DE2626888A1

DE2626888A1 - 11-desoxy-16-aryloxy-omega-tetranorprostaglandine

Info

Publication number: DE2626888A1
Application number: DE19762626888
Authority: DE
Inventors: Jasjit Singh Bindra; James Frederick Eggler; Michael Ross Johnson; Thomas Ken Schaaf
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-16
Publication date: 1977-04-07
Also published as: FR2316924B1; ATA457076A; NO762154L; YU147976A; US4157341A; GR60047B; ES449096A1; PT65255A; JPS5754506B2; IL49788A0; DK273376A; AR218224A1; JPS5829759A; SE7605959L; CH619691A5; GB1557482A; BE843236A; FR2316924A1; IE43462B1; JPS523040A

Description

Bm:, WOLFF & BEiL 9RORQöq

RECHTSANWÄLTE ^l ^b ^l ^{b b} <* <*

ADtLOMST^ASoE: 53

FRANKFURTAM MAIN 80

15. Juni 1976

Unsere Nr. 20 550 Hn/

er

. Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

11-Desoxy-i6-aryloxy-6J -tetranorprostaglandine

Die Erfindung betrifft bestimmte neue Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglandine. Die Erfindung betrifft insbesondere neue 11-Desoxy-16-aryloxy- u> —tetranorprostaglandine und verschiedene für ihre Herstellung geeignete neue Zwischenprodukte sowie die Herstellungsverfahren.

Die Prostaglandine sind C-20 ungesättigte Fettsäuren, die verschiedene physiologische Wirkungen aufweisen. Jedes bekannte natürlich vorkommende Prostaglandin ist von der Prostansäure abgeleitet, die folgende Struktur und Numerierung der Kohlenstoffatome aufweist:

COOH ¹

49-20

7098 1 £/nft9Q

λλ

(Bergström et al,, Pharmacol.Rev.20,1(1968), und die darin genannten Literaturstellen). Ein systematischer Name für die Prostansäure ist 7-> säure.

PGA hat die Struktur:

H OH

hat die Struktur: O

0OH

COOH

OH

PGE hat die Struktur:

■ HO'

H OH

PGF₀ _ hat die Struktur: 2<\

H OH

COOH

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PGF hat die Struktur:

CCOH

K OH

Jedes der PG Prostaglandine PGE , PGF „ , PGF , PGA und PGB₁ hat dieselbe Struktur wie die entsprechende PG Verbindung, jedoch mit der Ausnahme, daß die cis-Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 durch eine Einfachbindung ersetzt ist. PGA hat z.B. die Struktur:

COOH

Die PG Verbindungen haben in keiner Seitenkette eine Doppelbindung. PGE hat z.B. die Struktur:

COOlI

H OH

Gestrichelte Bindungen am Cyclopentanring bedeuten Substituenten in alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrxngs. Die stark durchgezogenen Bindungen am Cyclopentanring bedeuten Substituenten in beta-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrxngs.

Die Hydroxylgruppe in der Seitenkette am C-15 in den obigen Formeln besitzt S-Konfiguration (siehe Nature, 212, 38(19-66) zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine).

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Die Moleküle der bekannten Prostaglandine haben jeweils mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen, d.h. rechts- und linksdrehenden Formen vorkommen. So wie sie oben gezeichnet sind, stellt jede Struktur die spezielle, optisch aktive Form des Prostaglandins dar, das aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulardrüsen von Schafen, Lungen von Schweinen oder menschlicher Samenflüssigkeit oder durch Reduktion der Carbonylgruppe und/oder der Doppelbindung des entsprechenden Prostaglandins erhalten wird (Bergström et al. wie oben zitiert). Das Spiegelbild oder der optische Antipode jeder der obigen Strukturen stellt das andere Enantiomer des entsprechenden Prostaglandins dar. Der optische Antipode von PGF_ ^. (ent-PGF₂ ) wird z.B. wie

COCH

folgt dargestellt:

Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl eines speziellen Stereoisomeren und dessen Spiegelbilds. Wenn der Bezug auf ein Prostaglandinracemat beabsichtigt ist, werden dem Prostaglandinnamen die Symbole "rac" oder "dl" vorausgestellt. Man braucht zwei Strukturen, um ein Racemat darzustellen. So wird z.B. die Struktur von dl-PGF_o zutreffend wiedergegeben als ein äquimolares Gemisch von PGF__ und ent-PGF_ _ · Die hier verwendeten Begriffe PGE,, PGE_, PGF, „ u.dgl. bedeuten dasjenige Stereoisomere, das dieselbe absolute Konfiguration besitzt, wie sie das entsprechende, in Säugetiergeweben gefundene Prostaglandin aufweist*

In einem optischen Antipoden ist die absolute Konfiguration aller oben erwähnter Asymmetriezentren umgekehrt. In einem Epimeren ist die Konfiguration eines oder mehrerer, jedoch nicht aller Zentren umgekehrt. So ist z.B. die absolute Konfiguration der 15-Hydroxylgruppe im 15-epi-PGF_o__. die R-Konfiguration und wird folgendermaßen dargestellt:

COOiI

HO

Man sieht, daß nur die Konfiguration in der 15-Stellung umgekehrt ist, während bei den anderen AsymmetrieZentren, nämlich in der 8-, 9-, 11- und 12-Stellung, die absolute Konfiguration dieselbe ist wie im natürlich vorkommenden Säugetier PGF __. Racemische Gemische von Epimeren können ebenfalls vorkommen; wenn z.B. 15~Keto—PGF-,^ mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten AlleyIborhydrid reduziert wird, ist das entstehende Produkt ein racemisches Gemisch von 1 5<K -Hydroxy- und 15ß-Hydroxy-PGF₂₀^, .

PGE , PGE₂ und die entsprechenden PGF^-, ^PGFn» ^PGA "¹^ ^PGB Verbindungen sowie viele ihrer Derivate, wie die Ester, acylierten Verbindungen und pharmakologisch annehmbaren Salze rufen besonders wirkungsvoll verschiedene biologische Reaktionen hervor. Daher sind diese Verbindungen möglicherweise geeignet für pharmalco Io gis ehe Zwecke (Bergström et al. wie oben zitiert). Ein paar jener biologischen Reaktionen sind: Senkung des arteriellen Blutdrucks im Fall

der PGF„, PGE und PGA Verbindungen, wie bei Ratten und Hunden am katheterisierten Herzen gezeigt wurde; blutdruckerhöhende Wirkung für die PGF Verbindungen; Anregung der glatten Muskulatur, wie durch Tests an Streifen von Ileum von Meerschweinchen, vom Zwölffingerdarm von Kaninchen

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Αϊ

odor vom Dickdarm von Wüstenmäusen (Gerbilus) gezeigt wurde; Verstärkung anderer Stimulanzien für die glatte Muskulatur; antilipoIytische Wirkung, wie durch die Gegenwirkung gegen eine durch Adrenalin induzierte Mobilisierung freier Fettsäuren oder die Hemmung der spontanen Freisetzung von Glyzerin aus isolierten Fettpolstern von Ratten gezeigt wurde; Hemmung der Magensekretion im Fall der PGE und PGA Verbindungen, wie bei Hunden gezeigt wurde, bei denen durch Nahrung oder Histamininfusion die Sekretion angeregt war; Wirkung auf das zentrale Nervensystem; Behandlung von Krämpfen und Erleichterung des Atmens bei asthmatischen Zuständen; Abnahme der flaftung von Thrombozyten, wie durch die Haftung der Thrombozyten auf Glas gezeigt wurde, und Hemmung der Thrombozytenaggregation und Thrombusbildung, die durch verschiedene physikalische Reize, z.B. Arterienverletzung, hervorgerufen wird; im Fall der PGE und PGB Verbindungen Stimulierung der Epidermiswucherung und des Verhornungsprozesses, wie bei der Anwendung in Gewebekultüren von embryonalen Küken- und Rattenhautteilen gezeigt wurde; und im Fall der PGF„ und PGE Verbindungen heteolytische.Wirkung, wie bei Hamstern und Ratten gezeigt wurde.

Prostaglandine sind geeignet, um eine breite Vielzahl von Kraniche it en und unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugetieren, einschließlich der Menschen, Nutztieren, Haustieren, Zootieren und Labortieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu verhindern, zu behandeln und zu lindern.

So sind z.B. diese Verbindungen, insbesondere die der E Reihen, als Bronchodilatoren bei Säugetieren einschließlich der Menschen geeignet (Cuthbert, Brit.Med.J. 4, 723-726,1969). Al nasenschleimhautabschwellendes Mittel werden die Verbindungen in einem Dosierungsbereich von etwa 10 /Ug bis etwa 10 mg je ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als

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Jb

Aerosolspray verwendet, beides für äußerliche Anwendung.

Die PGS Verbindungen sind Tür die Behandlung von Asthma geeignet wegen ihrer Wirkung als Bronchodilatoren und/oder als Inhibitoren von Vermittlersubstanzen, wie z.B. SRS-A und Histamin, die von Zellen freigesetzt werden, die durch einen Antigen-Antikörpor Komplex aktiviert sind. Daher bringen diese Verbindungen Krämpfe unter Kontrolle und erleichtern die Atmung z.B. bei Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Lungenentzündung und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen auf verschiedensten T/egen in einer Reihe von Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten; rektal in Form von Suppositorien; parenteral mit intravenöser Verabreichung, die in Notfällen bevorzugt wird; durch Inhalieren in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; oder durch Einblasung in Form von Puder. Dosierungen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg je kg Körpergewicht werden 1 bis 't- mal täglich angewendet. Diese Prostaglandine können auch vorteilhaft mit anderen antiasthmatischen Mitteln kombiniert werden, wie z.B. sympathicomimetische Mittel (isoproterenol, Phenylephrin, Ephedrin u.s.w. Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin); und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon)· Zum Gebrauch dieser Verbindungen siehe ZA-PS Nr. 68/1055.

Die PGE und PGA Verbindungen sind für Säugetiere geeignet, Menschen und Tiere eingeschlossen, um eine übermäßige Magensekretion zu verringern und zu behandeln, wobei gleichzeitig die Bildung von Geschwüren des Magen-Darmtrakts verringert oder vermieden wird und die Heilung solcher bereits im Magcn-Darmtrakt vorhandener Geschwüre beschleunigt wird /Shaw und Ramwell, Vorchester Symposium on Prostaglandins, ¥iley (New York, 1968), pp.55-6^7. Für diesen Zweck werden die Verbindungen parenteral durch Injektion oder intravenöse Infusion verabreicht, wobei bei Infusionen die Dosierung

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im Bereich von etwa 0,1 ,ug bis etwa 500 /Ug je kg Körpergewicht je Minute liegt oder in einer gesamten Tagesdosierung bei Injektion oder Infusion im Bereich, von etwa 0,1 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht.

PGE Verbindungen sind immer geeignet, wenn eine Tlcinmung der Thrombocytenaggregation, eine Verringerung der Ilaftungseigenschaft der Thrombocyten und die Entfernung oder Verhinderung der Eildung von Thromben bei Säugetieren, Menschen, Kaninchen und Ratten eingeschlossen, erwünscht ist (Emmons et al., Brit.Med.J., 2:468-^72, I67). 'Diese Verbindungen sind z.B. geeignet für die Behandlung oder Vorbeugung von Herzinfarkten, um postoperative Thrombosen zu behandeln oder zu verhindern, um Gefäßtransplantate nach Operationen offen zu halten und um Zustände zu behandeln, wie z.B. Atherosklerose, Arteriosklerose, Störungen der Blutgerinnung infolge von Lipämie und andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Ätiologie mit einer Störung der Lipide oder Hyperlipidämie verbunden ist. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen systemisch verabreicht. Um eine schnelle Wirkung zu erreichen, insbesondere in Notfällen, wird der introvenöse Verabreichungsweg bevorzugt. Dosierungen im Bereich von etwa 0,0Ό5 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht pro Tag werden ange- ' wandt.

Die PGE Verbindungen sind besonders geeignet als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die bei künstlicher Zirkulation außerhalb des Körpers sowie bei der Perfusion von isolierten Körperteilen, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, sei es, daß sie mit dem ursprünglichen Körper verbunden, von ihm abgetrennt und konserviert oder für eine Transplantation vorbereitet werden oder daß sie mit dem neuen Körper verbunden sind. Unter solchen Bedingungen neigen aggregierte Thrombocyten dazu, die Blutgefäße und Teile des Zirkulationsapparats zu blockieren

Durch die Anwesenheit eines Prostaglandins wird eine solche Aggregation verhindert. Für diesen Zweck wird die Verbindung allmählich oder auf einmal oder in mehreren Teilen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spendertiers, dem durchströmten Körperteil, der mit dem Körper verbunden oder von ihm abgetrennt ist, dem Smpfänger, zweien oder allen davon in einer konstanten Dosierung von insgesamt etwa 0,001 bis 10 mg je Liter zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt.

PGE und PGF„ Verbindungen stimulieren die glatte Muskulatur äußerst wirkungsvoll und sind ebenfalls hoch aktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulanzien für die glatte Muskulatur. Daher ist z.B. PGE _ geeignet anstelle oder in Kombination mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulanzien für die glatte Muskulatur die Symptome von paralytischem Darmverschluß zu erleichtern oder atonische Gebärmutterblutungen nach Fehlgeburten oder Entbindungen unter Kontrolle zu bringen oder zu verhindern, Hilfe zu leisten bei der Austreibung der Plazenta und während des ¥ochenbetts. Für den letzten Zweck wird die PGE Verbindung unmittelbar nach der Fehlgeburt oder Entbindung intravenös verabreicht in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 /Ug je kg Körpergewicht pro Minute, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Anschließende Dosen werden parenteral während des Wochenbetts in einem Bereich von 0,01 bis 2 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.

Die PGE, PGA und PGF_ß Verbindungen sind als blutdrucksenkende und gefäßerweiternde Mittel bei Säugetieren einschließlich des Menschen geeignet (Bergström et al., Acta Physio1.Scand., 6h1332-333, 1965? Life Sei., 6:449-^-55, 1967). Um den arteriellen Blutdruck zu erniedrigen, werden die Verbindungen durch intravenöse Infusion mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis etwa 50 mg je kg Körpergewicht pro Minute verabreicht oder in einer Dosis oder mehreren Do-

η η α λ ι / η ö λ

sierungen von insgesamt etwa 25 bis 500 /Ug je kg Körpergewicht pro Tag (Weeks and King, Federation Proc.23: 327,1 96'» j Bergström et al., 1965, op.cit.; Carlson et al., Acta Med.Scand. 183:^23-^30, 1968; und Carlson et al., Acta Physiol.Scand. 75:161-169, 1969).

JDie PGA Verbindungen und Derivate sowie deren Salze erhöhen die Durchblutung in den Nieren von Säugetieren, wobei das Volumen und der Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Aus diesem Grund sind PGA Verbindungen geeignet zur Behandlung in Fällen von Nierenstörungen, insbesondere in Fällen von stark verminderter Nierendurchblutung, z.B. dem Leber-Nieren-Syndrom und frühzeitiger Abstoßung von Nierentransplantaten. In Fällen von übermäßiger oder gestörter ADH Sekretion (antidxuretxsch.es Hormon; Vasopressin) ist die diuretische Wirkung dieser Verbindungen sogar größer. Bei anephrbtischen Zuständen ist die Vasopressinwirkung dieser Verbindungen besonders nützlich. .Erläuternd sei erwähnt, daß die PGA Verbindungen geeignet sind, Fälle von Ödemen, die von starken Oberflächenbrandwunden herrühren, zu erleichtern und zu bessern, Schocks zu behandeln usw. Für diese Zwecke werden die PGA Vorbindungen vorzugsweise erst durch intravenöse Injektion in einer Dosierung im Bereich von'10 bis 1000 /Ug je kg Körpergewicht verabreicht oder durch intravenöse Infusion in einer Dosierung im Bereich von 0,1 bis 20 ,ug je kg Körpergewicht pro Minute, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist. Weitere Gaben werden durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion oder Infusion in einem Bereich von 0,05 bis 2 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.

Die PGE Verbindungen, insbesondere PGE , sind für die Behandlung der Psoriasis geeignet (Fiboh et al., Nature, 25·*, 351 (1975)), Für diesen Zweck wird die Verbindung äußerlich verabreicht in einer Dosierung von 1 - 500 yug 1 bis 4 mal täglich, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

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ZO

Die PGE insbesondere die PGE , PGF , und PGF Verb in dun,-on sind zur Einleitung von Wehen bei schwangeren weiblichen Tieren, Menschen, Kühe, Schafe und Schweine eingeschlossen, zum oder nahe dem festgelegten Termin (Karim et al., J.Obstet.Gynaec,Brit.Cwlth, 77:200-210, 197O) oder zur Einleitung therapeutischer Aborte geeignet (Bygdeman et al., Contraception, Ί, 293 (1971)). Für di&sen Zweck wird die Verbindung intravenös infundiert in einer Dosierung von 0,01 bis 50 /Ug je kg Körpergewicht pro Minute, bis oder nahe zum Abschluß des zweiten WehenabSchnitts, d.h. zur Austreibung des Fötus. Diese Verbindungen sind besonders geeignet, wenn der festgelegte Entbindungstermin eine oder mehrere Wochen überschritten ist und natürliche Wehen nicht eingesetzt haben oder 12 bis 60 Stunden nachdem die Membranen gesprungen sind und natürliche Wehen noch nicht eingesetzt haben. Andere Verabreichungswege sind oral, extraamnial oder intraamnial.

Die PGE, PGF^ und PGF Verbindungen sind zur Kontrolle der Empfängnis bei weiblichen Säugetieren (iCarim, Contraception, 3f 173 (1971)) einschließlich der Menschen und Tiere, wie z.B. Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Vieh u.dgl. geeignet. Mit dem Ausdruck ovulierende weibliche Säugetiere sind Tiere gemeint, die genügend reif sind, um zu ovulieren, aber nicht so alt, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Für jenen Zweck wird z.B. PGF systemisch verabreicht in einer Dosierung im Bereich von 0,01 mg bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht des weiblichen Säugetiers, vorzugsweise während einer Zeitspanne, die ungefähr zur Ovulationszeit beginnt und ungefähr zur Menstruationszeit oder kurz davor endet. Andere Verabreichungswege sind intravaginal und intrauterin. Außerdem wird die Austreibung eines Embryos oder eines Fötus durch eine ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der normalen Tragezeit erreicht.

Es sind Patente für verschiedene Prostaglandine der E und F

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Reihen als Auslöser Tür Wehen bei Säugetieren orteilt worden (DE-PS 754.158 und DT-PS 2 034 6'n) und für PGI5 , F₂ und F zur Kontrolle dos Fortpflanzun^szyklus (ZA-PS 69/6039). Hs ist gezeigt worden, daß als Folge der Verabreichung von ^PGF2 OC (^Labhsetwarf Nature, 230, 528 (1971)) Lutoolyse eintritt und die Prostaglandine daher für die Kontrolle der Empfängnis durch einen Vorgang, bei dem eine Reizung der glatten Muskulatur nicht notwendig ist, geeignet sind.

Die PGE und PGF₀ Verbindungen sind als Mittel gegen Arrhythmien geeignet (Forster et al., Prostaglandins, 3, (1973))· Für diesen Zweck wird die Verbindung intravenös infundiert mit einer Dosierung im Bereich von 0,5 - 500 /ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

Wie oben erwähnt, sind die PGE Verbindungen wirkungsvolle Antagonisten der durch Adrenalin hervorgerufenen Mobilisierung von freien Fettsäuren. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen geeignet in der experimentellen Medizin sowohl für in vitro als auch für in vivo Versuche an Säugetieren einschließlich von Menschen, Kaninchen, Ratten, die vorgenommen werden zum Verständnis, zur Verhinderung, zur Erleichterung der Symptome und zur Heilung von Krankheiten, bei denen die abnormale Mobilisierung von Lipiden und ein hoher Spiegel an freien Fettsäuren eine Rolle spielt, z.B. Diabetes mellitus, Gefäßkraniche it en und Hyperthyreose.

Die PGE und PGB Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum der Epidermiszellen und des Keratins bei Tieren einschließlich von Menschen, Nutztieren, Haustieren, Zootieren und Labortieren. Aus diesem Grund fördern diese Vorbindungen die Heilung von Haut, die z.B. durch Verbrennungen, Verletzungen, Schürfungen, Operationen u.s.w. verletzt wurde. Diese Verbindungen fördern auch die Haftung

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und das Wachsen von Haut-Autotransplantaten, insbesondere kleiner tiefer (nach Davis) Transplantate, die hautlose Boreiche mehr durch anschließendes Wachsen nach außen bedecken sollen und nicht so sehr von vornherein, und außerdem verzögern sie die Abstoßung von Homotransplantaten.

Um das 'Wachstum von Epidermiszellen zu fördern, werden diese Verbindungen vorzugsweise äußerlich an oder nahe der Stelle verabreicht, wo das Zellenwachstum und die Keratinbildung gewünscht wird, vorzugsweise als Aerosolflüssigkeit oder feinst verteilter Puderspray, als isotonische xiäßrige Lösung im Fall von nassen Umschlagen oder als Lotion, Creme oder Salbe in Verbindung mit üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, wie z.B. bei erheblichem Flüssigkeitsverlust, wie im Fall von ausgedehnten Verbrennungen oder von Hautverlusten aus anderen Gründen, ist eine systemische Verabreichung bevorzugt. Insbesondere bei äußerlicher Anwendung können diese Prostaglandine vorteilhaft kombiniert werden mit Antibiotika, wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymyctn B, Bacitracin, Spectinomycin, Tetrazyklin und Oxy-tetrazyklin; mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie z.B. Mafcnidhydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon; und mit Corticosteroiden, wie z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methy!prednisolon und Fluprednisolon, wobei jedes Mittel in Kombination in der für den alleinigen Gebrauch üblichen .Konzentration verwendet wird.

Bei der Herstellung von synthetischen pharmazeutischen Mitteln ist ein Hauptgesichtspunkt die Entwicklung von Analoga von natürlich vorkommenden Verbindungen, die hoch selektiv in ihrer physiologischen Wirkung sind und die eine erhöhte Wirkungsdauer haben. Bei einer Verbindungsreihe wie den natürlich vorkommenden Prostaglandinen, die ein extrem breites Wirkungsspektrum aufweisen, bringt die

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Erhöhung der Selektivität einer einzelnen Verbindung es gewöhnlich mit sich, daß eine physiologische Wirkung erhöht wird, während die anderen herabgesetzt werden. Oei der Steigerung der Selektivität würde man im Falle der natürlich vorkommenden Prostaglandine erwarten, daß die starken Nebenwirkungen, insbesondere die Magen-Üarmwirkung, die man häufig nach systemischer Verabreichung der natürlichen Prostaglandine beobachten kann, herabgesetzt werden.

Um eine gesteigerte Selektivität und Wirkungsdauer der Prostaglandinreihe zu erreichen, haben sich viele Forscher auf die molekulare Veränderung der letzten fünf Kohlenstoffatome der mit einer Methylgruppe abschließenden Seitenkette konzentriert. Eine Abänderung besteht darin, ein bis vier Kohlenstoffatome vom Ende der unteren Seitenkette zu entfernen und die Kette mit einer Aryloxy- oder Heteroaryloxy— gruppe abzuschließen. Verbindungen dieses Typs werden z.B. in der GB-PS 1 350 971, der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 73/06462 und der BE-PS 806 995 beschrieben.

Die 11-Desoxy-Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglandine sind z.B. auch in der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 16 804, der BE-PS 766 521 und der DT-OS 2 103 005 beschrieben worden.

Es ist gefunden worden, daß die weiter unten beschriebenen 11-Desoxy-Analoga im Vergleich mit den 11—Desoxy-Analoga der natürlich vorkommenden Prostaglandine stärker, langer und selektiver wirken und unerwartete Wirkungen besitzen. Der augenblickliche Stand der Technik bezüglich der Kenntnis über die Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung bei den Prostaglandinen erlaubt es jedoch nicht, die beobachtete Steigerung der Selektivität bei den 11-Desoxy-Verbindungen zu erklären.

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Erfindungsgemäß werden optisch aktive Verbindungen der Struktur

ihre optischen Antipoden sowie deren racemischen Gemische vorgeschlagen, wobei X und M die Keto-, J^T \PH oder H OH

Gruppe bedeuten; \f eine Einfachbindung oder aine cis-Do,;pelbindung und Z eine Einfachbindung, trans-Doppelbindung oder eine Dreifachbindung bedeuten mit der Maßgabe, daß V eine cis-Doppelbindung ist, wenn Z eine Dreifachbindung ist;

0 0

Il H

Y die 5-Tetrazolyl-, -C-OR¹ oder -C-NlIR" Gruppe bedeuten und Ar eine Phenyl—, eine monosubstituierte Phenyl- oder eine CsC- oder ß-Naphthylgruppe bedeuten. R' ist Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mi't 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine monosubstituierte Phenylgruppe oder eine OC- oder ß-Naphthylgruppe. R" ist eine AIkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Benzoylrest, ein monosubstituierter Benzoylrest, ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein PhenylsulfonyIrest oder ein monosubstituierter Phenylsulfonylrest. Der oben erwähnte Monosubstituent am Phenyl-, Benzoyl- und Phenylsulfonylrest ist Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl-, eine niedrige Alkyl-, eine niedrige Alkoxy- oder eine Phenylgruppe.

Unter den möglichen Resten für Ar sind Phenyl- und Tolylgruppen, insbesondere ist eine m-Tolylgruppe bevorzugt.

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Wenn Y die Gruppe -(C=O)-OR¹ bedeutet, ist R¹ vorzugsweise Wasserstoff und ein p-Diphenylrest und wenn Y die Gruppe -(C=O)NIIR" bedeutet, ist R" vorzugsweise ein Benzoyl- oder Methylsulfonylrest.

Bei den Tetrazo!verbindungen sind die folgenden Strukturen bevorzugt

N.

j^NoÄr i

insbesondere wenn X die Ketogruppe und wenn Ar einen Tolylrest, vorzugsweise einen m-Tolylrest bedeutet. Die bevorzugten Verbindungen sind 15oQ, - und 15ß-Hydroxy- und 2-Descarboxy-2-( tetrazo 1-5-yl)-9* 1 5-di.o3co-i6-m_.tolyloxy-cis-5- trans-13—(^ -tetranorprostadiensäure und die entsprechenden 13,14-Dihydro-PGE Verbindungen.

Bei den Säuren und Estern sind folgende Strukturen bevorzugt

ΟΛΓ

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vr

sowie ihre optischen Antipoden, insbesondere, wenn R¹ Wasserstoff oder ein p-Diphenylrest, wenn Ar ein Phenyl- oder Tolylrest und vorzugsweise m-Tolylrest und wenn X die Ketogruppe bedeutet· Zu den bevorzugten Verbindungen gehören λ5ΰΚ~ u¹¹^ 15ß-Hydroxy- und 1 S-Oxo-SJ-oxo-iö-m-tolyloxy-cis-5-trans-i3-(^-tetranorprostadiensäuren und deren optische Antipoden, ihre p-Diphenylester und deren Antipoden, sowie die entsprechenden 1 311 ^--Dihydro— PGE Verbindungen und deren Antipoden. Von Interesse sind auch die obigen Verbindungen, in denen die m-Tolylgruppe durch eine Phenylgruppe ersetzt ist. Besonders interessant ist ent-9-Oxo-15i?C -hydroxy-16-phenoxycis-5~trans-13—cj-tetranorprostadiensäure. Ebenfalls interessant sind in den Säureserien Verbindungen der Struktur

-OR'

OAr

insbesondere, wenn Ar eine Phenyl- oder ß-Naphthylgruppe und wenn X die Keto- oder yr- -Hydroxygruppe ist· Im allgemeinen ist R¹ vorzugsweise Wasserstoff, Bevorzugte Verbindungen sind z.B. 9-Oxo- und 9^C-Hydroxy-15-hydroxy-l6-phenoxy-co-tetranorprosta-cis-5-©:i-13-insäuren.

Eine der bevorzugten Amidstrulcturen ist

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Vf

OAr

insbesondere, wenn M oder X die Ketogruppe, R" eine Benzoyl- oder Methylsulfonylgruppe und Ar eine Tolyl-, insbesondere m-Tolyl- oder Phenylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen sind hauptsächlich als Mittel zur Kontrolle der Empfängnis und als Abortiva oder Wehenauslöser geeignet. Zur Auslösung von Wehen werden die Vorbindungen intravenös infundiert mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis 50 yug/kg Körpergewicht/ Minute bis etwa zum Ende des zweiten Wehenabschnitts. Zur Kontrolle der Ovulation werden die Verbindungen systemisch verabreicht in einer Dosierung von etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht. Die Säuren und Amide sind hauptsächlich als Mittel gegen Geschwüre geeignet. Zur Behandlung von Magengeschwüren werden diese Verbindungen oral verabreicht in Form von Tabletten oder Kapseln in Dosierungen von 0,2 bis 20 mg/kg/Tag. Die 9-Οχο-15(ος oder ß)-hydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-tetranorprostadiensäuren, ihre p-Diphenylester und die optischen Antipoden von beiden sind besonders als Mittel gegen Geschwüre als auch als Mittel gegen Sekretion geeignet. Die Verbindungen werden üblicherweise oral in einer Dosierung von 0,1 bis 100 /ug/kg Körpergewicht verabreicht.

Die erfindungsgemäßen 11-Des_> ^,oxyverbindungen weisen überraschenderweise eine gute stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur auf, wie sich an ihrer Fähigkeit, Wehen oder Aborte auszulösen und den Menstruationszyklus zu regulieren, zeigt. Im Gegensatz dazu weist 11-Des ^ _t oxy-PGE_

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eigentlich, überhaupt keine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur auf.

¥ie in Schema A gezeigt wird, ist der erste Schritt (j_ -*■ 2) eine Kondensation zwischen dom bekannten Aldehyd J[ (Corey und Savondr ana than, Tetrahydron Lett., 1971» -+753) "it einem geeigneten 3-Keto-phosphonat unter Bildung- des Enons 2^. Das Keto-phosphonat wird üblicherweise durch Kondensation des passenden Carbonsäureesters mit einem Dialkyl-methyl—phosphonat hergestellt. Normalerweise wird der gewünschte Methylester mit Dimethyl-methyl—phosphonat kondensiert.

Das Enon 2 wird dann mit Zinkborhydrid oder einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie z.B. Litliiumtriäthylborhydrid oder Kalium-tri-sec-butylborhydrid zum Enol _3 reduziert. Diese Reduktion liefert ein Gemisch von Epimeren, die beide als Materialien für weitere Reaktionen verwendet v/erden können. Das Enol 3, wird zur Herstellung· von Prostaglandinana 1 oga mit ciner^-IIydroxylgruppe am C-15 verwendet. Das Epimer von wird zur Herstellung von Prostaglandinanaloga mit einer ß-Hydroxylgruppe am C-15 verwendet. Außerdem kann das Gemisch der C-15 Epimeren zur Herstellung von 15-Keto-prostaglandinanaloga verwendet werden. Die bei der Hydridreduktion hergestellten Epimere können durch Säulen-, präparative Dünnschichtoder präparative Flüssigkeitschromatographie unter Druck getrennt werden. Bei der Reduktion werden als Lösungsmittel üblicherweise Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan oder Acetonitril verwendet.

Das Enon Z^ kann mit Wasserstoff katalytisch zum Keton (5 reduziert werden, das ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgomäßen 13,14-Dihydro-prosta^landinanaloga ist. Diese Reduktion kann entweder mit einem homogenen Katalysator, wie z.B. Tris-triphenylphosphin-rhodiumchlorid oder mit einem heterogenen katalytischen System, wie

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Schema A

• · ■ Cr'

CAr

7098U/Ü899

' ORIGINAL INSPECTED

z.B. Platin, Palladitim oder Rhodium, erreicht werden. Viie weiter unten, noch gezeigt wird, ist es nicht entscheidend, auf welcher Stufe die Reduktion durchgeführt wird.

Das Enon 2! kann auch mit Borhydridionen in einem Schritt reduziert werden unter Bildung eines Gemisches des Alkohols 7, und eines C-15 Epimeren oder alternativ kann das Enol j3 katalytisch unter Bildung desselben Epimergemisches reduziert werden.

Der Schritt (j3 -^- ^) umfaßt den Schutz der freien Hydroxylgruppe mit einer säureempfindlichen Schutzgruppe (R₁). Jede ausreichend säureempfindliche Gruppe ist dazu geeignet; die üblichsten sind jedoch die 2-Tetrahydropyranyl- oder Dimethyltert .-butylsilylgruppe, die durch Behandlung mit 2,3-Dihydropyrxu; und einem Säurekatalysator, üblicherweise p-Toluolsulfonsäure, in einem wasserfreien Medium bzw. durch Behandlung mit Dirne thyl-tert.-butyl-silylchlorid und Imidazol in das Molekül eingeführt werden können.

Der Schritt (^ "*·^>) ist eine Reduktion des Laktons h_ zum Halbacetal J5 unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Diisobuty!aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Es werden niedrige Realctionstemperaturen bevorzugt, - 60 bis - 80 C sind üblich. Es können jedoch auch höhere Temperaturen angewandt werden, wenn keine zu starke Reduktion abläuft. Das Halbacetal j> wird dann, falls erwünscht, durch Säulencliromatographxe gereinigt. Wie in Schema A gezeigt ist, können die Verbindungen k_ und JJJ durch das oben beschriebene Verfahren katalytisch zu den Verbindungen £$ bzw. <? reduziert v/erden.

Es folgt die Umwandlung von (j6 -^S.), die bereits durch die Umwandlung von (Z -*^) beschrieben wurde.

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Der Rest der Synthese der zwei Reihen erfindungsgemäßer Prostaglandinanaloga wird in Schema B gezeigt. Der Schritt (j? -^* 10.) ist eine Wittig Kondensation, bei der das Halbacetal JJ in Dimethyl sulf oxid mit dem Ylid (_22) umgesetzt wird, das in situ aus dem ^—substituierten Butyltriphenyl-phosphoniunibromid und Natriummethylsulfinylmethid hergestellt wurde. Der Substituont in 4-Stellung (y) kann die Gruppe -COOH oder Tetrazol-5-ylsein. Die Verbindung JjO wird dann wie oben gereinigt. Die Umwandlung von (_1_0 "^JJ.) ist eine säurekatalysierende Hydrolyse der Schutzgruppe. Es kann jede Säure verwendet werden, die während der Abspaltung der Schutzgruppe keine Zerstörung des Moleküls verursacht; meistens wird die Reaktion jedoch mit 65^oiger wäßriger Essigsäure durchgeführt. Alternativ kann die Dimethyl-tert.-butyl-silyl-Schutzgruppe auch durch Umsetzung mit Tetraalkyl-ammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran entfernt werden. Das Produkt wird wie oben gereinigt.

Die Verbindung J_1_ ist ein 1 i-Desoxy-iö-aryloxy-cJ-tetranorprostaglandin der F„ Reihen. Die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der E_? Reihen (jJ3) werden aus dem Zwischenprodukt 10 hergestellt, das mit jedem Reagens oxidiert werden kann, das Hydroxylgruppen oxidieren kann, ohne Doppelbindungen anzugreifen. Üblicherweise wird jedoch das Jones Reagens bevorzugt. Das Produkt wird wie oben gereinigt und man erhält das Zwischenprodukt JJ2. Das Zwischenprodukt JU2 kann auf dieselbe Weise in die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der E Reihen (.1J3) überführt werden, wie es für den Schritt (10 "^JJ_-) beschrieben wurde. Außerdem kann das Zwischenprodukt 12 mit Natriumborhydrid zu einem Gemisch aus dem Zwischenprodukt 15 und dessen C-9 Epimeren reduziert werden, die durch Säulen-, präparative Dünnschicht- oder präparative Flüssigkeitschromatographie unter Druck getrennt werden können und die in die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der ^n₀T und F₂ Reihen durch die für den Schritt (jK) -^ Y\) angegebenen Ver-. fahren überfuhrt werden können. Die Verbindung _1J3 kann

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Schema B

25 ' '

098Κ/0'89

ORIGINAL IM3PECTED

alternativ mit Natriumborhydrid direkt unter Bildung dor orfindungsgemäßon Ι^λ ₂λτ ^und ^pr P^ros*^aSl^anc*inanaloga reduziert worden. Dieses Epimergemisch. kann wie oben für die Verbindung 15 beschrieben getrennt werden, wobei das reine PGF„^ und PGF₂ erhalten wird.

Die verschiedenen reduzierten Prostaglandinanaloga dieser Er findung , d.h. die Prostaglandine der Reihe Eins, Null und die 13,1'i-Dihydro-Derivate der Reihe Zwei werden wie in Schema C gezeigt hergestellt. Das Zwischenprodukt Jd kann durch die für die Umwandlung (2^ -^-10) bereits skizzierten Schritte in die Verbindung Jj) übergeführt werden. Die Verbindung J_9 l^iann dann durch die für die Umwandlung (jTO -^Λ2^ oben besprochenen Schritte zur Verbindung 2() umgesetzt werden. Die Verbindung 2() kann durch die vorher beschriebenen Schritte unter Bildung der Verbindung 18 (R. = THP oder (CH„)_SiC(CH_o)_o) katalytisch reduziert werden, die der Vorläufer für die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga der Null-Reihen ist. Für diese Reduktion sind u.a. Palladium oder Platin auf Kohle geeignete Katalysatoren.

Der Schritt (j_6 ~>V£) ist eine selektive katalytisch^ Hydrierung der cis-Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 bei niedrigen Temperaturen und unter Verwendung von Katalysatoren wie den oben beschriebenen. Für diese Reduktion ist die Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator und eine iieaktionstemperatur von etwa - 20 C besonders bevorzugt. Die Verbindung VJ_ (R₁ = THP oder (CH)₂SiC(CIl)₃) ist nicht nur ein Vorläufer für die erfindungsgemäßen Prostaglandinanaloga für die Reihen "Null¹¹, sondern auch für die Reihen "Eins", da die Verbindung JT£ durch die für die Umwandlung (^ -^* 8j beschriebenen Verfahren zur Verbindung _1_8 reduziert werden kann. Ähnlich kann die Verbindung jUS zur Verbindung jh8 durch dasselbe Verfahren reduziert v/erden. Die Entfernung der Schutzgruppen wird wie vorher beschrieben durchgeführt; und so können die

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OAr

-X-

Y

. ·Η

17

Schema C

•σ

OAr

18

R₁=H, TKP or (CH₃) 2 S^ X=kcto,

._or

.. 7.0^14/0899 '^

ORfGfNAL INSPEGTED

2b26888

Verbindungen 17, 18, 19 und 20, in denen R_- TPH oder (CH )₂SiC(CH ) ist, auf diese Weise von den Schutzgruppen befreit werden unter Bildung der erfindungsgemäßen Prostaglandine der Reihen "Eins", "Null" sowie der 13,14-Dihydro-Derivate der Reihen "Zwei". Die Herstellung der Prostaglandine der E und F Reihen, in denen jenes Prostaglandin zur Reihe "Null", "Eins" oder Reihe "Zwei" der 13,14-Dihydro-Derivate gehört, aus den Verbindungen J_6, JT£, .1j8» .12 und ^O erfolgt nach der vorher für die Umwandlung der Verbindungen JJD, JT^, V2_t JQ, J_4 und _1J> beschriebenen Herstellung.

Außerdem können die 11-Desoxy-16~substituierten-u>-tetranorprostaglandinanaloga der E , F und ϊ\ ,- Reihen direkt aus dem entsprechenden Prostaglandinanalogon der "2-Reihen" erhalten werden, indem zuerst die Hydroxylgruppe durch Einführung von Dimethylisopropylsilylgruppen geschützt wird, die cis-Doppelbindung selektiv reduziert wird und die Schutzgruppe wieder entfernt wird.

Die Reduktion wird üblicherweise wie oben für den Schritt

(16 -^¹ JJZl) beschrieben durchgeführt; die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt dadurch, daß die reduzierte geschützte Verbindung mit einem Gemisch von Essigsäure/Wasser von 3ί1 10 Minuten lang oder bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist behandelt wird.

Die 11-Desoxy-16-(Substituent)-io -tetranorprostaglandinanaloga der Reihe "Eins" dieser Erfindung können durch die in Schema D zusammengefaßte andere Synthese hergestellt werden. Als erster Schritt zur Herstellung der oben genannten Prostaglandinanaloga wird das Halbacetal 2-^50C-Hxdroxy-2ß-benzyloxymethylcyclopent-1ος -ylZ-acetaldehyd-^'-halbacetal mit dom Yldd (22) hergestellt aus 4-(Substituent)-butyltriphenyl-phosphoniumbromid wie oben für den Schritt (^ -$■ _1_0) beschrieben zur Reaktion gebracht. Der Substituent in 4-Stellung ist wieder das oben erwähnte Y.

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OH

0-CH₂ -{Ο

21

S c Ii G in a D

_j_ JZjPCH CH₂CK₂CK₂- Y

-. CHO

Υ = Tetrazol-5-yl or -COOH Y« =. TetraJ'.ol-5-yl or -COOR. 7098U/0899

ORIGINAL INSPECTED

Dieses Zwischenprodukt kann durch Verfahren, vie sie im einzelnen in den Beispielen beschrieben werden und im folgenden zusammengefaßt sind, umgesetzt werden.

Das Ilalbacetal 2Λ_ wird mit dem Reagens 2j2 zum Produkt _2_2 vie in Schema D gezeigt umgesetzt.

Wenn Y die -COOII Gruppe und nicht die Tetrazol-5-yl Gruppe ist, umfaßt der Schritt (£2 ~^"3uU ^die Veresterung der Carboxylgruppe mit Diazomethan unter Bildung eines Methylesterzwischen— produkts. Es können auch andere Schutzgruppen verwendet werden, sofern die Gruppe gegen Hydrierung und milde Säurehydrolyse beständig ist und sich durch milde basische Hydrolyse abspalten läßt. Solche Gruppen (R„) umfassen Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenalkylgruppen bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Phenylgruppen, monosubstituierte Phenylgruppen einschließlich der Tolyl- und p-Diphenylgruppen, oder oC - oder ß-Naphthylgruppen.

Bei der Acylierung der 9-Hydroxygruppe des Methylesterzwischenprodukts mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bildet sich ein Aceta-fczwischenprodukt· Andere Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden, vorausgesetzt die Gruppe ist gegen Hydrierung und milde Säurehydrolyse beständig. Solche Gruppen (R₂) umfassen Alkylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenalkylgruppen bis zu 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Tolyl-, p-Diphenyloder c< - oder ß-Naphthy!gruppen. Der geschützte Benzyläther liefert bei der Reduktion mit Wasserstoff und Palladium auf Kohle in einem passenden Lösungsmittel, das einen geeigneten Säurekatalysator enthält, wobei Äthanol und Essigsäure oder Äthylacotat und Salzsäure besonders bevorzugt werden, eine Hydroxyverbindung, die bei der Oxidation mit Collins Reagens oder der Pfitzner-Moffatt Oxidation den Aldehyd 24 ergibt.

Der Schritt (24 -^ Vl) umfaßt die Behandlung der Verbindung 24

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Schema E

OAr

.0Ar

OAr.

■ 31 '

χ —■

keto \<

7ö'98U/0899

OAr

ir

qrighnaL inspected

mit dem Natriumsalz des passenden 3-Ketophosphonats unter Bedingungen, wie sie für den Schritt (1 -^ 2) beschrieben wurden, wobei sich ein Enon bildet. Dessen Reduktion mit einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid, wie z.B. Lithiumtriathylborhydrid oder Kaliumtri-sec-butylborhydrid, oder mit Zinkborhydrid liefert ein Enol. Die Hydroxylgruppe wird dann durch Behandlung mit 2,3-IHhydropyran unter Hi Idling eines 2-Tetrahydropyranyläthers geschützt. Es können auch andere Schutzgruppen verwendet werden, vorausgesetzt sie sind gegen milde basische Hydrolyse beständig und lassen sich leicht durch milde Säurehydrolyse entfernen. Solche Gruppen schließen die Dimethy1-t-butylsilylgruppe mit ein. Diese geschützte Verbindung wird dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt unter Bildung der Verbindung Vj^, Die Umwandlung der Verbindung VJ. ^¹¹ die erfindungsgemäßen 11-Desoxy-16-aryloxy-cj-tetranorprostaglandine der Reihe "Eins" erfolgt nach dem oben erläuterten Verfahren.

Die erfindungsgemäßen 11-Desoxy-15-keto-i6-aryloxy-tO-tetranorprostaglandine E können wie im Schema E zusammengefaßt hergestellt werden. Der Schritt (^5 -$■ j26) schließt die Oxidation der Alkoholreste am C-9 und/oder C-15 der Verbindungen 2j5 ein. Es kann jedes Reagens verwendet werden, das Hydroxylgruppen oxidiert, ohne die Doppelbindungen anzugreifen; gewöhnlich wird jedoch das Jones Reagens bevorzugt. Die erfindungsgemäßen 15-Keto~prostaglandin E Analoga der 13»14-Dihydro-Derivate der Reihe "Zwei" und der Reihen "Eins" und "Null" können, wie oben für den Schritt (2% -> 26) beschrieben, aus den Verbindungen 27 , 29. und 2X hergestellt werden.

Das Schema P faßt:die Herstellung der erfindungsgemäßen 11-Desoxy-IS-keto-io-aryloxy-co-tetranorprostaglandin ^poC ^¹*¹ Fp_ß Analoga zusammen. Der Schritt (j£j) -?>2lt) umfaßt die Acylierung der Verbindungen J33 in 9-Stellung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin unter Bildung eines Acetatzwischenprodukts. Andere Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden, wenn

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Schema F

Y -ν

OAr

: X

-35' ■■

OAr -

• ·0Η_Ί

37.

X "

■ ·

, O

■'36 ·'·

OAr

^: R =i TIIP OR (0113)2 Si C(CII₃)3

709814/0899 original inspected

die Gruppe gegen milde Säurehydrolyse beständig ist. Solche Gruppen umfassen Alkanoylgruppen mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenalkanoylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Benzoyl-, Toloyl-, p-Phenylbenzoyl- oder OC - oder ß-Naphthoylgruppen. Die Schutzgruppe am C-15 wird dann wie oben beschrieben entfernt unter Bildung eines zweiten Zwischenprodukts. Der nächste Schritt umfaßt die Oxidation der Alkoholgruppe am C-15 unter Bildung eines dritten Zwischenprodukts. Jedes Reagens, das Hydroxylgruppen oxidieren kann, ohne Doppelbindungen anzugreifen, kann verwendet werden.} üblicherweise wird jedoch das Jones Reagens bevorzugt.

Der letzte Schritt in dieser Reihe umfaßt die Umesterung der Schutzgruppe am C-9. Dies erfolgt normalerweise durch Behandlung mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B.Methanol, die die erfindungsgemäßen 15-Keto ^₂Oc ^ot*^er Fpß Analoga liefert. Die erfindungsgemäßen 15-Keto-prostaglandin-Fo^ - oder F„-Analoga der 13»14-Dihydro -Derivate der Reihe "Zwei" und der Reihen "Eins" und "Null" können, wie für den Schritt (;33 ■£■ 3k) beschrieben,' aus den Verbindungen 3_5» Ύ7_ und 3_9 hergestellt werden. Es soll erwähnt werden, daß die Stereochemie der Hydroxylgruppe am C-15 für die Herstellung der erfindungsgemäßen 15-Ketoverbindungen unwichtig ist; 15ß-» 15οζ -Verbindungen oder ein Epimergemisch liefern alle dasselbe 15-Ketoanalogon. Die Herstellung der 13,14-Dehydro-PGE₂ und -PGFp-Analoga wird in Schema G gezeigt. Die Verbindung k^ wird durch Zugabe der Verbindung J_ zu einer Lösung von Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrabromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenbromid unter einer inerten Atmosphäre bei etwa OC, hergestellt.

Das >^-*-Lakton k^_ wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid wie im obigen Schritt (£5 -£· J9) zu einem ^"-Halbacetal reduziert und dann in das ^f-Me thy Iac et al durch Behandlung mit wasserfreiem Methanol in Gegenwart von Bortrifluorid überführt.

Schema Gr

'CHO

OCH₃

■η

OCH-

OAr

OH

OAr

0-C-C₆H₅ 0

ÖH

OH

OAr

OR-

OAr

709814/0899

H3

Diese Verbindung wird dann in Tetrahydrofuran gelöst, unter einer inerten Atmosphäre auf Trockeneistemperaturen gekühlt und mit Butyllithium unter Bildung der Verbindung 4_2 behandelt.' In der Formel 4_2 ist nur das OC -Epimer gezeigt, während in Wirklichkeit ein Gemisch der epimeren Λ)~-Methylacetale entsteht.

Die Verbindung 4_2 wird dann in Tetrahydrofuran gelöst mit Butyllithium bei etwa 0 C unter einer inerten Atmosphäre behandelt und dann auf Trockeneistemperaturen gekühlt. Dieses Gemisch wird dann mit einem Aryloxyacetaldehyd unter Bildung der Verbindung 43, behandelt, die durch Säulenchromatographie gereinigt wird. In Wirklichkeit entsteht ein Gemisch von Hydroxyepimeren, von denen in der Formel 4_3_.nur das O( -Epimer gezeigt ist.

Die freie Hydroxylgruppe wird dann mit einem geeigneten Säurechlorid, vorzugsweise Benzoylchlorid, verestert, das in Säure nicht leicht hydrolysiert und die Oxidation der Hydroxylgruppe durch das Jones Reagens verhindert. Dieses Verfahren ergibt die Verbindung 44«

Das //"*—Methylacetal 44 wird dann in Säure und Tetrahydrofuran solvolysiert und gibt das ^^-Halbacetal, das dann zum ^p^Lakton mit Jones Reagens oxidiert wird. Das /y=-Lakton wird dann mit Kaliumcarbonat in Methanol behandelt, um das sV—Lakton 4j5 zu bilden.

Die säureempfindliche Schutzgruppe (R₁ ) wird durch den Schritt (45 ■* 46>) wie im obigen Schritt (j3 -£-4) eingeführt. Das ^"-Lakton wird dann zum .A^-Halbacetal wie im obigen Schritt (4_ -^j)) reduziert, das dann die Verbindung 4j5 ergibt.

Die erste Stufe im Schritt (4j5 -^47) umfaßt die Reaktion der Verbindung k£ mit dem Ylid (22) , in situ gebildet aus einem passenden 4-(Substituent)-butyl-triphenyl-phosphoniumbromid und Natriummethylsulfinylmethid in Dirnethylsulfoxid. Diese Reaktion

7098H/089Ö

liefert die 9θζ" -Hydroxyverbindung 4j5. Die Entfernung der säureempfindlichen Schutzgruppe (R₁) in der Verbindung 46 wie im obigen Schritt (H) -j>-.ll) liefert die Verbindung 47 als ein Gemisch der 15-Hydroxyepimeren, die durch Säulen-, präparative Dünnschicht- oder präparative FlüssigkeitsChromatographie unter Druck getrennt werden können.

Die 9-Keto-i1-desoxy-15-keto-16-aryloxy-13,14-dehydro-totetranorprostaglandine können durch Oxidation des Epimergemisches der 9θζ-Hydroxy-15-hydroxy-Verbindungen mit der oben erwähnten Formel 47, hergestellt werden. Es kann jedes Agens, das Hydroxygruppen oxidieren kann ohne Doppelbindungen anzugreifen, verwendet werden. Das Jones Reagens wird jedoch normalerweise bevorzugt.

Die 9ß-Hydroxy-15-h.ydroxy-Verbindungen können aus der 9σζ Hydroxy-15—(geschützten)-hydroxy—Verbindung 46, wie oben in den Schritten (jK) -?> VZ -»' ±5 "^ lit) beschrieben, hergestellt werden. Wenn man mit einem Gemisch der C-15 Epimeren beginnt, erhält man ein Gemisch, das man wie oben trennen kann.

Die 9-Keto-15-hydroxy-Verbindungen werden hergestellt, indem man zuerst eine 9-Hydroxy-15-(geschützten)-hydroxy-Verbindung 46 mit Jones Reagens oxidiert oder irgendeinem anderen Reagens, das Hydroxylgruppen, aber keine Doppelbindungen oxidiert, und dann die Schutzgruppe in Säure wie oben beschrieben solvolysiert. lienn man mit einem Gemisch von C-15 Epimeren beginnt, erhält man wieder ein Gemisch, das wie oben getrennt werden kann.

Wie oben gezeigt wurde, können die Säuren und Tetrazole direkt durch Reaktion von ^F-(Tetrazol-5-yl)butyl7- oder /4~-(Carboxy)butyl7triphenyl-phosphoniumbromid mit dem passenden yyi-Halbacetal wie z.B. im obigen Schritt (j> "^JjO) herge-

7098H/0889

stellt werden. Die N-substituierten Amide können auch auf diese Weise hergestellt werden. Z.B. kann ^-(Methansulfonylaminocärbonyl)butyl7triphenyl-phosphoniumbromid direkt mit 2-^5c< -Hydroxy-2ß-(3o^-^tetrahydropyran-2-yloxy7-^-Phenoxytrans-1 -buten-1 -yl) cyclopent-1 oC -yl/acetaldehyd- AXhalbacetal umgesetzt werden unter Bildung des entsprechenden 11-Desoxy-15-THP-PGF-^, das dann der Säurehydrolyse unterworfen werden kann, um die 15-Hydroxyverbindung zu bilden und dann mit Jones Reagens unter Bildung des entsprechenden 11-Desoxy-15-ketooxidiert werden kann.

Ein alternativer Weg zu den Amiden besteht darin, eine Prostansäure mit nur Keto- oder geschützten Hydroxygruppen in den 9- und 15-Steilungen mit einem Isocyanat der Formel R"-N=C=p umzusetzen. Die Verbindungen werden in bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmitteln, wie z.B. trockenem Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin, umgesetzt. Bezüglich der Reaktion inerte Lösungsmittel sind solche, die im wesentlichen frei von störenden Wirkungen auf die Reaktionspartner und Produkte unter den angewandten Bedingungen sind. Als Beispiel für die obige Reaktion kann Benzoylisocyanat mit 9-Keto-1 5-keto-cis-5-trans-13-16-(m-tolyloxy)-tj -tetranorprostadiensäure zur entsprechenden 15—Keto—PGE_-N-benzoylamid umgesetzt werden.

Die Zuordnung der Konfiguration am C-15 ist aufgrund der Wanderungsgeschwindigkeit in der Dünnschichtchromatographie der Alkohole j3 und C-15—epi-3 vorgenommen worden. Es wird angenommen, daß das weniger polare Epimer die 15oC -Hydroxy-Konfiguration und das polarere (niedrigerer R^-Wert) Epimer die 15ß-Hydroxy-Konfiguration besitzt. Zu den geeigneten Lösungsmittelsystemen gehören Gemische von Äther oder Äthylacetat in Benzol. Diese Zuordnung der C-15 Konfiguration basiert auf der bei den Synthesen der 'natürlichen Prostaglandine beobachteten Zuordnung (Corey et al., J.Am.Chem.Soc., 93» (1971)).

709814/089«

Die erfindungsgemäßen Phenyl- und substituierte Phenylester werden, durch Umsetzung einer Prostansäure mit einem passenden Phenol in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie z.B. trockenem Methylenchlorid, in Gegenwart eines Kupplungsreagens, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Diäthylcarbodiimid, hergestellt. So kann z.B. ent-9-Keto-11-desoxy-15ß-hydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-to -tetranorprostadiensäure mit p-Phenylphenol in trockenem Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter Bildung des entsprechenden Esters umgesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Alkyl- und Phenalkylester können durch Umsetzung einer Prostansäure mit einem passenden Diazoalkan in '.einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Ester können alternativ dadurch hergestellt werden, daß man zuerst eine 'Prostansäure mit Trimethylessigsäurechlorid in einem bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmittel wie Äther in Gegenwart einer passenden Base wie Triäthylamin umsetzt und dann das entstandene Zwischenprodukt mit einem passenden Alkohol behandelt. Wenn man mit dem entsprechenden PGE beginnt, kann dieselbe Reaktion ausgeführt werden.

In den vorangegangenen Verfahren, bei denen eine Säulenchromatographie erwünscht ist, kommen als geeignete chromatographische Träger neutrales Aluminium und Silicagel infrage. Die Chromatographie wird geeigneterweise in bezüglich der Reaktion inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wie z.B. Äther, Äthylacetat, Benzol, Chloroform, Methylenchlorid, Cyclohexan und n-Hexan, wie in den Beispielen später weiter erläutert wird. Wo die Reinigung durch FlüssigkeitsChromatographie unter Druck erwünscht ist, umfassen die geeigneten Träger 'Corasil¹, •Porasil¹ und 'Lichrosorb¹ unter Verwendung inerter Lösungsmittel, wie z.B. Äther, Chloroform, Methylenchiorid, Cyclohexan und n-Hexan.

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Wie ersichtlich, geben die vorangegangenen Formeln optisch aktive Verbindungen wieder. Es sollen beide optischen Antipoden, z.B. 8,12-nat und 8,12-ent von den vorangegangenen Formeln und von den Patentansprüchen umfaßt werden. Die beiden optischen Antipoden werden auf einfache Weise nach denselben Verfahren hergestellt, indem der passende, optisch aktive vorausgehende Aldehyd ausgetauscht wird. Es ist jedoch klar, daß die entsprechenden Racemate wertvolle biologische Wirksamkeit besitzen aufgrund ihres Gehalts an den oben erwähnten biologisch aktiven optischen Isomeren und daher sollen solche Racemate auch von den vorhergehenden Formeln und den Patentansprüchen umfaßt werden. Die racemischen Gemische werden in einfacher Weise durch dieselben Verfahren hergestellt, die hier zur Synthese der optisch aktiven Verbindungen verwendet werden, nur tauscht man die optisch aktiven Ausgangsmaterialien gegen die entsprechenden racemischen Vorläufer aus.

In zahlreichen in vivo und in vitro Versuchen wurde gezeigt, daß die neuen Prostaglandinanaloga vergleichbare physiologische Wirkungen besitzen, daß sie jedoch viel selektiver bezüglich des Gewebes und viel länger wirken als die natürlichen Prostaglandine (s. oben). Diese Tests umfassen unter anderem: einen Test für die Wirkung auf den Blutdruck bei Hunden, die Hemmung von durch Stress verursachter Geschwürbildung bei Ratten, die Wirkung auf Diarrhöe bei Mäusen, die Hemmung von stimulierter Magensäuresekretion bei Ratten und Hunden, die spasmogene Wirkung auf den isolierten Uterus bei Meerschweinchen und Ratten, die Schutzwirkung gegen durch Histamin verursachte Bronchenkrämpfe bei Meerschweinchen und die empfängnisverhütende Wirkung bei Ratten und Meerschweinchen,

Die bei diesen Tests beobachteten physiologischen Reaktionen

sind nützlich, um die Eignung der Testsubstanz für die Be

handlung verschiedener natürlicher und pathologischer Zustände

709814/Οθββ

zu bestimmen. Solche zu bestimmenden Eignungen umfassen: gefäßerweiternde Wirkung, Wirkung gegen erhöhten Blutdruck, bronchenerweiternde Wirkung, antiarrhythmische Wirkung, herzstimulierende Wirkung, empfängnisverhütende Wirkung und Wirkung gegen Geschwüre.

Die 11-Desoxyprostaglandine der E Reihen besitzen im allgemeinen den Vorteil, eine größere Beständigkeit zu haben als das PGE . Im Vergleich mit den entsprechenden natürlich vorkommenden Prostaglandinen besitzen die erfindungsgemäßen neuen 11-Desoxy-16-aryloxy-k?-tetranorprostaglandine hoch selektive Wirkungsprofile, und sie haben in vielen Fällen eine längere Wirkungsdauer. Die neuen erfindungsgemäßen Prostaglandin-Tetrazolanaloga besitzen eine brauchbare empfängnisverhütende Wirkung. Hauptbeispiele für die therapeutische Wichtigkeit dieser Prostaglandinanaloga ist die Wirksamkeit von 1-(Tetrazol-5-yl)11-desoxy-16-(m-tolyloxy)- CO -tetranorprostaglandin E und 1-(Tetrazol-5-yl)11-desoxy+ 16-(m-tolyloxy)-CO -tetranorprostaglandin E , die eine empfängnisverhütende Wirkung zeigen. Gleichzeitig sind andere physiologische Wirkungen deutlich herabgesetzt im Vergleich zum PGEg.

Außerdem zeigen die 11-Desoxy-16-aryloxy—CJ-tetranorprostaglandine der E , E und E„ Reihen, ihre Ester sowie ihre Amide einen hohen Wirkungsgrad gegen Geschwüre, Die entsprechenden 13»1^—Dihydro-PGE_p Verbindungen sind starke Antisekretionsmittel.

Ein weiteres hervorstechendes Beispiel der therapeutischen Wichtigkeit jener Prostaglandinanaloga ist die starke und selektive Wirkung gegen Geschwüre und gegen Sekretion, die 15-Keto- und 1 5-Hydroxy-11-desoxy-1 6-phenoxy-^-tetranor PGE und ihre optischen Antipoden aufweisen. Die Ester dieser Verbindungen, insbesondere die p—Diphenylester, besitzen ebenfalls diese erwünschten Magen-Darmwirkungen.

709314/0899

Pharmakologisch annehmbare Salze, die für die oben beschriebenen Zwecke geeignet sind, sind solche niit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternäre Ammoniumkationen. Salze können mit den erfindungsgemäßen Säuren, Sulfonimiden oder Tetrazolen gebildet werden.

Besonders bevorzugte Metallkationen sind die der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium und die der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obwohl auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Eisen im Umfang dieser Erfindung liegen.

Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind die von primären, sekundären und tertiären Aminen abgeleiteten. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Krotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, AL. -Phenyl— äthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche, aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Amine, die bis zu und einschließlich etwa 18 Kohlenstoff atome enthalten, ebenso wie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrigeren Alkylderivate, z.B. 1 -Methy !^,pyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin u.dgl., ebenso wie Amine, die wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Athyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-amylphenyl)-diäthanolamin, Galaktamin, N-Methyl-glucamin, N-Methylglücosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Adrenalin, Procain u.dgl.

Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre

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Ammoniumkationen sind Tetramethylammonium, Tetraäthyl— ammonium, Benzyltrimethylammonium, Phenyltriäthylanunonium u.dgl.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, die die Verbindung selbst oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von ihr enthalten; sie können in derselben Weise verabreicht werden wie die natürlichen Prostaglandine auf einer Vielzahl von Wegen, wie z.B. intravenös, oral und äußerlich, einschließlich von Aerosolen, intravaginal und intranasal u.a.

Die erfindungsgemäßen 16-Aryloxy—y^-tetranorprostaglandin-Tetrazolanaloga sind als empfängnisverhütende Mittel geeignet. Sie können systemisch verabreicht werden oder vorzugsweise oral, intramusloilär oder intravaginal in einer Dosierung von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die erfindungsgemäßen 16-Aryloxy-^J-tetranorprostaglandin E Analoga und deren Ester und Amide sind als Mittel gegen Geschwüre geeignet. Zur Behandlung von Magengeschwüren kann dieses Arzneimittel oral in Form von Kapseln oder Tabletten in Dosierungen von 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Als Mittel gegen Sekretion werden die Verbindungen parenteral durch Injektion oder intravenöse Infusion in einer Tagesdosierung von etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Die erfindungsgemäßen 1 6-Aryloxy-{x)-tetranorprostaglandin-Tetrazolanaloga sind als Mittel geeignet, um bei Haustieren, wie Vieh, Schweinen, Schafen und Pferden die Brunft zu synchronisieren. Sie können intramuskulär in einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg durch Injektion verabreicht werden.

Zur Herstellung jede der obigen Dosierungsformen oder jede

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der zahlreichen anderen möglichen Formen können verschiedene bezüglich der Reaktion inerte Verdünnungsmittel, Bindemittel oder Träger verwendet werden. Solche Substanzen umfassen z.B. Wasser, Äthanol, Gelatine, Laktose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Benzylalkohol, viskose Pflanzensäfte (gums), Polyalkylenglykole, Vaselin, Cholesterin und andere bekannte Träger für Medikamente. Falls gewünscht können diese pharmazeutischen Zubereitungen Hilfsmittel enthalten, wie z.B. Konservierungemittel, Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel, wie z.B. Antibiotica.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch einzuschränken. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und alle Schmelz— und Siedepunkte unkorrigiert.

Beispiel 1

2-0xo-3-(m-tolyloxy)propyl-dimethylphosphonat.

Eine Lösung von 69,4 g (0,555 mol) Methyl -dime thy lphosphonat (Aldrich) in 800 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf —78 C gekühlt. Zu der gerührten Phosphonatlösung wurden 230 ml einer 2,4 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan (Alfa Inorganics) innerhalb von 75 Minuten mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur nicht über -65 C stieg. Nach weiteren 5 Minuten bei -78°C wurden 50 g (0,277 mol) 2-m-ToIyIoxy—methylacetat schnell zugegeben (5 Minuten). Nach 3,5 h bei —78 C ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, neutralisierte mit 50 ml Essigsäure und dampfte am Rotationsverdampfer zu einem weißen Ge^in. Das gelartige Material wurde in 175 ml Wasser aufgenommen, die wäßrige Phase mit jeweils 100 ml Chloroform (3x) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden! gewaschen (50 ml

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1*9-

H_o0) , getrocknet, zu einem Rohprodukt eingeengt und destilliert, Kp. 159-164 C (0,15 mm), wobei man hO g 2-0xo-3-m-tolyloxypropyl-dimethylphosphonat erhielt.

Das NMR-Spektrum (CDCl ) zeigte eingDoublett zentriert um 3,75 (T(J= 11,5 Hz, 6h) für CIIO-P-, ein Singlett bei
4,70 S (2H) für C Hg-O-CH₂-CO-, ein Doublett zentriert um 3,2b & (J=23 Hz, 2H) für -C-CII₂-P, ein Singlett bei 2,30 S (3H) für die Methylgruppe und ein Multiplett bei 6,8 - 7,5 0 für die aromatischen Protonen.

In ähnlicher Weise kann eine Reihe von 2-0xo-3-(aryloxy)propylphosphonaten hergestellt werden, in denen der Arylsubstituent jedes der oben erwähnten Ar sein kann. Z.B. kann Ar sein:

Ar

p-Phenylphenyl Phenyl

p-ToIyI

p-Trifluormethyl-phenyl A, -Naphthyl ß-Naphthyl p-Me thoxy-phenyl o-Fluorphenyl p-Chlorphenyl m—Phenylphenyl m—Äthylphenyl m-Br omphenyl ο-ToIyI

o-Trifluormethyl-phenyl

Ar

p—Bromphenyl

o-Chlorphenyl p—Äthoxy—phenyl p-Fluorphenyl p-Äthylphenyl ο-Me thoxy-phenyl m-Methoxy-phenyl m-Fluorphenyl p-Isopropylphenyl p-Butylphenyl m-TrifluormethyI-phenyl m-Chlorphenyl ο-Br omphenyl

p-Isopropoxy-phenyl

Beispiel 2

2-^5öC-Hydroxy-2ß-(3-oxo-4-m-tolyloxy-trans-1-buten-1-yl)

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Vr

cyclopent-1 a£ -yl/essigsäure- Ψ -lakton (_g_) .

8,05 S (31 mmol) 2-0xo-3-m-tolyloxypropyl-dimethylphosphonat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden mit 1,1 g (28,6 mmol) Natriumhydrid (Alfa Inorganics) in einer trockenen Stickst off atmosphäre bei Raumtemperatur behandelt. Nachdem 50 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 4 g (26 mmol) 2-^5c£-Hydroxy-2ß-formyl-cyclopent-1 cL -yl/essigsäure- y^-lakton (jj in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran während 10 Minuten zugetropft. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit 6 ml Eisessig abgebrochen, mit Äther verdünnt und mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (2x), mit 100 ml Wasser (2x) und mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (ix) gewaschen, getrocknet (Na„S0. ) und eingedampft, wobei 4,6 g 2-£5έ>ί -Hydroxy-2ß-(3-oxo-4-m-tolyloxytrans—1 — buten-1 -yl)cyclopent-iöi. -yl/essigsäure- λ*--lakton (.2.) als Öl nach Säulenchromatographie (Silicagel, Baker, Maschenweite von 0,25 - 0,07^ mm) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHC1„) des Produkts zeigte Absorptionsbanden bei 1775 cm (stark), 1715 cm (stark), 1675 cm" (mittel) und I63O cm"" (mittel), die den Carbonylgruppen zuzuordnen sind, und bei 970 cm"" für die trans-Doppelbindung.

In ähnlicher ¥eise können die 2-0xo-3~(aryloxy)propyldimethylphosphonate von Beispiel 1 mit der Verbindung (j_) reagieren und die entsprechenden 2-ß-substituierten Wittig Kondensationsprodukte bilden.

Beispiel 3

[ -Hydroxy-2ß-(3i?£ -hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-i-

buten-1 -yl)-cyclopent-1 CC -ylj^ssigsäure- y--lalcton (.3_) · Eine Lösung von 4,6 g (15,3 mmol) 2-[$uC -Hydroxy-2ß-(3· oxo-4-m-tolyloxy-trans-i -buten-1 -yl) cyclopent-1 &C -yl/

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ο 7

essigsäure- vr -lalcton (2) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78 C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt. 1-6,8 ml (16 mmol) Lithiumtriäthylborhydrid (Aldrich) wurden während 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Reaktion mit 10 ml wäßriger Essigsäure abgebrochen und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in Äther aufgenommen und mit 100 ml Wasser (2x) und 100 ml wäßriger Kochsalzlösung (2x) gewaschen. Nach Trocknen (Na₂SO^) und Einengen \nirde das entstandene Öl durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker "Analyzed" Reagent) unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden folgende Fraktionen aufgefangen: eine Fraktion, die 1,5 g -Hydroxy-2ß-(3 oL -hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-i-buten-

1 -yl) cyclopent-liX, -yl/essigsäure- \λ—lakton (3_) enthielt, eine 400 mg Fraktion einer Mischung der Verbindungen (3_) und epi(3_) und schließlich eine Fraktion, die 1,7 S 2^5 öC -Hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-1-buten-1-yl)cyclopent-1 Oi -yljessigsäure- ^ -lakton epi(3_) enthielt.

Das IR-Spektrum (CHCl-) von (3,) hatte eine starke Carbonyl-

— 1 —1

absorption bei 1770 cm und eine Absorption bei 970 cm von der trans-Doppelbindung.

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindungen von Beispiel 2 zu einem Epimergemisch von 3-Hydroxy-Verbindungen reduziert werden, die durch Säulenchromatographie getrennt werden können.

Beispiel 4

2-/5 AL -Hydroxy-2ß-(3 ei. -(tetrahydropyran-2-yloxy)-^-mt ο Iy 1 oxy-tr axis-1-but en-1 -yl)cyclopent-1 oL· -yl/essigsäure· V^ -lakton (4) .

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Zu einer Lösung von 1,5 g (^»9 mmol) 2-/5 <äl -Hydroxy-2ß-(3#C -hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-i-buten-i-yl) cyclopent-1 £>C -yl7^essigsäure- V---lakton (^) in 4 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,94 ml 2,3-Dihydropyran in trockener Stickstoffatmosphäre bei 0°C wurden 15 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äther verdünnt und die Ätherlösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (ix15 ml) und dann mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (1x25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingeengt, wobei 2 g rohes 2^5i>(_ -Hydroxy-2ß— (3<?C -tetr_ahydropyran-2-yloxy) -4-m-tolyloxy-trans-i-buten-i -yl) cyclopent—1 oC. — yl/essigsäure— \^N -lakton (k) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHCl„) hatte eine mittlere Absorption

—1 -1

bei 970 cm für die trans-Doppelbindung, und bei 1770 cm für die Laktoncarbonylgruppe.

In ähnlicher Weise kann die ß-Hydroxygruppe der anderen Verbindungen von Beispiel 3 mit 2,3-Dihydropyran umgesetzt werden.

Das Produkt dieses Beispiels (k) kann nach dem Verfahren von Beispiel 19 katalytisch reduziert werden, wobei das gesättigte Lakton (^) entsteht, das durch die Verfahren der Beispiele 5-18 und 20 - 21 in die erfindungsgemäßen 13,14-Dihydro-Prostaglandine der Reihe Zwei überführt werden kann.

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Beispiel 5

Zr/β 0t -Hydroxy-2ß-(3 ί\_ -(tetrahydropyran-2-yloxy) -4-m-tolyloxy-trans-1-buten-i-yl)cyclopent-1 OC -yljacetaldehyd-V^-halbacetal (j>).

Eine Lösung von 2,0 g (4,95 mmol) 2-^5 ύί -Hydroxy-2ß- (3 CL -(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-ibuten-1-yl)cyclopent-1 pi -yl/essigsäure- V^-lalcton (k) in 50 ml trockenem Toluol wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78 C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden 6,8 ml 20/iiges Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur niemals über -65 C stieg (20 Minuten). Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei -78 C wurde wasserfreies Methanol zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte; dann ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äther vereinigt, mit ^O^r,o±gex' Natriumkaliumtartratlösung (4x20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und eingeengt, wobei 2,2 g rohes 2-^/5 Al -Hydroxy-2ß—(3<?^ —(tetrah.ydropyran-2—yloxy) -4-m-tolyloxy—trans-1 buten—1—yl) cyclopent-1 OL. -yl/a-cetaldehyd- y- -halbacetal (j>) erhalten wurden. Das Rohprodukt (J5) wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt, mit Äther und Äthylacetat eluiert, wobei 1,7 S des reinen Produkts (j?) entstanden.

Das Produkt ist ein Epimergemisch von y —Halbacetalen, in denen die Hydroxygruppe im Halbacetal 5<_- oder ß-Konfiguration besitzt.

In ähnlicher Weise können die V^-Laktone von Beispiel 4 zu V--Halbacetalen umgesetzt werden.

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Beispiel 6

9 oL -Hydroxy-1 5 /⁵^ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxycis-5-trans-1 3- ^C -tetranorprostadiensäure (jjO) .

Zu einer Lösung von 2,28 g (5,16 mmol) (4-Carbohydroxy-nbutyl)triphenyl-phosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid in trockener Stickstoffatmosphäre wurden 4,25 ml (9_f8 mmol) einer 2,3 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid (Natriumsalz des Dimethylsulfoxids) in Dimethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde eine Lösung von 500 mg (1,29 mmol) 2-£5.0C -Hydroxy-2ß-(3 ^ -(tetrahydropyran)-2-yloxy) -^-m-tolyloxy-trans-1 -buten-1 -yl) cyclopent-1 &L -yljacetaldehydv>-halbacetal (j5) in trockenem Dime thy lsulf oxid innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde zweimal mit Athylacetat (30 ml) gewaschen und auf einen pH von etwa mit 10/oiger wäßriger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Athylacetat (3x^0 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Auszüge einmal mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO.) und bis auf einen festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Athylacetat digeriert und das Filtrat eingeengt, wobei 1,5 S rohes 9 OC -Hydroxy-15 iX_ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 6-mtolyloxy-cis-5-trans-1 3- (χ) -tetranorprostadiensäure ( IQ) erhalten wurden, die durch Säulenchromatographie mit Chloroform und Athylacetat als Eluiermittel gereinigt wurden. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 388 mg reines Produkt (.K)) aufgefangen.

Das IR-Spektrum zeigte eine starke Bande bei 1720 cm" für die Carbonylgruppe.

In ähnlicher Weise kann die Verbindung (j>) mit /5— (tetrazol-5-yl) -n-butylj-und £5-(N-(Substituent)-carboxyamid)-nbuTyl/triphenyl-phosphoniumbromid umgesetzt werden, wobei

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kfir

das entsprechende Tetrazol bzw. die am Stickstoff substituierten Carboxyamide entstehen.

Ebenso können die anderen Verbindungen von Beispiel 5 mit den obigen Triphenyl-phosphoniumbromiden unter Bildung der entsprechenden Verbindungen umgesetzt werden.

Beispiel 7

9-0x0-15 oC -(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-60 -tetranorprostadiensäure (.U-) ·

Zu einer auf -10 C unter Stickstoff gekühlten Lösung von 388 mg (0,825 mmol) 9 <?C-Hydr oxy-15 £<_ (te.trahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-tetranorprostadiensäure (jK)) in 25 ml reinem Aceton (reagent grade) wurden 0,3^ ml (0,9 mmol) Jones Reagens zugetropft. Nach 3 Minuten bei -10 C wurden 2 Tropfen 2-Propanol zugesetzt, das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt und dann mit 75 ml Äthylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (3x20 ml), getrocknet (Na„S0.) und eingeengt, wobei 400 mg rohes 9-0xo-15 ÖL -(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13— (-0 -tetranorprostadxensäure (1 2.) erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet vurde.

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindungen von Beispiel 6 zu den entsprechenden 9-0xo-Verbindungen umgesetzt werden.

Beispiel 8

9-0x0-15 OC -hydroxy-iö-m-tolyloxy-cis^-trans-^- O^ -tetranorprostadxensäure (_1_3) ·

Eine Lösung von 400 mg (O,95 mmol) rohem 9-Oxo-15 OL -(tetra- hydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-^O -tetranorprostadxensäure (Τ£) in 30 ml eines Gemisches von Eis-

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essig und Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde unter Stickstoff bei 25°C 18 Stunden gerührt und dann am Rota-

tionsverdampfer eingeengt. Das entstandene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Mallinckrodt CC7 Maschenweite von 0,1^9 - 0,074 mm) mit Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 97 mg der öligen 9-Oxo-15iX. -hydroxy-16—m-tolyloxy—eis—5-trans-13- OJ -tetranorprostadiensäure (13) aufgefangen.

Das IR-Spektrum (CHCl,,) zeigte eine Carbonyl ab sorption

—1 1

bei 17^0 cm für die Ketogruppe und 1710 cm für die Säuregruppe und eine Bande bei 970 cm" für die transDoppelbindung.

In ähnlicher Weise kann die Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe von den anderen Verbindungen von Beispiel 7 entfernt werden, wobei die entsprechenden Λ^ΰί -Hydroxy-V'erbindungen entstehen.

Das oben hergestellte Produkt kann durch das Verfahren von

Beispiel 20 reduziert werden, wobei man nach Reinigung durch

Säulenchromatographie die entsprechenden Verbindungen und PCrF₂₁₃ erhält.

Beispiel 9

9 t*~ »15 ^C -Dihydroxy-ie-m-tolyloxy-cis^-trans-IS- LO -tetra norprostadiensäure (JM_-) ·

Eine Mischung von 150 mg (0,32 mmol) 9 °C -Hydroxy-1 5 C*C -(tetrahydropyran—2—yloxy)-16-m-tolyloxy—cis-5—trans—13— OJ ~ tetranorprostadiensäure (jK)) in 10 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 : 35 wurde bei 18 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann am Rotations-

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verdampfer eingeengt. Da entstandene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Mallinckrodt CC7 Maschenweite von 0,149 - 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurde die gewünschte 9 ix_ ,15< -Dihydroxy-iö-m-tolyloxy-cis-S-trans-^- CU -tetranorprostadiensäure (_1J_) aufgefangen.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen von Beispiel 6 zu den entsprechenden 15 oL -Hydroxy—Verbindungen umgesetzt werden.

Beispiel 10

9-Oxo-i 5 ^C -hydroxy— 1 6-m-toIyIoxy— (jj — tetranorprostansäure ( 1 8) ,

Eine Mischung von 198 mg (0,33 mmol) 9-Οχο-15^\_ ~Hydroxy-16-m-tolyloxy—eis—5-trans—13 — OJ -tetranorprοstadiensäure (13) und 5 ^c/o Palladium auf Kohle (20 mg) in Methanol (20 ml) wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt; man erhielt die gewünschte 9-Oxo—15^y,-16—m—toIyIoxy— uj -tetranorprostansäure (i_8) . ' -hydroxy /

In ähnlicher Weise können die anderen PGE -Verbindungen von Beispiel 8 und PGE₂- -Verbindungen von Beispiel 9 zu den entsprechenden PGE - und PGF - -Verbindungen reduziert werden.

Beispiel 11

2-Descarboxy-2-( tetrazol-5-yl)-9 i?C -hydroxy-15 oC -(tetrahydropyran—2—yloxy)—16-m—tolyloxy—cis-5-trans-13- Cu —tetranorprostadiensäure (IQ).

Zu einer Lösung von 2,42 g (5,16 mmol) 4-(Tetrazol-5-jyl) -

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butyltriphenyl-phosphonium-bromid in 20 ml trockenem Dimethyl sulf oxid wurden in trockener Stickstoffatmosphäre Vf 25 ml einer 2,2 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dirnethylsulfoxid zugegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde eine Lösung von 500 mg (1,3 mmol) 2-£5 O^ -Hydroxy-2ß-(3 °ί- -tetrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-i -buten-1-yl)cyclopent-1 ot_ -yl/acetaldehyd- )r -Halbacetal (J5) in 6 ml Dimethylsulfoxid während 5 Minuten zugetropft. Nachdem eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung wurde auf pH ^ 3 angesäuert und mit Äthylacetat (3x75 ml) extrahiert. Die organischen Auszüge wurden bis zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser feste Rückstand wurde mit Äthylacetat digeriert und das Filtrat eingeengt; Man erhielt 1,5 S rohe 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9£<_ -hydroxy-15 £>(_ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-6ü -tetranorprostadiensäure (1 θ), die durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Nach Elui,eren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 45O mg reines Produkt (JK)) aufgefangen.

Das IR-Spektrum (CHC1„) zeigte eine Absorption bei 970 cm" für die trans—Doppelbindung.

Beispiel 12

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-0x0-15 dC ~(tetrahydropyran-2-yloxy) -1 6-m-tolyloxy-cis-5-trans-13- CO -tetranorprostadiensäure (_L2,) ·

Zu einer unter Stickstoff stehenden und auf —10 C gekühlten Lösung von 450 mg (O,9O5 mmol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-OXO-1 5oi_ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis- 5-tpans-13-60 -tetranorprostadiensäure (1O) in 75 ml reinem

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2626B88

Aceton wurden 0,37 ml (1 mmol) Jones Reagens zugetropft. Nach 3 Minuten bei -10 C wurden 3 Tropfen 2-Propanol zugegeben und das Reaktionsgemisch, weitere 5 Minuten gerührt; danach wurde es mit 125 ml Äthylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (3x30 ml), getrocknet (Na SOk) und eingeengt, wobei 430 mg rohes 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15 oC -(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 o-m-tolyloxy-cis^-trans-^- ίχ} -tetranorprοstadiensäure (.1_2) erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wurde.

Beispiel 13

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15 />/ -hydroxy-1 6-mtolyloxy-cis-^-trans-^- OJ -tetranorprostadiensäure (13)»

Eine Lösung von 420 mg (O,8j5 mmol) rohe 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-1 5 p(. -( tetrahydropyran-2-yloxy)-i6-m-tolyloxy-cis-5-trans-13- 00 -tetranorprostadiensäure (12) in 30 ml einer Mischung von Eisessig und Wasser im Verhältnis von $5 : 35 wurde unter Stickstoff bei 25 C 18 Stunden gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Das entstehende rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silica gel (Mallinckrodt CC7 Maschenweite von 0,149 - 0,074 mm) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 206 mg ölige 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15·Χ hydroxy-io-m-tolyloxy-cis^-trans-^- Cü -tetranorprostadiensäure (.IJ}) aufgefangen.

Das IR-Spektrum (CHC1_) zeigte eine Bande bei 1738 cm" für die Carbonylabsorption und bei 970 cm für die transDoppelbindung.

Beispiel 14

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15 iC -hydroxy-16-m-

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tolyloxy- CO -tetranorprostansäure (18)·

Eine Mischung von 205 mg (0,5 mmol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-OXO-15 «_ -hydroxy-cis-5-trans-13-i6-m-tolyloxy-£jtetranorprostadiensäure (jT3)und 5 ^r/o Palladium auf Kohle (20 mg) in Methanol (30 ml) wurden unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, wobei die gewünschte 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl) -9-OXO-15 oL -hydroxy-1 6-m-tolyloxy- (χ) -tetranorprostansäure (JjB) erhalten wurde.

Beispiel 15

9, IS-Dioxo-iö-m-tolyloxy-cis-S-trans-^-CO -tetranorprostadiensäure (2!6) ·

Zu einer auf -10 C gekühlten und unter Stickstoff stehenden Lösung von 96 mg (0_tk mmol) 9-0xo-15^C -hydroxy-16-m-tolyloxycis-5-trans-13- (jj -tetranorprostadiensäure (j_3_) in 20 ml reinem Aceton wurden 0,15 ml (θ,4 mmol) Jones Reagens zugetropft. Nach 3 Minuten bei -10°C wurden 2 Tropfen 2-Propanol zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt; danach wurde es mit 50 ml Äthylacetat vereinigt, mit fässer gewaschen (2x20 ml), getrocknet (Na₂SO^) und eingeengt, wobei die gewünschte 9»15-Dioxo—16-m-tolyloxy-cis—5—trans-13- (X) -tetranorprostadiensäure (26)entstand.

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindungen von Beispiel 8 zu den entsprechenden Ketoverbindungen reduziert werden.

Beispiel 16

9,15-DJL0X0-I 6-m-tolyloxy- oO -tetranorprostansäure

Eiine Mischung von 100 mg 9» 1 5-Dioxo-1 6-m-tolyloxy-cis-5·

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trans-13- CO -tetranorprostadiensäure (2j5) und 5 ^c/o Palladium auf Kohle (20 mg) in Methanol (30 ml) -wurde unter Passerstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, wobei die gewünschte 9»15-Dioxo-1 6-m-tolyloxy- (jj -tetranorprostansäure (3_2) erhalten wurde.

In ähnlicher Feise können die Verbindungen von Beispiel 15 zu den <

werden.

zu den entsprechenden 15-Keto-PGE -Verbindungen reduziert

Beispiel 17

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9»15-dioxo-i6-m-tolyloxycis-5-trans-13- üj -tetranorprostadiensäure (26).

Zu einer auf —10 C gekühlten und unter Stickstoff stehenden Lösung- von 102 mg (0,25 mmol) 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9-oxo-15 oC -hydroxy-1 ö-m-tolyloxy-cis^-trans-^-CO tetranorprostadiensäure (.13) in 30 ml reinem Aceton wurden 0,10 ml (0,28 mmol) Jones Reagens zugetropft. Nach 3 Minuten bei —10 C wurde 1 Tropfen 2-Propanol zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 5 Minuten gerührt; Danach wurde es mit 50 ml /ithylacetat vereinigt, mit Wasser gewaschen (2x20 ml) , getrocknet (Na SO. ) und eingeengt, wobei 100 mg rohe 2-Descarboxy—2-(tetrazol—5-yl)—9 >15-dioxo-16-m-tolyloxy-cis— 5—trans-13-üJ —tetranorprostadiensäure (26) erhalten wurden, die durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker "Analyzed" Reagent) gereinigt und mit Äther eluiert wurden, wobei 70 mg reines Produkt (26) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHC1_) zeigte Absorptionen bei 17^0 cm"

—1 —1 für die gesättigte Ketogruppe und bei 1700 cm , 1680 cm und 16'tO cm für die Enongruppe.

Beispiel 18

2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9»15-dioxo-16-m-tolyloxy-ά'-

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tetranorprostansäure (32.) ·

Eine Mischung von 70 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9,15-dioxo-i6~m-tolyloxy-cis-5-trans-13-£J -tetranorprostadiensäure (2_6) und 5 ^r'o Palladium auf Kohle (1O mg) in Methanol (30 ml) wurden unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt, wobei 68 mg 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-9»15-dioxo-16-m-tolyloxy- (O —tetranorprostansäure (32) erhalten wurden.

Das IR-Spektrum (CHC1„) hatte eine Carbonylabsorption bei — 1

1 7^0 cm für die Ketogruppen.

Beispiel 19

2-/5 ti. -Hydroxy-2ß-( 3 c<^ -hydroxy-^-m-tolyloxy-but-i -yl) cyclopent-1 öL -yl7^ess^S^säure- Ϋ" -lakton (7[) .

Eine Mischung von 3,4 g (12,5 mmol) 2-^5OL -Hydroxy-2ß-(3 r<L -hydroxy—Ί-m—tolyloxy—trans-1 -buten-1 -yl)cyclopent— 1 öC -yljessigsäure- j'-'-lacton (3,) und 10 °'o Palladium auf Kohle (370 mg) in 55 ml Äthylacetat wurde unter Wasserstoff 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft, wobei 2,9 S 2-^5 ^--Hydroxy-2ß-(3oC -hydroxy—^-m-tolyloxy-but-i-yl) cyclopent-1 3C -yl/^essigsäure- \^-l_akton (£) erhalten wurden, Fp 60,5 - 62,5 0»

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindungen von Beispiel 3 reduziert werden.

Die Verbindungen dieses Beispiels können auf dieselbe Weise zu den 1 3, i'i-Dihydro-PGE und PGFp-Verbindungen umgesetzt werden, wie die Verbindung (2) oben zu den PGE_ und Verbindungen umgesetzt wurde.

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Beispiel 20

9-Hydroxy-1 5 ^ -(tetrahydropyran-2-yloxy) -1 6-m-toIyIoxy- cis-5-trans-13-OJ -tetranorprostadiensäure (i^).

Zu einer auf -78 C gekühlten Lösung von 227 mg (θ,5 mmol) 9-0x0-15 OC ~(tetrahydropyran-2-yloxy)-1o-m-tolyloxy-cis-S-trans-13-ÄJ -tetranorprostadiensäure (,1j2) wurde 1 ml einer 1,0 m Lösung von Lithiumtriätliylborhydrid in Tetrahydrofuran getropft. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann bei -78 C durch Zugabe von 1 ml einer Mischung von Wasser und Essigsäure im Verhältnis von 9 s 1 abgebrochen. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und engte dann ein. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na_pS0. ) und eingeengt, wobei die gewünschte 9-Hydroxy-1 5 0{_ -(tetrahydropyran-2—yloxy)-16-m-tolyloxy—eis—5—trans-13- (jü -tetranorprostadiensäure (1 5) erhalten wurde.

In ähnlicher Weise können die anderen Verbindungen von Beispiel Y zu den entsprechenden PGF„—Verbindungen reduziert werden.

Das oben hergestellte Produkt 15 kann hydrolysiert werden nach dem Verfahren von Beispiel 8, wobei die entsprechenden PGF_ , - und PGF_?R-Verbindungen entstehen.

Beispiel 21

N-Methansulfonyl-9,15-dioxo-i6-(m-tolyloxy)-cis-5-trans-13-tÜ -tetranorprostadienamid.

Zu einer Lösung von 30 mg 9,15-Dioxo-16-(m-tolyloxy)-cis-5-trans-13-ßJ -tetranorprostadiensäure in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 85 /ul Triäthylamin gegeben. Die

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Lösung wurde 5 Minuten gerührt; dann wurden 20 mg N-Methansulfonylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert. Der rohe Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Mischungen aus Äthylacetat und Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 15 mg des gewünschten N-Methansulfonyl-9,15-dioxo-16-(m-tolyloxy)-cis- 5-trans-13-6O -tetranorprostadienamids als viskoses Öl erhielt.

Das IR-Spektrum (CHC1„) zeigte Carbonylabsorptionen bei

— 1 —1

17^0 cm für die Ketogruppe, 1715 cm für die Sulfonimidgruppe und bei 1700 cm" und 1625 cm für die Enongruppe.

In ähnlicher Weise kann jede der obigen 9f15-Dioxo—prostaglandinsäuren zu den entsprechenden Carboxamiden umgesetzt werden.

Beispiel 22

(ent)-9-Oxo-i 5 OL -hydroxy-1 otetranorprostadiensäure-p-diphenylester.

Zu einer Mischung von 365 mg (1,O2 mmol) 9-Oxo-15i*L - hydroxy-16-phenoxy-cis-5-trans-13-iü -tetranorprostadiensäure und 2,07 g p—Phenylphenol in kO ml trockenem Methylenchlorid wurden 11,7 ml einer 0,1 m Lösung von ^T-(3-Dimethylaminopropyl27~3-äthylcarbodiimid in Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann eingeengt. Der feste Rückstand wurde durch Silicagel-(Baker "Analyzed" Maschenweite von 0,25 0,074 mm) Chromatographie gereinigt, wobei Mischungen von Chloroform und Benzol als Eluierungsmittel verwendet wurden. Nach Entfernen der weniger polaren Verunreinigungen wurden 200 mg ( ent)-9-0x0-15 <?(_-hydroxy-1 6-phenoxy-cis-5-trans-

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13 — iÜ -tetranorprostadiensäure-p-diphenylester aufgefandren, der fest ist und bei 68 - 70 C schmilzt.

Beispiel 23

2-^ßcL -IIydroxy-2ß-(2, 2-dibromvinyl) cyclopent-1 oi. säure— V^s- -lalcton (4i) »

Zu einer Lösung von 138 g (0,528 mol) Triphenylphosphin in 800 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei 0 C in trockener Stickstoffatmosphäre wurde auf einmal eine Lösung von 87,3 S (0,264 mol) Kohlenstofftetrabromid in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Die entstehende leuchtend orangefarbene Lösung wurde 5 Minuten gerührt. Eine Lösung von 20,4 g (0,132 mol) 2.-{ßoC -Hydroxy-2ß-formyl-cyclopent-1 K -yl/essigsäure- Y~ -lakton (j_) in 100 ml wasserfreiem Methylonchlorid wurde dann während 2 Minuten über einen Tropftrichter zugegeben. Es wurde weitere 4 Minuten gerührt und dann das Reaktionsgemisch mit 5 1 Pentan verdünnt und filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Die unlösliche Fraktion wurde durch mehrmalige Extraktion mit Methylenchlorid und Fällung mit Pentan, um das gesamte olefinische Produkt zu entfernen, weiter aufgearbeitet. Die vereinigten Pentanfraktionen wurden eingedampft, wobei man 90 g ( ^> ίου/ο) rohes 2-/5 oL. -Hydroxy—2ß—(2,2-dibromvinyl) cyclopent-1 &L -yl/essif:- säure- V^ —lakton (41) erhält. Das Produkt wurde durch Chromatographie an 700 g Silicagel (Baker "Analyzed" Reagens, Maschenweite von 0,25 - 0,07^ mm) gereinigt. Die Ausbeute an reinem 2-/_5 £**_ -Hydroxy-2ß-(2, 2-dibromvinyl) cyclopent-1 CC -yl/essigsäure- V^s- -lakton (hl_) betrug 28,7 g (70 ^r/o) .

Das NMR-Spektrum (CDCl ) zeigte ein Doublett bei 6,4o 6 (11i) für den Vinylwasserstoff, ein breites Singlett bei 5,05C (1H) und Multipletts bei 2,4o - 3,20 ö (4h) und 1,25 - 2,40cT

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(4h) für die restlichen Protonen. Das IR Spektrum (CHC1„)

hatte eine starke Absorption bei 1770 cm für die Y" -Lakton-carbonylgruppe.

Beispiel 24

2-^5 p{_ -Hydroxy-2ß-( 2, 2-dibr omvinyl) cyclopent-1 Q(^ -yl/acetaldehyd-V^ -halbacetal.

Eine Lösung von 28,7 S (92,6 mmol) 2-/5 <X_ -Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)-cyclopent-1 cL -yl/essigsäure- γ- -lakton (4i ) in 700 ml trockenem Toluol wurde auf -78°C in einer trockenen Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden 114 ml (92,6 mmol) von 2O^oigem Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur unter -66 C blieb. Nach 10 Minuten Rühren bei -78 C wurde das Reaktions— gemisch mit 2,5 1 Äther verdünnt, mit 50/oiger Natriumkaliumtartratlösung (2x200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingeengt, wobei man 28,1 g 2-^5 'X. -Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl) cyclopent-1 OC -yl/acetaldehyd- V^-halbacetal erhielt.

Beispiel 25

2-/5 'XL -Hydroxy-2ß-(2, 2-dibr omvinyl) cyclopent-1 ^ aldehyd- V~-methylacetal.

Zu einer Lösung von 28 g (90 mmol) 2-^5ί(. -Hydroxy-2ß-(2,2-dibr omvinyl) cyclopent-1 <?C -yl/acetaldehyd- VA -halbacetal in 500 ml wasserfreiem Methanol in trockener Stickstoffatmosphäre wurden bei 25°C kO Tropfen Bortrifluorid-Atherat zugegeben. Nach 25 Minuten Rühren wurde die Reaktion mit kO ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Volumen von 75 ml eingedampft und mit 1 1 Äther verdünnt. Die

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Ätherschicht wurde mit wäßriger Kochsalzlösung (2x100 ml) gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und eingedampft, wobei man 30 g ( > 1OO^o) rohes 2-0>θ(_ -Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl) cyclopent-1 (X_ -yl/acetaldehyd- γ- -me thy lac et al erhielt.

Beispiel 26

2-/3 oC -Hydroxy-2ß-äthinyl-cyclopent-1 0^ -yljacetaldehyd- V"*" methylacetal (42).

Eine Lösung von 30,0 g (92 mmol) 2-£3<>C- -Hydroxy-2ß-(2,2-dibromvinyl)—cyclopent—1 o(_ -yljicetaldehyd- γ~ —methylacetal in 5OO ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf —78 C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise 92 ml (202 mmol) 2,2 m Butyllithium (Alfa Inorganics) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Innentemperatur unter -60 C blieb (15 Minuten) Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -78 C und 1 Stunde bei 25 C₁ gerührt, dann mit 200 ml Eiswasser die Reaktion abgebrochen und mit Äther extrahiert (2x300 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na_S0. ) und eingedampft, wobei man 15,8 g rohes 2-^5 C(^ -Hydroxy-2ß-äthinyl-cyclopent-1 oC -yl/acetaldehyd-V"* -methylacetal (4j2) erhielt. Das Produkt wurde durch Destillation gereinigt, wobei man 12,9 g (60 ^c/o bezogen auf

(I)) reines 2-^5 PL -Hydroxy-2ß-äthinyl-cyclopent-1 oC ldehyd- γ" -methylacetal (4_2)mit einem Kp von 55 - 65 i 015 hilt

bei 0,15 mm erhielt.

Das NMR-Spektrum (CCl^) zeigte ein Doublett bei 4,85 cf (in) für das Acetalproton, ein Doublett bei 3»16 0 (3H) für die Kethoxyprotonen, ein Multiplett bei 4,30 - 4,78 J (ill) und ein Multiplett bei 1,30 - 3,00 / (9H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CCl^) hatte eine starke Ab-

-1 '

cm für die A

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-1
sorption bei 3320 cm für die Acetylengruppe.

Beispiel 27

2-/5 ^ -Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 C(^ -yl/acetaldehyd- }Λ -methylacetal (43.) .

Eine Lösung von 2,35 g (i4,6 mmol) 2-/5 ^ -Hydroxy-2ßäthinyl-cyclopent-1 c(_ -yl/acetaldehyd- V~ -methylacetal (42) in 115 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde auf O°C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden tropfenweise während 10 Minuten 10 ml (22 mmol) 2,2 m η-Butyllithium in η-Hexan (Alfa Inorganics) zugegeben. Die entstehende gelbe Lösung wurde bei 0 C 20 Minuten gerührt und dann auf -78 C gekühlt. Eine Lösung von 2,98 g (22 mmol) Phenoxyacetaldehyd in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde dann mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur unter -66 C blieb (10 Minuten). Nachdem 1 Stunde bei —78 C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet (Na„S0h) und eingeengt, wobei man 5,8 g rohes 2-/5 p(_ —Hydroxy-2ß—(3-hydroxy-4-phenoxy-1-butinyl) — cyclopent-1 ^ -yl/acetaldehyd- y- -methylacetal (fj_3) erhielt, das durch Säulenchromatographie an 120 g Silicagel (Baker "Analyzed" Reagens, Maschenweite 0,25 - 0,074 mm) gereinigt wurde. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 2,4 g (55 fo) des Produkts (4j3) aufgefangen.

Das NMR-Spektrum (CDCl ) zeigte ein Multiplett bei 7,44 6,64 0 (5H) für die Phenylprotonen, ein Doublett bei 4,93cf (m) für das Acetal proton, ein Singlett bei 3,25 Q (3H) für die Methoxyprotonen und Multipletts bei 4,81 - 4,56 0 (2H) , 4,20 - 3,84 S (2H) und 3,91 - 1,15 Q (9H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHC1„) hatte eine Absorption bei 36OO cm für die Hydroxylgruppe.

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Beispiel 28

Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 27 und stellt eine Reihe von 2-^5 s>C -Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-'+-aryloxy-1-butinyl)-cyclopent-1 ÖL -yl?'acetaldehyd- y -methylacetalen her, in denen der Arylsubstituent jeder der oben erwähnten Arylreste sein kann. Ar kann z.B. sein:

Ar

p-Phenylphenyl m-Tolyl p-ToIyI p-Trifluormethyl-phenyl Oi -Naphthyl ß-Naphthyl p-Methoxy—phenyl ο-Fluorphenyl ρ-Chiorphenyl m-Phenylphenyl m-Äthylphenyl m—Bromphenyl ο-ToIyI o-Trifluormethyl-phenyl

Ar

p-Bromphenyl

o-Chlorphenyl p-Ä thoxyphenyl p-Fluorphenyl p-Athylphenyl o-Methoxy-phenyl m-Methoxy-pheny1 m-Fluorphenyl p-Isopropylj3henyl p-Butylphenyl m-Trifluormethyl-pheny1 m-Chlorphenyl o—Bromphenyl

p-Isopropoxy—phenyl

Diese Verbindungen können in derselben Weise wie die Verbindungen des vorhergehenden Beispiels zu Prostaglandinanaloga verarbeitet werden.

Beispiel 29

2-^5^ -Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent—1 ^ —yl/acetaldehyd- υλ —methylacetal (k]±) .

Zu einer Lösung von 2,4 g (8 mmol) 2-^5fiC -Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 ö(_ -yl/acetaldehyd- \l·- -methylacetal (^3_) in 2k ml wasserfreiem Methylenchlorid,

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das 16 ml Pyridin enthielt, warden auf einmal 1,67 S (12 mmol) Benzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur in trockener Stickstoffatmosphäre 2 Stunden gerührt, dann in !fässer gegossen (150 ml) und mit Äther extrahiert (2x300 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit kalter 10biger Salzsäure gewaschen, um das Pyridin zu entfernen. Die Ätherschicht wurde dann getrocknet (Na„SOj,) und eingeengt, wobei 4,0 g rohes 2-^5 i>C -Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-'t-phenoxy—1 —butinyl) -cyclopent-1 pt —y-l/a-cetaldehyd-V- -methylacetal (44) erhalten wurden,

Beispiel 30

-Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 oC -yl7^ace"fcaldehyd- ΙΛ-halbacetal.

Eine Lösung von 4,0 g rohem 2-^5 o(_ -Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1-butinyl)-eyelopent-1 oC ''-yl.jB.ceta.laeh.yd"· V"~-methyl acetal (4,4) in 1 1 wäßrigem Tetrahydrofuran (50:50, Wasser : Tetrahydrofuran), das 4θ Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde bei Raumtemperatur 96 Stunden gerührt und dann mit Äther extrahiert (2x500 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden eingedampft, bis das meiste Tetrahydrofuran entfernt war. Der Rückstand (IOO ml) wurde mit Benzol verdünnt, getrocknet (NapSO^) und eingedampft, wobei 3»5 S rohes 2-/5 ⁵C -Hydroxy—2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1—butinyl)—cyclopent-1 0(^ -yl/acetaldehyd- \Λ -halbacetal erhalten wurden.

Beispiel 31

Eine Lösung von 3»5 S (8»95 nunol) rohem 2-£5 ^ -Hydroxy-2ß-

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(3-t>enzoyloxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 «£ -yljacetaldehydy- -halbacetal in 15° ml Aceton wurden auf 0°C in trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden während 5 Minuten 3,64 ml (9_f8 mmol) 2,67 m Jones Reagens zugetropft. Nach 45 Minuten Rühren "bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Äther extrahiert (2x300 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden getrocknet (Na-SO^) und eingedampft, wobei 3,6 g rohes 2-/3 PC -Iiyd^I>°xy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 £>(_ -yl/essigsäure- y* -lakton erhalten wurden. Das Produkt '.wurde durch Säulenchromatographie an 100 g Silicagel (Baker "Analyzed" Reagens, Maschenweite O,25 — 0,074 mm) gereinigt. Die Ausbeute an reinem 2-^5 cf — Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-IDi. -yljessigsäure- \r -lakton betrug 2,53 g (81 ^c/o bezogen auf (43)). '

Das NMR-Spektrum (CDC1„) zeigte ein Multiplett bei 8,38 7,93 6 (2H) und ein Multiplett bei 7,65 - 6,77 <i (8h) für die Phenylprotonen, ein Triplett bei 5,93 0 (in), ein Multiplett bei 5,08 - 4,80 S (in), ein Doublett bei 4,32 6 (2H) und ein Multiplett bei 3,04 - 1,56 S- (8H) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHC1„) zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm" und 1770 cm für die Ester- bzw. Laktongruppe.

Beispiel 32

2-/5 AL -Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 PL -yljessigsäure- y"-lakton (4_5) .

Zu einer Lösung von 2,53 g (6,5 mmol) 2-^5 ^⁵C -Hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1oC -yl/essigin 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 895 mg wasserfreies

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pulverisiertes Kaliumcarbonat gegeben. Nachdem 2 Stunden bei Raumtemperatur in trockener Stickstoffatmosphäre gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und mit 1 η Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Nach 10 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt (100 ml) und mit Äther extrahiert (2x150 ml). Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SOj.) und eingedampft, wobei 3,6 g rohes 2-^5 <K_ -Hydroxy-2ß-( 3-hydroxy-^-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 t^--yl/essigsäure-V^ —lakton (flj?) erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 80 g Silicagel (Baker "Analyzed" Reagens, Maschenweite 0,25 - 0,07^· nun) gereinigt. Die Ausbeute an reinem 2-/5 ^ -Hydroxy—2ß—(3— hydroxy-4-phenoxy—1 —butinyl)— cyclopent—1 0i_ -yl/essigsäure— V*- — lakton (V?) betrug 1,5 g (81 ",O). "

Das NMR-Spektrum (CDCl-) zeigte ein Multiplett bei 7,5k - 6,7k & (5H) für die Phenylprotonen, ein Multiplett bei 5,04 - k_tk9 (f (2H), ein Doublett bei 4,02 ζ}' (2H), ein Multiplatt bei 3,87 - 3,60 & (1H) und ein Multiplett bei 2,96 1,50(5^ (8h) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHC1„) zeigte eine starke Absorption bei 1750 cm"" für die

—1 Laktoncarbonylgruppe und bei 36ΟΟ cm für die Hydroxylgruppe.

Beispiel 33

2-^5 ÖL -Hydroxy-2ß-(3—jtetrahydropyran-2-yloxyt-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 DL -yl/essigsäure- Y^-lakton.

Zu einer Lösung von 1,5 g (5*25 iranol) %.~lß 0C -Hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phenoxy-1 -butinyl)-cyclopent-1 £>C -yl7^essi"gsäure >Λ -lakton (k^) in 30 ml wasserfreiem Methyl en chi or id, das 0,72 ml (7,9 mmol) 2,3-Dihydropyran enthielt, wurden bei 0°C in trockener Stickstoffatmosphäre 35 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zugegeben. Nach kO Minuten Rühren bei 0 C wurde

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das Realctionsffemisch in Äther (300 ml) gegossen. Die Äthcrlösung wurde mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung (ix25 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO. ) und eingeengt, wobei 1,96 g rohes 2-^5 ^L -Hydroxy-2ß-(3-jtetrahydropyran-2-yloxy^-4-
phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1cL -yl/essigsäure- y^-lakton erhalten wurden.

Beispiel 34

2-£5 oL -Hydroxy-2ß-(3-ytetrahydropyran-2-yloxy|-'+-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 ei. -yl/acetaldehyd- y-halbacetal.

Eine Lösung von 1,96 £ (5»3 mmol) 2-^5 PL -Hydroxy-2ß-(3-)tetrahydropyran—2—yloxy/-4-phenoxy-i-butinyl)-cyclopent-1 o(_ — yl/essigsäure- \a -lakton in 30 ml wasserfreiem Toluol wurde in trockener Stickstoffatmosphäre auf -78 C gekühlt. Zu dieser gekühlten Lösung wurden J,k ml {5*9 mmol) 20yiiges Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan (Alfa Inorganics) mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur unter —66 C blieb (während 20 Minuten). Nach weiteren 45 Minuten Rühren bei -78 C wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt (300 ml). Die Ätherlösung wurde mit 50^oiger Natriumkaliumtartratlösung (2x100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingeengt, wobei 3»0 g rohes 2-^5 rC -Hydroxy-2ß-(3-vtetrahydropyran-2—yloxy t— k— phenoxy-1 —butinyl) -cyclopent-1 t\L -yl/acetaldehyd- γ- -halbacetal erhalten wurden, das durch Säulenchromatographie an 120 g Silicagel (Baker "Analyzed" Reagens) gereinigt wurde. Die Ausbeute an reinem 2-^5 Λΐ -Hydroxy-2ß-(3-)tetrahydropyran-2-yloxyf-4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent- Λ oL -yl/acetaldehyd- \Λ -halbacetal betrug 1,55 S*

Beispiel 35

9 t?C -Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i6-phenoxy-/jiJ

709814/0899

Zu einer Lösung von 5_f55 g (1²»5 mmol) (>l—Carbohydroxy-nbutyl) triphenyl-phosphoniumbromid in 30 ml trockenem Dimethyl-^ sulfoxid unter trockener Stickstoff atmosphäre -wurden 11,7 ml (23,9 mmol) einer 2,04 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid gegeben. Zu dieser roten Ylidlösung wurde bei 40°C (Ölbad) eine Lösung von 1,55 S (^»17 mmol) 2-^5 ^C -Hydroxy-2ß-(3-)totrahydropyran-2-yloxy|-^;4-phenoxy-1-butinyl)-cyclopent-1 Λ_ -yl/acetaldehyd- V^ -halbacetal in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid während 5 Minuten zugetropft. Nach 50 Minuten bei 40 C wurde das Ro akt ions gemisch in Eiswasser gegossen. Die basische wäßrige Lösung (200 ml) wurde mit Äthylacetat überdeckt (200 ml) und unter starkem Rühren mit 1 η wäßriger Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Äthylacetat (2x100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Auszüge mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na SO.) und bis zu einem festen Rückstand eingedampft, der mit Äther digeriert und filtriert wurde. Das FiI-trat wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie an 120 g Silicagel (Baker "Analyzed" Reagens, Maschenweite 0,25 - 0,07^ mm) gereinigt. Nach Entfernen der Verunreinigungen mit hohem R^-TCert wurden 1,26 g 9PC -Hydroxy-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 6-phenoxy- OJ -tetranor—prosta-cis-5-en-13-insäure (^16) aufgefangen.

In ähnlicher Weise kann das Produkt von Beispiel 3^ mit den entsprechenden ^i-(Tetrazol-5-yl)butyl7 und ^i-(N-(Substituent)-carboxamid)-n-butyl/triphenyl-phosphoniumbromiden umgesetzt werden unter Bildung des 1-N-(Substituent)-carboxamido— bzw. des 1-Tetrazol-5-yl-Analogons der Verbindung (46).

Beispiel 36

9-0x0-1 5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1 6-phenoxy- Qj) -tetranorprosta-cis-5-^en-13-insäure.

7098U/0899

Zu einer Lösung von 85O mg (I.86 mmol) 9/^ -ITydroxy-1 5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy- CO -tetranor-prostacis-5-en-13-insäure (£*j6) in 30 ml Aceton wurden bei -10°C in trockener Stickstoffatmosphäre 0,75 ml (2_to4 mmol) des 2,67 m Jones Reagens zugegeben. Nach. 10 Minuten bei —IOC wurde das Reaktionsgemische in Äthylacetat (350 ml) gegossen, mit !fässer gewaschen (ix50 ml), getrocknet (Na^SO. ) und eingeengt, wobei 940 mg rohe 9-Oxo-l 5-( £etrahydropyran-2-yloxy)-1 6-phenoxy-— tetranor—prosta-cis—5-en— 1 3-insäure erhalten wurden.

Beispiel 37

9-Oxo-l5-hydroxy-1 6-phenoxy- (jj -tetranorprosta-cis-5-en-i3-insäure (4_7) .

Eine Lösung von 940 mg 9-Oxo-15-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16-phenoxy- (χ) -tetranor-prosta-cis-5-en-i 3-insäure in 25 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 : wurde unter Stickstoff bei 27 C über Nacht gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Das entstandene rohe Öl wurde durch Chromatographie an 50 g Silicagel (Mallinckrodt CC7, Maschenweite O,149 - 0,074 mm) gereinigt. Nach Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 570 mg der 9-Oxo-15-hydroxy-1 6-phenoxy- LfJ -tetranorprosta-cis—5-en-13-insäure (47) aufge fangen.

Das NMR-Spektrum zeigte ein Multiplett bei 8,00 - 6,85 S (7H) für die Phenyl-, die Säure- und die Hydroxylprotonen, ein breites Singlett bei 5,50 0 (2H) für die olefinischen Protonen, ein Triplett bei 4,95 0 (1H), ein Doublett bei 4,15 <f(2H) und ein Multiplett bei 3,00 - 1,10 0 (i4h) für die restlichen Protonen. Das IR-Spektrum (CHCl ) hatte eine starke Absorption

— 1 —1

bei 17Ο8 cm für die Carbonsäuregruppe, bei 1735 cm für die Ketogruppe und bei 36ΟΟ cm" für die Hydroxylgruppe.

7098U/0899

Beispiel 38

9cX -Hxdroxy-IS-hydroxy-iö-phenoxy- [^J -tetranorprosta-cis-5-en-13-insäure.

Eine Lösung von 4θΟ mg 9 ^- -Hydroxy-15~(tetrahydropyran-2-yloxy)-1 6-phenoxy- /jj -tetranorprosta-cis-5—en-13-insäure (46) in 25 ml einer Mischung aus Eisessig uiu Wasser im Verhältnis 65 : 35 wurde unter Stickstoff bei 27°C über Nacht gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Das entstandene Öl wurde durch Säulenchromatographie an 30 g Silicagel (Mallinckrodt CC-7, Maschenweite 0,149 - 0,074 mm) gereinigt. Nach dem Eluieren der weniger polaren Verunreinigungen wurden 206 mg der SoC -Hydroxy-15-hydroxy-i6-phenoxy-ω -tetranorprosta-cis-5-en~1 3-in.säure aufgefangen.

Das NMR-Spektrum (CDC1„) zeigte ein Multiplett bei 7,60 6,79 6 (511) für die Phenylprotonen, ein breites Singlett bei 5,52 ö (5H) für die olefinischen, die Hydroxyl- und die Säureprotonen, ein Multiplett bei 5,00 - 4,60 0 (1H), ein Multiplett bei 4,33 - 3,92 O (3H) und ein Multiplett bei 2,85 1,11 ό (1'4h) für die restlichen Protonen.

Beispiel 39

9-0x0-15 Pi. -hydroxy-16—(m-chlorphenoxy)-13-trans- UJ -tetranorprostansäure.

Eine Lösung von 58 mg 9-Oxo-15/\! -hydroxy-16-(m-chlorphenoxy)-5-CXS-13-trans- OJ -tetranorprostadiensäure in 6 ml wasserfreiem Äther wurde mit 448 mg (3»6 mraol) Dirnethylisopropylchlorsilan und 36 mg (3,6 mraol) Triäthylamin bei 25°C 48 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 C gelcühlt, Methanol zugesetzt und die entstandene Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO; ) und eingeengt. Der Rückstand i-rurde in Methanol gelöst (6 ml), 5 Ϋ° Palladium

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auf Kohle (30 mg) zugogobon und die entstandene Aufschlämmung K Stunden bei -22°C hydriert. Nach dem Filtrieren (Celite) und ^inongen des Filtrats, wurde das Produkt in 2 ml einer Mischung· von Essigsäure und ¥asser im Verhältnis von 63 : 10 Minuten hydrolysiert, mit "Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasser freiem MgSO^) und eingeengt, wobei man nach Reinigung durch Silicagel-Chromatographie 9-Oxo-15 0t -hydroxy-16-(m-chlorphenoxy)-13-trans- OJ -tetranorprostansäure erhielt.

Beispiel UP

9 e£»15c£ -Dihydroxy-1 6-phenoxy-5-cis-1 3-trans- OJ -tetranorprostadiensäure-phenyläthylester.

Zu einer Lösung von 31 mg 9 ei, , 15 oi. -Dihydroxy-16-phenoxy-5-CXS-13-trans- OJ -tetranorprostadiensäure in 5 ml Äther wurde eine gelbe Lösung von 1-Diazo-2-phenyläthan (hergestellt durch Oxidation von Phenyläthylhydrazin) zugetropft, bis die gelbe Farbe 3 Minuten lang bestehen blieb. Einengen der Lösung und Reinigen des rohen Rückstands durch Silicagel-Chromatographie lieferte 9 ^C »15 ^ -Dihydroxy-16-phenoxy-5-cis-13-trans— (jj -tetranorprostadiensäure-phenyläthylester.

Beispiel

9-OXO-15 i£ -hydroxy-i6-(p-fluorphenoxy)-5-cis-13-trans- OJ tetranorprostadiensäure-dodecylester.

Zu einer Lösung von 31 mg 9-Oxo-15 ei. -hydroxy-i6-(p-f luorphenoxy)-5-CXS-13-trans-iO -tetranorprostadiensäure in 5 ml Äther wurde eine gelbe Lösung von Diazododecan (hergestellt durch Oxidation von Dodccylhydrazin) zugotropft, bis die gelbe Farbe 5 Minuten lang bestehen blieb. Einengen der Lösung

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und Reinigen des rohen Rückstands durch Silicagel-Chromatographie lieferte 9~Oxo-15 oL -hydroxy~16-(p-fluorphenoxy)-5*-cis-13-trans- OJ -tetranorprostadiensäure-dodecylester.

Beispiel k2

9-OXO-15 cL -hydroxy-16-(m-trifluormethylphenoxy)-5-cis-1 3-trans- ^U -tetranorprostadiensäuro-methylester.

Zu einer Lösung von 75 mg 9-Oxo—15 CC -hydroxy—16-(m-tr±fluor— methylphenoxy)-5-cis-13-trans- Ul -tetranorprostadiensäure in 10 ml Äther Tiurde eine gelbe Lösung von Diazomethan in Äther (hergestellt aus N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin) züge— tropft, bis die gelbe Farbe 5 Minuten lang bestehen blieb. Einengen der Lösung und Reinigen des rohen Rückstands durch Silicagel-Chromatographie lieferte 9-Οχο-15^Κ. —hydroxy-i6-(m-trifluormethylphenoxy) -5—eis—13-""fc**ans- ^j —tetranorprostadiensäure-methylester.

Beispiel 43

9-0x0-15 c<_ -hydroxy-1 6-(ß-naphthoxy)-5-cis-13-itrans- Oü -tetranorprostadiensäure-cyclooctylester.

Zu einer Lösung von 130 mg 9-Oxo-15 o(_ -hydroxy-16-(ß-naphthoxy) 5—eis—13—trans- [χ} -tetranorprostadiensäure in 7 ml trockenem Methylenchlorid wurden 33 mg (0,33 mmol) Triäthylamin zugegeben, Die Mischung liurde 5 Minuten gerührt und dann 36 mg (0,33 mmol) Trimethylessigsäurechlorid zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur k5 Minuten unter Stickstoff gerührt und dann 192 mg (1,5 mmol) Cyclooctylalkohol und 225 /^ul Pyridin zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit Wasser (2x) und gesättigter wäßriger Koch-

7098U/0899

salzlösung (ix) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO^) und eingeengt. Die Reinigung des rohen Rückstandes durch Silicagel-Chromatographie ergab 9-0x0-15^ -hydroxy-16-(ßnaphthoxy)-5-cis-13-trans- (jj -tetranorprostadiensäure-cyclooctylester.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 11-Desoxyl6-aryloxy-(J -tetranorprostaglandine der allgemeinen Formel I

Ar

ihrer optischen Antipoden und Racemate sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze,

wobei X und M die Keto-, II _XPH- oder H .OII-Gruppe

bedeuten; ¥ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung, eine trans-Doppelbindung oder eine Dreifachbindung bedeuten mit der Maßgabe, daß \I eine cis-Doppel· bindung ist, wenn Z eine Dreifachbindung ist; Y die 5-Tetrazoylgruppe,

-C-OR¹-Gruppe, worin R' Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit

1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, cine Cycloalkylgruppe mit 3 bis Kohlenstoffatomen, eine OC -Naphthyl—, ß—Naphthyl—, Phenyl— oder monosubstituierte Phenylgruppe ist,

wobei der Phenylsubstituent Fluor, Chlor, Brom, eine Fluorine thy 1-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Phenylgruppe ist und
-C-NHR"-Gruppe bedeutet, in der R" eine Alkanoylgruppe mit

2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit ·'(■ bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Tlenrroylrest, ein monosubstituierter Benzoylrest, ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, ein Phenylsulfonylrest oder ein monosubstituierter Phenylsulfonylrest ist,

— -. — 1 i ι -i Ä Ä *

ORIGINAL INSPECTED

wobei der Substituent am Phenylsulfonyl— und Benzoylrest Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Phenylgruppe ist; tind Ar eine Phenyl-, eine mono substituierte Phenyl-, eine d -Naphthyl- oder ß-Naphthylgruppe bedeutet, wobei der Substituent an der Phenylgruppe Fluor, Chlor, Brom, eine niedere Alkyl—, niedere Alkoxy—, Phenyl- oder Trifluormethylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

. . .11

ihre optischen Antipoden und Raccmate,

worin Y, W, Z und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben

und
Q die Gruppe _vV.0R
\ oder \ OR² _VOR³ II P die Gruppe \
H oder \ OR³

oder Ketogruppe

bedeutet,

2
worin R eine Schutzgruppe bedeutet, die mit einem milden

sauren Agens entfernt werden kann,

worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einem milden sauren Agens behandelt wird unter Bildung

3 der Verbindung der Formel I und, sofern R eine Acylgruppe

ist, diese anschließend hydrolysiert wird, um R in Wasserstoff umzuwandeln, und, falls erwünscht, das Produkt vor oder

3
nach der Hydrolyse von R zu Wasserstoff oxidiert wird, um X oder M und X in die Ketogruppe zu überführen.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekonnte lehnet, daß die Oxidation mit Jones Reagens durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die 2-Tetrahydropyranylgruppe und das milde saure Agens wäßrige Essigsäure ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R die Dimethylisopropylsilylgru; Agens Tetraalkylammoniumfluorid ist.

daß R die Dimethylisopropylsilylgruppe und das milde saure

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe der Acetylrest ist.

6, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Base alkoholisches Kaliumcarbonat ist.

7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III

'...III

HO H

Y¹ die 5-Tetrazolyl- oder -COOH-G-ruppe ist, Z eine trans-Doppelbindung oder eine Dreifachbindung ist, Ar eine Phenyl— oder m—Methylphenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

7098U/0ß09

...IV

OAr^J

4 2 1
in der Y' , Z, R und Ar die obigen Bedeutungen haben, mit einem milden sauren Agens umgesetzt wird,

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4 zur Herstellung des 15-ß— Epimeren der "Verbindung von Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß das 15-ß-Epimer der Verbindung der Formel IV mit einem geeigneten sauren Agens umgesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 oder k zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel V

HO H

dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VT

...VI

.R

in dor R die ohen angegebene Bedeutung hat, mit einem milden sauren Agens umgesetzt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Her-

7098U/0899

stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

...VII

OAr'

in der M die Ketogruppe ist und

(a) Y die Tetrazolylgruppe ist und ¥ und Z jeweils

Einfachbindungen bedeuten,wenn Ar die m-Methyl—

phenylgruppe ist; oder

(b) Y die Gruppe -CO-NHSOpCH.,, W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans—Doppelbindung ist,

dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel VII,

2 2

in der Y , ¥, Z und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben und M die Gruppe _x0H oder OH ist,

H mit einem geeigneten Oxidationsmittel umgesetzt wird.

11. Verfahren nach einem dor Ansprüche 1,2 und 5 zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII

...VIII

dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel IX

(b

...IX

in der die geschwungenen Linien Epimere bedeuten

3
und R eine Acylgruppe ist, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird und anschließend das Acylat mit einer geeigneten Base hydrolysiert wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und h zur Herstellung einer Verbindung der Formel X

in der die geschwungenen Linien Epimere bedeuten und R

2 2

gleich R ist, wobei R die oben angegebenen Bedeutung« mit einem geeigneten sauren Agens umgesetzt wird.

13· Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die ein optisch aktives 11-Desoxy-i6—aryloxy-u)-tetranorprostaglandin der allgemeinen Formel I

deren optischen Antipoden und Racemate enthält,

709814/0899

»ο

worin X und M die Ketogruppe oder Gruppe H .0H oder H

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung durch chemische Verfahren hergestellt wird , die in der Prostaglandinchemie verwendet werden, auf eine pharmazeutische standardisierte Reinheit gebracht wird und, falls erforderlich, mit einem Träger kombiniert wird.

14. Optisch aktive Verbindungen gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
X

ti)

■O-Ar

Ja . " *

ihre optischen Antipoden und Racemate, worin X und M die Keto-, H .011-und H. /OH-Gruppe

bedeuten?

¥ eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung, eine trans-Doppelbindung oder eine Dreifachbindung bedeuten mit der Haßgabe, daß "W eine eis—Doppelbindung ist, wenn Z eine Dreifachbindung. ist,
Y die 5-Tetrazolylgruppe,

-C-OR'-Gruppe, worin R¹ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine OC -Naphthyl-, ß-Naphthyl-, Phenyl- oder monosubstituierte Phenylgruppe ist, wobei der Phenylsubstituent Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkox}'·- oder Phenylgruppe ist.oder

709814/0899

-C-NITR"-Gruppe bedeutet, in der R" eine Alkanoylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkanoylgruppe mit h - 7 Kohlenstoffatomen, ein Benzoylrest, ein monosubstituierter Benzoylrest, ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Phenylsulfonylrest oder ein monosubstituierter Phenylsulfonylrest ist, wobei der Substituent am Phenylsulfonyl— und Benzoylrest Fluor, Chlor, Brom, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl-, niedere Alkox}*-- oder Phenylgruppe ist}

und Ar eine Phenyl-, eine monosubstituierte Phenyl-, eine £L-Naphthyl- oder ß-Naphthylgruppe bedeutet, wobei der Substituent an der Phenylgruppe Fluor, Chlor, Brom, eine niedere Alkyl—, niedere Alkoxy-, Phenyl— oder Trifluormethylgruppe ist.

15· Verbindung nach Anspruch 1^, dadurch gekennzeichnet, daß Y die 5-Tetrazolylgruppe ist.

16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y die -C-OR'-Gruppe ist.

17. Verbindung nach Anspruch ik, dadurch gekennzeichnet, daß Y die -C-NHR"-Gruppe ist.

18. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 17» dadurch gekennzeichnet, daß X die Ketogruppe ist.

19· Verbindung nach einem der Ansprüche I5 bis 17_f dadurch gekennzeichnet, daß X die H _v0H-Gruppe. ist.

20, Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis I7, dadurch gekennzeichnet, daß X die H. .OH-Gruppe ist.

709814/0839

2/sr

15 undj

21. Verbindung nach Anspruch Πδ, dadurch gekennzeichnet, daß M die Gruppe H .OH, ¥ eine cis-Doppelbindung, Z eine

trans-Doppelbindung und Ar die m-ToIyIgruppe ist.

15 und)

22. Verbindung nach Anspruch/T8, dadurch gekennzeichnet,

daß M die Ketogruppe, ¥ eine Einfachbindung, Z eine
Einfachbindung und Ar die m-ToIyIgruppe ist.

23. Verbindung nach Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß M eine Ketogruppe, ¥ eine cis-Doppelbindung, Z eine trans-Doppelbindung, Ar ein Phenylrest und R" die Methylsulfonylgruppe ist.

24. Verbindung nach Anspruch Formel

gekennzeichnet durch folgende

25» Verbindung nach Anspruch 16 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß ¥ eine eis—Doppelbindung, Z eine trans-Doppelbindung, Ar eine Phenylgruppe und R¹ Wasserstoff ist.

26. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß ¥ eine cis-Doppelbindung, Z eine Dreifachbindrmg, Ar eine Phenylgruppe und R¹ ¥asserstoff ist.

Für: Pfizer Inc.

New York, N.Yl., V.St.A,

Dr.H.J Wolff Rechtsanwalt