DE2626888C2 - Optisch aktive 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Description

Il

— C — OR'-Gruppe

worin R' Wasserstoff oder die Biphenylylgruppe bedeutet, oder eine

Il

— C—NHR"-Gruppe

bedeutet, in der R" einen Benzoylrest oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Ar eine Phenylgruppe oder eine durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet 2. Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven 11 - Desoxy-16-aryloxy-co-tetranorprostaglandine nach Anspruch 1, ihrer optischen Antipoden und Racemate sowie ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

30

35

40

45

(Π)

OAr

50

55

ihre optischen Antipoden und Racemate, worin Y, W, Z und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und

Q die Gruppe

OR'

oder

P die Gruppe

OR3

oder

OR³

(D

ihre optischen Antipoden und Racemate, worin M is die Ketogruppe oder die Gruppe

20 oder die Oxogruppe bedeutet, worin R² eine mit einem mild sauren Agens entfernbare Schutzgruppe und R³ Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten, in an sich bekannter Weise mit einem mild sauren Agens behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel I und, sofern R³ eine Acylgruppe ist, diese anschließend hydrolysiert, um R³ in Wasserstoff umzuwandeln, und das Produkt vor oder nach der Hydrolyse von R³ oxidiert, um P oder M und P in die Oxogruppe zu überführen.

3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines optisch aktiven 11-Desoxy-16-aryioxy-ta-tetranorprostaglandins nach Anspruch 1 oder dessen optischer Antipoden und Racemate sowie üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

OR²

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen optisch aktiven 11 -Desoxy- lö-aryloxy-ω-tetranorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Bekannte Prostaglandine, wie PGEi, PGE2 und die entsprechenden PGF.,-, PGFji-, PGA- und PGB-Verbindungen sowie viele ihrer Derivate, wie die Ester, acylierten Verbindungen und pharmakologisch annehmbaren Salze, weisen bekanntlich verschiedene biologische Wirkungen auf und sind daher geeignet für pharmakologische Zwecke. Einige dieser biologischen Wirkungen sind: Senkung des arteriellen Blutdrucks im Fall der PGF^-, PGE- und PGA-Verbindungen, wie bei Ratten und Hunden am katheterisierten Herzen gezeigt wurde; blutdruckerhöhende Wirkung für die PGF_a-Verbindungen; Anregung der glatten Muskulatur, wie durch Tests an Streifen von Ileum von Meerschweinchen, vom Zwölffingerdarm von Kaninchen oder vom Dickdarm von Wüstenmäusen (Gerbilus) gezeigt wurde; Verstärkung anderer Stimulanzien für die glatte Muskulatur; antilipolytische Wirkung, wie durch die Gegenwirkung gegen eine durch Andrenalin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren oder die Hemmung der spontanen Freisetzung von Glyzerin aus isolierten Fettpolstern von Ratten gezeigt wurde; Hemmung der Magensekretion im Fall der PGE- und PGA-Verbindungen, wie bei Hunden gezeigt wurde, bei denen durch Nahrung oder Hi3tamininfusion die Sekretion angeregt war; Wirkung auf das zentrale Nervensystem; Behandlung von Krämpfen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Abnahme der Haftung von Thrombozyten, wie durch die Haftung der Thrombozyten auf Glas gezeigt wurde, und Hemmung der Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Reize, z. B. Arterienvefletzung, hervorgerufen wird; im Fall der PGE- und PGB-Verbindungen Stimulierung der Epidermiswucherung und des Verhornungsprozesses, wie bei der Anwendung in Gewebekulturen von embryonalen Küken- und Rattenhautteilen gezeigt wurde; und im Fall der PGF2- und PGE-Verbindungen heteolytische Wirkung, wie bei Hamstern und Ratten gezeigt wurde.

Prostaglandine sind daher geeignet, verschiedene Krankheiten und unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschließlich der Menschen, Nutztieren, Haustieren, Zootieren und Labortieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu verhindern, zu behandeln und zu lindern. So sind z. B, insbesondere die Prostaglandine der E-Reihe als Bronchodilatoren geeignet (Cuthbert, Brit Med. J. 4, 723-726,1969). Die PGE- und PGA-Verbindungen sind geeignet, um eine übermäßige Magensekretion zu verringern und zu behandeln, wobei gleichzeitig die Bildung von Geschwüren des Magen-Darmtrakts verringert oder vermieden und die Heilung solcher bereits im Magen-Darmtrakt vorhandener Geschwüre beschleunigt wird [Shaw und Ramwell, Worchester Symposium on Prostaglandins, Wiley (New York, 1968), pp. 55-64}

PGE-Verbindungen sind immer geeignet, wenn eine Hemmung der Thrombocytenaggregation, eine Ven ingerung der Hatcngseigenschaft der Thrombocyten und die Entfernung oder Verhinderung der Bildung von Thromben erwünscht ist (Emmons et al, Brit Med. J, 2: 468-472, 167), z.B. für die Behandlung oder Vorbeugung von Herzinfarkten oder postoperativen Thrombosen oder um die Wirksamkeit von Gefäßtransplantaten nach Operationen zu fördern. Sie sind auch besonders geeignet als Zusätze zu Blut, Blutprodukten oder Blutersatz bei künstlicher Zirkulation außerhalb des Körpers.

PGE- und PGFrVerbindungen stimulieren die glatte Muskulatur äußerst wirkungsvoll

Die PGE-, PGa- und PGF^-Verbindungen sind als blutdrucksenkende und gefäßerweiternde Mittel geeignet (Bergström et al, Acta Ph/sioL Scand, 64:332-333, 1965; Life Sei, 6:449 -455,1967).

Die PGEr, PGF_a- und PGFp-Verbindungen sind zur Einleitung von Wehen zum oder nahe dem festgelegten Termin (Karim et al, J. Obstet Gynaec. Brit Cwlth, 77: 200-210, 1970 sowie BE-PS 754 158 und DE-PS 2034 641) oder zur Einleitung therapeutischer Aborte geeignet (Bygdeman et aL, Contraception, 4,293 (1971)). Die PGE-, PGF«- und PGF^-Verbindungen sind auch zur Kontrolle der Empfängnis geeignet (Karim, Contraception, 3,173 (1971) sowie ZA-PS 69/6089).

Da die natürlich vorkommenden Prostaglandine ein extrem breites Wirkungsspektrum aufweisen, wurden bereits Versuche unternommen, Analoga mit erhöhter Selektivität und Wirkungsdauer zu entwickeln. Um die Selektivität einer Verbindung zu erhöhen, muß bekanntlich eine physiologische Wirkung erhöht werden, während die anderen herabgesetzt werden. Im Falle der natürlich vorkommenden Prostaglandine sollten dabei die starken Nebenwirkungen, insbesondere die Magen-Darmwirkung, die man häufig nach systemischer Verabreichung der natürlichen Prostaglandine beobachten kenn, herabgesetzt werden.

Um eine gesteigerte Selektivität und Wirkungsdauer der Prostaglandinreihe zu erreichen, haben sich viele Forscher auf die molekulare Veränderung der letzten fünf Kohlenstoffatome der mit einer Methylgruppe abschließenden Seitenkette konzentriert. Eine Abänderung bestand darin, ein bis vier Kohlenstoffatome vom Ende der unteren Seitenkette zu entfernen und die Kette mit einer Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppe abzuschließen. Derartige Verbindungen wurden in der μ GB-PS 13 50 971, der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 73/06462 und der BE-PS 8 06 995 beschrieben.

11-Desoxy-Anaioga der natürlich vorkommenden Prostaglandine wurden auch in der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 16 804, der BE-PS 7 66 521 und der DE-OS 21 03 005 beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 11-Desoxy-Analoga im Vergleich mit den 11-Desoxy-Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglandine stärker, langer und selektiver wirken und unerwartete Wirkungen besitzen. Der augenblickliche Staiid der Technik bezüglich der Kenntnis über die Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung bei den Prostaglandinen erlaubt es jedoch nicht, die beobachtete Steigerung der Selektivität bei den U-Desoxy-Verbindungen zu erklären.

Erfindungsgemäß werden optisch aktive 11 -Desoxy-16-aryloxy-o)-tetranorprostaglandine der allgemeinen Formel

ihre optischen Antipoden und Racemate, worin M die Ketogruppe oder die Gruppe

_VOH oder

OH

bedeutet; W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung, eine trans-Doppelbindung oder eine Dreifachbindung bedeutet, wobei W eine cis-Doppelbindung ist, wenn Z eine Dreifachbindung bedeutet; Y die 5-Tetrazolylgruppe, eine

Il

— C — OR'-Gruppe

worin R' Wasserstoff oder die Biphenylylgruppe bedeutet, oder eine

Il

— C—NHR"-Gruppe

bedeutet, in der R' einen Benzoylrest oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Ar eine Phenylgruppe oder eine durch ein Chloratom oder eine Methylgruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, bereitgestellt

Zu den möglichen Resten für Ar gehören der Phenylrest, die o-, p- und m-Tolylreste und die o-, p- und m-Chlorphenylreste; der m-Tolylrest ist besonders bevorzugt.

Unter den Tetrazolverbindungen sind die folgenden Strukturen bevorzugt

säure. Ebenfalls interessant sind in den Säureserien Verbindungen der Struktur

insbesondere wenn Ar einen Tolylrest vorzugsweise einen m-Tolylrest bedeutet Die bevorzugten Verbindungen sind 15«- und 150 Hydroxy- und 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9,15-dioxo-i6-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-cü-tetranorprostadiensäure und die entsprechenden 13,14-Dihydro-PGEi-Verbindungen.

Bei den Säuren und Estern sind folgende Strukturen bevorzugt

is

JO

35

sowie ihre optischen Antipoden, insbesondere, wenn Ar einen Phenyl- oder Tolylrest und vorzugsweise den m-Tolylrest bedeutet Zu den bevorzugten Verbindungen gehören 15«- und 15j3-Hydroxy- und 15-0x0-9-0X0-1 ö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-o)-tetranorprostadiensäuren und deren optische Antipoden, ihre p-Biphenylylester und deren Antipoden, sowie die entsprechenden 13,14-Dihydro-PGEi-Verbindungen und deren Antipoden. Von Interesse sind auch die obigen Verbindungen, in denen die m-ToIylgruppe durch eine Phenylgruppe ersetzt ist Besonders interessant ist ent-9-Oxo-15«-hydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-ω-tetranorprostadien-

insbesondere, wenn Ar eine Phenylgruppe ist Im allgemeinen ist R' vorzugsweise Wasserstoff. Bevorzugte Verbindungen sind z. B. g-Oxo-lS-hydroxy-lö-phenoxy-co-tetranorprosta-cis-5-en-13-innäuren.
Eine der bevorzugten Amidstrukturen ist

CNHR"

OAr

insbesondere wenn Ar eine Tolyl-, insbesondere m-Tolyl- oder Phenylgruppe ist

Die erfindungsgemäßen 11-Desoxyverbindungen weisen überraschenderweise eine gute stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur auf, wie sich an ihrer Fähigkeit, Wehen oder Aborte auszulösen und den Menstruationszyklus zu regulieren, zeigt Sie sind daher hauptsächlich als Mittel zur Kontrolle der Empfängnis und als Abortiva oder Wehenauslöser geeignet

Die Herstellung der erfindungsgernäßen Verbindungen wird in den folgenden Schemata A bis F erläutert

Wie in Schema A gezeigt wird, ist der erste Schritt (1-<·2) eine Kondensation zwischen dem bekannten Aldehyd 1 (Corey und Ravendranathan, Tetrahydron Lett, 1971, 4753) mit einem geeigneten 3-Keto-phosphonat unter Bildung des Enons 2. Das Keto-phosphonat wird üblicherweise durch Kondensation des passenden Carbonsäureesters mit einem Dialkyl-methyl-phosphonat hergestellt. Normalerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethyl-methyl-phosphonat kondensiert.

Schema A

Das Enon 2 wird dann mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie z. B. Lithiumtriäthylborhydrid oder Kalium-tri-sec-butylborhydrid zum Enol 3 reduziert. Diese Reduktion liefert ein Gemisch von Epimeren, die beide als Materialien Für weitere Reaktionen verwendet werden können. Das Enol 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanaloga mit einer «-Hydroxylgruppe am C-15 verwendet. Das fcpimer von 3 wird zur Herstellung von Prostaglandinanaloga mit einer /?-Hydroxylgruppe am C-15 verwendet. Außerdem kann das Gemisch der C-15 Epimeren zur Herstellung von 15-Keto-prostaglandinanaloga verwendet werden. Die bei der Hydridreduktion hergestellten Epimere können durch Säulen-, präparative Dünnschicht- oder präparative Flüssigkeitschromatographie unter Druck getrennt werden. Bei der Reduktion werden als Lösungsmittel üblicherweise Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxy-,ithan oder Acetonitril verwendet.

Das Enon 2 kann mit Wasserstoff katalytisch zum Keton 6 reduziert werden, das ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-prostaglandinanaloga ist. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie z. B. Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid oder mit einem heterogenen kataiytischen System, wie z. B. Platin, Palladium oder Rhodium, erreicht werden. Wie weiter unten noch gezeigt wird, ist es nicht entscheidend, auf welcher Stufe die Reduktion durchgeführt wird.

