DE2825855A1 - 15-substituierte- omega -pentanorprostaglandin-derivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
15-substituierte- W-Pentanorprostaglandin-derivate
Die Erfindung betrifft "^-substituierte- w-Pentanorprostaglandinderivate,
nämlich, 15-substituierte-ίυ -Pentanorprostaglandin-0-1-tetrazole,
-imide und -sulfonimide, sowie deren Verwendung als antisekretorische Mittel oder als Mittel zur Kontrolle der Fruchtbarkeit.
Weiterhin betrifft die Erfindung synthetische Zwischenprodukte und Verfahren, die bei ihrer Herstellung angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bestimmte, neue Analoge der natürlich vorkommenden Prostaglandine. 80 betrifft die Erfindung
insbesondere neue 2-Descarboxy-2-tetrazol-5-yl-15— substituierte-
w-pentanorprostaglandine und H-Acyl- und Ii-SuIf onyl-15-substituierte-w-pentanorprostaglandincarboxamide,
worin der 15-Substituent ein (2-Aryl)-äthylrest oder ein (1,1-Dirnethyl-2-aryl)-äthylrest
ist.
Die Prostaglandine sind G-20-ungesättigte Fettsäuren, welche
verschiedene, physiologische Effekte zeigen. Ihre Struktur, ihre biologischen Aktivitäten und ihre medizinische Verwendung
wurden verschiedenartig in den US-Patentschriften 3 971
und 3 984- 400 beschrieben.
Bei der Herstellung von synthetischen, pharmazeutischen Mitteln ist eine der Hauptaufgaben die Entwicklung von Analogen von natürlich
vorkommenden Verbindungen, die in ihrer physiologischen Aktivität hochselektiv sind und eine erhöhte Aktivitätsdauer
aufweisen. Bei einer Reihe von Verbindungen ähnlich den natür-
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lieh, vorkommenden Prostaglandinen, welche ein extrem breites
Aktivitätsspektrum "besitzen, "bringt die Erhöhung der Selektivität
einer einzelnen Verbindung üblicherweise die Förderung eines physiologischen Effektes und die Verminderung der anderen
Effekte mit sichi Durch Erhöhung der Selektivität würde
man im PaIl der natürlichen Prostaglandine erwarten, daß die
schweren Nebenwirkungen und insbesondere der gastrointestinale Effekt, welcher häufig im Anschluß an die systemische
Applikation der natürlichen Prostaglandine beobachtet wird, gemildert wird.
Um eine erhöhte Selektivität und Wirkungsdauer in der Reihe
der 11-Bydroxyprostaglandine zu erreichen, haben sich zahlreiche
Forscher auf die Molekülveränderung der letzten fünf
Kohlenstoffe der unteren Seitenkette konzentriert. Eine Modifizierung
besteht darin, 1 bis 4 Kohlenstoff atome von dem Ende
der unteren Seitenkette zu entfernen und die Kette mit einem Aryl- oder Heteroarylrest abzuschließen. Verbindungen dieser
Art sind beispielsweise in der belgischen Patentschrift 802 231 und der TJS-Pat ent schrift 3 984 424 beschrieben. Eine
weitere Modifizierung dieses Teiles der unteren Seitenkette besteht darin, einige der an die letzten fünf Kohlenstoffatome
gebundenen Wasserstoff atome durch Alkylreste zu er- · setzen. Verbindungen dieses Typs sind beispielsweise 16,16-Dimethylprostaglandin-E2
und -I) 2u6 » welclle νοΏ· Β·J· Magerkin
et al., Prostaglandins, 4 (1973) 143 beschrieben wurden.
Andere Forscher konzentrierten sich auf die Molekül veränderung
der Garbonsäuregruppe in der 0-1-Stellung von 11-Hydroxyprostaglandinen.
Mehrere dieser Modifizierungen oder Veränderungen bestehen in der umwandlung der Carbonsäuregruppe in ein N-Acyl-
oder N-SuIfonyl-carboxamid oder in ein Tetrazol. Verbindungen
vom Carboxamidtyp sind in der US-Patentschrift 3 954 741 und
Verbindungen vom Tetrazoltyp in der US-Patentschrift 3 883
beschrieben.
809850/1084
Diese Druckschriften beschreiben die biologischen Aktivitäten
der 11-Hydroxyprostaglandine, wobei sie diese als hypotensiv,
bronchodilatatorisch, antifertil und in einigen Fällen als antiulzerogen
und anti-thrombogen beschreiben. Insbesondere ist in
der US-Patentschrift -3 984 424 angegeben, daß die p-Biphenylester
von 17-Aryl-eo-trisnorprostaglandinen eine starke Antifruchtbarkeitsaktivität
besitzen.
Angesichts dieses Standes der Technik und der biologischen Tests der hierin beschriebenen Verbindungen v/urde nun ganz überraschenderweise
gefunden, daß alle Glieder der erfindungsgemäßen 15-substituierten-W-Pentanorprostaglandine
der F-Reihen und der erfindungsgemäßen
15-substituierten-w-Pentanorprostaglandine der
Ξ-Reihen, worin der 15-Substituent ein 2-Aryläthylrest ist, alle
eine starke Antifruchtbarkeitsaktivität bei verminderter Hypotensiv- und Diarrhöeaktivität besitzen. Weiterhin wurde im Hinblick
auf den genannten Stand der Technik gefunden, daß die erfindungsgemäßen 15-substituierten-« -Pentanorprostaglandine der
Ε-Reihen, worin der 15-Substituent ein 1,i-Dimethyl-2-aryläthylrest
ist, eine starke Antiulkusaktivität; besitzen, während sie
gleichzeitig eine verminderte Hypotensivaktivität, Diarrhöeaktivität und Aktivität auf die glatte Muskulatur aufweisen.
Die Erfindung betrifft daher Prostaglandine mit selektiver und potenter, biologischer Aktivität und umfaßt Verbindungen der
folgenden Formel:
HO..
H HHH
C-W-C-C-C-Q
H HHH
HHRH
- C=C-C-C-C-Ar
H TRH
909850/1084
worin sind:
Ar ein Phenyl- 1 - oder 2-Thienyl-, 1- oder 2-3?urylrest oder
ein monosubstituierter Phenylrest, wobei der Substituent ein
!Fluoratom, OnI or atom, Metliylrest, Methoxyrest, Trifluormethylrest
oder Pnenylrest ist, jeder Rest R derselbe ist und ein Wasserstoffatom oder den
Kethylrest bedeutet,
Il
Q1 ein Tetrazol-5-ylrest oder der Rest -GIiBR ,
R2 ein Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoylrest
oder Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
W ein Äthylen- oder cis-Vinylenrest,
H Ii ein Oxorest oder der Rest -—
' OH T alpha- oder beta-Hydroxyl,
H mit der Maßgabe, daß, wenn M die Bedeutung besitzt
'* · OH
und R ein Wasserstoffatom ist, Q ein Tetrazol-5-ylrest ist.
Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäße Prostaglandine, worin Ar ein Phenylrest, R ein Wasserstoff atom und Q ein Tetrazol-5-ylrest,
der Rest -COIiHCK)CH5 oder -COIiHSO2CH5 sind, oder wori:
Ar ein 2-Ihirylrest, R der Methylrest und Q ein Tetrazol-5-ylrest
oder der Rest -COEHGOCH5 oder -COSHSO2CH5 sind.
7on ganz besonderem Interesse sind 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-17-phenyl-Co-trisnor-PGEg
und -PGF2; lT-Acetyl-17-ph.enyl-w-trisnor-PGE2-carboxamid,
N-Methansulfonyl-17-phenyl- ω -trisnor-PGE2-carboxamid,
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-i7-(2-fur3'l)-tü-trisnor-PGE2
und -PGF2 , LT-Acetyl-16,16-dimethyl-
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17-(2-furyl)iu-trisnor-PGE2-carboxamiä. und -PGF2n. -carboxamid
uud li-Methansulf onyl-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)- ω-trisnor-PGEp-carboxamid
und -PG]Pp^ -carboxamid.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin die 11,15-Bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGF2<
, -PGE2, -PGE1 und -BzP1-6, zwischenprodukte,
welche bei der Synthese der zuvorgenannten Endprodukt-Prostaglandine eingesetzt werden.
Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert.
Die 15-substituierten- Itf-Pentanorprostaglandinverbindungen
gemäß der Erfindung werden nach einer aus drei Stufen bestehenden
Folge hergestellt, die von der Synthese der U)-Seitenkette
oder unteren Seitenkette ausgeht, über die Synthese der ^-Seitenkette oder oberen Seitenkette fortschreitet
und mit der Umwandlung des synthetisierten PG-^2-6 -Zwischen
produktes bei den Endprodukten endet. Die Folge, die in den folgenden Schemata A, B und 0 dargestellt ist, verwendet als
Ausgangsmaterial die bekannte Verbindung 2-(3«ύ -p-Phenylbenzoyloxy-5«£-hydroxy-2ß-f
ormylcyclopent-1 «4 -yl)-essigsäure- J
lacton der Formel 1, siehe E.J. Corey et al., J.Am. Ghem.Soc.
22 (1970) 387.
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Schema A Kettenfolge
Ph-Ph-COO.
CHO
Lactonaldehyd- - *
Ph-Ph-COO.
(a)
HROHQ H -C-C-C-C-P-(OCH),
HRH H '
Ar
Phosphonat
H RH C= C-C-C-C-Ar H ORH
Enon-
809850/1084
Schema A (Ports.)
(b)
R1O
Lacton
HHRH C= C-C-C-C-Ar H ,:RH
R1O
3
3
(C)
HHRH C=C-C-C-C-Ar
H .: RH R1O
Hemiacetal 4
ist eine labile Gruppe eines milden Reagens
809850/1034
- 1i -
Die Synthesefolge des Schemas A zeigt die Bildung der oo -Kette.
Entsprechend der Reaktion (a) wird der'Lactonaldehyd'(i) mit
dem 'Eh.0 sphonat', worin R ein Wasserstoff atom oder der Methylrest
und Ar ein Phenyl-, Thienyl-, Furylrest oder ein monosubstituierter
Phenylrest, wobei der Substituent ein Phenylrest, ITuoratom, Chloratom, Methylrest, Methoxyrest oder Trifluormethylrest
ist, sind unter Bildung des'Enons'2 in Kontakt gebracht.
Dieser Stufe vorausgehend muß jedoch das Phosphonat durch Kondensation des geeigneten Carbonsäureesters mit Dirne
thylmethylpho sphonat hergestellt werden.
