DE2355731C3 - Derivate von w -nor-Prostaglandinen- E2IUId -F2 a , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Pfizer Ine, New York, N.Y. (YStA.) - Google Patents
Derivate von w -nor-Prostaglandinen- E2IUId -F2 a , Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Pfizer Ine, New York, N.Y. (YStA.)Info
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Description
H OH
und deren Cis-Epimere, worin
A der 1-Adamantyl-; 2-(l,2,3,4-Tetrahydronaph-
thyl)- oder 2-Indanylrest;
M = O oder die Gruppierung
M = O oder die Gruppierung
25
OH
η = 0,1 oder 2; und
X (1) ein Substituent der Formel -COOR',
worin R' ein Wasserstoffatom, eine Ci- bis Cio-Alkyl-, C7- bis Gj-Aralkyl-, C3- bis C8-Cycloalkyl-,
die λ- oder jJ-Naphthyl-, 5-IndanyI-, Phenyl- oder eine durch
Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Phenylgruppe monosubstituierte
Phenylgruppe ist, in welcher der niedere Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält oder
(2) die 5-TetrazoIylgruppe sind,
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derjenigen Verbindungen, bei denen X die Gruppe -COOH bedeutet.
(2) die 5-TetrazoIylgruppe sind,
sowie die pharmazeutisch brauchbaren Salze derjenigen Verbindungen, bei denen X die Gruppe -COOH bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die 11- und 15-Tetrahydropyranyläther einer
Verbindung der Formel I1 worin A, M, π und X die
obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einer Säure, wie 65%iger wäßriger Essigsäure,
behandelt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der Formel I
HO
H OH
60
oder deren Cis-Epimeres, Worin A1 Λ und X die
obigen Bedeutungen besitzen, gegebenenfalls In an sich bekannter Weise mit Natriumborhydrid
reduziert, die 9«- von den 9/Msömereri abtrennt Und
gewünscntenfälls die freien Säuren In üblicher
Weise Verestert oder in pharmäkologisch brauch^
bare Salze überführt*
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen.
10 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga
natürlich vorkommender Prostaglandine, und zwar Derivate von cu-nor-Prostaglandinen-E? und -F2,,, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß den
vorstehenden Ansprüchen 1 bis 3.
Die Prostaglandine sind ungesättigte C2o-Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen ausüben.
Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und A-Reihen wirksame gefäßerweiternde Mittel [vgl. Acta
Physiol. Scand„ Bd. 64, S. 332-33 (1965) und Life Sei.,
Bd. 6, S. 449-455 (1967)], die ferner den systemischen arteriellen Blutdruck bei intravenöser Verabreichung
erniedrigen [vgl. z.b. Federation Proc, Bd. 23, S. 327
(1964); Acta Med. Scand., Bd. 183, S. 423-430 (1968)
und Acta Physiol. Scand, Bd. 75, S. 161-169 (1969)]. Eine weitere bekannte physiologische Wirkung
von PGEi und PGE? ist die der Bronchienerweiterung [vgl. Brit Med. J, Bd. 4, S. 723 - 726 (1969)].
Eine weitere wichtige Rolle spielen die natürlichen Prostaglandine in der Beeinflussung des Empfängniscyclus.
PGE2 besitzt bekanntlich die Fähigkeit der Einleitung der Wehen [Karim u. a., J. Obstet. Gynaec.
Brit Cwlth„ Bd. 77, S. 200-210, (1970)], zur Einleitung
eines therapeutischen Aborts [vgl. Contraception, Bd. 4.
S. 293 (1971)] und zur Empfängsnisverhütung [vgl. Contraception, Bd. 3, S. 173 (1971)]. Patente wurden auf
zahlreiche Prostaglandine der E- und F-Reihen aufgrund ihrer Eigenschaft des Einleitens der Wehen
bei Säugetieren (BEPS 7 54 158 und DE-PS 20 34 641) und für PGFi. Fi und Fi als empfängnisverhütende
Mittel (ZA-PS 69/6089) erteilt. Es wurde gezeigt, daß Luteolyse als Ergebnis der Verabreichung von PGF?,
auftreten kann [Nature. Bd. 230, S. 528 (1971)], und daher sind die Prostaglandine brauchbar zur Empfängnissteuerung
nach einem Mechanismus, bei dem eine Stimulierung der glatten Muskulatur nicht erforderlich
ist.
Es ist ferner bekannt, daß diese physiologischen Wirwmgen in vivo nur kur/e Zeit nach der Verabreichung
des Prostaglandins anhalten. Beobachtungen zeigen, daß der Grund dieses raschen Wirkungsabfalls
darin liegt, daß die natürlichen Prostaglandine rasch und wirksam durch ^Oxidation der Carbonsäure-Seiten
kette und durch Oxidation der 15* Hydroxylgruppe
metabolisch desaktiviert werden [vgl. Acta. Physiol. Scand.. Bd. 81. S. 396 (1971) und dortiger Literaturnach
weis]. Es wurde geneigt, daß die Einführung einer 15-Alkylgruppe
zur Verlängerung der Wirkungsdauer führt, möglicherweise durch Verhinderung der Oxidation
der Ci^Hydroxylgruppe [vgl j. Am, Chem. SoC^
Bd. 94, S, 3651 (1972) Und Prostaglandins, Bd. I1 S. 319
(1972)}
Es wurde als erstrebenswert angesehen, Prostaglandin-Analoga
zu schaffen, deren physiologische Wirksamkeit derjenigen der natürlichen Verbindungen
gleich ist, bei denen jedoch die Selektivität Und mög*
liehst auch die Wirkungsdauer erhöht sind. Durch erhöhte
Selektivität würden schwere Nebenwirkungen vermieden werden, insbesondere Nebenwirkungen im
Magen/Darm-Trakt, die häufig nach systemischer Verabreichung natürlicher Prostaglandine beobachtet
werden (Lancet, 536,1971).
Bevorzugt werden folgende Verbindungen hergestellt, in denen in der Formel I,
7) A den 2-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)- und X den 5-Tetrazolylrest darstellen,
f —
— H
OH
OH
I)A der 2-Indanylrest, η die Zahl O und M =
2) A der 2-Indanylrest, π die Zahl O und
2) A der 2-Indanylrest, π die Zahl O und
=Oist,
IO
M =
—-OH
ist.
3) A der l-Adam^jHylrest, η die Zahl 2 und M
4) A der 1 - Adamaniylrest, π die Zahl 2 und
0 ist, und π die Zahl 0 sind.
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind
folgende:
CycIooctyl-9Ä,lla,15flc-trihydroxy-17-(l-adaman-
tyl)-5-cis-13-trans-ö)-trisnorprostadienoat,
15-ept-16-(l-Adamantyl)-M-tetranorprostaglandin-
15-ept-16-(l-Adamantyl)-M-tetranorprostaglandin-
E2-äthylester,
Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-16-(2-indanyl)-5-cis-
Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-16-(2-indanyl)-5-cis-
13-trans-ca-tetranorprostadienoat,
CycIopropyl-9«,! 1 oc,15a-trihydroxy-15-[2-(l,2^,4-tetrahydronaphthyl)]-5-cis-13-trans-ia-pentanorprostadienoat,
^dJi
CycIopropyl-9«,! 1 oc,15a-trihydroxy-15-[2-(l,2^,4-tetrahydronaphthyl)]-5-cis-13-trans-ia-pentanorprostadienoat,
^dJi
—-OH
ist,
5) A den 2-Indanylrest, η die Zahl O, und
--OH
20
25
30
und X den 5-TetrazoIylreit bedeutet,
6) A den 2-Indanylrest, η die Zahl 0, Ni -Ό und X den 5-Tetrazolylrest bedeutet, 13-trans-<B-trisnorprostadiensäure-trishydroxymethylaminomethansalz, und
17-(l -AdamantylJ-tü-trisnorprostaglandin-Fa*.
6) A den 2-Indanylrest, η die Zahl 0, Ni -Ό und X den 5-Tetrazolylrest bedeutet, 13-trans-<B-trisnorprostadiensäure-trishydroxymethylaminomethansalz, und
17-(l -AdamantylJ-tü-trisnorprostaglandin-Fa*.
Im vorliegenden werden unter der Bezeichnung »Prostaglandin« beide Epimeren am Kohlenstoffatom
15 verstanden. Unter »niederen Alkylresten« werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im Handel erhältlich
oder können nach an sich bekannten Methoden nach folgendem Reaktionsschema I hergestellt werden,
wobei das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate von ü)-nor-ProstagIandinen-E2 und
-Fzx anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas gleich mit erläutert wird:
Schema I (A) Ausgangsstoffe
A-(CHz)n-COOCH3
O
+ CH3-P(OCH3J2
+ CH3-P(OCH3J2
A—(CHJn-C-CH2-P(OCH3J2
C-O
+
CHO
O ^< O V-C-O
Zinkborhyclrid oder
Lithiumtrialkylborhydrid
Lithiumtrialkylborhydrid
0-
O V-c—o
(I5ff-Hydroxylisomeres)
(CH2Jn-A
OH
OV-C — 0
(CH2),-A
(15/7-Hydroxylisomeres)
(CHJnA
Wittig- ^^-— Kondensation
(CH2Jn-A
H OTHP
OTHP
10
(Ii) Erfindung
OH
HO
Saure
X NaBH4 (CH2),,-Λ «
IO
Säure
H OH
H OH
Wenn man anstelle von 4 im obigen Schema das Isomere 5 einsetzt, erhält man die 15-Epirheren der
erfindungsgemäßen Verbindungen Il und 12.
Die Reaktion 10—^ 11 erfolgt wie die Umsetzung von
9-» 12. Das Produkt wird anschließend gereinigt.
Die erfindungsgemäßen neuen Ester können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Diese unterscheiden
sich voneinander darin, daß die veresternde Gruppe dem Prostaglandin oder einem Vorprodukt
in verschiedenen Synthesestufcn einverleibt wird.
Beispielsweise zeigt Schema Il drei verschiedene Wege zur Herstellung der Ester »E«.
Die erfindungsgemäße Umwandlung von 9-» 12 ist
eine saure Hydrolyse der Tetrahydropyranylgrupperi. Man kann beliebige Säuren verwenden, die während
der Entfernung der Schutzgruppe das Molekül nicht zerstören. Am häufigsten wird 65%ige wäßrige
Essigsäure eingesetzt. Das Produkt wird anschließend gereinigt.
Schema Π
HO
COOH
HO
HO
COOR1
HO
HE
THPO
COOH
THPO
COOR1
OH
OH
THPO
COOH
COOR1
HO
In jedem Fall wird die veresternde Gruppe durch eine Veresterungsreaktion eingeführt, die durchgeführt
werden kann, indem man das Prostaglandin-Analoge oder sein Vorprodukt mit dem Alkohol oder Phenol in
Gegenwart eines Katalysators in Berührung bringt. Ferner kann man das Prostaglandin oder sein Vorprodukt
mit einem Diazoalkan oder -cycloalkan in einem inertem Lösungsmittel umsetzen. Beispielsweise
kann man die Verbindung 9 durch eine der obigen Veresterungsreaktionen in 9E umwandeln, und 9E dann
seinerseits wie bei der Umwandlung von 9 in 12 beschrieben, in die Verbindungen 12E überführen. Die
Verbindung 1OE kann analog der Umwandlung von 10 jo nach 11 in llEbzw. 12Eumgewandelt werden.
Die Einführung eines 5-Tetrazolylrestes als Substituent
X ist das zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderliche Ausgangsmaterial ist
beispielsweise folgendermaßen möglich:
Man kann die Verbindung 8 mit dem YHd umsetzen, welches aus [4-(Tetrazol-5-yl)-n-butyI]-triphenylphosphoniumbromid
und Natriummethylsulfinylmethid erhalten worden ist
Ist bei dem obigen Verfahren eine Reinigung durch Chromatographieren erwünscht, so können als geeignete
ctiromatographische Träger z. B. neutrale Tonerde,
Silikagel und Magnesiumsilikatgel verwendet werden. Das Chromatographieren erfolgt zweckmäßig
in inerten Lösungsmitteln wie Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan, n-Hexan
und Methanol, wie aus den folgenden Beispielen noch näher ersichtlich ist
Man erkennt, daß die obigen Formeln optisch aktive Verbindungen wiedergeben. Selbstverständlich üben
auch die entsprechenden Racemate eine wertvolle biologische Wirkung aufgrund des Gehalts an den genannten
biologisch wirksamen optischen Isomeren aus, so daß die Racemate ebenfalls von obigen Formeln und
den Ansprüchen umfaßt werden sollen. Die racemischen Gemische werden leicht nach denselben
Methoden wie die optisch aktiven Verbindungen hergestellt, indem man lediglich die optisch aktiven
Ausgangsmaterialien durch entsprechende racemische Verbindungen ersetzt
In zahlreichen Tests in vivo und in vitro konnte gezeigt werden, daß die neuen Prostaglandinderivate
insbesondere eine selektivere und oft um ein Vielfaches stärkere Wirkung hinsichtlich der Herbeiführung eines
Aborts als FGF2* und FGE2 aufweisen und somit diesen
als Wirkstoffe für Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle (nach einem luteolytischen Mechanismus) überlegen
sind, wobei sie in der Regel gegenüber diesen uner-
Maße zeiger; und oft auch eine längere Wirkungsdauer
aufweisen. Gerade bei Prostaglandinderivaten, die oft das breite Wirkungsspektrum der natürlichen Prostaglandine
aufweisen, ist eine möglichst hohe Selektivität in hohem Maße erwünscht.
Besonders geeignet zur Geburtenbeschränkung, medizinisch erforderlichen Abtreibung und Einleitung
der Wehen sind die 15-(2-Indanyl)-o)-pentanorprostaglandine,
die 15-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-<w-pentanorprostaglandine,
17-( 1 -AdamantylJ-co-trisnorprostaglandine
und 16-(1-AdamantyI)-o>-tetranorprostaglandine der E2- und F2-,-Reihen, und zwar aufgrund der
starken stimulierenden Wirkung auf die glatte Muskulatur; die Abortwirkung bei Ratten ist hoch,
gleichzeitig sind der Einfluß auf den Blutdruck und der Diarrhöe-Effekt vermindert,
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate mit ^-ständiger Hydroxylgruppe in 15-StelIung sind im allgemeinen
weniger wirksam, jedoch häufig stärker selektiv als die entsprechenden Epimeren mit α-Stellung
der Hydroxylgruppe. Ferner sind die Prostaglandine mit ^-ständiger Hydroxylgruppen am Kohlenstoffatom
15 wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandin mit α-ständiger Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 15 über ein Kreislaufverfahren, welches eine Oxidation und Reduktion am Kohlenstoffatom
15 versieht Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate sind ferner zur Synchronisierung des
Östron-Cyclus bei Tieren brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verwendet
werden. Sie können in gleicher Weise wie ■natürliche Prostaglandine auf verschiedenen Wegen
verabreicht werden, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, intra- oder extra-amniotisch.
Zur Einleitung eines Aborts werden Tabletten, eine wäßrige Suspension oder alkoholische Lösung eines
erfindungsgemäßen Derivates von ω-nor-Prostaglandin-E2
oder -F2*, z. B. 15-(2-Indanyl)-£a-pentanorprostaglandin-F2i,
zweckmäßigerweise in oralen Dosen von etwa 0,1 bis 20 mg, mit 1 bis 7 Dosen pro Tag, verwendet
Bei intravaginaJer Verabreichung besteht eine geeignete Formulierung aus Lactosetabletten oder mit
dem Wirkstoff imprägnierten Tampons. Bei dieser Behandlung liegen geeignete Dosen bei etwa 0,1 bis
20 mg pro Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen täglich verwendet werden. Eine zur intra-amniotischen Verabreichung geeignete
Formulierung besteht beispielsweise aus einer wäßrigen Lösung mit 0,05 bis 10 mg Wirkstoff pro
Dosis, wobei 1 bis 7 Dosen verwendet werden. Eine zur
extfä-äftiniotischcn Verabreichung geeignete Formulierung
besteht beispielsweise aus einer wäßrigen Lösung mit 0,005 bis 1 mg/Dosis, wovon 1 bis 5 Dosen
verwendet werden^ Ferner können die erfindungsgemäßen Derivate zur Einleitung eines Aborts auch intra^
venös infundiert werden, mit Dosen von 0,05 bis
50 μg/'Minute während eines Zeitraumes von etwa 1 bis
24 Stunden. Zur Synchronisierung des Empfängniscyclus bei Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden
wird eine Lösung öder Suspension, die 0,03 bis 30 mg ro
Wirkstoff pro Tag enthält, subkutan 1 bis 4 Tage lang verabreicht.
Zur Herstellung der obigen Dosierungsformen oder anderer pharmazeutischer Formulierungen können
verschiedene inerte Verdünnungsmittel, Streckmittel oder Träger verwendet werden. Geeignete Substanzen
sind z. B. Wasser, Äthanol, Gelatine, Laktose, Stärken,
ilokohole, Gummis, Polyalkylenglykole, Petroleumgel,
Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Falls erwünscht, können diese pharmazeutischen
Zubereitungen weitere Hilfssubstanzen, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere
Therapeutika, z. B. Antibiotika, enthalten.
In den folgenden Beispielen, die zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen und Präparatbeschreibungen,
weiche die Herstellung von Ausgangsprodukten zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen zeigen, sind sämtliche Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert angegeben.
ein deformiertes Triplett bei 3,13 <5 (J = 2 cps) für GHCO.
Dieses Produkt wird weiter in die als Ausgangs^ material zur Ausstellung der erfindungsgemäßen Ι5-(2-lndanyl)-M-pentanofpiOstaglandine-F2
und -E2 erforderlichen Verbindungen der Formeln 9 und 10
umgewandelt.
Weitere Verbindung der Formel
O O
O O
Il Il
(H3CO)2PCH2C(CH2X1A
45
50
55
60
65
/; Kp.
NMR-Daten (ppmö)a)
1 209-212 C 3,70 (d), 2,93 (d),
(0,02 Torr) 2,23 (s)
(0,02 Torr) 2,23 (s)
2 195-200 C
(0,02 Torr)
(0,02 Torr)
") Deutliche Resonanzen.
3,75 (d), 3,08 (d),
2,53 (m)
2,53 (m)
Präparat 1
Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat [Formel 2; A = 2-Indanyl; /7= 0]
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockenem Si'ikstoff auf —78° C abgekühlt
Unter Rühren werden zu der Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molare n-Butylüthium-Lösung in Hexan im
Verlauf von 20 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über
-65°C ansteigt Nach weiterem 5minütigem Rühren bei -78°C werden 14,0 g (73,5 Millimol) Indan-2-carbonsäuremethylester
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb
-700C bleibt (20 Minuten). Nach einer Stunde bei — 78° C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur
erwärmen, dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer unter
Bildung eines weißen Gels eingedampft Das gelartige Material wird in 5OmI Wasser aufgenommen, die
wäßrige Phase wird 4 χ mit jeweils 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte
werden mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe).
Der so erhaltene rohe Rückstand wird destilliert, Kp0.! = 150-1600C, wobei 17,0 g (86,4%) Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyI)-äthylphospnonat
[Formel 2; A=2-Indanyl; π=0] erhalten werden.
Das NMR-Spektrum (CDCI3) des destillierten
Produktes zeigt ein Singuiett bei 17,15 ö für die aromatischen
Protonen, ein Doublett bei 3,76 δ (J = 11 cps) für
OCH3, ein Singuiett bei 3,25 ö für die benzylischen Protonen,
ein Doublett bei 3,18 ö (J=23 cps) für PCH2 und
Präparat 2
2-[3<x-p-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-2j?-(3-oxo-3-(2-indanyl)-l-trans-propen-l-yl)-cyclopent-l«-yl]-
essigsäure-y-Iakton
[Formel 3; A=2-Indanyl;/j=0]
[Formel 3; A=2-Indanyl;/j=0]
Zu einer unter Stickstoff befindlichen in Eis gekühlten Lösung von 17,2 ml (32,6 Millimol) einer 1,90-molaren n-Butyllithiumlösung
in Hexan und 150 ml trockenen 1,2-Dimethoxyethans werden 9,2 g (34,5 Millimol) Dimethyl-2-oxo-2-(2-indanyl)-äthylphosphonat
(vgl. Präparat 1) zugetropft. Die Lösung wird 10 Minuten in der Kälte gerührt, dann werden 11,9 g (33,5 Millimol) der
bekannten Verbindung 2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-
5ix-hydroxy-2^-formylcycIopent-l«-yl]-essigsäurey-lakton
zugegeben. Dann wird das Eisbad entfernt, das Gemisch wird 1 Stunde gewaschen und dann durch
Zusatz von Eisessig (pH-Wert ca. 5) abgeschreckt Sodann wird das Gemisch konzentriert und der Rückstand
in 300 ml Methylenchlorid gelöst Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser, 5OmI gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung einer halbfesten Masse eingeengt Beim Umkristallisieren des
Rohproduktes aus Isopropylalkohol/Methylenchlorid
erhält man das gewünschte 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-
5a-hydroxy-2/?-(3-oxo-3-(2-indanyl)-l-trans-propenl-ylJ-cycIopent-la-yQ-essigsäure-y-Iakton
[Formel 3; A=2-Indanyl; n=0] in Form weißer Federn, die bei 170 bis 172° C schmelzen !Ausbeute 6,85 g(42,8°/o).
Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produktes zeigt
Absorptionen bei 1775 cm-1 für die laktonische Carbonylgruppe, bei i7i0cm-! für die Estercarbonyigruppe,
bei 1670 und 1625 cm"1 für die ketonische
Carbonylgruppe und bei 975 cm -' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 3
F CQ IR-Daten
(cm"'
(cm"'
1-Adamaniyl 1
1-Adamantyl 2
1-Adamantyl 2
1770,1710.1680,
1620.975
1770,1710,1680,
1620,975
1620.975
1770,1710,1680,
1620,975
199-200 130-132
Präparat
2-[3a-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydro)cy-2j5-(3«-hydroxy-3-(2-indanyI)-l-trans-propcn-l-yl)-cyclopent-
1 a-yl]-essigsäure-y-lakton [Formel 4; A = Budanyl; /J=O] und 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5(x-hydroxy-2j3-(3^-hydroxy-3-(2-indanyl)-l-trans-propen-l-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-}'-lakton
[Formel5;A=2-Indanyl;/7=0]
Zu einer Lösung von 6,73 g (14,0 Millimol) 2-[3a-p- jo
Phenylbenzoyloxy-5<%-hydroxy-2j3-(3-oxo-3-(2-indanyl)-trans-1
-propen-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]-essigsäure-y-lakton
(vgl. Präparat 2) in 67 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur
14,0 ml einer 0,5-molaren Zinkborhydridlösung J5 »ügetropft. Nach IV2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur
wird eine gesättigte Natriumbitartratlösung zugetropft, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das
Reaktionsgemisch wird dann noch 5 Minuten gerührt, danach werden 150 ml trockenes Methylenchlorid
zugesetzt. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat ffficl Einengen (V/assersirahipumpe) wird die resultierende
halbfeste Masse durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm) unter Verwendung
von Gemischen aus Äthylacetat und Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung weniger
polarer Verunreinigungen wird eine Fraktion mit 2,21 g (32,8% Ausbeute) 2-[3a-Phenylbenzoyloxy-5«-hydroxy-
2^-(3cc-hydroxy-3-(2-indanyl)-l-trans-propen-l-yl)-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lakton
(4) und eine Fraktion mit 1,79 g (26,6% Ausbeute) 2-[3«-p-Phenylbenzoyloxy-5a-hydroxy-2/?-(30-hydroxy-3-(2-indanyl)-l-trans-propen-l-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lakton
(5) aufgefangen.
Das 1R-Spektrum (Chloroform) beider Produkte zeigt starke Absorption bei 1770 cm-' (Laktoncarbonyigruppe)
und ί705 cm-' (Estercarbonyigruppe)
und mittlere Absorption bei 970 cm-' (tr„ins-Doppelbindung).
Weitere Verbindungen der Formel 4
o v-< ο v- co
HO
IR-Daten (cm-')
| 1-Adamantyl | 1 | LP | A | 185—187 | 1775,1715, 975 |
| 1-Adamantyl | 1 | MP | A | Öl | 1775, 1715, 975 |
| 1-Adamantyl | 2 | LP | B | Öl | 1775, 1715. 970 |
| 1-Adamantyl | 2 | MP | B | Öl | 1775,1715,970 |
·) Dünnschichtchromatograph. Mobilität: LP = weniger polar,
: MP = stärker polar.
b) Lösungsmittelsystem bei der säulenchromatographischen Epimerentrennung:
A) Äther/Cydohexan 9 :1, B) Äther.
Präparat 4
2-[3a^a-Dihydroxy-2j3-3ft-hydroxy-3-(2-indanyI)-(l-trans-propen-l-yl)-cyclopent-la-yl]-essigsäure-
y-Iakton
[Formel 6; A=2-Indanyl; η = 0]
[Formel 6; A=2-Indanyl; η = 0]
Ein heterogenes Gemisch aus 2,21 g (4,46 Millimol) 2-[3oc-p-PhenylbenzoyIoxy-5a-hydroxy-2/?-(3a-hydroxy-S-^-indanylJ-trans-l-propen-l-ylJ-cycIopentltx-ylj-essigsäure-y-lakton
[Forniel 4; A = 2-Indanyl; iu
n=0] (vgl. Präparat 3), 4OmI trockenen Tetrahydrofurans,
40 ml absolutem Methanol und 0,61 g feinteiligen
wasserfreiem Kaliumcarbonat wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und dann auf 00C abgekühlL
Der abgekühlten Lösung werden 4,46ml ln-wäßrige
Salzsäure zugegeben. Dann wird noch 10 Minuten bei 00C gerührt; danach werden 75 ml Wasser zugegeben,
wobei sich das Methyl-p-phenylbenzoat abscheidet, das
abfiltriert wird. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und dann 3 χ mit Athylacetat
extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und
ergeben 924 mg (66%) 2-[3ct,5ix-Dihydroxy-2/?-(3a-hy-
droxy-3-(2-indanyl)-1 -trans-propen-1 -yl)-cyclopentl«-yl]-essigsäure-y-Iakton,
in Form einer viskosen öligen Substanz.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorption bei 1770 cm-' für die Laktoncarbonylgruppe
und mittlere Absorption bei 970 cm1 für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 6
O
O
ho'
(CHj)nA
40
H OH
| A | η | a) | F | IR-Datcn |
| (0C) | (cm -') | |||
| 2-lndanyl | 0 | MP | Öl | 1770,970 |
| 1-Adamantyl | 1 | LP | Öl | 1770,975 |
| 1-Adamantyl | 1 | MP | Öl | 1770,975 |
| 1-Adamantyl | 2 | LP | Öl | 1775,975 |
| 1-Adamantyl | 2 | MP | Öl | 1775,975 |
') Dünnschichtchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols: LP = weniger polar. MP = stärker polar.
55
Präparat 5
2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
2/?-(3a-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indanyl)-1-transpropen^
1 ^yl)-cyclpent-1 «-yl]-essigsäUre'y-lakton
[Formel 7i A = 2*Indanyl;/J=O]
Zu einer Lösung von 0,924 g (2,94 Millimol)
[3Dihd^(hd(2idl)
60
[yyj(yy(y)
1-trans-propen-1-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lakton [Formel 6; A = 2-Indanyl; ft=0] (vgl. Präparat 4) in 49 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,86 ml 23"
1-trans-propen-1-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-y-lakton [Formel 6; A = 2-Indanyl; ft=0] (vgl. Präparat 4) in 49 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,86 ml 23"
65
Dihydropyran in trockener Stickstoffatmosphäre werden bei 00C wenige Kristalle p-ToIuolsulfonsäuremonohydrat
zugegeben. Nach 15minütigem Kühren wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther vereinigt,
die Ätherlösung wind mit 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,38 g {97,8%) rohes
2-[5*-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-2|3-
(3a-[tetrahydropyran-2-yIoxy]-3-(2-indanyl)-l-transpropen-1-ylj-cyclopent-la-ylj-essigsäure-j'-lakton
[Formel 7; A = 2-Indanyl; /J=O] erhalten werden, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wird.
Das IR-Spektrum des Produktes in Chloroform zeigt eine starke Absorption bei 1755 cm-' für die Laktoncarbonylgruppe
und eine mittlere Absorption bei 965 cm -' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 7 O
| O /\ |
A | / | (CH | 3)„A |
IR-Daten
(cm-1) |
| \ THPO |
2-Indanyl 1-Adamantyl 1-Adamantyl 1-Adamantyl I-Adamantyl |
H< | X OTHP |
1765,970 1770,970 1770,970 1775,975 1775,975 |
|
| η | |||||
| 0 1 1 2 2 |
MP LP MP LP MP |
||||
') Dünnschichtchromatographische Mobilität des Alkohols: LP = weniger polar. MP = stärker polar.
Ester-
Präparat 6
2-[5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-
2j3-(3a-[tetrahydropyran-2-yIoxy]-3-(2-indanyI)-1 -trans-
propen-1 -ylj-cyclopent-1 a-ylj-acetaldehyd-y-halb-
acetal
[Formel 8: A = 2-lndanyl; n-0]
Eine Lösung von 139 g (2,9 Millimol) 2-[5a-Hydroxy-3a-(letrahydropyran-2-yIoxy)-2jS-(3«-[letrahydropyran-2-yIoxy]-3-(2-indanyl)-1
-trans-propen-1 -yl)· cyclopent-la-yl]-essigsäure«y-laklon [Formel 7;
A = 2-Indanyl: /J=O] (vgl. Präparat 5) in 20 ml
trockenem Toluol wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt. Zu der kalten
Lösung werden 4,2 ml 20%iges Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugetropft,
daß die Innentemperatur nie über -650C
ansteigt (15 Minuten). Nach weiterem ü/zstündigem
Rühren bei -780C wird wasserfreies Methanol züge'
geben, bis die Gasentwicklung aufhört, dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen,
worauf auf einem Rotationsverdampfer eingeengt Wird.
Das resultierende Öl wird in Methariol aufgeschlämmt,
dann wefden die Aluminiumsalze abfiltriert Beim Einengen des Filtrats erhält man das Rohprodukt,
030 263/116
welches an Silikagel (Teilchengröße 0,25-0,074 mm)
unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat-Gemischen als Eluierungsmittel säulenchromatographiert wird.
Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen wird das gewünschte 2-[5«-Hydroxy-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-(3a-[tetrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-
indanylJ-trans-l-propen-l-yO-cyclopent-la-ylj-acetaldehyd-y-halbacetal
(Formel 8; A=2-Indanyl; /7=0) in Form eines viskosen Öls, Ausbeute 1,17 g (84,3%) erhalten.
Das IR-Spektrum des gereinigten Produktes in Chloroform zeigt eine mittlere Absorption bei
975 cm-' für die trans-Doppelbindung und keine Carbonylabsorption.
Weitere Verbindungen der Formel 8
hydropyran-2-yIoxy)-15-(2-indanyI)-5-ois-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(Formel 9; A=2-Indanyl; n=0; X=COOH), die ohne Reinigung im Beispiel 1
weiterverwendet werden.
Das IR-Spdktrum des gereinigten Produktes in
Chloroform zeigt eine starke Absorption bei 1710 cm ~'
für die Säurecarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung.
Weitere Verbindungen der Formel 9 OH
CO2H (CHJnA
| A | /Y | OH | a) | IR-Daten (cm-') |
20 | THPO | A | ( | π | DTHP | IR-Daten (cm-') |
|
| 2-Indanyl 1-Adamantyl 1-Adamantyl 1-AuamantyI 1-Adamantyl |
(CH2JnA s/ |
MP LP MP LP MP |
975 975 975 975 975 |
2-Indanyl 1-Adamantyl 1-Adamantyl 1-Adamantyl 1-Adamantyl |
0 1 1 2 2 |
a) | 1705,970 1700,970 1700,970 1710,970 1710,970 |
|||||
| THPO | H | OTHP | 25 | MP LP MP LP MP |
des Ester- | |||||||
| π | 30 | a) Dünnschichtchromatographische Mobilität Alkohols: LP = weniger polar. MP = stärker polar. Präparat 8 |
||||||||||
| O — — CN CN |
45
a) Dünnschichtchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols:
LP = weniger polar. MP = stärker polar.
Präparat 7
9«-Hydroxy-l l«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-<u-pentanorprostadien-
säure
[Formel 9; A =2-Indanyl;n = 0; A = COOH]
Zu einer Lösung von 3,21 g (7,24 Millimol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid
in
6,0 ml trockenem Dimelhylsulfoxid werden in trockener Stickstoffatmosphäre 6,96 ml (14,0 Millimol) einer
2,01-molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimelhylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylid-Lösung
wird eine Lösung von 1.16 g (2,41 Millimol) 2-[5a-Hydroxy-3Ä-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2j3-(3«-
[»etrahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indanyl)-1 -trans-pro-
pen-l-ylj-cyclopent-la-ylj-acetaldehyd-y-halb- ^
acetal [Formel 8; A = 2-lndanyl; /1 = 0] (vgl. Präparat 6) in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid im
Verlauf von 20 Minuten zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen. Die wäßrig-basische Lö- b0
sung wird mit 10%igef Wäßriger Salzsäure auf einen pH'Wert von ca, 3 angesäuert. Die saure Lösung wird
3 χ mit Äthylacetat extrahiert und die organischen
Extrakte werden 2 χ mit Wasser1 gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem festen Rück'
stand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit Älher verrieben und filtriert und das Filtrat eidgeengt. Man
erhält 1,99 g (> 100%) 9a4lydroxylla,15«-bis-(tetra-9-Oxo-11
α,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-
15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-<a-pentanorprostadiensäure
[Formel 10; A = 2-Indanyl; n=0; X = COOH]
Zu einer auf — 100C abgekühlten Lösung von 132 g
(234 Millimol) 9a-Hydroxy-l la,15ix-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ü)-pentanorprostadiensäure
(Formel 9: A = 2-Indanyl; n=0;
X = COOH) in 15 ml Aceton werden unter Stickstoff 1,17 ml Jones-Reagens (CrO]/H2SO4) zugetropft Nach
15 Minuten bei — 100C werden 1,17 ml 2-PropanoI
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird noch 5 Minuten gerührt, dann mit Äthylacetat vereinigt, 2 χ
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 1,11 g (84,2%) 9-Oxo-11 α, 15«-
b!s (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-w-pentaiiorprostadiensäure
(Formel 10; A = 2-Indanyl; /3=0; X = COOH) erhalten werden, die
ohne Reinigung weiterverwendet wird.
