PL117820B1 - Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov - Google Patents
Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov Download PDFInfo
- Publication number
- PL117820B1 PL117820B1 PL1976190645A PL19064576A PL117820B1 PL 117820 B1 PL117820 B1 PL 117820B1 PL 1976190645 A PL1976190645 A PL 1976190645A PL 19064576 A PL19064576 A PL 19064576A PL 117820 B1 PL117820 B1 PL 117820B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- pattern
- general formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- -1 5-tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 3
- 208000020673 hypertrichosis-acromegaloid facial appearance syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 48
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 12
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 8
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 7
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 5
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-en-1-amine Chemical compound C\C=C\CN QFUSOYKIDBRREL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 15-dehydro-prostaglandin E1 Chemical class CCCCCC(=O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O VXPBDCBTMSKCKZ-XQHNHVHJSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100206190 Arabidopsis thaliana TCP20 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 101100082494 Oryza sativa subsp. japonica PCF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 101100045761 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) TFC4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N benzyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 YOUGRGFIHBUKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N l-prostaglandin B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1=C(CC=CCCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N n-methylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCNC XJINZNWPEQMMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N prostaglandin B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=C(C\C=C/CCCC(O)=O)C(=O)CC1 PRFXRIUZNKLRHM-HKVRTXJWSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N triethyl(phenyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 JJPVWQWOOQYHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pewnych nowych analogów naturalnych pro- staglandyn, scislej sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych ll-dezoksy-(16-aryloksy- tranorprostaglandyn, otrzymywanych z nowych zwiazków wyjsciowych.Prostaglandyny sa nienasyconymi kwasami tluszczowymi o 20 atomach wegla w czasteczce, wykazujacymi róznorodne dzialanie fizjologiczne.Znane, naturalne prostaglandyny sa pochodnymi kwasu prostanowego, którego budowe i numeracje atomów wegla w czasteczce przedstawia wzór 1.[Bergstrom i inni, Pharmacol. Rev., 20, 1 (1968) oraz cytowane odnosniki literaturowe]. Nazwa sy¬ stematyczna kwasu prostanowego brzmi: kwas 7- -[/2^-oktylo/-cyklopentylo-ll«]heksanokarboksylowy, przy czym PGA2 ma budowe przedstawiona wzo¬ rem 2, PGB2 ma budowe przedstawiona wzorem 3, PGE2 ma budowe przedstawiona wzorem 4, PGF^ ma budowe przedstawiona wzorem 5, a PGF2/? ma budowe przedstawiona wzorem 6.WiszyjsUkne priastjaigllaaiidyiny szenegu PGi, to zna¬ czy PGEi, PGFio, PGFijff — PGA! i PGBX maja budowe analogiczna do odpowiednich prostaglan- dyn szeregu PG2, z ta róznica, ze wiazania po¬ dwójne cis pomiedzy 5 i' 6 atomem wegla w cza¬ steczce jest zastapione wiazaniem pojedynczym.Na przyklad, PGAi ma budowe przedstawiona wzorem 7. 10 15 25 30 Zwiazki szeregu POQ nie maja wiazan podwój¬ nych w zadnym z lancuchów bocznych. Na przy¬ klad PGE0 ma budowe przedstawiona wzorem 8.Linia przerywana oznaczajaca wiazania laczace podstawniki z pierscieniem cyklopentanowym o- znacza, ze podstawniki znajduja sie w konfigu¬ racji alfa, to znaczy sa skierowane ponizej plasz¬ czyzny pierscienia cyklopentanowego. Linia pogru¬ biona oznacza, ze podstawniki znajduja sie w kon¬ figuracji beta, to znaczy sa skierowane powyzej plaszczyzny pierscienia cyklopentanowego.Grupa hydroksylowa polaczona z atomem we¬ gla w pozycji 15 w powyzszych wzorach jest w konfiguracji S [stereochemie prostaglandyn opisa¬ no w Nature, 212, 38 (1966)].Czasteczki znanych prostaglandyn posiadaja kil¬ ka centrów asymetrii i w zwiazku z tym moga wystejrowac w postaci nieczynnego optycznie ra- cematu oraz w kazdej z dwu postaci enancjome- rycznych, czynnych optycznie, to znaczy w posta¬ ci prawoskretnej i lewoskretnej. Z rysunków wzo¬ rów 2—8 wynika, ze kazda z przedstawionych struktur oznacza szczególna, optycznie czynna po¬ stac prostaglandyny, która otrzymano z pewnych tkanek zwierzecych, na przyklad z pecherzyko¬ wych gruczolów owcy, pluc swini lub z ludzkiej plazmy nasiennej, albo przez redukcje grupy kar- bonylowej i/lub wiazania podwójnego tych pro¬ staglandyn (Bergstrom i inni, praca cytowana po- 117 8203 117 820 4 wyzej). Odbicie lustrzane lub antypod optyczny kazdego z powyzej przedstawionych wzorów ozna¬ cza inny enancjomer danej prostaglandyny. Na przyklad, optycznym antypodem PGF2« o wzorze 5 jest prostaglandyna ent—PGF2« o wzorze 9.Racemiczna postac prostaglandyny zawiera rów¬ na ilosc poszczególnych stereoizomerów oraz ich odbic lustrzanych. W celu oznaczenia racematu prostaglandyny przed jej nazwa umieszcza sie symbol „rac" lub „dl", przy czym do przedsta¬ wienia racematu niezbedne sa dwa wzory. Na przyklad budowe dl-PGF2« nalezycie przedstawia sie jako równomolarna mieszanine PGF—2a i ent—PGF2«. Okreslenia PGFi, PGF2, PCFi i tym podobne,* beda stosowane w niniejszym opisie w tytn znaczeniu, ze ste|reoizomer posiada identyczna konfiguracje absolutna jak odpowiednia prosta¬ glandyna znaleziona w tkance ssaka.JV antypodzie optjjcznym wystepuje odwrócona absolutna konfiguracja wszystkich powyzej wy¬ mienionych centrów asymetrii. W epimerze od¬ wrócona jest konfiguracja w jednym lub kilku centrach asymetrii, ale nie we wszystkich. Na przyklad, absolutna konfiguracja grupy 15-hydro- ksylowej w 15^epd-PGF2« jest konfiguracja R, co przedstawiono wzorem 10. Stwierdzic nalezy, ze we wzorze 10 tylko konfiguracja w pozycji 15 jest odwrócona, zas w innych centrach asymetrii to znaczy w pozycji 8, 9, 11 i 12, absolutna konfigu¬ racja jest identyczna jak w naturalnej prostoglan- dynie PGF2a, wystepujacej w organizmach ssaków.Racemiczna mieszanine epimerów mozna równiez uzyskac na przyklad wtedy, gdy ll5-keto-PGF2a poddaje sie redukcji borowodorkiem cynku lub borowodorkiem alkilu z przeszkoda przestrzenna.Otrzymuje sie wówczas mieszanine racemiczna 15a-hydroksy- i 15^-hydroksy PGF2ct.PGEi, PGE2 i zwiazki odpowiadajace PGFa, PGF^, PGA i PGB oraz wiele ich pochodnych, ta¬ kich jak estry, pochodne acylowe oraz sole do¬ puszczone do stosowania w farmacji sa najsil¬ niejszymi srodkami wywolujacymi rózne reakcje biologiczne Zwiazki te sa wiec potencjalnie uzy¬ teczne jako farmaceutyki (Bergstrom i inni, pra¬ ca cytowana powyzej). Wsród reakcji biologicznych wymienic nalezy nastepujace: systemiczne obni¬ zenie cisnienia tetniczego, które wykazuja zwiazki PGF/?, PGE i PGA, co stwierdzono u szczurów i psów z cewnikiem umieszczonym w sercu, ak¬ tywnosc antylipolityczna, która wykazuja zwiazki PGFa; pobudzenie miesni gladkich zauwazone w badaniach przeprowadzonych na wypreparowanych fragmentach jelita kretego swinki morskiej, dwu¬ nastnicy królika lub okreznicy malpy, wzmocnie¬ nie dzialania innych substancji pobudzajacych miesnie gladkie, aktywnosc antylipolityczna stwierdzana przy zwalczaniu wywolanej dziala¬ niem epinefryny zwiekszonej zdolnosci do wydzie¬ lania wolnych kwasów tluszczowych lub zaha¬ mowaniu samorzutnego procesu wydzielania gli¬ ceryny z wyizolowanej tkanki tluszczowej szczu¬ rów, hamowanie wydzielania soku zoladkowego w przypadku stosowania zwiazków PGE i PGA, co stwierdzono u psów ze zwiekszonym wydziela¬ niem wywolanym pozywieniem lub wlewkami hi¬ staminy, dzialanie na centralny uklad nerwowy, hamowanie kurczów i ulatwianie oddychania w przypadkach astmy, zmniejszanie lepkosci plytek 5 krwi, co wykazano badajac przyczepnosc plytek krwi do szkla, hamowanie sklonnosci plytek krwi do laczenia sie w agregaty i tworzenia zakrzepów wywolywanej przez rózne warunki fizyczne, na przyklad, przez uszkodzenie tetnicy, w przypad- 10 kach zwiazków PGE i PGB pobudzenie rozmna¬ zania komórek naskórka i keratynizacji, co stwier¬ dzono na embrionach kurczat i fragmentach skó¬ ry szczurów, oraz w przypadku zwiazków PGF2 i PGE dzialanie na cialko zólte, co stwierdzono u 1 chomików i szczurów.Prostaglandyny sa uzytecznymi substancjami stosowanymi w celu zapobiegania, opanowywania lub lagodzenia wielu róznych chorób i niepoza- 20 danych warunków fizjologicznych u ptaków i ssa¬ ków, w tym zwierzat domowych i u ludzi oraz okazów zoologicznych, zwierzat laboratoryjnych, na przyklad, myszy, szczurów, królików i malp.Na przyklad, takie zwiazki, zwlaszcza zwiazki 29 z serii E sa uzyteczne dla ssaków, a takze dla ludzi jako czynniki rozszerzajace oskrzela (Cuth- ibert, Brit. Med. J. 4, 723—726, 1969). Jako srodki zmniejszajace przekrwienie nosa, zwiazki te sto¬ suje sie w dawce rzedu od 10 \i% do 10 mg, na 30 jeden mililitr, w odpowiednim do stosowania w farmakologii cieklym nosniku lub w postaci aero¬ zolu do rozpylania, przy czym obydwa sposoby podawania stosuje sie miejscowo.Zwiazki PGE sa uzyteczne w zwalczaniu astmy, 35 ze wzgledu na ich aktywnosc jako czynników roz¬ szerzajacych oskrzela i/lub jako inhibitorów sub¬ stancji posrednich, takich jak SRS-A i histaminy, które uwalniaja sie z komórek uaktywnionych kompleksem antygen-przeciwcialo. W ten sposób 40 zwiazki te opanowuja skurcze i ulatwiaja oddy¬ chanie w warunkach astmy oskrzelowej, zapale¬ nia oskrzeli, rozstrzeni oskrzeli, zapalenia pluc i rozedmy. W tych celach leczniczych otrzymane zwiazki podaje sie róznymi drogami w licznych 45 postaciach dawkowania, na przyklad doustnie w postaci tabletek, kapsulek lub plynów, doodbytni¬ czo w postaci czopków, pozajelitowo na przyklad dozylnie, co jest sposobem podawania korzystnym w wyjatkowych sytuacjach, przez inhalacje, sto- 50 sujac zwiazki aktywne w postaci aerozoli lub roz¬ tworów do rozpylania, lub za pomoca nadmuchi¬ wania, w postaci pudru. Zwiazki stosuje sie w dawkach 0,01—5 mg/kg wagi ciala 1—4 razy dzien¬ nie. Wymienione prostaglandyny mozna