Das Enon 2 kann auch mit Borhydridionen in einem Schritt reduziert werden unter Bildung eines Gemisches des Alkohols 7 und eines C-15 Epimeren oder alternativ kann das Enol 3 katalytisch unter Bildung desselben Epimergemisches reduziert werden.

Der Schritt (3-»4) umfaßt den Schutz der freien Hydroxylgruppe mit einer säureempfindlichen Schutzgruppe (Ri). jede ausreichend säureempfindliche Gruppe ist dazu geeignet; die üblichsten sind jedoch die 2-Tetrahydropyranyl- oder Dimethyl-terL-butylsilylgruppe, die durch Behandlung mit 23-Dihydropyran und einem Säurekatalysator, üblicherweise p-Toluolsulfonsäure, in einem wasserfreien Medium bzw. durch Behandlung mit Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid und Imidazol in das Molekül eingeführt werden können.

Der Schritt (4 — 5) ist eine Reduktion des Laktons 4 zum Halbacetal 5 unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Es werden niedrige Reaktionstemperaturen bevorzugt, — 60bis — 80°Csind üblich. Es können jedoch auch höhere Temperaturen angewandt werden, wenn keine zu starke Reduktion abläuft. Das Halbacetal 5 wird dann, falls erwünscht, durch Säulenchromatographie gereinigt. Wi^ in Schema A gezeigt ist, können die Verbindungen 4 und 5 durch das oben beschriebene Verfahren katalytisch /.u den Verbindungen 8 bzw. 9 reduziert werden.

Es folgt die Umwandlung von (6-* 9), die bereits durch die Umwandlung von (2 -· 5) beschrieben wurde.

Der Rest der Synthese erfindungsgemäßer Prostaglandinanaloga 2 wird in Schema B gezeigt. Der Schritt (5—10) ist eine Wittig-Kondensation. bei der das Halbacetal 5 in Dimethyisuitoxid mit dem Viid (22) umgesetzt wird, das in situ aus dem 4-substituierten Butyltriphenyl-phosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmelhid hergestellt wurde. Der Substituent in 4-Stellung (Y) kann die Gruppe -COOH oder Tetrazol-5-yl sein. Die Verbindung IO wird dann wie oben gereinigt. Das Zwischenprodukt 10 kann mit jedem Reagens oxidiert werden, das Hydroxylgruppen oxidieren kann, ohne Doppelbindungen anzugreifen. Üblicherweise wird jedoch das Jones-Reagens bevorzugt. Das Produkt wird wie oben gereinigt und man erhält das Zwischenprodukt 12. Das Zwischenprodukt 12 kann durch eine säurekatalysierende Hydrolyse der Schutzgruppe in die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der E2-Reihe (13) überführt werden. Es kann jede Säure verwendet werden, die während der Abspaltung der Schutzgruppe keine Zerstörung des Moleküls verursacht; meistens wird die Reaktion jedoch mit 65%iger wäßriger Essigsäure durchgeführt. Alternativ kann die Dimethyl-tert.-butyl-silyl-Schutzgruppe auch durch Umsetzung mit Tetraalkyl-ammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran entfernt werden. Das Produkt wird wie oben gereinigt.

Schema B

OH

OH H

Die verschiedenen reduzierten Prostaglandinanaloga dieser Erfindung, d. h. die Prostaglandine der Reihe Eins, Null und die 13,14-Dihydro-Derivate der Reihe Zwei werden wie in Schema C gezeigt hergestellt. Das Zwischenprodukt 6 kann durch die für die Umwandlung (2-» 10) bereits skizzierten Schritte in die Verbindung 19 übergeführt werden. Die Vg 19 kann dann durch die für die Umwandlung (10-» 12) oben besprochenen Schritte zur Verbindung 20 umgesetzt ω werden. Die Verbindung 20 kann durch die vorher beschriebenen Schritte unter Bildung der Verbindung 18

(R₁ =THP oder (CH₃)SSiC(CHj)₃)

katalytisch reduziert werden, die der Vorläufer für die vrfmdungsgemäBen Prostaglandinanaloga der Null-Reihen ist Für diese Reduktion sind α a. Palladium oder Platin auf Kohle geeignete Katalysatoren.

Schema C

0-

OAr

OH

(R₁ = H, THP oder (CHj)₂SiC(CH,),)

Der Schritt (16-»17) ist eine selektive katalytische Hydrierung der cis-Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 bei niedrigen Temperaturen und unter Verwendung von Katalysatoren wie den oben beschriebenen. Für diese Reduktion ist die Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator und eine Reaktionstemperatur von etwa — 20⁰C besonders bevorzugt. Die Verbindung 17

(R,=THPoder(CH₃)2SiqCH3)3)

ist nicht nur ein Vorläufer für die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga für die Reihen »Null«, sondern auch für die Reihen »Eins«, da die Verbindung 17 durch die für die Umwandlung (4 — 8) beschriebenen Verfahren zur Verbindung 18 reduziert werden kann. Ähnlich kann die Verbindung 16 zur Verbindung 18 durch dasselbe Verfahren reduziert werden. Die Entfernung der Schutzgruppen wird wie vorher beschrieben durchgeführt; und so können die Verbindungen 17, 18, 19 und 20, in denen Ri TPH oder

ist auf diese Weise von den Schutzgruppen befreit werden unter Bildung der erfindungsgemäßen Prostaglandine der Reihen »Eins«, »Ntfl« sowie der 13,14-Dihydro-Derivate der Reihen »Zwei«. Die Herstellung der Prostaglandine der Ε-Reihe, in denen jenes Prostaglandin zur Reihe »Null«, »Eins« oder Reihe »Zwei« der 13,14-Dihydro-Derivate gehört, aus den

4n Verbindungen 16, 17, 18, 19 und 20 erfolgt nach der vorher für die Umwanci'ung der Verbindungen 10 und 12 beschriebenen Herstellung.

Außerdem können die 11 - Desoxy-16-substituierten-a)-tetranorprostaglandinanaloga der Ει-Reihe direkt aus dem entsprechenden Prostaglandinanalr/on der »2-Reihe« erhalten werden, indem zuerst die Hydroxylgruppe durch Einführung von Dimethylisopropylsilylgruppen geschützt wird, die cis-Doppelbindung selektiv reduziert wird und die Schutzgruppe wieder entfernt wird.

Die Reduktion wird üblicherweise wie oben für den Schritt (16-» 17) beschrieben durchgeführt; die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt dadurch, daß die reduzierte geschützte Verbindung mit einem Gemisch von Essigsäure/Wasser von 3 :1 10 Minuten lang oder bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist behandelt wird.

Die 11 -Desoxy-16-{Substituent)-£»-tetranorprostaglandinanaloga der Reihe »Eins« dieser Erfindung können durch die in Schema D zusammengefaßte Synthese hergestellt werden. Als erster Schritt zur Herstellung der oben genannten Prostagl&ndinanaloga wird das Halbacetal 2-[5a-Hydroxy-2/?-benzyloxymethylcyclopent-loc-yrj-acetaldehyd-y-halbacetal mit dem Ylid (22), hergestellt aus 4-(Substituent)-butyItriphenyI-phosphonhimbromid, wie oben für den Schritt (5-> 10) • beschrieben zur Reaktion gebracht Der Substituent in 4-SteUung ist wieder das oben erwähnte Y.

Schema D

OH

Q-CH₂

+ (P₃PCHCH₂CH₂CH₂-Y

22

CHO

17

(Y = Tetrazol-5-yl oder — COOH) (Y' = Tetrazol-5-yl oder — COOR₃)

Dieses Zwischenprodukt kann durch Verfahren, wie sie im einzelnen in den Beispielen beschrieben werden und im folgenden zusammengefaßt sind, umgesetzt werden.

Das Halbacetal 21 wird mit dem Reagens 22 zum Produkt 23 wie in Schema D gezeigt umgesetzt.

Wenn Y die -COOH Gruppe und nicht die Tetrazol-5-yl Gruppe ist, umfaßt der Schritt (23 -► 24) die Veresterung der Carboxylgruppe mit Diazomethan unter Bildung eines Methylesterzwischenprodukts. Es können auch andere Schutzgruppen verwendet werden, sofern die Gruppe gegen Hydrierung und milde Säurehydrolyse beständig ist und sich durch milde basische Hydrolyse abspalten läßt Solche Gruppen (R₃) umfassen Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenalkylgruppen bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, monosubstituierte Phenylgruppen einschließlich der ToIyI- und p-Diphenylgruppen, oder α- oder 0-Naphthylgruppen.

Bei der Acylierung der 9-Hydroxygruppe des Methylesterzwischenprodukts mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bildet sich ein Äcetatzwischenprodukt. Andere Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden, vorausgesetzt die Gruppe ist gegen Hydrierung und milde Säurehydrolyse beständig. Solche Gruppen (R₂) umfassen Alkylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenalkylgruppen bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, ToIyI-, p-Diphenyl- oder <x- oder 0-Naphthylgruppen. Der geschützte Benzyläther liefert bei der Reduktion mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle in einem passenden Lösungsmittel, das einen geeigneten Säurekatalysator enthält, wobei Äthanol und Essigsäure oder Äthylacetat und Salzsäure besonders bevorzugt werden, eine Hydroxyverbindung, die bei der Oxidation mit Collins Reagens oder der Pfitzner-Moffatt Oxidation den Aldehyd 24 ergibt

Der Schritt (24 -» 17) umfaßt die Behandlung der Verbindung 24 mit dem Natriumsalz des passenden 3-Ketophosphonats unter Bedingungen, wie sie für den Schritt (1 -» 2) beschrieben wurden, wobei sich ein Enon bildet Dessen Reduktion mit einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie z. B. Lithiumtriäthylborhydrid oder Kaliumtri-sec-butylborhydrid, oder mit Zinkborhydrid liefert ein Enol. Die Hydroxylgruppe wird dann durch Behandlung mit 2,3-Dihydropyran unter Bildung eines 2-Tetraliydropyranyläthers geschützt. Es können auch andere Schutzgruppen verwendet werden, vorausgesetzt, sie sind gegen milde basische Hydrolyse beständig und lassen sich leicht durch milde Säurehydrolyse entfernen. Solche Gruppen schließen die Dimethylt-butylsilylgruppe mit ein. Diese geschützte Verbindung wird dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt unter Bildung der Verbindung 17. Die Umwandlung der Verbindung 17 in die erfindungsgemäßen 11 -Desoxy-16-aryloxy-a>-tetranorprostaglandine der Reihe »Eins« erfolgt nach dem oben erläuterten Verfahren.

Die erfindungsgemäßen 11-Desoxy-15-keto-l 6-aryl-

230 218/308

oxy-ca-tetraorprostaglandine E können wie im Schema E zusammengefaßt hergestellt werden. Der Schritt (25-* 26) schließt die Oxidation der Alkoholreste am C-9 und/oder C-15 der Verbindungen 25 ein. Es kann jedes Reagens verwendet werden, das Hydroxylgruppen oxidiert, ohne die Doppelbindungen anzugreifen;

gewöhnlich wird jedoch das Jones Reagens bevorzugt Die erfindungsgemäßen 15-Keto-prostaglandin E Analoga der 13,14-Dihydro-derivate der Reihe »Zwei« und der Reihen »Eins« und »Null« können, wie oben für den Schritt (25 -f- 26) beschrieben, aus den Verbindungen 27, 29 und 31 hergestellt werden.

Schema E

OAr

OH

25

OAr

OH

31

OAr

Die Herstellung der 13,14-Dehydro-PGE₂ und -PGFr hergestellt Analoga wird in Schema F gezeigt Die Verbindung 41 Das y-Lakt.on 41 wird dann mit Diisobutylaluminium-

wird durch Zugabe der Verbindung 1 zu einer Lösung hydrid wie im obigen Schritt (8 -+ 9) zu einem

von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid in 60 y-Halbacetal reduziert und dann in das y-Methylacetal

einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenbro- durch Behandlung mit wasserfreiem Methanol in

mid unter einer inerten Atmosphäre bei etwa O⁰C₁ Gegenwart von Bortrifluorid überführt.

Schema F

PCH₃

OAr

OH

43

I OAr

Ö — C-C₆H₅

Il ο

OAr

OH

45

44

QH

OAr

46

OR,

Diese Verbindung wird dann in Tetrahydrofuran gelöst, unter einer inerten Atmosphäre auf Trockeneistemperaturen gekohlt und mit Butyllithium unter Bildung der Verbindung 42 behandelt In der Formel 42 ist nur das «-Epimer gezeigt, während in Wirklichkeit ein Gemisch der epimeren y-Methylacetale entsteht

Die Verbindung 42 wird dann in Tetrahydrofuran gelist mit Butyllithium bei etwa O⁰C unter einer inerten Atmosphäre behandelt und dann auf Trockeneistemperaturen gekühlt Dieses Gemisch wird dann mit einem Aryloxyacetaldehyd unter Bildung der Verbindung 43 behandelt, die durch Säulenchromatographie gereinigt wird. In Wirklichkeit entsteht ein Gemisch von Hydroxyepimeren, von denen in der Formel 43 nur das Λ-Epimer gezeigt ist

Die freie Hydroxylgruppe wird dann mit einem geeigneten Säurechlorid, vorzugsweise Benzylchlorid, verestert, das in Säure nicht leicht hydrolysiert und die Oxidation der Hydroxylgruppe durch das Jones OAr

Reagens verhindert. Dieses Verfahren ergibt die Verbindung 44.

Das y-Methylacetal 44 wird dann in Säure und Tetrahydrofuran solvolysiert und gibt das y-Halbacetal, das dann zum γ-Lakton mit Jones Reagens oxidiert wird.

Das y-Lakton wird dann mit Kaliumcarbonat in Methanol behandelt, um das y-Lakton 45 zu bilden.

Die säureempfindliche Schutzgruppe (Ri) wird durch den Schritt (45-* 46) wie im obigen Schritt (3 -*4) eingeführt. Das y-Lakton wird dann zum y-Halbacetal

μ wie im obigen Schritt (4-* 5) reduziert, das dann die Verbindung 46 ergibt

Die erste Stufe im Schritt (45 -»47) umfaßt die Reaktion der Verbindung 45 mit dem Ylid (22), in situ gebildet aus einem passenden 4*(Substituent)-butyl-tri· phenyl-phosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid. Diese Reaktion liefert die 9«-Hydroxyverbindung 46. Die Entfernung der säureempfindlichen Schutzgruppe (Ri) in der Verbin-

dung 46 wie im obigen Schritt (12-» 13) liefert die Verbindung 47 als ein Gemisch der 15-Hydroxyepimeren, die durch Säulen-, präparative Dünnschicht- oder präparative Flüssigkeitschromatographie unter Druck getrennt werden können.

Die 9-Keto-11 -desoxy-15-keto-16-aryloxy-13,14-dehydro-üj-tetranarprostaglandine können durch Oxidation des Epimergemisches der 9a-Hydroxy-15-hydroxy-Verbindungen mit der oben erwähnten Formel 47 hergestellt werden. Es kann jedes Agens, das Hydroxy- ι ο gruppen oxidieren kann, ohne Doppelbindungen anzugreifen, verwendet werden. Das Jones Reagens wird jedoch normalerweise bevorzugt

Die 9-Keto-lS-hydroxy-Verbindungen werden hergestellt, indem man zuerst eine 9-Hydroxy-15-(geschützten)-hydroxy-Verbindung 46 mit Jones Reagens oxidiert oder irgendeinem anderen Reagens, das Hydroxylgruppen, aber keine Doppelbindungen oxidiert, und dann die Schutzgruppe in Säure wie oben beschrieben solvolysiert Wenn man mit einem Gemisch von C-15 Epimeren beginnt, erhält man wieder ein Gemisch, das wie oben getrennt werden kann.

Wie oben gezeigt wurde, können die Säuren und Tetrazole direkt durch Reaktion von [4-(Tt:trazoI-5-yl)-butylj- oder ^-(Carboxyjbutyljtriphenyl-phosphoniumbromid mit dem passenden y-Halbacetal wie z. B. im obigen Schritt (5 -* 10) hergestellt werden. Die N-substituierten Amide können auch auf diese Weise hergestellt werden. Z. B. kann [4-(Methansulfonylaminocarbonyl)-butyljtriphenyl-phosphoniumbromid direkt mit 2-[5tx-Hydroxy-2/?-(3«-[tetrahydropyran-2-yloxyJ-4-Phenoxytrans-1 -buten-1 -yl)cyclopent-1 Ä-ylJacetaldehyd-y-ha Ibacetal umgesetzt werden unter Bildung des entsprechenden H-DeSOXy-IS-THP-PGF₂₁,, das dann der Säurehydrolyse unterworfen werden kann, um die 15-Hydroxyverbindung zu bilden und dann mit Jones Reagens unter Bildung des entsprechenden 11 -Desoxy-15-keto-PGE₂ oxidiert werden kann.

Ein alternativer Weg zu den Amiden besteht darin, eine Prostansäure mit nur Keto- oder geschützten Hydroxygruppen in den 9- und 15-Stellungen mit einem Isocyanat der Formel R"—N = C = Q umzusetzen. Die Verbindungen werden in bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmitteln, wie z. B. trockenem Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triäthylamin, umgesetzt. Bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel sind solche, die im wesentlichen frei von störenden Wirkungen auf die Reaktionspartner und Produkte unter den angewandten Bedingungen sind. Als Beispiel für die obige Reaktion kann Benzoylisocyanat mit 9-Keto-l 5-keto-cis-S-trans-13-16-(m-tolyloxy)-w-tetranorprostadiensäure zur entsprechenden 15-Keto-PGE₂-N-benzoylamid umgesetzt werden.

Die Zuordnung der Konfiguration am C-15 ist aufgrund der Wanderungsgoschwindigkeit in der Dünnschichtchromatographie der Alkohole 3 und C-15-epi-3 vorgenommen worden. Es wird angenommen, daß das weniger polare Epimer die 15«-Hydroxy-Konfiguration und das polarere (niedrigerer Rf-Wert) Epimer die 15/?-Hydroxy-Konfiguration besitzt. Zu den geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören Gemische von Äther oder Äthylacetat in Benzol. Diese Zuordnung der C-15 Konfiguration basiert auf der bei den Synthesen der natürlichen Prostaglandine beobachteten Zuordnung (Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 93, 1441 6j [197I]).

Die erfindungsgemäßen Biphenylester werden durch Umsetzung einer [':ostansäure mit einem passenden Phenol in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie z. B. trockenem Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kupplungsreagens, wie z, B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Diäthylcarbodiimid, hergestellt So kann z.B. ent-9-Keto-11 -desoxy- 150-hydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-(ü-tetranorprostadiensäure mit p-Phenylphenol in trockenem Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung des entsprechenden Esters umgesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Ester können alternativ dadurch hergestellt werden, daß man zuerst eine Prostansäure mit Trimethylessigsäurechlorid in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Äther in Gegenwart einer passenden Base wie Triäthylamin umsetzt und dann das entstandene Zwischenprodukt mit p-Phenylphenol behandelt Wenn man mit dem entsprechenden PGEo beginnt, kann dieselbe Reaktion ausgeführt werden.

In den vorangegangenen Verfahren, bei denen eine Säulenohromatographie erwünscht ist, kommen als geeignete chromatographische Träger neutrales Aluminiumoxid und Silicagel infrage. Die Chromatographie wird geeigneterweise in bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wie z. B. Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan un<? η-Hexan, wie in den Beispielen später weiter erläutert wird. Wo die Reinigung durch Flüssigkeitschromatographie unter Druck erwünscht ist, umfassen die geeigneten Träger »Corasil«, »Porasil« und »Lichrosorb« unter Verwendung inerter Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und n-Hexan.

Wie ersichtlich, geben die vorangegangenen Formeln optisch aktive Verbindungen wieder. Es sollen beide optischen Antipoden, z. B. 8,12-nat und 8,12-ent von den vorangegangenen Formeln und von den Patentansprüchen umfaßt werden. Die beiden optischen Antipoden werden auf einfache Weise nach denselben Verfahren hergestellt, indem der passende, optisch aktive vorausgehende Aldehyd ausgetauscht wird. Da die entsprechenden Racemate aufgrund ihres Gehalts an den biologisch aktiven optischen Isomeren ebenfalls wertvolle biologische Wirksamkeit besitzen, werden solche Racemate auch von den vorhergehenden Formeln und den Patentansprüchen umfaßt Die racemischen Gemische werden in einfacher Weise durch dieselben Verfahren hergestellt, die hier zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen verwendet werden, nur tauscht man die optisch aktiven Ausgangsmaterialien gegen die entsprechenden racemischen Vorläufer aus.

Um die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 11-Desoxyprostagland'inverbindungen zu zeigen, wurden sie im Vergleich zu dem bekannten PGE₂ den f".!g enden biologischen Tests unterworfen, deren Ergebnisse in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt sind:

1) Wirksamkeit gegen die Fruchtbarkeit

Es wird die spasmogene Wirksamkeit in vitro auf den Uterus des Meerschweinchens getestet Nupillare weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 bis 400 g, die nicht brünstig sind, werden durch Halsausrenkung getötet Die Uteri wtrden entnommen und bei 37° C . in einem 2 ml Gewebebad, das modifizierte Krebssche Lösung enthält, suspendiert, worauf die btcruskontraktionen mit Hilfe einer Umwandlungsvorrichtung der linearen Bewegung (nach Phipps und Bird, Modell ST-2) gemessen werden. Man

läßt die Gewebe sich 20 bis 30 Minuten stabilisieren und setzt sie dann den Testverbindungen bzw. PGEj aus, wäscht sie und läßt sie wieder zum Grundzustand zurückkehren. Alle Bestimmungen stellen Durchschnittswerte der Reaktionen von mindestens 3 Einzelgeweben auf jede Konzentration einer Testverbindung dar. Die Daten der Testverbindungen werden mit den mit dem gleichen Gewebe für PGE₂ erhaltenen Daten verglichen. Die Stärke wird bestimmt aus Kurven der Reaktion über der Konzentration, In der Tabelle ist die relative Stärke (PGE₂/PGF2«= 100) der spasmogenen Wirksamkeit auf den isolierten Uterus des Meerschweinchens angegeben.

2) Bronchodilatorische Wirksamkeit

Es wird der Einfluß der zu testenden Verbindung bzw. von PGE₂ auf eine durch Histamin induzierte Bronchialverengung bei weiblichen, bei Bewußtsein befindlichen Reed-Willet-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 250 g getestet, die 18 bis 24 Stunden keine Nahrung erhalten haben. Die Testverbindung wird in einer Konzentration von 0,28 mMol in 90%igem Äthanol gelöst und mil einem Zerstäuber (der Vaponephrine Co., Edison. N.J., V. St. A.) mittels Druckluft von 0,45 bar für die Dauer von I Minute in einem Kunststoffbehälter von 20 χ 20 χ 30 cm zerstäubt. Die Tiere inhalieren die Testverbindung während der Zerstäubungsdauer von 1 Minute und der nachfolgenden Minute und werden dann in einen anderen Kunststoffbehälter mit den gleichen Maßen gebracht, in dem während der vorhergehenden Minute eine 0,2°/oige wäßrige Lösung von Histamindihydrochlorid zerstäubt wurde. Am Ende einer Minute wird der Atmungszustand des Tieres gemäß folgender Bewertungsskala bewertet:

0 = normal atmend; 1 = etwas tiefer atmend; 2 = mühsam atmend; 3 = sehr mühsam atmend und Ataxie; 4 = ohne Bewußtsein. Die Bewertungen für Gruppen von 8 Tieren werden summiert und mit denen von Vergleichstieren verglichen, die lediglich dem Lösungsmittel ausgesetzt waren, wobei die Differenz als prozentualer Schutz ausgedrückt wird. In der Tabelle ist der ungefähre prozentuale Schutz durch eine äquimclare Aerosoldosis im Vergleich zu 100μg/ml PGE₂ angegeben (PGE₂= 100).

3) Blutdrucksenkende Wirksamkeit

Es wird die Wirksamkeit der zu testenden Verbindung bzw. von PGE₂ gegen zu hohen Blutdruck von Hunden getestet. Mongrel-Hunde beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 7 bis 10 kg werden i. v. mit Natriumpentobarbital in einer Dosis von 35 mg/kg anaestisiert Der Blutdruck der Oberschenkelschlagader wird entweder mit Hilfe eines Quecksilbermanometers gemessen und auf Papier aufgezeichnet oder mit Hilfe eines Umwandiers (Statham, Modeil 23b) gemessen und mit einem Physiographen (Narco Biosystems, Modell 4) aufgezeichnet Die Testverbindung bzw. PGE₂ werden in Äthanol gelöst und dann mit Kochsalzlösung verdünnt, worauf aliquote Teile dieser Lösungen in jeweils eine Oberschenkelvene injiziert werden. Auf diese Weise wird zunächst die minimale wirksame Dosis, die eine wiede. holbare Veränderung des Blutdruckes in mindestens zwei Hunden bewirkt, bestimmt. Dieser Schwellenwert (in .ug/kg i. v.) wird mit dem Vergleichswert für PGE₂ von 0,1 u£/kg verglichen, der von kurzer Dauer ist In der Tabelle ist die relative Stärke (PGE₂= 100) der blutdrucksenkenden Wirksamkeit beim Hund angegeben.

4) Diarrhöe einleitende Wirksamkeit

Auf diese Weise werden die Testverbindungen auf eine übliche Nebenwirkung von Prostaglandinen auf den Magendarmtrakt getestet. Jede von 6 ausgewachsenen männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 25 bis 40 g erhält i. v. die Testverbindung oder PGE₂ in Dosen

in von 0,1, 03, 1,0 oder 3,0 mg/kg oder 0,1ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung. Die Tiere werden für die Dauer von 30 Minuten in getrennte Behälter gebracht und dann herausgenommen, worauf der Kot untersucht wird. Das Auftreten von Diarrhöe, zu

ii erkennen aus nicht in Kügelchenform vorliegendem Kot, wird als + oder - bewertet. Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der Reaktion auf PGE₂ ausgedrückt. In der Tabelle ist die relative Stärke (PGE₂ = 100) für die Einleitung der Diarrhöe bei Mäusen

.Ό angegeben.