HR H H
Ar-C-C-C(:O)OMe(Et)H-LiC P(:O)(OCH) — f Phosphonat
HR H H 2
Der Kontakt des Lithiumsalzes von Dimethylmethylphosphonat mit
Methyl- oder Athyl-3-arylpropionat oder -2,2-dimethylpropionat,
worin der Arylrest (Ar) die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in Lösung mit ätherischen Lösungsmitteln wie !Tetrahydrofuran
oder Äther bei Temperaturen von -780C bis -60°C und üblicherweise
bei der Temperatur eines Bades aus Trockeneis/Aceton für Zeitspannen von 30 Minuten bis 120 Minuten ergibt das "Phosphonat",
Es wird durch Neutralisation des Reaktionsgemisches mit einer geeigneten Menge einer organischen Säure wie Essigsäure und anschließende
Isolierung unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen wie Säulenchromatographie und/oder Destillation gereinigt.
Die Reaktion (a) wird dann unter Verwendung des Natrium- oder Lithiumsalzes des "Phosphonates" in Kombination mit dem "Lactonaldehyd"
der Formel 1 in einer "Wadsworth-Emmons-Reaktion" unter Herstellung des "Enons" 2 durchgeführt. Bei dieser Arbeitsweise
wird das Natrium- oder Lithiumsalz des "Phosphonats" durch Inkontaktbringen
des "Phosphonats" mit einer Base wie Natriumhydrid
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oder n-Butyllithium in ätherischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyäthan bei Umgebungstemperatur hergestellt. Dann wird dieses Salz mit dem "Lactonaldehyd" der
Formel 1 bei Temperaturen von O0O bis 30°0 für etwa 30 bis 90
Minuten unter Bildung des "Enons" 2 in Kontakt gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit einer organischen Säure neutralisiert,
und das Produkt wird nach der üblichen Arbeitsweise der Säulenchromatographie isoliert.
Der zweite Teil des Schemas A, der durch die Stufe (b) dargestellt
wird, besteht aus den folgenden Reaktionen: Reduktion des Enonfragmentes des "Enons" 2 zu einem Allylalkoholfragment,
Umesterung der p-Biphenylcarboxygruppe und Bildung eines mild reagierenden, labilen Äthers an geder der Hydroxylstellungen
zur Bildung des "Lactone" 3· Die Reduktion des Enonfragmentes kann mit jedem beliebigen Reduktionsmittel herbeigeführt
werden, welches lediglich die Oarbonylfunktion des Enonfragmentes angreift. Üblicherweise wird ein Trialkylborhydrid
wie Lithium-tri-sec.-butylborhydrid in einem stöchiometrisehen
Verhältnis zu dem Enon eingesetzt, und die Reaktion wird bei etwa Trockeneistemperatur für 30 bis 90 Minuten in ätherischen
Lösungsmitteln mit anschließender Neutralisation durchgeführt.
Diese Reduktion ergibt zwei Verbindungen, welche die «6- und ßiOrmen
des Alkohols bei 0-15 sind. Diese sind Diastereomere und können nach üblichen Arbeitsweisen wie durch Säulenchromatographie
oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie getrennt werden. Die ■£ - oder ß-IOrm des Alkohols wird dann zu den Endprodukten
weiterverarbeitet.
Die Entfernung der p-Biphenylestergruppe aus dem zuvor erhaltenen
AllylalkoholZwischenprodukt wird durch Umesterung in basischen,
alkoholischen Medien erreicht. Jede schwache Base, welche zur Katalyse der Umesterung von Estern ausreicht, erfüllt
diese Aufgabe, und die üblichen Reaktionsbedingungen sind:
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Kontakt des Esterzwischenproduktes mit Kaliumcarbonat in
Methanol für etwa 1 Stunde, Neutralisation und Isolation durch Extraktion.
Diese beiden Arbeitsweisen, nämlich die Reduktion und die Umesterung, bilden Hydroxylgruppen bei C-11 und 0-15 des
Prostaglandinzwischenproduktes. Die Umwandlung der Eydroxylfunktionen
bei C-11 und C-15 zu mild reagierenden, labilen Ithern schließt die Stufe (b) ab und ergibt das
"Lacton" von Formel 3·
Jede beliebige Gruppe, welche als mild reagierende,labile
Schutzgruppe wirkt, kann als Einheit bzw. Rest R eingesetzt werden. Einige Gruppen sind: Tetrahydropyran-2-yl
und Dirnethyl-t-butylsilyl. Falls Tetrahydropyran-2-yl als
Rest R eingesetzt wird, werden bei der Methode der Bildung aus dem zuvor gebildeten 0-11, C-15-I'rostaglandinzwischenproduktdiol
ein Überschuß an 2,3-Dihydropyran in Methylenchlorid mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator und Reaktionszeiten
von 30 bis 90 Minuten angewandt. Alternativ kann
das Zwischenproduktdiol mit Dimethyl-t-butylsilylchlorid in
einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Anwesenheit
von Imidazol bei 50°C für 12-24 Stunden in Kontakt gebracht werden. Im Anschluß an beide dieser Arbeitsweisen
kann das Produkt, das "Lacton" der Formel 3 durch basische Extraktion und Säulenchromatographie isoliert werden.
Der dritte iDeil des Schemas A ist die Stufe (c) und diese
besteht aus der Umwandlung der Lactongruppe zu einer Hemiacetalgruppe
zur Vorbereitung für die Anbindung deroi -Kette.
Die Stufe (c) kann unter Verwendung eines beliebigen Reduktionsmittels durchgeführt werden, welches eine Lactongruppe zu einer
Hemiacetalgruppe (Lactolgruppe) umwandelt. Gemäß der üblichen Arbeitsweise wird das "Lacton" 3 zu dem "Hemiacetal" 4 durch
Inkontaktbringen hiervon mit einer stöchiometrischen Menge von Diisobutylaluminiumhydrid bei -780O bis -60°0 in einem inerten
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Lösungsmittel wie Toluol reduziert. ITacb. der Feststellung,
daß die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist, üblicherweise durch Überprüfung einer Teilmenge des Reaktionsgemisches
mittels Dünnschichtchromatographie, wird die Reaktion mit einem Hydroxyl-gruppenhaltigen Lösungsmittel wie Methanol abgestoppt,
dann wird das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das "Hemiacetal" 4 wird üblicherweise durch
Extraktion ätherisches Lösungsmittel/Wasser oder durch Verreiben
mit Methanol isoliert.
Das Schema B gibt die Synthese der <*· -Kette wieder, welche ein
Prostaglandin der Formel 5 bildet, und zwar durch Kombination des "Hemiacetals" der Formel 4 mit Elementen des "Phosphorans7'
der Formel 11.
Die Reaktion (d) dieses Schemas ist eine Wittig-Reaktion des "Phosphorans" 11 mit dem "Hemiacetal" 4. Die Herstellung des
"Phosphorans" 11 und die Reaktion hiermit mit dem Hemiacetal 4 werden in einem Arbeitsvorgang durchgeführt, wobei von einem
Phosphoniumsalz der folgenden Struktur ausgegangen wird:
.^POHp CHp GHp GHp Q
Br
worin Q die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Dieses Salz seinerseits wird nach Methoden hergestellt, wie sie in der
US-Patentschrift 3 953 466 für den Fall Q = Tetrazol-5-yl
beschrieben sind, und entsprechend der US-Patentschrift 3 954 741, wenn Q der Rest -CHHR2 ist, wobei R2 die zuvor
!I
0
angegebene Bedeutung besitzt.
angegebene Bedeutung besitzt.
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Schema B «λ - -Kettenf qlge-
HHRH C=C-C-C-C-Ar
H . : R H
R1O
Phosphoran 11
OH
HHHHHH
C-C=C-C-C-C-Q
H HHH
HHRH C=C-C-C-C-Ar
(Ph),
H ,: R H R1O
HHHH >^N N
P = C-C-C-C-(T Κ
HHH ^N N
oder -(
Na
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Zur Herstellung des Prostaglandins 5 entsprechend der Reaktion
(d) wird das geeignete Phosphoniumsalz in Dimethylsulfoxid mit etwa zwei Äquivalenten an ITatriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid
bei Umgebungstemperatur in Kontakt gebracht. Die erhaltene Lösung'des "Phosphorans" 11 in Dimethylsulfoxid
wird dann mit etwa einem Drittel bis einem Fünftel Mol-Äquivalent des "Hemiacetals" 4 in Dimethylsulfoxid bei 100C bis
4-00C in Kontakt gebracht. Hach dem praktischen Abschluß der
Reaktion, was üblicherweise etwa 0,5 ^is 16 Stunden erfordert,
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und dann Säure neutralisiert. Das Prostaglandin 5 wird dann nach üblichen Arbeitsweisen
wie durch Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie isoliert.
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Schema C
Erfindungsgemäße Produkte
Erfindungsgemäße Produkte
HHHHHH
...C-C=C-C-C-C-Q
H HHH
HHRH C=C-C-C-C-Ar H : R H
HO
(e) Oxidation
(f) Hydrierung
OH
R1O.
HHHHHH
C-C-C-C-C-C-Q
HHHHHH
HHRH
C=C-C-C-C-Ar H , : R H
R1O
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- 18 -Schema C (lorts.)
(f) Oxidation
R1 -Abspaltung
HO.
HHHHHH C-C-C-C-C-C-Q HHHHHH
HHRH C=C-C-C-C-Ar H : R H
HO
(g) R1-Abspaltung
HO
OH
HHHHHH C-C=C-C-C-C-Q H .HHH
HHRH · C=C-C-C-C-Ar
H : R
HO
HO
(g) R -Abspaltung
OH
HO...
10 HHHHHH
C-C-C-C-C-C-Q HHHHHH
HHRH C-C-C-C-C-Ar
H : R H HO
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Das Schema O zeigt die Umwandlung des Prostaglandin-^^ -Zwischenproduktes
5 zu dem Prostaglandin-]?,,^ -Zwischenprodukt 7>
die Umwandlung von 5 zu sowohl der Prostaglandin-E2-verbindung 6 und
der Prostaglandin-Fo^ -verbindung 9j und die Umwandlung von 7 zu
sowohl der Prostaglandin-E.-verbindung 8 und der Prostaglandin-I?..
^ -verbindung 10.
Die Reaktionsstufe (f ) dieses Schemas ergibt das Zwischenprodukt 7, und sie besteht aus der katalytischen Hydrierung der
C5-G6-Doppelbindung des Zwischenproduktes 5· Die Reaktionsstufe
(e) liefert die Verbindungen 6 und 8, und sie besteht aus zwei Reaktionen: einer Jones-Oxidation der C9-Hydroxylgruppe
zu einer Ketogruppe und der sauren Abspaltung der Schutzgruppe R^. Die Reaktionsstufe (g) ergibt die Verbindungen
9 und 10 und besteht in der Säureabspaltung der Schutzgruppe R
Gemäß der Erfindung besteht die Methode der Jones-Oxidation in dem Kontakt des Zwischenproduktes 5 oder 7 mit Jones Reagens
(Chromtrioxid in Schwefelsäure und Wasser) in Acetonlösung für etwa 5 Minuten bei -200O bis O0C und anschließendem Abstoppen
(Abschrecken) mit Isopropanol. Das oxidierte Zwischenprodukt kann entweder nach üblichem. Arbeitsweisen wie Säulenchromatographie
isoliert werden oder vorzugsweise ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Die Methode der Abspaltung der Schutzgruppe R besteht im Kontakt
des geeigneten Zwischenproduktes 5 oder 7 oder der oxidierten Formen der Verbindungen 5 oder 7, wie sie zuvor beschrieben
wurden, mit einen Gemisch aus Essigsäure und Wasser für 5 bis 24 Stunden bei 200O bis 400O.
Alternativ besteht eine andere Methode zur Abspaltung, falls R Dimethyl-t.-butylsilyl bedeutet, in dem Kontakt mit Tetraalkylammoniumfluorid
wie Tetra-n-butylammoniumfluorid in Lösungsmitteln
wie Tetrahydrofuran oder Diäthoxyäthan. Die Endprodukte 6, 8, 9 oder 10 können durch Konzentrieren des Reak-
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tionsgemisch.es und anschließende Anwendung solcher üblicher
Arbeitsweisen zur Reinigung wie Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie isoliert werden.
Die Methode der katalytischen Hydrierung besteht in einem
Schütteln des Zwischenproduktes 5 in Methanol-, Äthanoloder
Äthylacetatlösung mit einem Edelmetallkatalysator wie
Palladium-auf-Kohle unter 1 bar (1 Atmosphäre) Wasserstoff
bei -200O, bis 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist.
Die Isolierung des Zwischenproduktes 7 wird dann durch Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels und gegebenenfalls
Durchführung einer Säulenchromatographie durchgeführt.
In zahlreichen in vivo und in vitro Tests wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen eine extreme
Selektivität aufweisen. Ihre biologische Leistungsfähigkeit liegt in der Verminderung zahlreicher der physiologischen
Aktivitäten von natürlichen Prostqg.andinen, während gleichzeitig
die Aktivität auf einem Gebiet beibehalten wird. Die Tests, Vielehe eine solche Bestimmung der Selektivität ermöglichen, umfassen
u.a. einen Test auf die Wirkung beim isolierten, glatten Muskel aus Meerschweinchen- und Rattenuterus, den Effekt auf
den Blutdruck beim Hund, die Inhibierung von durch Histamin induzierter Bronchokonstriktion beim Meerschweinchen, die Inhibierung
einer durch Kältestreß induzierten TJlzeration bei der
Ratte und eines Diarrhöeeffektes bei der Maus.
liach Vergleich des Ansprechverhaltens, welches durch natürliche
Prostaglandine bei denselben Tests hervorgerufen wird, ist das physiologische Ansprechverhalten, welches durch das Versuchsprostaglandin
bei diesen Tests erreicht wird, bei der Bestimmung seiner Anwendbarkeit zur Behandlung von natürlichen oder
pathologischen Krankheitszuständen hilfreich. Basierend auf einem solchen Vergleich wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
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15-substituierten-ω-Pentanorprostaglandine der Ε-Reihen,
welche beide Reste R als Wasserstoffatome aufweisen, und der 3?-Reihen, welche beide Reste R als Wasserstoffatome
oder Methylreste aufweisen, eine Brauchbarkeit als selektive Antifruchtbarkeitsmittel besitzen, und daß diejenigen
Verbindungen der Ε-Reihen, Vielehe beide Reste R als Methylreste
aufweisen, als Antiulkusmittel vorteilhaft sind. Diese selektiven Anwendbarkeiten wurden durch die Beobachtung der
Aktivität der glatten Uterusmuskulatur für alle Verbindungen der Ϊ-Reihen und derjenigen der Ε-Reihen, bei denen beide
Reste R Wasserstoffatone sind, die Beobachtung der antisekretorischen
Aktivität der Verbindungen der Ε-Reihen gemäß der Erfindung, worin beide Reste R Methylreste sind,
und der Verminderung solcher festgestellten Aktivitäten
wie der Hypotensivaktivität, der Diarrhöeaktivität und der bronchodilatatorischen Aktivität gezeigt.
Hauptbeispiele für die therapeutische Wichtigkeit der Antifruchtbarkeit
hinsichtlich der Selektivität sind: 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-17-phenylfc>-trisnorprostaglandin-E2
und 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-17-phenyl-io-trisnorprostaglandin-I^
· li-Hethylsulfonyl-^-phenyl- w-trisnorprostaglandin-Eg-carboxamid
und lT-Acetyl-17-plienyl-io-trisnorprostaglandin-E2-carboxainid.
Obwohl die zuvorgenannten PGE2-Verbindungen eine mit natürlichem PG-Ξρ beim Test bei der isolierten,
glatten Uterusmuskulatur der Ratte und des Meerschweinchens/aurwex
sen, sind sxe nur ein Zehntel so potent wie natürliches PG-E2 beim Hervorrufen einer Diarrhöe bei der Maus, weiterhin
sind sie weniger potent beim Inhibieren der Bronchokonstriktion beim Histaminaerosol-Pulmonartest beim Meerschweinchen
und bei der Reduktion des Blutdruckes bei Hunden. Zusätzlich sind sie, obwohl sie eine vergleichbare Potenz gegenüber
17-Phenyl-iO-trisnorprostaglandin-E2 (Säure) und dessen p-Biphenylester
bei dem Test der isolierten, glatten Uterusmuskulatur bei der Ratte und beim Meerschweinchen zeigen, signifikant
weniger potent als diese Säure und dieser Ester bei der Reduktion des Blutdruckes bei Hunden. In gleicher Weise wei-
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sen die zuvorgenannten H1GF^ -Verbindungen eine vergleichbare
Aktivität gegenüber natürlichem PGE2 bei dem Test an der isolierten,
glatten Uterusmuskulatur der Ratte auf. Die Methoden dieser Tests sind in der TJS-Pat ent schrift 3 956 284 beschrieben.
'■
Überragende Beispiele von erfindungsgemäßen Prostaglandinen
mit selektiver Antiulkusaktivität sind: 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) -16,16-dime thyl-17- ( 2-f uryl) - Ui -trisnorpr ο s t agl andin-E2 und N-Acetyl- und N-Methylsulfonyl-16,16-dijnethyl-17-(2-furyl)-io-trisnorprostaglandin-E2-carboxamid. Sie weisen
eine mit natürlichem PGE~ vergleichbare Aktivität bei dem antisekretorischen Test auf Magensäure beim Hund auf, während sie gleichzeitig eine signifikant geringere Aktivität als natürliches PGEo beim Uterustest beim Meerschweinchen zeigen.
mit selektiver Antiulkusaktivität sind: 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) -16,16-dime thyl-17- ( 2-f uryl) - Ui -trisnorpr ο s t agl andin-E2 und N-Acetyl- und N-Methylsulfonyl-16,16-dijnethyl-17-(2-furyl)-io-trisnorprostaglandin-E2-carboxamid. Sie weisen
eine mit natürlichem PGE~ vergleichbare Aktivität bei dem antisekretorischen Test auf Magensäure beim Hund auf, während sie gleichzeitig eine signifikant geringere Aktivität als natürliches PGEo beim Uterustest beim Meerschweinchen zeigen.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl
von pharmazeutischen !Formulierungen eingesetzt werden, welche die Verbindung oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze
enthalten. Sie können in der gleichen Weise wie natürliche
Prostaglandine auf einer Reihe von Wegen appliziert werden,
z.B. intravenös, oral, intravaginal, intra- und extra-amniotisch, unter anderem als Antifruchtbarkeitsmittel zur Induktion von Wehen, als einen Abort herbeiführende Mittel und als Mittel mit Antifruchtbarkeitsaktivität über einen Mechanismus, der den glatten Muskel nicht beeinträchtigt, z.B. einen luteolytischen Mechanismus, und die Synchronisierung des Menstruationszyklus bei Parmtieren.
Prostaglandine auf einer Reihe von Wegen appliziert werden,
z.B. intravenös, oral, intravaginal, intra- und extra-amniotisch, unter anderem als Antifruchtbarkeitsmittel zur Induktion von Wehen, als einen Abort herbeiführende Mittel und als Mittel mit Antifruchtbarkeitsaktivität über einen Mechanismus, der den glatten Muskel nicht beeinträchtigt, z.B. einen luteolytischen Mechanismus, und die Synchronisierung des Menstruationszyklus bei Parmtieren.
Eür die pharmazeutische Formulierung und für feste Mittel der
erfindungsgemäßen Prostaglandinverbindungen sind brauchbare,
pharmakologisch annehmbare Salze solche mit pharmakologisch
annehmbaren Metallkationen, Ammoniumkationen und Aminkationen oder quaternärenAmmoniumkationen.
pharmakologisch annehmbare Salze solche mit pharmakologisch
annehmbaren Metallkationen, Ammoniumkationen und Aminkationen oder quaternärenAmmoniumkationen.
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Besonders bevorzugte Metallkationen sind die von Alkalimetallen wie Lithium, natrium und Kalium und von Erdalkalimetallen
wie Magnesium und Kalzium abstammenden Kationen, obwohl kationische Formen von anderen Metallen wie z.B. Aluminium,
Zink und Eisen ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind solche, die von primären, sekundären oder tertiären Aminen abstammen. Beispiele
von geeigneten Aminen sind: Methylamin, Dimethylamin,
Triäthylamin, Äthyl amin, Benzylamin, et-Phenyläthylamin,
3-Phenyläthylamin, wie auch heterocyclische Amine, z.B.
Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperazin wie auch Amine mit wassersolubilisierenden oder hydrophilen Gruppen,
z.B. Mono-, Di- und Triäthanolanin, iithyldiäthanolamin,
Galactamin, u-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin,
Epinephrin, Procain und dergleichen.
Beispiele von geeigneten, pharmakologisch annehmbaren, quaternären AmmoniumlcationerL sind: Tetramethyl ammo nium,
Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylammonium
und dergleichen.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer
Vielzahl von pharmazeutischen Präparationen eingesetzt werden, welche die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz hiervon enthalten, und sie können auf verschiedenen Wegen, wie zuvor beschrieben, appliziert werden. Obwohl
die besondere Dosis, Formulierung und der besondere Applikationsweg von dem jeweiligen Zustand eines jeden
Patienten bzw. zu behandelnden Tieres und den entsprechenden besonderen Anweisungen des Arztes abhängen, zeigen die
zuvor angegebenen Richtlinien für bestimmte 15-substituiertβίο
-Pentanorprostaglandine der Erfindung ihre Brauchbarkeit
als Antifruchtbarkeitsmittel, und sie beschreiben die Brauchbarkeit
von anderen als Antiulkusmittel.
