DE2355042A1 - Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung

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DE2355042A1
DE2355042A1 DE19732355042 DE2355042A DE2355042A1 DE 2355042 A1 DE2355042 A1 DE 2355042A1 DE 19732355042 DE19732355042 DE 19732355042 DE 2355042 A DE2355042 A DE 2355042A DE 2355042 A1 DE2355042 A1 DE 2355042A1
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radical
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phenyl
lower alkyl
compound
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DE19732355042
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Jasit Singh Bindra
Michael Ross Johnson
Thomas Ken Schaaf
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Pfizer Inc
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Description

RECHTSANVALTS ""---" ■".-".-"
DR. JU,?. DPL-CHEM. WALTER BEIL 2 3 55 O LJ
DR. JüR: Ε.ί'Μ..-';(ί':Μ. H-.-J. WOlFP ' #ο
DR. JUR. HANS Ci «8. BEIL ^*· No.V. 1973
Ä23 FRANKFURT AM- MAlN-HöCHSf
- AOOONSIRSSM :
Unsere Nr. 18 993
Efizer Inc.
New York, N.Y.,V.St.A.
Neue Prostaglandinanaloge und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft bestimmte neue Analoge äef natürlichen Prostaglandine. Insbesondere betrifft sie neue 15-substituierte to-Pentanorprostaglandine und mehrere neue Zvxischenprodukte, die zur deren Herstellung nützlich sind. . .: Die Prostaglandine sind ungesättigte C-2o-Fettsäuren, die mehrere physiologische Wirkungen aufvje is en. Beispielsv/eise sind die Prostaglandine der E- und Α-Serie wirksame Vasodilator en (Bergstrom und Mitarb.j Acta Physiol. Scand., 6^x ' 332-333 (1965) und Bergstrom und Mitarb., Life Sei., jS, ^55 (1967)) und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck (Vasodepression) bei intravenöser Verabreichung (Weeks
40982 1/117 8
and King, Federation Proc, _2J5, 327 (1962O; Bergstrom und Mitarb., 1965, op. cit.; Carlson und Mitarb., Acta Med. Scand., 183, ^23-43o (1968); and Carlson und Mitarb., ActaPhysiol. Scand., 75_>. I61-I69 0969))· Weiterhin ist bei PC-E1 und PGE2 die physiologische Wirkung als Bronchodilatoren allgemein bekannt. (Cuthbert, Brit. Med. J., 4_, 723-726. (1969)).
Eine weitere wichtige physiologische Wirkung der natürlichen Prostaglandine ist die Beeinflussung des Menstruatlonszyklus-. ses. Von PGE2 Ist bekannt, daß es When auslöst (Karim und Mitarb, j J. Obstet Gynäc. BrIt. Cwlth., T7_, 2oo-21o (19?o)), um, therapeutisch Aborte einzuleiten (Bygdeman und Mitarb.,) Contraception, ■_#, 293 (I971)) und zum Regeln der Fertilität verwendbar ist (Karim, Contraception, J5, 173 (1971)).· Für mehrere Prostaglan-i"ne der E- und F-Serie sind als Wehenauslöser bei Säugetieren Patente erteilt worden (belgische Patentschrift 754 158"und west-deutsche Patentschrift 2 o34 641) und für PGP1, F2 und F, als. Me.ntstruationsregler die südafrikanische Patentschrift 69/6089. Es wurde.gezeigt, daß" als Resultat der Verabreichung von PGF „ Luteolyse stattfinden kann (Labhsetv/ar, Nature 23o, 528 (1971)) und daß daher Prostaglandine zur Fertilitätskontrplle durch ein Verfahren, in vrelehem die Stimulation der glatten Muskulatur nicht notwendig ist, Verwendung finden. ". - ·
Noch andere bekannte physiologische Wirkungen des PGE1 sind die Hemmung der Magensäuresekretion (Shaw and Ramwell, Worcester Symp. betr. Prostaglandine, New York, Wiley (I968), Seiten 55~64)) und die Thrombozytenaggregation (Emmons und Mitarb., Brit. Med. J. 2, 468-472 (1967)).
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Es Ist nun bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen nach dem Verabreichen eines Prostaglandins nur eine kurze Zeit In vivo erzielt v/erden. Es ist anzunehmen, daß diese :. Ursache des schnellen Abklingens der Wirkung der natürlichen Prostaglandine darin liegt, daß die Verbindung schnell und wirksam durch.ß-Oxidation der Carbonsäureseitenkette und, durchOxidation der 15a-Hydroxy!gruppe metabollsch deaktiviert » .---■■-■" " . »
werden (Anggard und Mitarb., Acta Physiol. Scand., Sl,'396
(1971) und die darin genannten Literaturstellen).
Es wurde gezeigt, daß das Anordnen einer 15-Alkylgruppe in. den' Prostagland.Inen die Wirkung'besitzt, die Wirkungsdauer möglicherweise durch Verhinderung der Oxidation der C.„-Hydroxy !gruppe (Yankee" und Bundy, JACS £M, 365I (1972)-, KIr- · ton und Porbes, Prostaglandins, JL, 319 (1972) zu erhohen.-.
Es war natürlich erstrebenswert_, Prostaglandxnderxvate zu erzeugen, deren physiologische Wirksamkeit den natürlichen Verbindungen entsprach, die jedoch selektiver wirkten und eine verbesserte Wirkungsdauer ergäben. Von der verbesserten Selektivität wurde erwartet, daß sie die diversen Nebenwirkungen aufhebt, insbesondere gastrointestinale Wirkungen., die häufig beim systemischen Verabreichen der natürlichen Prostaglandine beobachtet wurden (vgl. Lancet, 536 (1971))".
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Es wurde außerdem als notwendig erachtet, Verbindungen herzustellen, die leicht kristallisiert werden konnten, da die Isolierung und Reinigung von nichtkristallinen Produkten langwierig und unergiebig ist.
Diese Forderung kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die p-Biphenylester von cu-Pentanorprostaglandinen erfüllt werden, die in der C ,--Position ein Wasser stoffatom oder einen niederen Alkylrest haben und einen Substituenten (A) der Struktur:
Ar-(CH2)n- oder -^
worin η eine ganze.Zahl von O bis 5> m eine ganze Zahl von 2 bis 3,
R einen niederen Alkylrest und
Ar einen α- oder ß-Puryl-, α- oder ß-Thienyl-, α- oder ß-Naphthyl-, Phenyl-, 3,^-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder monosubstituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein Halogenatom, * eineiTrifluormethyl-, Phenyl-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy rest bedeutet.
Besonders bevorzugte Prostaglandinanaloge der Erfindung besitzen die Struktur
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worin A -
Ar-(CH2)n- oder -(CH2)m-0R
bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 0 bis 5S m eine
2
ganze Zahl von 2 bis 3, R einen niederen Alkylrest, Ar einen α- oder ß-Furyl-5 α- oder ß-Thienyl-, α- oder ß-Naphthyl-, Phenyl-, 3s^"Dimethoxyphenyl-, 3,^-Methylendioxyphenyl-, 3,it,5-'I1rimethoxyphenyl- oder monosubstxtuxerten » Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein Halogenatom,
einen Trifluprmethyl-, Phenyl-, Niederalkyl- oder -Niederist,
alkoxyrest*s R. einen p-Biphenylrest, R ein Wasserstoff atom oder einen Niederalky Ire at., W und* L jeweils eine Einfachbindung oder eine eis-Doppe!bindung, Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung, . ■
/H ' ^
M Keto, \ oder \
N ein Wasserstoffatom oder einen α-Hydroxylrest bedeuten -und worin L, M und N so ausgewählt 'werden,, daß die Struktur
eines Prostaglandins der A-, B- oder F-Reihe vervollständig wird* r ■
Außer den p-Biphenylestern der 15-substituierten-a)-:Pentanorprostaglandine , worin das Prostaglandin PGF1 s PGFlßS PGE1, PGA1; 13,14-Dihydro PGF^, PGFlßS PGE1 oder PGA1; PGF2a, PGF2ß,_ PGE2, PGA2; 13,14-Dihydro PGF^9 EGP 2ßs PGE2 oder PGA^und den" 15-Niederalky!derivaten der vorstehend genannten Verbindungen, betrifft die Erfindung weiterhin die nachstehenden wertvollen Zwischenprodukte zur Synthese dieser Prostaglandine:
Eine Verbindung der Struktur
oh ;
0 iHPC 4
)		 W 'k 0RV \ xr°Rl \
98 2 f
THPO 171
/1
Sie betrifft ebenfalls eine Verbindung der Struktur
THPO
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind p-Biphenylester der nachstehenden Prostaglandine: 16-Phenyl-CO-tetranorprostaglandin E2, 13j,l4-Dihydro-l6-plienyl-Ui-2, 16-Phenyl-U-tetranor PGE1, 16-Phenyl-U,'-17-Phenyl-LU-tetranor PGE2, 17-Phenyl-O/-
tetranor PGEn,
tetranor PGEQ,
trisnor PGF2a, lYa-Furyl-uJ-trisnor PGP2a* Ißß-Naphthyl- w-
2a, 2
tetranor-PGE2, l6o-Tolyl-u/-tetranor
2a*
tetranor PGEp, Ιβ-p-Methoxyphenyl-ttz-tetranor PGE3, ΐβα-Thienyl-ω-tetranor PGE2, l6ß-Thienyl- u/-tetranor PGE5 und weitere erfxndungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind 15-Phenyl, 13sl4-Dihydro-U;-pentanor PGE2, 15-Methyl, 16-Phenyl, 13,14-Dihydro-tu-tetranor PGE2, 19-oxa-PGE2, 19-oxa PGP2a, 20-oxa-O^-homo PGE2, 17-oxa PGF^, 13,11I-Dihydro, 15-epi, l6-Phenyl-w-tetranor PGE2, l6-Phenyl-w tetranor PGF2 , 13,14-Dihydro, 16-Phenyl-Ku-tetranor PGF2ß, 16-p-Biphenyl-W-tetranor PGE2 und 15 epi, l6ß-Naphthyl-U/-tetranor PGE2, 20-oxa-homo PGF2 und l6a-Thienyl-Lutetranor PGE1.
