DE2716075A1 - Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga - Google Patents

Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan-analoga

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DE2716075A1
DE2716075A1 DE19772716075 DE2716075A DE2716075A1 DE 2716075 A1 DE2716075 A1 DE 2716075A1 DE 19772716075 DE19772716075 DE 19772716075 DE 2716075 A DE2716075 A DE 2716075A DE 2716075 A1 DE2716075 A1 DE 2716075A1
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Description

BElC, WOLFF & BEIL
RECHTSANWÄLTE ADELONS TRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 21 025 D/nü
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von 'Ühromboxan-Analoga
809808/0579
Sie vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Synthese von verschiedenen Seitenketten- und Skelettanalogen von Thromboxan B2 (Hß-homo-11a-Oxa-PGPpo() · Diese Analoga sind insbesondere brauchbar als Mittel zur Steuerung des £mpfängniszyklus·
809808/0579
φ-
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und chemische Verfahren» die bei der Herstellung von Seitenlftten- und Skelettanalogen von Thromboxan B2 nützlich sind. Thromboxan Bp bes*itzt die Formel
^CHa)3-COOH
Cn-(CH2J4-CH3
H OH
und kann als Derivat der Thromboxansäure bezw. 11a-Homo-11a-oxa-prostanaäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist
COOH
1 1;
Der systematische Name der Thromboxansäure lautet Octyltetrahydropyran-5 °f -y^-heptansäure.
Zum Vergleich sei die Formel der Prostansäure aufgeführt
COOH
deren systematischer Name 7-/2ß-Octyl-cyclopentan-1 Piheptansäure lautet.
809808/0579
Thromboxan B2 wird auch als Analogen des PGF2<y benannt und heißt dann Ha-homo-iia-Oxa-PGFg^ .
In den obigen Formeln wie auch in den folgenden FormeId bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydro» pyranring oder Cyclopentanring Substituenten in of-Konfiguration» das heißt unterhalb der Ringebene· Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyrane Λ oder Cyclopentan^Eezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der fiingebene. Die Verwendung einer Wellenlinie (r^> ) bezeichnet die Bindung der Substituenten ini¥-V oder β-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemische aus o/- und ß-Konfigurationen· Insbesondere wird auf die nachstehende Beschreibung bezüglich anomerer Gemische verwiesen·
Die 8eitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in obiger TXB2 9-FOnIeI in S-Konf iguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB2 anwendbar ist, wird auf Nature 212, 53 (1966) verwiesen· Ausdrücke wie C-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom in der thromboxan- oder prostaglandins artigen Verbindung in derjenigen Stellung, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Thromboxan- oder Prostansäure entspricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere AsymmetrieZentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend· Das TXB2, das wie bereits erwähnt auch als 11a-homo-1 la-Oxa-PGFpQy bezeichnet werden kann, besitzt ähnliche Asymmetriezentren und kann daher ebenso in op-
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tisch aktiver oder razemischer Form auftreten. Die gezeigte formel gibt die spezielle optisch aktive Form des TXB2 wieder, die biosynthetisch erhalten wird, z.B. nach Samuelsaon^Proc. Nat. Acad. Sei. USA 71, 3400-3404- (1974). Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enan» tiomere des TXBp wieder. Die razemische Form von TXBg enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das TXBp korrekt wiederzugeben.- Aus Zweckmäßigkeitsgriinden wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan, "TX" oder "TXB" die optisch aktive Form der betreffenden thromboxanartigen Verbdie diejgleiche absolute Konfiguration wie TXB2 bei bio» synthetischer Herstellung nach Samuelsson besitzt. Handelt es sich um die razemische Form der thromboxanartigen Verbindung, so wird das Wort "razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Namen vorangestellt, das heißt die Gesamtbezeichnung lautet z.B. dl
Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansynthese oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung jegliche Cyclopentan- oder Tetrahydropyran» derivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die zur Herstellung der verschiedenen Skelett- oder Seitenkettenanalogen des TXB2 geeignet sind.
Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan-Zwischenprodukts verwendet, so bezeichnet diese Formel daa betreffende Stereoisomere des Thromboxan-Zwischenpro» dukts, das zur Herstellung des TXB-Analogen gleicher rela tiver stereochemischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes TXB2 geeignet ist.
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Unter einem thromboxanartigen (TX-artigen) Produkt werden in vorliegender Beschreibung die verschiedenen Tetrahydro= pyranderivate verstanden, die für mindestens einen der pharmakologischen Zwecke verwendbar sind, für die TXBp eingesetzt wird.
Sie vorliegenden Formeln, die ein thromboxanartiges Produkt wiedergeben, stellen jeweils dasjenige Stereoisomere des thromboxanartigen Produkts dar, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes IXB2 besitzt.
Unter einem Thromboxan-Analogen wird dasjenige Stereoiao» mer eines thromboxanartigen Produkts verstanden, das gleiche relative stereochemische Konfiguration wie bio* synthetisch hergestelltes XXB2 besitzt, oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und seinem Enantiomeren. Bezeichnet eine Formel ein thromboxanartiges Produkt, so bezieht sich der Ausdruck Thromboxan-Analogon auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren·
Wegen der Asymmetrie am C-11 von XXB2 und seinen diversen Heniacetal-Analogen führt eine Hemiacetalstruktur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diastereo» mere η Formen: Den ei -Hydroxy- und ß-Hydroxy-anomeren. Auf Grund der Mutarotation, die bei der Umwandlung von XXB2 oder dessen Hemiacetal-Analogen zum Hydroxyaldehyd (z.B.
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■-71
HO
ι
CHj
X=C
(CH2)3-COOH
0-
IK
H'
H OH
CH2
C=C
(CH2) 4-
IV
(CH2J4-CH3
H OH
beispielsweise Iq Wasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Gleichgewichtagemisch aus °(- und ß-Hydroxyanomeren vor, was vorliegend mit /~>s OH dargestellt wird.
In den vorliegend verwendeten formein (z.B. Pormel IV), die keinen Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring besitzen, da dieser gespalten wurde oder in Polgereaktionen eingeht, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Substituenten an Asymmetriezentren in" <¥- oder ß-Stel-1 lung gefolgt, jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Ring vor seiner Spaltung vorlagen oder im Ring nach der Synthese in .Folgestufen vorhan-
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den sein werden. So wird z.B. in Formel IV das Sauerstoffatom des 12-Hydroxyaubstituenten, das vorher oder nachher das 11a-0xaatom des Tetrahydropyranrings war oder sein wird,
bis als planar nit C-8 C-11 und C-12 betrachtet. Die C-12- Seitenkette ist demgemäß ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungslinie angegeben» während das C-12-Wasserstoffatom cf-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.
Ihrombozan B2 ist bekannt. Diese Verbindung wurde von B. Samuelsson, Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 71, 3400-3404
(1974) biosynthetisch aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(1-Hydroxy-3-oxopropyl)-9»12L-dihydroxy-5,lO-heptadecadiensäure-hemiacetal oder IHS benannt.
2 wird biosynthetisch aus Arachidonsäure erhalten unter Verwendung des zyklischen Oxygenasesystema, das für die Produktion von Frostaglandinen aus Arachidonsäure verantwortlich ist.
TXB2, 15-epi-TXBg, deren 11-(niedrig-Alkyl)-acetale und pharmakologisch zulässige Salze erwiesen sich als äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen · Aus diesem Grund hat man diese Verbindungen (nachfolgend als TXB2-Verbindung ^zeichnet) als für pnarmako logische Zwecke brauchbar betrachtet.
Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und spezifischer und insbesondere
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(b) der Einfluß auf die Portpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zum Einleiten der Wehen, Mitteln zum Abort, Cervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Auf Grund dieser Reaktionen sind diese TXBp-Verbindungen brauchbar, um unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, zu bekämpfen oder zu erleichtern.
Diese TXBp-Verbindungen, die äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur sind, sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatioren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die TXBg-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 Mg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genau β Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
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Sie zur Einleitung der Wehen anstelle von Qxytocin verwendbaren TXB2-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen» Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Iod dee Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Hinute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heifit der Ausstoßung des fötus* Lie Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.
Die Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menseben. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Eeife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört . hat. Zu obigem Zweck wird die TXBp-Verbindung systemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittele der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
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Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikal= erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Thromboxane lokal oder systemisch verabreicht.
TXB2 z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 200 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXBp intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden.. Die genauen Mengen hängen— von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittelung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schwei-
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ηβ. Sie Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären· Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Sie TXBp-Verbindung wird injiziert oder im Futter verabreicht in Bösen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXB2-Verbindungen 5 bis 8 lage nach der Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Einige der vorstehend beschriebenen 11-oxaprostaglandinartigen Verbindungen sind bekannt, siehe die BE-PS 830 423 (Derwent Farmdoc CPl No. 01971X) und Tetrahedron Letters 43:3715-3718 (1975).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von IXB2, ferner von Seitenketten- und Skelettanalogen des TXB2* Insbesondere betrifft dl« Erfindung die in den folgenden Schemata dargestellten neuen Verfahren.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere
(a) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukte der Thrombozaneynthese der Formel
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worin R,- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, L1
oder ein Gemisch aus
R4
R4
wobei R, und R., die gleich oder verschieden sein können, ?/asserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß : einer der Reste R5 und R-/TEetEyX ist, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
(2) -I
oder
809808/0579
worin 1 die Zahl O, 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bia 5» T einen Alkylreat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy= rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor oder den Trifluormethylrest und s die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, unter der weiteren Maßgabe, daß E7 nur dann
bedeutet, wenn B, und B., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen, tixlurch gekennzeichnet,, daß man
(1) ein Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel
CHO
worin R,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, einer Oxoalkylierung nach Wittig unterwirft;
(b) ein Verfahren gemäß Variante (a), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) der Variante (a) hydriert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
(CHa)2-C-C-R7 Il Il
0 L1
809808/0579
worin R,,, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(c) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxansynthese der Formel
R33O
1-C-C-R7
Il H
M5 Li
worin L., R7 und R.,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Y. trane-CH=CH- oder -CH0CH0- und Mc
H OH,
H OH,
oder ein Gemisch aus
CH3
OH
CH3 OH;
darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) ein Thromboxan-ZwischenproduJct der Formel
Yi-C-C-R,
809808/0
ICH2J2-C-C-R7 0 Li
worin R33» Im und E7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und die epimeren Alkohole trennt oder
(d) ein Verfahren gemäß Variante (c), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) von Variante (c) sun Lactol reduziert unter Bildung eines Thromboxan-Zwiechenprodukts der Formel
worin H
R3 3 0
Yi-C-C-R7 ti Il M5 L1
und R- die vorstehend angegebene Be-
33» Y-i» Mc» deutung besitzen;
(e) ein Verfahren gemäß Variante (j), das feher dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) das Reaktionsprodukt der Stufe (3) gemäß Variante (j) zum primären Alkohol reduziert unter Bildung eines Throm= boxan-Zwisehenprodukta der Formel
809808/0B79
^CH2-CH2OH
Yi-C-C-R7 Il II
worin R-z-z» Υ-ι t ^1 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Mg die selbe Bedeutung wie in Variante (i) hat;
(f) ein Verfahren gemäß Variante (e), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(5) das Reaktionsprodukt der Stufe (4) gemäß Variante (e) in einen Orthocarbonsäurealkylester überführt, den Ortho= ester hydrolysiert und gegebenenfalls verseift, erneut verestert oder mit Base neutralisiert unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel
HO
JCH2)2-O-(CH2) -CH2-COOR1
worin g die Zahl 1, 2 oder 3 und R1 einen Alkylreet mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenetoffatomen, den Phenylrest, einen durch ein oder zwei Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Fbenylrest oder ein pharmakologisch zuläs
siges Kation darstellen und R-z?» Y vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
die
809808/0579
(g) ein Verfahren gemäß Variante (d), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) das Beaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (d) einer Carboxyalkylierung nach Wittig unterwirft und gegebenenfalls verestert oder mit einer Base neutralisiert unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der formel
HO
R33O
,CH2'
C=C
M5
worin B2 Wasserstoff oder Fluor darstellt und g, R1, B55, Y1, Mc» L1 und B- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen}
(h) ein Verfahren gemäß Variante (g), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) die cis-Doppelbindung des Beaktionsprodukts der Stufe (3) gemäß VaxJL- (gf hydriert unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Poreel
HO
R33O
-(CH2) 4-(CH2
Y1-C-C-R7 ii II M5 L1
und
die vorstehend an-
worin g, B^, R2I ß33» ϊ-j» M5»
gegebene Bedeutung besitzen;
(i) ein Verfahren gemäß Variante (c), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
809808/0579
(2) das fieaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Variante (c) verethert unter Bildung eines !Phromboxan-Zwischenprodukts der Formel
R33O
•ttrt
Me
oder ein Gemisch aus
H "ORio fi C)Rio> CH3 V0Rio
CH3 ORio,
0 eine Schutzgruppe bedeutet» darstellt und B33» Y1, L1 und Rr, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(j) ein Verfahren gemäß Variante (i), das ferner dadurch gekennseichnet ist, daß man
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (i) sum Lactol reduziert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
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-20-
2?
33
Yi-C-C-R7
Il Il
Μβ L1
worin Mg, ^33» Yi» ^i xm^i ^7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(k) ein Verfahren gemäß Variante (j), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) das Reaktionsprodukt der Stufe (3) gemäß Variante (j) einer Wittig-Alkylierung unterwirft unter Bildung eines Shromboxan-Zwischenprodukts der Formel
HO
33
CH2-CH=CH2
Ma L1 und R7 die vorstehend angegebene Be-
9 R33« Yi»
deutung besitzen;
(1) ein Verfahren gemäß Variante (k), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(5) das Reaktionsprodukt der Stufe (4) gemäß Variante (k) in eine primäre Hydroxylverbindung überführt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
HO 1
(CHa)2-CH2OH
M6 L1
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-21-
und R- die vorstehend angegebene Be-
„, Y1,
deutung besitzen; (m) ein Verfahren gemäß Variante (1), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(6) das Reaktionsprodukt der Stufe (5) gemäß Variante (1) silyliert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
(Gi)3Si-O
R33O
(CHg)2-CH2-O-Si (Gi)3
Yi-C-C-R7
Il H
Me Li
worin G1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenetoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Fhenylrest oder einen durch ein oder zwei Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß im Rest -Si(G1), die einzelnen Reste G1 gleich oder verschieden sein können, und Mg, R,,, Y1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen;
(n) ein Verfahren gemäß Variante (m), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(7) das Reaktionsprodukt der Stufe (6) gemäß Teil (m) selektiv oxidiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
(Gi)3Si-O
R33O
(CHa)2-CHO
Yi-C-C-R7 Il H Me L1
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worin Gf1, Mg, B,,, Y1, L1 und B» die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen;
(o) ein Verfahren gemäß Variante (n), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(8) das Beaktionsprodukt der Stufe (7) gemäß Variante (n) hydrolysiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukti
der Formel
R33(W^O
worin Ii
5,
-j
die vorstehend angegebene Be
deutung besitzen;
(p) ein Verfahren gemäß Variante (o), das femer dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(9) das Eeaktionsprodukt der Stufe (8) gemäß Variante (o) einer Wittig-Carboxyalkylierung und gegebenenfalls Veresterung oder Neutralisierung mit Base unterwirft unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel
C=C . ^(CH2) -CH2-COORi
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und B- die vorstehend angegeworin gi B1, H,,, Y1, M5 bene Bedeutung besitzen;
(q) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen der Formel
worin Z
HO
K3O
CH2-Z4-COORi
Mi
(1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
(2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2-,
(5) CiS-CH2-CH=CH-(CH2) -CH2-,
(4) -(CH2)3-(CHa)g-CH2-,
(5) "(CHa)3-(CH2) -CF2-, ocje*·
(6) -CH2-O-CH2-(CH2) -CH2-,
wobei g die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
OH
R5 OH,
wobei H5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, darstellen und B1, Y1, L1 und R» die vorstehend angegeben« Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, da0 man aus einem Thromboxan-Analogen der Formel
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HO
33
CH2-Z4-COORi
Yi-C-C-R7
H II M5 Li
worin B
, Z., Y1,
und R~ die vorstehend ange
gebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls die AUcylacetal= gruppe abspaltet und allfällige Epimerengemische trennt,
und
(r) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen
der PoroeI
CH2-Z4-CH2OH
Yi-C-C-R7 Mi Li
ReOJ "O
worin Z1, Bg, Y1, M1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Thromboxan-Analogon der formel
HO
CH2-Z4-COORi
worin
„, Y1, U1, L1, Z. und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zum primären Alkohol reduziert und gegebenenfalls Alkylacetalgruppen abspaltet.
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Die Erfindung stellt insbesondere in Zusammenhang mit obigen Verfahren bereit
ein Zwischenprodukt der Thromboxan-Synthese der Formel
R33O -T^o '**>*·_£
0 Li
R33O -/^0
CC Li
Yi -C C~R7
Il Ii
M5 Li
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(a)
(b)
(c)
-*- 33
R33O-
M5 L1
OH
HO,
CH2-CVt=CH2
R33O - -Yl-r-_c-j
809808/05718
ORIGINAL INSPECTED 'Tfi"RT (e)
Me Li
1 π liRr
Me Li
-27-
3k
HO
R33O
(CHs)2-CH2OH
Υ,-Jj-jj-R, Μθ Li (h)
(Gi)3Si-O
R33O
-C— C-Rt
Il Il
Me Li (i)
R33O
Η,Ο
Υχ-C—C-RT W l\ M5 L*
(j)
HO
(CH2J-CH2-COORx
'tr*7
M5 L1
809808/0579 (k)
R33O
(CH2);
'(CH2) -CH2-COORi
M5 Li
wobei in obigen Formeln g, R33» i-j»
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen«
(O
, Mg, Ϊ. und
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner
(a) ein Verfahren zur Herstellung eines Thrombozan-Analogen
der Formel
R33O
CH2OR34
worin R», die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und B,* einen einen Hydroxylwaseerstoffjereetzenden Arylmethyl= rest darstellt» das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) ein Ihrombozan-Zwisehenprodukt der Formel
R33O
CH2OR3,
worin R55 und H,. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zum Lactol reduziert, (b) ein Verfahren gemäß Variante (a),das ferner dadurch
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gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Beaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Variante (a) einer Wittig-Carboxyalkylierung unterwirft und gegebenenfalls verestert, unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
R33O
HO
,H
^CH2-(CH2)g-C(R2)2-COORi
CH2OR34
worin B1, R2, g, B,, und B~. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(c) ein Verfahren gemäß Variante (b), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Teil (b) hy= driert und hydrogenolysiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukte der Formel
-C(Ra)2-COOR1
R33O
CH2OH
g und B„ die vorstehend angegebene Bedeutung
worin B., B
besitzen,
(d) ein Verfahren gemäß Variante (c), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(4) den in Stufe (3) gemäß Variante (c) erhaltenen primären
Alkohol zum Aldehyd oxidiert unter Bildung eines Thromboxan- Zwischenprodukts der Formel
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R33O
(CHa)4-(CH2) -C(Ra)2-COORi
CHO
worin R1, R2, g und R55 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und
(e) ein Verfahren gemäß Variante (d), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(5) das Reaktionsprodukt der Stufe (4) gemäß Variante (d) einer Wittig-Oxoalkylierung unterwirft und gegebenenfalls hydriert,
(6) die Oxogruppe des Reaktionsprodukts der Stufe (5) in einen Rest MK überführt, wobei MK
oder ein Gemisch aus
H OH,
OH
R5 OH
darstellt, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
(7) aus dem Reaktionsprodukt der Stufe (6) gegebenenfalls die Alkylacetalgruppe abspaltet und
(8) das Cemivch aus epimeren tertiären Alkoholen gemäß Stufe (7) trennt, wobei nan ein Thromboxan-Analogon der formel
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HO ι
ReO
,(CHa)4-(CH2 )g-C (R2 J2-COORi
Yx-C-C-R7
M il Mi Li
erhält, worin H-., R2» g» Hg» M-, angegebene Bedeutung besitzen.
und R7 die vorstehend
R7
Sie Erfindung betrifft ferner in Zusammenhang mit obigen Verfahren ein Thromboxan-Analogon der Formel
(a)
CH2OR34
μη
HO
^CHa^ CH2-(CH2)g-C(Ra)a-C00Ri
(b)
CH2OR34
HO
1
(CHa)4-(CHa)n-C(R2)a-COORi (c)
CH2OH
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33
(CHa)4-(CH2) -C(R2J2-COOR1 (d) 9
CHO
wobei B,,, E,., £., Ep und g in obigen Formeln die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Sie Erfindung betrifft ferner
(a) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxansynthese der Formel
R310
OHC
-CH2-Z1-COOR1
I l M3 L1
worin
Z1
eine ttydroxylwasserstoffjersetzende Gruppe,
(1) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CH2-,
(2) CiS-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2-, (5) CiS-CH2-CH=CH-(CHa)-CH2-, (2O -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
(5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
(6) -CH2-O-CH2-(CHa)9-CH2-,
O-(CH2)g-,
CH2-(CH2) -,
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-yS-
wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und M,
OR
31
OR
31
wobei Bc Wasserstoff oder Methyl und E51 eine Hydroxyl= waeserstoff^ereetzende Gruppe bedeuten, darstellen und R1, Y., L1 und B- die vorstehend angegebene Bedeutung be sitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (1) eine Verbindung der Formel
R31O
CH2-Zi-COORi
HO
M3
oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio= meren, worin B^1, Z1, R1, Y1, IfU, L1 und B- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Bleitetraacetat oxi= diert,
(b) ein Verfahren gemäß Variante (a), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Beaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Variante (a) in das Dialkylacetal überführt unter Bildung eines Throm= boxan-Zwischenprodukts der Formel
R3i0
CH2-Z1-COORi
CH3COO ^Y C_C_R
H Il
M3 Li
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worin R31, R33, Z
R1, Y1, M3, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(c) ein Verfahren gemäß Variante (b), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) Hydroxylwasserstoffjersetzende Gruppen R31 im Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (b) durch Wasserstoff ersetzt unter Bildung eines Xhromboxan-Zwischenprodukts der Formel
HO
(R33O)2HC
HO
CH2-Ii-COORi Y1-C-C-R7
Il Il Mt Lt
worin R1, Z1, Y1, M1, R7 und R33 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(d) ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts der Thromboxansynthese der Formel
OH CH3COO
worin Z-j, Y1, M3, L1 und R~ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß nan (i) eine Verbindung der Formel
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oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio=
nieren, worin Z.,
,, L1 und S~ die vorstehend angege
bene Bedeutung besitzen, mit Bleitetraacetat oxidiert, (e) ein Verfahren gemäß Variante (d), daa ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(2) das Beaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Variante (d) in das Dialkylacetal überführt unter Bildung eines Tbrom= boxan-Zwischenprodukts der Formel
(R33O)2H
CH3COO
M,,
M3 Li und Kr, die vorstehend angegebene
worin Z1, B„, Y1, M,, Bedeutung besitzen,
(f) ein Verfahren gemäß Variante (e), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) Hydroxylwaeserstoff (ersetzende Gruppen IU1 durch Wasserstoff ersetzt unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
809808/0579
HO
(R33O)2HC
HO
^CH2-Z1-COOH
Y1-C-C-R7 Il Il Mi Li
worin Z1, Y1, H.., L1, R- und R,, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
(g) ein Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen der Formel
HO
-^ O Λν
CHa'Ii-COORi
Y1-C-C-R7 Li
-1,—
worin R1, Z1, R331 Y1* M1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dafi man (1) ein Thromboxan-Zwisehenprodukt der Formel
(R33O)2H
HO
ι 		.CHa-Zi -COOR,
HO^
Μι Il
Li
worin R1, Z1, R,,, Y1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert,
(h) ein Verfahren gemäß Variante (g), das ferner dadurch
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ORIGINAL INSPECTED
gekeαπzelehnet ist, daß man
(2) im Reaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Variante (e) gegebenenfalls die Alkylacetalgruppe abspaltet unter Bildung eines Thromboxan-Analogen der Formel
HO ι
CH2-Z1-COORi
Yi-C
C-RT Il H
Mi Li
worin
und
die vorstehend angege
1, Rg, Z1, Y1, M1, bene Bedeutung besitzen, und
(i) ein Verfahren gemäß Variante (h), das ferner dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäß Variante (h) zum primären Alkohol reduziert unter Bildung eines Throm= boxan-Analogen der Formel
HO
CH2-Zx-CH2OH
Mt Li
worin Z1, Y1, M1, L1, R~ und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere in Zusammenhang mit obigen Verfahren ein Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel
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-sar-
OH CH3
Il Il
M3 L, (a)
R31O
(R33O)2H
CH3COO
HO ι
(R33O)2HC j
CH2-Z1-COOR1
V1-C-C-R7
Il Il
M3 L1
CH2-Z1-COOR1
HO-Vv
M1 Li
Yi-C-C-R7
U Il M3 L1
(R33O)2H(
COCV
Yt-C-C-R7 Il Il M3 Lx
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(b)
(c) (d) (e)
worin R51, Z1, H1, Y1, ld,, L1, R„, Rg und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen· Ferner betrifft die Erfindung folgende neue Thromboxan-Analoga (a) Thromboxan-Analoga der Formel
HO
ReO
Yi-C-C-R7
Il Il
M1 Li
worin Rg, Z., Y1, M1, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X1
(1) -CH2OH oder
(2) -COOR1,
wobei R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, darstellt, unter der Maßgabe, daß nur dann Z1 cis-CH=CH-(CHg)5-, Y1 trans-CH=CH-, R,, R4 und B5 Wasserstoff und R7 den n-Butyl= rest bedeuten, wenn X1 -CH2OH ist, und (b) Thromboxan-Analoga der Formel
HO
ReO
CH2-Z5-X1
Mi Li
worin Z1
(D
(2)
0-(CH2) -, oder» 9
CH2-(CH2) -
809808/0579
HK)-
darstellt und g, X1, R6, Y1, M angegebene Bedeutung besitzen.
und R7 die vorstehend
Den erfindung β gemäßen. TXB-artigen Verbindungen ist folgende Tetrahydro pyran-Ringstruktur
und den Ii-Deoxy-H^ - oder -11 ß-alkoxy-TXB-artigen Verbindungen (z.B. TXB-artige 11-Alkylacetale) folgende Tetrahy* dropyran-Ringstruktur
HO
R33O
worin R,·, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gemeinsam.
Diejenigen Analoga, bei denen Z. den Rest cis-CH-CH-CHg-(CH2J-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2) -CF2- bedeutet, werddn als IXB2-Verbindungen bezeichnet. Die Verbindungen mit dem an zweiter Stelle genannten Rest sind 2,2-Difluor-TXB2-artige Verbindungen. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind die betreffenden Thromboxan-Analoga "2a-homon- oder n2a,2b-dihomon-Verbindungen, da in diesem fall die Carbozyl-terminierte Seitenkette anstelle der üblichen sieben Kohlenstoffatome 8 oder 9 Kohlenstoffatome aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-? eingeschoben betrachtet. Sie erschei-
80 9808/0579
nen daher als C-2a UDd C-2b, wobei man von der C-2- zur C-3-Stellung zählt.
Bedeutet Z. den Heat -(CH2J5-(CH2) -CH2- oder -(CH2)y (CH2) -CF2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um TXB.j-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum "2a-homo"- und "2a,2bdihomo"-Verbindungen vor.
Bedeutet Z4 -CH2-O-CH2-(CH2) -CH2-, so werden die entsprechenden Verbindungen als "5-Oxa-TXB.."-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wie· derum um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen.
Bedeutet Z4 den Rest cis-CH2-CB>CH-(CH2) -CH3-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so liegen "eis* 4,5-Didehydro-TXB1"-Verbindungen vor. Ist g die Zahl 2 oder 3t so handelt es sich wiederum um "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo".
Pie erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, worin Z^
•CH2-(CH2)g-
bedeutet, werden als 3-0xa-3,7-inter-m-phenylen-4,5t6-trinor- oder 3»7-Inter-m-phenylen-4,5»6-trinor-TXB1-Verbindungen bezeichnet, wenn g die Zahl 1 bedeutet. Ist g die Zahl 2 oder 3* so werden diese Verbindungen zusatz—
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Ί9
lieh als "2a-bomo"- oder M2a,2b-dihomo"-TXB-Verbindungen bezeichnet.
Sie erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga, bei welchen T1 -CHpCH2- bedeutet, werden als 13,14-Dihydroverbindungen bezeichnet.
Bedeutet R7 den Rest -(CH0) -CH,, so handelt es sich um "19,20-dinor11-, "20-nor"-, "20-Methyl"- bezw. "20-Äthyl"-Verbindungen, wenn m die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 ist.
Bedeutet
den Rest
so liegen M16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen vor, wenn s die Zahl 0 bedeutet. Ist β die Zahl 1, 2 oder 3» so werden die Verbindungen als "16-(substituiertes Phenyl)-17,18,19,20-tetranorn-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet
einen Rest
-CH2
so handelt es eich um "17-Phenyl-18,19,20-trinorM-Verbin- dungen, wenn β die Zahl 0 ist. Bedeutet β die Zahl 1, 2 oder 3» so liegen wiederum W17-(8ubstituiertes Phenyl)-18,19,20-trinorn-Verbindungen vor.
Bedeutet
den Rest
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5ό
(T)1
βο handelt es sich um "18-Phenyl-19,20-dinor"-Verbindungen, wenn β die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3t so liegen Mi8-(substituiertes Phenyl)-19,20-dinor"-Verbindungen vor.
Bedeutet
einen Rest
so liegen "19-Phenyl-20-nor"-Verbindungen vor, falls s die Zahl O ist. Ist s die Zahl 1, 2 oder 3, eo handelt es sich um n19-(substituiertes Phenyl)-20-norM-Verbindungen.
Bedeutet
einen Rest
— O
wobei weder E, noch R, Methyl sind, so handelt es sich um "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falle β die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3» so werden die Verbindungen als ?i6-(eubstituiertes Phenoxy)-17,18-19»20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet einer der Reste R-, oder R. Methyl oder sind beide Reste R, und R. Methylgruppen, so sind die Verbindungen mit obigem Rest "16-Phenoxy- oder i6-(substituiertes Phenoxy)-18,19,20-
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trinorn-Verbindungen oder "lö-Methyl-iö-phenoxy- oder -16-(substituiertes phenoxy)-18,19»20-trinor"-Verbindungen.
Bedeutet mindestens einer der Reste H, und R. keinen Wasserstoff, so handelt es sich (abgesehen von den obigen 16-Phenoxyverbindungen) um i6-Methyl-(ein Rest R, oder R. bedeutet Methyl), 16,i6-Dimethyl-(beide Reste R, und R. bedeuten Methyl), i6-Fluor-(einer der Reste R-, oder R. bedeutet Fluor) bezw. 16,16-Difluor-(beide Reste R, und R, sind Fluor)-Verbindungen. Diejenigen Verbindungen, bei welchen R* und R. voneinander verschieden sind, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16. Demgemäß sind swei epimere Konfigurationen möglich, nämlich"(165)" und "(16E)"· Die Erfindung betrifft auch die C-16-epimeren Gemische "(16RS)".
Bedeutet R5 Methyl, so werden die Verbindungen als 15-Me= thylverbindungen bezeichnet. Ist Rg ein Aikylrest, so handelt es sich um TXB-artige 11 o( - oder 11 Ji-Alkylacetale oder vorzugsweise, in der bereits verwendeten J?orm, "11-Deoxy-11 <<oder 11ß-alkoxy-TXB"-Verbindüngen.
Sie Erfindung betrifft Verbindungen mit beiden epimereη Konfigurationen der Hydroxylgruppe am C-15. Wie bereits erwähnt, besitzt das biosynthetisch erzeugte TXB2 am C-15 S-Konfiguration. Nach der vorliegenden Darstellung liegt die 15-Hydroxylgruppe im biosynthetisch erhaltenen XXB2 in ^-Konfiguration vor. Nach der vorliegend getroffenen Übereinkunft zur Darstellung der Thromboxan-Analoga weist das 15-epi-TXBp die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration auf· Diejenigen neuen Thromboxan-Analoga gemäß der Erfindung, bei welchen die 15-Hydroxylgruppe die gleiche abso-
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lute Konfiguration wie 15-epi-TXB2 am C-15 besitzt, werden somit als 15-epi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt die Bezeichnung "15-epi", so haben die betreffenden Verbindungen die gleiche Konfiguration der 15-Hydroxylgruppe wie TXB2, das heißt 15<Y -Konfiguration.
Bedeutet X. die -CHgOH-Gruppe, so werden die betreffenden Thromboxan-Analoga als "2-Decarboxy-2-hydroxymethyl"-Verbindungen benannt.
Die erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga werden somit
von
nach dem System Nelson, N.A., J. Med. Chem. 17, 911 (1974) benannt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthyl= cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclopentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl-, i-Isopropylcyelohexyl-, 2,2-Di= methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl=
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propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(1-Naphtbyläthyl) und 1-(2-NaphtHyläthyl)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 ChIoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Fhenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl_, o^Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest·
Beispiele für Beste der Formel
.(TL
worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1,2 oder 3 darstellen, unter der Maisgabe, daß nicht mehr als zwei Beste T von Alkyl verschieden sind, sind der Phenyl-, (ο-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Xtnyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-)Propyl= phenyl-, 2-Propyl-(o-v, m- oder p-)£olyl-, 4-Isopropyl-2,6- xylyl-, 3-Propyl-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4i5)-Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Pluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Flupr-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-» 2,6-, 3»4- oder 3,5-)Difluorphenyl,-, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl-, 2-Chlor-p-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chloro-tolyl-, 4-ChlOΓ-2-pΓopyl-phenyl-, 2-Isopropyl-4-chlor= phenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluoΓphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-,
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(o-, m- oder ρ-)Methoxyphenyl-, (ο-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl- und 2, 4-Dichlor(5- oder 6-)methylphenylrest.
Die erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga entsprechen den vorstehend beschriebenen TXB-Verbindungen insofern, als sie TXB2-artige Wirkung besitzen.
Insbesondere entsprechen die vorliegend offenbarten TXB-Ana= loga dem vorstehend beschriebenen TXB2 dadurch, daß diese Analoga für die gleichen Zwecke wie TXB2 brauchbar sind und in gleicher Weise wie dieses verwendet werden können·
TXB2 verursacht biologische Reaktionen, auch in niedrigen Dosen. In den obigen Anwendungsfällen besitzt TXB2 jedoch eine unbequem kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen erfindungsgemäßen Thromboxan-Analoga wesentlich selektiver in der Verursachung TXB2-artiger biologischer Reaktionen, ferner besitzen sie eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Throm= boxan-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der für TXB2 angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbarer als dieses, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte als TXB2 bei Verwendung zum gleichen Zweck erzeugt. Wegen der längeren Wirkungsdauer verwendet man ferner häufig weniger und kleinere Dosen der neuen Thromboxan-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-
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Analoga und insbesondere der nachstehend benannten bevorzugten TXB-Analoga besteht darin, daü diese Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können. Diese Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit weniger, kürzeren oder kleineren Dosen erlauben und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Sie erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga werden somit für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in Form steriler Implantate zur längeren Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. In diesem Fall ist wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit im Fall von X. = -COOR1 R1 vorzugsweise Wasserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwftssrigen Medien verwendet. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden Suppositorien in bekannter Weise hergestellt. Bei Gewebeimplantaten verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschukkapsel oder eine sonstige form, die den Wirkstoff enthält oder mit diesem imprägniert ist.
Die erfindungsgemäßen neuen TXB-Analoga werden für die obi-
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-4β-
gen Zwecke als primäre Alkohole oder in Form der freien Säure (X1 = -COOH), in Form von Estern oder als pharmako= logisch zulässige Salze verwendet. Bei Verwendung von Estern liegt der Esterrest innerhalb der Definition von E1. Bevorzugt werden jedoch Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, und von diesen insbesondere die Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption der entsprechenden Verbindungen durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Geradkettige Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden wegen der verlängerten Wirkung im Körper bevorzugt.
Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemäßen Thromboxan-Analoga, die für die obigen Zwecke brauchbar sind, sind Salze mit pharmakologisch zulässigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle, z.B. Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. Magnesium und Calcium, obgleich auch die kationischen Formen anderer Metalle wie Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin» TrimethyI= amin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methyl= hexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin,Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Ben^ylamin, Dibenzyl= amin, Qf-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloalipha-
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tische und araliphatisch^ Amine mit bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner heterozyklische Amine, z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niedrig-alkyl= substituierte Derivate wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmor= pholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dinethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, ferner wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie Mono-, Si- und Triethanolamin, Äthyldi= äthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Amylphenyl)~diäthanolamin, Galactamin, N-Methyl= glycamin, N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dergleichen. Weitere brauchbare Aminsalze sind die basischen Aminosäureaalze, z.B. mit Lysin und Arginin.
Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium? Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriätbyl= ammoniumion und dergleichen·
Im Hinblick auf eine opti.m ^Combination biologischer Spezifität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen aus dem Rahmen vorliegender Erfindung bevorzugt.
Vorzugsweise bedeutet g die Zahl 1 oder 3 und insbesondere die Zahl 1, das beißt entsprechend der natürlichen Kettenlänge von TXB2* Besteht die andere Seitenkette aus einem Rest -(CHg)-CH,, so bedeutet m vorzugsweise die Zahl 3· In den Verbindungen, in denen R7
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Si
-51-
-(CH2),
bedeutet, sind s und 1 vorzugsweise die Zahlen O oder 1, während T Chlor, fluor oder den Trifluormethylrest darstellt.
in den Verbindungen, in denen mindesten? einer der Beete R, oder B. aua Methyl oder Fluor besteht, bedeutet Bevorzug aweise Wasserstoff. In den Verbindungen, in denen Bc die Methylgruppe ist, sind R, und B. vorzugsweise beide Wasserstoffatome. In den Verbindungen, in denen
(CH2)
darstellt, sind R,, E., Rc und Rg vorzugsweise sämtlich Wasserstoffatome.
Ferner liegt vorzugsweise die 15-Bydroxylgruppe nicht in epi-Konfiguration vor, d.h. sie befindet sich in ^-Konii=
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ORIGINAL INSPECTED
guartion, wenn man die Formeln wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen* die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen· Biese Bevorzugungen beschreiben bevorzugte Verbindungen innerhalb jeder allgemeinen Formel neuer Thromboxan-Analoga gemäß der Erfindung.
In bezug auf die Bevorzugungen sei auch erwähnt, daß die verschiedenen vorliegend verwendeten Thromboxan-Tetrahydro» pyranringstrukturen (z.B. Hemiacetale und 11o( - oder 11ß-Alkylacetale) jeweils eine spezielle "Stammstruktur" wiedergeben, die bei der Benennung und Einordnung der Throm= boxan-Analoga hilfreich ist. Gibt eine Formel eine Gattung von erfindungsgemäßen TXB-Analogen mit einer bestimmten Tetrahydropyran-Ringstruktur wieder, so sind auch die anderen Gattungen von TXB-Analogen mit einer der restlichen, vorliegend beschriebenen Tetrahydropyran-Ringstrukturen ebenfalls bevorzugte Verbindungsklassen. So sind z.B. bei jeder Gattung von IXB-artigen Produkten gemäß einer Formel die entsprechenden H-Deoxy-11 oi-methoxy-TXBg-artigen Produkte gleichermaßen bevorzugt wie die TXB-artigen Produkte.
Wird eine Untergruppe von TXB-Analogen mit beliebiger Ie= trahydropyran-Ringstruktur als bevorzugt beschrieben, so gelten auch die entsprechenden Untergruppen von TXB-Analogen mit anderer Tetrahydropyran-Ringstruktur als gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Die folgenden Schemata beschreiben Verfahren, nach denen die erfindungsgemäßen neuen Thromboxan-Analoga hergestellt werden.
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Schema A Teil I
rl
R33O 0 ^CH0
R33O
;=c C-C-R7
Il H
0 Li
R33O
(CHa)2-C-C-Rr O Li
O //
809808/0^79 M5 Li
χι
χι ι
XlIl
XlV
Schema Al(Fortsetzung)
Yt-C-C-R7
Il Il
M5 L1 XV
809808/0579
R33O
-55-
(2
Schema A II
Y1-C-C-R7 M5 L1
XVl
Yi-C-C-R7
Il I!
Μθ Lx
XVII
Me Li XVIII
HO
R33O
CH2-CH=CH2
Y1-C-C-R, Me Li
809808/0579
XIX
"β
Schema A II (Ports»)
HO
R33O
(Gi)3Si-O
R33O
(CHa)2-CH2OH
ΥιΊ™7
Μβ Li ,(CHa)2-CH2-O-Si(Gi)3
XX
M8 Li
(Gi)3Si-O J
(CH2)2-CH0
*33
Me Li
R33O
VV7
Ms Li
HO
R33O-^O
Yi.c__c_Rt M3 Li XXI
XXM
XX(||
-CHa-COORt
χχ,ν
809808/057 9
Schema A II (forte.)
OH
A.30
r-nr'
M- Li
HO
RastK^CK^V
CHa-CH2OH
-C-C-R7
11 II
Me Li
XXV XXVI
HO
^V ,' (CHa)2-O-(CHa)9-CH2-COORi X0Js. XXVII
ΥιΤΓίΐ"^
M5 L1
809808/0579
-5Ä-Schema A IV
OH
Yl -1* — U"f
M5 Li XXVI I I
CH2^ 'CH2-(CH2) -C(Ra)2-COORi
R33O
ΧΛ
Il Il
M5 Li XXIX
HO
(CHa)4-(CHa)9-C(Ra)2-COORl
XXX
M3 Li
809808/0579
-59-Schema A V
H?
R33O
CH2-Z4-COOR1
Yi-C-C-R7
Il II
M5 L1 XXXI
HO
R33 O
CH2-Z4-Xi
Mi Li
HO
.(CHa)-Z4-1Xx
Yi-C-C-R7
Ί H Mt Li XXXI I XXXIIl
809808/057 9
-iff-
ei
Schema A
CH2OR;
χχχιν
OH
R33 0.Λ· 0^^
CH2OR34
XXXV
HO H^ H O= C
^CH2" ^CH2-(CH2) -C(R2J2-COORx
CH2OR
3 4
XXXVI
HO
(CH2)4-(CH2)g-C(R2)2-COOR1
CH2OH
XXXVI I
809808/057
-6T-
G?
Schema A YI(Ports.)
HO
33
„(CH2J4-(CH2
CHO
XXXVI I I
HO
(CHs)4-(CH2) -C(Ra)2-COOR1 9
Y1-C-C-R7
" Il
ι L1
Il
M1
XXXIX
809808/0579
Schema B
HO
-COORi
α CH2-Z1-COOf Y1-C-C-R7
» ■ * .r r ■ · r XL
HO
M1 Li
/O / /^' 'CHa "Z i-COORi
Mi Li
-CH2-Z1-COORi
-C-C-R7 XLM
M3 Li
HO
JK^^Ha-Zi -COORi
Hd Yl'll~S"R'
M3 Li
809808/0579
Schema B (Ports»)
)3 HO ,.-CH2-Z i-COORi
Il -C-R7
(Gi -SiO M3 Li
R3Jp
>^- 'CH2-Z1-COORi
V"^Yi "C-C-R7 (Gi)3-SiO Il Ij
M3 Li
XLVII I XLIX
HO
'CH2-Z1-COORi
Yi -C~C-R7
Il Il
M3 Li
809808/0579
Schema C
HO
CC
.-CHa-^^Za-tCHaJg-COORi
ho H^" N:-C-(CH2 )m-CH3
Mi Li
LI
Z3-(CH2)g-COORi
Z3-(CH2Jn-COORi
LII
LII
R9Q
/^.-CHz-k^A-Za- (CH2Jg-COORi
R9O
LIV
0 Li
R9Q
Z3-(CH2) -COORi
R9O
n H
O Li
LV
809808/0579
-sifa
Schema C (Ports.)
R9C;
CH
(CH2)g-COORi
'Yi-C-C-R7 R9O Il II
M5 Li LVI
HO
<X
(CH2)g-C00Ri
-Yi-C- C-R HO Il Il
Mi L1 LVI I
809808/0579
Schema D I
cc:
^CH2-Z1-COOR1
HO
M3 Li
R3IO
OHC1 J
XHa-Zi-COORi
3COO^V. Y C__C.R
Il H M3 Li
P31Q
(R33O)2H CH3
COO^S.
.CHa-Zx-COORi
Yi-C-C-R7
Il H
M3 Li
HO
(R33O)2HC
CH2-Zi-COORi
Yi-C-C-R7 Il Il Mi Li
809808/05 79 to LXV
LXI
LXI I
LXIII
LXIV
-67-
Schema D I
CH2-Z1-COOR1
M1 L1 LXV
^.CH2-Z1-COOR1
Yi-C-C-R7 Il Γ| Mi L1 LXVI
HO I
.CH2-Z1-CH2OH
Yi-C-C-R7 W Il Mi Li LXVI I
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Schema D II
HO
CH2-Z1-COOH
C I
3COO^X
■ YfC—C-R7
L " ι1
* M3 L1
(R33O)2HC
HO
I
(R33O)2HC
Yi-C-C-R7
Il Il
M3 Li
^CH2-Z1-COOH
Mi L1
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LXV I I I
LXIX
LXX LXXI LXXII
ORIGINAL INSPECTED
In den Schemata haben K1, R2, R6, R10, R-, R51, R,,, R,^, M1, H,, Hc, Mg, L1, Y1, X1., Z., Zat G1, m und g die vorstehend angegebene Bedeutung.
Z1 bedeutet Z. oder Z1-, 2, bedeutet die Oxagruppe oder die Methylengruppe. Z- bedeutet einen Reat R-zg-B worin R,g einen Alkyl- oder Arylreat darstellt, vorzugsweise einen solchen, für den die entsprechende Boronsäure leicht zugänglich ist wie z.B. n-Butylboronsäure oder Phenylboron= säure.
Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acylschutzgruppen Rq gehören
(a) der Benzoylrest,
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylreete, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,
(d) der NaphthoyIrest,
(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten in jedem der annelierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten
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gleich oder verschieden sein können, oder
(f) Alkanoylreate mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppe nhalt igen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung bes^itat (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltig en Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittele wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Dicyclo= hexylcarbodiimid um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der formel (Rg)2O (z.B. Benzoesäurean» hydrid).
Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenids, z.B. der Formel RqHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffängers, z.B. eines tertiären Amins wie Fyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 0 bis 6O0C und Umsetzung der Reaktionateilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in atöchiometriecher Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.
Beispiele für Reste Rq, die in Säuren (RqOH), Anhydriden ((l)1 oder^Acylchloriden (RqCI) zur Verfügung stehen,
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ORIGINAL INSPECTED
aind der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, Q(-Phenyl- (2-, 3- oder 4-)toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Ni» trobenzoyl-, (2,4-, 2,5- oder 2,3-i-Dinitrobenzoyl-, 2T3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4, S-Dimethyl^-nitrobenzoyl-, 2-NitΓo-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbeαzoylrest, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthal=* oylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naph= thoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl= 1-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl- · 1-naphthoyl-, 4,5-Dimethyl-i-naphthoyl-, 6-Iaopropyl-4-methy1-1-naphthoyl-, 8-Benzyl-1-naphthoyl-, (3-, 4-t 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4,5-Dinitro-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl-, und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoylreat und der Acetylreet.
Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylctilorid oder dergleichen, d.h. Verbindungen der formel RqCI mit dem entsprechenden Eest Rq verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid :;, in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens BqOH, (Rq)2O oder RgCl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der CarbOnylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die Acylschutzgruppen R~ werden durch Deacylierung ent- .- ,·,
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ORIGINAL INSPECTED
fernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate oder -hydroxide bei Raumtemperatur eingesetzt werden« Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat oder -hydros xid in wässrigem Methanol bei etwa 25 C.
Eine Schutzgruppe R10 ist eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzt und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktionsfreutfig ist wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung der ihromboxanartigen Verbindung durch Wasserstoff wieder ersetzt werden kann. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der letrahydropyranylrest und substituierte letrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conference on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Als geeignete Schutzgruppen erwiesen sich unter anderen
(a) der letrahydropyranylrest,
(b) der letrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
-C(OR1.,) (R12J-CH(R13) (R14),
worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreet mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest ■it 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R13, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylreat oder zusammengenommen einen der Reste -(CH2J..- oder -(CH2)b-
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2)-, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der Maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R1. Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
Ist die Schutzgruppe R10 ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des TXB-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Bas Dihydropyran wird in großen stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 100-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt, Sie Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 5O0C beendet.
Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran
Entspricht die Schutzgruppe der Formel
-C(OR1
worin R11, R-]2» Ri3 ua^L fii4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Yinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Ti» nyläther der Formel
worin R11,. J£12, R1* und R14 die vorstehend .angegebene Bedeu-
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ORIGINAL INSPECTED
Ϊ1
tung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung wie z.B. 1-Cyclohexen-i-ylmethyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. Reese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967)· Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthem und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran·
Sie Schutzgruppen R10 werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen dar Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetra» hydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.
R,. bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heißt einen Arylmethylrest, der die Hydrozylwasserstoffatome der bei der Herstellung der Thromboxan-Analoga auftretenden Zwischenprodukte ersetzt und in den späteren Stufen zur Herstellung dieser Analoga wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann, das heißt der bei den verschiedenen Reaktionen, denen die R-.-haltigen Verbindungen unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen quantitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte führen.
Beispiele für Hydroxylwasserstoffatome ersetzende Aryl«
methylreste sind
(a) der Benzylrest (d.H.
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ORJGINAL INSPECTED
-15-
(b) durch 1 bia 5 Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffato men! Chlor-, Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen oder Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreste, unter der Maugabe, daü die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können,
(c) der Benzhydrylrest (d.h.
-CH
(d) durch 1 bis 10 Alkylreete mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen oder Phenylal= kylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzhjdrylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an jedem aromatischen Ring gleich oder verschieden sein können,
(e) der Tritylrest (d.h.
(f) durch 1 bis 15 Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffetonen, Chlor., Brom-, Jod-, Fluoratome, Nitrogruppen oder Phenyl« alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Tritylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sein können.
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INSPECTED
Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hydroxylgruppenhaltig en Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten Benzyläthern erfolgt nach bekannten methoden, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit dem Benzyl- oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid, Bromid oder Jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid)· Das Gemisch wird unter Kühren auf 50 bis 800C erwärmt, gewöhnlich genügen Reaktionszeiten von 4 bis 20 Stunden.
Die Jtrylmethylgruppen werden anschließend durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch katalytische Hydrierung an einem Ka= talysator mit 5 bis 10# Palladium auf Kohle.
Rj1 bedeutet eine den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzende Gruppe, die gegenüber den bei der Herstellung von XXB2 verwendeten Reagentien beständig ist und anschließend leicht hydrolysiert oder hydrogenolysiert werden kann· Zu den für diesen Zweck geeigneten Hydroxylwasserstoff ersetzenden Gruppen gehören sämtliche Acylschutzgruppen Ro, die Schutzgruppen B10 oder die Arylmethylreste R34·
Bei verschiedenen Reaktionen in den obigen Schemata werden Silylreste der Formel -Si(G1), eingeführt. In einigen Fällen sind diese Silylierungen allgemein, d.h. sämtliche Hydroxylgruppen werden silyliert, in anderen sind sie selektiv, wobei ein oder mehrere Hydroxylgruppen silyliert werden und mindestens eine Hydroxylgruppe unverändert bleibt. Pur diese Silylierungen geeignete Silylgruppen der Formel -Si(G1), sind unter anderen der Trimethylsilyl-, Dimethyl« phenylsilyl-, Triphenylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder
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Methylphenylbenzylsilylrest. Beispiele für Alkylreste G1 sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iaobutyl-, Butyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Pentylreat und dergleichen, für Aral= kylreate der Benzyl-, Phenäthyl-, Qf-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, of-Naphthylmethyl- und 2-(ß-Naphthyl)-äthylrest und für durch Halogen oder alkyljsubstituierte Phenylreate der p-Chlorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Tolyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 4-Chlor-2-methyl» phenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Diese Silylreate sind bekannt, siehe z.B. Pierce "SiIylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Company, Bockford, 111. (1968), Sollen silylierte Produkte einer chromatogra= phischen Reinigung unterworfen werden, so sind Silylgruppen, die bekanntlich bei der Chromatographie unbeständig sind (z.B. der Trimethylsilylrest) zu vermeiden. Bei selektiver Silylierung verwendet man leicht zugängliche Silylierungsmittel, deren 8elektivität bekannt ist. So verwendet man bei selektiver Einführung der Silylreate z.B. den Trime= thylailyl-, Triphenylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylrest. Sollen die Silylgruppen selektiv vor Schutzgruppen R10 oder Acylschutzgruppen hydrolysiert werden, so verwendet man leicht zugängliche Silylgruppen, von denen ferner bekannt ist, daß sie mit Tetra-n-butylammoniumfluorid hydrolysiert werden können. Ein für diesen Zweck besondere geeigneter Silylrest ist der p-Butyldimethylsilylrest, obgleich auch andere Silylreate (z.B. der Trimethylsilylreet) in diesem Zusammenhang verwendet werden können.
Die Verbindung der Formel XI von Schema A, Teil I wird wie in einem Anhang zur vorliegenden Beschreibung erläutert hergestellt. Diese Verbindung ist in einer von zwei enan-
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tlomeren Formen oder als deren Gemisch erhältlich.
Die Verbindung der Formel XII wird aus der Verbindung XI durch Wittig-Alkylierung gewonnen, wobei man bekannte oder nach bekannten Methoden herstellbare Reagentien verwendet. Das trans-Enon-lactcn wird stereospezifisch erhalten, vergleiche auch D. H. Wgdsworth, et al·, Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).
Zur Herstellung der Verbindung XII verwendet man bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel
0 0 Li (Ri5O)2P-CH2-C-C-R7,
worin L1 und R» die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R^c einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth, et al. loc. cit.
Zweckmäßig wird der entsprechende aliphatische Carbonsäure= ester mit dem . mit n-Butyllithium hergestellten/ Methylphosphonsäuredimethylestere kondensiert. Man verwendet Säuren der allgemeinen formel
rl
HOOC-C-R7
in Form ihrer niederen Alkyleater und vorzugsweise der Me* thyl- oder Äthylester. Die Methylester werden leicht aus der
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Säure mit Diazomethan erhalten. Bedeutet R7 z.B. einen Rest
0-
während R* und R4 von L1 beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxysäuren bekannt oder in bekannter Weise herstellbar. Zu den bekannten Säuren gehören solche mit folgenden Resten R-: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, ■- oder p-)Äthylphenoxy, 4-Äthyl-o-tolyloxy, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy, (o-, m- oder p-)-t-Butylph3noxy, (o-, m- oder p-)Pluorphenoxyi 4-Pluor-2,5-xylyloxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenoxy, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy und (o-, m- oder p-)Methoxyphenoxy.
Ferner stehen zahlreiche 2-Phenoxy-oder (substituiertes Phenoxy)-Propionsäuren zur Verfügung, die sich daher zur Herstellung von Säuren der obigen formel eignen« worin einer der Reste R, oder R. von L. Methyl und Ry den Phen= oxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten· Zu diesen 2-Phenoxy oder 2-(substituiert Phenoxy)-Propion» säuren gehören die Säuren mit folgenden Resten R7: p-Pluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxyf (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3»5-)Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-Chlor)-o-tolyloxy-, Phenoxy-, (ς>-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy- und m-Trifluormethylphenoxy.
Schließlich stehen zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder
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-(2~8Ubstituiert-phenoxy)propionsäure)! zur Verfügung, die eich zur Herstellung von Säuren obiger Formel eignen, worin R, und R. von L1 beide Methyl und R- den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest bedeuten. Hierzu gehören 2-Methyl-2-phenoxy- oder (2-substituiert-phenoxy)-propionsäuren mit folgenden Resten R-: Phenoxy-, (ο-, πιο der p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 315-)Dichlorphenoxy.
Weitere phenoxysubstituierte Säuren sind leicht nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch William» son-Synthese von Äthern unter Verwendung einer aliphatischen Qf-Halogencarbonsäure oder ihres Esters und Natrium= phenylat oder eines substituierten Natriumphenylats. Dabei wird beispielsweise das (T) -substituierte Natriumphenylat mit der aliphatischen <X-Chlorcarbonsäure oder ihrem Alkyl= ester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen Formel erhält, die in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Ferner stehen phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel zur Verfügung, in welchen R- den Phenyl-, Benzyl-, einen Phenylalkyl- oder substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Phenylalkylrest bedeutet.
Ist 1 beispielsweise die Zahl 1, während R, und R. von L1 beide Wasserstoff bedeuten, so stehen die folgenden Phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethyl» phenyl-, (ο-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlorpbenyl-, (2,3-. 2,4-. 2,5-» 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-»
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2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl-propionsäure.
Bedeutet einer der Reste R, oder R. von L1 Methyl« während 1 die Zahl 1 ist, so stehen die 2-Methy1-3-phenyl- oder (substituiert-phenyl)propioneäurea entsprechend folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl, o-Chlorphenyl-, (o-, oder p-)Methylphenyl-, (ο-, m- oder p-)liethoxyphenyl-, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4»5-)Dimethoxyphenyl.
Bedeuten beide Reste R5 und R. Methyl, während 1 die Zahl 1 ist, so stehen z.B. die 2,2-Dimethyl-3-phenylpropion» säure und 2,2-£imethyl-3-(p-methylphenyl)propionsäure zur Verfügung.
Bedeutet einer der Reste R, oder R4 fluor, während 1 die Zahl 1 ist, so steht z.B. die 2-?luor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung·
Phenylsubstituierte Säuren (siehe obige Formel, R7 » Aralkyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, z.B. durch Umsetzung eines Gemische aus der betreffenden Methyl- oder fluorsubstituierten Essigsäure mit einer Lösung eines sekundären Amins (z.B. Diisopropylamin) und n-Butyllithium in einem organischen Verdünnungsmittel (s.B. Tetrahydrofuran) und dem entsprechend substituierten Benzylchlorid. Eine Säure obiger Formel wird so nach folgender Gleichung erhalten (wobei 1 nicht die Zahl O bedeuten kann):
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HC-COOH
(CHa)1Cl
V(CH2VC-COOH
Sie Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei OC. Das Produkt wird in konventioneller Weise aufgearbeitet.
Säuren der obigen Formel, worin R7 einen n-Alkylrest darstellt, sind in großer Zahl verfügbar.
Bedeuten z.B. IU und R. von L1 beide Wasserstoff, so stehen die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptan- und Octan= säure zur Verfügung.
Bedeutet einer der Reste R, und R. von L. die Methylgruppe, so sind folgende 2-Methylalkancarbonsäuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexan-, Heptan- und Octansäure·
Bedeutet einer der Reste R, und R von L1 Fluor, so sind folgende 2-fluorsubstituierte Alkancarbonsäuren verfügbar: Buttersäure, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure.
Säuren der obigen allgemeinen Formel, worin R7 einen Alkyl* rest und R, und R. von L1 Fluoratome bedeuten, werden zweckmäßig aus den entsprechenden 2-Oxoalkancarbonsäuren, d.h. der Buttersäure, Pentan-, Hexan-, Heptan- ader Octansäure,
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hergestellt. Die Umwandlung der 2-Oxoalkansäuren in 2,2-Difluoralkansäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Verwendung bekannter Fluorierdungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise wird die Fluorierung mit Erfolg mit MoF6«BF, ausgeführt.
Die Verbindung der Formel ZII wird durch katalytisch^ Hydrierung in die Verbindung der Formel XIII überführt. Dazu verwendet man konventionelle Verfahren zur Hydrierung ungesättigter Prostansäurederivate, z.B. einen 5 bis ΙΟ?· igen Palladium/Kohle-Katalysator bei niedrigem Druck (oberhalb oder nahe Normaldruck)·
Die Verbindung der Formel XIV wird aus dem bicyclischen 3-Oxo-acetallacton XH oder XIII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Rest 14,- hergestellt.
Das bicyclische 3-Oxo-acetallacton wird in die 3<Y- oder 3ß-Hydroxyverbindung, worin Mc
H OH oder
bedeutet, überführt durch Reduktion der 3-0xogruppe und gegebenenfalls Trennung der 3o<- und 3ß-Hydroxy-epimeren. Man verwendet zu dieser Reduktion bekannte Reduktionsmittel für Ketogruppen, die weder Ester- und Säuregruppen noch Kohleastoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Na-
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trium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium(tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, die Metalltrialkoxyborhydride, z.B. Tri» aethoxyborhydrirt, Lithiumborhydrid und dergleichen. In Fällen» in denen die Reduktion einer Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden muß, können auch die Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-3-methyl-2-butylboran), verwendet werden·
Zur Herstellung C-15-epimei}reiner Thromboxane trennt man die 15-epi-Verbindung in bekannter Weise ab, beispielsweise durch Silikagelcb.romatograpta.ie.
Das bicyclische 3-Oxo-acetallacton wird in das (3BS)-3-Methyl-acetallacton, worin M5 ein Gemisch aus
CH3 "OH
und
CHgIDH,
bedeutet, überführt durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens der Formel CH5MgHaI, worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt· Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, beispielsweise in bekannter V/eise mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(RS)-3^iethyl-Verbindung besteht in der Umsetzung des 3-Oxo-acetallactone mit Trinethylaluminium.
Sie bevorzugte Methode zur Trennung der (3BS)-3-Methylepimeren besteht in der Trennung der C-15-Bpimeren der XXB-artlgen MethylesJier durch Silikagelchromatographie oder Hochdruck-FlüssigkeitBchromatographie. Sie Verbindung der Formel XV wird sodann aus der Verbindung XIV
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durch Reduktion des Acetallactons zum Acetallactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet, beispielsweise Diiaobutylaluminiumhydrid bei -60 bia -78°C.
Schema A, Teil II liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formel XVI gemäß Teil I in ein cia-4,5-Didehydro-thromboxan-Analogon der Formel XXIV. Nach Schema A, Teil II wird die Verbindung der Formel XVII aus der Verbindung XVI durch Veräthern der freien Hydro= xylgruppen hergestellt. Die Verätherung erfolgt nach Me» thoden, wie sie vorstehend zur Einführung von Schutzgruppen R10 beschrieben wurden. Bann wird die so erhaltene Verbindung der Formel XVII mit Diisobutylaluminiumhydrid wie vorstehend beschrieben in das Lactol der Formel XVIII überführt.
Die Verbindung der Formel XIX wird aus der Verbindung XVIII nach bekannten Methoden hergestellt, z.B. nach der Vorschrift der US-PS 3 920 327 zur Umwandlung von "p-Lactolen in die entsprechenden Prop-1-enyl-Verbindungen. Dabei wird insbesondere auf Schema 0 dieser Patentschrift verwiesen. Das Lactol der Formel XVIII wird hierzu mit Methylentriphenyl» ρho3ρhoran oder Methyltriphenylphosphoniumbromid umgesetzt. Die Umsetzung verläuft in bekannter Weise, wobei man zuerst das Methyltrlphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethyl= sulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und anschliee-8end das Lactol der Formel XVIII zusetzt.
Die Verbindung der Formel XIX wird sodann nach bekannten Methoden in den primären Alkohol XX überführt, beispielsweise gemäß der US-PS 3 920 723 (siehe Beschreibung zu Schema 0). Die Umwandlung wird somit durch eine Hydrobo-
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rierung durchgeführt.
Anschließend wird die Verbindung der formel XX durch. Si» lylierung der primären und sekundären Hydroxylgruppen in die Verbindung XXI überführt. Eine für diesen Zweck besonders bevorzugte Silylierungsgruppe ist der Trimethyl= eilylrest. Die Verwendung einer besonders beständigen Si=« lylgruppe (z.B. t-Butyldimethyleilylrest) sollte vermieden werden. Die eilylierte Verbindung XXI wird dann unter Anwendung der im Anhang beschriebenen Verfahren zum betreffenden Aldehyd oxidiert, siehe z.B. die Beschreibung zu Schema A des Anhangs, insbesondere die Umwandlung der Verbindung XXX in die Verbindung XXXI. Man verwendet zu diesem Zweck Collins-Reagens, vergleiche R. Ratcliffe, et al., Journal of Organic Chemistry, 35, 4000 (1970).
Der Aldehyd der formel XXII wird zunächst zum Lactol XXIII hydrolysiert und dann durch Wittig-Carboxyalkylierung in die Verbindung XXIV überführt. Dazu verwendet man das betreffende ( CO-Carboxyalkyl) triphenylphosphoniumbromid in der vorstehend beschriebenen Weise. Bedeutet R1 nicht Wasserstoff, so muß die bei der Wittig-Alkylierung entstandene freie Säure noch verestert werden, wobei man die nachstehend beschriebenen Verfahren anwendet.
Gemäß Schema A, Teil III wird das Lactol der Formel XXV zur 5-Oxa-11-deoxy-11o{ - oder 11 Ii-BIkOXy-TXB1-artigen Verbindung XXVII umgesetzt. Zuerst erhält man die Verbindung der Formel XXVI durch Reduktion des Lactola XXV, beispielsweise mit wässrig-methanolischem oder äthanolischem Na» triumborhydrid. Nach einer anderen und bevorzugten Methode wird die-Verblödung tier Formel XXVI durch einstufige Re-
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duktioa dee Lactons XVII gemäß Schema A, Teil II erhalten, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminium= hydrid bei einer Temperatur von O bis 350C. Zur Herstellung der Verbindung XXVII dient eine Williameon-Synthese und anschließende Hydrolyse der Schutzgruppe. Beispielsweise wird die Verbindung der .!formel XXVI mit einem Halo» genalkancarbonsäureester der Formel
Hal-(CH2 J-CH2-COOR1,
worin Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Na» triumhydrid oder Kalium-t-butylat.
Nach einer weiteren bevorzugten Methode wird ein 4-Bromal= kancarbonsäureorthoester verwendet. Derartige Reagentien sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. auf nachstehend beschriebene »'eise aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid.
Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dirnethylsulfoxid oder, insbesondere bei Verwendung einer lithiumorganischen Verbindung, vorzugsweise unter Zusatz von Dimethylformamid oder Hexamethyl» pbosphoramid. Die Reaktion verläuft glatt bei -20 bis 50°C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt· Nach der Kondensation wird die Verbindung XXVII in bekannter Weise erhalten, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.
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Gemäß Schema A, Teil IV wird die Verbindung der Formel XXIX aus der Verbindung XXVIII durch Wittig-Alkylierung hergestellt unter Verwendung des betreffenden (oJ -Carboxy3 alkyl)-triphenylphosphoniumbromids. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise, wobei man zunächst das (OJ -Carboxyalkyl) triphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinyl= carbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol XXVIII zu diesem Gemisch zusetzt. Anschließend wird das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der so hergestellten Verbindung auf nachstehend beschriebene Weise in einen Rest H| überfuhrt.
Sie Verbindung der Formel XXX wird aus der Verbindung XXIX durch katalytische Hydrierung hergestellt, wobei man bekannte Methoden zur Umwandlung von PG2-artigen Verbindungen in PG.j-artige Verbindungen anwendet. Man arbeitet dementsprechend mit Metallkatalysatoren (z.B. Palladium) auf geeignetem Träger (z.B. Kohle) bei etwa O0C in Wasserstoffatmosphäre, vergleiche B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry 239, 491 (1974). Auf diese Weise wird die 11-Deoxy-11ol- oder Hß-deoxy-i'XB-j-artige Verbindung erhalten.
Vorzugsweise dient jedoch das Verfahren von Schema A, Teil VI zur Herstellung von TXE1-Analogen der Formel XXX.
aus der Verbindung XXXI Gemäß Schema A, Teil V wird die Verbindung der Formel XXXTTf .... durch allfällige Reduktion und Trennung von 15-Epimerengemischen hergestellt. '
Sie C-15-Epimerengemische werden nach konventionellen (z.B. chromatographiechen) Verfahren zur Trennung von diastereo* -meren Gemischen getrennt. Bei der Herstellung von 15-Methyl- ^.
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TXB-Analogen (das heißt R6 = Wasserstoff, H5 = Methyl) wird die Trennung der Epimeren bis nach der Deacetalisierung aufgeschoben) da die Bedingungen der Acetalspaltung in diesem Fall zu einer C-15-Epimeriaierung führen· Andernfalls können die C-15-Epimeren zu beliebigem geeignetem Zeitpunkt der Synthese gemäß Schema A getrennt «erden·
Schließlich erfolgt die Reduktion mit bekannten Reagentien zur Reduktion von Carbonsäuren in die entsprechenden primären Alkohole. Ist die Verbindung der Formel XXXII eine Säure oder ein Ester, so erfolgt die Reduktion z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Diäthyläther, Tetrahydro» furan, Dimethoxyäthan und dergleichen. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen von etwa -78 bis 10O0C und vorzugsweise bei etwa 0 bis 500C. Besteht die Verbindung XXXI aus einer Säure, so können auch Reduktionsmittel wie Di» boran verwendet werden, falls die Reduktion einer Doppelbindung keine Schwierigkeiten macht.
Anschließend wird die Verbindung der Formel XXXIII hergestellt, indem man gegebenenfalls die Verbindung XXXII in das Dialkylacetal überfuhrt, wobei auf analoge Umwandlungen im Anhang zu vorliegender Beschreibung hingewiesen wird.
Schema A, Teil VI liefert ein Verfahren zur Umwandlung der im Anhang beschriebenen Verbindung der Formel XXXIV in ein der Formel XXXIX.
Die Verbindung -XXXV -wird aus der Verbindung XXXIV durch
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Reduktion, des Lactone zum Lactol hergestellt, z.B. in der Art, wie in Schema A, Teil I für die Umwandlung der Verbindung XIV in die Verbindung XV beschrieben.
Dann erfolgt eine Wittig-Carboxyalkylierung wie in Schema A, Teil IV beschrieben.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XXXVI wird dann katalytisch hydriert, wobei die Doppelbindung in 5,6-Stellung beseitigt und der Arylmethylrest R,. hydrierend abgespalten werden. Hierzu werden bekannte Methoden verwendet, siehe z.B. die Verfahren von Schema A, Teil IV zur Umwandlung der Verbindung XXIX in die Verbindung XXX.
Die Verbindung der Formel XXTVIII wird aus der Verbindung XXXVII durch Oxidation des primären Alkohols zum Aldehyd gewonnen. Man wendet hierzu die Oxidationsbedingungen nach Hoffatt an, die im Anhang am Beispiel der Umwandlung LXIII —► LXIV von Schema C beschrieben sind.
Anschließend wird die Verbindung der Formel XXXVIII nach vorstehend in Schema A beschriebenen Methoden in das TXBj-Analogon XXZIX Überführt. Hierzu wird z.B. zunächst die Verbindung YXYVIII einer Wittig-Oxoalkylierung unterworfen (siehe Schema A, Teil I). Dann wird gegebenenfalls hy= driert (falls Y1 = -CH2CH2-), die Oxogruppe wird reduziert oder methyliert unter Bildung eines Rests M5, in der resultierenden Verbindung wird gegebenenfalls das Alkylacetal gespalten und schließlich werden die epimeren Alkohole in konventioneller Weise voneinander getrennt.
Schema D, Teil I und. II. liefert ein Verfahren zur. Umwandlung
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eines PGF3- 11,15-diacylats- oder -bis(äthers) LXI oder eines PGPc( - 1 ,g-lacton-iö-acylats oder äthers LXIX in die verschiedenen Thromboxan-Analoga LXVI oder LXVII. Die Verbindung LXI gemäß Schema D ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Schema B liefert z.B. ein Verfahren, gemäß welchem die verschiedenen PGF^ -artigen Verbindungen in die betreffenden PGF cf -9» 15-di= acylate überführt werden. Die Verbindung der Formel LXIX wird, wie in Schema D, Teil II beschrieben, aus der leicht zugänglichen Verbindung LXVIII hergestellt, siehe Schema B, Formel XLIII.
Schema B erfordert als Ausgangsmaterial PG?c( -artige Verbindungen XL, die bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar sind. Ist beispielsweise Z1 der formel XL mit Z. identisch, so werden die verschiedenen Verbindungen dieser Formel nach allgemeinen Methoden gemäß Schema A hergestellt, wobei man als Auegangsmaterial einen bicyclischen Lactonaldehyd der Formel
verwendet und die Reaktionsfolge von Schema A beispielsweise nach E. J. Corey, et al., JACS 92: 397 (1970) abwandelt. Das Verfahren von Schema C führt außerdem zu Verbindungen, worin Z1
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-CH2-(CH2) -
O- (CH2) -
bedeutet, wobei man von bekannten Ausgangsmaterialien ausgeht .
Schema B liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer PGFc/ - artigen Verbindung XL in PGF<y -15-ecylat oder den 15-Äther der Formel XLIII oder das PGFcf-9,15-diacylat oder den 9.15- Bia(äther) der Formel L, die als Ausgangsmaterialien im Verfahren von Schema Ώ benötigt werden.
In zahlreichen Fällen stehen einfachere und direkte Metho= den zur Herstellung dieser Diacylate und Bis-äther zur Verfügung, die vorzugsweise anstelle der Methode von Schema B angewandt werden. Liegt z.B. keine sterische Hinderung am C-15 vor, etwa wenn R,, R, und R5 Wasserstoff bedeuten, so wird die Verbindung der Formel XL durch die selektive Silylierung (siehe Reaktion' XLIII —»· XLVIII) in einen 11,15-Bis-silyläther überführt. Dieser Bis-silyläther wird dann acyliert oder veräthert wie im Fall der Reaktion XLI —y XLII, worauf die Silylgruppe hydrolysiert wird, entweder durch eines der allgemeinen Verfahren oder durch ein selektives Verfahren, falls Schutzgruppen R-,q einge führt wurden. Dann erfolgt die 15-Monoacylierung oder 15- Monoverätherung des resultierenden PGF3 -9-acylats nachjden
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im Aakiang beschriebenen Verfahren.
Bedeutet R5 die Methylgruppe, ao wird die Verbindung der Formel XL durch selektive Silylierung in vorstehend beschriebener V/eise in den 11-Silyläther überführt. Dieser 11-Silyläther wird dann am C-9 und C-15 in vorstehend beschriebener »eise acyliert oder verethert, schließlich wird die Silylgruppe je nach Bedarf selektiv abhydrolysiert, wobei man das gewünschte Diacylat oder den Bis-äther erhält.
In jedem Fall führt das Verfahren von Schema B in hohen Ausbeuten zu den 9»15-Diacylaten oder 9»15-Bie-äthern, ungeachtet einer vorhandenen oder nicht vorhandenen eterischen Hinderung im Ausgangematerial XL.
Die Verbindung der Formel XLI wird aus der Verbindung XL durch Cycloalkyl- oder Arylboronisierung hergestellt· Man erhält somit die Verbindung XLI durch Umsetzung der Verbindung XL mit einem geringen stöchiometrischen Überschuß der betreffenden Alkyl- oder Arylboronsäure. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäßig gaschromatographisch verfolgt und die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter kräftigem Rühren bei Rückflußtemperatur. Als Reaktionaverdünnungsmittel wird Methylenchlorid bevorzugt, obgleich auch andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden können. Die Verbindung der Formel XLII wird dann aus der Verbindung XLI durch Einführung einer den Hydroxylwasseretoff ersetzenden GrUPjBR51 am C-15 dargestellt, wobei man die im Anhang beschriebenen Methoden verwendet. Die Schutzgruppe wird im Hinblick auf Zugänglichkeit der Reagentien und
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Bequemlichkeit gewählt, und beispielsweise stellt der Acet ylrest einen mit Vorteil verwendbaren Rest dar. Aryl= methylreste müssen vermieden werden, wenn man ungesättigte Thromboxan-Analoga gemäß Schema D herstellen will.
Sie Verbindung der formel JCLIII wird sodann aus der Verbindung XLII durch Decycloboronisierung hergestellt, wobei man zu diesem Zweck ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid) mit der Verbindung XLII in einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel, das zur Bildung eines homogenen fieaktionsgemischs befähigt ist (z.B. Methanol oder Äthanol) vereinigt und die resultierende Lösung dann mit verdünntem wässrigem Wasserstoffperoxid behandelt. Wurde in der vorangehenden Umsetzung eine Acylschutzgruppe verwendet, so müssen die Bedingungen der Decycloboronisierung so gewählt werden, daß eine Seacylierung vermieden wird. Man verwendet in diesem Fall ein Alkfyl- (Acyl-) -hydrogen/peroxid in Gegenwart von nicht mehr als einer Spur Hydroxid bei einer Temperatur von etwa 3O°C.
Sie Verbindung der Formel XLIII wird anschließend am C-11 selektiv monoailyliert, wobei man die Verbindung XLVIII erhält. Bezüglich dieser selektiven Monoailylierung wird auf die US-PS 3 822 303,DOS 2 259 195 (Derwent farmdoc CPI No. 36457U-B) oder NL-PS 7 214 142 (Lerwent Parmdoc CPI No. 2622U-B) verwiesen. Sie Wahl der Silylgruppen erfolgt nach den Kriterien, die vorstehend für den Fall der selektiven Silylierung geschildert wurden.
Sie Verbindung der Fo im el XLIX wird aus der Verbindung XLVIII durch Acylierung oder Verätherung am C-9 darge-
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stellt, wobei man obige Verfahren zur Einführung vonHydro= xylwasserstoff ersetzenden Gruppen R,* anwendet. Schließlich wird das PGity -9,15-diacylat oder der 9,15-Öis(äther) aus der Verbindung XLIX durch Hydrolyse der Silylgruppe am C-11 gebildet, wobei man die an sich bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse von SiIyI= gruppen (mild saure Bedingungen oder selektive hydroly= tische Bedingungen) anwendet.
Schema C liefert ein Verfahren zur Umwandlung einer 3»7-Inter-m-phenylen- oder 3t7-Inter-m-phenylen-3-oxa-PGPe( -artigen Verbindung der Formel LI in eine ähnliche Verbindung der Formel LVII mit davon verschiedener Seitenkette. Die als Ausgangsmaterial in Schema C verwendeten Verbindungen der Formel LI sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die US-FS 3 933 900, insbesondere Schema L, das die Herstellung von 3, T-Inter-m-phenylen^-oxa-PGFc^ beschreibt.
Die Verbindung der Formel LII wird aus der Verbindung LI durch Spaltung der 13»14-trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse findet statt, wenn man trockenen Sauerstoff, der etwa 35» Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung LI und einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel leitet. Als Verdünnungsmittel wird z.B. mit Erfolg η-Hexan verwendet. Das Ozon kann in bekannter Weise erzeugt werden, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. (1967), S. 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis sich die Umsetzung als beendet erweist, z.B. gemäß einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, oder bis das Reaktionsgemisch nicht länger eine verdünnte Lö-
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sung voQ Brom in Essigsäure rasch entfärbt.
Die Verbindung der Formel LIII wird aus der Verbindung LII durch Acylierung hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Einführung von Acylschutzgruppen Rq anwendet.
Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII hergestellt unter Verwendung eines Fhosphonats der Formel
O OL.
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I I »
(R15O)P-CH2-C-C-B7
worin S-ic» I··· und B— die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen* Phoaphonate dieser allgemeinen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe den obigen Begleittext zu Schema A bezüglich der Herstellung des Phos= phonats und der Reaktionsbedingungen der Wittig-Reaktion· Die Verbindung der Formel LV wird aus der Verbindung LIV durch Umwandlung der tränS-CH=CH-Gruppe zwischen C-13 und C-14 in einen Rest Y1 hergestellt, wobei man die in Verbindung mit Scheue A beschriebenen Methoden anwendet.
Die Verbindung der Formel LV wird sodann durch Umwandlung der 15-Ketogruppe in einen Rest Mc zur Verbindung LVI umgesetzt, wobei man die in Zusammenhang mit Schema A beschriebenen Methoden anwendet.
Schließlich wird die Verbindung LVI durch Deacylierung
in die Verbindung LVII umgewandelt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Acylschutzgruppen
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Rq anwendet und anschließend eine chromatographieche Trennung der C-15-Epimeren durchführt.
Schema D liefert ein Verfahren zur Herstellung verschiedener TXBp-Analoga aus der Verbindung LXI. Schema D liefert ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in welchen Y1 trans-CH^CH- bedeutet. Bei den Verbindungen der Formeln LXV oder LXVI, bei welchen Z* keine Doppelbindung enthält und Y1 -CH2GH2- bedeutet, wird eine abgewandelte Methode gemäß Schema D zur Synthese bevorzugt, bei der man ein ungesättigtes Ausgangsmaterial LXI oder LXIX (d«h· Y1 = trans-CH=CH-) verwendet, dieses Material in die Formel LXIV bezw. LXXII überführt, die Verbindungen LXIV oder LXXII katalytisch hydriert und schließlich nach Schema Ώ, Teil I weiterverfährt.
Gemäß Schema D, Teil I wird die Verbindung der Formel LXI durch Umsetzung mit Bleitetraacetat in Benzol in den Aldehyd LXII umgewandelt. Die Umsetzung erfolgt rasch bei Temperaturen von etwa 40 bis 600C und ist gewöhnlich nach etwa 45 Minuten bis 2 Stunden beendet. Das resultierende Produkt der Formel LXII ist begrenzt haltbar und wird daher ohne weitere Reinigung in das Acetal LXIII umgesetzt·
Die Herstellung des Dialkylacetala LXIII erfolgt nach bekannten Methoden zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden* z.B. durch Umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart eines Orthoalkancarbonsäuretrialkylesters und katalytischen Sau— reinengen, vergleiche den Anhang. Bedeutet R-, die Methyl=* gruppe, so erfolgt diese Umsetzung, indem man die Verbindung LXII mit Methanol, Orthoameisensäuremethyleeter und Fyridinhydrochlorid behandelt. Das reine Produkt der Formel LXIII wird in konventioneller Weise isoliert, z.B. durch Chromatographieren.
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/los
Die Verbindung der Formel LXIV wird aus der Verbindung LXIII durch Entfernung der Diacyl- oder Bis-äthergruppen hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Bedeutet z.B. R,.j einen Acylrest, so verwendet man Natriummethylat in Methanol in atöchiometriacher Menge, wobei das Trihydroxyacetal LXIV erhalten wird· Bei Verwendung wässrig-methanolischer Natriumhydroxidlösung werden beide Acylschutzgruppen und die R.-Estergruppe entfernt.
Sodann wird die Verbindung der formel LXV aus der Verbindung LXIV durch Hydrolyse der Acetalgruppe hergestellt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Hydro= lyse von Tetrahydropyranyläthern (d.h. Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran) anwendet und das Produkt LXV erhält. Schärfere Hydrolysebedingungen führen direkt zum Produkt der Formel LXVI, worin Rg Wasserstoff bedeutet.
Gegebenenfalls kann man die Verbindung LXV auch direkt aus der Verbindung LXII erhalten, wenn R51 eine Acylschutzgruppe En bedeutet, wobei man dann die Verbindung LXII mit einem Alkenol und wasserfreier Mineralsäure in -Diäthyläther umsetzt. Bedeutet R~, den Methylrest, so ergeben z.B. Met ha= nol und ätherische 2 η-Salzsäure die Verbindung LXV direkt aus der Verbindung LXII.
Schließlich werden die Verbindungen LXVI und LXVII analog hergestellt wie die Verbindungen XXXII und XXXIII gemäß Schema A aus der Verbindung XXXI.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung LXXII
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(die mit der Verbindung LXIV gemäß Schema D, Teil I identisch ist) laut Schema D, Teil II eignet sich zur Synthese verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Verbindung der -Formel LXIX wird dabei nacheinander in die Verbindung LXX, Verbindung LXXI und Verbindung LXXII umgesetzt, entsprechend den Umwandlungen von Schema D, Teil I zur Umwandlung der Verbindung LXI in die Verbindungen LXII, LXIII und LXIV.
Die Verbindung LXIX wird aus der Verbindung LXVIII (Verbindung XLIII gemäß Schema B) durch eine 1,9-Lactonisierung dargestellt, die nach bekannten Methoden ausgeführt wird. Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung großringiger Lactone beschreibt E. J. Corey, Journal of the American Chemical Society 96, 5614 (1974); zur Diakussion der 1,9-Lactonisierung von PGi2Cy wird auf E. J. Corey, et al·, Journal of the American Chemical Society 97, 653 (1975) verwiesen. Bei dieser Lactonisierung wird die freie Säure der Pormel LXVIII durch Umsetzung mit 1,2 Äquivalenten 2,2'-Dipyridyldiaulfid und 1,5 Äquivalenten Triphenyl= phosphin in trockenem (wasserfreiem) sauerstoffreiem Xylol oder Benzol in einen 2-Pyridinthidkater überführt. Die Veresterung erfolgt bei Raumtemperatur innerhalb etwa 2 bis 24 Stunden. Dann erfolgt der Ringschluß, indem man zunächst den Thiolester mit trockenem sauerstoffreiem Xylol oder Benzol verdünnt und dann 1 bis 24 Stunden, am Rückfluß erhitzt.
In den Reaktionen der Schemata B und D wird die Verwendung von C-1-Estern, inabesondere den niederen Alkylestern, bevorzugt.
Bei den Reaktionen der obigen Schemata werden Diastereome= rengemische außer anomeren Gemischen sofort isoliert und
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in. konventioneller Weise getrennt, z.B. durch Unromatogra= phieren.
Optisch aktive TXB-Analoga und verwandte Produkte werden nach den Verfahrensstufe der obigen Schemata aus optisch aktiven Zwischenprodukten erhalten. Razemische TXBg-Analoga werden aus den entsprechenden razemischen TXBp-Zwischenprodukten erhalten, das heißt aus razemischen Zwischenprodukten erhält man bei den obigen Umsetzungen razemische Produkte.
Bei sämtlichen der vorstehend beschriebenen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine dtinnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagel-Chromatographie die Produkte dar verschiedenen Verfahrensstufen von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen befreit.
Wie bereits erwähnt, führen die obigen Verfahren unterschiedlich zu primären Alkoholen, Säuren (R1 = Wasserstoff) oder Estern·
Wurde ein Alkylester erhalten, während eine Säure angestrebt wird, so wendet man bekannte Verseifungaverfahren für PGP-artige Verbindungen an. Gegebenenfalls werden freie Säuren auch durch anzymatische Verfahren zur Umwandlung von PGE-Estern oder deren Säuren hergestellt. Dabei wird z.B. der TXB-artige Methylester mit Enzympulver vereinigt und hydrolysiert, vergleiche die US-PS 3 761 356.
Wurde eine Säure erhalten, während man einen Alkyl-, Cyclo» alkyl- oder Aralkylester anstrebt, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem ent-
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aprechenden Diazokotilenwaaseratoff. Zur Herateilung der Methyleater wird z.B. Diazomethan verwendet. Mit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan oder Diazodecan erhält man die Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl- und Decyl= ester. Analog werden mit Diazocyclohexan und Phenyldiazo= methan die Cyclohexyl- und Benzyleater gewonnen.
Die Vereaterung mit Diazokohlenwaaaerstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwaaaerstoffs in einem geeigneten inerten Löaungamittel, vorzugsweise in Diäthyl= äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmäßig im gleichen oder einem davon verschiedenen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der Eater wird gegebenenfalls in konventioneller Weise gereinigt, vorzugsweise durch Cbromatogra= phieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht langer als zur Bewirkung der Veresterung erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte Molekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasaeratoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y. Vol. 8, S. 339-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylestern besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Iso= butyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyl= jodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, z.B. indem man die Säure in kaltem verdünntem
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wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Ammoniak bei vermindertem Druck entfernt und dann die stöchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl= estern gemäß der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und den freien TXB-Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfugung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit voneinander unterscheiden.
Gemäß einer Methode wird die TXB-Verbindung in ein tertiäres Aminsalζ überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonyl= Chlorid (siehe die BE-PSS775 106 und 776 294, Derwent Parmdoc No. 33705T und 39011T).
Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittel s Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Pieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die TXB-artige Verbindung wird dabei mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 MoI= äquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:
(a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der TXB-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und
(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.
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Das vorstehend genannte gemischte Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +6O0C und vorzugsweise von -10 bis +1O0C, bei denen die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal gehalten werden, erhalten. Der ühlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2-4,0 Moläquivalenten pro Mol der TXB-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obr-gleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro= form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, ausgeführt, und das gleichzeitig gebildete Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht beseitigt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhydrid in den Ester überführt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Vereaterungskatalysator, sondern auch als bequemesLösungsmittel. Weitere Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. 2-Methylpyridin und Chinolin sind ebenfalls brauchbar, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2,6-Diiiiethyllutidin ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.
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Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 3O0C) und kann in konventioneller Weise dünnechichtenchromatographisch verfolgt werden.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemische verwendet man bekannte Methoden, dann wird der Ester gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Feste Ester werden durch Kristallisieren aus zahlreichen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyl= äther, Hexan oder Wasser in freiflieüende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonstrom oder durch. Erwärmen auf etwa 75°G trocknen. Diese Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein, sie können jedoch in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit mit jeder Umkristallisierung steigt.
Nach vorliegenden Verfahren in Form der freien Säure erhaltene erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch zulässige Salze überführt. Die Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen. Die Wahl des Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungs-
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gemäße Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonate oder Bicarbonate entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Mit Natrium= hydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man auf diese Weise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungamittels näßiger Polarität wie z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons erhält man das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die erfindungagemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für eratere sind Ätna= nol, Aceton und Äthylacetat, fur letztere Diät hylather und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zugesetzt. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich beim Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polyrität oder beim Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten beseitigt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.
Salze mit quaternären Ammoniumkationen werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Säure mit der atöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Eimer
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Modell 421 oder 137 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben* wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultravio= lettspektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spaktrophotometer Varian A-60, A-6OD oder T-60 in Deutorochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflöaenden Massenspektrometer CEC Modell 21-11OB oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen; falls nichts anderes angegeben, wurden die Tri= methylsilylderivate verwendet.
Das bei der Dünnschichtenchromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Ätbylacetat/Essigsäure/ Cyclohexan/Wasser 90:20:50:100, siehe M. Haaberg und B. Samuelsson, J. Biol. Ohem. 241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexene verstanden.
Unter einer SiIikagelchromatographie werden EIuierung, Sam= mein der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtenchromatographie das reine Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.
Beispiel 1 2,2-Difluor-TXB2 (Formel XXXII, M1 =
H OH,
Z4 = CiS-CH=CH-(CH2)2-CF2-, Y1 = trans-CH=CH-, R1, R5, R. und R^ = Wasserstoff, R7 = n-Butyl), dessen Methylester, 1 io( -Methyl-acetale oder die 15-Epimeren davon.
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(Vergleiche Schema A, Teil I, IV und V).
A. 425 mg 2ß-Carboxaldehyd-4<* -hydroxy-6tf -methoxy-3q( tetrahydropyranessigsäure-γ-lacton, hergestellt gemäß Beispiel 14» Teil A des Anhangs, werden in 20 ml Diäthyl= äther gelöst und die Lösung wird mit 4,8 ml 0,5-molarem 2-Oxo-heptylidin-tri-n-butylphosphoran in Diäthyläther behandelt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird an 80 g Silikagel chromatogra= phiert. Die Säule wird mit Äthylacetat in n-Hexan (1:1) eluiert, wobei die das reine 4°( -Hydroxy-6c( -methoxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3P(' -tetrahydropyranessigsaure-ylacton XII vereinigt werden (524 mg); NMR-Absorptionen bei 0,6-1,9, 1,9-3,0, 3,33, 4,25, 4,5-5,0, 6,4 und 6,80* ; ΙΕ-Absorptionen bei 2900, 1780, 1670, 1160, 1130, 1070, 1050 und 1025 cm" . Das Massenspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 296,1589; Rf = 0,43 (Silikagel-Dünnachichten= Chromatographie in Äthylacetat und Skellysolve B 1:1).
B. Zu einem Gemisch aus 2,13 g wasserfreiem Zinkchlorid und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan werden in Stickstoffatmos= phäre unter Rühren 0,61 g Natriumborhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -150C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,17 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil A in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von etwa 2 Minuten zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -150C, 1 Stunde bei O0C und schließlich etwa 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf O0C abgekühlt, dann werden vorsichtig 4,4 ml Wasser zugetropft (Wasserstoffentwicklung). Das resultierende Gemisch wird mit 75 ml Äthyl= acetat verdünnt und durch Celite filtriert, das Piltrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende
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Rückstand (1,24 g) wird an 125 g Silikagel chromatographiert, das durch Zusatz von 25 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 500 ml Äthylacetat und Hexan (5:1) und 500 ml Äthylacetat werden 1,05 g 4 o( -Hydroxy-60(-methoxy-2ß-/~(3RS)-3-hydroxy-tran3-1-octenyl7-3o(-tetra= hydropyranessigsäure-Y-lacton XIV erhalten. Die epimeren Alkohole werden getrennt unter Anwendung einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, wobei mit Methanol und ChIo= rofonn (1:19) eluiert wird. Man kann das Gemisch der epimeren Alkohole auch direkt in den folgenden Stufen des vorliegenden Beispiels einsetzen. Für das Epimerengemisch wurde eine charakteristische NMR-Absorption bei 3,27 & beobachtet. Das Massenspektrum zeigte einen Stammpeak bei 370,2194 und weitere Peaks .bei 369, 345, 329, 327, 323, 229, 267, 247, 241, 199, 185, 173 und 129. C. Zu einer Lösung von 1,05 g des Epimerengemischs gemäß Teil B in 15 ml Toluol und 10 ml trockenem Tetrahydrofuran von -78°C werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 15 ml einer 10$ igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung aus 3 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren vorsichtig zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch Celite filtriert, wobei mit Äthylacetat nachgespült wird. Das FiI-trat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung geechüttelt und das resultierende Gemisch wird durch Celite filtriert. Das so erhaltene Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem ^ruck eingeengt, wobei man 1,0 g 4 <^-Hydroxy-6 qf--methoxy-2ß-/~(3RS)-3-hydΓoxy-tΓans-1-octenyl7-3<Y'-tetrahydΓopyΓan= essigsäure-")p-lac toi XV in Form eines Öls erhält» R~ = 0,21 und 0,24 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie in Methanol und Chloroform 1:19).
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Das Reaktionaprodukt gemäß Teil C kann auch direkt aus dem Produkt von Teil A wie folgt hergestellt werden: 500 mg des Reaktionsprodukta gemäß Teil A werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonat= moaphäre auf -730C abgekühlt. Unter Rühren werden dann im Verlauf von 30 Minuten 0,7 ml Diisobutylaluminiumhydrid, mit Toluol auf 2,8 ml verdünnt, zugegeben. Dann werden 2 nil Wasser zugetropft und das Reaktionsgemische wird auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionagemisch wird mit Äthylacetat und 0,25 η-wässriger Salzsäure versetzt und zwischen organischer und wässriger Phase verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,364 g der (3RS)-3-Hydroxy-Verbindung der Formel 'iXV als Öl erhält. D. Ein Gemisch aus 1,69 g 57$ igem Natriumhydrid in Mi= neralöl und 45 ml trockenem Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre eine Stunde bei 65 bis 700C langsam gerührt. Die Lösung wird auf 150C abgekühlt, dann werden 9»0 g 4,4-Difluor-4-carboxybutyltΓiphenylphosphoniumbΓomid zugegeben. Das resultierende orangefarbene Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 150C abgekühlt und dann mit 1,0 g des Reaktionsprodukte von Teil C in 5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 150O abgekühlt, anschließend wird unter Kühlung Wasser zugesetzt, bie eine Lösung vom pH etwa 9 erhalten wird. Diese Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, um neutrale Anteile zu entfernen. Die wässrige Phase wird mit einer Suspension von 10 g Ammoniumchlorid in 60 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat=
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extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,5 g) wird an 100 g mit Säure gewaschenem Silikagel, welches mit 20 Eil Äthylacetat deaktiviert worden ist, chromatographiert. Beim Eluieren mit 1 1 Äthylacetat und Hexan (1:1) erhält man die Verbindungen 11-Deoxy-11Q( -methoxy-15-epi-2,2-di= fluor-TXB2 und 11-Deoxy-1 ia(-methoxy^^-difluor-TXBg. E. Die Veresterung mit Diazomethan in Äther ergibt den 2,2-Difluor-11-deoxy-11Qf-methoxy-TXBg-methylester oder dessen 15-Epimer.
P. Bine Lösung von 1 ml 85$ iger wässriger Phosphorsäure und 10 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 220 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil D ((15S)- oder (15R)-Epimer) in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die resultierende Lösung wird 6 Stunden auf 400C erwärmt, dann wird Natriumchlorid zum Gemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand von 210 mg eingeengt, der an 20 g mit Säure gewaschenem äilikagel, das mit 4 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist, chroma= tographiert wird. Beim Eluieren mit 70 ml Äthylacetat in Hexan (3:1) und 100 ml Äthylacetat erhält man die Titelverbindung 2,2-Difluor-TXBp bezw. dessen 15-Epimer. Gr. Beim Verestern des Reaktionsprodukts gemäß Teil F mit Diazomethan in Äther erhält man den 2, 2-Difluor-TXBpmethylester oder dessen 15-Epimer.
Beispiel 2 13,14-Dihydro-TXB2
(Formel ΧΧΧΙΓ: R1,
voii L^ und Rg = Wasserstoff, Z. = cis-
(Pormel ΧΧΧΙΓ: R1, R5 von M1, R5 und R.
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CH=CH-(CH2)3-, Y1 = -CH2CH2-, R7 n-Butyl) dessen 11 qf-Methylacetal, Methylester davon, oder deren 15-Epimere. (Vergleiche Schema A, Teil I, IV und V).
A. Ein Gemisch aus 4 g des Reaktionsprodukts von Beispiel 1, Teil A, 800 mg 5$ Palladium/Kohle-Katalysator und 400 ml Äthylacetat wird bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff 1 Stunde gerührt. Die Wasserstoffaufnähme erfolgt rasch und die Reaktion wird beendet, sobald das Si= likagel-Dünnschichtenchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Das resultierende Gemisch wird durch Celite filtriert und der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen, das Piltrat wird eingeengt, wobei man das 4 o( -Hydroxy-, 6 cf-methoxy-2ß-(3-oxo-octyl)-3 °( -tetrahydropyranessigsäuref-lacton XIII erhält.
B. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B und C wird das Reaktionsprodukt in das 4°i -Hydroxy-6o< -methoxy-213-(j/~(3RS)-3-hydroxyoctyl7-3cV -tetrahydropyranessigsäure- Y-lactol der .Formel XV überführt.
C. Wiederholt can das Verfahren von Beispiel 1, Teil D, jedoch unter Verwendung von 4-Carboxybutyltriphenylphos= phoniumbromid anstelle des 4,4-Difluor-4-carboxybutyl= phenylphosphoniumbromids, so erhält man das 11-Deoxy-11 °i methoxy-IS-epi-^, 14-dihydro-TXB2 oder 11-Deoxy-11o( methoxy-13,14-dihydro-TXB2.
D. Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil E, P und G werden die verschiedenen Titelverbindungen dieses Beispiels erhalten, nämlich 11-Deoxy-i1o( -methoxy-13»14-dihydro-TXB2, dessen Methylester oder 15-Epimer; 13,14-Dihydro-TXB2 oder dessen 15-Epimer und 13,14-Dihydro-TXB2, dessen Uethylester oder 15-Epimer.
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Beispiel 3 15-Methyl-TXB2 (Formel XXXII: R1, R6 und
R, und R. von L1 = Wasserstoff, Rc von M4 = 3 4 ι 5 1
Methyl, Z. = cis-CH=CH-(CH2) -, Y1 = trans-CH=GH-, R7 = n-3utyl), dessen 15-Epimer, 11 of Methylacetale oder llethylester davon. (Vergleiche Schema A, Teil I, IV und V). A* Zum Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 1, Teil A in Te= trahydrofuran wird unter Rühren bei -780C 3 m-Methylmag= neaiumbromid in Diät hylather zugetropft. Nach 2 Stunden werden bei -78°C 10 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlo^dlöaung zugetropft, dann wird das resultierende Gemisch auf 250C erwärmt und mit Diäthylather und Wasser geschüttelt. Sie organische Phase wird mit gesättigter NatriumchloridlöBung gewaschen und eingeengt, wobei man das 4-ctf-Hydroxy-6°(-ffiethoxy-2ß-/~(3RS)-3-methyl-3-hydroxy-trans-1-octenyl7-3°( -tetrahydropyranessigsäure-'p-laoton XIV erhält. B. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil B und C, das Verfahren von Beispiel 2, Teil C und das Verfahren von Beispiel 1, Teil E, P und G, so erhält man die folgenden Titelverbindungen: 11-Deoxy-11°{ -methoxy-15-methyl-TXBg oder dessen 15-Epimer; 11-Deoxy-i 1 o/-m3thoxy-i5-methyl-TXBg-methylester oder dessen 15-Epimer; 15-Methyl-TXBp oder dessen 15-Epimer und den IS-Methyl-TXBg-methyl= ester oder dessen 15-Epimer.
Beispiel 4 TXB1 (Formel XXXII: R1, R5 und R4 von L1, H5 und R6 = Wasserstoff, Z4 = -(CHg)5-, Y1 = trans-CH=CH-, R7 = η-Butyl) dessen 15-Epimer, 11cV-Methylacetale und Methylester davon. (Vergleiche Schema A, Teile I1 IV und V). Ein Gemisch aus TXBp, dessen 15-Epimer, 1W-Methylacetal oder Methylester, 5^ Rhodium/Tonerde-Katalysator und Äthyl=
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acetat werden unter einer Atmosphäre Y/asserstoff bei O0C gerührt, bis praktisch sämtliches Ausgangsmaterial verbraucht wurde (durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie ermittelt). Das resultierende Gemisch wird vom Katalysator abfiltriert und das Piltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und die die jeweiligen reinen Titelverbindungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Beispiel 5 cis-4,5-Didehydro-TXB.j
(Formel XXXII: R1, R5 und R4 von L1, R5 von M1 und Rg = Wasserstoff, Z. = cis-CHg-CH=* CH-(CH2J2-, Y1 = trans-CH=GH-, R7 = n-Butyl), dessen 15-Epimer, 11 ^f-methylacetale und
Methylester.
(Vergleiche Schema A, Teil I, II und V).
A. Ein Gemisch aus 35,9 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 1, Teil B, 15 ml frisch destilliertem Dihydropyran und 0,3 g Pyridinhydrochlorid in 100 ml Methylenchlorid wird in Stickstoffatmosphäre bei etwa 25°C 18 Stunden lang gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit kaltem Di= äthyläther verdünnt und mit eiskalter 0,1 n-Salzsäure, Wasser, 5$ iger wässriger Natriumbicarbonatlöeung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird chromatographiert, wobei man den Tetrahydropy= ranyläther de3 Ausgangsmaterials, d«h. das ö^-Methoxy-4°(-hydroxy-2J3-/~(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-octenyl7-3^-tetrahydropyranessigsäure- y-lacton der Formel XVII erhält.
B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird nach dem Verfahren von Beispiel r, Teil C in das 6 Pf-Me tu oxy-4 Pf-hydroxy-?-^ 2ß-/""(3RS)-3-tetrahydropyränyloxy-trans-1-octenyl7-3<Y- *'"-
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tetrahydropyranessigsäure-^-lactol überführt. C· 17t5 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden zu einer Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbanid (hergestellt aus 2,02 g 57?» igem Natriumhydrid und 75 ml Dimethylsulfoxid bei 65 bis 7O0C) zugegeben und auf 150C abgekühlt. Das resultierende Gemisch wird 2^ Miauten bei 15 bis 25°G gerührt und auf 150C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch aus 10g des Reaktionsprodukte gemäß Teil B in 20 ml Dimethylsulfoxid zugegeben und das resultierende Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei etwa 250C gerührt und dann mit Wasser und 500 ml Diäthyläther geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriunchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und dann mit Skellysolve B verrieten und filtriert, das Piltrat wird zu einem Rückstand eingeengt, welcher an Silikagel ch.ro= matographiert wird. Dabei erhält man das 6°( -Methoxy-^ hydroxy-2ß-/~(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-octenyl7-3^-(2'-propenyl)-tetrahydropyran XIX. S. Zu einer Lösung von 5,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran von O0C werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 10 ml Disiamyl= boran (Bis£i,2-dimethylpropyl)boran, 1M) in Tetrahydro= furan zugesetzt. Nach einer Stunde bei O0C wird vorsichtig 1 ml Wasser und eine Lösung von 1 ml 50$ iger wässriger Natriumhydroxidlösung in 20 ml Methanol zugegeben. Zu diesem Gemisch werden dann 15 ml 15% iges Wasserstoffperoxid zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb 40 C gehalten wird. Nach einstündigem Rühren bei etwa 25 C wird das Gemisch mit gesättigter Natriumchloridlösung und Äthylacetat geschüttelt, die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Xylol aufgenommen und bei vermindertem Druck erneut eingeengt. