHERING AG
- w- · 25T7771 AOS
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-13,19,
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17~(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19)20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(ßR,9S,11R,12R,15S)-9,11 , 15-Trihydroxy-20-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(4-chlorphenyl)-13,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Tr!hydroxy-17-(^-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,1 5-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 , 15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-1
8,1 9,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
13,19, 20-trinor-prostadien-1 6--in-säure
609844/10 12
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 115-Trihydroxy-1 7- (3-fluor
phenyl)-18,19 j 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 , 15-Trihydroxy-17-(3-fluor
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-(3-chlor
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-(2-pyridyl)
18,19 j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 9S, 11R, 1 2R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 7- (2-pyridyl)
18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z , 1 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-äthoxy-1
8,1.9» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-äthoxy-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S ) -9,11 ,1 5-Trihydroxy-1 7-phenoxy-18,19
j 20-trinor-proStadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-105-
609844/10
SCHERING AG
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Tr!hydroxy-17-cyclohexyl-1
8,19520-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,^-Trihydroxy-iy-cyclohexyl-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-18,18-dimethyl
-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-18,18-dimethyl
-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Trihydroxy-^-methyl-17-phenyl-18,19j
20-trinor-prosten-1 6-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-1
6-in-säure
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R19S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19>
20-trinor-prosten-16-in-säure
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
-106-
B 0 9 R A A / 1 Π 1 2
SCHERiNG AG
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 , IS
18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19i20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-phenyl-18,19i20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9, 11 ,1 5-Trihydroxy-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prosten-16-in-säure
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20
trinor-prostan-16-in-säure
( 8R, 9S , 11R, 1 2R, 1 5R) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-phenyl-1 8,19,20
trinor-prostan-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
(5Z)-(SR, 9S,11Rj,12R,15R)-9, 11 ,1 5-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 11 , 1 5-Trihydroxy-15-methylprosten.-1
6-in-säure
(i3E)-(8Rf9Sl11R,12Rf15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
-107-
609844/101-2
SCHERiNG AG
(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tr!hydroxy-15-methyl-prostan-16-in-säure
( 81R, 9S , 11R, 1 2R, 1 5R) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 5-methyl-prostani6-in-säure
(5Z)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
(5Z)-(3R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
(13E)-(OR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-in
säur e
(13E) (8R19S,1IR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-in
säure
(ßR,9S,11R,12R,15s)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-16-in-säure
(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-16-in-säure
-108-
609844/1012
SCHERING AQ
251777
-Ή0
B e i s ρ i e 1 39
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,T5S)-1 1 , 1 5-Dihydroxy-i5-methyl-9-oxo-17-phenyl-i8 , 19 ι20-trinor-prostadien-16-in-säure
Man schüttelte 2 g Platindioxid in 15 ml Essigester 2 Stunden
bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre. Nachdem
man den Wasserstoff mit Stickstoff verdrängt hatte, schüttelte man 3 Stunden unter einer Sauerstoffatmosphäre, versetzte mit
einer Lösung von 190 mg der nach Beispiel 3° hergestellten
Verbindung in 5 ml Essigester und rührte 48 Stunden bei Raumtemperatur
unter einer Sauerstoffatmosphäre, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel
(desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Methylenchlorid/Essigester (9+1) 8i mg der Titelverbindung als
farbloses Öl.
DC (Chloroforra/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,45
IR: 36OO - 33OO, 2998, 1935, 2240, 174ο, 1710, 1598, 973 /cm
Beispiel 40
(5Z,13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11 ,^-Dihydroxy-^-methyl-g-oxo-1 7-phenyl-i 8,19, SO-trinor-prostadien-1 6-in-säure
Nach dem in Beispiel 39 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 175 mg der nach Beispiel 31 hergestellten Verbindung 7^ mg
der Titelverbindung als farbloses Öl.
609844/1012
SCHERING AG
AAA
DC (Chloroform/lsopropanol 85+I5): Rf-Wert 0,43
IR: 36ΟΟ - 33ΟΟ, 2995, 2935, 2240, 1740, 1710, 1598, 978 /cm
Beispiel 4i
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-II , 1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prostadien-16-in-säure
Nach dem in Beispiel 39 beschriebenen Verfahren erhielt man
aus 225 mg der nach Beispiel 32 hergestellten Verbindung 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+I5): Rf-Wert 0,46
IR: 36ΟΟ - 3300, 3OOO, 296Ο, 2940, 2240, 17^0, 1710, 976 /cm
Beispiel 42
(5Z,13E)-(flR,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prostadien-16-in-säure
Nach dem in Beispiel 39 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 175 mg der nach Beispiel 33 hergestellten Verbindung
92 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,43
IR: 36OO - 33OO, 3OOO, 296O, 2940, 224O, 1740, 1710, 975 /cm
60984W101-2
SCHERING AG
Beispiel 43
In Analogie zu der in Beispiel 39 beschriebenen Oxydation erhält man aus den in den Beispielen 34 - 38 beschriebenen
15-Methyl-substituierten Prostaglandinsauren die folgenden
9-oxo-prostaglandine:
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1
8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(Sr,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1
8,T9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-20-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-2O-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15,20-dimethyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15,20-dimethyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
609844/1012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(4-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(OR,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(4-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(4-chlorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
1 7(^-chlorphenyl)-18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-furyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,IS-Dihydroxy-IS-methyl-g
17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,IS-Dihydroxy-^-methyl-g
17-(3fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E )-(8R, 11R.12R, 15R)-11.,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-112-
609844/1012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(3-chlorphenyl)-18,1 9 ι20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(3-chlorphenyl)-10,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(OR,11R,12R, 15S)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-pyridyl)-1 δ,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR111R,12R, 15R)-1 1 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-pyridyl)-18,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 1 , 1 5-dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-äthoxy-18,19 <20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-äthoxy-18,197
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15S)-11 , 1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenoxy-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,1 5-Dihydroxy-18,18-dimethyl-15-methyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 , 15-Dihydroxy-18,18-dimethyl-1
5-niethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-1 6-in-säure
-113-
60984A/101-2
SCHERING AG
(5Z, 1 3E ) - ( 8rt, ΠR, 1 2R, 1 5S) -1 1 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-1 7-cyclohexyl-9-oxo-18,19
ι20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(OR,11R,12R,15R)-11,1 5-Dihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-9-oxo-18,19
j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z)-(0R,11Rl12R,-15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19
ι20-trinor-prosten-16-in-säure
(5Z)-(Sr,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-i8,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15 methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19i20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19i20-trinor-prosten-16-in-säure
(SR,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9~oxo-17-phenyl
18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
(SR,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl
18,19, 20#-trinor-prostan-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,1 5-Dihydroxy-^-methyl-g-oxoprosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-16-in-säure
B098AA/1Q12
SCHERSNG AG
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,IS
prosten-16-in-säure
prosten-16-in-säure
(i3E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-16-in-säure
(SR, 11R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-prostan-16-in-säure
(SR, 11R,12R,15R)-1 1 ,1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-prostan-16-in-säure
Beispiel
kk
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,1gS)-1 1 , 1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
Zu einer auf -^00C gekühlten Lösung von 300 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11
,15-Tr ihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(hergestellt nach Beispiel 38) in 15 Ml absolutem Aceton tropfte man 1,5 ml N-Trimethylsilyl-diäthylamin
und rührte 6 Stunden bei -35 C und dampfte anschließend im Vakuum zur Trockne. Der auf diese Art erhaltene
11,15-Bis-(trimethylsilyläther) wurde ohne weitere Reinigung
in 9-Stellung oxydiert. Man löste 1,20 g Collins-Reagenz
(Tetrahedron Letters 1968, 3363) in 12 ml absolutem Methylenchlorid
und fügte unter Rühren bei +10 C eine Lösung des 11 ,15-Bis-(Dimethylsilyläthers) in 20 ml. Methylenchlorid zu.
6 0 9 8 A A / 1 Q 1 2
-115-
SCHERING AG
Nach 10 Minuten verdünnte man mit 100 ml Äther, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Den Rückstand rührte man 16 Stunden
mit 30 ml 70 Seigern Äthanol bei Raumtemperatur unter Argon,
engte im "Vakuum ein, setzte 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung
zu, extrahierte dreimal mit je 50 ml Äther, schüttelte
den organischen Extrakt zweimal mit je 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte
im Vakuum ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit Methylenchlorid/Essigester (9+1)
erhielt man 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,43
IR: 36ΟΟ - 33ΟΟ, 2997, 1935, 2240, 1740, 1710, I6OO, 978 /cm
Beispiel 45
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS-Dihydroxy^-oxo-^-phenyl- 18,19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure
Nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 180 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(hergestellt nach Beispiel 38) 98 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+I5): Rf-Wert 0,41
IR: 36ΟΟ - 33ΟΟ, 2997, 1935, 2240, 1740, 17IO, 16ΟΟ, 978 /cm
609844/101-2
SCHERING AG
Beispiel 46
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,1 5-Dihydroxy-9-oxo-prostadien-16-in-säure
Nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 220 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 1 5S)-9,11,15-Trihydroxyprostadien-16-in-säure
(hergestellt nach Beispiel 38) 92 mg
der Titelverbindung als farbloses Öl. DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,45
IR: 36OO - 33OO, 3OOO, 296O, 2940, 2240, 1740, 1710, 975 /cm
Beispiel 47
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15R)-11 , ^-Dihydroxy^-oxo-prostadien-16-in-säure
Nach dem in Beispiel 44 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 164 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxyprostadien-i
6-in-säure (hergestellt nach Beispiel 38) 79 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Chloroform/Isopropanol 85+15): Rf-Wert 0,43 IR: 36OO - 33OO, 3OOO, 296O, 2940, 2240, 1740, 1710, 975 /cm
609844/1012
SCHERING AG
Beispiel 48
In Analogie zu dem in Beispiel kk beschriebenen Verfahren
erhielt man aus den in Beispiel 38 genannten 11-Hydroxyverbindungen
die folgenden 9-oxo-Verbindungen:
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17(4-fluorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(4-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-prοStadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 Dihydroxy-9-oxo-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-20-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-20-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
ß 0 9 B A A / 1 0 1 2
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(4-chlorphenyl)-18,19
ι20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15lO-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(!t-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R1IIR1^R1ISS)-11 ,1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)
18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R1IIRj^R1ISR)-11 ,1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thi enyl)
1 8,1 9 j20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thienyl)
18,19» 20-trinor-prostadienr16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1 1 ,1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R115R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fluorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säure
( 5Z, 1 3E ) - ( 8R, 11R, 1 2R, 15S ) -1 1 ,· 1 5-Dihydroxy- 9 - oxo -1 7 - ( 3 - chlor phenyl).-1
8,19, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)
-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
.-119-
6098AA/101-2
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)
18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)
1 8,1 9 ι 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure.
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-oxo-1
8,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-oxo-18,19
j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-g-oxo-^-phenoxy-18,19
j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenoxy-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-g
hexyl-18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,i^-Dihydroxy-g
hexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-18,18-diraethyl
9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-18,18-dimethyl
9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
-120-
609844/10 12
SCHERiNG AG
(5Z)-(8R,11R,12R,1 5S)-11 , ^
18,19 ι20-trinor-prosten-i6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11, IS-Dihydro
18,19,20-trinor-prosten-i6-in-säure
(13E)-(8R111R112R,15S)-11,1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19»20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8r,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-16-in-säure
(8R, 11R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
( 8R, 11R, 12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostcin-16-in-säure
(5Z)-(SR,11R,12R,15S)-11,1 5-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-insäure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-prost en-1 6-insäure
(13E)-(8r,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-insäure
(13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-insäure
• (8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-pro stan-1 6-in-säure
(8R, 1 1R, 12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-16-in-säure
609844/1012
Ii—ι \ιι Ad
Beispiel 49
(5Z,13E)-(GR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-11-oxo-17-phenyl-18,19 , 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 2 g frisch hergestelltem Collins-Reagenz (Tetrahedron Letters I968, 3363) in 25 ml trockenem Methylenchlorid
gab man bei 0 C unter Rühren eine Lösung von 400 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19
> 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(hergestellt nach Beispiel 1 ) in 5 nil trockenem Methylenchlorid,
rührte 15 Minuten bei 0°C, verdünnte mit 200 ml Äther, filtrierte, schüttelte das Filtrct zweimal mit je
30 ml 5 /Siger Natriumbicarbonat, dreimal mit je 40 ml gesättigter
Kochsalzlösung, trocknete über Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes
an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther 197 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,65
IR: 36OO, 3O3O, 2950, 2238, 1735, 1598, 978 /cm
IR: 36OO, 3O3O, 2950, 2238, 1735, 1598, 978 /cm
Beispiel 50
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-11 -oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 390 mg der nach Beispiel 1 hergestellten 15R-konfigurierten
609844/1D12
Verbindung 1 78 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,60
IR: 3600, 3030, 295O, 2238, 1735, 1598, 978 /cm
Beispiel 51
(5Z,13E)-(SR,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-11-oxo
prostadien-16-in-säuremethylester
Nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhielt man
aus 220 mg der nach Beispiel k hergestellten 15S-konfigurierten
Verbindung 95 mg der Titelverbindung als farbloses
DC (Äther): Rf-Wert 0,66
IR: 36OO, 2998, 295O, 2240, 1735, 978 /cm
Beispiel 52
(5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9, 1 5-Dihydroxy-15-methyl-11-oxo
prostadien-16-in-säuremethylester
Nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren erhielt man
aus 180 mg der nach Beispiel 4 hergestellten 15R-konfigurierten
Verbindung 81 mg der Titelverbindung als farbloses
DC (Äther): Rf-Wert 0,64
IR: 36OO, 2998, 2950, 2240, 1735, 978/cm
609844/101 2
SCHERING AG
Beispiel 53
(5Z,13E)-(CR,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19 ι20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 400 mg der nach Beispiel 39 erhaltenen 15S-konfigurierten Verbindung in 10 ml Methylenchlorid
tropfte man bei 0 C 5 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (Organikum, S. 528, Deutscher Verlag der Wissenschaften).
Nach 5 Minuten dampfte man im Vakuum zur Trockne. Nach Filtration über Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser)
erhielt man mit Äther 3^5 mg der Titelverbindung als farbloses
Öl.