Die Erfindung betrifft außerdem eine Verbindung der Struktur
821/1178
THPO
THPO'
und eine Verbindung der Struktur
ν ' HO
: ' Vl
worin A, R, Z, W, THP und R vorstehende Bedeutung haben.
Der. Ausdruck "Prostaglandin der O-Reihe", beispielsweise PGE0, bezieht sich auf Prostaglandin» worin die 5-6 und 13-14 Doppelbindungen gesättigt sind; d.tu PGE0 ist 5-6, 13-14, Tetrahydro PGE2· Außerdem beziehen sich im vorliegenden die Ausdrücke "1-Reihe" oder "2-Reihe" auf den Grad der Unsättigüng in den Seitenketten, beispielsweise sind PGEp, PGAp und PGPpa Prostaglandine der 2-Reihe, während PGE1, PßP la uncl PGA. Prostaglandine der 1-Reihe sind. Der Ausdruck Prostaglandin umfaßt im Vorliegenden beide . Epimere in der CL^-Position. Der Begriff Niederalkyl betrifft Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen. Strukturen, die Hemiacetale wiedergeben, umfassen keine Stereochemie am Lactolkohlenstoff.
Die ReaktionsSchemen A bis E im Zusammenhang mit der dazu
gehörigen Beschreibung erläutern die Synthese von {jJ-Penta.- 409821/1178
nor-Prostaglandinen.
Wie in Schema A gezeigt wird, stellt die 1. Stufe (1 ·—> 2) die Kondensation eines entsprechenden Esters mit einem Dialkylmethylphosphonat unter Bildung eines Ketophosphonats 2 dar. Typischerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethylmethylphosphonat kondensiert. . ,
In 2 ^ 3 wird das Ketophosphonat 2 mit dem bekannten
Aldehyd H unter Bildung eines Enons 3 umgesetzt jfübrey et al J.Am.Chem.Soc, 93, 1491 (197D_7.
Nach Chromatographie oder Kristallisation kann das Enon 3 in ein Gemisch aus tertiären Alkoholen 13 und Ik durch Um-Setzung mit dem entsprechenden Lithiumalkyl umgesetzt werden und die Isomeren 13 und ±k können durch Säulenchromatographie getrennt v/erden. ,Das Enon 3 kann mit Zinkborhydrid zu einem Gemisch aus Alkoholen k und 5 reduziert werden, das wie vorstehend beschrieben getrennt werden kann. Die Isomerentrennung in dieser Stufe ist nicht unbedingt erforderlich, und das Epimerengemiseh kann in den nachfolgenden Stufen bis zu den endgültigen Prostaglandinanalogen verwendet werden, welche dann getrennt werden /ne,n- In dieser Reaktion werden im allgemeinen Äther, wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, als Lösungsmittel verwendet, obgleich gelegentlieh Methanol bevorzugt wird, um die Spezifität der Reduktion sicherzustellen. Die weiteren Umwandlungen von 4 werden in Schema B gezeigt.
4 ·>■ 6 ist eine durch eine Base katalysierte Umesterung,
worin die p-Biphenylcarbonylschutzgruppe entfernt wird. Dies wird am einfachsten mit Kaliumcarbonat in Methanol oder Methanol-Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt.
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6-—)7 betrifft den Schutz der beiden freien Hydroxylgruppen mit einer säurelabilen Schutzgruppe« Jede ausreichend säurelabile Gruppe ist geeignet, jedoch ist die gebräuchlichste Tetrahydropyranil, die dem Molekül, durch Behandlung mit Dihydropyran und einem sauren Katalysator in einem wasserfreien Medium einverleibt werden kann. Als Katalysator wird gewöhnlich p-Toluolsulfonsäure verwendet. '.
409821/1178
A -COOCH3
■ - ie —
SCHEMA A
409821/1178 ORJGfNAL INSPECTED
SCHEMA B
OHPO'
KO"
THPO'
'XCOOH
ΌΤΗΡ THPO'
SL.
COOH ο -ν
\COOH
11
409
COOH·
ORlGiNAL INSPECTED
7 ^8 ist eine Reduktion des Lactons 7 zu dem Hemiacetal
8 unter Verwendung.von Diisobutylaluminiumhydrid in einem , inerten Lösungsmittel. Es werden niedrige •Reaktionstemperaturen bevorzug^und -60 bis -70°C sind üblich, Jedoch können höhere Temperaturen angewandt werden, wenn,, eine überreduktion stattfindet. 8 wird gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt. . ,· ■
8 )3 ist eine Wittig-Kondensation, worin Hemiacetal 8
mit (Jj-Carbohydroxy-n-butyDtriphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriummethylsulfinylmethid umgesetzt wird. 9 wird wie vorstehend beschrieben gereinigt.
Die Umwandlung 9 *·:—^ 12 ist eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgruppen. Es kann jede Säure verwendet werden, die keine Zersetzung des Moleküls im Laufe der Entfernung der Schutzgruppen-verursacht, jedoch wird meistens 65#ige wäßrige Essigsäure verwendet. Das Produkt wird wie vorstehend beschrieben gereinigt.
9 > 10 ist eine Oxidation des sekundären Alkohols 9 zu
dem Keton 10. Diese kann durch Verwendung irgendeines Oxidationsmittels durchgeführt werden, das die Doppelbindungen nicht angreift, jedoch wird das Jones-Reagens meistens bevorzugt. Das Produkt wird wie vorstehend beschrieben gereinigt.
10 ^ 11 wird auf die gleiche Weise wie 9 *p*2. durchgeführt. Das Produkt wird wie vorstehend beschrieben gereinigt. Bei der Reduktion der Verbindung 11 mit Natriumborhydrid erhält man das 9ß~Isomer der Prostaglandinanaloge der F-Reihe, d.h. PGF__-Verbindungen. Diese können ebenfalls über die Natriumborhydridreaktion von 10 mit anschließender
Hydrolyse wie vorstehend für 10 ^ 11 beschrieben wird,
erhalten werden.
0 9 8 21/1178
11 ■—#5 ist eine säurekatalysierte Dehydrierung.· Es
kann jede Säure verwendet werden, die keine wesentliche Zersetzung des Pro.duktes verursacht, jedoch besteht das gebräuchlichste Verfahren darin, daß man ' 11 in einem Überschuß von 97 #iger Ameisensäure löst, anschließend mit Eiswasser verdünnt und das Produkt extrahiert, nachdem das Ausgangsmaterial verbraucht worden ist. Das Produkt «' wird wie vorstehend beschrieben gereinigt. .
Wie in Schema C erläutert wird, kann - A im Schema B durch 5, 13 und l4 ersetzt werden, wobei Prostaglandinderivate il'-12T, 16'-18» und 16-18 entstehen.
409821/1178
SCHEMA C
OU
3—Ον^λ·
HO' - HoX,«
:οοΗ
-121·
•11'
HO-
HO' 16«
17»
9 8 2 1/1 Γ7 8
OOP!
18'
Schema ρ erläutert die Synthese der Vorläufer der 13,14-Dihydro-15-substituierten-io-pentanorprostagiandine
In 3 -—-^ 19.und 191 wird das Enon 3 zu der Tetrahydrover-
einen
bindung durch/der Metallhydridkomplexe, wie LiAlH1,,
1,
KBH^, LiBH11 oder Zn(BH1J2 als Reduktionsmittel reduziert. Besonders bevorzugt ist NaBH1,. Die Produkte 19 und 19' , werden durch Säulenchromatographie voneinander getrennt.