równiez 65 laczyc korzystnie z innymi czynnikami przeciw- astmatycznymi, takimi jak, srodki pobudzajace uklad wspókzulny (izoproterenol, fenylefryna, efe¬ dryna i tym podobne), pochodnymi ksantyny (teo¬ filina i aminofilina) oraz kortykosteroidami (ACTH 60 i prenizolonem).PGE i PGA sa zwiazkami uzytecznymi do sto¬ sowania dla ssaków, w tym dla ludzi i zwierzat, w celu ograniczenia i opanowania nadmiernego wydzielania soków zoladkowych, majacym na ce- 65 lu zahamowanie lub unikniecie powstawania o-117 820 6 wrzodzen zoladka i jelit i przyspieszenia procesu gojenia tych wrzodów wystepujacych w przewo¬ dzie pokarmowym [Shaw i RaimweU, In: Worches- ter Symposiurn on Prostaglandins, Wiley (Now York, 1968) strony 55—64]. W tym celu omawiane zwiazki podaje sie pozajelitowo, za pomoca iniek¬ cji lub wlewek dozylnych w dawce od 0,1, [ig do 500 //g/kg wagi ciala na jedna minute, lub w cal¬ kowitej dziennej dawce podanej na drodze iniek¬ cji lub wlewania rzedu 0,1—&Q mg/kg wagi ciala dziennie.Zwiazki szeregu PGE sa uzyteczne w razie po¬ trzeby do hamowania tworzenia sie agregatów plytek krwi, w celu ograniczenia lepkiego charak¬ teru plytek krwi oraz do usuwania i zapobiega¬ nia tworzeniu, sie zakrzepów krwi u ssaków, ta¬ kich jak króliki i szczury i u ludzi. (Emmons i inni, Brit. Med. J. 2, 468^47,2, 1972. Zwiazki te sa uzyteczne na przyklad do zwalczania i zapobie¬ gania zawalów miesnia sercowego, do zwalczania i zapobiegania skrzepom pooperacyjnym, do za¬ pewnienia droznosci chirurgicznie przeprowadzo¬ nych przeszczepów naczyniowych oraz do zwalcza¬ nia takich chorób, jak miazdzyca, stwardnienia tetnic i zaburzenia krzepliwosci krwi, wywolane zarówno nadmiarem tluszczu we krwi jak i in¬ nymi przypadkami klinicznymi, których etiologia jest zwiazana z brakiem równowagi gospodarki tluszczowej lub nadmiarem tluszczów we krwi.W tych celach omawiane zwiazki stosuje sie o- gólnoustrojowo. W celu uzyskania szybkiej reak¬ cji zwlaszcza w sytuacjach naglych, korzystnie sto¬ suje sie podawanie dozylne, przy czym dawki sa rzedu 0,005—20 mg/kg wagi ciala na dzien.Zwiazki typu PGE sa szczególnie uzyteczne ja¬ ko dodatki do krwi, do produktów uzyskanych z krwi i plynów krwiozastepczych oraz do plynów, które stosuje sie w sztucznych przeplywach poza- ustrojowych i do perfuzji wyizolowanych czesci ciala, na przyklad konczyn i organów zarówno takich, które sa przylaczone do oryginalnego cia¬ la, jak i takich, które sa odlaczone, ochraniane i przygotowywane do transplantacji, jak równiez takich, które panzylaczone sa do nowego cliala. W takich warunkach, laczenie sie plytek w agregaty powoduje blokowanie naczyn krwionosnych i cze¬ sci aparatów utrzymujacych krazenie. Takiemu laczeniu sie plytek krwi zapobiega obecnosc pro- staglandyn i w tym celu omawiane zwiazki do¬ daje sie stopniowo, w dawce pojedynczej lub wie¬ lokrotnej do krazacej krwi, do krwi zwierzecia dawcy, do czesci ciala poddawanej perfuzji, przy¬ laczonej i odlaczonej, do organizmu biorcy, albo dodawanie przeprowadza sie w dwóch z wymie¬ nionych etapów lub we wszystkich, przy zachowa¬ niu calkowitej dawki 0,001—110 mg na litr kraza¬ cego plynu.PGE i PGF2 wykazuja szczególna aktywnosc w pobudzaniu miesni gladkich oraiz wysoka ak¬ tywnosc w zwiekszaniu dzialania innych znanych czynników pobudzajacych miesnie gladkie. Talk wiec, na przyklad PGE2 mozna stosowac zamiast lub w polaczeniu z mniejsza niz zwykle stoso¬ wana ilosc takich znanych czynników pobudza- 30 jacyeh miesnie gladkie, na przyklad, w celu la¬ godzenia objawów porazenia jelita kretegoi, lub w celu opanowania lub zapobiezenia atoniczemu krwawieniu macicznemu po poronieniu lub poro- 5 dzie, pomocy w usunieciu lozyska oraz w czasie pologu. W celach ostatnio wymienionych zwiazek PGE podaje sie dozylnie bezposrednio po poro¬ nieniu lub porodzie w dawce rzedu 0,01:—50 pg na kg waigi ciala na minute, az do uzyskania 10 pozadanego skutku. Nastepnie dawki podaje sie doustnie w czasie pologu, w zakresie 0,01—2 mg na kg wagi ciala na dzien.PGE, PGA i PGE/? sa uzyteczne jako czynni¬ ki obnizajace cisnienie oraz czynniki rozszerza- 15 jace naczynia (Bergstrom i inni, Acta Physiol.Scand. 64, 332^333, 1963; Life Sci. 6, 449^455, 1967) u ludzi oraz u innych ssaków. W celu ob¬ nizenia systemicznego cisnienia tetniczego krwi, zwiazki poidaje sie we wlewkach dozylnych z 20 szybkoscia 0,01—50 fig na kg wagi ciala na mi¬ nute lub za pomoca pojedynczej iniekcji lub wie¬ lokrotnej rzedu 25—500 f^g na kg wagi ciala w ciagu dnia (Weeiks i King Federation Proc. 23, 327, 1964; Beirgstroim i inni, 1(965, praca cytowana 25 powyzej; Carlson i inni, Acta Med. Scand. 183, 423—430, 1968; oraz Cairlson i inni, Acta Physiol.Scand. 75, 161r^l69, 1969).Zwiazki PGA i ich pochodne oraz sole zwiek¬ szaja przeplyw krwi przez nerki ssaków, w wy¬ niku czego zwiekszaja objetosc i zawartosc elek¬ trolitu w moczu. Z tego powodu zwiazki PGA sa uzytecznymi w leczeniu zaburzen funkcjonowa¬ nia nerek, zwlaszcza w przypadkach powaznego uszkodzenia przeplywu krwi przez nerki, na przy¬ klad, zespolu watróbowo-nenkowego i w przypad¬ ku wczesnego odrzucenia przeszczepionych nerek.W przypadku wydzielenia nadmiernej ilosci lub nieodpowiedniego ADH (wazopresyna, hormon dzialajacy prizeciwmoczopednie) dzialanie moczo¬ pedne tych zwiazków jest jeszcze silniejsze. W stanie nieczynnosci nerek, wazopresynowe dziala- nie tych zwiazków jest szczególnie uzyteczne.Zwiazki PGA sa uzyteczne w lagodzeniu i po- 45 prawie stanu w przypadkach ofarzejku, powstale¬ go w wyniku powaznego oparzenia akóry, w przy¬ padkach wywolanych uciskiem i tym podobnych.W tym celu zwiazki PGA podaje sie korzystnie w pierwszej kolejnosci przez iniekcje dozylna w 50 dawce rzedu 10^1000 fMg/ikg wagi ciala lub we Wlewce dozylnej w dawce rzedu 0,1—20 ^ug/kg wagi ciala/minute, az do uzyskania pozadanego skutku. Nastepne dawki podaje sie dozylnie, do¬ miesniowo lub podskórnie za pomoca iniekcji lub 55 wlewki w dawce substancji aktywnej rzedu 0,05—2 mg/\kg wagi ciala dziennie.Zwiazki z grupy PGE, zwlaszcza PGEi, sa uzy¬ teczne w zwalczaniu luszczycy (Eibeh i inni, Na¬ ture, 254, 351, 1975). W tym celu zwiazek podaje 60 sie sposobem typowym w dawce 1—500 /jg, 1—4 razy dziennie, az do uzyslkania pozadanych skut¬ ków.PGE, zwlaszcza PGE2, PGF« i PGF/? sa uzy¬ teczne przy wywolywaniu porodu u ciezarnych 65 samic zwierzat, takich jak owce, krowy oraz swi-7 117 820 8 nie i u ludzi w terminie porodu lub w jego pobli¬ zu (Kairim i inni, J. Gbstet. Gynaec. Birit. Cwlth, 77, 200^210, 1070) lub w celu wszczecia terapeu¬ tycznego poronienia (Bygdeman i inni, Contra- ception, 4, 293, 1971). W tyim celu, zwiazek wle¬ wa sie dozylnie w dawce 0,01—50 jUg/kg wagi ciala na minute dotad, az nastapi drugi etap po¬ rodu lufo bedztie on bliski, to znaczy do chwili usuniecia plodu. Zwiazki te sa szczególnie uzy¬ teczne w przypadkach gdy samice byly jeden luib wiecej tygodni po okreisie porodu i naturalny po¬ ród nie rozpoczal sie, lub po 12 do 60 godzinach po peknieciu blony, jesli naturalny poród jeszcze sie nie rozpoczal. Alterinaltywnie zwiazki te moz¬ na podawac doustnie, pozaowodniowo lub doowod- niowo.PGE, PGFa i PGF^ sa uzyteczne przy opano¬ wywaniu plodnosci samic ssaków (Kaóm, Gontra- ception, 3, 173, 19TI11) i ludzi oraz zwierzat takich jak malpy, szczury, króliki, psy, bydlo i tym podobne. Okreslenie, jajeczkujaoe samice zwie¬ rzat, oznacza zwierzeta dostatecznie dojrzale do jajeczkowania, ale nie tak stare, alby jajeczko- wanie u nich ustalo. W tym celu, na przyklad PGF2« podaje sie syBitemicznie w dawce rzedu 0,01^20 mg na kg wagi ciala samicy, korzyistnie w okresie czasu rozpoczynajacym sie odpowied¬ nio z czasem jajeczkowania i konczacym odpo¬ wiednio z czasem miesiaczki lub scisle przed miesiaczka. Alternatywnie, zwiazki te podaje sie dopochwowo lub domacicznie. Poza tym, usuwa¬ nie embrionu lub plodu osiaga sie za pomoca/ podobnego sposobu podawania tych zwiazków w czasie pierwszego z trzech okresów normalnej ciazy ssaków.Wywolanie porodu u ssaków za pomoca sze¬ regu prostaglandyn z serii E i F przedstawiono w opisach patentowych: Belgii nr 754158 oraz Re- publilki Federalnej Niemiec nr 2034641, a sposób opanowania cyklu reprodukcyjnego za pomoca PGEi, F2 i F3 w oposie patentowym Republiki Poludniowej Afryki nr 69/6089. Stwierdzono, ze w wyniku podania PGFjna moze zachodzic luteoli- za (Labhsetwar, Nature, 230, 528, 1071), dlatego prostaglamdyny maja zastosowanie jako czynniki opanowujace plodnosc, przy czym proces nie wia¬ ze sie z koniecznoscia pobudzania miesni glad¬ kich.Zwiazki PGE i PGF2 sa uzyteczne jak czynni¬ ki przeoiwaryitmdiczne (Forster i linmri, Prostaglan- dins, 3, 895, 1073). W tyim celu zwiazek czynny, wie^ wa sie dozylnie w dawce rzedu 0,5—500 /ig/kg/mi- nute, az do uzyskania pozadanego skutku.Jak wspomniano powyzej zwiazki PGE sa czyn¬ nikami potencjalnie dzialaijacymi przeciwko uru¬ chomieniu wolnych kwasów tluszczowych wywo¬ lanemu epinefiryna. Z tego powodu, zwiazki te sa uzyteczne w medycynie doswiadczalnej, zarów¬ no w próbach in vitro jak i in vivo przepro¬ wadzanych na zwierzetach, takich jak króliki i szczury oraz u ludzi. Próby te doprowadzily do arozumieniia, zapobiegania, lagodzenia objawów le¬ czenia przypadków pociagajacych za soba nienor¬ malna mobilizacje tluszczów oraz wysoki poziom wolnych kwasów tluszczowych, na przyklad, mo- ozówki cukrowej, choroby naczyniowej i nadczyn¬ nosci tarczy.Zwiazki PGE i PGB inicjuja i przyspieszaja wzrost komórek naskórka i keratyny u zwierzat, takich jak uzyteczne i inne zwierzeta domowe oraz u ludzii, okazy zoologiczne i zwierzeta labo¬ ratoryjne. Z tego powodu zwiazki te sa uzytecz¬ ne w inicjowaniu leczenia skóry, która zostala uszkodzona, na przyklad w wyniku oparzenia, zranienia, otwarcia zabiegu chirurgicznego i tym podobnych. Zwliazki te sa równiez uzyteczne w rozpoczynaniu przyczepienia i wzrostu aiutopla- stycznyeh przeszczepów skóry, zwlaszcza malych, glebokich przeszczepów DaviB'a, które przeznacza sie na nalkrywki uszkodzonej sikory o malych ob¬ szarach, zapewniajac tym samym wzrost powierz¬ chna szytbBzy niz zachodzil poczatkowo oraz zapo¬ biegajac odrzuceniu homoprzeszczepu.W celu zapoczatkowania wzrostu komórek na¬ skórka omawiane zwiazki korzystnie podaje sie miejscowo w miejscu lub w poblizu miejsca, w którym pozadany jest wzrost komórek i