Präparat 9
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9«-hydroxy-Il«,15<x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-
5-cis-13-lrans^- pentanorprostadien
[Formel 9; A = 2-lndanyl; η ~ 0; X=5'Tetrazolyi]
Zu einer Lösung Von 4,56 Millimol [4-(Tetrazol'5-yl)-n-buty^tfiphenylphosphoniumbromid
in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden in trockener Stickstoff'
atmosphäre 4,5OmI (8,62 Miilimol) einer 1,9-molaren
Lösung vöfi NatnUrrimethylsulfinylfnethid in Dimethyl·
sulfoxid zugegeben. Zu dieser rotert Ylid^Lösung wird
eine Lösung von 735 mg (1,52 Millimol) 2-[5tx-Hydroxy
3«-{tetrahydropyran-2-yIoxy)-2/?-(3«-[tei:rahydropyran-2-yloxy]-3-(2-indany])-l-trans-propen-1-ylj-cyclopentl<z-yl]-acetaidehyd-y-halbacetal
(Formel 8; A = 2-Indanyl; n=0) in 6,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid
zugetropft Nach 1-stündigem weiterem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in
Eiswasser gegossen. Die wäßrig-basische Lösung wird mit 10%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert
von etwa 3 angesäuert, dann wird die saure Lösung 3 χ
mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden 1 χ mit 10 ml Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Das Rohprodukt wird
durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen
aus Chloroform und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt eine mittlere Absorption bei 970 cn -' für die trans-Doppelbindung.
Präparat 10
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yi)-9-oxo-
ll«,15aJ}-bis-(telrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-o)-pentanorprostadien
[Ci5-Epimerengemisch]
(Formel 10; A=2-Indanyl; /7=0; X = 5-Tetrazolyl);
jedoch Gemisch der 15-Epimeren
THPO
N-N
N-N
OTHP H
Zu einer auf — 100C abgekühlten Lösung von
0,62 Millimol 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9a-hydroxy-11a,15«,/?-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-M-pentanorprostadien
(Formel 9; A = 2-Indanyl; π=0, X = 5-tetrazolyl); jedoch Gemisch der 15-Epimeren in 15 ml Aceton werden in Stickstoffatmosphäre 0,31 ml Jones-Reagens zugetropft Nach 15 Minuten bei - '00C erfolgt Zusatz von 0,31 ml 2-Propanol, dann wird das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat vereinigt, 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumiulfat getrocknet und eingeengt, wobei das
(Formel 9; A = 2-Indanyl; π=0, X = 5-tetrazolyl); jedoch Gemisch der 15-Epimeren in 15 ml Aceton werden in Stickstoffatmosphäre 0,31 ml Jones-Reagens zugetropft Nach 15 Minuten bei - '00C erfolgt Zusatz von 0,31 ml 2-Propanol, dann wird das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat vereinigt, 2 χ mit Wasser gewaschen, über Magnesiumiulfat getrocknet und eingeengt, wobei das
2-Όescaτboxy-2-(^elτazQl·5-y\)-9■o\o■]\oί,]5oi,ß■bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-
«-pentanorprostadien (Formel 10; A = 2-Indanyl; /J = O;
X=5-TetrazoIyI); jedoch Gemisch der 15-Epimeren, in einer Ausbeute von 91% erhalten wird. Das Produkt
wird ohne Reinigung in Beispiel 8 weiterverwendet.
Präparat 11
Dimethyl-2-oxo-3-(2-indanyl)-propylphosphonat
(Formel 2; A = 2-Indanyl; /7=1)
(Formel 2; A = 2-Indanyl; /7=1)
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf — 78°C abgekühlt Unter Rühren werden der
Phösphoriätlösüng 82,6 (ill 2,25-molares n-Bütyllithium
in Hexanlösung im Vertauf von 20 Minuten mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur
nie über —65" C ansteigt Nach weiterem 5minütigem
Rühren bei -78°C werden 14,0 g (73,5 Millimol) (2-Indanyl)-essigsäuremethylester mit solcher Geschwindigkeit
zugetropft, daß die Temperatur unterhalb -700C bleibt (20 Minuten). Nach 1 Stunde bei
-78° C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur
erwärmen, dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer unter
Bildung eines weißen Gels eingeengt Das gelartige
ίο Material wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die
wäßrige Phase wird 4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit 75 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und 'Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines rohen
Rückstandes eingeengt, der nach der Destillation das Dimethyl-2-oxo-3-(2-indanyl)-propylphosphonat (Formel
2; A=2-Indanyl; /7= 1) ergibt
Das Produkt dieser Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 16-(2-Indanyl)-o)-tetranorprostaglandine-F^
und -E2 über Verfahrensstufen, die analog zu denjenigen der Präparate 2 — 10 sind.
Weitere zur Synthese von erfindungsgemäßen 17-substituierten-m-Trisnorprostaglandin-Analogen
erforderliche Vorprodukte werden analog hergestellt
Präparat 12
Dimethyl-2-oxo-2-[2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat
[Formel 2; A = 1,23,4-Tetrahydronaphthyl; η = 0]
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78°C abgekühlt Unter Rühren werden zur
Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium in Hexanlösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft daß die Reaktionstemperatur nie über —65° C ansteigt Nacn weiterem
5minütigem Rühren bei —78° C v/erden 14,0 g (73,5 Millimol) MethyI-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthylcarboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unter -7O0C bleibt
(20 Minuten). Nach einer Stunde bei -78°C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen,
dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft,
wobei man ein weißes Gel erhält Das gelartige Produkt wird in 50 ml Wasser aufgenommen, die
wäßrige Phase wird 4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 75 ml
Wassei rückgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe), wobei man
einen rohen Rückstand erhält, der bei der Destillation das Dimethyl-2-oxo-2-[2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthyI)]-äthylphosphonat
(Formel 2; A = l,23,4-Tetrahydronaphthyl;/7 = 0)ergibt.
Das Produkt der obigen Reaktion stellt das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)J-w-pentanorprostaglandine-E2
und -Fix
dar.
Präparat 13
Dimethyl-2-oxo-2-[2-(R-1 ^^tetrahydronaphthy!)]-äthylphosphonat
Eine Lösung von 20,4 g (164 Millimol) Dimethyl· methylphosphonat in 200 ml trockenem Tetrahydro^
furan wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf -780C abgekühlt Unter Rühren werden der
Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium in Hexanlösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nie über — 65"C ansteigt Nach weiterem 5-minütigem
Rühren bei —78°C werden 14,0 g (73,5 Millirnol) Methyl-2-(R-l,23,4-tetrahydronaphthylcarboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb — 700C bleibt
(20 Minuten). Nach 1 Stunde bei -78° C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen,
dann wird mit 20 m! Essigsäure neutralisiert und auf einem Rotationsverdampfer eingeengt wobei man ein
weißes Gel erhält Das gelartige Produkt wird in 5OmI Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird
4 χ mit je 75 mi Methylenchlorid extrahiert die vereinigten Extrakte v/erden mit 75 ml Wasser rückgewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt (Wasserstrahlpumpe) unter Bildung eines
rohen Rückstandes, der nach Reinigung durch Säulenchromatographie das DimethyI-2-oxo-2-[2-(R-l,23,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat
ergibt.
Das Produkt der obigen Reaktion stellt das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(R-l,23.4-TetrahydronaphthylJj-tü-pentanorprostaglandine-Fz,,
und -E2 dar. Weitere zur Synthese der erfindungsgemäßen 16-
und 17-substituierten Prostaglandin-Analoga erforderliche Vorprodukte werden in gleicher Weise aus den
entsprechenden Methylestern dargestellt
Präparat 14
Dimethyl-2-oxo-[2-(S-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl)]-äthylphosphonat
Eine Lösung von 20,4 g (164Millimol) Dimethylmethylphosphonat
in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in trockener Stickstoffatmosphäre auf — 78° C abgekühlt Unter Rühren werden dieser
Phosphonatlösung 82,6 ml 2,25-molares n-Butyllithium in Hexanlösung im Verlauf von 20 Minuten mit solcher
Geschwindigkeit zugetropft daß die Reaktionstemperatur nie über —65° C ansteigt Nach weiterem 5-minütigem
Rühren bei -78° C werden 14,0 g (73,5 MiIIimol)
Methyl-2-(S-1,2,3,4-tetrahyc'ronaphthylcarboxylat)
mit solcher Geschwindigkeit zugetropft daß die Reaktionstemperatur unterhalb -700C bleibt (20 Mi-Weitere
Verbindungen der Formel
OH
OH
nuten). Nach 1 Stunde bei -780C läßt man das
Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und auf
einem Rotationsverdampfer eingeengt wobei man ein weißes Gel erhält. Das gelartige Material wird in
50 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase wird 4 χ mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert, die
vereinigten Extrakte werden mit 75 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
ίο unter Bildung eines rohen Rückstandes eingeengt (Wasserstrahlpumpe),
der nach Reinigung duith Säulenchromatographie
das Dimethyl-2-oxo-2-[2-{S-lÄ3,4-tetrahydronaphthy!)]-äthylphosphat
ergibt
Das Produkt obiger Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(S-1^3,4-tetrahydronaphthyl)]-a>-pentanorprostag!an dine-Fa» und -E2.
Das Produkt obiger Reaktion ist das Ausgangsmaterial zur Synthese der 15-[2-(S-1^3,4-tetrahydronaphthyl)]-a>-pentanorprostag!an dine-Fa» und -E2.
Weitere zur Synthese der erfindungsgemäßen 16- und 17-substituierten Prostaglandin-Analoga erforderliche
Vorprodukte werden in "!eicher Weise aus den
2Q entsprechenden Methylestem hergestellt
9a, 1 Ια,15a-Trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis- ;3-trans-ω-pentanorprostadiensäure
[Formel 12; A = 2-IndanyI;n=0;X=COOH]
Eine Lösung von 602 mg 9a-Hydroxy-lla,15abis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Präparat 7) in 10 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird in
Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann auf einem Trommelverdampfer eingeengt
Das resultierende rohe Öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße
0,15 — 0,76 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eiuieningsmittel gereinigt
Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen erhält man die ga.lla.lSa-Trihydroxy-lS-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-cu-pentanorprostadiensäure
in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt
114 — 115°C [(aus Äthylacetat Ausbeute 156 mg(39%)}
Das IR-Spektrum (in Kaliumbromid) zeigt eine
starke Absorption bei 5,77 μ für die Säurecarbonylgruppe
und eine mittlere Absorption bei 10,55 μ für die
trans-Doppelbindung.
Nachfolgende Verbindungen wurden auf analoge Weise erhalten.
HO
2'lndanyl
1-Adamanty!
1-Adamantyl
1-Adamantyl
1 -Adamantyl
1-Adamanty!
1-Adamantyl
1-Adamantyl
1 -Adamantyl
OH
a)
MP
LP
MP
LP
MP
LP
MP
LP
MP
F(0C)
133,5-135
167,5-168
IR-Daten (cm-')
1712,975(CHCl3)
5,84, 10,25 μ (KBr>
1710,970(CHCl3)
5,84, 10,25 μ (KBr)
5,84, 10,25 μ (CHCl3)
5,84, 10,25 μ (KBr>
1710,970(CHCl3)
5,84, 10,25 μ (KBr)
5,84, 10,25 μ (CHCl3)
') DümUshichtchromatographische Mobilität des Ester-Alkohols: LP = weniger polar, MP =
stärker polar. Die weniger polaren Verbindungen sind die 15/Msomereri, die stärker polaren die
15flc-lsomeren,
9-Oxo-ll«,15«-dihydroxy-l5-(2-indanyI)'5-cis-13'tranS'tü-pcntanorprostadicnsäurc
[Formel 11; A = 2-Indanyl; /) = 0; X = COOH]
Eine Lösung von 1,11g 9-Oxo-1 l«,15«-bis (tetra^
hydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Präparat 8) in 15 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird
bei Raumtemperatur unter Stickstoff 18 Stunden gerührt und dann auf einem Rotationsverdampfer eingeengt.
Das resultierende rohe Öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel, Teilchengröße
0,15-0,74 mm) unter Verwendung von Chloroform/ Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach
Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird die °.-Oxn-1 l/x.15*-dihydroxy-15-(2-indanyl)-'5-ris-
13-trans-to-pentanorprostadiensäure in Form eines
weißen Feststoffs vom Schmelzpunkt 110-112°C (aus
Äthylacetat : Hexan) in einer Ausbeute von 288 mg (37%) erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen
bei 5,68 μ für die Ketocarbonylgruppe und bei 5,84 μ für die Säurecarbonylgruppe, mittlere
Absorption bei
Nachfolgende Verbindungen wurden in analoger Weise erhalten.
Weitere Verbindungen der Formel 11 O
HO
CO2M
Hca)
IR-Daten (cm ■■')
z-inuanyi
1-AdamantyI
1-Adamantyl
1-Adamantyl
1-Adamantyl
LP
MP
LP
MP
MP
LP
MP
Öl
Öl
Öl
Öl
Öl
Öl
Öl
i/tu, u lu.a/u
1735,1710,970 1735,1710,970 1735,1700,970 1735.1710,970
a) Düntischichtchromalographische Mobilität des Ester-Alkohols:
LP = weniger polar. MP = stärker polar.
Beispie! 3 p-Biphenyl-9-oxo-l lö.l5a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-iu-pentanorprostadienoat
Formel 11; A = 2-Indanyl; η = 0; X=COO
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9-Oxo-
1 loc,l 5a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadiensäure
(vgl. Beispiel 2) und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid
werden 1,65 ml einer 0,1-molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid züge- 4ö
geben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff i 6 Stunden gerührt und dann eingeengt. Der
feste Rückstand wird an Silikagel (Teilchengröße 0,25 — 0,074 mm) chromatographisch gereinigt, wobei
man Gemische aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel verwendet. Nach Entfernung der
weniger polaren Verunreinigungen wird das feste
p-Biphenyl-9-oxo-11 α,15a-dihydroxy-15-(2-indanyl)-cis-5-trans-13-m-pentanorprostadienoat
aufgefangen, welches bei 103 — 104,50C schmilzt (aus Methylenchlo- so
rid : Hexan), Ausbeute 43 mg.
Das IR-Spektrum des Produktes in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen bei 5,65 μ für die Ketocarbonylgruppe
und bei 5,70 μ für die Estercarbonylgruppe, mittlere Absorption bei 1035 μ für die trans-Doppelbindung.
p-Biphenyl-9-oxo-l la,15/?-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ö)-pentanorprostadienoat
[15/Msomeres der Verbindung gemäß Beispiel 3]
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9-Oxo-
^dld^d!^
60
ω-pentanorprostadiensäure und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid
werden 1,65 ml einer 0,1 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid
in Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des festen Rückstandes erfolgt chromatographisch mit
Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat
als Eluierungsmittel. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen werden 34 mg festes p-Bisphenyl-9-oxo-lla,15^-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ca-pentanorprostadienoat
vom Schmelzpunkt 98—100°C (aus Methylenchlorid : Hexan) erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt starke Absorptionen bei 5,66 μ für die Ketoncarbonylgruppe und
bei 5,77 μ für die Estercarbonylgruppe und eine mittlere Absorption bei 1035 μ für die trans-Döppelbindung.
p-Biphenyl-9«,l 1 «,15a-trihydroxy-15-(2-indanyl)-
5-cis-13-trans-&)-pentanorprostadienoat
[Formel 12; A =2-IndanyI; /J=O; X = COOC6H4-P-C6H5]
Zu einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol) 9ot,l 1 «,15«-Trihydroxy-15-(2-indanyI)-5-cis-13-transtö-pentanorprostadiensäure
(vgl. Beispiel 1) und 255 mg (1,5 Millimol) p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid
werden 1,65 ml einer O.lmolaren Lösung von
Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des festen. Rückstandes erfolgt chromaiographisch
an Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und
Äthylacetat als Eluierungsmittel. Nach Entfernung der
weniger polaren Verunreinigungen erhält man 41 mg
festes p-Biphenyi-9«,l l«(l5«-trihydroxy-t5-(2-indanyl)-S-cis-n-trans-tu-pentanorpfostadienoat,
welches bei 134- 135°C schmilzt (aus Meihylefvchlörid : Hexan).
Das IR-Spektrum des Produktes in Kaliumbromid
zeigt eine starke Absorption bei 5,68 μ für die Estercarlj/Tftiylgruppe
und eine mittlere Absorption bei 10,35 μ für die trans-Doppelbindung.
p-Biphenyl-9<x,l 1 λ,Ι 5j3-trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-D)-pentanorprostadienoai
[15j9-Isomeres der Verbindung des Beispiels 5]
Zu
Zu
einem Gemisch aus 60 mg (0,15 Millimol)
W'pentanorprostadiensäure und 255 mg (1,5 Millimol)
p-Phenylphenol in 6 ml trockenem Methylenchlorid werden 1,65 ml einer 0,1 molaren Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid
in Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann eingeengt. Die Reinigung des festen Rückstandes erfolgt chromatographisch an
Silikagel (Teilchengröße 0,25—0,074 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat
als Eluierungsmittel. Nach Entfernung weniger polarer Verunreinigungen wird das feste p-Biphenyl-
9t .11 cc, 15j3-trihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-ω-pentanorprostadienoat
vom Schmelzpunkt 98— 100°C (aus Methylenchlorid : Hexan) in einer Ausbeute
von 40 mg erhalten.
Das IR-Spektrum in Kaliumbromid zeigt eine starke Absorption bei 5,65 μ für die Estercarbonylgruppe und
eine mittlere Absorption bei 10,20 μ für die transDoppelbindung.
Beispiel 7
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-9«,l loc,\5x,ß-tn- A0
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-9«,l loc,\5x,ß-tn- A0
prostadien [Cis-Epimerengemisch]
[Formel 12; A = 2-Indanyl; /7=0; X=5-Tetrazolyl;
jedoch Gemisch der 15-Epimeren]
OH
HO
N-N
N-N
50
OH
Eine Lösung von ca. 500 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9oc-hydroxy-11
«,15ec,/J-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-l
3-trans-o>-pentanorprostadien in I OmI eines 65:35-Gemisches aus Eisessig
und Wasser wird bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre 18 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung
eingeengt Das resultierende rohe Öl wird chromatographisch an Silikagel (Teilchengröße
0,15—0,074 mm) unter Verwendung von Gemisch aus
Chloroform und Äthylacetat ais Ehiierungsmiitel gereinigt
Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wird die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute
von 67%; Schmelzpunkt= 125— 126°C Das
55
60
65
in
IR-Spektrum in KBf zeigt eine mittlere Absorption bei
10,25 μ.
2-Descarboxy-2-(tetrazoI-5-yl)-9^oxo»lla,15a,j3-dihydroxy-lS-^-indanylJ-cis-S-trans-lS-w-pentanor-
pfostadien [Cis-Epirnererigemisch]
[Formel 1 It A=2-Indanyh n = 0; X=5-Tetrazolyl;
jedoch Gemisch der 15-Epimeren]
HO
Ν —Ν
N — N
Eine Lösung von 370 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-lloc,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-a)-pentanorprostadien
(vgl. Präparat 10) in 10 ml eines 65 :35-Gemisches aus Eisessig und Wasser wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur
16 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfung eingeengt. Das resultierende rohe
öl wird durch Säulenchromatographie an Silikagel (Teilchengröße 0,15—0,074 mm) unter Verwendung von
Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluierung der weniger
polaren Verunreinigungen wird das 2-Descarboxy-
2-(tetrazo!-5-yl)-9-oxo-11 α,15a,^-dihydroxy-15-(2-indanyl)-5-cis-13-trans-£u-pentanorprostadien
in Form eines viskosen Öls in einer Ausbeute von 21,5% erhalten.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt starke Absorptionen bei 1740 cm-1 für die Ketocarbonytgruppe und
bei 970 cm-' für die trans-Doppelbindung.
16-(l -Adamantyl)-(u-tetranorprostaglandin-F2..
[Formel 12; A = l-Adamantyl; /J=I; X=COOH]
Zu einer in Eis gekühlten Lösung von 100 mg (0,233 Millimol) 16-(l-Adamantyl)-<a-tetranorprostaglandin-E2
in 10 ml absolutem Methanol wird unter Stickstoff eine eiskalte Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in Methanol
zugegeben. Die Lösung wird bei 0°C 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt Dann
werden 2,0 ml Wasser zugegeben, und das Methanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt Die
resultierende wäßrige Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat überschichtet, mit 10%iger Salzsäure angesäuert
und 4 χ mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 ml Wasser und
5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt
Die Reinigung des rohen Rückstandes durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen
aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmiiiel
führt zum lö-(l-Adanjantyl)-<u-tetranorprostagIandin-F2a
(Ausbeute 49 mg) [sowie zu 39 mg 16-(l -AdamantylJ-ta-tetranorprostaglandin-F^], die
mit dem in Beispiel 1 beschriebenen identisch sind.
27
Beispiel 10
Beispiel 10
17-(l-Adamantyl)-M-lrisnorprostaglandin-F2„
[Formel 12; A = l-Adamantyl; n=2; X = COOH]
[Formel 12; A = l-Adamantyl; n=2; X = COOH]
Zu einef eisgekühlten Lösung von 100 mg (0,225
Millimol) 17-(i-AoamantyI)-cü-trisnorprostagIandin-E2
in 10 ml absolutem Methanol wird unter Stickstoff eine eiskalte Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in Me^
thanol zugegeben. Die Lösung wird bei 00C 20 Minuten und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann
erfolgt Zusatz von 2,0 ml Wasser, und das Methanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Die
resultierende wäßrige Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat überschichtet, mit 10%iger Salzsäure angesäuert
und 4 χ mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 5 ml Wasser und
S ml gesättigter Natriiimrhloridlösiing gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstandes durch
Silikagelchromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel
führt zum 17-(1-Adamantyr)-o)-trisnorprostagIandin-F2.,
(Ausbeute 28 mg) [sowie zu 28 mg 17-(l-Adamantyi)-(U-trisnorprostagIandin-F2,i], die mit
den in Beispiel 1 beschriebenen Verbindungen identisch sind.
Die anderen erfindungsgemäßen 15-epi-Prostaglandine
können analog dem obigen Verfahren in die Ci5-Epimeren überführt werden.
Vergleichsversuche
Eine Reihe repräsentativer erfindungsgemäßer PGE2- und PGFa1-Derivate wurde folgenden pharmakologischen
Tests unterworfen, wobei die jeweils strukturell eng verwandten, zugrundeliegenden natürlichen
Prostaglandine PGE2 bzw. PGF2* als Vergleichssubstanzen
dienten, für die eine große Anzahl pharmakologischer
und klinischer Studien veröffentlicht sind; so ist PGFa* ein anerkannt gutes Antifruchtbarkeitsmittel.
A) Ermittlung der spasmolytischen Wirksamkeit am
isolierten Uterus von Meerschweinchen: em Test auf die Wirksamkeit bei der Fruchtbarkeitskontrolle
durch einen den Uterus stimulierenden Mechanismus;
B) Schutz von Meerschweinchen gegenüber einer toxischen Aerosoldosis an Histamin durch Verabreichung
des Wirkstoffs als Aerosol: ein Test auf die bronchiendilatatorische Wirksamkeit;
C) Blutdrucksenkende Wirkung des Wirkstoffs, der an anästhetisierte Hunde verabreicht wird: ein Test
auf die antihypertensive Wirksamkeit;
D) Verursachung einer Diarrhöe bei Mäusen: ein Test auf eine übliche gastro-intestinale Nebenwirkung
von Prostaglandine^
E) Hemmung einer durch Pentagastrin stimulierten Magensäuresekretion: ein Test auf antisekretorische
(Antiulcer-)Wirksamkeit;
F) den Abort herbeiführende Wirksamkeit bei Ratten: ein Test für die Fruchtbarkeitskontrolle durch
einen den Uterus nicht stimulierenden (d. h. luteo-Iytischen) Mechanismus.
Die Ergebnisse dieser Versuche für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in nachfolgender Tabelle
Π enthalten; sie werden weiter unten, wobei auf die laufenden Nummern der Tabelle II Bezug genommen
wird, einzeln diskutiert, wobei zu berücksichtigen
ist, daß Prostaglandine — bezüglich toxischer Mengen
— in derart geringen therapeutischen Dosen verabreicht werden, daß der Toxizität praktisch keine Bedeutung
mehr zukommt.
Diese Aussage wird durch die in nachfolgender Ta-
Diese Aussage wird durch die in nachfolgender Ta-
r> belle I für 3 erfindungsgemäße Verbindungen und eine
Vergleichsverbindung angegebenen Ergebnisse von Versuchen zur Ermittlung der lethalen Dosen LD50 indirekt
gestützt, wobei diese intravenös verabreicht wurden. Bei diesem Verabreichungsweg ist die Absorptionsgeschwindigkeit
selbstverständlich viel größer als bei subkutaner Verabreichung. Die Lethalität ist im vorliegenden
Fall zwar nicht mit der Toxizität direkt gleichzusetzen, da die verhältnismäßig hohen, direkt in
die Vene verabreichten Dosen den schnellen Tod der Versuchstiere höchstwahrscheinlich aufgrund einer
schockartigen Blockierung und nicht einer Intoxikation herbeiführten. Der Grund für die Wahl dieses VerabrpirhiinocwpCTc WSf, ÖEÖ ΊΜΪ HcrbCifÜhrüü17 ClHCf Icthä-
Ien Wirkung auf subkutanem Weg derart hohe Dosen an der jeweiligen Verbindung erforderlich sind, daß der
Test nicht mehr aussagekräftig ist.