5) Wirksamkeit gegen Geschwürbildungen

Bei nicht von der Nahrung abgesetzten, weiblichen Ratten wird eine Geschwürbildung durch Streß

_>i eingeleitet, indem man die Ratten in der Rückenlage immobilisiert und so drei Stunden in einem Kühlschrank bei 9 biu 12°C unterbringt. 3 Stunden und 1.5 Stunden vor Begin" der kalten Streßperiode wird die Testverbindung verabreicht Nachdem sie dem Streß ausgesetzt

jo waren, werden die Tiere getötet und die Mägen entfernt. Dann wird der Grad der Magengeschwürbildung bestimmt. In der Tabelle ist die Wirksamkeit gegen Magengeschwürbildungen in Ratten bei Verabreichung p. o. von 2 χ 0,5 mg Dosierungen angegeben, wobei

J₅ A = wirksam und I = unwirksam bedeutet. PGE₂ ist unwirksam bei 1,5 mg/kg.

6) Wirksamkeit gegen Magensäuresekretion

Bei anaesthesierten Ratten wird kontinuierlich der pH-Wert aufgezeichnet um durch die Testverbindung eingeleitete Veränderungen des pH-Wertes zu überwachen. Zur Bestimmung und Aufzeichnung der pH-Änderungen im Magen werden ein pH-Elektrometer zur Aufzeichnung nach Heath (Modell EV-20-11) verbunden mit einem Rekorder nach Heath (Modell EU-20B) verwendet. Die Magensäuresekretion wird stimuliert, indem man eine Lösung von 83 μg/ml Pentagastrin (Pentavlon-Ayerst) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1,2 ml pro Stunde durch einen Dauerkatheter in die

so Oberschenkelvene einführt Die Testverbindungen werden in einer Dosis von 50 g/kg i. v. durch <»^:ne Kanüle in die Drosselader eingeführt nachdem die pH-Werte der Magenflüssigkeit einen stabilen Grundwert erreicht haben. Der Magen wird mit Hilfe einer peristaltischen Zweikanalpumpe nach Harvard mit einer Geschwindigkeit von 2,9 ml pro Minute mit Kochsalzlösung von 37±1°C durchströmt Die Ergebnisse werden als Prozentsatz der Wirksamkeit von PGE₂ auf den pH-Wert des Magenausflusses (Stärke χ Dauer) ausgedrückt In der Tabelle ist die relative Stärke (Stärke χ Dauer; PGE₂= 100) für die Inhibierung der Magensäuresekretion in Ratten angegeben.

7) Abortive Wirksamkeit

Es wird die abortive Wirksamkeit an Meerschweinchen bestimmt In der Tabelle ist die relative Stärke (PGE₂=IOO) der absortiven Wirksamkeit bei Meerschweinchen angegeben.

230 218/308

Verbindung Nr. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Test 6 Test 7 Struktur

U-Dosoxy-16-phenoxy- <y-totranor-PGE₂

1

1 l-Desoxy-16-phenoxy-15-«pl-(u-tetranor-POE₂

2 5,8 .

(ent)-ll-Desoxy-16-phen- 3

oxy-w-tetranor-PGEj

10 >300 A 2300 30 000

CO₂H

65 A 400 3000

A 490 <30

CO₂H

OO OO OO

(ent.)-ll-De8Oxy-15-epi- 4 5,3

16-phenoxy-<ü-tetranor-PGE₂

0.5 <10 I 70 30

OH

COjH

Fortsetzung Verbindung

Nr. Te« 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Test 6 Test 7 Struktur

1 l-Desoxy-lS-oxo-lo-phcnoxy-a>-tetranor-PGE₂

5 300

(rac.)ll-Desoxy-13,14-didehydro-lSe-lo-phenoxy- <y-tetranor-PGE₂

11 -Desoxy- 16-(m-toly 1-oxy)- <w-tetranor-PGE₂

1 l-Desoxy-15-epi-16-(mtolyloxy)-(u-tetranor-PGE₂

6 19,6

8 1,8

7 4 25

Λ 550

<30

10 300

OH

CO₂H

CH₃

OH

CO₂H

CH₃

OH

N)

K)

Fortsetzung

Verbindung

Nr. Test 1 Test

Test 3

Test 4 Test 5 Test 6 Test 7

Struktur

(ent.)-l l-Desoxy-16-phenoxy-w-tetranor-PGEj-p-biphenylester

6,7

30

OH

2-Descarboxy-2-(tet'azol- 5-yl)-ll-desoxy-16-(m-

tolyloxy)-nMetranor-PGE_:

2-Descarboxy-2-(tetrazol- 5-yl)-ll-desoxy-15-epi-16-<tn- tolyloxy)-<^tetranor-PGE_:

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l l-desoxy-!5-oxo-16-(mtolyloxy )-<u-tetranor-PG E₂

10

11

12

<0,5

2 S

<0,5

18

18

<100

CH₃

Verbindung

Nr. Tesi 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Test 6 Test 7 Struktur

2-Descarboxy-2-( tetrazol-5-yl)-l l-desoxy-15-oxo-16-(mtolyloxy)- <y-tetraru>r-PGE_u

13 <0,l

N-Methansulfonyl-11-desoxy-16-phenoxy-<u-tetranor-PGE₂-carboxamid

14

N-Methansulfonyl-11-desoxy-15-oxo-16-phenoxy-iu-tetranor-PGEi-carboxamid

15 1,5

N-Methansulfonyl-11-desoxy-13,14-didehydro-15 f-16-phenoxy-w-tetranor-PGE₂-carboxamid

16

<0,5

2,5

3000

N—-N

CONHSO₂CH₃

CONHSOjCH,

CONHSO₃CH₃

OO OO 00

UJ

OH

Fortsetzung Verbindung Nr. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Test 6 Test 7 Struktur

N-Methansulfony 1-11 -desoxy- 17 16-phenoxy-<ü-tetranor-PGE ₍-carboxamid

2,5 81

3000

OH

CONHSO₅CH₃

N-Methansulfonyl-11-desoxy- 18 15-epi-16-phenoxy-<y-ietranor-PGEpcarboxamid

N-Methansulfonyl-11-desoxy- 19 16-phenoxy-<u-tetranor-PGE₀-carboxamid

N-Methansulfonyl-11-desoxy- 20 15-epi- 16-phenoxy-<u-tetranor-PGE„-carboxamid

0,5 <10

22 1

1 <10

<300

<300

<300

CONHSO₂CH₃

CONHSO₂CH₃

CONHSO₂CH₃

oo oo oo

Fortsetzung Verbindung Nr. Test 1 Test 2 Test 3 Test 4 Test 5 Test 6 Test 7 Struktur

N-Äthansulfonyl-li1-desoxy-16-phenoxy-<u-tetranor-PGE, · carboxamid

21 43 13 2,5

3000

OH

CONHSO₂CH₂CH₃

N-Isopropansulforayl-ll-des- 22 oxy-16-phenoxy-<w-tetranor-PGE_rcarboxamid

N-Methansulfony I-11 -desoxy-

16-(m-tolyloxy)-<y-tetranor-

PGE₂-carboxamid N-Methansulfonyll-11-desoxy-

16-(m-chlorphenoxy)-(£)-tetra nor-PGEpcarboxaimid

1

19 0,5

22 0,5 <10

1000

300

Fortsetzung

Verbindung

Nr. Test 1 Test 2 Test.' Test 4 Test 5 Test 6 Test 7 Struktur

N-Benzoyt-11-desoxy-16-phenoxy-iy-te tranor-PGEpcarboxamid

25

2,5

3000

,CONHCO—^ O

OH

Ul

N-Benzoyl-1 l-desoxy-15-epi- 26 16-p he noxy-ω- te tranor-PGEpcarboxamid

N-Benzoyl-11-desoxy 16-phenoxy-oj-tetranor-iGEo- carboxamid

27

N-Benzoyl-11 -desoxy-16- 28

(m-chlorphenoxy)-(u-tetranor-PGE ι -carboxamid

13 <0,5 <10

2,5 <10

2,5 <10

<300

300

300

CONHCO—< O

CONHCO—< O

OH

CONHCO-

OH

Cl

OO

39

Ί 1

_w ε

.■il

C JC

?Λ

C -C

4-8

SZ —

— α-

X C

If

Obgleich die Vergleichsverbindung PGE₂ sich in /.ahlreichen klinischen Versuchen als nicht-lethal erwiesen hat, fand sie keine breite therapeutische Anwendung, und zwar hauptsächlich wegen ihrer chemischen Unbeständigkeit und einer fehlenden Selektivität. Die erfindungsgemäßen I 1-Desoxyverbindungen sind ebenso wie PGE2 akut nicht-lethal, sind aber darüberhinaus chemisch beständiger, selektiver und wirksamer.

Es wurden zwar Zubereitungen mit PGE2 als Wirkstoff beschrieben: diese Zubereitungen mußten jedoch entweder im Zeitpunkt der Anwendung formuliert werden, oder sie mußten in der Kälte (bei -20⁰C) gelagert werden. Die Unbeständigkeit von PGE₂ beruht auf einer leichten Wasserabspaltung unter F.ntfernung der labilen 11 «-Hydroxylgruppe und Bildung von PGA2. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen keine 11«-Hydroxylgruppe enthalten, sind sie beständiger und ergeben überlegene Zubereitungen im Vergleich zu PGE2.

Abgesehen von der chemischen Unbeständigkeit wird die Anwendung von PGE2 für verschiedene Indikationen der Geburtshilfe und Gynäkologie, z. B. Abort. Einleitung von Wehen. Einleitung der Menstruation, auch durch das Auftreten von die klinische Anwendung begrenzenden Nebenwirkungen, insbesondere Diarrhöe, verhindert. Wenn man zur Abschätzung der Anwendbarkeit für Geburtshilfe und Gynäkologie den Test 7 der Bestimmung der abortiven Wirksamkeit an Meerschweinchen und als Maß für die klinisch begrenzende Nebenwirkung Diarrhöe den Test 4 an Mäusen zugrunde legt, so zeigen die Verbindungen 1. 2. 17, 21. 22. 24, 25, 27 und 28 eine verbesserte Selektivität im Vergleich zu PGE₂, die von I7mal (Verbindung 17) bis 300mal (Verbindung 25) reicht. Auch die Verbindungen 7 und 14 zeigen verbesserte Wirksamkeiten im Test 7 gegenüber PGE2. Alle getesteten Verbindungen weisen dariiberhinaus merklich verringerte blutdrucksenkende und bronchodilatorische Wirksamkeiten im Vergleich zu PG E: auf.

Therapeutischer Index

PGE₂ weist in Mäusen einen LDy,-Wert i. v. von 90 mg/kg auf. Da der EDso-Wert se. der abortiven Wirksamkeit von PGE₂ an Meerschweinchen 2 mg/kg beträgt, ergibt sich daraus für PGE₂ ein therapeutischer Index von 45.

Die erfindungsgemäße Verbindung 21 weist in Mäusen i. v. einen LDm-Wert von 2.75 mg/kg auf; ^er EDso-Wert se. der abortiven Wirksamkeit an Meerschweinchen beträgt 0,06 mg/kg, daraus ergibt sich ein therapeutischer Index für Verbindung 21 von 453- Die Verbindungen 14, 17 und 25 weisen den gleichen EDso-Wert wie Verbindung 21 auf, haben jedoch einen besseren therapeutischen Index, da für diese Verbindungen im Diarrhöe-Test an Mäusen bei Dosen von 3 mg/kg L v. keine Todesfälle auftraten, d. h, daß der LD»- Wert dieser Verbindungen oberhalb 3 mg/kg liegt

Die erfindungsgemäße Verbindung 30 weist in Mäusen L v. eine LD₃₀ von 0,44 mg/kg auf. Die ED» se der abortiven Wirksamkeit der fast identischen Verbindung 1 an Meerschweinchen beträgt 0,006 mg/kg. Aus diesen Werten ergibt sich für die Verbindungen 1 und 30 ein therapeutischer Index von 73. Die vorstehenden Ergebnisse können wie folgt zusammengefaßt werden:

230218/308

Verbindung

Nr.

LD_5n

(Maus, mg/kg)

ED<„

(Abort Meerschweinchen)

mg/kg se.

LD,„/F.D„

PGE₂ -

N-Äthansulfonyl-ll-desoxy-16-phenoxy-(ü- 21 2,75

tetranor-PGEi-carboxamid

N-Methansulfonyl-lll-desoxy-16-phenoxy-(y- 14 >3

tetranor-PGEj-cart'Oxamid

N-Metliansulfonyl-11-desoxy-16-phenoxy-(w- 17 >3

tetranor-PGE^carhoxamid

N-Ben7.oyl-ll-deso>:y-16-phenoxy-ft>-tetranor- 25 >3

PGEi-carboxamid

I l-Desoxy-16-phenoxy-<y-tetranor-PGE| 30 0,44

ll-Desoxy-16-phenoxy-<u-tetranor-PGE₂ 1 0,44

2
0,06

0,06
0,06
0.06

0,006
0,006

45
45,8

>50
>50

73
73

Die vorstehende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßer Verbindungen auch unter Berücksichtigung eines therapeutischen Index.

Die li-Desoxypnjstaglandine der E-Reihe besitzen im allgemeinen den Vorteil, eine größere Beständigkeit zu haben als da ι PGE2. Im Vergleich mit den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandin nen besitzen die erf ndungsgemäßen 11-Desoxy-16-aryloxy-oj-tetranorprostaglandine hoch selektive Wirkungsprofile, und sie haben in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer. Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Tetrazolanaloga besitzen eine überlegene empfängnisverhütende Wirkun».

Außerdem zeiger, die ll-Desoxy-16-aryloxy-ü)-tetranorprostaglandine der Eo, Ei und E2-Reihen, ihre Ester sowie ihre Amide einen hohen Wirkungsgrad gegen Geschwüre. Die entsprechenden 13,14-Dihydro-PGE₂-Verbindungen sind starke Antisekretionsmittel. Weiterhin \veisen 15-K.eto- und 15-Hydroxy-Il-desoxy-16-phenoxy-tu-tetranor-PGE₂ und ihre optischen Antipoden eine starke und selektive Wirkung gegen Geschwüre und gegen Sekretion auf. Die p-Diphenylester dieser Verbindungen besitzen ebenfalls diese erwünschten Magen-Darmwirkurgen.

Pharmakologisch annehmbare Salze, die für die oben beschriebenen Zwecke geeignet sind, sind solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternäre Ammoniumkationen. Salze können mit den erfindungsgemäßen Säuren, Sulfonimiden oder Tetrazolen gebildet werden.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z. B. Lithium, Natrium und Kalium und die der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obwohl auch Kationen anderer Metalle, z. B. Aluminium, Zink und Eisen fan Umfang dieser Erfindung Degen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind die von primären, sekundären und tertiären Aminen abgeleiteten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethyiamin, Triäthylanrin, Äthylamin, Dibutyiamin, Trnsopropylamia, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamm, ADytamin, Krotjrlamin, Cydopentylamin, DkyvJobexvIamm, Benzylanini, Dibeiizyl·- amin, a-Vheny\äÜiy]amm,ß-Phenyiätbyiamm, Äthylendiamm, Diäthylentriamin und ähnliche, afiphatische, cycloaliphatische und arafiphatische Amme, die bis zu und einschBeßDch etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten, ebenso wie heterocyclische Amine, z. B. Piperidin, Morpholin. Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrigeren Alkylderivate, z.B. 1-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, ebenso wie Amine, die

« wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthalten, z. B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2- Amino-2-methyl-1 propanol,Tris(hydroxymethyl)-aminomethan,N-Phenyl-

jn äthanolamin, N-(p-tert-amylphenyl)-diäthanolamin, Galaktamin, N-Methyl-glucamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Adrenalin und Procain.

Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium und Phenyltriäthylammonium.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, die die Verbindung selbst oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von ihr enthalten; sie können in derselben Weise verabreicht werden w·» die natürlichen Prostaglandine auf einer Vielzahl von Wegen, wie z. B. intravenös, oral und äußerlich, einschließlich von Aerosolen, intravaginal und intrana-

45 sal.

Die erfindungsgemäßen 16-Aryloxy-cü-tetranorprostaglandin-Tetrazolanaloga sind als empfängnisverhütende Mittel geeignet Sie können systemisch verabreicht werden oder vorzugsweise oral, intramuskulär oder intravaginal in einer Dosierung von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die erfindungsgemäßen 16-Aryloxy-w-tetranorpro- staglandin E Analoga und deren Ester und Amide sind als Mittel gegen Geschwüre geeignet Zur Behandlung von Magengeschwüren kann dieses Arzneimittel oral in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosierungen von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Als Mittel gegen Sekretion werden die Verbindungen parenteral durch Injektion oder intrave nöse Infusion in einer Tagesdosierung vcn etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht

Die erfmdungsgemäßen 16-Aryloxy-e>-tetranorprostagiandin-TetrazoIanaloga sind als Mittel geeignet, um bei Haustieren, wie Vieh, Schweinen, Schafen und Pferden die Brunft zu synchronisieren. Sie können intramuskulär in einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg durch Injektion verabreicht werden. Zur Herstellung der obigen Dosierungsformen oder

der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene bezüglich der Reaktion inerte Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Träger verwendet werden. Solche Substanzen umfassen z. B. Wasser, Äthanol, Gelatine, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol viskose Pflanzensäfte (gums), Polyalk/lenglykole, Vaselin, Cholesterin und andere bekannte Träger für Medikamente. Falls gewünscht können diese pharmazeutischen Zubereitungen Hilfsmittel enthalten, wie z. B. Konservierungsmit- in tel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel, wie z. B. Antibiotica.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und alle Schmelz- und ü Siedepunkte unkorrigiert.

Beispiel I

a) 2-Oxo-3-(m-tolyloxy)propyldimethylphosphonat

Eine Lösung von 69,4 g (0,555 mol) Methyl-dimethylphosphonat (Aldrich) in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78^eC gekühlt. Zu der gerührten Phosphatlösung wurden 230 ml einer 2,4 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Alfa Inorganics) innerhalb von 75 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über -65°C stieg. Nach weiteren 5 Minuten bei - 78⁰C wurden 50 g (0,277 mol) 2-m-Tolyloxy-methylacetat schnell zugegeben (5 Minuten). Nach 3,5 h bei -78° C ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisierte mit 50 ml Essigsäure und dampfte am Rotationsverdampfer zu einem weißen Gel ein. Das gelartige Material wurde in 175 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit jeweils 100 ml Chloroform (3 χ) extrahiert, die" vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (50 ml H₂O), getrocknet, zu einem Rohprodukt eingeengt und destilliert, Kp. 159-164°C (0,15 mm), wobei man 40 g 2-Oxo-3-m-tolyloxypropyl-dimethylphosphonat erhielt.

Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigte ein Double« zentriert um 3,75 δ (J = 11,5 Hz, 6H) für

O
CHjO- Ρ—,

ein Single« bei 4,70 δ (2H) für C₇H₈-O-CH₂-CO-, ein Doublett zentriert um 3,24 δ (J - 23 Hz, 2H) für

—C — CH₂-P,

ein Single« bei 230 δ (3H) für die Methylgruppe und ein Multiple« bei 6,8—7,5 6 (4H) für die aromatischen Protonen.

b) 2-[5a-Hydroxy-2p-(S-oxo-^m-toryloxy-trans-1 -buten-1 -y Q-cyclopent-l«-yl]-essigsaure-j»-lakton (2)

8#5 g (31 mmol) 2-Oxo-3-m-tolyloxypropyl-dimethylphosphonat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit 1,1 g (2fM> mmol) Natriumhydrid in einer trockenen Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur behandelt Nachdem 50 Minuten gerührt worden war,

JMI wurde eine Lösung von 4 g (26 mmol) 2-[5«- Hydroxy-2/ϊ-formyl-cycloperi'-ia-yljcssigsäure-y-lakton (I) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran während IO Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit 6 ml Eisessig abgebrochen, mit Äther verdünnt und mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ), mit 100 ml Wasser (2 χ) und mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (1 x) gewaschen, getrocknet (Na₂SO*) und eingedampft, wobei 4,6 g 2-[5«-Hydroxy-2j9-(3-oxo-4-m-tolyloxytrans-l -buten-1 -yljcyclopent-1 λ-yl]essigsäure-y-lakton (2) als öl nach Säulenchromatographie (Silicagel, Maschenweite von 0,25 — 0,074 mm) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHCI₃) des Produkts zeigte Absorptionsbanden bei 1775 cm-' (stark), 1715 cm-' (stark). 1675cm-' (mittel) und 1630cm-' (mittal), die den Carbonylgruppen zuzuordnen sind, und bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung.

c) 2-[5<*-Hydroxy-2fl-

(3«-hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten-1 -yl)-cyclopent-1 «-yl]essigsäure-)>-lakton (3)

Eine Lösung von 4,6 g(15,3 mmol) 2-[5<%-Hydroxy-20-(3-oxo-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten-1 -yl)cyc!opent-1 «-

>s yl]essigsäure-y-lakton (2) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf - 78° C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt. 16,8 ml (16 mmol) Lithiumtriäthylborhydrid wurden während 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war,

ω wurde die Reaktion mit 10 ml wäßriger Essigsäure abgebrochen und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer* eingeengt, in Äther aufgenommen und mit 100 m! Wasser (2 χ ) und 100 ml wäßriger Kochsalzlösung (2x) gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SOO ^und Einengen wurde das entstandene öl durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker »Analyzed« Reagent) unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden folgende Fraktionen aufgefangen: eine Fraktion, die 1,5 g 2-T_t5«-Hydroxy-20-(3«- hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten-1 -yl)cy Jopent-1 «- yljessigsäure-y-lakton (3) enthielt, eine 400 mg Fraktion einer Mischung der Verbindungen (3) und epi (3) und schließlich eine Fraktion,die 1,7 g2-[5«-Hydroxy-2/?-(3/l· hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten-1 -yl)cyclopent-1 «- yl]essigsäure-y-lakton epi (3) enthielt

Das IR-Spektrum (CHCI₃) von (3) hatte eine starke Carbonylabsorption bei 1770 cm-' und eine Absorption

so bei 970 cm -' von der trans-Doppelbindung.

d)2-|>x-Hydroxy-20-

(3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-

trans-1 -buten-1 -yljcyclopent-1 a-yll·

essigsäure-y-Iakton (4)

Zu einer Lösung von 1,5 g (43 mmol) 2-ßa-Hydroxy-20-{3<x-hydroxy-4-in-tolyIoxy-trans-1 -buten-1 -yl)cyclopent-la-yl]essigsäure-j>-lakton (3) in 45 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 034 ml 2^-Dihydropyran in trockener Stickstoff atmosphäre bei 0°C wurden 15 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther verdünnt und die Ätherlösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (1 χ 15 ml) und dann mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (1 χ 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₃SO₄) und eingeengt, wobei 2 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2/J-{3ix-tetrahydropyran-2-yIoxy)-4-m-toIyoxy-trans-1 -buten-1 -yl)-

cyciopent-l«-yl]essigsäure-y-lakton (4) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHCh) hatte eine mittlere Absorption bei 970cm-' für die trans-Doppeibindung und bei 1770 cm -' für die Laktoricarbonylgruppe.

Das Produkt dieser Stufe kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 9 katalytisch reduziert weiden, wobei das gesättigte Lakton (8) entsteht, das durch die Arbeitsweisen der Beispiele le—8 und 10 in die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-Prostaglandine der Reihe Zwei überführt werden kann.

e)2-[5a-Hydroxy-20-(3«-(telrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-

trans-1 -buten-1 -yl)cyclopentl«-yl]acetaldehyd-y-halbacetal(5)

Eine Lösung von 2,0 g (4,95 mmol) 2-[5(vHydroxy-2/?- (3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten- l-yl)cyclopent-la-yl]essigsäure-y-lakton (4) in 50 ml trockenem Toluol wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden fSml 20%iges Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur niemals über -65"C stieg (20 Minuten). Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei - 78°C wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte; dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereinigt, mit 50%iger Natriumkaliumtartratlösung (4 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (NajSOi) und eingeengt, wobei 2,2 g rohes 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten· I -yl)cyclopent-1 Λ-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal (5) erhalten wurden. Das Rohprodukt (5) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, mit Äther und Äthylacetat eluiert. wobei 1,7 g des reinen Produkts (5) entstanden.

Das Produkt ist ein Epimergemisch von y-Halbacetalen, in denen die Hydroxygruppe im Halbacetal λ- oder ^-Konfiguration besitzt.

f)9«-Hydroxy-15«-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxycis-5-trans-13-to-tetranorprostadiensäure (10)

Zu einer Lösung von 2,28 g (5,16 mmol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)triphenyl-phosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid in trockener Stickstoffatmosphäre wurden 4,25 ml (9,8 mmol) einer 2,3 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (Natriumsalz des Dimethylsulfoxids) in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde eine Lösung von 500 mg (1,29 mmol) 2-{5a-Hydroxy-20-(3«-(tetrahydropyran)-2-

yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-1 -buten-1 -yl)cyclopent-1 λ-yl]-acetaldehyd-j'-halbacetal (5) in 1 ml trockenem Dimethylsulfoxid innerhalb von 10 Minuten zugetropft Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat (30 ml) gewaschen und auf einen pH von etwa 3 mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 40 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Auszüge einmal mit Wasser (2OmI) gewaschen, getrocknet (Na2SQ>) und bis auf einen festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand «vurde mit Äthylacetat digeriert und das Filtrat eingeengt, wobei 13 g rohes 9«-Hydroxy-15«-{tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-m-toly!- oxy-cis-5-trans-13-öi-tetranorprostadiensäure (10) erhalten wurden, die durch Säulenchromatographie Tiit Chloroform und Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt wurden. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 388 mg reines Produkt (10) ϊ aufgefangen.

Das IR-Spektrum zeigte eine starke Bande bei 1720 cm -' für die Carbonylgruppe.

g) 9-Oxo-15«-(tetrahydropyran-2-y!oxy)-

lö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-ct>-tetranorprostadiensäure (12)

Zu einer auf -10⁰C unter Stickstoff gekühlten

Lösung von 388 mg (0,825 mmol) 9a-Hydroxy-15a(te-

trahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-

>i tetranorprostadiensäure (10) in 25ml reinem Aceton wurden 0,34 ml (0,9 mmol) Jones Reagens zugetropft.

Nach 3 Minuten bei -10⁰C wurden 2 Tropfen 2-Propanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt und dann mit 75 ml Äthylacetat

:ii vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 χ 20 ml), getrocknet (Na2SO.i) und eingeengt, wobei 400 mg rohes 9-Oxo-1 5λ-

(tetrahydropyraii-2-yloxy)-1 ö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-(i)-tetranorprostadiensäure (12) erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wurde.

h) 9-Oxo-15«-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-oj-tetranorprostadiensäure(13)

Eine Lösung von 400 mg (0,95 mmol) rohem 9-Oxo-15(X-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-

«i trans-13-o)-tetranorprostadiensäure (12) in 30 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65:35 wurde unter Stickstoff bei 25⁰C 18 Stunden gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Das entstandene rohe Öl wurde durch Säulenchromato-

r> graphie an Silicagel (Maschenweite von 0,149 — 0,074 mm) mit Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 97 mg der öligen 9-Oxo- 15a-hydroxy-l6-mtolyloxy-cis-5-trans-13-a>-tetranorprostadiensäure (13)

■in aufgefangen.

Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte eine Carbonylabsorption bei 1740 cm-' für die Ketogruppe und 1710cm-' für die Säuregruppe und eine Bande bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung.

Beispiel 2

9-Oxo- 15Ä-hydroxy-l 6-m-tolyloxyw-tetranorprostansäure(18)

Eine Mischung von 198 mg (033 mmol) 9-Oxo-\5x-Hydroxy-1 ö-m-tolyloxy-cis-S- trans-13-w-tetranorprostadiensäure (13) und 5% Palladium auf Kohle (20 mg) in Methanol (20 mi) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt; man erhielt die gewünschte 9-Oxo-15«-hydroxy-16-m-tolyloxy-ö)-tetranorprostansäure(18).

Beispiel 3

a)2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9«-hydroxy-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyioxycis-5-trans-13-w-tetranorprostadiensänre (10)

Zu einer Lösung von 2,42 g (5,16 mmol) 4-(Tetrazol-5-yl)-butyltriphenyl-phosphonium-bromid in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden in trockener Stickstoffatmosphäre 4,25 ml einer Xl m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde eine Lösung von 500 mg

(13 mmol) 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3«-tetrahydropyran-2-

yloxy)-4-m-toIyIoxy-trans-1 -buten-1 -yl)cycbpent-1 «- yl]acetaldehyd-)>-HalbacetaI (5) in 6 ml Dimethylsulfoxid während 5 Minuten zugetropft Nachdem eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktiocsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde auf pH~3 angesäuert und mit Athylacetat (3 χ 75 ml) extrahiert Die organischen Auszüge wurden bis zu einem festen Rückstand eingedampft Dieser feste Rückstand wurde mit Athylacetat digeriert und das Filtrat eingeengt; man erhielt 1,5 g rohe 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-9«-hydroxy-15«-{tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-toIyloxycis-5-trans-13-£o-tetranorprostadiensäure (10), die durch Säüenchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Athylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 450 mg reines Produkt (10) aufgefangen. Das IR-Spektrum (CHCb) zeigte eine Absorption bei 970 cm-¹ fürdietrans-Doppelbindung.

b)2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyIoxycis-5-trans-13-GMe tranorprostadiensäure (12)

Zu einer unter Stickstoff stehenden und auf -10⁰C gekühlten Lösung von 450 mg (0305 mmol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15*-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 B-m-toIyloxy-cis-S-trans-13-cu-tetranorprostadiensäure (10) in 75 ml reinem Aceton wurden 037 ml (1 mmol) Jones Reagens zugetropft Nach 3 Minuten bei -10⁰C wurden 3 Tropfen 2-PropanoI zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt; danach wurde es mit 125 ml Athylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (3 χ 30 ml), getrocknet (Na2SO4) und eingeengt wobei 430 mg rohes 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15«-(tetrahydropyran-2-yIoxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-tu-tetranorprostadiensäure (12) erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wurde.

c)2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-

15«-hydroxy-16-m-toIyloxycis-5-trans-13-ü)-tetranorprostadiensäure (13)

Eine Lösung von 420 mg (0,85 mmol) rohe 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 ö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-w-tetranorprostadiensäure (12) in 30 ml einer Mischung von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 :35 wurde unter Stickstoff bei 25° C 18 Stunden gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt Das entstehende rohe öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Mallinckrodt CC7 Maschenweite von 0,149—0,074 mm) unter Verwendung von Athylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 206 mg ölige 2-Descarboxy-2-(tetrazoI-5-yl)-9-oxo-15*-hydroxy-16-m-lolyloxy-cis-5-trans-13-<u-tetranorprosisdicnsäure (13) aufgefangen. Das IR-Spektrum (CHCI₃) zeigte eine Bande bei 1738 cm -' für die Carbonylabsorption und bei 970 cm -' für die trans-Doppelbindung.

Beispiel 4

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-

15«-hydroxy-1 o-m-tolyloxy-w-tetranorprostansaurc

(18)

Eine Mischung von 205 mg (0.5 mmol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-l5<*-hydroxy-16-m-tolyloxycis-

5-tu-tetranorprostadiensäure (13) und 5% Palladium auf Kohle (20 mg) in Methanol (30 ml) wurden unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, wobei die gewünschte 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15<xhydroxy-16-m-tolyloxy-iü-tetranorprostansäure (18) erhalten wurde.

Beispiel 5

g.lS-Dioxo-ie-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-£ü-tetranorprostadiensäure (26)

Zu einer auf — 10°C gekühlten und unter Stickstoff stehenden Lösung von 96 mg (0,4 mmol) 9-Oxo-15a-hydroxy-1 ö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-ω-tetrano rprostadiensäure (13) in 20 ml reinem Aceton wurden 0,15 ml (0,4 mmol) Jones Reagens zugetropft Nach 3 Minuten bei — 10⁰C wurden 2 Tropfen 2-Propanol zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt;

danach wurde es mit 50 ml Athylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (2 χ 20 ml), getrocknet (Na2SC>4) und eingeengt wobei die gewünschte 9,15-Dioxo-16-mtolyloxy-cis-S-trans-lS-cö-tetranorprostadiensäure (26) entstand.

Beispiel 6

9,15-Dioxo-16-mtolyloxy-iu-tetranorprostansäure(32)

Eine Mischung von 100 mg 9,15-Dioxo-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-cü-tetranorprostadiensäure (26) und 5% Palladium auf Kohle (20 mg) in Methanol (30 ml) wurde unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Mischung wurde nitriert und eingeengt, wobei die gewünschte 9,15-Dioxo-16-m-tolyloxy-ß)-tetranorprostansäure (32) erhalten wurde.

Beispiel 7

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-

9,15-dioxo-1 ö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-

ω-tetranorprosladiensäure (26)

Zu einer auf -10⁰C gekühlten und unter Stickstoff stehenden Lösung von 102 mg (0,25 mmol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15«-hydroxy-16-m-tolyloxy- cis-5-trans-13-<u-tetranorprostadiensäure (13) in 30 ml reinem Aceton wurden 0,10 ml (0,28 mmol) Jones Reagens zugetropft Nach 3 Minuten bei - 10⁰C wurde 1 Tropfen 2-Propanol zugegeben und das Reaktionsge-

5n misch weitere 5 Minuten gerührt; danach wurde es mit

50 ml Athylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (2 χ 20 ml), getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 100 mg rohe 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9,15-dioxo-1 e-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-co-tetranorprostadiensäure (26) erhalten wurden, die durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und mit Äther eluiert wurden, wobei 70 mg reines Produkt (26) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte Absorptionen bei 1740 cm-' für die gesättigte Ketogruppe und bei

Μ, 1700 cm-¹,1680 cm-' und 1640 cm-' für die Enongruppe.

Beispiel 8

2- Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9,15-dioxo- *■' 16-m-tolyloxy-ü)-tetranorprostansäure (32)

Eine Mischung von 70 mg 2-Descarboxy-2(tetrazol-5-yl)-9,l 5-dioxo· 1ö-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-o)-tetra-

230 218/308

norprostadiensäure (26) und 5% Palladium auf Kohle (10 mg) in Methanol (30 ml) wurden unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, wobei 68 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yI)-9,15-dioxo-16-m-toIyloxy-M-tetra- norprostansäure (32) erhalten wurden.

Das IR-Spektnun (CHCl₃) hatte eine Carbonylabsorptionbei 1740 cm-' für die Ketogruppen.

Beispiel 9 . ,

a)2-[5a-Hydroxy-2ß-

(Sflc-hydroxy-^m-tolyloxy-but-1 -yl)-

cycIopent-loc-yFlessigsäure-y-Iakton^)

Eine Mischung von 3,4 g (12^5 mmol) 2-[5«-Hydroxy- is 2jJ-(3oc-hydroxy-4-m-tolyIoxy-trans-1 -buten-1 -yl)cy clopent-la-yljessigsäure-y-lacton (3) und 10% Palladium auf Kohle (370 mg) in 55 ml Äthylacetat wurde unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei 29 g 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3iX-hydroxy-4-m-tolyloxy-butl-yljcyclopent-loc-yriessigsäure-y-lakton (7) erhalten wurden, Fp. 60,5—62£°G

b) Die Verbindung dieses Beispiels kann nach der Arbeitsweise von Beispiel Ic bis lh wie die Verbindung (2) zu der entsprechenden 13,14-Dihydro-PHE2-Verbindung umgesetzt werden.

Beispiel 10

30 N-MethansuIfonyI-9,15-dioxo-16-(m-toIyloxy)-

cis-5-trans-1 S-ca-telranorprostadienamid

Zu einer Lösung von 30 mg 9,15-Dioxo-16-(m-tolyloxy)-cis-5-trans-13-ω-tetranorprostadiensäure in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 85 μΐ Triethylamin gegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten gerührt; dann wurden 20 mg N-Methansulfonylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert Der rohe Rückstand' wurde durch Silicagel-Chromatographie unter *o Verwendung von Mischungen aus Äthylacetat und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 15 mg des gewünschten N-Methansulfonyl-9,15-dioxo-

16-(m-tolyloxy)-ciiS-5-trans-13-io-tetranorprostadienamids als viskoses Öl erhielt

Das IR-Spektrum (CHCI₃) zeigte Carbonylabsorptionen bei 1740 cm -' für die Ketogruppe, 1715 cm -' für die Sulfonimidgruppe und bei 1700 cm-' und 1625 cm-' für die Enongruppe.

Beispiel 11

(ent)-9-Oxo-15«-hydroxy-16-phenoxy-

cis-5- trans- 13-ω-letranorprostadiensäure-p-diphenylester

Zu einer Mischung von 365 mg (1,02 mmol) 9-Oxo-15a-hydroxy-16-phenoxy-cis-5- trans-13-to-tetranorprostadiensäure und 2,07 g p-Phenylphenol in 40 ml trockenem Methylenchlorid wurden 11,7 ml einer 0,1 m Lösung von [1(3 DimethylaminopropyI)]-3-äthylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann eingeengt. Der feste Rückstand wurde durch Silicagel-fMaschenweite von 0,25—0,074 mm) Chromatographie gereinigt, wobei Mischungen von Chloroform und Benzol als Eluierungsmittel verwendet wurden. Nach Entfernen der weniger polaren Verunreinigungen wurden 200 mg (ent)-9-Oxo-!5«-hydroxy-16- phenoxy-cis-5-trans-13-td-tetranorprostadiensäure-pdiphenylester aufgefangen, der fest ist und bei 68—70° C schmilzt

Beispie! 12

a)2-[5«-Hydroxy-2/3-

(2,2-dibromvinyl)cyclopent-l«-yl]-

essigsäure-y-lakton (41)

Zu einer Lösung von 138 g (0,528 mol) Triphenylphosphin in 800 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei 0°C in trockener Stickstoffatmosphäre wurde auf einmal eine Lösung von 87,3 g (0,264 mol) Kohlenstofftetrabromid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlond gegeben. Die entstehende leuchtend orangefarbene Lösung wurde 5 Minuten gerührt Eine Lösung von 20,4 g (0,132 mol) 2-[5«-Hydroxy-2/?-formyl-cyclopent-la-j^!l}issigsäure-)>-lakton (1) in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde dann während 2 Minuten über einen Tropftrichter zugegeben. Es wurde weitere 4 Minuten gerührt und dann das Reaktionsgemisch mit 5 I Pentan verdünnt und filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Die unlösliche Fraktion wurde durch mehrmalige Extraktion mit Methylenchlorid und Fällung mit Pentan, um das gesamte olefinische Produkt zu entfernen, weiter aufgearbeitet Die vereinigten Pentanfraktionen wurden eingedampft wobei man 90 g (> 100%) rohes 2-[5«-Hydroxy-2/?-(2,2-dibromvinyr)cycIopent-1 «-yl]essigsäure-)>-lakton (41) erhält Das Produkt wurde durch Chromatographie an 700 g Silicagel (Maschenweite von 0,25— 0,074 mm) gereinigt Die Ausbeute an reinem 2-[5a-Hydroxy-2^-(2^-dibromvinyI)cyclopent-l«-yl]essigsäure-)'-lakton (41) betrug 28,7 g (70%).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Doublett bei 6,40 δ (1 H) für den Vinylwasserstoff, ein breites Singlett bei 5,05 δ (IH) und Multipletts bei 2,40-3,20 «J (4H) und 1,25-2,40 δ (4H) für die restlichen Protonen. Das IR Spektrum (CHCl₃) hatte eine starke Absorption bei 1770 cm -' für die y-Lakton-carbonylgruppe.

b)2-[5«-Hydroxy-2/i-

(Xl -dibromvinyljcyclopent-1 x-y\\

acetaldehyd-y-halbacetal

Eine Lösung von 28,7 g (92,6 mmol) 2-[5«-Hydroxy-2/?-(2£-dibromvinyl)-cycIopent-1 a-yl]essigsäure-y-lakton (41) in 700 ml trockenem Toluol wurde auf - 78° C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt Zu dieser gekühlten Lösung wurden 114 ml (92,6 mmol) von 20%igem Diisobutylaiuminiumhydrkl in η-Hexan mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft daß die Innentemperatur unter — 66⁰C blieb. Nach 10 Minuten Rühren bei -78" C wurde das Reaktionsgemisch mit 2,51 Äther verdünnt mit 50%iger Natriumkaliumtartratlösung (2 χ 200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt wobei man 28,1 g 2-[5«-Hydroxy-20-(2,2-dibromvinyl)cyclopent-1 «-yfjacetaldehyd-y-halbacetal erhielt.

c)2-[5«-Hydroxy-20-

(2^-dibromvinyl)cyclopent-1 a-yl]-

aceialdehycl-y-iitelliylacetal

Zu einer Lösung von 28 g (90 mmol) 2-[5«-Hydroxy-20-(2,2-dibromvinyl)cyclopent-1 «-yl]acetaldehyd-yhalbacetal in 500 ml wasserfreiem Methanol in trockener Stickstoffatmosphäre wurden bei 25° C 40 Tropfen Bortrifluorid-Ätherat zugegeben. Nach 25 Minuten Rühren wurde die Reaktion mit 40 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung abgebro-

ίο

eben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Volumen von 75 ml eingedampft und mit 11 Äther verdünnt Die Ätherschicht wurde mit wäßriger Kochsalzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, Über Na^O₄ getrocknet und eingedampft, wobei man 30 g (> 100%) rohes2-[5«-Hydroxy-2j5-(2^-dibromvinyl)cyclopent-l«- yl]acetaldehyd-y-methylacetal erhielt

d)2-[5a-Hydroxy-2^-äthinyl-cyclopent-la-yl]-acetaldehyd-y-methylacetal (42)

Eine Lösung von 30,0 g (92 mmol) 2-[5Ä-Hydroxy-2/?- (2^-dibromvinyl)-cyclopent-1 a-yl]acetaldehyd-y-methylacetal in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf —78° C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise 92 ml (202 mmol) Χλ m Butyllith'ium mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Innentemperatur unter — 60⁰C blieb (15 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei —78° C und 1 Stunde bei 25° C gerührt, dann mit 200 ml Eiswasser die Reaktion abgebrochen^und mit Äther extrahiert (2 χ 300 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO₄) und eingedampft, wobei man 15,8 g rohes 2-[5«-Hydroxy-2/?-äthinyl-cyclopent-l«-yl]acetaldehyd-y-methylacetal (42) er- hielt Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt, wobei man 12,9 g (60% bezogen auf (I)) reines 2-[5«-HydroxY-2/?-äthinyI-cyclopent-1 a-yl]acetaldehydy-methylacetal (42) mit einem Kp von 55—65° C bei 0,15 mm erhielt

Das NMR-Spektrum (CCU) zeigte ein Doublett bei 4,85 δ (IH) für das Acetalproton, ein Doublett bei 3,16 δ (3H) für die Methoxyprotonen, ein Multiplen bei 430-4,78 δ (I H) und ein Multiple« b~i 130-3,00 «5 (9H) für die restlichen Protonen. Das IK-Spektrum (CCl₄) hatte eine starke Absorption bei 3320 cm-' für die Acetylengruppe.

e)2-[5a-Hydroxy-2/J-(3-hydroxy-4-phenoxy-

1 -butinylj-cyclopent-1 a-yljacetaldehyd-y-methylacetal (43)

40

Eine Lösung von 235 g (14,6 mmol) 2-[5a-Hydroxy-20-äthinyl-cycIopent-1 a-yfjacetaldehyd-y-methylacetal (42) in 115 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf 0⁰C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise während 10 Minuten 10 ml (22 mmol) 2,2 m n-Butyllithium in η-Hexan zugegeben. Die entstehende gelbe Lösung wurde bei O⁰C 20 Minuten gerührt und dann auf - 78° C gekühlt Eine Lösung von 2,98 g (22 mmol) Phenoxyacet- so aldehyd in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde dann mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur unter -66⁰C blieb (10 Minuten). Nachdem 1 Stunde bei -78⁰C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (Na2SO₄) und eingeengt, wobei man 5,8 g rohes 2-[5«-Hydroxy-20-(3-hydroxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 a-yljacetaldehyd-y-methylacetal (43) erhielt, das durch Säulenchromatographie an 120 g Silicagel (Masehenweite 025-0,074 mm) m gereinigt wurde. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 2,4 g (55%) des Produkts (43) aufgefangen.

Das NMR-Speklrum (CDCb) zeigte ein Multiplen bei 7,44-6,64 δ (5H) für die Phenylprotonen, ein Doublett bei 4,33 δ (1 H) für das Acetalproton, ein Singlett bei 3,25 δ (3H) für die Methoxyprotonen und Multipletts bei 4,81 -4,56 δ (2H), 4,20-3,84 δ (2H) und 3,91 -1,15 δ (9H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCI₃) hatte eine Absorption bei 3600 cm-' für die Hydroxylgruppe.

f)2-[5«-Hydroxy-2j9-(3-benzoyIoxy-4-phenoxy-

l-butinyl)-cyclopent-l«-yl]-acetaldehyd-y-methylacetat (44)

Zu einer Lösung von 2,4 g(8 mmol) 2-[5«-Hydn">xy-2/?- (S-hydroxy-^phenpxy-l-butinylJ-cyclopent-la-yrjacetaldehyd-methylacetet (43) in 24 ml wasserfreiem Methylenchlorid, das 16 ml Pyridin enthielt, wurden auf einmal 1,67 g (12 mmol) Benzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur in irockener Stickstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt, oann in Wasser gegossen (150 ml) und mit Äther extrahiert (2 χ 300 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit kalter 10%iger Salzsäure gewaschen, um das Pyridin zu entfernen. Die Ätherschicht wurde dann getrocknet (Na2SO₄) und eingeengt, wobei 4,0 g rohes 2-[5a-Hydroxy-2/?-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyciopent-l«-yljacetaldehyd-y-methylacetal (44) erhalten wurden.

g)2-[5«-Hydroxy-2JJ-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-

1 -bu tinyl)-cydopent-1 a-yl]-

acetaldehyd-y-halbacetal

Eine Lösung von 4,0 g rohem 2-[5«-Hydroxy-2j9-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1 -butinylj-cyclopent- l<x-yl]acetaldehyd-y-methylacetal (44) in 1 1 wäßrigem Tetrahydrofuran (50:50, Wasser zu Tetrahydrofuran), das 40 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde bei Raumtemperatur 96 Stunden gerührt und dann mit Äther extrahiert (2 χ 500 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden eingedampft, bis das meiste Tetrahydrofuran entfernt war. Der Rückstand (100 ml) wurde mit Benzol verdünnt getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft wobei 3,5 g rohes 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-benzoyIoxy-4-

phenoxy-1 -butinylj-cyclopent-1 *-yI]acetaldehyd-yhalbacetal erhalten wurden.

h)2-[5a-Hydroxy-2jS-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-

l-butinyl)-cyclopent-l«-yl]-

essigsäure-y-lakton

Eine Lösung von 3,5 g (8,95 mmol) rohem 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-l«-yl]acetaldehyd-y-halbacetal in 150 ml Aceton wurden auf 0°C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt Zu dieser gekühlten Lösung wurden während 5 Minuten 3,64 ml (9,8 mmol) 2,67 m Jones Reagens zugetropft Nach 45 Minuten Rühren bei 0⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt und mi; Äther extrahiert (2 χ 300 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei 3,6 g rohes 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-ben-

zoyloxy-4-phenoxy-1 -butinyO-cyclopent-1 «-yl]essigsäure-y-Iakton erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 100 g Stitcagel (Baker »Analyzed« Reagens, Maschenweite 0,25—0,074 mm) gereinigt. Die Ausbeute an reinem 2-[5«-Hydroxy-20-

(3-benzoylox y-4-phenox y-1 -butinyO-cyclopent-1 «- yl]essigsäure-y-lakton betrug 2,53 g (81% bezogen auf (43)).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Multiplen bei 838-7,93 δ (2H) und ein Multiplen bei 7,65—6,77 0 (8H) für die Phenylprotonen, ein Triplett bei 5,93 δ (IH), ein Multiplen bei 5,08-4,80 δ (IH), ein Doublett bei 432 δ (2H) und ein Multiplen bei 3,04-1,56 δ (8H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCI3) zeigte

eine starke Absorption bei 1720 cm ~' und 1770 cm ~' für die Ester- bzw, Laktongruppe,

i)2-[5ix-Hydroxy-2/?-(3-hydroxy-4-phenoxy-

1 -butinylj-cyclopent-1 a-yl]-

essigsäure-y-lakton (45)

Zu einer Lösung von 2,53 g (6,5 mmol) 2-[5«-Hydroxy^-ß-benzoyloxy^-phenoxy-l-butinylj-cyclopentla-yliessigsaure-y-lakton in 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 895 mg wasserfreies pulverisiertes Kalium- ι ο carbonat gegeben. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur in trockener Stickstoffatmosphäre gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0⁰C gekühlt und mit 1 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert Nach 10 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt (100 ml) und mit Äther extrahiert (2 χ 150 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft, wobei 3,6 g rohes 2-[5«-Hydroxy-20-{3-hydroxy-4-phenoxy-1 -butinylj-cyclopentl«-yl]essigsäure-y-lakton (45) erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 80 g Siiicagei (Baker »Analyzed« Reagens, Maschenweite 0,25—0,074 mm) gereinigt Die Ausbeute an reinem 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-hydroxy-4-phenoxy-l -butinyl)-cyclopent-la-yljessigsäure-y-lakton (45) betrug 1,5 g (81%).

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte ein Multiple« bei 7,54—6,74 δ (5H) für die Phenylprotonen, ein Multiplen bei 5,04-4,49 δ (2H), ein Double« bei 4,02 <5 (2H), ein Multiplatt bei 3,87—3,60 δ (IH) und ein Multiple« bei 2,96—1,50 δ (8H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCl₃) zeigte eine starke Absorption bei 1750 cm-' für die Laktoncarbonylgruppe und bei 3600 cm -' für die Hydroxylgruppe.

k)2-[5«-Hydroxy-20-(3-

{tetrahydropyran^-yloxyj^-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 <x-yl]essigsäure-y-Iakton

Zu einer Lösung von 1,5 g (5,25 mmol) 2-[5λ-Hydroxy-2j9-(3-hydroxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 <xyljessigsaare-y-lakton (45) in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid, das 0,72 ml (7,9 mmol) 2,3-Dihydropyran enthielt, wurden bei 0⁰C in trockener Stickstoffatmosphäre 35 mg p-ToluoIsulfonsäure-Monohydrat zugegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in Äther (300 ml) gegossen. Die Ätherlösung wurde mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (1 χ 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 1,96 g rohes 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-jte-

trahydropyran-2-yloxy}-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1«-yl]essigsäure-y-Iakton erhalten wurden.

l)2-[5«-Hydroxy-2j3-(3-

{tetrahydropyran^-yloxyf^-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-lix-yljacetaidenyd-y-halbacetal

Eine Lösung von 1,96 g (53 mmol) 2-[5«-Hydroxv-2/3-(3-{tetrahydropyran-2-yIoxy}-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-lix-yrjessigsäure-y-lakton in 30 ml wasserfreiem Toluol wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78°C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden 7,4 ml (5,9 mmol) 20°/oiges Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur unter -66° C bleibt (während 20 Minuten). Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei — 78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt. (300 ml). Die Ätherlösung wurde mit 50%iger Natriumkaliumtartratlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei 3,0 g rohes 2-[5«-Hydro-

xy-20-(3-{tetrahydropyran-2-y|oxy)-4-phenoxy-1 -butinylj-cyclopent-la-yliacetaldehyd-y-halbacetal erhalten wurden, das durch Säulenchromatographb an 120 g Siiicagei gereinigt wurde.
Die Ausbeute an reinem 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-{tetrahydropyran-2-yloxy)-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 a-yljacetaldehyd-y-halbacetal betrug 1,55 g.

m)9a-Hydroxy-15-

(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-£ütetranor-prosta-cis-5-en-13-insäure(46)

Zu einer Lösung von 5,55 g (12,5 mmol) (4-Carbohydroxy-n-butyl)triphenyl-phosphoniumbromid in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter trockener Stickstoffatmosphäre wurden 11,7 ml (23,9 mmol) einer 2,04 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid gegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde bei 40⁰C (ölbad) eine Lösung von 1,55 g (4,17 mmol) 2-[5«-Hydroxy-2/?-(3-{te-

trahydropyran-2 -yloxyJ-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-ltf-yljacetaldehyd-y-halbacetal in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid während 5 Mirüen zugetropft Nach 50 Minuten bei 40° C wurde das Re. iktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung (200 ml) wurde mit Äthylacetat überdeckt (200 ml) und unter starkem Rühren mit 1 η wäßriger Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Auszüge mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und bis zu einem festen Rückstand eingedampft, der mit Äther digeriert und filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie an 120 g Siiicagei (Maschenweite 0,25—0,074 mm) gereinigt Nach Entfernen der Verunreinigungen mit hohem Rf-Wert wurden 1,26 g 9<x-Hydroxy-15-(tetrahydropy-

ran-2-yloxy)-1 e-phenoxy-oj-tetranor-prosta-cis-S-en-13-insäure (46) aufgefangen.

n) 9-Oxo-15-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1 ö-phenoxy-co-tetranorprost-cis-en-13-insäure

Zu einer Lösung von 850 mg (1,86 mmol) 9«-Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-co-tetranor-prost-cis-5-en-l 3-insäure (46) in 30 ml Aceton wurden bei -10° C in trockener Stickstoffatmosphäre 0,75 ml (2,04 mmol) des 2,67 m Jones Reagens zugegeben. Nach 10 Minuten bei -10° C wurde das Reaktionsgemisch in Äthylacetat (350 ml) gegossen, mit Wasser gewaschen (1 χ 50 ml), getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 940 mg rohe 9-Oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 e-phenoxy-co-tetranor-prost-cis-S-en-l 3-insäure erhalten wurden.

o) 9-Oxo-15-hydroxy-16-phenoxy- £ü-tetranorprost-cis*5-en-13-insäure(47)

Eine Lösung von 940 mg 9-Oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy-ü>-tetranor-prost-L'is-5-en-13-insäure in 25 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 :35 wurde unter Stickstoff bei 27° C über Nacht gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt Das entstandene rohe öl wurde durch Chromatographie an 50 g Siiicagei (Maschenweite 0,149—0,074 mm) gereinigt. Nach Elu'eren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 570 mg der 9-Oxo-15-hydroxy-16-phenoxy-a>-tetranorprost-cis-5-en-13-insäure (47) aufgefangen.

Das NMR-Spektrum zeigte ein Multiple« bei 8,00-6,85 (5 (7H) für die Phenyl-, die Säure- und die

56

Hydroxylprotonen, ein breites Single» bei 5,50 δ (2H) für die olefinischen Protonen, ein Triplett bei 4,95 δ (1 H), ein Doublett bei 4,15 δ (2H) und ein Multiple» bei 3,00 — 1,10 δ (14H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHClj) hatte eine starke Absorption bei 1708 cm-' für die Carbonsäuregruppe, bei 1735 cm-' für die Ketogruppe und bei 3600 cm-' für die Hydroxylgruppe.

Beispiel 13

9-Oxo-15rt-hydroxy-16-(m-chlorphenoxy)-13-trans-(n-tetranorprostensäure

Eine Lösung von 58mg 9-Oxo-l5t-hydroxy-16(mchlorphenoxyJ-S-cis-n-trans-oj-tetranorprostadiensäure in 6 ml wasserfreiem Äther wurde mit 448 mg (3.6 mmol) Dimethylisopropylchlorsilan und 36 mg (3.6 mmol) Triethylamin bei 25' C 48 Stunden umgesetzt. Das Rpnktinnsirrmisrh wnrdr auf 0"C pekjihlt. Mrthanol zugesetzt und die entstandene Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst (6 ml), 5% Palladium auf Kohle (30 mg) zugegeben und die entstandene Aufschlämmung 4 Stunden bei -22°C hydriert. Nach dem Filtrieren (Celite) und Einengen des Filtrats, wurde das Produkt in 2 ml einer Mischung von Essigsäure und Wasser im Verhältnis von 63:35 10 Minuten hydrolysiert, mit Wasser verdünnt und mit in Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreiem MgSO₁) und eingelegt, wobei man nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie 9-Oxo-15cvhydroxy-16-(ni-chlorphenoxv)-13-trans-w-tetranorprostensäure erhielt.

Beispiele 14 bis 34

Nach den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele wurden die foleenden Verbindungen hergestellt:

BeUpiel Verbindung

l^:ni->pr:;hl Spektraldaten Verbindung

Nr.

14 1 l-Desoxy-16-phenoxy-fi>-tetrannr-

15-epi-PGE_:

15 1I-Desoxy-16-phenoxy-w-tetranor-

15-OXo-PGE,

N-Methansulfonyl-1 l-desoxy-16-phen-

oxy-w-tetranor-13.14-didehydro-l5f-PGE:

carboxamid

(ent)-l 1-Desoxy-16-phenoxy-6)-tetranor-PGE,

18 1 !-Desoxy-16-phenoxy-fy-tetranor-PGE;

19 (ent)-l l-Desoxy-16-phenoxy-iy-tetranor-

15-epi-PGE_:

20 N-Benzoyl-1 l-desoxy-16-(m-tolyloxy)-

ftHetranor-15-oxo-PGE-rcarboxamid

21 N-Methansulfonyl-1 l-desoxy-16-phenoxy-

o>-teiranor-PGEi-carboxamid

16

29

14

IR in cm ' (CHCI₁):

1730. 1710 - Carboxylgruppen %> trans-Doppelbindung

NMR in ό (CDCl,):

7,55-6,30 (m) - aromatische Gruppe und trans-Doppelbindung
5.60-5.20 (m) - cis-Doppelbindung

4,68 (S) - COCH₂

NMR in ö (CDCl):

7,50-6.77 (m) - aromatische Gruppe 5.65-5.20 (m) - cis-Doppelbindung

4.25-4.00 (m) - CH₂O
3.12 (S) - CONHSO₂CH,

IR in cm ' (CHCI-.):

1725. 1705 (Sh) - Carboxylgruppen 970 - trans-Doppelbindung

IR in cm"¹ (CHClO:

1730, 1705 (Sh) - Carbonylgruppen 970 - trans-Doppelbindung

IR in cm^M (CHCIt):

1730, 1710 (Sh) - Carbonylgruppen 965 - trans-Doppelbindung

IR in cm¹ (CHCl₃):

1740, 1720, 1695 - Carbonylgruppen 975 - trans-Doppelbindung

IR in cnT¹ (CHQ₃):

1730, 1715 - Carbonylgruppen
970 - trans-Doppelbindung

230 218/308

Fortsetzung

58

Beispiel Verbindung

Entspricht Speklraldaten

Verbindung

22 1 l-Desoxy-16-(m-tolyloxy)-<u-tetranor-

15-epi-PGE₂

NMR in ₁)

7,20-6,35 (m) - aromatische Gruppe 5,83-5,59 (m) - Irans-Doppelbindung 5,50-5,15 (m) - cis-Doppelbindung 2,31 (5) -CH₃

23 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l 1-desoxy-

16-(m-tolyloxy)-<y-tetranor-15-epi-PGE₂

24 N-yieihansuifonyi-i i-desoxy-io-phenoxy-

(u-tetranor-PGE_rcarboxamid

NMR in (5(CDCI,):

7,25-6,50 (m) - aromatische Gruppe 5,80-5,63 (m) - trans-Doppelbindung 5,40-5.15 (m) - cis-Doppelbindung

NfviR in σ (CDCi)):

7,55-6,70 (m) - aromatische Gruppe 5,82 (t) trans-Doppelbindung

4,55 (m) CHOH —

4,00 (m) CH₂O-

3,28 (S) - SO₂CH,

25 N-Methansulfonyl-11-desoxy-15-epi-

16-phenoxy-6/-tetranor-PGE,-carboxamid

NMR in (5(CDCIj):

7,52-6,80 (m) - aromatische Gruppe 5,80 (m) - trans-Doppelbindung

4,55 (m) CHOH —

4,00 (m) CH₂O-

3,28 (S) - SOjCHj

26 N-Methansulfonyl-1 l-desoxy-15-epi-

16-phenoxy-e>-tetranor-PGEt,-carboxamid NMR In₃

7,50-6,65 (m) - aromatische Gruppe

4,00 (m) CHOH —

4,00 (m) CH₂O-

3,25 (S) - SO₂CH₃

27 N-Äthansulfonyl-11-desoxy-16-phenoxy-

6>-tetranor-PGE_rcarboxamid

NMR in δ (CDCI₃):

7,53-6,80 (m) - aromatische Gruppe 5,78 (t) - trans-Doppelbindung

4,57 (m) CHOH —

4,00 (m) CH₂O-

3,40 (g) - SO₂CH₂CH₃ 1,35 (t) - SO₂CH₂CH₃

28 N-Isopropansulfonyl-1 l-desoxy-16-phenoxy-

6>-tetranoF-PGE₁-carboxamid NMR in <5 (CDCI₃):

7,60-6,80 (m) - aromatische Gruppe 5,82 (t) - trans-Doppelbindung

4,62 (m) CHOH—

4,00 (m) CH₂O-

3,60 (sept) -SO₂CH(CHj)₂ 1,45 (d) SO₂CH(CH₃)J

29 N-Benzoyl-ll-desoxy-16-phenoxy-

<ö-tetranor-PGE_I-carboxamid

NMR in δ (CDCl₃):

8,00-6,70 (m) - aromatische Gruppe 5,75 (t) - trans-Doppelbindung

4,50 <m) CHOH—

3,95 (m) CH₂O-

9,25 (s) NH—

59

Fortsetzung

Beispiel Verbindung

Entspricht Spektraldaten Verbindung

N-Benzoyl-11-desoxy-15-epi-16-phenoxy- <y-teiinnor-PGE|-carboxamid

N-Benzoyl-ll-desoxy-16-(m-chlorphenoxy)-(ü-tetranor-PGE_rcarboxamid

N-Methansulfonyl-ll-desoxy-16-(m-chlorphenoxy)-<u-tetranor-PGE,-carboxamid

M-Methansulfonyl-11 -desoxy-16-phenoxy- <y-tetranor-PGEo-i:arboxamid

N-Benzoyl-1 l-desoxy-16-phenoxy- <y-tetranor-PGE₀-carboxamid NMR in δ (CDCl₃):

8,10-6,80 (m) - aromatische Gruppe 5,80 (t) - trans-Doppelbindung

4,50 (m) CHOH —

3,95 (m) - -CH₂O-9.20(s) - — NH-

NMR in δ (CDCI,):

7,95-6,65 (m) - aromatische Gruppe 5,70 (t) - trans-Doppelbindung

4,48 (m) CHOH —

3.90 (m) CH,O —

NMR in δ (CDCI₁):

7,35-6,63 (m) - aromatische Gruppe ;,70 (t) - trans-Doppelbindung

4,50(s) CHOH —

3,95 (m) - -CH₂O-3.28 (s) - SO₂CH₃

NMR ^;n (5 (CDCl₃):

7,52-6,75 (m) - aromatische Gruppe

3,99(s) CH₂-O-

3,99(s) CH-OH —

3,28 (s) - SO₂CH₃

NMR in δ (CDCl₃):

7,90-6,70 (m) - aromatische Gruppe

3,98 (m) CH₂O-

3,98 (m) CH-OH —

2,96 (t) - CH₂-C-N-

Sh = Schulter.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Optisch aktive 11 -Desoxy- 16-aryloxy-cu-tetranorprostaglandine der allgemeinen Formel

_VOH oder H

OH

bedeutet; W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung, eine trans-Doppelbindung oder eine Dreifachbindung bedeutet, wobei W eine cis-Doppelbindung ist, wenn Z eine Dreifachbindung bedeutet; Y die 5-Tetrazoylylgruppe, eine