tworze¬ nie sie keratyny, korzystnie w postaci cieklych aerozoli, dokladnie rozdrobnionego proszku do roz¬ pylania, izotonicznego roztworu wodnego w przy¬ padku stosowania do wilgotnych okladów, plynu do przemywania lub obmywania, kremu lub ma¬ sci w polaczeniu ze zwykle stosowanym i do¬ puszczonym do stosowanlia w farmacji rozcien¬ czalnikiem. W pewnych przypadkach, takich jak przy utracie powaznych ilosci plynów ustrojo¬ wych, na przyklad w przypadku rozleglego opa¬ rzenia lub ubytku skóry, jalk równiez w innych przypadkach, korzystne jest podanie ogólnoustro- jowe.Szczególnie do stosowania miejscowego, wymie¬ nione prcstaglandyny mozna korzystnie podawac w kombinacji z antytbdotyjkami, takimi jak gen- tamycyna, neomycyna, polimyksyna B, bacytra- cyina, spektynomycyma, tetracyklina oraz oksyte¬ tracyklina oraz z innymi substancjami przeciiw- baikteryjnymi, takimi jak chlorowodorek mafeni- du, sulfadiazyna, chlorek furanoMowy i nitrofu- razon, z koritylkosteroidamli, takimi jak hydrckorti- zon, prednizolon, metyloprednizolon i fluoredni- zolon, z których kazdy stasuje sie w kombinacji, w takim stezeniu w jakim zwiazek ten zwykle Stosuje sie pojedynczo.Zasadniczymi problemami wystepujacyrnli przy wytwarzaniu syntetycznych srodków farmaceuty¬ cznych jest oltrzymanie analogów zwiazków natu¬ ralnych o wysoko selektywnym dzialaniu fizjolo¬ gicznym oraz wydluzonym czasie dzialania. W szeregach zwiazków podobnych do naturalnych prostaglandyn, które wykazuja krancowo szeroki zakres dzialania, wzrost selektywnosci dzialania pojedynczego zwiazku pociaga za soba zwykle zwiekszenie jednego efektu fizjologicznego a zmniejszenie innych. Zwiekszajac selektywnosc, w przypadku naturalnych prostaglandyn prowadzi sie do zlagodzenia powaznych skutków ubocznych, szczególnie zoladkowojelitowych, czesto obserwo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 wanych po ogódnouistrojowym podaniu naturalnych prostaglandyn.Wielu badaczy, w celu uzyskania wiekszej se¬ lektywnosci dzialania i przedluzania czasu dzia¬ lania szeregu prostaglandyn, okupilo sie na mo¬ dyfikacjach czasteczki prostaglandyn, przy ostat¬ nich pieciu atomach wegla w lancuchu bocz¬ nym zakonczonym grupa metylowa. Jedna z mo¬ dyfikacji polega na usuwaniu od jednego do czterech atomów wegla z koncowej czesci krót¬ szego lancucha bocznego i zakonczenia tego lancucha grupa aryloksylowa lub heteroarylo- ksylowa. Zwialziki tego typu opisano na przy¬ klad w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1350971, w opisie patentowym Holandii nir 73/06462 oraz w opliisie patentowym Belgii nr 806995.Analogi ll-de/zotasylowe naturalnych prostaglan¬ dyn opisano, na przyklad, w opisie patentowym Holandii nr 16804, opisie patentowym Belgii! nr 766521 oraz opisie patentowym Republiki Fede¬ ralnej Niemiec rur 2103005.Z opisu patentowego RFN nr 2355540 znany jest sposób wytwarzania pochodnych serii E, F i A, ozyli zwiazków zawierajacych grupe lla-hydro- ksylowa lub podwójne wiazanie pomiedzy ato¬ mami wegla w polozeniach 10 i 111.Zwiaziki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku, czyli nowe pochodne lil^dezotosy PGE, sa jak wykazaly badania porównawcze znacznie trwalsze i bardziej aktywne jako srodki pobu¬ dzajace skurcze macicy od ich analogów Kl-hy- droksy wytworzonych wedlug metody znanej z cytowanego patentu RFN.Analogi lllndezoksylowe otrzymane sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie silniejszym, bardziej przedluzonym i selefktywnym dzialaniem oraz wykazuja nieoczekiwane dzialanie w porów¬ naniu z ll^dezoksylowymi analogami naturalnych prostaglandyn. Obecny stan wiedzy o korelacjach pomiedzy budowa a dzialaniem prastaglandyn nie pozwala jednaik wyjasnic zaobserwowanej selek¬ tywnosci dzialania zwiazków 1,1-dezoksylowyeh.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnych H-dezolksy^l6-aryloksy- -ojntetranoirproistagilandyn o wzorze ogólnym 1,1, ich antypodów optycznych i mieszanin racemdcznych oraz dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze X i M oznaczaja atom tleniu, grupe o wzorze 12 lub girupe o wzorze 13, W oznacza wiazanie pojedyncze lub wiazanie podwójne, cis, a Z oznacza wiazanie pojedyncze, wiazanie pod¬ wójne trans lub wiazanie potrójne, pod warun¬ kiem, ze jesli Z oznacza wiazanie potrójne, to W oznacza wiazanie podwójne cis, Y oznacza gru¬ pe teifcrazolilowa-5, grupe o wzorze —COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, girupe alkilowa o 1—ilO atomach wegla, aryioailkilowa o 7—9 ato¬ mach wegla, cykloalikilawa o 3—6 atomach we¬ gla, a-naftylowa, ^-naifitylowa, fenylowa lufo jed- nopodstawdiona grupe fenylowa, w której podstaw¬ nikiem moze byc atom fluoru, chromu lufo bro¬ mu, grupa t^jffluoiix)metylowa, nizsza grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupa alko- L7 820 U ksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa feny¬ lowa albo Y oznacza grupe o wzorze ogólnym —CONHR", w którym R" oznacza grupe alikano- ilowa o 2—5, atomach wegla, cykloalkanoilowa o 4—7 atomach wegla, ewentualnie jednopodsta- wiona grupe benzoiiowa, girupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla lufo ewentualnie jednopod- stawiona grupe fenylosulfonylowa, przy czym podstawnikami w grupie fenylowej, benzoilowej i fenylosulfonylowej moga foyc atom fluoru, chloru lub bromu, girupa trójfluorometylowa, nizsza gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza gru¬ pa alikokjsyiowa lub grupa fenylowa, a Ar oz¬ nacza grupe fenylowa, a-naftylowa, /?-naiftylowa lufo jednopodistaiwiona grupe fenylowa, zawiera¬ jaca jako podstawnik atom fluoru, chloru lub bromu, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza girupe alkoklsylowa o 1—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub trójfluorometylowa.Podstawnik Ar oznacza korzystnie grupe feny¬ lowa lub tolilowa, zwlaszcza grupe m-taliloiwa, Jesl/i Y oznacza grupe o wzorze -/CO/-OR', to R' korzystnie oznacza atom wodoru lub grupe p-dwu- 2g fenylowa, a jesli Y oznacza grupe o wzorze ^/CO/hNHR", to R" korzystnie oznacza grupe ben- zofflawa lub metylosulfonylowa.(Wsród pochodnych tetrazolowych korzystnie sa zwiajaki o wzorze 14 i 15, zwlaszcza te, w któ- 30 rych X we wzorze oznacza atom tlenu, a Ar oznacza grupe tolilowa, korzystnie m-tolilowa.Korzystnymi zwiazkami sa kwasy 1S«- i HAff-hy- droksy oraz 2-dezika^bofcsy-2-/tetrazol(ilo-5/-9,15- - 35 prostadienokariboksyiowe i odpowiednie zwiazki ^H^dwuwodoro-PGEi.Wsród kwasów i estrów korzystne sa zwiazki o wzorach 16 i 17 oraz ich antypody optyczne, zwlaszcza te, w których R' oznacza atom wodo- 40 ru lub grupe p-dwufenylowa, Ar oznacza grupe fenylowa lub tolilowa, korzystnie m-tolilowa, a X oznacza atom tlenu. Korzystnymi zwiazkami tego typu sa kwasy l»5a- i 15^-hydrokisy- oraz lS-lketo-S-keto-llieHm-^toliiLoiklsy-cis-S-tranis-ilS-co-ite- 46 tranoirprostadienoikairboiksylowe, ich optyczne anty¬ pody, ioh estry-dwuifenylowe, ich antypody oraz odpowiadajace im zwiaziki 13,14-dwuwodoro-iPGEi i ich antypody. Interesujace sa równiez te zwiaz¬ ki, w których grupa m^tolilowa zastapiona jest 50 grupa fenylowa. Szczególnie interesujacy jest kwas ent-9-lceto^li5a^hydroksy^l.6-feniOiksy^ois-5-tranis-.13- - wlasciwosci wytoazuja równiez zwiaziki pochodne kwasu o wzorze 18, zwlaszcza te, w których Ar 55 we wzorze oznacza girulpe fenylowa lufo ^-naifitylo- wa, a X oznacza aitom tlenu lufo grupe «- -hydroksylowa. Ogólnie biorac, korzystne sa te zwiazki, w których R' oznacza atom wodoru. Do korzystnych zwiazków zalicza sie kwasy 9-tketo- W i 9a-hydroksyHl5-hydroiksy-il!6-£fenOksy-co^tetranor- prosta-cis-en-5-ynoHlt3Hkarbaksylowe.Wsród amidów korzystne sa zwiaziki o wzorze 1*9, zwlaszcza te, w których M lub X we wzo¬ rze oznacza atom tlenu, R" oznacza girupe ben- w zoilowa lufo metylosulfonylawa, a Ar oznacza gru-11 117 820 12 pe tolilowa, szczególnie m^tolilowa lub fenylo- wa.Sposób wytwarzania zwiazków oi ogólnym wzo- rze 1H wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 20, jego antypody optyczne lub racematy, w którym Y, W, Z i Ar maja znacze¬ nie podane powyzej, Q oznacza grupe o wzorze ogólnym 21 lub grupe o wzorze ogólnym 22, w których to; wzorach R2 oznacza gcrupe ochronna grupy hydroksylowej, a Q' oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 23 lob girupe o wzorze ogólnym 24, w których to wzorach R3 oznacza arbom wodoru lub grupe acylowa, korzystnie grupe acetylowa, poddaje sie dzialaniu kwasnego reagenta i otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1.1, w którym X, W i Z maja znaczenie podane powyzej, M oz¬ nacza grupe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, a nastepnie, jezeli w otrzymanym zwiazku o wzorze 11 M oznacza grupe o wzorze ogólnym 23 lub grupe o wzorze ogólnym 24, w których to wzorach R8 oznacza grupe acylowa, zwiazek o wzorze 11 hydrolizuje sie zasada i w razie po¬ trzeby, przed lub po hydirolitycznej wymianie gru¬ py R8 na atom wodorm, utlenila sie jeden lub oba podstawniki M i X do atomu tlenu.Jako srodek utleniajacy stosuje sie korzystnie odczynnik Jonesa. Jako korzystna zasade stosu¬ je sie alkoholowy roztwór weglanu potasowe¬ go.Jezeli jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 20, w którym Q oznacza ugrupo¬ wanie o wzorze ogólnym 21 lub 22 zawierajace grupe tetrazolilowaH5, to jako reagent kwasny stosuje sie wodny roztwór kwasu octowego.Sposób wedlug wynalazku ilustruja blizej syn¬ tezy dwóch serii analogów prostaglandyn przed¬ stawione w zarysie na schemacie 1 na rysunkach, przy czym schemat powinien byc traktowany je¬ dynie jako luzna ilustracja, gdyz nie zachowano na nim kolejnosci etapów zgodnej z procesem prowadzonym sposobem wedlug wynalazku. iZwiazek o wzorze 25, w którym Y moze ozna¬ czac grupe karboksylowa lub tetrazoliilowa-5 pod¬ daje sie katalizowanej kwasem hydrolizie grupy ochraniajacej do zwiazku o wzorze 26. W proce¬ sie hydirolizy stosuje sie jakikolwiek kwas, któ¬ ry nie bedzie powodowal rozkladu czasteczki zwiazku w czasie usuwania girupy ochraniajacej.Najczesciej reakcje te przelprowadiza sie przy uzy¬ ciu 65% wodnego roztworu kwasu octowego. Al¬ ternatywnie dwumetylo-IIIrz.