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= 2Pr -
Lur Induktion eines Abortes können die neuen 15-substituiertenio-Peutanorprostaglandine
aller Glieder der F-Reihen und der ή- !Leihe::, worin "beide Beste Η Wasserst of fat one sind, oral in Q:eei^net
formulierten Tabletten, al.o wässrige Suspensionen oder
alkoholische Lösungen, die ca. 0,1-20 mg Prostaglandin pro Dosis enthält, e.ppli ziert werden, wobei 1-7 Dosismengen pro Tag angewandt
v/erden. 51Ur die intravaginale Applikation "besteht eine
geeignete Formulierung aus Lactosetabletten oder einen imprägnierten
Tampon, welche/welcher etwa 0,1-20 mg Prostaglandin pro
Dosis enthält, wobei 1-7 Dosen angewandt werden. Pur die intraaniniotische
Applikation besteht eine geeignete !Formulierung au3
einer wässrigen lösung, welche das Prostaglandin in einer llenge von 0,05-10 mg/Dosis enthält, wobei 1-7 Dosen verwendet werden.
Für die extra-amniotische Applikation besteht eine geeignete Formulierung aus einer wässrigen Lösung, Vielehe das Prostaglandin
in einer Menge von 0,05-1 mg/Dosis enthält, wobei 1-5 Dosen angewandt werden. Alternativ können die neuen 15-substituierten.-Ä?-Pentanorprostaglandine
aller Glieder der F-lieihen und der Ε-Reihen, worin beide Reste H Wasserstoff atome
sind, intravenös zur Induzierung eines Abortes bei Dosierungen von 0,05-50yug Prostaglandin pro Minute für eine Zeitspanne von
etwa 1-24 Stunden als Infusion gegeben werden.
Eine vreitere Verwendung der neuen ^-substituierten-&>-Pentanorprostaglandine
aller Glieder der F-PLeihen und der E-PLeihen, worin
beide Seste Il Wasser stoff atome sind, besteht als Iiittel zur Induktion
von Wehen. Für diesen Zweck wird eine Ithanol-Salzlösung der Prostaglandine für eine intravenöse Infusion in einer I-ienge
von etwa 0 1-10 ng/kg/min des Prostaglandins für etwa 1-24- Stunden
angewandt.
3ine weitere Verwendung der neuen 15-substituierten-^-Pentanorprostaglandinverbindungen
aller Glieder der ϊ-Seihen und der Ξ-Seihen,
worin beide Reste E Wasserstoffatome sind, ist die
Fruchtbarkeitskontrolle. Für diesen Zweck wird eine Tablette für die intravaginale oder orale Applikation verwendet, welche
J,1-20 mg Prostaglandin pro Dosis enthält, wobei 1-7 Dosen am
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oder im Anschluß an den erwarteten Tag der Menstruation angewandt werden. Zur Synchronisierung des Menstruationszyklus
bei Schweinen, Schafen, Kühen oder Pferden wird eine Lösung oder Suspension, welche 0,03-30 mg/Dosis des Prostaglandins
enthält, subkutan oder intramuskulär für 1-4 Tage appliziert.
Die erfindungsgemäßen 15-substituierten-W-Pentanorprostaglandine
der Ε-Reihen, worin beide Reste R Methylreste sind, sind als Antiulkusmittel brauchbar. Zur Behandlung von peptischem
Ulkus werden diese Arzneimittel in geeigneter Weise oral in j?orm von wässrigen Suspensionen, äthanolischen Lösungen
oder vorzugsweise in Form von Kapseln oder Tabletten appliziert, welche 0,001 bis 0,10 mg/kg des Prostaglandins pro Dosis
enthalten und wobei bis zu 12 Dosen pro Tag gegeben werden.
Zur Herstellung beliebiger der zuvor beschriebenen Dosierungsformen oder beliebiger der zahlreichen anderen möglichen !Tonnen
können verschiedene, reaktionsinerte Verdünnungsmittel, Streckmittel
oder Träger verwendet werden. Solche Substanzen umfassen beispielsweise Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken,
Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole,
harzartige Stoffe (Gumme);Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Träger für Medikamente. Gegebenenfalls
können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Hilfssubstanzen wie Konservierungsmittel, Hetzmittel,
Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel wie Antibiotika enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Die Spektraldaten wurden mit handelsüblichen HMR-Spektrometern
(HMR = kernmagnetische Resonanz), z.B. Varian T-60 oder A-60 HMR, und einem handelsüblichen Infrarotgitterspektrometer
(Perkin-Elmer Grating Infrared Spectrometer) erhalten.
Die IR-Werte sind in um (Mikron) angegeben, und die HMR-Werte sind in Tpm (Teilen pro Million) = ppm unter Verwendung
von TMS als Standard angegeben. Die Schmelzpunkte sind
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nicht korrigiert und in °0 angegeben.
Im allgemeinen sind die Temperaturen der in den Beispielen ■beschriebenen Reaktionen, wenn nichts besonderes angegeben
ist, Umgebungstemperaturen oder Zimmertemperaturen, die von 150O bis 30°G variieren.
Die in den Beispielen angegebenen Zeitdauern für die Reaktionen wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, mittels
Dünnschichtchromatographie (TLO) überwacht. Das übliche TLC-System
bestand aus Kieselerdegel auf Glas (E. Merck-Silikagel-Platten,
E. Merck, Darmstadt, Westdeutschland), wobei Benzol/Äther oder Methanol/Chloroform als Elutionsmittel
und Vanillin/Äthanol oder Jod als Entwickler verwendet wurden, siehe "Introduction to Chromatography", J.M. Bobbitt,
A. E. Schwarting, R.J. Gritter, Van Hostrand-Reinhold, H.Y.,
USA (1968). Als allgemeine Regel gilt, daß die betreffende Reaktion als praktisch abgeschlossen angesehen wurde, wenn
der das kritische Ausgangsmaterial darstellende TLC-IPleck
verschwunden war oder rasch sich im Aussehen veränderte.
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ρ
eispiel 1
2- C 3*<- -•Q-Ph.en7,Tl"benzoylo^7"-5^ -hydroxy-?-( 3-oxo-5-phen;,rl-trans i -1-Oenten-1-yl)-cyclopent-1<* -yl*I -essigsäure-y-lacton
Zu einer Suspension von 1,32 g = 31 »5 mmol I-jatriumhydriä
(56,6 >Jige Dispersion in Iiineralöl) in 4Oj ml 1,2-Dimetho;?T-äthan
wurden 8,80 g = 34,4 mmol Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat
(13) tropfenweise zugesetzt. Das heterogene Gemisch vmrde bei Zimmertemperatur für 25 Iiinuten gerührt, für 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt und dann sich auf Zimmert emp er at tu? abkühlen
gelassen. Eine Suspension von 10,0 g = 28,6 miaol 2-[ 3<* -p-Phenylbenzoyloxy-5o£
-hydroxy-2ß-f ormylcyclopentan-1o£ -ZrlJ -essigsäure-
^-lacton in 80 ml 1,2-Dimethoxyäthan vmrde hinzugegeben,
und das Gemisch wurde 45 Iiinuten gerührt,mit Eisessig
neutralisiert und konzentriert. Das rohe Gemisch vmrde in Hethylenchlorid und Eisessig aufgelöst, mit 50 Eil Wasser und
5~> η! gesättigter Salzlösung gewaschen, über HgSO^ getrocknet
und eingedampft, wobei 7,47 g (.^5 "^) 2- f 3βί'-p-Phenyl-be■..■lsoylo:ς7-5cιί:
-hydroxy-2ß- ( 3-oxo-5-phenyl-trans-1 -p enten-1 -yl) c:rclopent-1
ei -:/l J -essigsäure- ^"-lacton (14) als weißer Peststoff
erh<en vmrden; P. 127-1290C aus Hethylenchlorid-Hexan.
Zusätzlich können die anderen Enonzwischenprodukte gemä£ der
Erfindung, welche die Struktur des zuvor angegebeneu Euons 2
besitzen, unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt werden, indem für das Phosphonat 13 in Beispiel 1 das
entsprechende Phosphonat der folgenden Struktur verwendet wird:
(CH7O)OPCHOCCHOCHO-Ar
y C-xx
d.xx
d. d.
0 0
worin Pu und Ar die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
worin Pu und Ar die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
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Beispiel 2
2- f 3<^-p-
2- f 3<^-p-
trans-1-penten-1-y^-cyclopent-icg. -ylj-essigsäure- JT-lacton (15)
und 2-Γ5 ct--p-Hienyn3enzoyloxy-5og· -bydroxy-2ß-(3ig-hydroxy-5-pheriyltrans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1<* -ylJ-essiKsäure- ^-lacton (16) ;
Zu einer Lösung von 7,0 g = 14,6 mmol 2-[jet -p-Phenylbenzoyloxy-5
«C- -hydroxy-2ß-(3-oxo-5-phenyl-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1
«* -yl] -essigsäure-fl'-lacton (14) in 150 ml Tetrahydrofuran, abgekühlt
auf -780O, wurden 30 ml einer Lösung von Lithium-trisec.-butyrborhydrid
in Tetrahydrofuran in Portionen zugesetzt, bis die Beaktion, überwacht durch TLO, abgeschlossen war. Die
Lösung wurde dann in der Kälte durch Zugabe von 100 ml eines 60:40-Gemisches von Wasser!Essigsäure abgeschreckt. Das abgeschreckte
(gestoppte) Gemisch wurde sich erwärmen gelassen und dann mit Methylenchlorid (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten,
organischen Extrakte wurden mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter
Salzlösung gewaschen, sie wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des
rohen Produktes durch Säulenchromatographie auf Zieselerdegel unter Verwendung eines 9:1-Gemisches von Äther:Gyclohexan als
Elutionsmitt.el ergab das gewünschte 2-£3eC -p-Phenylbenzoyloxy-5
«L -hydroxy-2ß- ( 3 eL -hydroxy-5-phenyl-trans-i -penten-1 -yl) cyclopent-1
·<.-ylj-essigsäure-i*-lacton (15) in Form eines weißen
Schaumes mit einem Gewicht von 3,72 g (Ausbeute = 53,2 %). Die Elution mit Äthylacetat lieferte 2- r3<^-p-Phenylbenzoyloxy-5ec
-hydroxy-2ß-(3ß-bydroxy-5-piienyl-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1ot-ylj
-essigsäure-lacton (16) in Form eines Öles in einer Menge von 2,15 g (Ausbeute = 34,7 %),
Weiterhin können die anderen, reduzierten Enonzwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt
werden, indem das geeignete Enonzwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 1, anstelle des Enons 14 in Beispiel 2
eingesetzt wird.