DC (Äther):Rf-Wert 0,55
IR: 36OO, 3O3O, 295O, 2240, 1735, 1598, 978 /cm
IR: 36OO, 3O3O, 295O, 2240, 1735, 1598, 978 /cm
Beispiel 54
(5Z,13E)-(8R,1IR,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo- 17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
Aus 180 mg der nach Beispiel 40 erhaltenen 15R-konfigurierten
Verbindung erhielt man gemäß Beispiel 53 mit Diazomethan 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,52
IR: 36OO, 3030, 295O, 2240, 1735, 1598, 978 /cm
609844/1012
SCHERING AG
Beispiel 55
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-II ,
ien-i 6-in-säuremethylester
Aus 18O mg der nach Beispiel 41 erhaltenen 15S-konfigurierten
Verbindung erhielt man mit Diazomethan I65 rag der Titelverbindung
als farbloses Öl. DC (Äther): Rf-Wert 0,53 IR: 36ΟΟ, 3OOO, 296Ο, 2940, 2240, 1735, 975 /cm
Beispiel 56
(5Z, 1 3E)- (BR, 11R, 12R, 15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säuremethylester
Aus 92 mg der nach Beispiel 42 erhaltenen 15^-konfigurierten
Verbindung erhielt man mit Diazomethan 85 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,50 IR: 36ΟΟ, 3000, 2960, 2940, 2240, 1735, 975 /cm
In Analogie zu Beispiel 53 erhält man aus den in den Beispielen
43 - 48 genannten Prostaglandin-E-säuren die folgenden
Methylester von:
60 98 44/1012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R, 12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifluorraethyl-phenyl)-1
8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Π, 15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1
3,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
,
(5Z,13E) (8R,11R,12R,15S)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-raethyl-2O-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
.
(5Z, 1 3E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-1 5.-methyl-2O-äthyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15,20-dimethyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R111R112R115R)-11,1 5-Dihydroxy-15,20-dimethyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
B 0 9 8 A A / 1 Π 1 2
AXi
( 5Z, 1 3E ) - ( OR, 11R, 1 2R, 15 S ) -11 ,15 -Dihydroxy-15 -me thyl - 9 - oxo
17~(4-fluorphenyl) -1 8,1 9i 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(•5Zf 13E)-(0R,11Rf12Rf15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
1 7-( 4-f luorphenyl )-1 8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo
17- (4-chlorphenyl)-1 8,1 9 j 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,^-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo
17(^-chlorphenyl)-18,19120-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-1 8,1 9»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-methyl-^
17-(2-thienyl) -1 8,1 9 ι 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,1]R,12R115S)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-methyl-g
17- (2-furyl) -1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-inethyl^
17-(2-furyl)-i8,1 9, 20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
(5Z,1 3E) -(8RfiiR,12R,l5S) -11 l15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3fluorphenyl) -1 8,191 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15R)-11 ,15rDihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3-f luorphenyl) -1 8,1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
■·■■-, '. -.127-
' B098AA/ 10 12 ' ·
SChERiNG AG
(5Z,1 3E)-(811,1111,1 2R115s)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadd
en-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 , IS-Dihydroxy-^-methyl^-oxo-
^-O-chlorphenyl)-! 8,1 9i20-trinor-prosta"dien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,i^-Dihydroxy-^-methyl-g-oxo-17-(2-pyridyl)-i8,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(2-pyridyl)-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-äthoxy-18,19»
20-trinor-prostadien-1£-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 11R, 1 2R,15R)-11 , IS-Dihydroxy-IS-methyl^-oxo-17-äthoxy-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenoxy-i8,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenoxy-1
8,1 9,20- trinor-prost adien-1 6-iri- säure
(5Z,13E)-(8R1HR1^R, 15s)-11 ,IS-Dihydroxy-iS^e-dimethyl-15-niethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-1,15-Dihydroxy-i8,i8-diraethyl-15-niethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-1
6-in-säure
-.128-
60984A/10 12
SCHERiNG AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12Rt15S)-11,1 5-Dihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-9-oxo-1
8,19» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,i^-Dihydroxy-i^-methyl-i?-
cyclohexyl-9-oxo-1 8,19» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z) -(8R,11R,12R, 15S) -11 ,IS-Dihydroxy-^-methyl-g-oxo-17-phenyl-18,19»20-trinor-prosten-1
6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl~9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,T5-Dihydroxy-15 methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(1 3E) - (8R, 11R, 1 2R, 15R) -11,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-17-phenyl-i8,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(8R, 11R, 12R, 15s) -11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-1 7-phenyli8,19»
20-trinor-prostan-16-in-säure
(8R, 11R, 12R, 15R) -11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-1 7-phenyl
18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
(5Z)-(8Rt11R,12R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxoprosten-16-in-säure
(5Z) - (8R, 11R, 12R, 1 5R)-11 ,1 5-Dihydroxy-1 5-niethyl-9-oxoprosten-16-in-säure
609844/ 1012
SCHERING AG
(13E)-(SR,11R,12R,15S)-11,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prosten-i6-in-säure
(1 3E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prosten-i6-in-säure
(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS
i6-in-säure
(8R,11R,12R,15R)-11 ,^
16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15S)-11,
1 8,1 9 ι20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,IS-Dihydroxy-g-oxo-prostadien-16-in-säure
-130-
6 0 9 8 A 4 / 1 f) 1
SCHERiNG AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-i6-in-säure
.
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11 ,IS-Dihydroxy^O-äthyl-g-oxoprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17(^-fluor
phenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E) - (8R, 11R, 1 2R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7-(^-
phenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z(13O-(8Ri HU«12R115S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-trifluorraethyl-phenyl)
-18,19»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15 Dihydroxy-9-0x0-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-i8,1
9120-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dxhydroxy-20-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 11R, 1 2R, 15R) -11 ,1 5-Dihydroxy-20-methyl-9-oxo
prostadien-16-in-säure
609844/1012
SCHERING AG
(5Z113E)-(8R1 11R1 12R115S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(4-chlorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydr'oxy-9-oxo-17-(4-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8li»11R,12R,15S)-11,1 5-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)
18,1 9i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-Π,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-0x0-17-(2-thienyl)
18,1 9 »20-trinor-prostadien-1 6-in-säur*e
(5Z113E)-(8R1IIR1^R1ISR)-II ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thienyl)
18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R111R112R115S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8Rl11Rl12Rl15R)-11l15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R111R112R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z113E)-(8R111R1^R1ISR)-II,t5-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlor
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
.-132-
609844/1012
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-n,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)
18,191 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)
18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-oxo-18,t9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)-(SR111R, 12R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(SR111R,12R,15R)-11,1 S-Dihy
i8,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 , ^-Dihy
hexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,^-Dihy
hexyl-18,1 9, 20-trinor-pröstadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-i8, 18-dimethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-i8,i8-dimethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
• ' -133r
6 09844/1012
SCHERING AG
(5Z)-(8R,11R,12R,"15S)-11 ,^
18,19»20-trinor-prosten-i6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,^-Dihydro
1 8,19120-trinor-prosten-i6-in-säure
1 8,19120-trinor-prosten-i6-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,1
9»20-trinor-prosten-i6-in~säure . ·
(1 3E)-(8R,11R,12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prosten-i6-in-säure
(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-i8,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prοstan-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-insäure
.'."-■
(5Z)-(3R, 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-insäure
. . "
(i3E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9~oxo-prosten-i6-insäure
(i3E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-i6-in
säure
11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-16-in-säure
11R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-16-in-säure
60984 Λ/1 Π 12 "
SCHERING AG
Beispiel 58
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15S)-1 5-Hydroxy-9-oxo-15-methyl-17-phenyl-18,19» 20-trinor-prostatrien-i6-in-säuremethylester
Zu einer Lösung von 120 mg der nach Beispiel 53 hergestellten Verbindungen in 3 ml Pyridin fügte man 1 ml Essigsäureanhydrid
und ließ 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampfte im Vakuum zur Trockne. Nach Reinigung des Rückstandes
durch SchichtChromatographie (Äther/Hexan 7+3) erhielt man 92 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): 0,68
IR: 36ΟΟ, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, I6OO, 1585,
975 /cm
Beispiel 59
(5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methyl-17-phenyl-18,19t 20-trinor-prostatrien-1 6-in-säuremethylester
In Analogie zu Beispiel 58 erhielt man aus 95 mg der nach
Beispiel 5^ hergestellten Verbindung 66 mg der Titelverbindung,
als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,6k
DC (Äther): Rf-Wert 0,6k
IR: 36ΟΟ, 2998, 2955, 2935, 2240, 173Ο, 1700, 1600, 1585,
975 /cm
-135-
609844/1012
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 60
(5Z,1OZ,13E)-(8r,12R,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methylprostatrien-16-in-säuremethylester
In Analogie zu Beispiel 58 erhielt man aus 110 mg der nach
Beispiel 55 hergestellten Verbindung 72 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,66
IR: 36OO, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, 1585, 975 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,66
IR: 36OO, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, 1585, 975 /cm
Beispiel 6i
(5Z,10Z,13E)-(3R,12R,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methylprostatrien-16-in-säuremethylester
In Analogie zu Beispiel 58 erhielt man aus 100 mg der nach
Beispiel 56 hergestellten Verbindung 75 mg der Titelverbindung
als farbloses Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,63
IR: 36OO, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, 1585, 975 /cm
DC (Äther): Rf-Wert 0,63
IR: 36OO, 2998, 2955, 2935, 2240, 1730, 1700, 1585, 975 /cm
Beispiel 62
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11, IS-Trihydroxy-IS-methyl-17-phenyl-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure-butylester
. -136-
609844/1012
SCHERING AG
Eine Mischung aus 100 mg der nach Beispiel 30 hergestellten
Säure, 35 mg feinst pulverisiertes Silberoxid, 2 ml Dimethyl acetamid
und 0,12 Butyljodid rührte man intensiv 2k Stunden
bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte das FiItrat im Vakuum ein. Den Rückstand reinigte man durch SchichtChromatographie
an Kieselgelplatten mit Methylenchlorid/Essigester (9+1) und erhielt 80 mg der Titelverbindung als hellgelbes
Öl.
DC (Äther): Rf-Wert 0,18
IR: 3-595, 3^50 (breit), 2935, 2235, 1730, 1598, 1488,_1435,
970 /cm
Beispiel 63
Analog Beispiel 62 erhält man die Butylester der in den vorstehenden Beispielen genannten Prostaglandinsäuren:
(5Z, 1 3E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-1
8,19, 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)- (8R, 9S , 11R, 12R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 5-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,ii , 15-Trihydroxy-1 5-methylprostadien-16-in-säure
-137-
60 9844/1 012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-trifluormethylphenyl)-i3,19,20-trinor-prostadien-lo
in- säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-me thyl
1 7-(3-trif luormetliylphenyl)-1 8,1 9»20-trinor-prostadien-1 6
in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,Π,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-phenyl-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-phenyl-18,19,2Ö-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-ii,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prostadien-16-in-säure
(5Z,13E) (8R,11R,12R,15R)-9,15-Diliydroxy-15-raethyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl
18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-138-
6 0 9 8 4 A / 1 Π 1 2
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11,
16-in-säure
16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(öR,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-phenyl
18,195 20-trinor-prostadien-1 6-in-satire
(5Z,13E)-(3r,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-phenyl
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(Sr,9S,11R,12R,15S)-9,11 »15-Trihydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-16-in-säure
-
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Trihydroxy-^-methyl
17- (4-f luorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11Rv12Rl15R)-9»11!15-Trihydroxy-15-methyl
17- ( 4-f luorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rf15S)-9,11 ,15-Tr !hydroxy-15-methyl
1.7-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17- (4-chlorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-139-
609844/10
SCHERING AG
(5Z,13E)-(Sr,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17_(2-Xuryl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,l5-Triliyclroxy-15-methyl
17- (2-furyl) -1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17- ( 2- thienyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -$, 11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17(2-thienyl)-1 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 115-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 11,15-Trihydroxy-15-methyl
17 (3-chlorphenyl)—18,19)20-trinor-prostadien-16-in-säure
(52,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17~(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z.13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(2-pyridyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,IS-Tri
17-(2-pyridyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
17-(2-pyridyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-140-
609844/1012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-äthoxy-1
8,19» 20-trinor-prostadien-i6-in- säure
(5Z, 1 3E)- (8R, 9S, 11R, 1 2R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-1
7-äthoxy-1 8,19» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 9S, 11R,12R115S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenoxy-i8,19,
20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R, 9S,11R112R, 1510-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenoxy-1
8,1 9» 20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 9S, 11R112R115S)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 5-methyl-17-cyclohexyl-1
8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)- ( 8R1 9S, 11R, 12R115R) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-i
8,19» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(3r,9S,11R,12R,15S)-9111 ,15-Trihydroxy-i8,i3-dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadi
en-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rl15R)-9,11,15-Trihydroxy-i8i ,i8-dimethyl-15-niethyl-20-nor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z, 13E)-(8R1^S1HR1I 2R, 15s)-9,11 ,15-Trihydroxy-prostadien-16-in-säure
. .
(5Z, 1 3E) - (OR, 9S , 11R, 12R115R)-9,11,15-Trihydroxy-prostadien-16-in-säure
.-— : : ' '
6098AA/1012
- lh* -
SCHERING AG
(5Z,1 3E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthyl-
prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
■
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9v11,15-Trihydroxy-17-(^-fluor
phenyl)-1 8,1 9)20-trinor-prostadien-i6-±n-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9»11,15-Trihydroxy-17-(^-fluor
phenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-iii-r säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-i8,1
9»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-trifluorraethyl-phenyl)-i8,19»20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy~20-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9St11Rl12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(4-chlor
phenyl)-18t19»20-trxnor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,1-1,IJ-Trihydroxy-i?-(4-chlor
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
609844/101.2
SCHERiNG AG
(5Z, 1 3E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-1 7-(2-furyl)-
i .
18,1 9 ι20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z113E)-(3R,9S,11R,12Rt15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,
^^O-trinor-prostadien-iö-in-säure.
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Zt13E)-(8R,9S, 11R,12R,15R)-9,11,l5-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)-13,19
ι 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rt15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z, 1 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17- ( 3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Zt13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 7- (2-pyridyl)
18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-1 7- (2-pyridyl)
18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
6098U/1012
SCHERING AG
(5Z,13E>-(8R,9?,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-äthoxy-18,19i
20-trinor-prostadiert-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,T5R)-9l11»15-Trihydroxy-17-äthoxyi8,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,1TR,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-phenoxy
18,1 9»20-trinor-prostadien-i6-in-säiire
i5Z, 13E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-17-phenoxy
18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
113E)-(8R,9S,11R,12R,I5S)-9,11 * 15-Trihydroxy-17-cyclo
hexyl-18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-cyclo
hexyl-! 8, 19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-i8,i8-di
methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,t1R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-1S,18-di
methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11R,12Rt15S)-9,11t15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19t
20-trinor-prpsten-16-in-säure
(5Z)-(8R, 9S, 11R, 1 2R, 15R)-9, 11115-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyi-1
8,1 9» 20-trinor-pr osten-1 6-in-säure
609844/10 1.2
SCHERING PQ
(I3E)-( SR-, 9S, 11R, 12R, 15S) -9 ,TT, T5-Trihydroxy-15-methyl-T7-phenyI-18,19,20-trinor-prosten-i6-insäure
V(13E)-(8R^S1IlR, 12R115R)-9,11 ,.TS-Trihydroacy-TS-niethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(SR, 9S, 1 TR, 12R, 155)-9,.Tt, 15-Trihydroxy-1 5-methyl-T 7-phenyl
18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
en
( SR, 9S, 1 TR f 12R, 15R ) - 9,11 ,15 -Triiiydroxy- T 5methyl-1 7-phenyl T
8,19,20-trinor-prostaii-i6-in-säure
(5Z) - ( 8R, 9S , 11R, 1 2R, 15S) -9,11 115-Trihydroxy-1 7-pUenyl-T
8,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R, 9S, 1IR, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-T7-pkenyJL-l8,19,20—trinor-prosten-16-in-säure
(T3E)- (SR, 9S, 1 -TR, 1 2R, 15S)-9t 1 T , 15-Trihydroxy- 17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
-
( T 3E)-(Sr, 9S ,1 TR, 1 2R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
*(8Rt9SrTtR1 τ2R115S) -9,11 ,15-Trihydroxy- T7-phenyl-18 , T9, 20-trinor-prostan-16-in-säure
(8R,9S,1 !IR, 1 2R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-T7~phenyl-1 8,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
. -145-
609844/1012
SCHERiNG AG
(5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,9S,11Rl12R,15R)-9,1l,15-Trihydroxy-15-methyl
prοsten-16-in-säure
,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trxhydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
"".,.-
tr· ' '
(1 3E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11,15 -Trxhydroxy-15 -methylprpsten-16-in-säure
(SR,9S,11R,12R,15S)-9i11 115-Trxhydroxy-15-methyl-prostan-16-in-säure
,
(SR, 9S, 11R, 1 2R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-prostan-16-in-säure
(5Z) - ( 8R19S, 11R, 12R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-prosten-1 6-insäure
(5Z)-(SR,9S,11R, 12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
(13E)-(3R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-pro st an-16-in-säure
(SR, 9S, 11R, 1 2R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-prostan-i 6-in-säure
609844/1012 -146-
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^
17- ( 3-trif luormethyl-phenyl) -1 8,1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11f15-Dihydroxy-15-räethyl-9-oxo-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1
8,19, 20-trinor-prostadien-16-in-säure
.
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-20-äthyl-'9-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS
9-oxo-prostadien-16-in-säure.
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 11R, 1 2R, 15S)-11 ,15-Dihydrpxy-15 , 20-dimethyl
9-oxq-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,^-Di
9-oxo-prostadien-16-in-säure
-147-
609844/101.2
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R.12R.15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17— (4-fluorphenyl)-1 8,1 9»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-n,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17- (4-fluorphenyl) -1 8,19 >
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,11R, 12R5ISS)-II,! 5-Dihyd^oxy-15-methyl-9-oxo
17-(4-chlorphenyl)-1 8,1 9 t20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, HR11 2R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17 (4-chlorphenyl )-i8,19i 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 11R, 1 2R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-1 8,19j20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,T5R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-C2-thienyl) -1 8,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - (8R11 ^R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15 -methyl- 9-oxo
17- ( 2-f uryl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11 115-Dihydroxy-15-methyl- 9- oxo
17- C 2-furyl )-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in^- säure
(5Zt13E)-(8R,11Rl12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17- (3fluorphenyl) -1 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 11R, 1 2R, 15R)-11., 15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17- ( 3-fluorphenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
• -143-
60 98 A4/1Q12
SCHERING AG
(5Z, 1 3E)-(8R, 1 TR, 1 2R, T5S)-11 ,15-Diliydroxy-15-methyl-9-oxo
17- ( 3-chlorphenyl) -1 8,1 9»20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 11R, 1 2R, 15R ) -11 ,15 -Dihydroxy-1 5~methyl- 9 -oxo
17- ( 3~ chi or phenyl) -1 8,1 9»20- trinor-prost adien-16 —in,- säure
(5Z, 13E)-(SR, 11R, T2R,15S)-11tT5>Dihydroxy~1 5-methyl-9-oxo
17-C2-pyridyl)~1 8,1 9»20-trinor-prostadien.-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(SR, T 1R, 12R,15R)-T1 , T5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo
17"-(2-pyridyl)-1 8,19,20- trinor-prost adien-1 6-in-säure
(5Z, 13E) - (SR, 11R-, 1 2R, 15S)-11,15 -Dihydroxy-1 5 -methyl—9 -oxo
17-äthoxy-1 8,1 91 20 -trinor-prostadi en-1 Cv-in- säure
(5Z, 13E)-XSr,HR, T2R115R) -11,15-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxo
17~äthijxy-18,1 9 ,20-trinor-prost adien— 16-in-säure
(5Zf 1 3E)- ( 8R, 1TR, 1 2R115S) -11 ,15-Dihydroxy-15-raethyl-9-oxo
17—phenoxy-T 8,1 9 f 2Q-trinor-prostadien- i6-in-säure
(5Z, 13E)-(SR, 11R, 12R115R)-11 ,15-Dihydr-oxy-15-methyl-9-oxo
17-phen-oxy-18,19,20-. trinor-prost^adien—16—in*-säure
(5Z, 13E>-(SR, 11R, 12R, 15S)-11,15-DihydirQxy-i 8, T 8-diniethyl-15-rae*Ityl-9-oxo-20-nor-prostadien-i6-in-säure
(-5Z., 1 3E)- (8R, 1 TR., 1 2R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-i8,1 8-dimethyl-15-wethyl-9-Qxow20-nor-prostadien-16-in-säure
60:9444/1-0
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,^
cyclohexyl-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
cyclohexyl-9-oxo-1 8,19 >
20-trinor-prostadien-1 6-ln-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dxhydroxy-15-methyl-9-oxo-17-plienyl-1
8, ^^O-trinor-prosten-ie-xn-·säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-16-±n-säure
(13E)-(8R,HR,12R,15S)-I1,15-Dihydroxy-15 methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-i6-in-säure
(1 3E) - (8R, 11R, 12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(8R, 11R, 12R, 15S) -11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenylT
18,19i20-trinor-prostan-16-in-säure
(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-raethyl-9-oxo-17-pllenyl
18,19120- trinor-prostan-r 16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy-^-methyl^-oxoprosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12Rt15R)-11,15-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxoprosten-16-in-säure
' : · -150-
609844/1012
SCHERING AG
(1 3E ) - ( SR, 11R, 1 2R, 15S) -11,1 5-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo
prosten-16-in-säure
(1 3E) - (SR, 11Rt 1 2R, 15R)-11,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo
prosten-i6-in-säure
(8R,11R,12R,15S)-11 ,^
i6-in-säure . '
i6-in-säure . '
(8R, 11R, 1 2R, 1 5R)-11 t IS-i6-in-säure
(5Z ,13E)-(8R,11R,1 2R,15S)-11,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-i6-in-säure
(5Z,1 3E)-(Sr1 11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1.1 ,15-Dihydroxy-9-OXO-1 7 (^t-fluorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11t15-Dihydroxy-9-oxo-17-(^-fluor
phenyl)-18,19j20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-trifluorrae
thyl-phenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-16-in- säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15 Dihydroxy-9-oxo-17-(3-trifluorme
thyl-phenyl) -18,1 $, 20-trinor-prostadien-1 6-in- säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy^C-methyl-^-oxoprostadien-16-in-säure
609844/1012 ' -151-
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,i5_Dihydroxy-20-methyl-9-oxoprostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^
phenyl)-18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 , IS-Dihydroxy-g-ox
pheny^O-iS, 19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)
18,19> 20~trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-n»15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thienyl)
18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thienyl)
18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-l1,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fluorphenyl)-i8,19f20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fXuorphenyl)
-1 8 , 1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,l1R,12R,15S)-11,l5-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
609844/1012
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11Ilt12Rl15S)-n , 15-Dihydroxy-9-OXO-17- (2-pyridyl)
18,19iSO-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)- (8R, 1 1R, 1 2R115R) -11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7- (2-pyridyl)
18,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure ' -
(5Zl13E)-(8R,11R,12Rl15S)-1i\i5-Dihydroxy-17-äthoxy-9-oxo-I8,i9»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)- (8R, 11R11 2R, 15R)-11 ,1 5-Dihydroxy-1 7-äthoxy-9-cxo-18,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure■
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy-g
18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 11R, 12R115R)-11 ,1 S-Di
18,19ι20-trinor-prostadien-16-in-säure
(52, 1 3E)- (8R, 11R, 1 2R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy- 9- oxo-17- cyclo
hexyl- 18,19i 20- tririor-pros t adien-16-in-säxire
( 5Z113E ) - ( 8R, 11R, 12R, 15R ) -11 ,15-Dihydroxy- 9- oxo -17- cyclo
Iiexyl-i8,19j20-trinor-prostadien-i6r-in-säure .
(52., 13E ) - ( SR, 11-R, 12Rr 15S) -11 ,15-Dihydroxy-1 8,18- dime thyl
9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
(5Zt13E)-(8R, 11R,12R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-1 8,1 8-dimethyl
9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
-153-
•809844/101.2
SCHERING AG
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11t15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)- (8R, 11R', 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
(1 3E)-(8R, 11R, 1 2R, 1 5R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenyl-18,19*20-trinor-prosten-16-in-säure
(8R11IR,12R,15S)-I1,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prost
an- 16 -in- säure ,
(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19t20
trinor-prost an- 1 6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-in
säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-in
säure .'.-■'.
(13E)-(8R1 11R,1
säure
säure
(i3E)-(8R,11R,12Ri15R)-11,15-Dihydroxy-9loxo-prosten-i6-in
eäure
(8R,11R,12R,15S)-i1,15-Dihydroxy-9-oxo-prostar.-16-in-säure
(8R, 11R, 12R, 15R) -11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-prostan-1 6-in-s.äure
60-9844/1012 ' "1^"
SCHERING AG
Der Ersatz des in Beispiel 63 verwendeten Butyljodids
durch Äthyljodid, Propyljodid, Isobutyljodid, Decyljodid
führt zu den entsprechenden Äthylestern, Propylestern, Isobutylestern und Decylestern.
Beispiel
6k
(5Z,13E)-(BR,9S,11R,12R ,15S)-9,Π,1
5
-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-10,19120-trinor-prostadien-16-in-säure-p-phenylphenacylester
100 mg der nach Beispiel 30 erhaltenen Prostaglandinsaure
rührte man mit 28 mg Triäthylamin und 80 mg p-Phenylphenacylbromid
in 6 ml Aceton 14 Stunden bei 20 C unter Argon. Nach Verdünnen auf Wasser, extrahierte man mit Äther,
schüttelte den Ätherextrakt zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Chromatographie
an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 82 mg der Titelverbindung
als wachsartige Masse.
DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,IiI
DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,IiI
IR: 36OO, 345O (breit), 3Ο3Ο, 2935, 22^0, 17^0, 1695,
I6OO, 978 /cm
6098U/1012
-4*5-
SCHERING AG
Beispiel 65
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure-(4-biphenylyl)ester
150 mg der nach Beispiel 30 erhaltenen Prostaglandinsäure,
gelöst in 20 ml Chloroform, versetzte man bei 0 C mit I50 mg Dicyclohexylcarbοdiimid. Nach 1 Stunde fügte man 1,5 g
p-Phenylphenol und 0,75 ml Pyridin hinzu und rührte 6 Stunden
bei Raumtemperatur, Nach Filtration des Reaktionsgemisches über Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser) mit
Chloroform/Isopropanol (9+1) chromatographierte das so
vorgereinigte Reaktionsprodukt an Kieselgel (desaktiviert mit 3 % Wasser). Man erhielt mit Äther/Essigester (8+2)
95 «ng der Titelverbindung als farbloses zähes Öl.
DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,44
IR: 36OO, 3450 (breit), 3030, 2998, 2940, 2240, 1750, 16OO,
1435, 978 /cm
Beispiel 66
In Analogie zu Beispiel 64 und 65 erhält man aus den in den vorstehenden Beispielen genannten Prostaglandxnsauren
die p-Phenylphenacylester und die 4-Biphenylylester von:
-156-
60 9 844/1012
SCHERiNGAG
<5Z, 13E)-(8R, 9S, T 1R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-i8,1
9i 20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z, 1 3E)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,1 3E)-(P)R, 9S,l1R,12R,l5R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R,9S, 11R, 12R, 15S)-9,11 , 15-Trihydroxy-15-methyl-1
7- ( 3-trif luormethylphenyl) -1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(52,1 3E) - (8R, 9S , 11R, 1 2R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-
17- (3-trif luorraethylphenyl) -1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 13E)- (8R, 9S, 11R112R, 15S) -9,11,15~Trihydroxy-20-äthyl-15-niethyl-prostadien-i
6-in-säure
(5Z, 1 3E) - (SR, 9S , 11R, 1 2R, 15R) -9,11 ,1 5-Trihydroxy-20-äthyl-15-me
thyl-prostadi en-16-in-säure
(5Z, 13E)-(SR, 11R,12R, 15S)-11 , IS-Dihydroxy-^
17-phenyl-1 8,19 »20-trinor-prostadi en-16-in-säure
(5Z, 1 3E)-(Sr, 11R, 1 2R, 15R)-11 , IS-Dihydroxy-iS
17-phenyl-1 8,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Ztl3E)-(8R,11R,12R,15S)-l1 ,15-Dihydroxy-15 -methyl- 9-oxo
prostadien-16-in-säure *
(5Z, 13E)-(Sr, 11R, 12R, 15R)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
6098 4Λ / 1 0 1 2 . -157
SCHERSNG AG
(5Z,13E)-(SR1
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11,^-Di
16-in-säure
16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11,1 S-Dihydroxy-g-oxo-prostadien-16-in-säure
■ ■ . '
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trxhydroxy-17-phenyl-13,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trxhydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-proStadien-16-in-säure
(5Zl13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11t15-Trihydroxy-15,20-dxraethyl-prostadien-i6-in-säure
. - .
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trxhydroxy-15,20-diraethyl-prostadien-i6-in-säure
' . ' .·
(5Zt13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Trxhydroxy-IS-methyl-17-(4-f
luorphenyl) -18,19,20-trinor-prost adien-16-in-säur e
(5Z, 13E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11,15-Trxhydroxy-15-methyl
17-( 4-f luorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
-158-6098AA/1Q12
SCHERiNGAG
(5Z,13i2)-(ÖR,9Sl11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)
-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z11 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i
6-in-säure (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(
2-f uryl) -18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11Rt12Rt15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-nietliyl-17-(2-furyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-1j6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,ii , IS-17-(2-thienyl)-18,19,20-^XnOr
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-niethyl
17 ( 2-thienyl) -1 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säur e
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-( 3-f luorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prost adien-1 6-in-säur e
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17- (3-fluorphenyl)-1 8,1 9120-trinor-prost adi en-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 111 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17 (3-chlorphenyl)-18,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-chlorphenyl)-18,19«2O-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-niethyl-17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9S 11,1 S-17-(2-pyridyl)-1
8, ^^O-trinor-prostadien- ' 6-in-säure
6 0 984A/10 1.2 " .
SCHERING AG
.(5Z1I 3E)-(SR1 9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Trl
^-ätlioxy-i 8,1 9i 20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,^-Trihydroxy-17-äthoxy-1
8,1 9»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(SR, 9S, iiR, 12R, 15S)-9,11 , ^-Trihydroxy-17~phenoxy-18,1
9 »20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
• (5Z, 13E)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenöxy-18,19j
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Zt13E)-(8R,9S,11R,12Rt15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyi-17-cyclohexyl-i3,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
(5Zl13E)-(8RJ9Sl11R,12R,15R)-9,11»15-Trihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-1
8,1 9,20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15S)-9,11 t15-Trihydroxy-i8,i8-dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
.
(5Z, 1 3E)-(Sr, 9S\ 11R, 12R, 15R)-9, TI i 15-Trihydroxy-i 81 ,1 8-dimetnyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
: ■
" (5Z» 13E)-(8r,-9S , i 1R112R115S)-9,11,15-Trihydroxy-prostadien
.l6-in-säure " : *■"/-"'-. V:-"'.-·■";""■'· · · ■" · . -
11 3E)-(OR1 9S111R, 12R,15R}-9,11115-Trihydroxy-prostadien-
'6 0 96 4 4/1012' ' · ·
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9.11,15-Trihydroxy-2Ö-äthyl-
prostadien-16-in-säure .
(5Z\ 1 3E)-(Sr, 9S, 11R, 12R, 15R)-9, Π , 15-TrihydrQxy-20~äthylprostadien-16-in-säure
: · . .
(5Z, 1 JE)-(SR, 9S, 11R, 12R, 15S)-9, Π , 15-Trihydroxy-1J-(4-fluorphenyl)-1
8,1 9j20~tr±nor-prostadien-i6-±ii^säure
C5Z, 1 3E) - ( SR, 9S, 11R, 12R, 15R) -91 Π , 15-Trihydroxy-1 7- (/t-f luorphenyl)-i8,19»20-trinor-prostadien-i6-in-rsäure
.
(5Z, 13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9»Π , 15-Triliydroxy-l 7- (3-trifluormethyl-phenyl)
-1 8, Λ 9t'2G-trinor-pzOstadien-1 6-in-säure
(5Zt13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-tri- .
£luorraethyX-phenyl) -18,191|2O- triiior-prostadien-16-in-säure
(5Z113E)-(SR, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,1.1 , i^-Txihydroxy-aO-methylprostadien-T6-in-säure
(5Z, 13E) -(.8R1 9S, 11R, 12R115R)-9111,15-Tr !hydroxy-20-me thylprQstadien-16-in-säure
·.·.- . -. · .-.":■;·_
(5Z, 13E)-(8R19S111R112R115S)-9,1i , 15-Trihydroxy-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
" ;.,.;;
(52 ,13E ) - ( 8R1 9S, 11R, 12R, 15R ) - 9, ti , 15-Trihy droxy-17- ( 4- chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
. . :
... -161
2; ·
SCHERIMQ AG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-
i . ■ ■-.-■··■.-
18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure .
(5Z;i3E)-(3R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
".·'"..'
(5Z, 1 3E)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17- (2-thienyl) 18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
. ;
(5Z,13E)-(OR,9S,11R,12R,15s)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)
-1 8,19 $ 20-trxnor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-fluor-
phenyl)-18,19120-trinor-prostadien-i6-±n-säure -
(5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphcnyl)-1 8,1 9»20-triiior-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 , 15-Trihydroxy-17-(3-chlor-■phenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-i.n.-säure ..
' (5Zf13.E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
18,19j20-trinpr-prosfadien-i6-iii-säure !. '..·.'
(5Z113E)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
I8,19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure :'-■".-.?.'■. rc
..
609844/101 2
• (5Z,13E)-(8R,9?,1 1R,12R,
ie, ^fSO-trinor-prostadien-io-in-säure , .-..-■■
ie, ^fSO-trinor-prostadien-io-in-säure , .-..-■■
(5Zt 1 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11115-Trihydroxy-17-äthoxyi8,19i20-trinor-prostadien-i6-iri-säure
(5Z,13E)-(8Rl9S_,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-pIienoxy
18,19|20-trinor-prostadien-1.6-in-säure . . '
-(52,13E)-(8R,9SliiRt12Rt15R)-9,1.1",15-Trihydroxy-17-phenoxy
1.8,19f 20-trinor-prostadien-16-in-säure -.·-',.
(5Z,13E)-(8R,9S,11Ri12R,15S)-9,n,15-Trihydroxy-17-cyclohexyl-i8,19»
20- trinor-prostadien-16-in-säure
(5Zl13E)-(8R,9S,11R,12Rl15R)-9»11,15-Trihydroxy-17-cyclohexyl-18t
19i 20-trinor-prostadien-i6-in-sä\ire ' ;
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9t11,15-Trihydroxy-i8,i8-dimethyl-20-nor-prostadien-i6.-in-säure
· '■-.-:_
.■(5Zt13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9Vi1 ,15-Trihydroxy-18,18-di-.methyl-20-nor-prcstadien-i6-in-säure
·. ■·....-'-..-·. "
, 17-phehyl-18,1 9»20-trinor-prost"en-16-in-säure
C5Z) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyi-i8,19|20-trinor-prosten-i6-in-säure
. ■ " . -163-
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SCHERING AG
(i3E)-(8Rl9S,11R,12R,15S)-9,.11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,1 9,20-trinor-rprosten-i6-in-säure
l(i3E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-niethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-i6-in-säure
(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyli8119,20-trinor-prostan-i6-in-säure
(8R, 9S, 11R, 12R1 15R)-9,11, 15-Trihydroxy-15methyl-17-18lT9l20-trinor-prostan-16-in-sätιre
(5Z)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl
i8t19»20-trinor-prosten-i6-in-säure . .
(5Z) - ( 8R19S, 11R, 12R, 15R) -9 f 11,15^Trihydroxy-17-phenyl-18,19» 20-IrInOr-PrOStCn-IO-XIi- säure ' .
(13E) - (8R19S, 11R112R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-I8,19,20-trinor-prosten-i6-in-säure ·
(13E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R ) - 9,11115 -Trihydr oxy-17-phenyl -I8,19,20-trinor-prosten-i6-in-säurc ' ' .;
'( 8r , 9S, 11R, 12R, 15S ) -9,11,15-Trihydr oxy-17-phenyl-18,19,20
trinor-prostan-i6-in-säurc ''.■' '■'■ ;'■'■'■■
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(8R,9S, 11R112R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-i8f 19,20
trinor-prostan-i6-in-säure '"'-.-; ]'": -."'■ '■'.■ ■■■:-."■'''· *■■■'- '-%".''"y.-
60 98 447 1 0 12
SCHERING
-<5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-TrIhydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
(5Z)-(8Rl9S,11R,12R,15R)-9,l1,15-Trihydroxy-15-metliylprosten-16-in-säure
."..'■■,..
(1 3E)-(8R, 9S111R, 1 2R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15~methylprosten-16-in-säure
* .*.. ■".·.„.
(1 3E) - (8R1 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11,15-Trinydroxy-15-methylprosten-i6-in-säure
.. ^ ' . . ^ . .:
(8R19S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-prostan
16-in-säure .
(8R,-9S* 11R, 12R, 15R) -9t 11 ,15-Triliydroxy-15-methyl-prostan
(5Z)- (8R,9S»11R, 12R, 15S)-9,11115-Trihydroxy-prosten-i 6-in-
(5Z)- ( 8r, 9S, 11R, 12R, 15R) -9»11»15-Trihydroxy-prosten-16-insäure -_"·._ ;■.". ;;. "'-·· v;V.:.;>.;>_."J;-;:"·.'·"-; . ;. 'λ.:, . "V-'---:.s~-~ '■-■'■■'*
(13E) - ( 8R, 9S, 11R, 1 2R, 15S) -9,11 * 15-Triliydroxy-prosten-16^in
- (SR, 9S, 11R, 12R, 15R)-9111 i 15-Triliydroxy-prosten-i 6-in
(8Rt9S,1iRt12R,15S)-9,11415-Trihydroxy-prostän-i 6-in-säure
(SR, 9S, 11R, 12R, 15R) - 9,11 ,15-Trihy.droxy-pros tan-16-±n- säure
609844/101 2 ' - ·
SCHERING AG
(5Z,.13E)-(8R,11R,12R,l5S)-11,l5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3-trifluorraethyl-phenyl) -18,19,20- trinor-prostadien-16-in-säure
.
(5Z,i3E)-(8R,11Rt12R,15R)-n ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3-trif luormethyl -phenyl) -18,19120-trinor-prost adi en-16-in-säure ■"-.-..'■ . ■ ·-'·..·.. . .
(5Z$ 13E) - (8R, 11R, 12R,15S)-H ,.i'S-Dihydroxy-IS-methyl^O-äthyl-9-oxo-prqstadien-i6-in-säure ■-''■':■'■''..'~'τ . : :
(5Z,13E)-(8R,l1R,12R,15R)-n,15-Dihydroxy-15-methyl-20-äthyl-9-oxo-prostadien-i6-in-säure
.. ...
(5Z, 1 3E)-(8R111R, 12R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-15 ,20-dimethyl-9-oxo-prostadien-i6-in-säure
.: - .
(5Z, 13E)- (SR, 111R, 12Rt 15R)-H ,15^Diby«|roxy-15t 20-dimethyl-9-oxo-prostadien-i6-in-säure
.' ^ V:: ;
-166-
609844/101.2
SCHERING AG
(5Z113E) -(8R,11R,12R, 15s) -11 ,^
17- ('jb-f luorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z ,13E)-(OR111R.12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-15-mcthyl-9-oxo
17-(4-fluorphenyl)-1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^
• * ■
17-(4-chlorphenyl)-i8,1 9,20-trinor-prost adien-16-in-säure
(5Z, 1 3E) - ( 8R, 11R112R, 1 5R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17(4-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z, 13E)-(8RIiiR,12Rf15S)-11,15-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxo
17-( 2-thienyl) -1 8,1 9,20-trinor-prost adien-1 6-in-säur e
(5Z, 13E)-(SR, 11R, 12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-18,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,1]R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-0X0
17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS-Di
t7-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prost adien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 11R, 1 2R,15S).-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3fluorphenyl) -18,19,20-trinor-pros tadien-16-in- säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15 -methyl- 9-oxo-17-(
3-fluorphenyl) -18,19,20-trinor-pros t adien-16-in-säure
.. . ■ . -. ,-60984AViOI 2 '^ ;:: ". :yri>
.' .
SCHERiNG AG
17-(3-chlorphenyl)-i8,1 9i20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
'. (5Z,13E)-(8R,11RI12R,15R)-ii,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(3-chlorphenyl) -1 δ, 19»20-trinor-prOstadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,l2R,15S)-1tt15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17- (2-pyridyl) -18,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in- säure
(5Z,13E)-(8R,1iR>12R,15R)-l1,15-Dihydroxy-i5-metliyl-9-oxo
. 17- (2-pyridyl) -1 8 f 19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R111Rr1 2RjISS)-II115-Dihydr·oxy-15-methyl-9-oxo
17-äthoxy-18, i 9,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
■ (5Zfl3E)-(8Rl11R,12R,15R)-11,15-DihydTOxy-15-methyl-9-oxo
17-äthoxy-1 8,1 9* 20-trinor-prost adien—16-in-säure
.(5Z1 13E)-(8R, 11R, 12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-meth
17-phenoxy-18,19f 20-trinor-prostadieii— i6-in-säure
<5Z, 1 3E)- (8r, 11R, 1 2R115R)-11 , IS-Dihydr-oxy-IS-rneth
17-phenoxy-18,19120-trinor-prostadien.—16-in-säure
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-i S118-diraethyl-15-wethyl-9-oxo-20-nor-prostadi en-i6-ixi-säure
(5Zt 1 3E)-(8R, 11R112R, 15R)-I t ,TS-Dihydroxy-i 8,18-diraethyl-15-inethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-i6—in-säure
■ SCHERlMG AG
- Gewerblicher Rechtsschutz
i 1 3E) - (8R111R, 12R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-metliyl-1 7-cyclohexyl-9-oxo-18,19120-tri.nor-prostadien.-1
6-in-säure
(5Zt 1 3I&)-(8R(1 IR112R,15K)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-9-oxo-i
8,19» 20-trinor-prostad£en-1 6-in-säure
(5Z)-(SR, 11R112R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo~
T7-phenyl-18,19» 20-trinor-prosten-16-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-DiIiydroxy-15-methyi-.gi-.oxor
■v· - -
17-ph.enyl-18,19120-trxnor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,HR,12R,15S)-I1l15-Dihydroxy-15 methyl-9-oxo-
(i3E)-(8Rt11R>12R,15R)-11,15-Dihydroxy-i5-nietIlyl-9-oxo-.t7-plien.yl-18,19»20-trinor-prosten-16-in-säure
. r , ; ■
(8R, 11R, 12R, 15S) -11 ^ 15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl
I8t19i2ö-trinor-prostan-i6-in-säure ..X..· ,
(SR, 11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-lπβthyl-9-oxo-17-pίlenyl
18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure *. . - i : ^/
t, 11R, 12R115S ) -11,15-Dihydroxy-: 15-methyl-9-OXO-prosten-16-in-säure
. -' " -'-_^. ^:"'^v-:'r--'.ί^^ζ/ . ]-- ■'.-■ "i:.~* ΐ-v'ijy- "■-".-..
(5Z).-(8R,11R,12Rl15R)-11f15-pihydroxy-15-raethyl-9-oxo-V·.'
prosten-16-in-säure "..'-. . '::Λ,^^ ;...;;·.. "vwi.v,-'..·."..'.· "■':-.'·-.; -.;■■; :.£.' :'.
SCHERING AG
- (8r, 11R, 12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-i6-in-säure . ■■ ..
(13E)-(8r, 1111,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-i6-in-säure . . ' .. ■ '
(SR, 11R, 12R115S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-pΓostani6-in-säure .".'.'-
. ' .
(SR, 11R, 12R, 15R)-11 , IS-i6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R, 11R, 12R, 15S)-1.1,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-i6-in-säure . .. ' .
(5Z, 1 3E)- (8R, 11R112R, 15R)-11 , IS-Dihydroxy^O-äthyl^-oxoprostadien-i6-in-säure . ν .::
(5Zt13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Pihydroxy-9-oxo-17(4-fluorphenyl)-i8,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure .
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11t15-Dihydroxy-9-oxo-17-(^fluorphenyl) -18,19»20-trinor-pro Stadien-1 6-in-säure
(5Zf13E)-(8R,11R,12R,i5S)-ii,15-Dihydi-oxy-9-oxo-17-(3-trifluormetliyl-phenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-16-in- satire
(5Z, 13E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11,15 Dihydroxy-9-oxo-i7-(3-tri-' t luormethyl^phenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E) -(8R, 11R112R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-20-methyl-9-oxc-
prostadien-16-in-säure . : :. - ■
60.9844/1012 -170-
SCHERING AG
.prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8Rl1iRl12Rl15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(/i-chlorphenyl)-18,19,30-trinor-prostadien-1 6-in-säure . .
(52,13E)-(SRJnR1IaR1ISlO-II ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(4-chiorphenyl)-18,19,ao-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(52,13E)-(8Rl11Rl12R>15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)
18,1.9»20-trinor-prostadien-16-in-säure · . ■
(52,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure . ,
(52,13E)-(SR,11R,i2R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-tliienyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure · ■'..' ·
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thienyl)
18,19,20-trinor-prostadien-i6rin-säure ■ : [
(52,13E)-(8R1HR1IaR115S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i6-r in-säure
; (52,13E)-(Sr1IIR1I^R1ISR)-II , 15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-f luox'-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure _■'-■-. .·
■(5Z»13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,i5.-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-tririor-prostadien~i6-in-säure .'.- ' , -
/-^^^,.:- .6.09844/101,2 . .
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)-18,191
20-trinor-prο stadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,iiR,12Rl15R)-11,15-Diliydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)-
(5Zt1 3E)-(Sr, 11R,12R,15S)-iri15-Dihydroxy-i7-äthoxy-9-oxo-.
. · i8t19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z ,1 3E)- (SR, 11R, 1 2R, 15R)-11,15-Dihydroxy-1 7-äthoxy-9-oxo-18,
19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-(5Zf
1 3E)- (SR, 11R, 12R, 15S)-11,15-D±hydroxy-9-oxo-17-phenoxy-I8»19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure
.
(5Z,13E)-(8R,11R,12Rt15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenoxy-18,19
* 20-trinor-prost adien-16-in- säure
(5Zt13E)-(SR, 11R, 12R115S)-II ,IS-Dihydroxy^-oxo-^-cyclo-.
hexyl-i8,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure .
<5Z, 13E)- (8R, 11R1 Λ 2R, 15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-cyclo-.
hexyl-18,19» 20-trinor-prost adien-16?-in-säure .. -.-.-.
(5Zf 13E)-(8R, 11R, 12R,15S)-ri, 15-Dinydi'oxy-18,18-dimethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-i6-in-säure
. . ..:
(5Z,13E)-(8R, 11R,'i2R,15R)-11 ,-15-Dihydroxy-i8, i8-dimethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-i6-in-säure
' -".-■-:-;.>■·'"'".·.:·:"-.-'■
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Di
18, 19,20-trinor-prosten-i6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dxhydroxy-9-oxo-17-phenyl-I8,19»20-trinor-prosten-l6-in-säure
" ;
(13E)-(SR, 11R%, 12R, 15S)-11 ,^-Dihydroxy-g-oxo-i 7-phenyli8,i9|20-trinor-prosten-16-in-säure
>
(13E ) - ( 8R, Π R, 1 2R, 15R) -11,15 -Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenyl-18,
1.9i20-trinor-prosten-i6-in-säure .:·-.
(OR, 11R, 12R, 15S)-11 , l5-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostcin-16-in-säure
. ." '. ·
(SR, 11R, 12R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-pro
stem.-16-in-säure . · ■; · ^-:/V v/λ-"· .
(5Z)-(SR, 11R, 12R1 IjS)-II ,^-Dihydroxy^-oxo-prosten-io-in-" säure " ' ; _'.'■'-._'r--": \ί..·_'~ _ -\-y\' \ -/"■". .-' ; '_·-■/-·. ..·■-,.,/■."";' ·■
.(5Z)-(8R,11R, 12R, 15R)-II ,IS-Dihydroxy^-oxo-prosten-ie-in^
".. säure .' '. ' ' ;'^/"^A-V-. V- V: i ■ '..■ ."..· '-·.-'''·. '·",' :■'"/ ·'■"·■·-·■'
(13E) - (OR, 11R, 12R, 15S) -11,1 S-Dihydroxy-g-oxo-prosten-16-in
eäure ; j-';-" J · · ::V;:v'V; Ί '^-^X- 'ZX:-'^'" ':r'^'J- '- - X :/; ■-
, 11R, 12R; 15R)-11,15-3ihydroxy-9-oxp-prosten-16-in
"eäure". . .' ;"' ·"-.:- "i'. - ·''.>'';;-■■ ■:'■ * ··' t~: \ \ -' ;·,:;.- ·■' ■ ./. ■.-',.·· / .
■"" (AR, 11R, 12R, 15S) -11,15-Dihydroxy-9-oxo-pros-tan-16-in-säure
(SR, 11R, 12R, 15R)-11 , ^-Dihydroxy-^-oxo-prostan-i 6-in-s.äure
SCHERING AG
Der Ersatz des in den Beispielen 64 und 65 verwendeten
ρ-Phenylphenacylbromxds und p-Phenylphenol durch p-Bromphenacylbromid
und p-Chlorphenol führt zu den entsprechenden p-Bromphenacylestern und p-Chlorphenylestern.
Beispiel 67
Tris-(hydroxymethyl)-aniinotnethansalz von (^Z, 13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-1 5 -methyl-17~
phenyl-18?19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
Zu einer Lösung von 200 mg der nach Beispiel 30 hergestellten
Prostaglandinsäure in 28 ml Acetonitril gab man .bei 60 C eine Lösung von 62 mg Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
in 0,2 ml Wasser und ließ 14 Stunden bei Raumtemperatur
stehen. Man filtrierte, behandelte den Rückstand mit Acetonitril und trocknete im Vakuum. Man erhielt 143 mg
der Titelverbindung als weißes Pulver.
Beispiel 68
Analog Beispiel 67 erhielt man die Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze
der folgenden in den vorstehenden Beispielen genannten Prostaglandinsäuren:
-174-
609844/ 1012'
SCHERINGAG
(5Z, 1 3E) - (SR, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-ii Snlthyl- '
17-phenyl-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(ÖR,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säure
(5Z , 1 3E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 5-methylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Tr!hydroxy-15-methyl-17-(3-trifluorme
thylphenyl) -13,1 9, 20-trinor-proptadien-1 6-in-säure
(5Z113E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-trifluormethylphenyl)-18,19, 20-trinor-prostadien-16
in-säure - ·
(5Z,'13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-niethyl-prostadien-i
6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-raethyl-pr
os tadien-16-in-säure
(5Zf13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo
17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS-Dihydroxy-^-methyl-g-oxo
17-phenyl-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prostadien-16-in-säure
(5Z.13E)- (8R,11R,i2R,15R)-9,i5-Oihy<äroxy-15~raethyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
60984^/1012 ~1?
SCHERINGAG
25T7771
(5Zi13E)-(8R,11R,12R,i5S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-g-oxo-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(SR111R,12R,15R)-11» 15-Dihydroxy-9-oxo-prostadi en
16-in-säure ■ .
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,IS-Tri
18,19120-trinor-prostadien-T 6-in-säure
(5Z, 1 3E)- (8R, 9S, 11R, 12R-, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-16-in-säure
._
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9?11,15-Trihydroxy-15,20-diraethyl-pros
tadi en-16-in-säure ' ... . ■ " .
(5Z,13E)-(8R,9S,11Rt12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-niethyl
17-(4-fluo.rphenyl)-18,19,20-trinor-prostadi en-16-in-säure
(5Z-,13E)-(8R,9Sl11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-niethyl
17- (4-f luorphenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
(5Z113E)- (8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-iii-niethyl
17_ (4-chlorphenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
609844/1012 "1?6~
SCHERiNGAG
(5Z, 1 3E) -(3R,9S,11R,12R115R)-9,11115-Trihydroxy-15-methyl
17-(4-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z, Ί3Ε)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15S) -9,11,15-Trihydroxy-I5-methyl-17-(2-furyl)-i8,19,
20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z11 3E) - (SR, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 115-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-furyl)-1
8,1 9t 20-trinor-prostadi.en.-1 6-in-säure
C5Z, 13E)-(8R1 9S, 11R, 12R, 15S)-9, ii , 15-Trihydroxy-1 5-methyl-17-(2-thienyl)
-18,19,20-trinor-prostadi en-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,1iR,12R,15R)-9,11,15-Tr±hydroxy-15-methyl-17(2-thienyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säure
( 5Z, 13E ) - ( SR, 9S, 11R, 12R, 15S ) -9,11 ,15-Trihydroxy-15 -methyl
17-(3~i"luorphenyl)-i8,1 9,20- trinor-prostadi en-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,t1 t ^-Trihydroxy-IS-methyl
17- (3-fluor phenyl) -1 8,19 >
20-trinor-prostadi en-16-in- säure
(5Z, 13E)-(SR, 9S,1 IR, 12R, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17 i3-chlorplienyl)-18,19,20_trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydr oxy-1 5-methyl
17-(3-chlorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure
*( 5Z ν 13E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S ) - 9,11 ,15 -Tr ihy droxy-15-me thyl 17(2-pyridyl)
-18,1[S>, 20-trinor-prost adien-16-in-säure
(5Z, 13E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R115R) -9,11 ,15-Trihydr oxy-15-methyl-.17-
< 2-pyridyl)-1 8,1 9,20-trinor-prostadi en-16-in-säure
609844/1012 "1??"
SCHERING AG
.(5Z113E)-(8R1SS1HR112R,15S)-9,11 »IS-Tri
17-athoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R ,9S1IIR112R ,15R )-9,11,15 -Trihydr oxy-15 -methyl 17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadi
en-1 6-in-säure
(5Z, 1 3E)- (8r , 9S, 11R112R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
* (5Z, 1 3E)-(8R, 9S, 11R112R1151O-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenoxy-1
8,1 9f 20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z, 1 3E) -(8R1 9S, 11R112R115s) -9,11 .15rTrihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z, 1 3E)-(8R1 9S, 11R112R115R)-9,11 , IS-Trihydroxy-IS-methyl-17-cyclohexyl-18,1
9, 20-trinor-prost adi en-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR19S111R112R115S)-9,11 »15-Trihydroxy-18,18-dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
.
(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-181,18-dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-i6-in-säure
(52"i 1 3E) - (SR, 9S, 11R, 12R, 15s) -9,11 ,15-Trihydroxy-prostadien-16-in-säure " . -...'. . ·.·..'■
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9i11i15-Trihydroxy-prostadien-
16-in-säure . . —- : .-. . · /·; .
-178-
60984A/10 1-2
SCHERiNGAG
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R112R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
-· · .
( 5Z, 13E ) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S ) - 9,11 ,15 -Trihydroxy-17-(4- fluorphenyl)-1
8,1 9,20- trinor-prostadi en-1 6-in-säure
(5Z, 13E) -( SR, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-17- (4-f luorphenyl)-1
8,1 9ι 20-trinor-prostadi en-16-in-r säure .
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-trif
luorme thyl-phonyl) -18,19120-trinor-pr ost adien-1 6-in-säur e
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,l5R)-9,11f15-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-i8,1
9» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z11 3E)-(8R, 9ß, 1 -1R112R, 15S)-9,11,15-Trihy droxy-20-me thylprostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20-methy.lprostadien-16-in-säure
. . · --'.■'■
"(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(zi-chlorphenyl)-18,1
9,^ 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Zl13E)-(8R19S511R,12R,15R)-9t-r1,15-Trihydroxy-17-(^-chlorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
60984^/1012
SCHERING AG
Λ2Λ
(5Z113E)-(8n,9S,11R,12R,15S)-9,ii,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-
18,19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure · ' '- . .
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure . .
(5Z, 13E) - ( 8r , 9S, 11R, 12R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-17- (2-thienyl)
18,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure . .
(5Z, 13E)-(8r, 9S, 11R112R115R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
18, 1 9, 20-trinor-prostadien-i6-in-säure '.r-
(52,13E ) - (8R, 9S, 11R112R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-Ί 7- (3-f luorphenyl)-1
S11 9 j 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8r,9S1 11R,12R115R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17- (3 -fluorphenyl)-18,1
9,20^trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(SRl9Sl11R,12Rl15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-i8,19»20-trinor-prostadien-i6-in-säure
(5Z113E)-(SR19S, 11R112R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-( 3-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-iir-säure
..
(5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R115S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)-i8t19,20-trinor-prosfadien-16-in-säure
- . Vi. .
(5Zl13E)-(8Rl9S,11R,12Rl15R)-9,11l15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
. . ν
844/1012
SCHERING AS
Gewerblicher Rechtsschutz
(5Zt13E)-(8R,9?,11R,12R,15S)-9,1t,15-Trihydroxy-17-äthoxy-
■ ·
18ϊ19»20-trinor~prostadien-16-in-säure . ' .-
1 1 3E ) - ( 8R, 9S , r 1R, 12R115R) -9,11 115-Trihydroxy-17-äthöxy-18,19»20-trinor-prostadien-1
6-in-säure . "
(5Z, 13E)-(SR19S,11R,12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-plienoxy
I8it9i20-trlnor-prostadien-16-in-säure . *
* (52,13E)-(SR, 9S, 1 iR, 12R, 15R) -9r 11 »15-Trihydroxy-17-phenoxy
1.8,19,20-trinor-prostadi en-16-in-säure
(5Z ,13E) -.( SR, 9S ,11R, 12R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-17-cyclohexyl-18,19i
20-trinor-prostadien-i6-±n-säure
<5Z,1 3E) -(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-cyclohexyl-18,19,
20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
<5Z, 13E) - (SR, 9S, 11R112R, 15S) -9,11 ,15-Trihydr oxy-18 f 18-dimethyl-20-itor-prostadien-i6-in-säure
.
.-(5Z113E)-(SR1 9S, 11R, 12R1 15R)-9, 11 »15-Trihydr oxy-18,18-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
.--,-.·.
^S111R112R115s j-9,11,15-Trihydr oxy-15-methyl-
, 17-phenyl-i 8,19,20-trinor-prosten-16-in-säüre
(5Z ) - ( 8R , 9S111R«12R, 15R ) - 9,11,15 -Trihydroxy-15 -inethyl-17-phenyi-1^,1
9 »20-trinor-prosten-16-in-säure
-181-
6G9844/10 1 2
SCHERsNGAG
(13E) - (SR, 9S, 11R, 1 2R, 15S) -9»11.15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-i6-in-säure
1 (13E)-(8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11115-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prost
en-16-in-säure .
(8Rt 9S, 11U, 1 2R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl
i8t19,20-trinor-prostan-i6-in-säure -.".".
(8R19S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydroxy-15methyl-17-phenyl-18,19»20-trinor-prostan-16-in-säure
(5Z)-(SR, 9S, 11R11 2R, 15s)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyli8,19»20-trinor-prost
en-16-in-säure
(5Z)-(8R, 9S ,11R112R, 15R)-9,11115-Trihydroxy-17-phenyl-18,19120-trinor-prp^ten-16-in-säure
(13E) - ( 8R1 9S, 11R, 12R, 15S)-9111,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19»20-trinor-pr
osten-16-in-säure
(13E)-(8R, 9S, 11R, 12R115R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19j20-trinor-prosten-i6-in-säure
'. ..;
*(8R,9S, 11R, 12R, 15S)-9, Π , 15-Trihydroxy-1 7-phenyl-1 8,1 9,20-trinor-prostan-16-in-säure
-;"-' ": ' \-
, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-phenyl-18,19,20
trinor-prostan-16-in-säure . .. ' ' ■■' ' -.'.- ··'*.':~ .-.'■'
η 9 fu u 11 η 12
SCHERING AG
-(5Z)-(8R,9S,11Rl12Rl15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
(5Z)-(8Rl9S,11R,12R,l5R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-insätire
- . . ' .
(i3E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11t15-Trihydroxy-15-methyl
prosten-i6-in-säure · "
, 9S,1 IR112R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-raethyl
prosten-i6-in-säure . . ' . /
(8r,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Tri
i6-in-säure
i6-in-säure
(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,IS-Tri
16-in-säure · - ■ ■ . * . .
(5Z) - ( 8R, 9S , 11R, 12R, 15S) -9,11,15-Trihydroxy-prosten-1 6-insäure · · - · ■ .· . . '.·'".■ ■ *.
(5Z ) - ( 8R, 9S, 11R, 1 2R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-prosten-1 6-insäure . ' ' \; ·.·.-;. ' .. ■·■■'■
■(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-prosten-i6-in-■säure· - .· -'. :V ■'..'-V-V*:- --"";■■:.-"-. - ■"·' '"-.- ■-"'".'-.".■·' ; ···
(13E) - (8R1 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11,15-Trihydi-oxy-prosten-i 6-in-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11
,IS-Tribydroxy-prostan-iö-in-säure
C8R,9S,11R,12R,15R)-9i11 ,15-Trih^ .-or- prostan-1 6-in-säure
-183-
SCHERING AG
(5Z ,1 3E) - (SR, 11R, 1 2R, 15S)-11 , 15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(3-trifluorraethyl-phenyl)-iB,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
.
(5Z, 13E)-(SR111R.12R, 15R)-11,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-17-(3-trif
luorm ethyl-phenyl) -1 δ, 1 9» 20-trinor-prost adi en-1 6-in-säure ■ . . '■ · ;. - .-._ ;'■·■.
(5Zl13E)-(8R,11Ri12R,i5S)-n,.i'5-Dihydroxy-15-raethyl-20-äthyl-9-oxo-prpstadien-i6-in-säure
-'',·?;- - ■ ..
(5Zt13E)-(8R,11R,12R,15R)-l1t"i5-Dihydroxy-l5-methyl-20-äthyl-9-oxo-prostadien-i6-in-säure
V.;
(5Z, 13E)-(SR, 11Rf12R,15S)-11,l5-Dihydrpxy-15, 20-dimethyl-9-oxo-prostadien-i6-in-säure
':' , . ν ! ■ ·
(5Z, 13E)- (SR, 11R, 12R, 15R)-H , 15-Dihydroxy-15 ,20-dimethyl
9-oxo-prostadien-i6-in-säure ^ ; . '■'.:: '■■ ■ .
-184-
60 98 44/101 2
SChERiNG AG
(5Zf 13E)-(8R,11R,l2R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17- (4-f luorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prost adien-16-in- säure
(5Zf 13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,^-Dihydroxy-i^-methyl-g-oxo
17- ( 4 -f luorphenyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(ßR,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17- (4-chi or phenyl) -1 8,1 9»20-trinor-prost adien-1 6-in-säur e
(5Z,1 3E)-(8R1IIR1^R, 15R)-11 .15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo
17(^-chlorphenyl)-1 8,1 9,20-trinor-prost adien-16-in- säure
-iS, 1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8Rl1iR,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxo
17- (2-thienyl) -1 8,19,20-trinor-prost adi en-1 6-in-säure
(5Z,1 3E)-(8R,1:1R,12R, 15s)-II ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-furyl) -1 8,19, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Zt13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-methyl-g
17-(2-f uryl)-18,19,20- trinor-prostadi en-16-in-säure
17-(2-f uryl)-18,19,20- trinor-prostadi en-16-in-säure
17-( 3fiuorphenyl)-1 8,19,20-trinor-prostadi en-1 6-in-säur e
(5Z, 13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydr oxy-15-methyl-9-0x0
.17- ( 3-f luorphenyl) -18,19,20- trinor-pros tadien-16-in-säure
2- ■
SCHERING AG
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-OXO-17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,^-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo-17_
( 3_ chlorphenyl) -1 3,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-IS-methyl-g-oxo-17_(2-pyridyl)-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 1 3E)-(SR, 11R, 1 2R, 15R)-11 ,15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-1
η j. (2-pyridyl) -1 8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8r,11R,12R, 15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E) - ( 8R, 11R, 12R, 15R) -11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prost
adien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy-^-methyl-g-oxo-17-phenoxy-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z ,13E)-(8R,11R,1 2R115R) -11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenoxy-1
8,1 9j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-1 8,1 8-diraethyl-15-methyl-9-oxo-20-nor-prostadien-i6-in-säure
'
(5Zl13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-i8,i8-dii^ethyl-15-Iπethyl-9-oxo-20-nor-prosta>dien-16-in-säure
- ,Γ
4^7 1 Π 1/2
SCHERING AG
(5Zl13E)-(8Rl11Ii,12R,15S)-l1,15-Dihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-9-oxo-1
8,19» 20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,i^-Dihydroxy-^-methyl-i?-
cyclohexyl-9-oxo-1 8,19» 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z)-(ÖR,11R,12R,15S)-11s15-Dihydroxy-15-niethyl-9-oxo-17-phenyl-18,19
ι20-trinor-prosten-i6-in-säure
(5Z)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,^-Dihydroxy-^-raethyl^-oxo-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-IS methyl-9-oxo-I7~phenyl-18,1
9» 20-trinor-prosten-16-in-säure
(13E)-(8R,11R,12R, 15R)-H115-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-.17-phenyl-1
8,1 9» 20-trinor-prosten-16-in-säure
(8R.11R.12R, 15S)-11 ,IS-Dihydroxy-i^
18,19»20-trinor~prostan-i6-.in- säure
(8R,11R,12R,15R)-11 ,^-Di
i8,19i20-trinor-prostan-16-in-säure .
(5Z)-(Sr, 11R, 12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-16-in-säure
'-. .·*.: ■ ..'.:. .
(5Z).-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-Πlethyl-9-oxoprosten-16-in-säure
. · ■-.·-;..- -. - . ,
■ -187-
bO9#U / 1 Π i ?·
SCHERING AG
(13E) - (8R, 11R, 1 2R, 15S) -11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-i6-in-säure
(i3E)-(8Rl11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-16-in-säure
(8R, 11R112R, 15S)-11 ,15-Diliydroxy-15-methyl-9-oxo-prostan-
16-in-säure . '. . .
(8R, 11R, 12R115R)-11 , IS
i6-in-s.äure
(5Z,13E)-(8Rl11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
. ' '„. ' ' ■ .
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-n,l5-Dihydroxy-20-äthyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
. . /.·■-■.
(5Z,13E)-(8R,1:1R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17(^-fluorphenyl)-1
8,1 9 »20-trinor-prostadien-i 6-in-säure
(5Zl13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(4-fluorphenyl)-18,19t
20-trinor-pro stadien-16-in-säure
(5Z ,13E)-(SR, 11R,12R,15S)-H, 15-Dihydroxy-9-OXO-17- (3-trifluorraethyl-phenyl)
-18,19,20-trinor-prostadien-16-in- säur e
(5Z113E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15 Dihydroxy-9-oxo-17-(3-tri-
t luormethyl-phenyl) -18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,i5-Dihydroxy-20-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
" · ; . ..
■ ' . . "-188-603-84
4/VÖ 15
SCHERING A
" ***' /517771
A 2o
(5Z, 1 3E)-(8R, 11R, 12R, 15R)-11 ,15-DihydΓoxy-20-methyl-9-oxoprostadien-1β-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
(5Z11 3E)-(OR, 11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(4-chlorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-i 6-in-säure.
(5Z,13E)-(8R,1 1R,12R,15S)-11 ,1 5-Dihydroxy-9-oxo-1 7-(2-furyl)
i8,191 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 r15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-furyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-thienyl)
18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-t7-(2-thienyl)
i8,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z11 3E)- (8R, 11R11 2R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7- (3-fluorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z,13E)-(8R,11R,12Rl15R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(3-i>luoxphenyl)-18,19.,
20-trinor-pro Stadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(SR, 11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17- (3-chlorphenyl)-i8,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z, 13E)-(SR, 11R,12R,1 5Σ0-11,15-Dihydroxy-9 - oxo-1 7- (3-chlorphenyl)
-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure . ·
■■"·"' " —iß-9-
60984 4/ 1 Θ.1 2
SCHERiNG AG
7517771
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15S)-11t15-Diliydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z513E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-(2-pyridyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure ' -
(5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-n>,15-Dihydroxy-17-äthoxy-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadi
en-16-in-säure
(5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11 ,^-Dihydroxy-^-äthoxy^-oxo-18,191
20-trinor-prostadien-16-in-säure.
(5Z,13E)-(8RJ11R,12R,15S)-n,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenoxy-18,19»20-trinor-proStadien-16-in-säure
'
(5Z, 1 3E) - ( SR, 11R, 1 2R, 15R) -11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenoxyi8t
19i20-trinor-prostadien-1 6-in-säure .
(5Z,13E)-(8R,i1R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-17-cyclohexyl-1
8,1 9, 20-trinor-prostadien-16-in-säure
(5Z513E)- (8R, 11R, 1 2R115R) -11,15~Dihydroxy-9-oxo-17- cyclohexyl-
18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure .
(5Z, 13E) - (8R, 11Ä, 12R, 15S) -11 ,15-Dihydroxy-1 8,18-diraethyl-9.-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
. "
(5Z, 13E)-(SR, 11R, T 2R,15R)-11,15-Dihydroxy-1 8,1 8-dimethyl-9-oxo-20-nor-prostadien-16-in-säure
-190-
' ·■ Λ6098Λ AV 1 0 >
2
SCHERING AG
λ ix
(5Z) -(8R1HR1IaR115s) -11 ,lS-
18,19,20-trinor-prosten-i6-in-säure
(5Z)- (8R, 11R, 1 2R, I51O-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenyl-18,19»20-trinor-prosten-i6-in-säure
"
(13E)-(8R, 11R1I 2R, 15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenyl
i8f 19120-trinor-prosten-i6-in-säure .-
111R, 12R,15R)-11, IS-Di
i8,19»2Ö-trinor-prosten-i6-in-säure
i8,19»2Ö-trinor-prosten-i6-in-säure
(8R111R, 12R, 1 5S)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-1 7-phenyl-1 8,1 9,
trinor-prostan-i6-in-säure . ..
(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-17-phenyl-18,19,20
trinor-prostan-i6-in-säure .:
(5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11
säure
säure
(5Z)-(8R1IIR1
säure
säure
(13E)-(8R1HRj
säure . · .
säure . · .
(13E)-(8R111R1
eäure .-.
eäure .-.