-butylosiililowa girupe ochraniajaca usuwa sie dzialaniem fluoru cztero- alikiloainoniowego w takim rozpuszczalniku jaik czterohydrosfiuran. Produkt o wzorze 26 oczyszcza sie na przyklad metoda chromatografii kolum¬ nowe:j.Zwiazek o wzorze 26 jest Ul-dezoksy-(16^aryio- ksy-cD-tetranoirprostagllandyna z serii F$a. Analogi prostaglandyn z serii E2 otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku o wzorze 28 wytwarza sie ze zwiazku posredniego o wzorze 25 przez utlenianie jakimkolwiek czynnikiem utleniajacym zdolnym do utlenienia girupy hydroksylowej bez narusze¬ nia wiazania podwójnego. Jednak fcorzystnic zwy¬ kle stosuje sie odczynnik Jones'a. Produkt po¬ sredni o wzorze 27 oczyszcza sie na przyklad chromatograficznie. Zwiazek o wzorze 27 prze- 5 ksztalca sie w analog proataglandyny z serii E2 o wzorze 28 sposobem wedlug wynalazku w ten sam sposób jaki opisano dla przeksztalcenia zwia¬ zku o wzorze 25 w zwiazek o wzorze 26.Ponadto, zwiazek posredni o wzorze 27 moze redukowac borowodorkiem sodowym w celu uzys¬ kania mieszaniny zwiazku posredniego o wzorze 30 i jego eptilmeru przy atomie wegla 9, które rozdziela sde na drodze chromatografii kolum¬ nowej, preparatywnej chromatografii cienkowar¬ stwowej lub preparatyWnej wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej, po czym mozna je prze¬ prowadzic w analogi prostaglandyny z serii Yza i Y2fi sposobami opisanymi powyzej dla prze¬ ksztalcenia zwiazku o wzorze 25 w zwiazek o wzorze 26. Alternatywnie, zwiazek o wzorze 28 mozna redukowac za pomoca borowodorku sodo^ wego w celu wytworzenia bezposrednio analo¬ gów prostaglandyny z serii F2« i F^. Nastepnie uzyskana mieszanine epimerów mozna rozdzielac sposobami opisanymi powyzej dla zwiazku o< wzo¬ rze 30 w celu wyizolowania czystej PGF2« i PGFaytf.Wytwarzanie Il-idezoksy^l5^keto-a6^aryloiksy-a)- -.tetranorprostaglandyn ilustruje równiez schemat 2 na rysunku, na którym X we wzorach oznacza atom tlenu, grupe o wzorze 12 lub grupe o wzo¬ rze il'3.W pierwszej kolejnosci utlenia sie grupe hy- 'drotosydowa pnzy atomie wegla 9 i/lub przy ato¬ mie wegla 15 w zwiazku o wzorze 31. Mozna zastosowac jakikolwiek czynnik zdolny do utle¬ nienia girupy hydroksylowej, który nie bedzie jed¬ nak atakowal wiazania podwójnego. Zwykle ko¬ rzystanie stosuje sie odczynnik Jonesa. Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 32. Analogi 15-keto-prosta- glandyny E z serii 13,14-dwiuwodoro, „jeden" oraz ,;zero" mozna wytwarzac ze zwiazków o wzo¬ rach 33, 35 i 37, otrzymujac zwiazki o wzorach 34, 36 i 38, sposobem identycznym jaki opisano dla przeksztalcen/ia zwiazku o wzorze 311 w zwia¬ zek o wzorze 32.Schemat 3 na rysunku ilustruje usuwanie ze zwiazku ^hydroksylowego o wzorze 30 labilnej w srodowisku kwasnym grupy ochraniajacej Ri sposobem opisanym dla przeksztalcenia zwiazku o wzorze 25 w zwiazek o wzorze 26. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 40 w postaci mieszaniny epimerów grupy l'5-(hydroksylowej, które rodzie- la sie metoda chromatografii kolumnowej, prepa- iratywnej ichnlomatogracfii cienkowarsitwowej lub preparatywnej wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej. 9^ke1»^ll^ezdksy-15Hke1x)^ll6^arylLoiksy-13,14^dehy- ^tranorprostaglandyny wytwarza sie przez utlenianie epdmerycznej mieszaniny zwiazków 9a- ^hydroksy-lt5-hydroksylowyoh o wzorze 40. Mozna stosowac jakikolwiek czynnik utleniajacy girupy hydroksylowe nie dzialajacy jednak na wiazanie podwójne. Jednak korzystnie stosuje sie zwykle odczynnik Jones'a. 15 20 25 90 35 40 45 50 55 60117 820 13 14 Optycznie czynne llHdezoksy^l(6HarylokiSy-to^teitra- norprostagiandyny o wzorze ogólnym 41 i ich antypody optyczne i mieszaniny racemiczne oraz dopuszczalne w farmacji sole, w którym to wzo- .rze 41 Y' oznacza grupe terazoiiowa-.5 lub karbo¬ ksylowa, Z oznacza podwójne wiazanie trans lub wiazanie potrójne, a Ar1 oznacza grupe fenylowa lub m-metylotenylowa otrzymuje sie poddajac re¬ akcji z kwasnym reagentem zwiazek o wzorze ogólnym 42, w którym Y', Z i Ad:1 maja wyzej podane znaczenie a R2 oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowe.Zwiazki 9/?-hydroksy^^hydroksylowe mozna wy¬ twarzac ze zwiazków 9«Hhyd reksyHli5-ochronione- -hydroksylowych o wzorze 39 sposobem opisanym przy paszek^telceniiu zwiazku o wzorze 25 w zwia¬ zek o wzorze 26 i tego z kolei w zwiazek o wzo- irze 30, a nastepnie w zwiazek o wzorze 29. Jezeli reakcje rozpoczyna sie na mieszaninie epimerów przy atomie wegla 15, to uzyska sie mieszanine epimerów produktu, która mozna rozdzielic spo¬ sobami opisanymi powyzej.Zwiazki 9-iketoHl5^ydiraksyk)iwe wytwarza sie za pomoca utleniania zwiazku 9-hydroksy-15Hochro- niona-hydroiksylowego o wzorze 39 za pomoca od¬ czynnika Jones'a lub jakiegokolwiek innego od- poiwiedniiedndego odczynnika zdolnego do utlenie¬ nia grupy hydroksylowej, ale nie atakujacego wiazania podwójnego, a nastepnie solwolizy gru¬ py ochraniajacej sposobem opisanym powyzej. Je¬ zeli reakcje rozpoczyna sie w mieszaninie epi¬ merów przy atomiie wegla 15, to uzyskuje sie produkt w postaci mieszaniny, która mozna roz¬ dzielic sposobami opisanymi powyzej.Kwasy i pochodne tetrazolowe mozna wytwa¬ rzac za pomoca reakcji bromku 4n/tetrazolilo^5^bu- tylo- lub 4-/kafrboksy^ibutyloHtrójianylofo&fonkweg<) z odpowiednim y^hemiacetalem. Sposobem tym mozna równiez uzyskiwac Nipodistawione amidy.Na przyklad, jezeli bromek [4-/metanosulfonylo- amtookambonylo/nbutyloliTÓjfenylofosfoniowy pod¬ daje sie reaikcji bezposrednio z 2ntl5taHhytdrolksy-2^- -3/a-j[cziterowodoropliiranyloto -butenylo-ilAyklopentylo-1] pochodna aldehydu oc¬ towego, to uzyskuje sie y^hemiacetal sluzacy do wytwarzania odpowiedniej ll^dezoksy-il'5-cziterowo- doropiranyloksy-PGE2, która nastepnie poddaje sie hydrolizie kwasowej i otrzymuje sie zwiazek 15- -hydroksyilowy, który z kolei utlenia sie za po¬ moca odczynnika Jones'a i otrzymuje odpowiednia ll-óee»fey-lj5-keto-PGF2.Alternatywna droga syntezy prowadzaca do a- midów obejmuje reakcje kwasu prostanowego, po¬ siadajacego w czasteczce tylko grupy ketonowe lufo ochronione grupy hydroksylowe w poloze¬ niach 9 i 15 z iaocyjanaanem o wzorze R" iN—C=0. ZwiazM miesza sie w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak bezwodny czterohydrofu- ran, w obecnosci zasady, takiej jak trójeityioami- na. Obojetnymi rozpuazczakiikaimi sa zwiazki, któ¬ re zupelnie nie reaguja z substrata-mi i produk¬ tami w stosowanych w reakcji warunkach. Przy¬ kladem reakcji powyzej omówionej jest reakcja 10 izocyjanianu benzoilu z kwasem 9-keto-(15-keto- ^is-5^ransnlJ3,16^mHtoMlok^ nokaribckisylcwym, w wyniku której uzyskuje sie odpowiedni N-benzoilowy amid l!5-keto-PGE2.Okretslenie konfiguracji zwiazku przy atomie wegla 15 przeprowadza sie na podstawie ruchli¬ wosci rmierzonej za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej alkoholu i jego epimenru przy ato^ mie wegla 15. Przyjmuje sie, ze epimer o mniej¬ szej polarnosci, czyli wyzszej wartosci Rf wyka¬ zuje konfiguracje 15iCHhydroksy, zas epimer o wie¬ kszej polarnosci i nizszej wartosci Rf ma konfi¬ guracje 15^-hydrokisy. Odpowiednimi ukladami ,_ (rozpuszczalników sa mieszaniny eteru lub octanu etylu w benzenie. Ten sposób okreslenia konfi¬ guracji przy atomie wegla 15 opiera sie na ob¬ serwacjach dokonanych w czasie syntezy natu¬ ralnych proistoglandyn (Gorey i inni, J. Am. Chem.M Soc, 93, 1431 /107U/).Estry fenylowe i podstawione fenylowe otrzy¬ muje sie w reakcji kwasu prostanowego z od¬ powiednim fenolem w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak bezwodny chlorek metylenu, pro- 25 wadizonej w obecnosci czynnika wiazacego, takie¬ go jak, dwucyikloheksylokarbodwuimid lub dwu- etylokanbodwuimid.(Na przyklad, kwas entH9^keto-lll|-dezoksy-15^-hy- droksy-16-ifenOkBy-ci£-i5ntran^s-cw^teiranorprostadie- 30 nokarboksyiowy poddaje sie reaikcji z p-fenylo- -fenolem, w bezwodnym chlorku metylenu w o- becnosci dwucyfkloheikisyloikarbod'wuiimidu i otrzy¬ muje sie odpowiedni ester.Jesli w wymienionych powyzej sposobach po¬ stepowania pozadane jest oczyszczanie za pomo¬ ca chromatografii kolumnowej, to jako odpowied¬ nie nosniki stosuje sie naturalny tlenek glinu i zel krzemionkowy. 40 Chromatografie przeprowadza sie w obojetnych rozpuiszczalnikacih, takich jak eter, octan etylu, benzen, chloroform, chlorek metylenu, cyklohek¬ san i n-heksan, co ponizej zilustrowano w przy¬ kladach. Jesli pozadane jest oczyszczanie przy 45 uzyciu wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej, to odpowiednimi nosoikasmi sa „Corasil", „Porasil" oraz „Liclirosorib". Jailoo odpowiednie o- bojetne rozpuszczalniki stosuje sie eter, chloro¬ form, chlorek metylenu, cykloheksan i n-heksan. 50 Wzory przedstawione powyzej oznaczaja zwiaz¬ ki optycznie czynne. Jest zrozumialym, ze zarów¬ no powyzej przedstawione wzory jak i zalaczo¬ ne zastrzezenia obejmuja obydwa antypody op¬ tyczne to znaczy 8,12^nat oraz 8,12-ent. Obydwa 56 optyczne antypody latwo uzyskuje sie tymi sa¬ mymi metodami, za pomoca zwyklego podstawie¬ nia odpowiedniego optycznie czynnego prekurso¬ ra bedacego aldehydem. Jest oczywistym, ze od¬ powiednie racematy wykazuja wartosciowe dzia¬ no lanie biologiczne na mocy zawartych w nich wy¬ mienionych powyzej aktywnych izomerów optycz¬ nych, a wiec i takie racematy sa okreslane wzo¬ rami przedstawionymi powyzej. Mieszaniny race¬ miczne latwo wytwarza sie w taki sam sposób w jak stosowny w syntezie zwiazków optycznie czyn- 35117 820 15 16 nyoh, przez zwykle zastapienie odpowiednimi ra- cemicznyimi prekursorami optycznie czynnych sub¬ stancji wyjsciowych.W licznych badaniach przeprowadzonych in vivo i in Vitro stwierdzono, ze nowe prostaglandyny otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie fizjologiiczmie porównywalljne, lecz o wiek¬ szej selektywnosci na tkanlki i maja przedluzony czas dzialania w zestawieniu z naturalnymi pro- staglandynami. Badanie to obejmuja dzialanie na cisnienie krwi psav— zahamowanie wywolanego uciskiem owirzodzenia u szczurów, dzialanie na bielgunke u myszy, hamowanie pobudzonego wy¬ dzielania kwasów zoladkowych u szczurów i psów, dzialanie pobudzajace kurcze na wyizolowane ma¬ cice swinek morskich i szczurów, ochraniajace dzialanie na wywolany histamina skurcz oskrze¬ lowy u swinek morskich oraz antykoncepcyjne dzialanie u szczurów i swinek morskich.