Außerdem können die Verbindungen 4 und 5 des Schemas A katalytisch mit Wasserstoff zu 19 bzw. 19.f reduziert werden, Die Stufe, in welcher die Doppelbindung reduziert wird, ist nicht kritisch und die Hydrierung von 6 oder 7 des Schemas B ergibt ebenfalls geeignete-Zwischenprodukte für die 13,14-Dihydroprostaglandinanaloge der Erfindung. Diese Reduktion kann.entweder mit einem homogenen Katalysator, wie Tris-( tripheny !phosphin )chlorr,odium I oder mit einem heterogenen Katalysator wie Platin, Palladium oder Rhodium erreicht werden. Auf ähnliche Weise werden die Vorläufer für die lS-Niederalkyl-lS-substit.uierten- W-pentanorprostaglandine dadurch synthetisiert, daß man die Verbindungen 4 und 5 durch 13 bzw. 14 in dieser Synthese ersetzt.
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SCHEMA D-
A-
O=C-O'
. 20
20*
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ORIGINAL INSPECTED
Die Umwandlung von 19, 19',20' und 20 in ihre entsprechenden Prostaglandine erfolgt auf dem Weg, wie er in Schema B aufgezeigt ist, wenn man 4 durch 19, 19', 20' und 20 ersetzt, wobei man die 13,l4-Dihydro-PGE2, -PGA2 und -PGP2 Reihen der Prostaglandinderivate, die ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe am C-Atom in Position 15 enthalten, erhält. '. : \: .
Schema E erläutert die Herstellung der verschiedenen reduzierten 15-substituierten-ω-Pentanorprostaglandinvorläufer:
19 -f 20 wird j wie im Schema B für 4 ——)■ 9 erläutert wurde,
durchgeführt." 22 kann sowohl als Vorläufer für das 13,14-Dihydro-15-substituierte-UJ-pentanorprostaglandin der 2-Reihe oder als Zwischenprodukt für 23als Vorläufer für . das 13,i4-Dihydro-15-substituierte-Uy -pentanorprostaglandin
der !-Reihe verwendet werden. 22 ^ 23 wird durch katä-
lytische Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators,
wie er für die Reduktion von 4 } 19 des Schemas D be-
.schrieben wird, durchgeführt. Die Zwischenprodukte des Typs 21 werden durch selektive Reduktion der 5j6-cis-Doppelbindung bei niedrigen Temperaturen unter Verwendung von
katalysatoren, wie solche, die für 4-—J. 19 und 17- ^, 23
beschrieben sind, hergestellt. Besonders bevorzugt für diese Reduktion ist die Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators und eine Reaktionstemperatur von -20oC. Die Zwischenprodukte des Typs 21 sind nicht nur Vorläufer für die 15-substituierten-U/ -Pentanorprostaglandine der !-Reihe
über den Weg 9- > I5 des Schemas B, sondern auch Vorläufer
für die Verbindungen des Typs 23 über den bereits diskutierten Weg von 22 y 23. Die 15-substituierten-W-Penta-
norprostaglandine der E, und F -Reihe können außerdem direkt aus den dentsprechenden Prostaglandinanalogen der 2-Reihe erhalten werden, indem man zuerst die Hydroxylgruppe
40982171178
durch Einführung von Dimethylisopropylsilylgruppen schützt, die cis-Doppelbindung Belektiv reduziert und die Schutzgruppe entfernt. Die Einführung der Schutzgruppe wird normalerweise dadurch erzielt, daß man das Prostaglandinanalog mit Dimethylisopropylchlorsilan und Triäthylamin behandelt, die Reduktion wird durchgeführt, wie es vorstehend für 9 — ) 21 beschrieben wurde,und die Entfernung der Schutzgruppe wird durchgeführt, indem man die reduzierte geschützte Verbindung mit Essigsäure/Wasser 3:1 10 Minuten lang oder solange, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, ■ behandelt.
Die C15-Epimere von 21, 22 und 23 können als Vorläufer für die 15-feipi-Reihe der vorstehend beschriebenen Prostaglandinderivate verwendet werden und die IS-nieder-Alkyl-lS-
substituierten-uj-pentanorprostaglandine an der 5,6 und/oder der 13il4—Position reduziert werden/und ihre C1 ,--Epimere können aus den geeigneten substituierten Analogen von 9 und 19 hergestellt werden, deren Synthese nach dem Schema A oder B erfolgt.
Die 13,l4-Dihydro-15-niederalkyl-15-substituierten-wpentanorprostaglandine sind aus den entsprechenden substituierten Vorläufern über das Schema E erhältlich.
Die Synthese von natürlich vorkommenden Prostaglandinen wurde durch Prof. E.J. Corey und Mitarb, durchgeführt (Corey et al., J.Amer.Chem.So.c. 92, 2586 (1970) , und die darin genannten Literatursteilen) und Prostaglandine, die durch diesen Reaktionsablauf oder solche, die durch andere Reaktionsschemen hergestellt wurden oder aus natürlichen Stoffen isoliert wurden, sind für die Verwendung als Vorläufer der erfindungsgeraäßen Verbindungen geeignet. .
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Die erfindungsgemäßen p-Bipheny!ester lassen sich auf mehrere verschiedene Weisen herstellen. Diese unterscheiden sich untereinander dadurch, daß der p-BiphenyIrest- mit dem Prostaglandin oder dessen Vorläufer in unterschiedlichen Synthesestufen verknüpft wird.
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SCHEMA E
OH
0OH
THPO' CEi
0OH
22
21
OH
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- 2i -
Beispielsweise zeigt Schema P drei verschiedene Wege, die zu den p-Biphenylestern (PBE) führen.
In jedem Falle wird die p-Biphenylgruppe durch Veresterung eingeführt, die am einfachsten dadurch erfolgt,' daß man das entsprechende Prostaglandin oder dessen Vorläufer mit etwa 1 bis 10 Mol p-Phenylphenol in Gegenwart von 1 bis 2 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, typischerweise Methylenchlorid, behandelt. Es kann jedes Prostaglandin oder Prostaglandinanalog als Substrat für die vorstehend genannte Veresterung verwendet werden und zusätzliche Vorläufer zu diesen Prostaglandinen oder Prostaglandinanalogen können ebenfalls verwendet werden, wie es im. Schema P erläutert wird. Beispielsweise kann 9 durch vorstehend beschriebene Veresterung in 9 PBE umgewandelt werden und 9 PBE kann dann in 10 PBE und 12 PBE durch die gleichen Methoden umgewandelt werden, wie sie zur Umwandlung von 9 zu 10 und 12 wie vorstehend beschrieben angewandt wurden. Verbindung 10 PBE kann zu 11 PBE durch " Reaktionen wie sie vorstehend zur Umwandlung von 10 zu 11 beschrieben wurden, umgewandelt werden.
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SCHEMA F
COO-
OH
HO '
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ORiGiNAt INSPECTED
Wenn es erwünscht ist, die p-Biphenylgruppe-in den Prostaglandinvorläufer in einer noch früheren Stufe einzuführen, wird eine Methode hierfür, in Schema G beschrieben.
In dieser Verfahrensfolge wird ein neues Phosphoniumsalz der Struktur
DR1
Br
1 '
worin R p-Biphenyl bedeutet, oder dessen Äquivalent als Reaktionsteilnehmer in der Reaktion, wie sie zur Umwandlung von 8 -y 9 beschrieben wird, eingesetzt.
Bei diesem Verfahren bildet sich 9 PBO, ein Tris(p-biphenyl)-orthoester, der zu 10 PBE oder 12 PBE durch Schemen,
sie bereits für die Umwandlung von 9 > IQ und 9 ) 12
wird " ■ ' beschrieben wurden, umgewandelte Außerdem wxrd 10 PBE zu 11 PBE und 15 PBE durch Reaktion, wie sie vorstehend
zur Umwandlung von 10 ^ 11 —■ V 15 beschrieben wurde,
ümgexiandelt. ■
Wie aus vorstehendem ersichtlich ist, können die p-Biphenylester, wie 9 PBE, 10 PBE, 11 PBE und 12 PBE,als Substrate für.die verschiedenen vorstehend beschriebenen Reduktionsschemen zur Herstellung der Prostaglandinanaloge der 1- und 2-Reihe verwendet werden, um den entsprechenden p-Biphenylester der 1- und 2-Reihe herzustellen. Wenn man außerdem das gesättigte Analog von 8 (wie vorstehend beschrieben erhalten) anstelle von 8 im Schema G verwendet, erhält man die 13,1^-Dihydro-Reihe der p-Biphenylester.
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SCHEMA G
OH
o-
OH
(Il1HPO
THPO'
15 PBE
THPO'
THP.Ö
PBO
' ι R
11 PBE
C00-<
A09821/1 178 ORrGiISiAL
Die an den*Kohlenstoffatomen in 11 und 15-Stellung acylier· ten p-Biphenylester von Prostaglandin lassen sich leicht aus der entsprechenden Stammverbindung durch Acylierung herstellen, die normalerweise unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids als Acylierungsmittel durchgeführt wird. Zur Herstellung der Formyloxyderivate werden die gemischten Anhydride (z.B. Ameisensäure-Essigsäureanhydr.id) verwendet. Die C», C ^ und C ^-Acyloxy-p-biphenylester , · der Prostaglandinanaloge werden auf die gleiche Weise aus den gewünschten PGP-Vorläufern hergestellt.