-11 ,15-Dihydroxy- 9-oxo-prost en- i6-in-
15S)-11 ,IS-Dihydroxy-g-oxo-prosten-io-in-
-11115-Dihydroxy-9-oxo-prosten-16-in-
n-io-in-säure -II l15-Dihydroxy-9-Q3^o-prostan-16-in-sÄüre
■-·■■.-■. -'■.-."■. . . · -191-
609 8 4 4/1 0 1.2 ·· ' -.: · '·
Claims (8)
1.) Optisch aktive und racemische Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 eine der Gruppierungen -OR , -NHSO CH, oder -0-CH0-U-V
darstellt, wobei R_ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-,
Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, U eine direkte Bindung, eine Carbonyl- oder Carbonyloxygruppe
und V einen'durch ein oder mehrere Phenylgruppen, Alkoxy gruppen
mit 1 - 2 C-Atomen oder Halogenatome, vorzugsweise Bromatome, substituierten Phenylring darstellt,
R0 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-5
C-Atomen, " '
-192-
609844/1012
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
R_ eine Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte
Cycloalkylgruppe, eine durch gegebenenfalls substituiertes
Aryl substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe bedeutet und ..'*·
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Äther- oder Acylrest
darstellt und
A eine -CH2-CH2- oder eine cis-CH=CH-Grui>pe
B eine -CH2-CH2- oder eine trans-CH-CH-Gruppe
D eine direkte Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
und .
Z eine Carbonylgruppe oder eine ZT=CH-~-~0R. -Gruppe, deren
OR.-Rest α- oder ß-ständig sein kann,
X..vT für -CH2-CH- oder -CH -C- steht, wenn
Z eine r=CH^^^0Rr-Gruppe bedeutet, oder für
-CH0-CH- oder -CH=CH- steht, wenn
Z eine Carbonylgruppe bedeutet,
und falls R eine Hydroxygruppe darstellt, deren physiologisch
verträgliche Salze mit Basen.
' -193-
6 0 9-844/1012
Gewerblicher Rechtsschutz
2. ) ( 5Z , 1 3E) - ( 8lt, 9S , 1 1R, 12R, 15 S) - 9 ,11 ,1 5 - Tr ihy dr oxy-15 -me thyl 17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
3.) (5Z,13E)-(BR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
4. ) (5Z , 1 3E) - ( SR, 9S , 11R, 1 2R, 1 5R) -9., 11,1 5-Trihydroxy-1 7-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
5.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
6.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-18,18-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
7.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säuremethylester
8.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprostadien-16-in-säuremethylester
9.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15,20-dimethyl
-prostadien-16-in-säuremethylester
10.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15,20-di-
methyl-prostadien-16-in-säuremethylester
11.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-methyl-prostadien
16-in-säuremethylester
6 Q 9 B /+ Ul 1 C) 1 2
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
12.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthyl-1
5-methyl-prostadien-i 6-in-sauremethylester
13.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS
17- (^-fluorphenyl) -1 3,1 9i20-tri.nor-prostadien.-1 6-in-sauremethylester
14.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,^Trihydroxy-^-methyl-17-(^-fluorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-sauremethylester
15·) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^
17- ( 3-trif luorirethyl-phenyl) -1 8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6
in-säuremethylester
16.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,^
17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 8,19,20-trinor-prostadien-16
in-sauremethylester
17-) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R, 15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-(^-chlorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-16-in-säüremethylester
18.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-sauremethylester
-195-
60984A/ 1 Π 1 2
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Gewerblicher Rechtsschutz
19.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(2-furyl)-18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyl
ester
20.) (5Z,13E)r(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,1 5-Trihydroxy-15-methyl
17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethyl
ester
21.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
22.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
23*} (5Z,13E)-(8R,9S111R,12Rt15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3-fluorphenyl)-18,19»20-trinor-pros
tadi en-16-in-säuremethylester
24.) (5Z ,13E)-CSR, 9S,11R,12R,15R)-9,11,1 S-
17- (3-f luorphenyl) -18,19,20-trinor-pros t adi en-1 6-in-säure
·.
methylester
methylester
25.) (5Z,13E)T(8R, 9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-chlorphenyl)-1 8,1 9»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
methylester .'
609844/1012 .
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Gewerblicher Rechtsschutz
26·) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rt15R)-9,11 , IS-Tri
17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethylester
27.) (5Z,13E)-(8R,9S!, 11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-pyridyl)-1
8,1 9j20-trin.or-prostadien.-1 6-in-säuremethyl
ester
28.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,IS-Trihydroxy-IS-methyl-17-(2-pyridyl)-1
8,1 9i20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethyl
ester
29· >
(5Z,13E)-(8r,9S, 11R,12R,15S)-9,11 ,^
17-äthoxy-i8, T9»20-trinor-prostadien-i6-in-säuremethylester
30.) (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15R)-9,11 , iS-Tr'ihydroxy-i^-methyl-17-äthoxy-i8,19,20-trinor-prostadi
en- i6-in- saureraethylester
31·) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenoxy-1
8,1 9, 20-trinor-prostadien-i6-in-säureraethylester
32.) (5Z ,13E)-(8R1SS1IIR1^R1ISR)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-T7-phenoxy-1
8,1-9, 20 - trinor-prostadi en-16-in-säuremethylester
33-) C5Z,1-3B)-C8R.,9Sl1TR,12Rf i^-^t'H 115-Trihydro3cy-15-methyl-17-cyclohexyl-1
8,1 9, 20-trinor-prostadien-i 6-in-säuremethyles-fcer
6 09844/1012
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(5Z,13E)-CeR^S1HR, 12R115R)-9,11 , IJ
17-cyclohexyl-18,19120-trinor-proStadien-i6-in-sauremethylester
35.) (5Z,13E)-(SR19S,11R,12R,15s)-9,11 ,15-Trihydroxy-18,18-dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-i6-insauremethylester
36.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-i8,i8-diraethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-16-in-säuremethylester
37.) (5Z,13E)-(<3R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-prostadien-16-in-säurenethylester
.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,1 5-Trihydroxy-prostadien
16-in-säuremethylester
39·) (5Z,13E)-(BR19S,11R,12R, 1 5S)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säuremethylester
40.) (5Zf13E)-(8R,9S,11Rf12R115R)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säuremethylester
41.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R112R115S)-9111,15-Trihydroxy-17-(4-fluorphenyl)-18,19
j 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
42.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R115R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(4-fluorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethylester
-198-
60 98A Λ/10 12
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.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S) 9,11,1 5-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-13,19,20-trinor-prostadien-16-in-saureraethylester
44.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
^5 - ) (5Z, τ 3E ) _ ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S ) -9,11 ,15-Trihydroxy-20-methylprostadien-1
6-in-säuremethylester
46.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-methylprostadien-16-in-säuremethylester
47·) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^-Tri
phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
48.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 15-Trihydroxy-17-(4-chlorphenyl)-1
8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremethylester
*9.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)
18,19,20-trinor-proStadien-16-in-säuremethylester
50.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säuremethylester
.) (5Z , 1 3E) - ( 8R, 9S, 11R, 12R, 15S) -9,11 ,15-Trihydroxy-1 7- ( 2- thienyl)
18,19, 20-trinor-pro Stadien-1 6-i-i-säui-emethyl ester
-199-
6 0 9 8 4 A / 1 0 1 2
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XOA
52.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)-13,19
j 20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
·) (5Z,13E)-(ßR,9S,11R, 12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-1 7- (3-fluorphenyl)-1
8,1 9i 20-trinor-prostadien-1 o-in-säuremethylestei"
5^ .) (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-1 6-in-säureraethylester
55') (5Z,13E)-(8R,9Sj11R,12Rj15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
57-) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
18,19120-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester.
59· ) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-äthoxy-18,19t
20-crinor-prostadien-16-in-säuremethylester
60.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,IS
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-T säuremethylester
-200-
609844/1012
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62.) (5Z,1 3E)-(8R1SS1IIR1IaR1IJR)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-1 7-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
63.) ' (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R, 15S)-9,11 ,i5-Trihydroxy-17-cyclohexyl-18,1
9, 20-trinor-proStadien-i6-in-säuremethylester
64. ) (5Z, 1 3E) - (8R1 9S , 11R11 2R11 5R) -9 ,11,1 5-Trihydroxy-1 7-cyclo
hexyl-18,1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säur emethylester
65.) (5Z,13E)-(8R19S,11R,12R115S)-9,11 ,15-Trihydroxy-i8,i8-dimethyl-2Ö-nor-prostadien-16-in-säur
emethylester
66.^5 (5Z, 1 3E)- (8R1 9S, 11R11 2R115R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-1 8 ,1 8-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säur
emethylester
67.) (5Z)-(8R,9S,11R,T2R115S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-1
6-in-säuremethylester
63.) (5Z)-(8R1SS1TIR5IaR1IJR)-9, 11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-1 7-phenyl-13,19,20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
69.) (13E)-(8R,9S,11R,12R115S)-9,11 , 15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-1
6-in-säuremethylester
70.) (i3E)-(8Rl9Sl11Rl12Rl15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
7U) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostan-16-in-säuremethylester
609.8 44/1012
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72.) (8R,9S, 11II, 1211,1 5R)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-IS
1 8,1 9 j20-trinor-prostan-16-in-sauromethylester
73.) (5Z)-(3R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(phenyl)-18,19ϊ
20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
7k . ) (5Z ) - ( 8R, 9S, 11R, 1 2R, 15R) -9,11 ,'1 5-Trihydroxy-1 7- (phenyl) 1
8,19j20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
75.) (13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyli8,19»20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
76. ) (1 3E) -(8R, 9S , 11R, 1 2R, 1 5S) -9 ,11 ,15-.Trih>droxy-17-phenyl-1
8,19i20-trinor-prosten-16-in-säuremethylester
77.) (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20
trinor-prostan-16-in-säuremethylester
78.) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20
trinor-prostan-16-in-säuremethylester
79.) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säuremethylester
80.) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säuremethylester
/1012
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81.) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
prosten-16-in-säuremethylester
82.) (i3E)-(8R,9S,11R,12n,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säuremethylester
33.) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-prostan-16-in-säuremethylester
84.) (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-prostan-1
6-in-säuremethylester
35.) (5Z)-(8n,9S,11R,12R,15S)-9 ι 11 ,1 5-Trihydroxy-prosten-16-insäur
emethylest er
86.) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,1 5-Trihydroxy-prosten-16-insäuremethylester
87.) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-prosten-16-insäuremethylester
88.) (13E) -(CR^S1IIRjIaR,-! 5R) -9,11 ,15-Trihydroxy-prosten-1 6-insäuremethylester
89.) (8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-16-insäuremethylester
90.) (SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,1 5-Trihydroxy-prostan-16-insäuremethylester
Fi 0 9 B A /♦ / 1 Π 1
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91·) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-1S119i20-trinor-prostadien-i6-in-säure
92.) (5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,1
9 j 20-trinor-prostadien-16-in-säure
93.) (5Z,13E)-(3R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprQstadien-16-in-säure
9^.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R-,12R,15R)-9,11 ,IS-Trihydroxy-^-methylprostadien-16-in-säure
95.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^-Trihydroxy-^-methyl-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
96.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,IS-Trihydroxy-^-methyl-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19j
20-trinor-prostadien-16-in-säure
97.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R112R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-methyl-prostadien-16-in-säure
98.) (5Z,13E)-(8R,9S,1IR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20-äthyl-15-raethyl-prostadien-16-in-säure
99.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-Phenyl-18,19»
20-trinor-proStadien-16-in-säure
609844/1012
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100.) (5Z,13E)-(3r,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
101.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 11 ,1 5 -Trihydroxy-15,20-dimethyi-prostadien-16-in-säure
102.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15,20-dimethyl-prostadien-16-in-säure
■
103. ) (5Z, 1 3E) -(8R, 9S, 11R, 12R, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 5-methyl-17-Ci-fluorphenyl)
-18,1 9t 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
104.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(%-f
luorph«*nyl) -18,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
105.) (5Z, 13E)-(Sr1 9S, 11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydr oxy-15-methyl-1.7-(4-chlorphenyl)-1
8,1 9j 20-trinor-prost adien-16-in-säure
IO6.) (5Z,13E)-(3R,9Si11Rt12R,15R)-9,11 ,15-Trihydr oxy- 15-methyl 17-(4-chlorphenyl)-i8,1
9i 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
107.) (5Z,13E)-(8R,9S,1lRt12R,15S)-9,11 ,15-Trihydr oxy-15 -methyl-17-(
2-furyl) -1 8,1 9,20-trinor-prost adien-1 6-in-säure
108. ) (5z, 1 3E) - (SR, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-furyl)-1
8,1 9, 20-trinor-prostadien-16-in-säure
1°9.) (5Z,13E)-(8r,9S, 11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-(2-thienyl)-1
8,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
110.) i (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(
2-thienyl) -18,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
6 0 9 844/1012
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11 Ί·) (5Z,13E)-(SR,9S,11R, 12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
112.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
113.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9, 1 1 , ^-Trihydroxy-^-n'.ethyl
^-O-chlorphenyl)-! 8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
11^.) (5Z, 1 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R) -9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
115.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
11 6. ) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-(2-pyridyl)-1 8,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
11 7·) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^-Trihydroxy-^-methyl
17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
118.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl
17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
119·) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,^-Trihydroxy-^-methyl
17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
1 20. ) (5Z, 1 3E) - (8R, 9S, 11R, 12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl
17-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-206-
609844/1012
SCHERiNG AG
Gewerblicher Rechtsschutz
121.) (5Z,13Ii)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17~cyclohexyl-18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure
122.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15R )-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methyl-17-cyclohexyl-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
123·) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-1 8, 1 3-dimethyl-15-Kiethyl-20-nor-prostadi
en-16-in-säure
12(t.) (5Z,13E)-(8R,9S,1lR,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-i8,i8-dimethyl-15-methyl-20-nor-prostadien-1
6-in-säure
125.) (5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prostadien
16-in-säure .
126.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prostadien-16-in-säure
127.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
128.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-20-äthylprostadien-16-in-säure
.. · .
129.) (5Zv13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(4-fluorphenyl)-1
8,1 9,20-trinor-prostadi en-1 6-in-säure
130. ) (5Z, 13E)-(3R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(^t-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
6 0 9 8 4 A / 1 fJ 1 2
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131.) (5Z,13E)-(8R,9S,im,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
132.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(3-trifluormethyl-phenyl)-1
8,1 9»20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
1 33. ) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-2Q-methylprostadien-16-in-säure
1 3k . ) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-20-methylprostadien-16-in-säure
135.) (5Z,13E)-(SR,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(4-chlorphenyl)-18,19i20-trinor-prostadien-i6-in-säure
136.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(4-chlorphenyl)-18,19»
20-trinor-prostadien-i6-in-säure
137.) (5Z,13E)-(8Rt9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
138.) ·(5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(2-furyl)-18,19»20-trinor-prostadien-16-in-säure
139.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12Rt15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
HO.) '(5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-(2-thienyl)
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-208-
609844/10 12
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141#) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
142.) (5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-fluorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
143.) (5Z,13E)-(8R,9S111R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-1
δ-in-säure-
144. ) (5Z,13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-(3-chlorphenyl)-18,19
j20-trinor-prostadien-1 6-in-säüre
145.) (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-9,11 }15-Trihydroxy-17-(2-pyridyl)
18,19>20-trinor-prοStadien-16-in-säure
146.) (5Z, 1 3E) - ( 8R, 9S , 11R, 12R, 15R) -9,11,15-Trihydroxy-1 7- ( 2-pyridyl)
18,1 9,20-trinor-prostadien-1 6-xn-sä\ire
147.) (5Z,13E)-(Sr,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
148. ) (5Z,13E)-(8rj9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostadien-1
6-in-säure
149·)» (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-17-phenoxy-
18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure -
150.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 7-phenoxy-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
-209-
6 0 9844/1012
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151.) (5Zl13E)-(8R,9S,11R,12Rt15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-cyclo- *
hexyl-1 8,19)20-trinor-prostadien-16-in-säure
152.) (5Z,13E)-(SR, 9S,11R, 12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
153.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11.15-Trihydroxy-18,i8-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
I5/1.) (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 8,1 8-dimethyl-20-nor-prostadien-16-in-säure
5·)"(5Z)-(8r,9S,11R,12R, 15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prosten-16-in-säure
156.) (5Z)-(SR,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-1
8, 1 9 j 20-trinor-prosten-16-in-säure
157.)(13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11, 15-Trihydroxy- 15-methyl-
I
i
i
17-phenyl-1 8,1 9i 20-trinor-pro st en-16-in-säure
158.)'(13E)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-1
8,1 9 j 20-trinor-prosten-16-in-säure
159.) (SR,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-TrihydroxyT15-methyl-17-phenyl-1
8,19 j20-trinor-prostan-16-in-säure
160.) (SR,9S,11R,12R,15R) -9,11,15-Trihydroxy-15methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostan-16-in-säure
6098ΑΑ/1Π12
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25Ί7771
161.) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-16-in-säure
162.) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyli8,19
j20-trinor-prosten-16-in-säure
163.) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-16-in-säure
16%.) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-17-phenyl-18,19»
20-trinor-prosten-16-in-säure
165.)4"(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,IS-Trihydroxy-IT-phenyl-iS^g^O
trinor-prostan-16-in-säure
166.) (8R, 9S, 11R, 1 2R, 1 5R) -9 f 11., 15-Trihydroxy-1 7-phenyl-1 8,1 9 ,
trinor-prostan-16-in-säure
167.) -(5Z)-(8r,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
168.) (5Z)-(8r,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
-
169.) (13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-15-methylprosten-16-in-säure
■ * : "
170.) (i3E)-(8R,9S111R,12Rt15R)-9,11,15-Trihydroxy-15-raethylprosten-16-in-säure
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171 ·) (8R,9S,11R,12R,1 5S)-9,11 ,15-Trihydroxy-15-metliyl-prosta:ti-16-in-säure
172. ) (8R, 9S111R, 1 2R, 15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-1 5-methyl-prostan-16-in-säure
173.) (5Z)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,15-Trihydroxy-prosten-i6-insäure
17^·)' (5Z)-(8R,9S,11R, 12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
1 75· ) (13E)-(8R,9S,11R, 12R115S)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-16-insäure
176.) (i3E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-9,11,15-Trihydroxy-prosten-i6-in-
säure " .
177.) (8R,9Sf11R,12R,15S)-9,11,15-Trihydroxy-prostan-i6-in-säure
178. ) (8R,9S,11R,12R,15R)-9,11 ,15-Trihydroxy-prostan-i 6-in-säure
179.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-^-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
l80.) (5Z,13E)-(8R,nR,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
181.) (5Z,13E)-(3R,1IR,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säure
609844/1012
SCHERINüAü
Gewerblicher Rechtsschutz
182.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
prostadien-16-in-säure
183.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 ,^-Dihydroxy-g-oxo-iy-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
184.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-9- oxo-1 7-phenyl-18,1
9,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
1 85 . ) (5Z, 1 3E) - ( 8.R, 11R, 1 2R, 15S) -11 ,15-Dihydroxy-9-oxo-prostadien-16-in-säure
1 86. ) (5Z , 1 3E ) - ( 8R, 11R, 1 2R, 1 5R)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-prostadieni6-in-säure
187.) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-15-methyl-11-oxo-1
7-phenyl--1 8,19, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säuremeth.ylester
188.) (5Z,13E)-(8R,9S,12R,15R)-9, 1 5-Dihydroxy-15-methyl-11-0x0-17-phenyl-1
8,19, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säur eme thylest er
1 89. ) (5Z, 1 3E)- (8R, 9S, 1 2R, 15S)-9,1 5-Dihydroxy-15-methyl-11 -oxoprostadien-16-in-säuremethylester
190. ) (5Z, 1 3E) - ( 8R, 9S , 1 2R, 15R) -9,15-Dihydroxy-15-methyl-11 -oxoprostadien-16-in-säuremethylester
60984A/101 2
SrUIZDI
\ji ιι_ι in
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191.) (5Z,13E)-(3R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18
119» 20-trinor-prostadien-i6-in-säuremethylester
192.) (5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
1 7-phenyl-18,19)20-trinor-prostadien-16-in-säuremethylester
193.) (5Z,13E)-(SR,11R,12R,15S)-11,T5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säuremethylester
19^·) (5Z,13E)-(8R,11R,12R515R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprostadien-16-in-säuremethylester
195.) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15S)-15-Hydroxy-9 oxo-15-methyl-17-phenyl-18,19»20-trinor-prostatrien-16-in-säuremethylester
196.) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methyl-17-phenyl-i8,19i20-trinor-prostatrien-16-in-säuremethylester
197.) (5Z,1OZ,13E)-(SR,12R,15S)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methylprostatrien-16-in-säuremethylester
198.) (5Z,10Z,13E)-(8R,12R,15R)-15-Hydroxy-9-oxo-15-methylprostatrien-16-in-säuremethylester
99. ) (5Z, 1 3E)- (SR, 9S, 11R, 12R, 1 5S) -9 , 11 ,15-Trihydroxy-15-aiethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure-butylester
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200. ) (5Z,13E)-(OR,9S,11R,12R,15S)-9,11,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,19120-trinor-prostadien-16-in-säure-ρ-phenylphenacylester
201.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11 ,1 5-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-18,1
95 20-trinor-prostadien-16-in-säure-(4-biphenylyl)ester
202.) Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz von (5Z,13E)-(8R,9S,
11R,12R,15S)-9,11,IS-Trihydroxy-IS-raethyl-IT-phenyl-18,19, 20-trinor-prostadien-16-in-säure
11R,12R,15S)-9,11,IS-Trihydroxy-IS-raethyl-IT-phenyl-18,19, 20-trinor-prostadien-16-in-säure
203.) Verfahren zur Herstellung der neuen 16,17-Acetylen-prostaglandine
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
II.
worin
-215-
609844/ 1 Π 1 2
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Gewerblicher Rechtsschutz
L1 R„, Rj , A und B die oben beschriebene Bedeutung
haben, mit einer metallorganiseilen Acetylenverbxndung
der allgemeinen Formel III
D R
III,
worin R„ und D die oben angegebene Bedeutung haben
und M einen metallhaltigen Rest bedeutet, umsetzt oder
b) ein Lactol der allgemeinen Formel IV
^s
IV,
Vorin R0, R_, B und D die oben angegebene Bedeutung haben
und Rt^j einen Ätherrest darstellt, mit einem Wittig-Reagenz
der allgemeinen Formel V ' . . ·
Ph3P = CH-(CHg)-COR1'
vorin Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R1 die oben angegebene
Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend
609844/10
~216~
Gewerblicher Rechtsschutz
in beliebiger Reihenfolge eine freie Carboxy-Gruppe verestert
oder eine veresterte Carboxy-Gruppe verseift und/ oder eine 9-Keto-Gruppe reduziert und/oder eine 9-Keto-Verbindung
unter Eliminierung der 11-Hydroxygruppe dehydratisiert
und/oder eine 9-Hydroxy-Gruppe nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe oxy'diert und/
oder eine 9-Hydroxy-Gruppe oder eine 11-Hydroxy-Gruppe gegebenenfalls nach intermediärem Schutz der 15-Hydroxygruppe
regioselektiv oxydiert und/oder eine freie OH-Gruppe funktionell abwandelt und/oder eine funktionell abgewandelte
OH-Gruppe in Freiheit setzt und eine 1-Carboxy-Verbindung
mit einer Base in ein physiologisch verträgliches Salz überführt und gegebenenfalls die Racemate trennt.
-.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
205.) (5Z, 1 3E)-(SR, 11R, 12R, 15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3-trif luormethyl-phenyl) r 1 8,1 Q , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
206.) (5Z,13E)-(SR,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(
3-trif luormethyl-phenyl) -18,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
/217
609844/1 012
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207.) (5Z1.13E)-(CR1I IR, 12R115S)-11 ,1 S-Di
9-oxo-prostadien-16-in-säure
9-oxo-prostadien-16-in-säure
208.) (5Z,13E)-(8R111R112R115R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15-methyl-20-äthyl-9-oxo-prostad±en-16-in-säure
209.) (5Z,13E)-(SR1IIR1^R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15,20-dimethyl-9-oxo-prostadien-1
6-in-satire
210.) (5Z,13E)-(8R111R112R115R)-11 ,1 5-Dihydroxy-15 , 2O-dimethyl-9-oxo-prostadien-16-in-säure
211.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(4-fTuorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
212.) (5Z113E)-(8R111R112R115R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(4-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-i6-in-säure
213.) (5Z,13E)-(8r,11R,12R,15S)-11 ,^-Di
17- (4-chlorphenyl")-1 8,1 9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
214.) (5Z,13E)-(8r,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17(4-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
215.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
216.) (5Z,13E)-(8r,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-thienyl)-i3,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
217.) (5Z,13E)-(3R,1-|R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
/218...
8.AA/1012
SCHERiNG AG
Gewerblicher Rechtsschutz
218.) (5Z,13E)-(OR,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-(2-furyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
219.) (5Z,13E)-(ÖR,11R,12R,15S)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(3fluorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in- säure
220.) (5Z,13E) -(SR,11R,12R,I5R)-11,1 5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
■5 7- ( 3-fluorphenyl) -1 8,1 9 , 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
221.) (5Z,13EJ-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methy,l-9-oxo
17-(3-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
222.) (5Z,13E)-(oR,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
1 7-(3-chlorphenyl ) -1 8,1 9 ,20-trin.or-prostadien-i6-in-s.aure
223.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-(2-pyridyl)-i8,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
224.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17_(2-pyridyl)-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
225.) (5Z,13E)-(8R,iiR,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17~äthoxy-18,19» 20-trinor-prostadien-16-in-säure
226.) (5Z,13E)-i'(8R,,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo
17-äthoxy-i8,1*9,20-trinor-prostadien-16-in-säure
227.) (5Z,13E)"(8R,11R,12R,15S)-11 ,IS-Dihydroxy-IS-methyl-g
1 7-phenoxy-1 8,19» 20-trinor-px-ostadien-1 6-in-säure
1 7-phenoxy-1 8,19» 20-trinor-px-ostadien-1 6-in-säure
/219.
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SCHERiNGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
228.) (5Z,13E)-(8n,11R,12R,15R)-11,^
17-phenoxy-i8,1 9, 20-trinor-prostadien-1 6-in-säure
229.) (5Z,13E)-(8R,11Rt12R,15S)-11,IS-Dihydroxy-iS.
-i 6-in- säure
23O.) (5Z,13E)-(8R1IIR1IER1ISR)-11,15-Dihydroxy-18,18-dimethyl-15-niethyl-9-oxo-20-nor-prostadien.-1
6-in-säure
231.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-II,IS-Dihydroxy-IS-niethyl-17-cyclohexyl-9-oxo-18,19,20-trinor-prostadien-16-in-säure
cyclohexyl-9-oxo-18,19120-trinor-prostadien-i6-in-säure
233.) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19i20-trinor-prosten-16-in-säure
234.) (5Z)-(Sr1IIR1^R1ISR)-II,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19120-trinor-prosten-16-in-säure
235·) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-I1,15-Dihydroxy-15 methyl-9-oxo-17-phenyl-18,19t20-trinor-prosten-16-in-säure
236.) (13E)-(8R,11R,12R,15R)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl-i8,19,20-trinor-prosten-i6-in-säure
237.) (8R1IIR1IER1ISS)-II , 15-Dihydroxy-1 5-methyl-9-oxo-1 7-phenyl
18,19»20-trinor-prostan-16-in-säure
/220,
6 0 9 H A 4 / 1 (J 1 2
GewerblicSier Rechtsschutz - VB(T -
238.) (8R,11R,12R,15R)-11 l15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-17-phenyl
i8,19»20-trinor-prostan-i6-in-säure
239.) (5Z)-(8R,11R,12R,15S)-11,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-P3?osten-i6-in-säure
2%0.) (5Z)-(8R,11R,12R>15R)-11,i5-Dihydroxy-15-methyl-9-oxoprosten-16-in-säure
241.) (13E)-(8R,11R,12R,15S)-11 , ^
prosten-16-in-säure
242.) (i3E)-(8R,11R,12R,15K)-11,15-Diliydroxy-15-metliyl-9-oxoprosten-16-in-säure
243.) (8R,11R,12R,15S)-11 115-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-prostan
16-in-säure
244.) (8R,11R,12R,15R)-11 ,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-pr ost an
16-in-säure
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