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2-
C3 **t t
5 o& -Dih.ydroxy-2ß-( 3ο6· -hydroxy^-phenyl-trans-i -penten-
1 -yl)-cyclopent-1*C -yl J -essigsäure- ^T-lacton (17)
'
Ein heterogenes Gemisch von 3 »72 g = 1,35 mmol 2-/3o6-p-Phenylbenzoyloxy-5eC·
-hydroxy-2ß-(3ct -hydroxy^-phenyl-trans-i-penten-1-yl)-cyclopent-1o6-.y3j_essigsäure-<|*'-lacton
(15)» 37 ml absolutem Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran und 1,07 g = 7,72 mmol
fein gepulvertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde bei Zimmertemperatur für 1,25 Stunden gerührt, dann wurde auf O0O abgekühlt.
Zu der gekühlten Lösung wurden 15,4- ml = 15,4- mmol
1,OS wässrige Salzsäure und 57 ml Wasser hinzugegeben, wobei
sich gleichzeitig das Methyl-p-phenylbenzoat bildete, das durch
Filtration gesammelt wurde. Das FiItrat wurde mit Äthylacetat
(3 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigten, organischen Extrakte
wurden mit 10 ml gesättigter ITatriumchloridlösung gewaschen,
über MgSO^ getrocknet und konzentriert, wobei 2,28 g (Ausbeute
= 97,5 /") an viskosem, öligem 2-/~3<*, 5^-Dihydroxy-2ß-(3oihydrox3/-5-phenyl-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1e£
-ylj essigsäure-df-lacton
(17) erhalten wurden.
Weiterhin können die anderen Dihydroxylactonzwischenprodukte
gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 hergestellt werden, indem das entsprechende, reduzierte Enonzwischenprodukt,
hergestellt gemäß Beispiel 2, anstelle des Lactons 15 in Beispiel 3 eingesetzt wird.
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2-£"5«C-Hydroxy-3<* -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3<ad -£tetrahydropyran-2-ylox%J-5--phenyl-trans-1 -penten-1 -yl) -cyclopent-1<*
-y^J -essigsäure-iT-lacton (18) :
Zu einer Lösung von 2,28 g = 7»55 mmol 2-/5 <*, 5<<
-Dihydroxy-2ß-(3 < -hydroxy-4-phenyl-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1<<
yl}-essigsäure- iT-lacton (17) in 23 ml wasserfreiem Methylenchlorid
und 2,3 ml destilliertem 2,3-Dihydropyran unter einer
Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 23 mg p-Ioluolsulf
onsäuremonohydrat zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 230 ml Äther zusammengegeben, die
organische Lösung wurde mit 30 ml gesättigter ITatriumbicarbonatlösung
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und konzentriert,
wobei 3»61 g (100 %) rohes 2-/^?<a£-Hydro:xy-3id -(tetrahydropyran-2-yloxy)
-2ß- ( 3«C -ZtetrahydropyTan^-yloxyJ^-phenyl-trans-i penten-1-yl)-cyclopent-1«i-ylj-essigsäure-i*'-lacton
(18) als öl erhalten wurden.
Weiterhin können die anderen Bis-THP-lactonzwischenprodukte
gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 hergestellt
werden, indem das entsprechende Dihydroxylactonzwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 3» anstelle des Dihydroxylactons
17 in Beispiel 4 eingesetzt wird.
r-3oC - (t etrahydropyran-2-yloxy) -2ß- ( 3aC -/tetra-
hydropyran-2-yloxyJ-5-phenyl-trans-1 -p ent en-1 -yl) -cyclopent-1ag -ylj-acetaldehyd- ^-hemiacetal (19) :
Eine Lösung von 3,61 g (angenommen =7,55 mmol) 2-["5*>c-Bydroxy-
3< -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3oc -/tetrahydropyran-2-ylox3Jf-5-phenyl-trans-1
-pent en-1 -yl) -cyclop ent-1 ei -jl^j -essigsäure- JT-lacton
(18) in 50 ml trockenem Toluol wurde auf -78°C unter
einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff abgekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden 10,3 ml = 8,30 mmol einer 20 %igen Lö-
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sung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan tropfenweise
mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Innentemperatur niemals über -650O anstieg (5 Minuten). iTach einer
weiteren Zeitspanne von 2 Stunden "bei -?8°C wurde wasserfreies
Methanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, dann wurde konzentriert.
Das rohe Produkt wurde mit 150 ml Methanol verdünnt,
das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt, und das Eiltrat wurde konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes
durch Säulenchronatographie über Eieselerdegel unter Verwendung von Mischungen von Benzol-Äthylacetat als Elutionsmittel
ergab nach der Entfernung von weniger polaren Verunreinigungen
das ölartige 2-[5ei -Hydroxy-3 «£-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
1-yl)-cyclopent-1a -y\J-acetaldehyd- J*"-hemiacetal (19) in
einer Gev/ichtsmenge von 3,04 g (Ausbeute = 86 /ό).
Weiterhin können die anderen Hemiacetalzwischenprodukte gemäß
der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hergestellt
werden, indem das geeignete Bis-THP-lactonzwischenprodukt,
hergestellt gemäß Beispiel 4, annteile des Bis-THP-lactons
18 in Beispiel 5 eingesetzt wird.
5 ot -Hydroxyl ei - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß-/"3 *C - (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-ph.enyl-trans-1
-penten-1 -ylj-1 «d -£6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1
-ylj -cyclopentan C1) :
Zu einer Lösung von 2,92 g = 6,3 mmol /"4-(Tetrazol-5-yl)-ti-butylJ triphenylphosphoniumbromid
unter einer Atmosphäre von trockenem .'Stickstoff in 6,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden 8,02 ml
=- 12,1 nmol einer 1,51 M Lösung von ITatriummethylsulfinylmethid
in Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Zu dieser roten Ilidlösung
vmi'de tropfenweise eine Lösung von 1,0g = 2,11 mmol 2-[5oC-Hydroxy-3
oc - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß- (3 oL - (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1
oc -ylj -acetaldehyd- if-hemiac et al (19) in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während
einer Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt. Nach einem zusätz-
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lichen Rühren von 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Siswasser eingegossen. Die basische,
wässrige Lösung wurde auf etwa pH = 3 mit 10 %iger wässriger
Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte
wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO^
getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Das
Piltrat wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) unter Verwendung von
Gemischen von Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt.
Itfach Entfernung der Verunreinigungen mit hohen Erwerben
wurde das gewünschte 5«£ -Bydroxy-3<rf-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-/B
d. - (tetrahydropyran-2-yloxyJ -5-phenyl-trans-i penten-1-ylJ-ieC
-/6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ -cyclopentan
(1) als farbloses Öl in einer Gewichtsmenge von 1,19 g (Ausbeute = 97,2 %) aufgefangen.
"Weiterhin können die anderen 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGIl2^
-zwischenprodukte gemäß der Erfindung nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 hergestellt
werden, indem das geeignete Hemiacetalzwischenprodukt, hergestellt nach Beispiel 51 anstelle des Hemiacetals (19) in
Beispiel 6 eingesetzt wird.
3
·£
, 5
«t-
-Dihydroxy-2ß- Q>
ei
-hydroxy-5-phenyl-trans-1 -penten-1 -
ylj -1
et
-/6-(tetrazol-5-yl) -cis-2-hexen-i-y]J -cyclopentan (2) :
Eine Lösung von 300 mg = 0,69 mmol 5«i-Bydroxy-3#i-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-2ß-/3 *C- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-phenyltrans-1-penten-1-y]J-1#C
-£6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-yl][ cyclopentan
(1) in 6,0 ml eines 65:35-Gemisches von Eisessig-Wasser wurde unter Stickstoff bei 250C während 18 Stunden ge-
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rührt, dann wurde es im Rotationsverdampfer konzentriert. Das zurückbleibende, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie
über Kieselerdegel (Mallinckrodt 00-7, 100-200 mesh)
unter Verwendung von Gemischen von Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Mach der Elution von weniger
polaren Verunreinigungen wurde das farblose, ölartige
-Dihydroxy-2ß-r3* -hydroxy-5-plienyl-trans-i-penten-
-1 ei -£"6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ-cyclopentan
(2) in einer Gewichtsmenge von 235 mg (Ausbeute = 82,8 5»)
aufgefangen.
Weiterhin können die anderen 2-Descarboxy-2-tetrazol~5-yl-PGFp
, -verbindungen der Erfindung nach den Methoden von Beispiel 7 hergestellt werden, indem das geeignete 2-Descarboxy-2-tetrazol-5-yl-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGil 24^
-Zwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 6, anstelle des PGiU^ -Zwischenproduktes
(1) in Beispiel 7 eingesetzt wird.
4<9d-(getrahydropyran-2-yloxy)-2«<
-£6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen
«6-( tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-1-penten-1-ylj -cyclop entanon ( 3 ) :
Zu einer auf -15°0 abgekühlten Lösung unter Stickstoff von
= 1,11 mmol 5 «C -Hydroxy-3 eL - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-1-penten-1-ylJ-Λ
(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ-cyclopentan (1) in 12 ml analysenreinem
Aceton wurden tropfenweise 0,63 ml Jones-reagens hinzugesetzt. Hach 30 Hinuten bei -100C wurden 0,63 ml 2-Propanol
hinzugegeben, und das Eeaktionsgemisch wurde für weitere
5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammengegeben,
mit Wasser gewaschen (3 χ 10 ml), über MgSO^ getrocknet und konzentriert, wobei 542 mg (Ausbeute = 84 %)
an farblosem, ölartigem 4oC -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2e£ -[6-(tetrazol-5-3rD-cis-2-hexen-1-y3j-5ß-f3
e( -(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-phenyl-trans-1-penten-1-ylJ-cyclopentanon
(3) erhalten wurden.
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bed.
-Hydroxy-2gg-/6-(tetrazol-5-yl)-ois-2-lie3:eTi-1-y3j-5ß-(gflg -hydroxy-^-phenyl-trans-i-penten-i-yQ-cyclopentanon (4) ;
Eine Lösung von 54-2 mg = 0,93 mmol 4-αί -(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2«<
-r6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ -3Q-[5* (t
etrahydropyran-2-ylöxy) -5-phenyl-trans-i -penten-1 -ylJ cyclopentanon
(3) in 10 ml eines 65:35-Gemisches von Eisessig:Vasser
wurde unter Stickstoff bei 250G für 20 Stunden gerührt, dann wurde sie im Rotationsverdampfer konzentriert.
Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CG-7, 100-200 mesh)
unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform:Äthylacetat als
Elutionsmittel gereinigt. ITach Elution der weniger polaren
'verunreinigungen wurde das kristalline 4<*-Bydroxy-2oe-f6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ
-3ß-(3* -hydroxy-5-phenyl-trans-1-penten-1-yl)-cyclopentanon
(4) in einer Gewichtsmenge von 210 mg (Ausbeute = 54,4- %) mit S1. 93-960G aus Äthylacetat/
Cyclohexan aufgefangen.
Weiterhin können die anderen 2-Descarboxy-2-tetrazol-5-yl-PGEg-verbindungen
gemäß der Erfindung nach, den Methoden der Beispiele 8 und 9 hergestellt werden, indem das geeignete
2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yl)-PGP2^
-Zwischenprodukt, hergestellt gemäß Beispiel 6, anstelle der Verbindung (1) in Beispiel 8 eingesetzt wird.
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H-Ixethansulfonyl-9«* -hydroxy-11 et ,15* -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-^-trisnorprostadienamid
(5): Zu einer Lösung von 3S3 S = 6,3 mmol /"4™ (Methansulf onylaminocarbonyl)-n-butylj-triphenylphosphoiiiumbromid
in 6,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 6,08 ml = 12,2 mmol einer 2,05 M Lösung
von Eatriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung
von 900 mg = 2,06 mmol 2-/5 et -Hydroxy-3«C -(tetrahydropyran-2-7/loxy)
-2ß- ( 3 ei -[tetrahydropyran-2-yloxjrJ-5-phenyl-trans-1 penten-1-yl)-cyclopent-1«d
-ylj-acetaldehyd-<T-hemiacetal (19)
in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid während einer Zeitspanne von 20 Kinuten hinzugegeben. liach einem x^eiteren Rühren während
18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen. Die basische, wässrige Lösung
wurde auf pH = 3 mit 10 %iger wässriger Salzsäure angesäuert.
Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert,
und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit
10 ml Wasser gewaschen, über MgS(X getrocknet und zu einem
festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Ither verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie
über Eieselerdegel (Bakter "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform:'
Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Uach Entfernung der
Verunreinigungen mit hohem Hf-Wert wurde das gewünschte IT-Hethansulf
onyl-9 <* -hydroxy-11 aC , 15oL -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) 5-cis-13-trans-17-phenyl-iu-trisnorprostadienamid
(5) als farbloses öl in einer Gewichtsmenge von 924 mg (Ausbeute = 71,0 %)
aufgefangen.
"weiterhin können die anderen IT-Alkylsulfonyl-11,15-bis-(THP)-I^F^-carboxamidzwischenprodukte
gemäß der Erfindung nach der Methode von Beispiel 10 synthetisiert werden, indem das geeignete
H-Alkylsulfonylphosphoniumsalz anstelle des li-Methansulfonylphosphoniumsalzes
in Beispiel 10 eingesetzt wird, und
809850/108
indem das entsprechende Hemiacetalzwxschenprodukt von Beispiel
5 statt des Hemiacetals (19) in Beispiel 10 verwendet
wird.
Beispiel 11
»
IT-Me thansulfonyl-90£ ,11 <X<,15C&-trihydroxy-5-cis-13-trans-17-phenyl-
Cu -trisnorprostadienamid (6):
Eine Lösung von 427 mg = 0,67 mmol IT-Methansulf onyl-90C hydroxy-11
OC ,15Ct-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-UJ-trisnorprostadienamid
(5) in 10,0 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:Wasser wurde unter
Stickstoff bei 25°0 für 18 Stunden gerührt, dann wurde es
im Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel
(Mallinckrodt 00-7, 100-200 mesh) unter Verwendung von Gemischen von Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel
gereinigt. ITach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen
wurde das farblose, kristalline IT-Methansulfonyl-9(K ,
11 Qi »15 (X-trihydroxy^-cis-^-trans-^-phenyl- OJ-trisnorprostadienamid
(6) in einer Gewichtsmenge von 149 mg (Ausbeute
= 48,0..%) aufgefangen, das bei 102-1040G aus Ithylacetat:Hexan
schmolz.
Weiterhin können die anderen N-Alkylsulfonyl-PGi1 2(X-carboxamide
gemäß der Erfindung nach der Methode von Beispiel 11 synthetisiert werden, indem das geeignete üT-Alkylsulfonyl-11,15-bis- (THP) ·
PG^g^-caitooxamidzwischenprodukt vorL Beispiel 10 anstelle der
Verbindung (5) in Beispiel 11 eingesetzt wird.
8098S0/1Ö84
Beispiel 12
n-Methansulfonyl-9-o:x:o-11
cis-13-trans-17-phenyl- Gü-trisnorprostadienamid (7)
'-
Zu einer auf -15°0 gekühlten Lösung von. 487 mg = 0,77 mmol
li-Hethansulf onyl-9 OC-hydroxy-11 £?d,15 ö6-"bis-( tetranydropyran-2-yloxy)-5-ois-13-trans-i7-phenyl-
U) -trisnorprostadienamid (5) in 15 ml analysenreinem Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre
wurden tropfenweise 0,45 ml Jones-reagens hinzugegeben. Nach
30 Minuten bei -100G wurden 0,45 ml 2-Propanol hinzugesetzt,
und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen
(3 x 10 ml),über MgSCL getrocknet und konzentriert,
wobei 480 mg (Ausbeute =98,5 %) des farblosen, ölartigen I7-Iiethansulf onyl-9-oxo-11 OC ,15(X -bis-(tetrahydropyran-2-ylo3cy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-iJ
-trisnorprostadienamids (7) erhalten wurden.
8098BO/1084
17-phenyl-k>-trisnorprostadienamid (8);
Eine Lösung von 4θΟ mg = 0,76 mmol IT-Methansulf onyl-9-oxo-11
oL ,15«*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-eis-13-trans-17-phenyl-ίο-trisnorprostadienamid
(7) in 15 ml eines 65:35-Gemisches
von Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei
25°0 während 20 Stunden gerührt, dann wurde im Rotationsverdampfer
eingeengt. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Mallinckrodt CG-7,
100-200 mesh) unter Verwendung von Mischungen aus Chloroform: Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. ITach der Elution
der weniger polaren Verunreinigungen wurde das kristalline 17-Methansulf onyl-9-oxo-H OC ,^öC-dihydroxy^-cis-^-trans-17-phenyl-£U
-trisnorprostadienamid (8) in einer Gewichtsmenge von 182 mg (Ausbeute = 51,8 %) mit E. 125-125,50C
aus Äthylacetat:Hexan gewonnen.
Weiterhin können die anderen H-Alkylsulfonyl-PGE2-carboxamide
der Erfindung nach den Methoden der Beispiele 12 und 13 synthetisiert werden, indem das geeignete IT-Alkylsulfonyl-11,1^5-bis-(THP)-PGi1O1Y
-carboxamidzwischenprodukt von Beispiel 10 anstelle der Verbindung (5) in Beispiel 12 eingesetzt wird.
ir-Aoetyl-9fl-hydroxy-11dU 15#-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5-cis-13-trans-17-phenyl-&J -trisnorprostadienamid (9):
Zu einer Lösung von 3,02 g = 6,3 mmol n-butylj-triphenylphosphoniumbromid in 6 ml trockenem Dimethylsulfoxid
unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 6,08 ml = 12,2 mmol einer 2,05 M Lösung von Natriummethylsiilfinylmethid
in Dimethylsulf oxid hinzugegeben. Zu dieser roten Ylid-
809850/1084
lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 900 mg = 2,06 mmol
2-£?/36-Hydroxy-3*£ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3*£ -ftetrahydr
opyr an-2-yl oxyj -5-phenyl-trans-1 -p ent en-1 -yl) -cycl op ent-1#£
-ylj-acetaldehyd-3"-hemiacetal (19) in 2,0 ml trockenem Dimethyl
sulf oxid während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt,
nach einem weiteren Rühren während 18 Stunden "bei Zimmertemperatur
wurde das Eeaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die "basische, wässrige Lösung wurde auf etwa pH = 3 mit
10 %iger wässriger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 20 ml) extrahiert, und die vereinigten,
organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über MgSO2, getrocknet und zu einem festen Rückstand
eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Das IiItrat wurde durh Säulenchromatographie
über Kieselerdegel (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) unter Anwendung von Gemischen aus Chloroform:Äthylacetat als
Elutionsmittel gereinigt. ITach der Entfernung der Verunreinigungen
mit hohen R~-Wert wurde das gewünschte N-Acetyl-9Ä hydroxy-11
<* ,15* -Ms-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-itf-trisnorprostadienamid
(9) als farbloses Öl in einer Menge von 800 mg gewonnen (Ausbeute = 65,0 %).
Weiterhin können die anderen IT-Alkanoyl- oder N-Benzoyl-11 i15-bis-(THP)-PGF2^
-carboxamidzwischenprodukte der Erfindung nach der Methode von Beispiel 14 synthetisiert werden, indem das geeignete
IT-Alkanoyl- oder IT-Benzoyl-phosphoniumsalz anstelle
des IT-Acetyl-phosphoniumsalzes von Beispiel 14 eingesetzt wird
und das geeignete Hemiacetalzwischenprodukt von Beispiel 5
statt des Hemiacetals (19) in Beispiel 14 verwendet wird.
809850/1084
trisnorprostadienainid (10):
Eine Lösung von 179 mg = 0,30 inmol li-Acetyl-9^-hydro:xy-11«<i ,
15et-bis-(tetrahydropVran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-plienyl-tü
trisnorprostadienamid (9) in'6,0 ml eines 65:35-Gemisc]aes aus Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°C für 18 Stunden
gerührt, dann wurde im Rotationsverdampfer konzentriert. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel
(Mallinckrodt OC-7, 100-200 mesh) unter Verwendung
von Gemischen aus Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Hach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen
wurde das farblose, kristalline H-Acetyl-9<* ,11«*: ,15* trihydroxy-5-ci
s-13-trans-17-phenyl-w-trisnorpr ο stadienamid
(10) in einer Gewichtsmenge von 75 mg (Ausbeute = 58,3 %) gewonnen,
dieses schmolz bei 97-97,50C aus Äthylacetat:Hexan.
Weiterhin können die anderen IT-Alkanoyl- oder H-Benzoyl-PGI
carboxamide der Erfindung nach der Methode von Beispiel 15 synthetisiert werden, indem das entsprechende Ιϊ-Alkanoyl- oder
n-Benzoyl-11,15-bis-(THP)-PGP2^ -carboxamidzwischenprodukt von
Beispiel 14 statt der Verbindung (9) von Beispiel 15 eingesetzt
wird.
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K-Acetyl-9-οχο-Π «* «15 ^-his-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13·-
trans-17-phenyl- frJ-trisnorprostadienamid (11);
Zu einer auf -150C gekühlten Lösung von 202 mg = 0,34 mmol
H-Acetyl-9^ -hydroxy-H* ,15*-his-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-&>-trisnorprostadienamid
(9) in 10 ml analysenreinem Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre wurden tropfenweise 0,20 ml Jones-reagens zugesetzt. Each 30 Hinuten
hei -100O wurden 0,20 ml 2-Eropanol hin züge geh en, und das Reaktionsgemisch
wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammengegehen, mit Wasser (3 x 10 ml)
gewaschen, über HgSO^ getrocknet und konzentriert, wohei 135 mg
(Ausheute = 91»4 %) des farblosen, ölartigen N-Acetyl-9-oxo-11«rf,15*£
-his-<tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-17-phenyl-6>-trisnorprostadienamids
(11) erhalten wurden.
l7-Acetyl-9-oxo-11<* ,15<X-dihyaro:xy-5-cis-13-trans~17-phenyl-k>-trisnorprostadienamid (12):
Eine Lösung von 185 mg = 0,31 mmol H-Acetyl-9-oxo-11^ ,
his-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-CXS-13-trans-17-phenyl-ω-trisnorprostadienamid
(11) in 10 ml eines 65:35-Gemisches vor_
Sieessig:Wasser wurde unter Stickstoff hei 25°0 für 20 Stunden
gerührt, dann wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene, rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über
Eieselerdegel (Hallinckrodt 00-7, 100-200 mesh) unter Anwendung
von Gemischen aus Ghtooform:Äthylacetat als Slutionsmittel gereinigt.
Each der Elution der weniger polaren Verunreinigungen
wurde das kristalline lT-Acetyl-9-oxo-11<rt ,15*c-dihydroxy-5-cis-13-trans-17-phenyl-ii?-trisnorprostadienamid
(12) in einer Gewichtsmenge von 71 mg (Ausheute = 55,4 %) mit S1. 89-910O aus Äthylacetat/
Gyclohexan gewonnen.
809850/1084
Weiterhin können die anderen H-Alkanoyl- oder lu-Benzoyl-PG^-
carboxamide gemäß der Erfindung entsprechend den Methoden der Beispiele 16 und 17 synthetisiert werden, indem das geeignete
H-Alkanoyl- oder H-Benzoyl-11,15-bis-(TKP)-PGF2^ -carboxamidzwischenprodukt
von Beispiel 14 statt der Verbindung (9) in Beispiel 16 eingesetzt wird.
2- £"3
d *5oL
-Dihydroxy-2ß-(3*C -hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-
trans-1-penten-yl)-cyclopent-1
ei
-ylj-essigsäure- jT-lacton (21) :
Durch Ersatz von 15»4· g = 56,2 mmol von Dimethyl-2-oxo-3,3-dimethyl-4-(2-furyl)-butylphosphonat
20 für das Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat
13 in Beispiel 1 und unter Anwendung
von 12,5 g = 4,70 mmol des Lactonausgangsmaterials von Beispiel
1 und Befolgung der Arbeitsweisen der Beispiele 1,2 und
wurden 4,08 g (67 %) des gewünschten 2-/3<rf ,5et-Dihydroxy-2ß-(3
**■-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-1-penten-1-yl)-cyclopent-1
«d-ylj-essigsäure- iflactons 21 hergestellt.
; -Hydroxy-3 oi -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3«<
-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans- .
1-penten-yl)-cyclopent-i4i«d -ylJ-acetaldehyd- i"-hemiacetal (22) :
Durch Ersatz von 4,08 g 2-[3^t ,5X.-Dinydroxy-2ß-(3^-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-f
uryl) -trans-1 -penten-1 -yl) -cyclopent-1 al -ylJ essigsäure-
df-lacton 21 für das Dihydroxylacton-Ausgangsmaterial
17 in Beispiel 4 und unter Befolgung der Arbeitsweisen der Beispiele 4 und 5 wurden 5,0 g (77 %) des gewünschten 2-£5ei.-Hydroxy-3
ei - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß- ( 3*C - (tetrahydropyran-2-yloxy) 4,4-dimethyl-5-(
2-f uryl) -trans -1 -ρ ent en-1 -yl) -cyclop ent-1 ed. -jl] -acetaldehyd-J^-hemiacetals
22 hergestellt.
8098B0/1084
TpoC -Hydroxy-3 ^-(tetrahyarop:y-ran-2-yloxy)-2ß-£^gC -(tetrah7rdropyran-2-7/ü.oxy ) -4- ,4--dime thyl-5- (2-furyl) -trans-1 -penten-
1-yl3-1 oL -£6-(tetrazol-^-yl)-cis-2-]iexen-1-y]J-cyclopentan (23) :
Zu einer Lösung von 3»50 S = 7,5 maol r4-(Tetrazol-5-yl)-i>-buty:iJ-triphenylphosphoniumbromid
in 7,0 ml trockenem Dimethylsulfozid
unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 7»75 ml
= 14-,5 mmol einer 1,87 M Lösung von ITatriummethylsulfinylmetliiä
in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde
tropfenweise eine Lösung von 1,22 g = 2,50 mmol 2~Γ5*£ -Hydroxj'-
3oL - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß- (3* - (tetrahydropyran-2-ylox:/) 4-,4-diinetiiyl-5-(2-furyl)-1
-trans-1 -penten-1 -yl)-cyclopent-1 ei ylj-acetaldehyd-iT-hemiacetal
(22) in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid
während einer Zeitspanne von 20 Minuten zugegeben. Hach einem weiteren Rühren für 18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde
das Heaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die basische, wässrige Lösung wurde auf ca. pH = 3 mit 10 >oiger wässriger
Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 x 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte
wurden einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, über HgSO^,
getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Das
j?iltrat wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) unter Anwendung von Genischen
aus Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt,
iiach Entfernung der Verunreinigungen mit hohem R^-Vert wurde das
gewünschte 5-*!-Hydroxy-3e^-xtetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-f3^.-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-trans-1-penten-1-yl]
-1 oL -£6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ -cyclopentan
(23) als farbloses Gl in einer Gewichtsmenge von 1,13 g (Ausbeute = 83,5 %) gewonnen.
80985G/1G84
-44- 2825355
3 0t. ^cL -Dihydro3Qy-2ß-r5^-33ydroxy^,4-dimethyl-5-(2-"f uryl)--trans-1-penten-1-ylj-1»£ -r6-(tetrazol-3~yl)-cis-2-]iexen-1--y]J-·
cyclopentan (24): .
Sine Lösung von 45,1 mg = 0,84- mmol 50£-Bydroxy-30£-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-2B-[^eL - (tetrabydropyran-2-yloxy) -4,4—
dimetnyl-5-(2-furyl)-trans-1-penten-1-y]J -1«<
-£6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-nexen-1-yl|
-cyclopentan (23) in 10,0 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff
bei 250G während 18 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationsverdampf
en konzentriert. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Eieselerdegel (100-200 SAE mesh)
unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Hach der Elution der weniger polaren
Verunreinigungen wurde das farblose, ölartige 3*^ ,5^-Dihydroxy-2ß-£3
o6-hydroxy-4,4-dimethyl-5- (2-f uryl) -trans-1 -pent en-1 -y]J -
Λ4. -Z5-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-y5j-cyclopentan (24) in
einer Gewichtsmenge von 89 mg gewonnen.
809850/1084
! - (iPetrahydropyr an-2-yloxy ) -2^
-Cß-
(tetrazol-5-yl) -cis-2-
5-(2-f uryl)-trans-1-pent en-1-y]J -cyclopentanon (25) :
Zu einer auf -150G gekühlten Lösung von 662 mg = 1,22 mmol
5 et -Hydroxy-3 *C - (tetrahydropyran-2-yloxy) -2ß-/3 <·<
- (tetrahydropyr an-2-yloxy ) -4-, ^cüiaethyl-5- (2-f uryl) -1 -trans-1 -p enten-1-ylJ
-ΛΑ. -/6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ-cyclopentaii
(23) in 15 ml analysenreinem Aceton unter einer Stickstoffatmosphäre
wurden tropfenweise 0,615 ml Jones-Reagens zugesetzt.
ITach. 15 Minuten bei -100G wurden 0,615 ml 2-Eropanol
hinzugegeben, das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusainmengegeben,
mit Wasser (3 x 10 ml) gewaschen, über HgSO2, getrocknet
und konzentriert, wobei 477 mg des farblosen, ölartigen 4-λ; -(Ietrahydropyran-2-yloxy)-2d£ -Z6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ
-3ß-f3-£ -tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-5
(2-furjl)-trans-1-penten-1-—ij-cyclopentanons (25) erhalten
wurden.
— 6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-yl -3ß-
(3
*
-hydroxy-4·, 4-dimethyl-5-
{
2-f uryl) -1 -trans-1 -p ent en-1 -yl) -cyclopentanon (26);
Eine Lösung von 489 mg 4-^ -(Q}etrahydropyran-2-yloxy)-2ei r6-tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-yl/-3ß-/3
«d-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ,4~dimethyl-5- ( 2-f uryl) -trans-1 -pent en-1 -yl} -cyclopentanon
(25) in 10 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:
Wasser wurde unter Stickstoff bei 250C für 20 Stunden gerührt,
dann wurde durch Rotationseindampf en konzentriert. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel
(Mallinckrodt Gö-7 100-200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform:Äthylacetat als Elutionsmittel ge-
809850/1084
reinigt, liiach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen
wurde das ölartige 4^-Hydroxy-2^-/6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-ylJ
-3ß-(3,C -hydroxy-4,4-dimethyl-5-(2-furyl)-1-trans-1-penten-1-yl)-cyclopentanon
(26) in einer Gewichtsmenge von
157 mg gewonnen. ·
IT-Methansulf onyl-9 <* -hydroxy-H oC ,15^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-CXS-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-
*o -trisnorprostadienamid (27) :
Zu einer Lösung von 3»9 S = 7t5 mmol /Γ4-(Methansulf onyl-aminocarbonyl)-n-butylj-triphenylphosphoniumbromid
in 8,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff
wurden 7,75 ml = 14,5 mmol einer 1,87 M Lösung von ITatriummethylsulfinylmethid
in Dimethylsulfoxid hinzugegeben. Zu dieser
roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,22 g = 2,50 mml 2-£5*-Hydroxy^*: -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3Äl - ■
Ct e tr ahydr opyr an-2-yloxyJ-4-, 4-dimethyl-5- ( 2-f uryl) -trans -1 penten-1-yl)-cyclopent-1**
-ylj-acetaldehyd- i^-hemiacetal (22)
in 5»0 ml trockenem Dimethylsulfaxid während einer Zeitspanne
von 20 Minuten zugesetzt. Each einem weiteren Rühren für 18 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf
Siswasser gegossen. Die basische, wässrige Lösung wurde auf etwa pH = 3 mit 1 H wässriger Salzsäure angesäuert. Die saure
Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert, und die vereinigten, organischen Extrakte wurden einmal mit 10 ml
Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zu einem festen
Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie
über Eieselerdegel (Baker "Analyzed" Reagent 60-200 mesh) unter Verwendung von 2 % Dimethylamin in Äthylacetat und anschließend
10 % Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. ITach der Entfernung der Verunreinigungen mit hohem
R^-Wert wurde das gewünschte IT-Methansulfonyl-9* -hydroxy-11 ei,
809850/1084
-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-1 3-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-«-trisno:rprostadienamid
(27) als farbloses Öl in einer Gewichtsmenge von 1,14 g gewonnen.