Falls in den vorstehenden Verfahren die Reinigung durch Chromatographie erwünscht ist, lassen sich als geeignete Chromatographiert'räger stoffe neutrale Tonerde und Silikagel verwenden, wobei SiÜcagel mit einer Körnchengröße von 74 bis 250 u im allgemeinen bevorzugt wird* Die Chromatographie wird zweckmäßigerweise in reaktionsinerten Lösungsmitteln, wie Ä'ther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan oder η-Hexan, durchgeführt, wie in den nachfolgenden Beispielen erläutert wird.
In in vivo und in vitro Tests wurde nachgewiesen, daß die neuen p-Biphenylester von Prostaglandinen und deren Analoge physiologische Wirksamkeiten besitzen, die mit denen der natürlichen Prostaglandine (wie vorstehend beschrieben) vergleichbar sind. JDiese Tests umfassen u.a. die Untersuchung der Wirkung auf die isolierte glatte Muskulatur vom Meerschweinchen-Uterus, Meerschweinchen-Ileum und Ratten-Uterus, die Hemmwirkung auf Norepinephrin-induzierte Lipolyse an isolierten Rattenfettzellen, deren Hemmwirkung auf Hi'stamin-induzierte Bronchospasmen bei Meerschweinchen, der Wirkung auf den Blutdruck bei Hunden, der Hemmwirkung auf durch Stress induzierte Geschwürsbildung bei Ratten,
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der Hemmwirkung auf Pentagstrin-induzierte Salzsäuresekretion bei Ratten und Hunden und der Hemmwirkung auf ADP- oder Kollagen-induzierte Aggregation der Thrombozyten.
Die bei diesen Versuchen beobachteten physiologischen Wirkungen erlauben es, die Verwendungsmöglichkeit der Versuchsverbindungen bei der Behandlung von zahlreichen natürlichen und pathologischen Zuständen zu bestimmen. Solche bestimmten Verwendungsmöglichkeiten umfassen antihypertensive Wirksamkeit, Wirksamkeit als Bronchodilator, antithrombogene Wirksamkeit, antiulcerogene Wirksamkeit, Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur (wertvoll als Schwangerschaftsverhütungsmittel.für die Einleitung von Wehen und als Abortivmittel) und antifertilitive Wirksamkeit über einen, nicht die glatte Muskulatur beeinflussenden Mechanismus, z.B. den luteolytischen Mechanismus. Die erfindungsgemäßen p-Biphenylester besitzen die Wirkung der Prostaglandine, von denen sie stammen, haben jedoch zusätzlich stark verringerte Nebenwirkungen. In dieser Hinsicht ist eine der wichtigsten Eigenschaften der erfindungsgemäßen p-Biphenylester ihre stark reduzierte Potenz als Verursacher von Diarrhöe im Vergleich mit den freien Säuren, von denen sie stammen. Außerdem sind diese spezifischen Ester deshalb wertvoll, weil sie sehr leicht kristallisieren und es dadurch ermöglichen, sie in hochreiner Form und außergewöhnlichen Ausbeuten zu gewinnen, während Prostaglandine im allgemeinen schwere Kristallisationsprobleme hervorrufen. Beispielsweise sind die Methyl- und p-Methylphenylester von 16-Phenyltetranor PGE„ nicht kristallin, während der p-Biphenylester von diesem Prostaglandinanalog hochkristallin ist. Derartige Ester zeigten ein vermindertes Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen in in vivo Experimenten. Außerdem besitzen, die
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p-Phenylphenylester eine abgeflachte Wirkung gegenüber der Zeitkurve,: was .oft vorteilhaft ist. Ein hervorstechendes Beispiel der therapeutischen Wichtigkeit der erfiridungsgemäßen Verbindungen ist die Wirksamkeit des hoehkristallinen 16-Phenyl-tetranorprostaglandin Eo p-bipheny!esters, der eine hypotensive Wirkung mit stark rvergrößerter Potenz und Dauer zeigt, verglichen mit dem PGE selbst. Gleichzeitig ist die Stiimlulierungswirkung auf die glatte Muskulatur im Vergleich zu PGEp merklich unterdrückt.
Weitere Verwendungsmöglichkeiten der Stammverbindungen, deren p-Biphenylester die gleiche-Wirksamkeit haben und ebenfalls kristallin sind, sind in den Patentanmeldungen P 23 27 813 und P 23 34 9^5 beschrieben. .' . /
Ein weiteres Beispiel für die.hohe Potenz, Spezifität und Kristallinität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist der 19-Oxaprostaglandin-Ep p-biphenylester, der eine hohe Wirksamkeit auf die glatte Muskulatur hat, was ihn als AntifertilitätST und Abortivmittel wertvoll macht. Die erfindungsgemäßen 15-Niederalkylverbindungen besitzen das gleiche Wirkungsprofil wie die Prostaglandinanaloge der Erfindung, in denen R Wasserstoff bedeutet und von denen sie stammen. Ihre besondere Brauchbarkeit besteht darin, daß ihre Wirkungsdauer wesentlich höher ist als diejenige der Verbindungen in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, so daß in den Fällen, wo dieser Paktor wesentlich ist, die 15-Niederalkylverbindungen im allgemeinen bevorzugt werden. Die Prostaglandinanaloge, die eine ß-Hydroxylgruppe in der C.^-Positionr besitzen und in der C ,--Position außerdem eine Niederalkylgruppe aufweisen, besitzen eine Wirkung, die derjenigen ihrer C.^Epimere ähnlich ist.
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In einigen Fällen jedoch übersteigt die Selektivität, die diese Verbindungen zeigen, diejenige der epimeren Verbindungen,
Die Prostaglandine, die eine ß-Hydroxylgruppe in der C^j--Position aufweisen, sind im allgemeinen weniger wirksam, obgleich häufig selektiver als die entsprechenden a-Hydroxylepimere. Außerdem sind die Prostaglandine, die ' eine ß-Hydroxylgruppe in der (^"Position haben, wertvolle Zwischenprodukte, die zu Prostaglandinen führen, die eine α-Hydroxylgruppe in der C-^-Position aufweisen, und zwar über ein Recyclisierungsverfahren, zu dem eine Oxidation und Reduktion in der C.^-Position gehört. Ein weiteres Beispiel von hoher Selektivität, Kristallinität und Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das 13,l4-Dihydro-l6-phenyl-iO -tetranor PGPpß, das eine hochselektive, hypotensive Wirksamkeit, eine lange Wirkungsdauer und eine Potenz, die 3 bis 4 mal größer ist als diejenige von PGE2, aufweist und einen Schmelzpunkt von 129 - 131°C besitzt. ·
Die p-Biphenylester der natürlich vorkommenden Prostaglandine lassen sich ebenfalls leicht kristallisieren und besitzen die therapeutischen Eigenschaften der Prostaglandine, von denen sie stammen. Diese Eigenschaften wurden bereits im vorstehenden beschrieben.
Die p-Biphenylester der erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloge, die an irgendeinem oder sämtlichen verfügbaren Hydroxyl tragenden Kohlenstoffatomen acyliert sind, besitzen die gleichen Verwendungsmöglichkeiten wie die nichtacylierten Verbindungen.
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Für die Einleitung von Abortenonne geeigneterweise eine wäßrige Suspension eines 17-substituierten-Lu-Trisnorprostaglandin-p-biphenylesters der E oder F-Reihe oder Tabletten bei oralen Dosen von etwa 1 bis 20 mg verabreicht werden, wobei 1 bis 7 Dösen pro Tag angewendet werden. Pur eine derartige Behandlung werden die Oxaprostaglandin-pbiphenylester zweckmäßigerweise in Mengen von etwa 5 bis1 iOO mg verabreicht, wobei 1 bis 5 orale Dosen pro Tag verwendet werden. Für die intravaginale Verabreichung stellen Lactosetabletten oder ein imprägnierter Tampon des gleichen Mittels eine geeignete Formulierung dar. Für solche Anwendungen geeignete Dosen betragen etwa 1 bis 20 mg/Dosis für den p-Bipheny!ester des 17-Phenyl PGE2-Derivates, etwa 10 bis 200 mg/Dosis für den p-Biphenylester des 17-Phenyl PGFp -Derivates, wobei 1 bis 7 Dosen angewandt, werden, oder etwa 10 bis 100 mg des Oxapröstaglandin-pbiphenylesters, wobei 1 bis 2 Dosen angewandt werden.
Alternativ können für den Abort die 17-substituierten-kJ-Trisnorprostaglandin-p-biphenylester intraamniotisch bei Dosen von 5 bis 40 mg 1 bis 5 mal pro Tag verabreicht werden oder intravenös bei Dosen von 5 bis 500 ug/Minute für eine Dauer von etwa 2k Stunden in Form einer Infusion verabreicht werden.
Eine andere geeignete Verwendung der erfindungsgemäßen p-Biphenylester der 17, 1&> 19 und 20-Ar-substituierten Prostaglandinanaloge und Oxaprostaglandin besteht im Einleiten von Wehen. Für diesen Zweck kann eine Äthanolsalzlösung eines i7-substituierten-U/-Trisnor PGF2a- oder PGE2 p-biphenylesters als eine intravenöse Infusion in einer Menge von etwa 0,05 bis 50 ug/Minute während einer Zeit von etwa 1 bis 10 Stunden verwendet werden.