(WiadonK z artykulu w Euiropean Journal of Pharmacology, 4, str. 416—420 (1968), ze prosta¬ glandyny z serii E sa chemicznie nieitrwale i stad wyjatkowo trudno jest sporzadzac z nich trwal? w stopniu dopuszczalnym w farmacji preparaty.Ta nietrwalosc wynika z odwodnienia przy gru¬ lo 15 20 25 sa dlatego bardziej trwale i latwiej jest z nich sporzadzac preparaty niz z odpowiednich pochod¬ nych PGE, to znaczy zwiazków zawierajacych grupe 11-hydroksylowa. Jest zupelnie nieoczeki¬ wane, ze zwiazek /l/, inaczej nliz zblizony struk¬ turalnie analog PGA, wykazuje in vitro i in vivo dzialanie na macice, porównywalne z dzialaniem zwiazków PGE. Tak wiec, zwiazki wytwarzane isposobem wedlug wynalazku sa bardziej trwale niz znane analogi PGE i wykazuja silniejsze dzia¬ lanie stymulujace macice niz znane analogi PGA. a) Wzgledna aktywnosc stymulujaca skurcze izo¬ lowanej macicy swinek morskich (PGE2/ /PGF2a = 100) b) Wartosc progowa (w ^ug/kg donaczyniowo) dzia¬ lania obnizajacego cisnienie krwi u psów ,(PGE2 = 0,1 ^g/kg) c) Wzgledna aktywnosc (PGE2 = 100) wywoly¬ wania biegunki u myszy d) Wzgledna aktywnosc (PGE2 = 100) wywoly¬ wania poronienia u swinek morskich e) Stosunek in vivo dzialania wywolujacego po¬ ronienie do dzialania wywolujacego biegun¬ ke.Nazwa Karboksyamid N^metanosullfonylo-11- -dezoiksynH6^fenoksy-ca- | -tetranor PGEi <1) Katrboksyamlid Nnmeitanosulfonylo^l 6- -fenoJksy-cwHtetranor PGA2 (2) Kairbokisyiamiid N^mietanosulfonylo-1116- -fenoksy-contetranor . PGE2 (3) Tempera- itura topnie- mia/jpofstac oldj , olelj 81^82°C Tablica a) 63 12 aoo |b . 4,0 l',0 \20 !c) M| (60 |65 Id) 2000 :<30 (3000 te) 25 j46 j pie ll-hydroksylowej, w wyniku czego powstaja prostaglandyny z serii A. Jednak analogi PGA wykazuja mala aktywnosc stymulujaca macice, co widac wyraznie z danych zawartych w tabli¬ cy.Analog PGE z opisu patentowego RFN DOS nr 2 355 540 /!/ wykazuje silna aktywnosc stymulu¬ jaca macice u swinek morskich oraz silne dzia¬ lanie wywolujace poronienie in vivo. W przeci¬ wienstwie do tego, odpowiedni analog PGA /2/ wykazuje male dzialanie stymulujace macice i wywolujace .poronienie.Analogi lll-dezoksy-PGE wedlug wynalazku Ul nie zawieraja labilnej grupy UlHhydroksylowej i Tak wiiec sposobem wedlug wynalazku otrzy¬ muje sie zwiazki o nieoczekiwanych i róznych wlasciwosciach od zwiazków znanych z cytowa- 55 nego wyzej opisu patentowego REN.Przedstawione dane dotyczace tylko zwiazków PGE objetych wzorem 11 gdyz niedostepne sa dane dotyczace zwiajzków z serii F.Reakcje fizjologiczne zaobserwowane w tych 60 badaniach sa uzyteczne dla okreslenia skutecz¬ nosci badanych substancji w zwalczaniu róznych objawów naturalnych i patologicznych. Takimi dzialaniami uzytecznymi sa: rozszerzanie naczyn, przeciwdzialanie nadcisnieniu, rozszerzanie oskrze- 65 li, przeciwdzialanie niemiarowosci, pobudzanie a/k-117 820 17 18 cji serca, dzialanie antykoncepcyjne i przeciw¬ wrzodowe.Ponadto 1,1-dezoksyprostaglandyny z serii E wy¬ kazuja zwykle zwiekszona trwalosc w porówna¬ niu z odpowiednimi PGE2. Poza tym nowe 11- -dezoiksy^l6-airyloiksy- trzymane sposobem wedlug wynalazku charakte¬ ryzuja sie wysoko selektywnym profilem dzia¬ lania w porównaniu z odpowiednimi prostaglan- dynaimi naturalnymi oraz w wielu przypadkach wykazuja przedluzony okres dzialania. Nowe te- trazoiowe analogi prostaglandyn wykazuja uzyte¬ czne dzialanie antykoncepcyjne. Przylklaidaimi tera¬ peutycznej wagi tych prostaglandyn sa 1-/tetra- zolilo-5/-.ll-dezoksy^16-/m-tolilofcsy/-w-tetranorpro- staglandyna E0 i Wtetrazolilo-5-/-ll-dezoksy-16- -/m-toliloksy/-ctf^etranorprosta wykazuja zwiekszone dzialanie antykoncepcyjne.Dla tych samych zwiazków inne dzialanie fizjo¬ logiczne sa wyraznie zmniejlazone w porównaniu z PGE2.Poza tym, lllHdezoksy-16-aryloksy-ctf-tetranopro- staiglamdyny w serii E0, Ej i E2, ich estry i ami¬ dy wykazuja w wysokim stopniu dzialanie prze- ciwwnzodowe. Odpowiednie zwiazki 13,14-dwuwo- doro-PGE2 sa silnymi ozynnikaimi przeciwwydziel- niczyimi.Innymi przykladami waznymi z punktu widze¬ nia lecznictwa sa analogi prostaglandyn o sil¬ nym i selektywnym dzialaniu przeciwwrzodowyim i pnzeoiwwydzielniczym, takie jak 15-iketo i 15- -hydroksy-illHdezo i ich optyczne antypody. Estry tych zwiazków, zwlaszcza estry p^dwufenylowe, równiez wykazu¬ ja pozadane dzialanie zoladkowo-jelitowe.Sole dopuszczone do stosowania w farmacji u- zyteczne do powyzej opiisanych celów, to sole z kationami metali dopuszczonych do stosowania w fainmacji, sole amonowe, siole z kationami amin oraz sole z czwartorzedowymi kationami aimonio- wymi. Sole talkie tworzy sie z kwasami, sulfo- niamidaimi lub tetrazolaimi wytwairzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku.Szczególnie korzystnymi kationami metali sa kationy metali alkalicznych, na przyklad litowy, sodowy i potasowy, kaftiiony metali ziiem alkalicz¬ nych, na przyklad magnezowy oraz wapniowy, jakikolwiek katbiiony innych metali, nia przyklad gli¬ nu, cyniku i zelaza, równiez moga byc stosowa¬ ne.Dopuszczonymi do stosowania w farmacji ka- tiomaimi amin sa kationy amin pierwszo-, drugo- i taeoionzedowych. Przyklady odpowiednich amin sa nastepujace: metyloamina, etyloaimina, dwume- tyloaimina, trójetyloaimiraa, dwulbutyloamiina, trój- izopropyioamina, N^metyloheksyloaimina, decyloa- mina, dodfecyloamina, alliloamina, krotyloamina, cyklopenityloamina, dwucyMoheksyloamina, benzy- loaimina, dwubenizyloamina, a-fenyloetyloamina, /?- -fenyloetyiloamiina, etyloenodiwuamiina, dwuetyleno- trójaimina, i tym podobne aminy alifatyczne, cy- kloalifatyczne i aryloalifatyczne, zawierajace w czasteczce do 18 atomów wegla, jak równiez ami¬ ny heterocykliczne, na przyklad, piperydyna, mor- 25 folina, pirolidyna, piperazyna, oraz ich pochodne z nizszymi alkilami, na przyklad, 1-imetylopiroli- dyna, l,4Hdwumetyiopiperazyna, 2-metyloipiperydy- na i tym podobne, jak równiez aminy zawiera- 5 jace w czasteczce grupe ulatwiajaca rozpuszcza¬ nie w wodzie lub grupe hydirotfilowa, na przyklad jedno-, dwu- i trójetanoloamiina, etylodwueitanolo- amma, N-ibutyloetanoloamina, 2-aminobutanol-l, 2-amino-2-etylopropanodk)l-(H,3, 2namino-2-metylo- 10 -propanol-1, trój/hydroksymetyloi/ajminometan, N- -fenyloetanoloamina, NVp-Illrz,amykufenylo/dwue- tanoloamina, galaktoamino, N-metylOiglukoaimina, NHmetyloglukozoaimina, efedryna, fenylefryna, epi- nefryna, prokaina i tym podobne. 15 '-Przykladami dopuszczonych do stosowania w farmacji czwartorzedowych kationów amoniowych sa nastepujace kationy: cztenometyloamoniowy, czteiroetyloa,moniowy, benzylotrójmetyloamoniowy, fenylotrójetyloamoniowy i tyin podobne. 20 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozinia stosowac w róznych kompozy¬ cjach farmaceutycznych, które zawieraja zwiazek aktywny lub jego sól dopuszczona do stosowania w farmacji. Kompozycje te mozna podawac ta¬ kimi samymi sposobami jakimi podaje sie natu¬ ralne prostaglandyny, na przyklad dozylnie, do¬ ustnie oraz miejscowo w aerozolu, na przyklad dopochwowo lub do nosa, jak równiez innymi sposobami.¦Zwiazki tetnazoiowe otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku sa ogólnie uzyteczne jako srodki do kontrolowania plodnosci, wywolujace poronie¬ nie lub poród. W celu wywolania porodu zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wle¬ wa sie dozylnie z szybkoscia 0,01—50 ^g/kg wagi ciala/minute dotad, az rozpocznie sie drugie sta¬ dium porodu. W celu opanowania jajeczkowania, zwiazki otnzymianie sposobem wedlug wynalazku podaje sie ogólnoustrojowo w dawce 0,01—20 mg/kg walgi ciala. Kwasy i amidy otrzymane sposobem wedlug wynalaziku sa uzyteczne w zasadzie jako czynniki przeciwwrzodowe. W celu zwalczania wrzodów przewodu pokarmowego podaje sie zwiaz- ki doustnie w postaci tabletek lub kapsulek w dawkach 0,2—20 mg/kg/dzien. Kwasy 9-katoJl5-/a- lub ^-/hydrofcsy-16-fenoksy^iis-5-trans-li3Htetrano prostadiemokairiboiksylowe, ich estry p-dwufenylowe oraz optyczne antypody sa szczególnie uzyteczne 50 zarówno jako czynniki przeciwwrzodowe jak i ja¬ ko czynniki przeciwdzialajace wydzielaniu soku zoladkowego. Zwiazki te podaje sie zwykle do¬ ustnie w dawce 0,1—'100 i«g/kg wagi ciala.Zwiazki lil-dezhydiroksylowe otrzymane sposo- 55 bem wedlug wynalazku charakteryzuja sie nie¬ spodziewanie dobra zdolnoscia pobudzania miesni gladkich, co wykazuje ich aktywnosc w wywoly¬ waniu poronienia lub porodu oraz zdolnosc do regulacji cyklu miesiaczkowego. W odróznieniu 60 od nich lfl\-dezhydroiksylowe pochodne PGE2 nie wykazuja zasadniczo jakiejkolwiek aktywnosci1 w dzialaniu pobudzajacym miesnie gladkie.Tetrazolowe analogii 16-aryloksy-co-tefcranorpro- staglandyn wytwarzane sposobem wedlug wyna- 65 lazku sa uzytecznymi czynnikami antykoocepcyj-117 820 19 20 nysmi. Mozna podawac je cgalncuistiroij-owo lub ko¬ rzystnie doustnie, domiesniowo lub dopochwoiwo w dawkach 0,OH^—ao mg/kg wagi Ciala dziennie.Tetrazolowe analogi 16-arylokisy-fc)-itetrano!rpro- staglandyn, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa uzytecznymi czynnikami regulujacymi cykl rujowy u zwierzat domowych takich jak by¬ dlo, swinie, owca i konie. Mozna je podawac domiesniowo w dawkach 0,11—10 mg.W celu uizyslkainlia jakieijikdlwiiek wymieniionej po¬ wyzej postaci dawikcwanlia lob jakiejkolwiek in¬ nej mozliwej postaci stoisuje sie rózne obojetne rozcienczalniki, wypelnienia lub nosniki. Takimi substancjami sa na przyklad woda, etanol, zela¬ tyna, laktoza, skrobie, stearynian magnesu, talk, olej roslinny, alkohol benzylowy, kleje, glikole po- lialkilemowe, galareta z ropy naftowej, choleste¬ rol i inne znane nosniki stosDwane do leków.Jezeli jest to pozadanie, to takie kompozycje far¬ maceutyczne moga zawierac substancje pomocni¬ cze, takie jak srodki koouseirwiajace, czynniki zwil¬ zajace czynniki utrwalajace i inne czynniki te¬ rapeutyczne takie jak antybiotyki.W nastepujacych przykladach wszystkie warto¬ sci temperatury podawne w stopniach Celsjusza, przy czym wszystkie wartosci temperatur top¬ nienia i wrzenia podane w wartosciach nieskory- gowanych.