Beispiel 25 ,
IT-Methansulf onyl-9<g£ «11 <*-<15 gc-trin.ydroxy-5-cis-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-^-trisnorprostadienamid (28):
Eine Lösung von 461 mg = 0,72 mmol Ιϊ-Methansulfonyl-9*C-hydroxy-11
eC ,15e£ -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-tr
ans-16,16-dimethyl-17- ( 2-f uryl) - to-trisnorpros tadienamid
(27) in 10,0 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:
V/asser wurde unter Stickstoff bei 250C für 18 Stunden gerührt,
dann wurde durch Sot ationsver dampf en konzentriert. Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie
über Kieselerdegel (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform: Äthyl ac et at
als Elutionsmittel gereinigt. Each der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose, ölartige
IT-Methansulf onyl-9 *£ ,11*1,15*1 -trihydroxy-5-cis-13-trans-16,i6-dimethyl-17-(2-furyl)-ii>-trisnorprostadienamid
(28) in einer Gewichtsmenge von 151 mg gewonnen.
IT-Methansulf onyl-9-oxo-11
ei
,15 ^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-tc?-trisnorprostadienamid (29):
Zu einer auf -150C gekühlten Lösung von 680 mg = 1,06 mmol
IT-Methansulf onyl-9e^ -hydroxy-11/si. ,15 <st-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-5-cis-13-tr ans-16,16-dimethyl-17- ( 2-f uryl) -icJ-trisnorprostadienamid
(27) in 15 ml analysenreinem Aceton unter Stickstoff wurden tropfenweise 0,54 ml Jones-Reagens zugesetzt.
Nach 15 Minuten bei -100C wurden 0,54 ml 2-Eropanol
hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt, danach wurde es mit 75 ml Äthylacetat zusammen-
809850/1084
gegeben, mit Wasser (3 χ 10 ml) gewaschen, über MgSO^ getrocknet
und konzentriert, wobei 489 mg des farblosen, ölartigen N-Hethansulf
onyl-9-oxo-H -L ,15* -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-«J-trisnorprostadienamids
(29) erhalten wurden.
Beispiel 27
Ii-Methansulfonyl-9-oxo-11
16,16-dimethyl-17-(2-furyl)- -trisnorprostadienamid (30):
Eine Lösung von 489 mg IT-Methansulfonyl-9-oxo-ii*? ,15<*i -bis-(t
etrahydr opyran-2-yloxy) -5-cis-13-tr ans-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-AJ-trisnorprostadienamid
(29) in 10 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 25°0
für 20 Stunden gerührt, dann wurde durch Botationseindampfen
konzentriert· Das erhaltene, rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel (Mallinckrodt 00-7, .100-200
mesh) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform:Äthylacetat
als Elutionsmittel gereinigt. Nach der Elution der weniger polaren Verunreinigungen wurde das ölartige E-Methansulfonyl-9-oxo-11^
,1^6 -dihydroxy^-cis-^-trans-IGjiedimethyl-17-(2-furyl)-
to -trisnorprostadienamid (30) in einer Gewichtsmenge von 157 mg gewonnen.
JMlethansulfonyl-9^ -hydroxy-11 <^,15oL-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-trans-1 3-*> -trisnorprost enamid (30):
Eine auf -20°0 gekühlte Lösung von 1,0 mmol li-Methansulfonyl-9
oL -hydroxy-11 cC ,15t>L -bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-cis-13-trans-16,16-4imethyl-17-(2-furyl)-ta-trisnorprostadienamidsäure
(27) in 50 ml Methanol wurde in einer Hydrierapparatur
bei atmosphärischem Druck unter Verwendung von 1 g 10 0Jo Palladium-auf-Kohle
als Katalysator und einer Vasserstoffatmosphäre hydriert. Nach dem praktischen Abschluß der Hydrierung kann
809850/1084
der Katalysator aus dem Reaktionsgemisch, abfiltriert werden,
und das Lösungsmittel kann im Vakuum aus dem erhaltenen Piltrat entfernt werden. Der Rückstand kann dann nach üblichen
Arbeitsweisen wie Säulenchromatographie oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie
zur Gewinnung der in der Überschrift genannten Verbindung gereinigt werden.
Weiterhin können die anderen 11,15-BiS-(THP)-PGI1^ -Zwischenprodukte
der Erfindung nach der Methode von Beispiel 28 synthetisiert werden, indem das geeignete 11,15-BiS-(THP)-PGF2^ Zwischenprodukt
aus Beispiel 6, 10, 14-, 20 oder 24- anstelle der Verbindung (27) von Beispiel 28 eingesetzt wird.
17-Kethansulf onyl-9
·£
,11
·*
,15^.-trihydroxy-16<16-dimeth.yl-17-(2-furyl)-trans-13-<u-trisnorprostenamid (31)
'
Eine Lösung von 1,0 mmol IT-Kethansulf onyl-9<?i -hydrosy-11 ^,
15 cC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-trans-13-v-trisnorprostenamid
(30) in 10 ml eines 65:35-Gemisches aus Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 250O
für etwa 18 Stunden gerührt, dann wurde durch Rotationseindampf en konzentriert. Der Rückstand kann dann durch Säulenchromatographie
auf Kieselerdegel (100-200 SAE mesh) zur Gewinnung der in der Überschrift genannten Verbindung gereinigt
vier den.
Zusätzlich können die anderen 'SOB,., -Verbindungen der Erfindung
nach der Methode von Beispiel 29 synthetisiert werden, indem das geeignete 11,15-BiS-(THP)-PGE1^ -Zwischenprodukt
aus Beispiel 28 anstelle der Verbindung (30) von Beispiel 29 eingesetzt wird.
809850/ 1 084
II-Methansulf onyl-9-oxo-11 U , 15<* -bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) - 13-trans-16,i6-dimethyl-17-(2-furyl)-^>-trisnorprostenamid (32):
Zu einer auf -15°0 gekühlten Lösung von 1,0 mmol N-Methansulfonyl-9
^C-hydroxy-13-trans-H aL ,15ed-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-17-(2J-furyl)-fc>-trisnorprostenamid
(30) in 15 ml analysenreinem Aceton unter Stickstoff wurden tropfenweise 0,54
ml Jones-Heagens zugesetzt. Bach 15 Minuten bei -100O wurden
0,54 ml 2-Propanol hinzugegeben, und das Seaktionsgemisch wurde
weitere 5 Minuten gerührt, dann wurde es durch Extraktion zur Gewinnung der in der Überschrift genannten Verbindung gereinigt.
IT-Iiethansulf onyl-9-oxo-i 1 -£, 15«<
-dihydroxy-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-fc*-trisnorprostenamid (33)
'-
Eine Lösung von 1,0 mmol H-Methansulfonyl-9-oxo-H «^ ,15^
(t etrahydropyran-2-yloxy) -13-trans-16,16-dimethyl-17- ( 2-f uryl)
10 -trisnorprostenamid (32) in 10 ml eines 65:35-G-emisches aus
Eisessig:Wasser wurde unter Stickstoff bei 250G für etwa 20
Stunden gerührt, dann wurde durch Eotationseindampfen konzentriert.
Der Rückstand kann durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel (100-200 SAE mesh) zur Gewinnung der in der
Überschrift genannten Verbindung gereinigt werden.
Weiterhin können die anderen PGE.-Verbindungen der Erfindung
nach den Methoden von Beispiel 30 und 31 synthetisiert werden,
indem das entsprechende 11,15-BiS-(THP)-PGF^ -Zwischenprodukt
von Beispiel 28 anstelle der Verbindung.(31) von Beispiel 30 eingesetzt wird.
809350/1084
Claims (10)
- PATENTANWÄLTEDR.A.VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F.MEYERDlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSETELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT17. Mai 1978 P.C. (Ph) 5508PFIZER INC. East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USAPatentansprüche :15-substituierte-CJ-Pentanorprostaglandin-derivate der folgenden allgemeinen 3?ormel
MH HHHC-W-C-C-C-QH HHHHHRH C=C-C-C-C-ArHTRHworin sind:Ar ein Phenyl-, 1- oder 2-Thienyl-^ 1- oder 2-Furylrest oder ein monosubstituierter Phenylrest, wo"bei der Substituent ein iTuoratom, Chloratom, Methylrest, Methoxyrest, Trifluormethylrest oder Phenylrest ist,809850/1084ORIGINAL INSPtGTEDjeder Rest R derselbe ist und ein Kethylrest oder ein Wasserstoff atom ist," 2 *i ein Tetrazol-5-ylrest oder der Rest G-ϊϊΗΕί.S ein Äll-canoylrest mit 2 "bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoylrest oder Älkylsulf onylrest nit 1 Mg 4- Kohlenstoffatomen,"H ein Äthylen- oder cis-VinylenrestH
Ii Oxo oder S'-.OHT alpha- oder beta-Hydroxyl,mit der Kaßgabe, daß, wenn Ii die Bedeutung -\ besitzt"•OHund R ein Wasserstoffaton ist,
JJi ein Tetrazol-5-ylrest ist. - 2. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-7l)-17-pheuyl- u) -trisnorprostaglandin-
- 3. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-17-phenyl- CJ-trisnorprostaglandin-
- 4. K-Acetyl-17-phenyl- CO -trisnorprostaglandin-S2-carboxalnid.
- 5. K-Methansulfonyl-17~phenyl- £ü-trisnorprostaglandin-E2-carboxamid.
- 6. 2-DeSCaTbOXy-H-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-6J-trisnorprostaglandin-Eg.809850/1084
- 7. I^-Acetyl-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)- Q) -tri snorpr ο staglandin-
- 8. li-Kethansulfonyl-16,16-dimethyl-17- ( 2-furyl) - U) -trisnorprostaglandin-Eg.
- 9. ii-Acetyl-16,16-dimetnyl-17-(2-furyl)- (J-trisnorprostaglandin-^2Oi'
- 10. i;-Hethansulf onyl-16,16-dimetliyl-17- ( 2-f uryl) - fiJ -trisnor-8098B0/1084
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