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Um eine Bronchialerweiterung zu erzielen oder die Nasenoffenhaltung zu verbessern, besteht eine geeignete Dosierungsform in einer wäßrigen, äthanolischen Lösung von p-Biphenylester von 16-Ar-substituiertem-uj-Tetranor PGE1 oder PGEp die als Aerosol unter Verwendung von Pluorkohlenwagserstoffen als Treibmittel in einer Menge von etwa 3 bis 500 lig/Dosis eingesetzt wird.
Die p-Biphenylester der lS-substituierten-UZ-Pentanorprostaglandine der Α-Reihe als auch diejenigen der 16-Arsubstituierten-u/-Tetranorprostaglandine yon Eo und 13,14-Dihydro Ep und A^-Reihen sind geeignete hypotensive Mittel. Ebenfalls eignen sich die p-Biphenylester der 15-Arsubstituierten-Cl·» "Pentanarprostaglandxne der E-Reihe als Bronchodilatoren. Zur Behandlung von Hypertension lassen sich diese Arzneimittel zweckmäßigerweise als intravenöse Injektionen in Dosen von etwa 0,5 bis 10 ng/kg oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosen von etwa 0,005 bis 0,5 mg/kg/Tag verabreichen.
Um irgendeine der vorstehenden Dosierungsformen oder irgend- , eine der zahlreichen anderen möglichen Formen herzustellen, können viele reaktionsinerte Verdünnungsmittel,Excxpientien oder Trägersubstanzen eingesetzt werden. Zu derartigen Substanzen gehören z.B. Wasser, Äthanol, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummiharze, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Trägersubstanzen für Medikamente. Gegebenenfalls können diese pharmazeutischen Zubereitungen Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel, wie Antibiotika, enthalten.
Die vorstehend genannten Formeln zeigen optisch aktive Verbindungen. Aufgrund des Gehaltes der vorstehend genannten
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biologisch aktiven optischen Isomeren zeigen die ent- · sprechenden Racemate ebenfalls wertvolle biologische Wirkung und'werden deshalb ebenfalls durch die vorstehend genannten Formeln und die nachstehenden Ansprüche umfaßt. . Die racemischen Gemische werden nach den gleichen Methoden, wie sie zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen angewandt wurden, leicht hergestellt, indem man lediglich die optisch aktiven Ausgangsstoffe durch die entsprechenden racemischen Vorläufer ersetzt.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen sind sämtliche Temperaturen in 0C angegeben und sämtliche Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert. Weitere'Beispiele für Synthesen, von Prostaglandinanalogen,aus denen die erfindüngsgemäßen p-Biphenylester hergestellt werden, werden in den Patentanmeldungen P 23 87 813 und P 23 34 9^5 beschrieben.
Beispiel' 1 ' -
Tris(p-biphenyl)9a-hydroxy-lla,15a-bis~(tetrahydropyran-2-yloxy)l6-phenyl-cis-5-trans-13-CAJ~tetranoro:1:*thoprosfadienoat v
Eine Lösung von ^,4,^-Trisip-biphenyloxyln-butylTtriphenylphosphoniumbromid (1 Äquivalent) (dieser Orthoester wird nach bekannten Methoden unter Verwendung der entsprechenden.bekannten Ausgangsstoffe hergestellt, s. "Carboxylic Ortho Acid Derivatives, R.H. DeWolfe, AcademicPress, New York, 1970 und die darin genannten Literaturstellen) in trockenem Dimethylsulfoxid wird mit einer Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (0,9 Äquivalent;) in trockenem Dimethylsulfoxid
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versetzt..Der dabei entstehenden Ylidlösung wird tropfenweise eine Lösung von 2-/5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenyl-trans-T-buten-l-' yDcyclopent-la-yl/acetaldehyd-tc'-hemiacetal (8a) (0,5 Äquivalente) in trockenem Dimethylsulfoxid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (MgSO^) ( eingeengtt (imVakuum) und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei Tris(p-biphenyl)-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-ci&-5~trans-13-Uj-tetranororthoprostadienoat erhalten wird. Diese Verbindung wird durch Hydrolyse in den p-Biphenylester 12a,durch Oxidation und Hydrolyse in den-p-Biphenylester 11a und durch Oxidation, Hydrolyse und Elimination in den p-Biphenylester 15a umgewandelt.
Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren lassen sich die anderen erfindungsgemäßen 15-substituiertentJ-Pentanorprostaglandin-p-biphenylester auf ähnliche Weise erhalten, indem man die Verbindung 8a des vorstehenden Beispiels durch die entsprechenden Hemiacetale ersetzt.
Beispiel 2 ·
p-Biphenyl-9-oxo-llcc, 15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-phenyl-cis-5-trans-13-lj^-tetranorprostadienoat
Eine Lösung von 9-Oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-U/ -tetranorprostadiensäure (TOa) (1 Äquivalent), p-Phenylphenol (10 Äquivalente) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,25 Äquivalente) in Methylenchlorid
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wurde über Nacht gerührt, eingeengt (im Vakuum) und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei p-Biphenyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2~yloxy)~l6-phenyl--cis-5-trans-13-ü>—tetränorprostadienoat erhalten wurde.
Unter Anwendung der vorstehend genannten Verfahren lassen sich die anderen er findungs gemäßen 15-substituierten-tu - ,· Pentanorprostäglandin-p-biphenylester der E- und A-Reihe auf ähnliche Weise herstellen, indem man die Verbindung 10a des Vorstehenden Beispiels durch die entsprechenden ll,15-Bis-(tetrahydropyrän-2-yloxy)-15-substituierten- pehtanorpröstaglandine ersetzt.
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Beispiel 3
p-Biphenyl-goC-hydroxy-lloC ,15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadienoat
Eine Lösung von einein Äquivalent 9oC-Hydroxy-ll<aC ,15a£-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans~13-w-tetranorprostadiensäure (9a), 10 Äquivalente p-Phenylphenol und 1,25 Äquivalente Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid wurde über Nacht gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei p-Biphenyl-9oC-hydroxy-lloC , 15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6-phenyl-cis-5-trans-13-w-tetranorprostadienoat erhalten wurde.
• ·
Unter Verwendung des vorstehend aufgeführten Verfahrens wurden die anderen .erfindungsgemäßen 15-substituierten-w-Pentanorprostaglandin-p-biphenylester in ähnlicher Weise erhalten» wenn man die Verbindung 9a des vorstehend aufgeführten Beispiels durch das geeignete 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-^yloxy)-15-subst. -w-pentanorprostaglandin ersetzte.
Beispiel *t
p-Phenylphenolester von 16-oc-Thienyl-w-tetranorprostaglandin-E2
Eine Lösung von 246 ng (0,65 mMol) 16-oc-Thienyl-w-tetranorprostaglandin-E2, 680 mg (H mMol) p-Phenylphenol, 412 mg (1 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 15 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 ταπί) ergaben nach Kristallisation aus Äther-Pentan 60 mg p-Phenylphenolester von l6~oC-Thienyl-w-tetranorprostaglandin-E2 mit einem Schmelzpunkt von °
+ Maschenweite
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In der gleichen Weise wurde der p-Phenylphenolester von 16-ß-Thienyl-w-tetranorprostaglandin-Ep mit einem Schmelzpunkt von 126 - 128°C hergestellt.
Beispiel 5 .
p-Phenylphenolester von 17-oC-Furyl-w-trisnorprostaglandin-
Eine Lösung von 177 mg (0,35 mMol) 17-aC-Furyl-w-trisnorprostaglandin, 668 mg (0,39 mMol) p-Phenylphenol, 4,95 ml 0,1 m Dicyclohexylearbodiimid in: Methylenchlorid und 15 ml Methyl'enchlorid vmrde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Konzentration im Vakuum und Säulenchroraatographie an Silikagel (Baker, *O,248 - 0,074 mm) ergaben nach Umkristallisation aus Äther-Pentan 28 mg des p-Phenylphenolesters von 17-oC-Puryl-vr-trisnorprostaglandin mit einem Schmelzpunkt von 122 - 124°C. ■ ·
Beispiel 6 .
p-Phenylphenolester von 16-ß-Naphthyl-w-tetranörprostaglandin»
Eine Lösung von 200 mg (0,474 mMol) l6-ß-Naphthyl-w-itetranorprostaglandin-E2, 900 mg (5,3 mMol) p-Pheny!phenol, 7 ml 0,097 m Dicyclöhexylcarbodiimxd in Methylenchlorid und' 20 ml Methylenchlorid vmrde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm) x-rurden 72 mg des p- ' Phenylphenolesters von 16-ß-NaphthyI-w-tetrano.rprostaglandin-Ep erhalten, der nach Umkristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 79 - 820C aufvries.. Die IR- und Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur.
8 2-1 / VI 7 8
Beispiel 7
p-Phenylphenolester von 13 , ^-Dihydro-^-methyl-'-lö-phenyl-wtetranorprostaglandin-E« .
Eine Lösung von 150 mg (0,388 mMo'l) 13»lil-Dihydro-15-niethyl-16-phenyl-w-tetranorprostaglandin-Eps 645 mg (3 »8 mMol) p-Phenylphenol, 4 ml 0,1 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlirid und 12 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,071I mm) wurden 24 mg des p-Phenylphenolesters von 13>l4-Dihydro-15-methyll6-phenyl-w-tetranorprostaglandin-Ep erhalten, der nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von Ik 77 C aufwies. Die IR- und Massenspektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein. Die Trennung der I5-R- und 15-S-Epimeren wurde durch Flüssig-Chromatographie erreicht.
Beispiel 8
p-Phenylphenolester von 19-Oxa-prostaglandin-Ep .
Eine Lösung von 167 mg (0,^7 mMol) l°-0xa-prostaglandin-E2, 800 mg (4,7 mMol) p-Phenylphenol, 6· ml 0,1 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm) wurden 53 mg (23 %) des p-Phenylphenolesters von 19-Oxa-prostaglandin-E2 erhalten, d.er nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 87 ~ 87,5°C"aufwies. Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
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Beispiel 9
p-Phenylphenolester von 19-Oxa-prostäglandin-Pp^
Eine Lösung von 180 mg (0,55 mMol) lQ-Oxa-prostaglandin-Fp^ , 9*10 mg (5,5 mMol) p-Phenylphenol, 7 ml °»97 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,24.8 - 0,074 mm.) wurden 156 mg (56 %■) des p-Phenylphenolesters von. 19-0xa-prostagiandin-F~£ erhalten, der nach Kristallisation aus 'Äther einen Schmelzpunkt von 104 - 105°G aufwies. Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur "überein. ·
Beispiel 10
p-Biphenyl-9-oxo-lloc,150c -dihydroxy-lö-phenyl-cis-S-trans-13-w-tetranorprostaäienoat
Ei'ne Lösung von 200 mg (0,535 mMol) 9-Oxo-lloC,i5o6-dihydroxy-l6T-phenyl-cis-5-trans-i3-v;-tetranorprostadiensäure (lla), 900.mg (5,3 mMol) p-Phenylphenol, 7 ml 0,09? m · Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm) unter Verwendung von Chloroform, dann Äthylacetät als Elutionsmittel wurde ■ Tetranorprostadienoat mit einem Schmelzpunkt von 120 -.1210C--(Äther-Pentanj erhalten. ■
Unter Verwendung des vorstehend ausgeführten Verfahrens . wurden dielf 15-subst. -w-Pentanorprostaglandin-p-biphenylester auf ähnliche Weise erhalten, wenn man die Verbindung lla des vorstehend genannten Beispiels durch die geeigneten I5--subst.-w-Pentanorprostaglandine ersetzte. + erfindungsgemäßen
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Beispiel 11
Bipheny 1-9 j 15~dioxp-lloC-hydroxy-17-phenyl-eis-5-trans,-13~ w-trisnorprostädienoat
Eine heterogene Lösung von 538 mg (1,0 mMol) Biphenyl-9-oxolloC,15ß-dihydroxy-17-phenyl-cis-5-trans-13-w-trisnorprostadienoat, 5 g MnO2 und 50 ml trockenes Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingedampft, wobei Biphenyl-gjlS-dioxo-lloC-rhydroxy-iy-. phenyl-cis-5-trans-13-w-trisnorprostadienoat erhalten wurde.
Beispiel 12
Biphenyl~9oc ,lloC,15oC-Trihydroxy-17-phenyl-cxs-5""trans-13"· w-t.risnorprostadienoat
538 mg (1,0 mMol)
cis-5-trans-13-v7-trisnorprostadienoat in 100 ml absolutem Methanol wurde mit einer abgeschreckten Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 350 ml absolutem Methanol versetzt. Nach dem die Lösung 20 Minuten bei 00C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser (20 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch bis auf einen Rest gestrippt. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äthylacetat aufgenommen und mit lO^iger Salzsäure angesäuert (pH 3). Der wässrige Teil wurde weiter mit Äthylacetat (1I χ 50 ml) extrahiert ,und die vereinigten organischen Phasen wurden nit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Gemisch von Biphenyl^o^lk^jlSoC-, -9OCjIIoCISB-, -9ß,ll°C ,15oC - und ~9ß»110^ ,15ß-trihydroxy-17-phenyl-cis-5-trans-13-w-trisnorprostadienoaten erhalten wurde. Diese vier Isomeren wurden durch Säulen- und Flüssig-Chromatographie getrennt.
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-. 39 -
Beispiel13
p-Phenylphenolester von lS-Epi-lö-ß-naphthyl-w-tetranorprostaglandin-Ep . · , ..,.
Eine Lösung von 200 mg (O,47-4 mMol) lS tetranorprostaglandin-E,,, 900 mg (5,3 mMol) p-Phenylphenol-,-7 ml 0,097 m Dicyclohexylcarbodiimid in,Methylenchlorid und 20 ml Methylenehlorid wurde über. Nacht b.ei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum-und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,07^ mm) wurden 50 mg des p-Phenylphenolesters von 15-Epi-l6-ß-napht'hyl-w-tetra·- norprostaglandin-Ep, erhalten.,, der riach Kristallisation aus^ Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 101 - 103°C aufv/ies.
In der gleichen'Art .und Weise vnirde, der p-Phenylphenolester von lö-ß-Maphthyl-w.-tetranorprostaglandin-Eo pit einem Schmelzpunkt .von 79 - 82°C hergestellt. .
Beispiel I1I . . _. ;
p-Phenylphenolester von 16-Phenyl-13»l^-dihydro-w-tetranorprostaglandin-Ep . .-"...
Eine Lösung von 120 mg (0,32 mMol) l6-Pheny 1-13,1.4-dihydrovr-tetranorprostaglandin-E2, 5M5 mg. (3*2 mMol) p-Phenylphenol, .4,.I ml 0,097 m Dicyclohexylcarbpdiimid in Methylenchlorid und 18 ml Methylenchlorid 'wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, .0,248 - 0,074 mm) vmrden 75 mg (44 %) des p-Phenylphenolesters von 16-Phenyl-13,l4-dihydro-vi-tetranorprostaglandih-Ep erhalten^ der nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 90,5 - 92°C aufwies..Die IR-, NMR- und Massenspektren stimmtet mit der angegebenen Struktur überein. .
40982 1/1178 I"
77 ,53 2355042 7 ,27
C 77 ,23 ; η. 7 ,31.
C ; H
Analyse:
Ber. für C,gH,gO[-:
Beispiel 15
p-Phenylphenolester von 16-ß-Thienyl-w-tetranorprostaglandin
E2 . . "·■·.■·
Eine Lösung von 130 mg (0,344 mMol) 16-ß-Thienyl-w-tetranorprostaglandin, 653 mg (0,38 mMol) p-Phenylphenol, 4,85 ιτιΧ 0,1m Dicyclohexylcarbodiimid' in Methylenchlorid und 15 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm) wurden 18 mg des p-Phenylphenolesters von 16-ß-Thienyl-w-tetranorprostaglandin erhalten, das nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 126 - 1280C aufwies. Die IR-, Massen^·,-NMR- und ÜV-Spektren stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 16
p-Phenylphenolester von 13,l*l-Dihydro-l6-phenyl-w-tetranor-
Eine Lösung von 36 mg (0,096 mMol)- 13,lii"-Dihydro-l6-phenyl-f-w-tetranörprostaglandin-E^, , I6H mg (0,96 mMol) p-Phenylphenol, 1,5 nil 0,097 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 5 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,2^8 - 0,074 mm) wurden 10 mg des p-Phenylphenolesters von 13,l4-Dihydro-l6-phenyl-w-tetranorprostaglandin-E^, erhalten, der nach Kristal lisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 96 - 1000C aufwies.
40982 1/1178
Beispiel 17
p-Phenylphenol-ester von 13,14—Dihydro-15-phenyl-w-pentanorprostaglandin-Eg:
Eine Lösung von 146 mg (0,405 mMol) 13,lil-Dihydro-15-phenyl-Vf-pentanorprostaglandin-E2, 770 mg (4 , 53 mMol) p-Phenylphenol, 6 ml 0,097 -m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 15 ml.Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Konzentration (im Vakuum) und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm-ζ 600 - 200 mesh)) wurden 76 mg des p-Phenylphenol-esters von 13,l4-Dihydro-15-phenyl-w-pentanorprostaglandin-iE2, Schmelzpunkt 87° - 90°C nach Kristallisation aus Äther-Pentan erhalten. Die IR- und Massenspektren waren in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur. Die 15-(R)- und 15-(S)-Epimeren wurden durch Dünnschichtchromatographie getrennt.
Beispiel 18
p-Phenylphenolester von 16-Phenyl-w-tetranorprostaglandin-E^
Eine Lösung von 44 mg (0jl2 mMol) lo-Phenyl-vz-tetranorprostaglandin-E^, 204 g (1,2 mMol) p-Phenylphenol, 2,6 ml 0,097 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 5 ml· Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - D,074 mm) wurde der p-Phenylphenolester von 16-Phenyl-w-tetranorprostaglandin-E^ erhalten, der nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 95-960C aufwies.
Beispiel 19
p-Phenylphenolester von 16-p-Methoxyphenyl-w-tetranorprostaglandin
. 409821/1178
Eine Lösung von 76 mg (0,19 mMol) 16-p-Methoxyphenyl-wtetranorprostaglandin-Ep, 322 mg (1,9 mMol) p-Phenylphenol, 2,27 ml 0,09 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 10 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0r07^ mm) vnirden 26 mg (25 %) des p-Phenylphenolesters von 16-p-Methoxyphenyl-w-tetranorprostaglandin-E-erhalten, der nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 108 110°C aufwies.
Beispiel 20
p-Phenylphenoles€er von 16-p-Tolyl-w-tetranorprostaglandin-E2
Eine Lösung von 200 mg (0,52 mMol) 16-p-Tolyl-w-tetranorprostaglandin-E2, 875 mg (5,2 mMol) p-Phenylphenol, 6,2 ml 0,097 πι Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm) wurden 75 mg (27 %) des p-Phenylphenolesters von 16-p-Tolyl-w-tetranorprostaglandin-E2 erhalten, der nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 104°C aufwies.
Beispiel 21
φ-Phenylphenolester von ^-Phenyl-w-trisnorprostaglandin-FooC
Eine Lösung von 50 mg (0,13 mMol) 17-Phenyl-w-trisnorprpstaglandin-F2oC., 220 mg (1,30 mMol) p-Phenylphenol, 1,79 ml 0,10 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 5»0 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel (Baker, 0,248 - 0,074 mm) vnirden 63 mg (90,5 %)
409821/1178
des p-Phenylphenolesters von 17-Phenyl-w-trisnorprostaglandin- P0 r erhalten, der nach Kristallisation aus'Methylenchlorid-Hexan, einen. Schmelzpunkt von 116.- 117 C auf v/i es,.Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
Beispiel 22 . . .
p-Phenylphenolester von lö-Phenyl-w-tetranorprostaglandin-E-
Eine Lösung von 200 mg (0,535 mMol). 16-Phenyl-w-tetranorprostaglandin-Ep, 900 mg (5>3 mMol) p-Phenylphenol, 7 ml 0,097 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 20 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Silikagel.-(Balcer,* O?248 - 0,074 mm) wurden I85 mg (66,5 %) des p-Phenylphenolesters von 16-Phenyl-w-tetranorprostaglandin: Ep erhalten, der nach Kristallisation aus fither-Pentan einen Schmelzpunkt von 120 - 121°C aufwies..- Die IR-, Massen- und UV-Spektren bestätigten die angegebene Struktur.
Beispiel 23 , . . .
p-Phenylphenolester von lö-o-Tolyl-w-tetranorprostaglandin-
Eine Lösung von 77 mg (0,20 mMol) 16-o-Tolyl-w-tetranorprostaglandin-E2, 340 mg (2,0 mMol) p-Phenylphenol, 2,58 ml.O30-97 m Dicyclohexylcarbodiimid in .Methylenchlorid und .7,7 ml Methylen chlorid wurde über Macht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographie an Sili- *> kagel (Baker, O,2i{8 - 0,07*1 mm) wurden 104 mg (97 %) des· p-.Phenylphenolesters von l6-o-Tolyl-w-t:etranorprostaglandin-Ep erhalten, der nach Kristallisation aus Äther-Pentan einen Schmelzpunkt von 91 ~ 91,5°C aufwies. Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
409821/1178
Beispiel 24
p-Phenylphenolester von 17-Phenyl-w-trIsnorprostaglaTid:Ln-Ep
Eine Lösung von 50 mg (0,13 mMol) 17-Phenyl-vr-trisnorprosta-"glandin-E2, 220 mg (1,30 mMol) p-Phenylphenol, 1,79 ml 0,10 m Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid und 5 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerüHrt. Nach Konzentration im Vakuum und Säulenchromatographxe an Silikagel (Baker,· 0,248 - 0,074 mm) wurden 51 mg (73,6 Jf) des p-Phenylphenolesters von 17-Phenyl-w-trisnorprostaglandin-Ep erhalten, der nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan einen Schmelzpunkt von 114,5 -.115,50C aufwies. Das IR-Spektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
Prostaglandin-p-biphenylester, die nach .dem Verfahren der vorstehend aufgeführten Beispiele hergestellt wurden:
Schmelzpunkt, 0C
l6-Phenyl-w-tetranorprostaglandin-E2 120 - 121
^jliJ-Dihydro-lö-phenyl-w-tetranor-PGEp 108
16-Phenyl-w-tetranor-PGE^^ . 95 - 96
l6-Phenyl-vr-tetranor-PGE0 96 - 100
17-Phenyl-w-tetranor-PGE2 - 114,5 - 115,5
17-Phenyl-w-trisnor~PGF2öC 116 - 117
^-oC-Furyl-w-trisnor-PGPp^ 122 - 124 l6-ß-Naphthyl-w-tetranor-PGE2 79 - 82
l6-o-tolyl-w-tetranor-PGE2 .91-91*5
l6-p-tolyl-w-tetranor-PGE2 104
l6-p-Methoxyphenyl-w-tetranor-PGE2 108 - 110
l6oC-Thienyl-w-tetranor-PGE2 115 - 117
l6ß-Thienyl-w-tetranor-PGE2 126 - 128
409821/1178
Schmelzpunkt, °C
15-Phenyl-13,l4-dihydro-vr-pentanOr-PGE2 87 - 90
15-Methyl-l6-phenyl-13,l1»-dihydro-w-
tetranor-PGE2 74-77
19-OXa-PGE2 87-87,5
19-Oxa-PGF2oC'" . 104-105
20-0xa-w-homo-PGE2 72-73
17-Oxa-PGP2oC 93-94,5 ' !^,^-Dihydro-^-epi-lö-phenyl-w-tetra-
nor-PGP2 111^ - 113,5
13,l4-Dihydro-l6-phenyl-w-tetranor-PGP2ß 12° - 131
*l6-p-Biphenyl-w-tetranor-PGE2 107 - 109
15-Epi-l6ß-naphthyl-w-tetranor-PGE2 . 101 - 103
20-Oxa-w-homa-PGF"2oC - . 104 - 105
l6oC-Thienyl-w-tetranor-PGE1 ■ 120 - 121
e . 117-119
40982 1 /1178

Claims (10)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
COOR1
■ ■- 1
worin A einen Rest der Formel Ar(CHp) - oder -(CHp)1n-OR ,. worin η eine ganze Zahl von O bis 5, m eine ganze Zahl von 2 bis 3, R einen niederen Alkylrest, Ar einencC-Furyl-, einen ß-Furyl-, einen cC-Thienyl~, einen ß-Thienyl-, einen oc-Naphthyl-, einen ß-Naphthyl-, einen 3,^-Dimethoxyphenyl-, einen 3^-Methyiendioxyphenyl-, einen 3»iU5-Trimethoxyphenyl- oder einen mönosubstituierten Phenylrest darstellen, wobei der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, R^ einen p-Biphenylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, W eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung bedeuten, L und N eine Einfachbindung bilden oder L ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn N einen öC-Hydroxylrest darstellt, M einen Ketorest oder einen Rest der Formel
^^H ^^. OH
, odep <T
409821/1 178
bedeutet und worin L, M und N so gewählt sind, daß- sie " die Struktur eines Prostaglandins der A-, E- oder F-Reihe vervollständigen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A>
R, R1, M, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, L ein Wasserstoffatom und N einen öC-Hydroxylrest bedeuten, die Precursorsäure einer Verbindung der Formel I, worin A, Ar, R, M, W und % die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, L ein Wasserstoffatom und N einen cC -HydroxyIresk bedeuten, in Gegenwart eines geeigneten Veresterungsmittels mit p-Phenylphenpr umsetzt,
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A,
M, R, R1, Wund Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, L ein Wasserstoffatom und: N einen oCr-Hydroxylrest bedeuten-, eine Verbindung d-er Formel ,> · ..
worin A, M, R, R1, Vi und Z: die.vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einer geeigneten Säure behandelt, -. c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A, R, R1, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, M einen Ketorest bedeutet"und L und N zusammen eine Einfachbindung bilden, eine Verbindung der Formel I, worin A, R1, R, VJ und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, M einen Ketorest, L ein Wasserstoffatom und N einen oC-Hydroxyrest bedeuten,, mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel behandelt, „
409821/1178
d) und, gegebenenfalls, zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin A, R, R-.., L, M und N die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, Z eine Trans-Doppelbindung bedeutet, wenn W eine Einfachbindung ist, oder W eine Cis-Doppelbindung bedeμtet, wenn .Z eine Einfachbindung ist, eine-Verbindung der Formel I, worin A, R, R1, L, M, N, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, selektiv reduziert,
e) und, gegebenenfalls, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A, R^R., L, M und N die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W und Z Einfachbindungen sind, eine Verbindung der Formel,I, worin A, R, R1, L, M, N, W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen,reduziert.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
THPO
THPO
II
worin A einen Rest der Formel Ar-(CHp) - oder -p1n worin η eine ganze Zahl von 0 bis 5» m eine ganze Zahl von 1 bis *f, R einen niederen Alkylrest, Ar einen <£■- oder ß-Furylrest, einen oC- oder ß-Thienylrest, einen oC- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3»^-Dimethoxyphenylrest, einen 3 s ^-Methylendxoxyphenylrest, einen 3 s ll ,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest, worin der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer
409821/1178
Alkoxyrest ist, bedeuten, W eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine TransDoppelbindung, TBP einen Tetrahydropyranylrest, R* einen ' p-Biphenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man.eine Verbindung der Formel
THPO'"°
worin A und R die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
OR-
(C6H5)3P = CH - ..(CR2>5 - C--OR-*
OR
worin R1 die vorstehend genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel, worin Z eine Einfachbindung und W eine Cis-Doppelbindung oder Z eine Trans-Doppelbindung und W eine Einfachbindung bedeuten, das so erhaltene Produkt nachfolgend selektiv reduziert, und gegebenenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin Z und W Einfachbindüngen bedeuten, jede Doppelbindung katalytisch reduziert.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
404821/Tl 7 8"
THPO·1*'*
THPO
OR1
III
worin A einen Rest der Formel Ar-(CH2)n~ oder -(CH2)m-OR , worin η eine ganze Zahl von O bis 5, m eine ganze Zahl von 1 bis
4, R einen niederen Alkylrest, Ar einen oC- oder ß-Purylrest, einen oC- oder ß-Thienylrest, einen oC- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen Jj^-Diroethoxyphenylrest einen 3j^"Methylendioxyphenylrest, einen 3>^»5~Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstxtuierten Phenylrest bedeuten, worin der Substituent ein-Halogenatom, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, V/ eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine. Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung, R' einen p-Biphenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II - *
II
worin A, R, R1 , W und Z die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, oxydiert, und gegebenenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin Z eine Einfachbindung und W eine Cis-Doppelbindung bedeuten, das so erhaltene Produkt,
409821/1178
worin A, R und R' die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W und Z'"ebenfalls die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, anschließend selektiv reduziert,und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel III, worin A, R.und. R* die vorstehend genannte Bedeutung besitzen und W und Z Doppelbindungen bedeuten oder einer der beiden, W und Z, eine
Doppelbindung bedeutet, reduziert', wobei eine Verbindung der Formel III, worin A", TR und R' die vorstehend genahnte Be-
deutung besitzen und W und Z Einfachbindungen bedeuten, gebildet wird. ■ ; : - -""■■'■
Ij. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
OH
THPO
IV
worin A einen Rest der Formel Ar-(CH2) - oder -(CR"2)m-OR , wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 5, nreine ganze Zahl von bis ^, R einen niederen Alkylrest, Ar einen oC- oder ß-Furylrest, einen oC- oder ß-Thienylrest, einen o£- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3»*'~DimethoxyphenyI-rest, einen 3,ii-Methylendioxyphenylrest, einen 3,^,5-TrI-methoxyphenylrest oder einen substituierten Phenylrest bedeuten, wobei der Substituent ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest darstellt, VJ eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung·, Z eine Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung, THP einen Tetrahydropyranyl-
rest, R' einen p-Biphenylrest und.R.ein Wasserstoffatom oder 409821/1178
einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
OH
THPO**
«"OTHP
worin A und R die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
(C6H5)3P » CH(CH2)
umsetzt und gegebenenfalls in den so erhaltenen Verbindungen die Doppelbindungen entweder selektiv oder vollständig reduziert.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
THPO
worin A einen Rest der Formel Ar-(CHp) - oder -(CHp) -OR , wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 5> m eine ganze Zahl von ρ
bis 1J, R einen niederen Alkylrest> Ar einen «£- oder ß-Furyl· rest, einen <^ - oder ß-Thienylrest, einen «i-oder .ß-Naphthyl-
409821/1178
-,55-
rest, einen Phenylrest, einen 3j^-Dimethoxyphenylrest, einen 3,4-Methylendioxyphenylrest, einen 3»^,5-Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest bedeuten, wobei der Substituent ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen Phenylrest, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyrest darstellt-, W eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung, THP einen Tetrahydropyranylrest, R1 einen p-Bi-» phenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
OH
COOR1
. IV
mit einem geeigneten Oxidationsmittel oxydiert und gegebenenfalls in den so erhaltenen Verbindungen die Doppelbindungen entweder selektiv oder vollständig reduziert.
6. p-Biphenylester von w-Pentanorprostaglandinen, die in C, p.-Stellung ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest und einen Substituenten der Formel ' -.
Ar - (CH2)n- oder
40982
worin η eine ganze Zahl von 0 bis 5, ™ eine ganze Zahl von 1 bis *t, R einen niederen Alkylrest und Ar einen oC - oder ß-Furylrest, einenoC-pder ß-Thienylrest, einen oC -oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3»1*-Diinethoxyphenylrest, einen 3,^-Methylendioxyphenylrest, einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest oder einen inonosubstituierten Phenylrest bedeuten, worin der Substioient ein Halogenatom,'ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, bedeuten. ■ ·
7. Verbindung der allgemeinen Formel
τηρο\λΧ
THPO
worin A einen Rest der Formel Ar-(CHp) - oder -p wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 5» m eine ganze Zahl von 1 bis M, R einen niederen Alkylrest, Ar einen oC - oder ß-Purylrest, einen o6-oder ß-Thienylrest, einen oi- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3,it-Dimethoxyphenylrest, einen 3,^-Methylendioxyphenylrest, einen 3,^,5-Trimethoxyphenylrest oder einen inonosubstituierten Phenylrest darstellen, wobei der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, W eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung, THP einen Tetrahydropyranylrest, R' einen p-Biphenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.bedeuten.
409821/1178
8. Verbindung der allgemeinen Formel
THPO
worin A einen Rest der Formel Ar-(CH2)n~ oder wobei η eine ganze Zahl von O bis 5, m eine ganze Zahl von 1 bis; ^,-R einen niederen Alkylrest, Ar einen c&- oder "JJ-. Furylrest, einen oC- öder ß-Thienylrest, einen o£- oder ß^ Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3,^-Dimethoxyphenylrest, einen 3»^-Methylendioxyphenylrest, einen .3,^»5-Trimethoxyphenylrestj.oder e'inen monosubstitüierten Phenylrest bedeuten, wobei der Substituent ein Haiogenatorn, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, W eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung, ^ R1 einen p-Biphenylrest und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten. -.,.-"■-.■ _/; · '
9. Verbindung der allgemeinen Formel, : ■ · > · .
OH
THPO
worin A einen Rest der Formel _ Ar-(CH2)R- oder -g^ wobei η eine ganze Zahl von O bis 5» m eine ganze Zahl von '
1 bis 4, R einen niederen Alkylrest, Ar einen a£ - oder ß-Purylrest, einen <£■- oder ß-Thienylrest, einen oC- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3j**-Dimethoxyphenylrest, einen 3,ii-Methylendioxyphenylrest, einen 3»^j5-Trimethpxyphenylrest oder einen monosubstituierten Phenylresli darstellen, wobei der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder ein niederer Alkoxyrest ist, W eine Einfachbindung oder eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine TransDoppelbindung, THP einen Tetrahydropyranylrest, R1 einen p-Biphenylrest lind. R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten.
10. Verbindung 'der allgemeinen Formel
THPO
worin A einen Rest der Formel Ar-(CH2) - oder -(CHp)1n-OR2, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 5» m eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einen niederen Alkylrest, Ar einen «£- oder ß-Furylrest, einen <*£.- oder ß-Thienylrest, einen od- oder ß-Naphthylrest, einen Phenylrest, einen 3,4-Dimethoxyphenylrest, einen 3,4-Methylendioxyphenylrest, einen 3,^s5"Trimethoxyphenylrest oder einen monosubstituierten Phenylrest darstellen, wobei der Substituent ein Halogenatom, ein Trifluormethylrest, ein Phenylrest, ein niederer Alkylrest oder
40982 1 M178
- 57 - ' . '■■.■·■".
ein niederer Alkoxyrest ist» W eine Einfachbindurig crter eine Cis-Doppelbindung, Z eine Einfachbindung oder eine Trans-Doppelbindung, THP einen Tetrahydropyranylrest, R1 einen p-Biphenylrest und R ein Wasserstoffatomoder einen niederen Alkylrest .bedeuten. ..
Für: Pfizer Inc.
New York, W\Y., V.St.A.
Dr. H. IT. Wolff Rechtsanwalt
409821/1-178
DE19732355042 1972-11-08 1973-11-03 Neue prostaglandinanaloge und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2355042A1 (de)

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