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 94ceto-15a- -/czterowodoropiranylo-2/^16^m-toiuilooiksy-cis-6- -trans-13-o^teranorproistaidienowego o wzorze 27.Io ochlodzonego do temperatury —10°C, umie¬ szczonego w atmoisferze azotu roztworu 388 mg 70,825 mmolai/ kwasu 9a-hydroksyWl!5a^czterowo- doropiranyloH2-o:kisy/-(ll6-ni-toluilooksy-cis ^5-trans- -13-tetranorprostadienowego o wzorze 25 w 25 ml acetonu o czystosci odczynnikowej wkrapla sie 0,34 ml /0,9 mmola/ odczynnika Jones'a. Po cza¬ sie 3 minut w temperaturze —10°C dodaije sie 2 krople propanolu-2 i mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu dalszych 5 minut. Po tym czasie mieszanine reakcyjna miesza sie z 75 ml octanu etylu, przemywa trzema porcjami po 20 ml wo¬ dy, suszy siarczanem sodowym i zateza uzysku¬ jac 400 mg surowego kwasu 9-ikeito-l&a-/cziterowo- doropiranylo-2-ioksy/-li6Hm-«toiuillookisy-cis^5-trans- -13-co-teranoirproistadienowego o wzorze 27, który mozna stosowac w dalszym ciagu bez uprzednie¬ go oczyszczenia.W podobny sposób mozna utlenic inne zwiazki hydroksylowe.Przyklad II. Wytwarzanie kwasu 9-keto-15«- ^hydro:ksy^l6-m-toluiloksy-cis-i5-1nian!s-l3-co-ttetra- noinpanoistadiienowego o wzorze 28. iRozfbwór 400 mg /0yft5 mmola/ surowego kwasu 9Hkefto-dl5ia-/czt£rowodoropi ilooksy-cis-5-^tranfi-il3-co- wzorze 27 w 30 ml mieszaniny lodowatego kwasu octowego i wody w stasumku 65 : 35 miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze 25°C w oia- gu 18 godzin, a nastepnie zateza na wyparce o- brotowej. Uzyskany surowy olej oczyszcza sie me¬ toda chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym (Mallinckredt CC—7; o wielkosci ziaar- 10 15 20 na 100—200 mesh), stosujac jako eluent octan etylu. Po wyeluowaniu zanieczyszczen o nizszej piolarnosci uzyskuje sie 97 mg cielistego kwasu 9- nkeiw-lS^-hydroksy-lOHm-itoluikiio^ksy-ciis^S^transJlS- -contetranorproistaidienowego o wziorze 28.Widmo w piodczeiTwieni wykonane w chlorofor¬ mie wykazuje absorpcje ketonowej grupy karbo- nylowej przy 1740 cm-1, grupy kwasowej przy 1(710 cm-1 i sygnal przy 970 cm-1 pochodzacy od podwójnego wiazania ugrupowania trans.W podobny sposób mozna usuwac grupe czte- rowodoropiranylowa-2 z innych zwiazków wytwa¬ rzanych wedlug przykladu I uzyskujac odpowied¬ nie pochodne I5ia-.hydroksylowe.Uzyskany w powyzszy sposób produkt mozna poddawac redukcja w sposób opisany w przykla- dziie VIII uzyskujac po oczyszczenliu tmeltoda chro¬ matografii kolumnowej odpowiednie pochodne PGFgtf i PGF2fi.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 9a,15a- ^dwuhydroikBy-li6Hnntolluilo^sy-(cfisJ5ntrans^l3-w^te- tranorprostaJdianow-egio o wzorze 26, iMielszanine 150 mg /0,32 mmola/ kwasu 9«-hy- drOksyHl5ia-/ici2terowodoropdramy!Io^ luilookflyHois^5Htrans^li3-ea-lt^a*H o wziorze 25 w 110 ml mieszaniny lodowatego kwa¬ su octowego i wody w stosunku 65 : 35, mie¬ sza sie w atmosferze azotu w tem^peraturze 25°C 30 w ciagu 1© godzin, a nastepnie zateza na wypar¬ ce obrotowej. Uzyskamy surowy oleij oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na zelu krze¬ mionkowym (Mallinclkredt CC—7, o wielkosci ziar¬ na 0y074—0,147 mm) stosujac jako eluent octan 55 etylu. Po wyeluowaniu zanieczyszczen o nizszej polarnosci uzyskuje sie pozadany kwas d«45«- -•dwuhyo^oksy-lO-ni-toluiloo^ksy^fe-S-trans-lS-co-ite- tranorprcistadienowy o wzorze 26.W podobny spotsob mozna przekazitalcac zwiazki 40 o wzorze ogólnym 26 w odpowiednie pochodne 15«-ihydrokayllowe.Przyklad IV. Wytwarizaniie kwasu 2-dekarbo^ ksy^Viteitrazolilo^5/^9Jketo4li5tt^ lo-2-oksy/-(l(6^m-MuiloOksy-ciB^^trans-il3-aj^tetra- 45 norprostadienowego o wzorze 27.Do ochlodzonego do temperaitury —tL0°€ umde- szczoneigo w atmosferze azotu roztworu 450 mg /0,905 mmola/ kwasu 2ndeka^bolkisy-^^te*razoliilo-5/- -9-fceto-l5«-/czterowotloroipLiianyla^^ 50 luilooksy-cisH5^ran(S-13-fc)-Ae^^ o wzorze 25 w 75 ml acetonu o czystosci odczyn* nikowej wkrapla sie 0,37 ml /l mmol/ odczynni¬ ka Jonesa. Po czasie 3 minut w temperaturze -^10°C dodaje sie 3 krople propanolu-2 i miesza- 55 nine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 5 mi¬ nut, po czym miesza sie ja ze 125 ml octanu etylu przemywa trzema porojaimd wody po 30 ml suszy siarczanem sodowym i zateza uzyisfcuijac 430 surowego kwasu 2-dekairibok8y-2W!teltarazolilo-6/-9- 60 -k£to-li5tt-/cziteix3W3'dor^ dlookBy-cifl^-ftrans-tlQ- wzorze 27, który stosuje sie w dalszych reakcjach bez oczyszczania.Przyklad V. Wytwiarzaffiiie kwasu 2^de(kai,bo- 65 ksy-2-;tsit^azolilio-5/-i9Hketo^ll5«4iyo^ksyHie-m^olu-117 820 21 22 Uooksy-cis-5*irann3-13-c0-tefoanorpro o wzorze 28.Umieszczony w atmosferze azotu roztwór 420 mg (0,85 mmola) surowego kwasu 2-dekarboksy^2-/te- trazolilo-^-g^etoJl^-toterowcdoropiranylo-S-o- ksy/-46-m-toluilooksy-cis-(5-trans-l3-eo-tetranorpro- stadienowego o wzorze 27 w 30 ml mieszaniny lo¬ dowatego kwasu octowego i wody w stosunku 65: : 35 miesza sie w temperaturze 2i5°C w ciagu Id godzin, a nastepnie zateza na wyparce obrotowej.Uzyskany surowy olej oczyszcza sie metoda chro¬ matografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (Mallinckrodt CO-1, o wielkosci ziarna 0,074— 0,147 mm) stosujac jako eluent octan etylu. Po wyeluowaniu zanieczyszczen o nizszej polarnosci uzyskuje sie 206 mg oleistego kwasu 2-dekarbo- ksy-^Ttetrazolilo-^-^-keto^S-a-hydroksy-lie-m-to- luib3oksy^is^-trans^l3k o wzorze 28.Widmo w podczerwieni wykonane w chlorofor¬ mie wykazuje sygnal absorpcji grupy karbonylo- wej przy 1738 cm-1 i sygnal przy 970 cm-1 dla podwójnego wiazania w ugrupowaniu trans.Przyklad VI. Wytwarzanie kwasu 9,15-dwu- keto^6-rn-toluiloksy^is-5-trans413Ko^e*irajJorpro- stadienowego o wzorze 32.Do ochlodzonego do temperatury —(10°C umiesz¬ czonego w atmosferze azotu roztworu 86 mg (0,4 mmola) kwasu 9-keto-l^-hydroksy-16-m-loluilo- oksy-cis-5-trans-i3-<^tetranorprostadienowego o wzorze 28 w 20 ml acetonu o czystosci odczynni¬ kowej wkrapla sie 0,15 ml (0,4 mmola) odczynni¬ ka JonesFa. Po czasie 3 minut w temperaturze —10°C dodaje sie 2 krople propanolu-2 i miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 5 mi¬ nut, po czym miesza sie ja z 50 ml octanu etylu, przemywa dwoma porcjami wody po 20 ml, suszy siarczanem sodowym i zateza uzyskujac pozada¬ ny kwas 9,ili5-dwufceto-ll6-m-tolirilooksy-cis-5-trans- -13-fi-tetranorprostadienowy o wzorze 312.W podobny sposób utlenia sie inne zwiazki o- trzymane w przykladzie II uzyskujac odpowiednia ketopochodna.Przyklad VII. Wytwarzanie kwasu 2-dekar- boksy-2-Aetrazolilo-5/-9;15^dwuketo-ll6-m-toluilo- oksy^cis-5-trans-l 3- wzorze 3£.Do ochlodzonego do temperatury —10°C i u- mieszczonego w atmosferze azotu roztworu 102 mg (0,25 mmola) kwasu 2-dekarboksy-2-/tetrazolilo-5/- -9-keto-15a-hydroksy-il^Hm-toluilooksy-cis-5-trans- -13-G)-tetranorprostadienowego o wzorze 28 w 30 ml acetonu o czystosci odczynnikowej wkrapla sie 0,110 ml (0^28 mmola) odczynnika Jones'a. Po cza¬ sie 3 minut w temperaturze -^10°C dodaje sie 1 krople propanolii-2 i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 5 minut, po czym miesza sie ja z 50 ml octanu etylu, przemywa dwoma por¬ cjami po 20 ml wody, suszy siarczanem sodowym i zateza uzyskujac 100 mg surowego kwasu 2-de- karboksy-^letrazolik/'5-946-dwuketo-16-m-tolui- looksy^is^-trans^l3- wzorze 32, który oczyszcza sie metoda chromato¬ grafii kolumnowej na zelu krzemionkowym (Baker 19 „Analyzed" Reagent) stosujac do elucji eter. Uzy¬ skuje sie 70 mg czystej pochodnej o wzorze 32.Widmo w podczerwieni wykonane w chlorofor¬ mie wykazuje absorpcje charakterystyczna dla 1 nasyconego ketonu przy 1740 cm-"1 oraz dla eno- nów przy H700 cm-1, 1680 om-1 i 1640 cm-1.Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 9-hydro- ksyJ15icf^/czterowodoropiranylo^2-oksy/-16-m-tolui- looksy-cisH5-transJ13-co-tetranorprostadienowego o lf wzorze 30.Do ochlodzonego do temperatury —78°C roz¬ tworu 227 mg (0,5 mmola) kwasu 9-keto-15ia-/czte- rowodoropiramylo/-2-oksy/-46-m-toluiilooksy-cis-6- -trans-(13-a)-tetranorprostadienowego o wzorze 27 wkrapla sie 1 ml li,0 m roztworu trójetyloborowo- dorku litu w czterohydrofuranie. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 10 minut, a nastepnie zahamowuje sie reakcje w temperaturze —78°C dodatkiem 1 ml mieszaniny wody i kwasu octo¬ wego w stosunku 8:1. Mieszanine piozio#tawiia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zateza. Pozostalosc rozciencza sie octanem etylu.Warstwe organiczna przemywa sie woda i nasy¬ cona solanka, suszy siarczanem sodowym i zateza uzyskujac pozadany kwas 9-hydroksy-15a-/cztero- wodoropiranyIo-i2-oksyM6-m-toluilooksy-cis-5- -trans-U'3-^tetranoipro^tadienowego o wzorze 30.W podobny sposób mozna redukowac inne zwia- 3i ki keto uzyskujac odpowiednie pochodne PGF* Otrzymany produkt o wzorze 30 mozna poddac hydrolizie sposobem wedlug przykladu II w celu uzyskania odpowiednich pochodnych PGFjc* i 31 Przyklad IX. Wytwarzanie esAru /ent/-p- -dwufenylowego kwasu 9nketoJli5tt-hydroksy-lfi-fe- noksy-cis^^transnl3-o-tetranorpirostadienowego.Do mieszaniny 365 mg (1,08 mmola) kwasu 9- -keto-15a-hydroksy-16-feriOksy^cis-d-trans-13-«- 4t -tetranorprostadienowego i 2,07 g p-fenylofeno- lu w 40 ml suchego chlorku metylenu dodaje sie 11,7 ml 0,1 m roztworu [l-/3-dwumetyloaminopro- pylo/l-3-etylokarbodwuimidu w chlorku metylenu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu- 4» rze pokojowej w ciagu 16 godzin w atmosferze azotu, a nastepnie zateza. Stala pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatografii na zelu krzemion¬ kowym (Baker „Analyzed", o wielkosci ziarna 0,074—0,208 mm) stosujac do elucji mieszanine 5t chloroformu i benzenu. Po usunieciu zanieczysz¬ czen o nizszej polarnosci uzyskuje sie 200 mg sta¬ lego estru /ent/-p-dwufenylowego kwasu 9-keto- -15a-hydroksy-16-fenoksy-cis-5-trans-13-<»-tetra- norprostadienowego o temperaturze topnienia 68— 55 70°C.Przyklad X. Wytwarzanie kwasu 9-keto-15- -/cztexowodoropiranyk)-2-oksy/-16-fenoksyHtt-tetra- nor-prostacis-5-eno-13-ynowego.Do umieszczonego w atmosferze suchego azotu •• roztworu 850 mg (1,86 mmola) kwasu 9a-hydroksy- ^15-/czterowodoropiranylo-2-oksy/-16-fenoksy-G)- -tetranor-prosta-cis-5-eno-13-ynowego o wzorze 39 w 30 ml acetonu dodaje sie w temperaturze —10°C 0,75 ml (2,04 mmola) 2,67 m odczynnika Jones'a. 69 Reakcje prowadzi sie w temperaturze —10°C w117 820 23 24 ciagu 10 minut, po czym wlewa sie mieszanine do 350 octanu etylu, przemywa 50 ml wody, suszy siarczanem sodowym i zateza uzyskujac 940 mg su¬ rowego kwasu 9-keto-15i/czterowodoropiranylo-2- -oksy/-16-fenoksy-o)-tetranor-prosta-cis-5-eno-13- * -ynowego.Przyklad XI. Wytwarzanie kwasu 9-keto-15- -hydroksy-16-fenoksy-a)-tetranor-cis-5-eno-13-yno- wego o wzorze 40.Umieszczony w atmosferze azotu roztwór 940 mg io kwasu 9-keto-15-/czterowodoropiranylo-2-oksy/-16- -fenoksy-G)-tetranor-prosta-cis-5-eno-13-ynowego w 25 ml mieszaniny lodowatego kwasu octowego i wody w stosunku 65:35 miesza