Tabelle I
Lethalität
Lethalität
Verbindung
Lfd. LD50
Nr.*) (Lv, Maus)
Nr.*) (Lv, Maus)
21X (Vergleich)
15-[2-((R)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-
£ü-pentanor-PGF2*
15-(2-Indanyl)-
15-[2-((R)-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-
£ü-pentanor-PGF2*
15-(2-Indanyl)-
Q)-pentanor-PGF2«
15-(2-Indanyl)-ü)-pentanor-PGF^-p-biphenylester
15-(2-Indanyl)-ü)-pentanor-PGF^-p-biphenylester
>100 mg/kg 20-25 mg/kg
7 100 mg/kg
11 80 mg/kg
11 80 mg/kg
Wenn man aus diesen LDso-Werten, intravenös, und den zugehörigen ED50-Werten, subkutan, den therapeutischen
Index ermittelt (welcher den »wichtigsten therapeutischen Index« darstellt), so ergibt sich, daß aufgrund
der hierbei erhaltenen hohen Werte (beispielsweise ist für die Verbindung der lfd. Nr. 11 dieser therapeutische
Index 1000) die Verbindungen äußerst wenig toxisch sind.
Die orale Einzeldosis von 15-substituierten ω-Pentanorprostaglandinen
beträgt zur Einleitung des Aborts beim Menschen lediglich etwa 0,1 bis maximal 20 mg,
vgl. Sp. 10.
(1) Die Verbindung 16-Adamantyl-ö)-tetranor-PGE2
ist überraschenderweise ein selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGE2 dank ihrer
starken uterusstimulierenden Wirksamkeit und jeweils geringeren bronchiendilatatorischen, blutdrucksenkenden,
antisekretorischen und Diarrhöe-Wirkung.
(2) Die Verbindung 15-Epi-16-adamantyI-ct)-tetranor-PGE2
ist überraschenderweise ebenfalls aus den zuvor unter (1) genannten Gründen ein selektiveres
Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGE2.
(3) 16-Adamantyl-cu-tetranor-PGFat ist überraschenderweise
ein selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrone als PGF211 aufgrund seiner starken
uterusstimulierenden Wirksamkeit und einer jeweils geringeren blutdrucksteigernden und
Diarrhöe-Wirkung.
30
(4) 17-Adamantyl-cu-trisnor^PGF2« ist überraschenderweise ein selektiveres antisekretorisches Mittel
(Antiulcermktel) als PGE2 dank seiner starken
antisekretorischen Wirksamkeit ui'd seiner jeweils verminderten uterusstimulierenden, broiv
chiendilatatorischen und Diarrhoe-Wirkung.
(5) 17^Adamantyl-w-trisnor-PGF2„ ist überraschenderweise
ein selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2n: aufgrund seiner starken,
einen Abort verursachenden Wirksamkeit und seiner jeweils verminderten uterusstimulierenden,
blutdruckerniedrigenden und Diarrhöe-Wirkung.
(6) 15-(2-Indanyl)-o)-pentanor-PGF2 ist überraschenderweise
aufgrund seiner stärkeren den Abort herbeiführenden Wirkung ein stärkeres und aus
den unter (5) genannten Gründen auch selektiveres Mittel als PGEj. wobei noch seine vermindrrte
bronchiendilatatorische Wirkung hinzu-V.-immt.
(7) 15-(2-Indanyl)-<u-pentanor-PGF2„ ist überraschenderweise
ein stärkeres und selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2* dank
seiner stärkeren den Abort herbeiführenden Wirkung und seiner jeweils verminderten uterusstimulierenden
und abführenden Wirkung.
(8) 15-[2((R)-l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-o}-pentanor-PGE2
ist überraschenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle dank seiner beträchtlich stärkeren, den
Abort herbeiführenden Wirksamkeit und seiner jeweils verminderten bronchiendilatatorischen,
antisekretorischen und abführenden Wirkung.
(9) 15-[2-((R)-l,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)]-cu-pentanor-PGF^
ist überraschenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF21, dank seiner beträchtlich stärkeren,
den Abort herbeiführenden und stärkeren uterusstimulierenden Wirkung sowie seiner jeweils
geringeren blutdrucksteigernden und abführenden Wirkung.
(10) 15-[2-((S)-I ,Zrj.-t-Tei.rahydronaphihyijj-co-pentanor-PGF^
ist, dank seiner beträchtlich stärkeren, den Abort herbeiführenden Wirksamkeit und
verminderten abführenden Wirkung, überraschenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres
Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGF2^.
(11) Aus den unter (10) genannten Gründen, zu denen
noch eine jeweils verminderte uterusstimulierende und blutdrucksteigernde Wirkung hinzukommen,
ist die Verbindung 15-(2-Indanyl)-ω-pentanor-PGFit-p-biphenylester
überraschenderweise wirksamer und selektiver als PGF23.
(12) 15-[2-{(S)-l,23,4-Tetrahydronaphthyl)]-ea-pentanor-PGE2-p-biphenylester
ist überraschenderweise ein vielfach stärkeres, selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeitskontrolle als PGE2, und zwar
aufgrund seiner beträchtlich höheren, den Abort herbeiführenden Wirksamkeit und seiner jeweils
verminderten uterusstimulierenden und abführenden Wirkung.
(13) Auch 2-Decarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-(2-indanyl)-£B-pentanor-PGFax
ist überraschenderweise ein stärkeres und selektiveres Mittel zur Fruchtbarkeiiskor.troüe
als PGFza dank seiner stärkeren,
den Abort herbeiführenden Wirksamkeit und seiner jeweils geringeren uterusstimulierenden
und abführenden Wirkung.
—O
ο Λ
O O
ca
If
Ί. έ
ο. C
ω g AS
Fortsetzung
ld-Adamantyl-iytetranor-PGF2a
17-Adamantyl-<utrisnor-PGE2
pentanor-PGEj
F. ( C) lfd. Nr. Λ
F Struktur
167-168 3 10Ö
nicht >20
anwendbar
<5
Ol
4 10
<5
110-112 6 3-10
nicht anwendbar OH
HO
CO3H
OH
HO
COjH
| 17-Adamanty \-ω- | 133-134 | 5 | 1-3 | nicht | 4,0 (+) | <5 | nicht |
| trisiior-PGF2a | anwend | anwend | |||||
| bar | bar |
HO
CO2H
1,0 (-) 25
CO2I-I
HO
Fortsetzung
F. ( α lfd.Hr. a
F Struktur
l5-(2-Indanyl)-<y- 114-115 7 3,3 nicht
pentanor-PGF2e anwend
bar
0,1 (+) 50 nicht 300
anwendbar
HO
OH
CO2H
15-((Ä>2-(1A3,4-H»»~ 103-104 8
by dronap hthy l))-<upeatanor-PGEj
15-d(R)-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-(ü-
pentanor-PGE2o
175
nicht anwendbar
40 30
40
nicht anwendbar
HO
HO
CO2H
OH
15H!(S)-2-(U,3,4-tetrahydronap
hthyl))-<ypentanor-PGE2a
10
21
nicht anwendbar
10 nicht 1000
anwendbar
HO
OH
CO2H
OH
Fortsetzung
F. ( C) lfd. Nr. A Struktur
| 15-<2.-Indanyl)-<u- | 134-135 | 11 | 1 | nicht |
| pentanor-PGF2a- | anwend | |||
| p-biphenylester | bar |
nicht anwendbar
15-C(S)-2-(l,2,3,4-tetrahydronaphthyl))-«-
pentanor-PGFjap-bfphenylester
98-99
7,7
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-15-(2-indanyl)-
<u-pentanor-PGF2a
125-126
nicht anwendbar
nicht anwendbar
(A) Relative Wirksamkeit (PGE2ZPGF30 = 100) bezüglich der spasmogenen Wirkung auf den isolierten Meerschweinchenuterus.
(B) Annähernder prozentualer Schutz durch eine äquimolare Aerosol-Dosis (bezogf η auf 100 ug/ml PGE2; PGE2 = 100).
(C> Schwellenwert Lv fcig/kg) bezüglich der Wirkung auf den Hundeblutdruck [PGE2 = 0,16 (erniedrigend); PGF20 = 1.0 (erhöhend)].
(D) Relative Wirksamkeilt (PGE2 = 100) bezüglich des Hervorrufens von Diarrhöe bei Mäusen.
(E) Relative Wirksamkeit (Wirksamkeit x Dauer: PGE3 = 100) bezüglich der Hemmung einer Magensäuresekretion bei Ratten.
(F) Relative Wirksamkeit (PGE2/PGF2o = 100) bezüglich der einen Abort herbeiführenden Wirkung bei Ratten.
OH
Claims (1)
1. Derivate von cü-nor-Prostaglandinen-Ej
ix der allgemeinen Formel I
ix der allgemeinen Formel I
und
HO
(D
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