sie w temperatu¬ rze 27°C w ciagu nocy, a nastepnie zateza na wy- i& parce obrotowej. Uzyskany surowy olej oczyszcza sie metoda chromatografii na 50 g zelu krzemion¬ kowego (Mallinckredt CC—7, o wielkosci ziarna 0,07^0,147 mm). Po wyeluowaniu zanieczyszczen o nizszej polarnosci uzyskuje sie 570 mg kwasu 20 9-keto-15-hydroksy-li6-fenoksy-ep-tetranor-prosta- cis-5-eno-13-ynowego o wzorze 40.Widmo magnetycznego rezonansu protonowego wykazuje multiplet przy 8 = 8,00—6,85 ppm (7H) dla protonów fenylowych, kwasowych i hydroksy- 25 lowych, szeroki singlet przy 8 = 5,50 ppm (2H) dla protonów olefinowych, tryplet przy 8 = 4,95 ppm (1H), dublet przy 8 = 4,15 ppm (2H) i multi¬ plet przy 8 = 3,00—1,10 ppm (14H) dla pozostalych protonów. Widmo w podczerwieni wykonane w 99 chloroformie wykazuje silna absorpcje przy 1708 cm-1 dla kwasu karboksylowegó, 1735 cm-1 dla ketonu i przy a©00 cm-1 dla grupy hydroksylo¬ wej.Przyklad XII. Wytwarzanie kwasu 9a-hydro- 35 ksy-il'5-hydroksy-16-fenoksy-o)-tetranor-prosta-cU^ -5-ene-l'3-ynowego o wzorze 40.Umieszczony w atmosferze azotu roztwór 400 mg kwasu 9a-hydroksy^l5-/czterowodoropir*nylo- -2-oksy/-16-fenoksy- -ynowego o wzorze 39 w 25 ml mieszaniny lodo¬ watego kwasu octowego i wody miesza sie w tem¬ peraturze 27°C w ciagu nocy, a nastepne zateza na wyparce obrotowej. Uzyskany olej oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na 30 g zelu 45 krzemionkowego (Mallinckredt CC-7, o wielkosci ziarna 0,074—147 mm). Po wydzieleniu mniej po¬ larnych zanieczyszczen uzyskuje sie 206 mg kwa¬ su 9a-hydfoksy-15-hydroksy-16-fenóksy-cc)-tetraner- -prosta-cis-5-eno-13-ynowego o wzorze 40. 50 Widmo magnetycznego rezonansu protonowego wykonane w deuterechloroformi* wykazuje multi¬ plet przy 8 = 6,79 ppm (5H) d}a protonów feny¬ lowych, szeroki singlet przy 8 •= 5,52 ppm (5H) dla olefinowych, hydroksylowych i kwasowych proto- 55 nów, multiplet przy 8 = 5,00—4,60 ppm (1H), mul¬ tiplet przy 8 = 4,33—3,92 ppm (SH) i multiplet przy 8 = 2,85—1,11 ppm (14H) dla pozostalych protonów.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych ll-dezoksy-16-aryloksy-o)-tetranorprostaglan- dyn o wzorze ogólnym 1J, ich antypodów optycz¬ nych i mieszanin racemicznych oraz dopuszczal¬ nych w farmacji soli, w którym X i M oznaczaja atom tlenu, grupe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, W oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne cis, a Z oznacza wiazanie pojedyncze, wiazanie podwójne trans lub wiazanie potrójne pod warun¬ kiem, ze jezeli Z oznacza wiazanie potrójne, to W oznacza wiazanie podwójne cis, Y oznacza grupe tetrazolilowa-5, grupe o wzorze ogólnym —COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o l—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—9 atomach wegla, cyikloalkilowa o 3—8 atomach wegla, a-naftyjlowa, jff-nafitylowa, fenylowa lub jed- nopoldstawiona gnupe fenylowa, w której podstaw¬ nikiem moje byc atom fluoru, chromu lub bro¬ mu, grupa trójfliuctfometyllowa, nizsza grupa alki¬ lowa o Jh*4 atomach wegla, nizsza girupa alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa feny¬ lowa albo Y oznacza gnupe o wzorze ogólnym ^CONHR", w którym R" oznacza grupe alkano- ilowa o 2—5 attomaioh wegla, cykloallkanoilowa o 4—7 atomach wejgla, ewentualnie jednoipodsta- wiona grupe benzoilowa, grupe alfcilioisulfonylowa o 3i—4 atomach wegla lub ewentualnie jednopod- istawiona gnupe fenylosulfonylowa, przy czyim pod¬ stawnikami w grupie fenykwe)j, benzoilowiej i fe- nylosullfbnyilowej moga byc atom fluoru, ohlonu lub bromu, grupa trójfluoirometyllowa, nizsza gru- pa alkilowa o 1^4 atomach weglla, nizsza grupa alikoksylowa lub grupa^ fenylowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, a-naftylowa, jff-naftylowa lub jed- nopodstawiona grupe fenylowa, zawierajaca jako podstawnik atom fluoru, chloru luib bromu, nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza aiko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa fenylowa lub trójfiuorometylowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzioirze ogólnym 20, jiego antypody optycz¬ ne lub raoematy, w którym Y, W, Z i Ar maja znaczenie podane powyzej, Q oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 21 luib girupe o wzorze ogólnym 22, w których to wizoraoh R2 oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowej, a Q' oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 23 grupe o wzorze ogólnym 24, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, poddaje sie dzialaniu kwasnego reagenta i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nymi 11, w którym X, W i Z maja znaczenie ptK ¦dane powyzej a M oznacza grupe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, a nastepnie, jezeli R3 we wzorze ogólnym 23 lub 24 oznacza grupe acylo¬ wa, otrzymany zwiazek hydrolizuje sie zasada i ewentualnie przed lub po hydroiiiltycznej wymia¬ nie grupy R3 na atom wodoru, u/tlenia sie jeden lub oba podstawniki M lub X allbo M i X do atomu tlenu. 2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie odczynnik Jo¬ nes^. 3. Sposób wedlug zatstrz. lf, albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 20, w którym R2 w ugrupowaniu Q o wzorze 21 lub 22 oznacza grupe tetrazolilowaH5 a pozostale pod¬ stawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, zas117 820 25 26 jako reagent kwasny stosuje sie wodny roztwór kwasu octowego. 4. Sposób wedlug zalstrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 20, w którym R2 w ugrupowaniu Q o wzorze 21 lub 22 oznacza grupe dwumeftyloiziopropylosililowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz: 1, zas jaiko kwasny reagent stosuje sie fluorek czjteox)ailkifloamoniiiorwy. 5. Sposób wedlug zaiste. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 20, za¬ wierajacym jako grupe acylowa grupe acetyio^ wa, w którym to wzorze 20 pozostale podstaw¬ niki maja znaczenie podane w zastrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie alkoholowy. roztwór weglanu potasowego1. 7. Sposób wytwarzania nowycli optycznie czyn¬ nych 11idezoksy-d^Haryloksy-co-tetranorprostaglan- dyn o wzorze ogólnym 41, ich antypodów optycz¬ nych i mieszanin raceniLciznyoh oraz dopuszczal¬ nych w farmacji soli, w którym Y' oznacza grupe 5 tetrazoilowa-5 lub karboksylowa, Z oznacza pod¬ wójne wiazanie trans lub wiazanie potrójna, a Ar1 oznacza grupe fenylowa lub m-metylofenylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 42, w którym Y', Z i Ar1 maja wyzej po- 10 dane znaczenie, a R2 oznacza grupe ochronna gru¬ py hydroksylowej, poddaje sie reakcji z kwas¬ nym ireagenteim, 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania HAff^epimeru zwiaz- W ku o wzorze ogólnym 41, w którym Y', Z i Ar malja wyzej podane znaczenie, 15^-epimer zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 42 poddaje sie reakcja z kwasnym reagentem.C00H WzóM C00H H OH Wzór 2 C00H H OH Wzór 4y 117 820 HO H OH H OH H OH COOH Wzór 5 Wzdc 8 i117 820 OH fO COOH HO H Wzór 9 COOH HO H W M Wzór 10 OAr Wzór11 H OH H OH Wzór 12 Wzór 13117 820 Wzór14 Wzór15 Wzór 16 Hzór 18 CNHR" Wzór 19117820 .»' \\ \\ \\ ¦H wzór 21 \\\ OR3 \ H wzór 23 ,\V ^' H ^OR2 wzór 22 ^ H '""OR3 wzór 24117 820 wzór 25 Q wzór 27 H 0 Ri ^O0Ar H , OH wzór 28 1 wzór 26 H 0 i wzór 30 R.117 820 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 3 A cd schematu 2 wzór 35 * wzór 36 wzór 37 wzór 38117 820 wzór 39 qd Schemat 3 wzór 40 DN-3, zam. 488/82 Cena 100 zl PL PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych optycznie czyn¬ nych ll-dezoksy-16-aryloksy-o)-tetranorprostaglan- dyn o wzorze ogólnym 1J, ich antypodów optycz¬ nych i mieszanin racemicznych oraz dopuszczal¬ nych w farmacji soli, w którym X i M oznaczaja atom tlenu, grupe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, W oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne cis, a Z oznacza wiazanie pojedyncze, wiazanie podwójne trans lub wiazanie potrójne pod warun¬ kiem, ze jezeli Z oznacza wiazanie potrójne, to W oznacza wiazanie podwójne cis, Y oznacza grupe tetrazolilowa-5, grupe o wzorze ogólnym —COOR', w którym R' oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o l—10 atomach wegla, aryloalkilowa o 7—9 atomach wegla, cyikloalkilowa o 3—8 atomach wegla, a-naftyjlowa, jff-nafitylowa, fenylowa lub jed- nopoldstawiona gnupe fenylowa, w której podstaw¬ nikiem moje byc atom fluoru, chromu lub bro¬ mu, grupa trójfliuctfometyllowa, nizsza grupa alki¬ lowa o Jh*4 atomach wegla, nizsza girupa alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa feny¬ lowa albo Y oznacza gnupe o wzorze ogólnym ^CONHR", w którym R" oznacza grupe alkano- ilowa o 2—5 attomaioh wegla, cykloallkanoilowa o 4—7 atomach wejgla, ewentualnie jednoipodsta- wiona grupe benzoilowa, grupe alfcilioisulfonylowa o 3i—4 atomach wegla lub ewentualnie jednopod- istawiona gnupe fenylosulfonylowa, przy czyim pod¬ stawnikami w grupie fenykwe)j, benzoilowiej i fe- nylosullfbnyilowej moga byc atom fluoru, ohlonu lub bromu, grupa trójfluoirometyllowa, nizsza gru- pa alkilowa o 1^4 atomach weglla, nizsza grupa alikoksylowa lub grupa^ fenylowa, a Ar oznacza grupe fenylowa, a-naftylowa, jff-naftylowa lub jed- nopodstawiona grupe fenylowa, zawierajaca jako podstawnik atom fluoru, chloru luib bromu, nizsza grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza aiko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa fenylowa lub trójfiuorometylowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzioirze ogólnym 20, jiego antypody optycz¬ ne lub raoematy, w którym Y, W, Z i Ar maja znaczenie podane powyzej, Q oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 21 luib girupe o wzorze ogólnym 22, w których to wizoraoh R2 oznacza grupe ochronna grupy hydroksylowej, a Q' oznacza grupe o wzo¬ rze ogólnym 23 grupe o wzorze ogólnym 24, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, poddaje sie dzialaniu kwasnego reagenta i otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogól¬ nymi 11, w którym X, W i Z maja znaczenie ptK ¦dane powyzej a M oznacza grupe o wzorze 12 lub grupe o wzorze 13, a nastepnie, jezeli R3 we wzorze ogólnym 23 lub 24 oznacza grupe acylo¬ wa, otrzymany zwiazek hydrolizuje sie zasada i ewentualnie przed lub po hydroiiiltycznej wymia¬ nie grupy R3 na atom wodoru, u/tlenia sie jeden lub oba podstawniki M lub X allbo M i X do atomu tlenu.
2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie odczynnik Jo¬ nes^.
3. Sposób wedlug zatstrz. lf, albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 20, w którym R2 w ugrupowaniu Q o wzorze 21 lub 22 oznacza grupe tetrazolilowaH5 a pozostale pod¬ stawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, zas117 820 25 26 jako reagent kwasny stosuje sie wodny roztwór kwasu octowego.
4. Sposób wedlug zalstrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 20, w którym R2 w ugrupowaniu Q o wzorze 21 lub 22 oznacza grupe dwumeftyloiziopropylosililowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz: 1, zas jaiko kwasny reagent stosuje sie fluorek czjteox)ailkifloamoniiiorwy.
5. Sposób wedlug zaiste. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 20, za¬ wierajacym jako grupe acylowa grupe acetyio^ wa, w którym to wzorze 20 pozostale podstaw¬ niki maja znaczenie podane w zastrz. 1.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie alkoholowy. roztwór weglanu potasowego1.
7. Sposób wytwarzania nowycli optycznie czyn¬ nych 11idezoksy-d^Haryloksy-co-tetranorprostaglan- dyn o wzorze ogólnym 41, ich antypodów optycz¬ nych i mieszanin raceniLciznyoh oraz dopuszczal¬ nych w farmacji soli, w którym Y' oznacza grupe 5 tetrazoilowa-5 lub karboksylowa, Z oznacza pod¬ wójne wiazanie trans lub wiazanie potrójna, a Ar1 oznacza grupe fenylowa lub m-metylofenylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 42, w którym Y', Z i Ar1 maja wyzej po- 10 dane znaczenie, a R2 oznacza grupe ochronna gru¬ py hydroksylowej, poddaje sie reakcji z kwas¬ nym ireagenteim,
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania HAff^epimeru zwiaz- W ku o wzorze ogólnym 41, w którym Y', Z i Ar malja wyzej podane znaczenie, 15^-epimer zwiaz¬ ku o wzorze ogólnym 42 poddaje sie reakcja z kwasnym reagentem. C00H WzóM C00H H OH Wzór 2 C00H H OH Wzór 4y 117 820 HO H OH H OH H OH COOH Wzór 5 Wzdc 8 i117 820 OH fO COOH HO H Wzór 9 COOH HO H W M Wzór 10 OAr Wzór11 H OH H OH Wzór 12 Wzór 13117 820 Wzór14 Wzór15 Wzór 16 Hzór 18 CNHR" Wzór 19117820 .»' \\ \\ \\ ¦H wzór 21 \\\ OR3 \ H wzór 23 ,\V ^' H ^OR2 wzór 22 ^ H '""OR3 wzór 24117 820 wzór 25 Q wzór 27 H 0 Ri ^O0Ar H , OH wzór 28 1 wzór 26 H 0 i wzór 30 R.117 820 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 3 A cd schematu 2 wzór 35 * wzór 36 wzór 37 wzór 38117 820 wzór 39 qd Schemat 3 wzór 40 DN-3, zam. 488/82 Cena 100 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US58938675A | 1975-06-23 | 1975-06-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL117820B1 true PL117820B1 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=24357789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1976190645A PL117820B1 (en) | 1975-06-23 | 1976-06-23 | Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4157341A (pl) |
JP (2) | JPS523040A (pl) |
AR (1) | AR218224A1 (pl) |
AT (1) | AT361140B (pl) |
BE (1) | BE843236A (pl) |
BG (1) | BG27355A3 (pl) |
CH (1) | CH619691A5 (pl) |
CS (1) | CS191310B2 (pl) |
DD (1) | DD130036A5 (pl) |
DE (1) | DE2626888C2 (pl) |
DK (1) | DK273376A (pl) |
EG (1) | EG12413A (pl) |
ES (1) | ES449096A1 (pl) |
FI (1) | FI761810A (pl) |
FR (1) | FR2316924A1 (pl) |
GB (1) | GB1557482A (pl) |
GR (1) | GR60047B (pl) |
HU (1) | HU179275B (pl) |
IE (1) | IE43462B1 (pl) |
IL (1) | IL49788A0 (pl) |
IN (1) | IN145123B (pl) |
LU (1) | LU75224A1 (pl) |
NL (1) | NL7606825A (pl) |
NO (1) | NO147750C (pl) |
NZ (1) | NZ181150A (pl) |
PL (1) | PL117820B1 (pl) |
PT (1) | PT65255B (pl) |
SE (2) | SE7605959L (pl) |
SU (1) | SU679134A3 (pl) |
YU (1) | YU147976A (pl) |
ZA (1) | ZA763689B (pl) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2629834A1 (de) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Schering Ag | Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DK523378A (da) * | 1978-01-16 | 1979-07-17 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(tetrazol-5-yl) prostaglandin-carboxamider eller salte deraf |
US4455421A (en) * | 1979-02-22 | 1984-06-19 | Pfizer Inc. | 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins |
DE2967236D1 (de) * | 1979-07-17 | 1984-10-31 | Pfizer | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides |
JPS5930963A (ja) * | 1982-08-16 | 1984-02-18 | センカ株式会社 | 殺菌性繊維 |
JPS60122444U (ja) * | 1984-01-30 | 1985-08-17 | トステム株式会社 | サイデイングの施工構造 |
JPS61274043A (ja) * | 1985-05-28 | 1986-12-04 | 元旦ビユーティ工業株式会社 | 外装壁の補修方法 |
US5234954A (en) * | 1989-07-27 | 1993-08-10 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds |
JPH0573141U (ja) * | 1992-03-09 | 1993-10-05 | 株式会社チューオー | 改修工事における外壁下地部材 |
MXPA04002006A (es) * | 2001-08-31 | 2004-06-07 | Sucampo Ag | Analogos de prostagladina como abridor del canal de cloruro. |
US7183310B2 (en) | 2004-08-10 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US7906552B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-03-15 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
DK1960353T3 (da) | 2005-11-03 | 2014-05-26 | Allergan Inc | Prostaglandiner og analoger som midler til sænkning af intraokulært tryk |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2508995A1 (de) * | 1975-03-01 | 1976-09-09 | Merck Patent Gmbh | Prostansaeurederivate |
-
1976
- 1976-04-09 IE IE747/76A patent/IE43462B1/en unknown
- 1976-06-01 SE SE7605959A patent/SE7605959L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-10 GR GR50959A patent/GR60047B/el unknown
- 1976-06-14 IN IN1030/CAL/76A patent/IN145123B/en unknown
- 1976-06-14 NZ NZ181150A patent/NZ181150A/xx unknown
- 1976-06-14 IL IL49788A patent/IL49788A0/xx unknown
- 1976-06-16 YU YU01479/76A patent/YU147976A/xx unknown
- 1976-06-16 DE DE2626888A patent/DE2626888C2/de not_active Expired
- 1976-06-18 DK DK273376A patent/DK273376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-20 EG EG360/76A patent/EG12413A/xx active
- 1976-06-21 ZA ZA00763689A patent/ZA763689B/xx unknown
- 1976-06-22 NO NO762154A patent/NO147750C/no unknown
- 1976-06-22 HU HU76PI525A patent/HU179275B/hu unknown
- 1976-06-22 SU SU762375573A patent/SU679134A3/ru active
- 1976-06-22 PT PT65255A patent/PT65255B/pt unknown
- 1976-06-22 BG BG033554A patent/BG27355A3/xx unknown
- 1976-06-22 LU LU75224A patent/LU75224A1/xx unknown
- 1976-06-22 FI FI761810A patent/FI761810A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-06-22 BE BE1007468A patent/BE843236A/xx unknown
- 1976-06-22 ES ES449096A patent/ES449096A1/es not_active Expired
- 1976-06-23 NL NL7606825A patent/NL7606825A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-23 PL PL1976190645A patent/PL117820B1/pl unknown
- 1976-06-23 JP JP51074242A patent/JPS523040A/ja active Granted
- 1976-06-23 AR AR263701A patent/AR218224A1/es active
- 1976-06-23 CH CH805076A patent/CH619691A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-23 AT AT457076A patent/AT361140B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-23 GB GB26216/76A patent/GB1557482A/en not_active Expired
- 1976-06-23 FR FR7619083A patent/FR2316924A1/fr active Granted
- 1976-06-23 CS CS764151A patent/CS191310B2/cs unknown
-
1977
- 1977-06-23 DD DD7700193530A patent/DD130036A5/xx unknown
- 1977-11-09 US US05/849,752 patent/US4157341A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-01-23 SE SE8100410A patent/SE8100410L/sv not_active Application Discontinuation
-
1982
- 1982-06-25 JP JP57109641A patent/JPS5829759A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4543353A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins | |
PL117820B1 (en) | Process for preparing novel,optically active 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandinsi-16-ariloksi-omega-tetranorprostoglandinov | |
NO147836B (no) | Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr | |
EP0208961A2 (en) | Phospholipid analogs useful as paf synthesis inhibitors | |
JPS5929193B2 (ja) | 4,4,5,5−テトラデヒドロpgf1 | |
US3984400A (en) | 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins | |
US5491254A (en) | Prostaglandin derivatives | |
DE2737808A1 (de) | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine | |
EP0150461B1 (de) | Schwefelhaltige 6-Ketoprostaglandine | |
US3974213A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
EP0062303B1 (en) | 5 fluoro pgi compounds | |
EP0296732A1 (en) | Leukotriene antagonists | |
US4372971A (en) | Heterocyclic prostaglandin type compounds, medicaments containing them and processes for the preparation and use of these heterocyclic compounds and medicaments | |
FI68615B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 15sulfonamidprostaglandinderivat | |
JPS6049632B2 (ja) | 16−フェノキシ プロスタ グランジン類似体 | |
GB1600127A (en) | Piperazine-dione derivatives | |
US4091207A (en) | Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring | |
HU182439B (en) | Process for producing 1,9-dioxo-11-alpha,16-dihydroxy-16-methyl-1-hydroxy-methyl-13-trans-prostene | |
IE45965B1 (en) | P-biphenylyl estern of 15-heteroaryl-16,17,18,19,20,-petanorprostaglandins | |
US4670569A (en) | 5-fluoro-PGI2 compounds | |
JP2677382B2 (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
US4735965A (en) | 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods | |
US3989736A (en) | Prostaglandin 5-indanyl esters | |
DE2640692A1 (de) | 5-(2-carboxythiophen-5-yl)-16- aryloxy-alpha-tetranor-omega-tetranor- prostaglandine | |
WO1990003374A1 (en) | 1,4-dihydrothionapthoquinone and heterocyclic congeners which inhibit lipoxygenase enzymes |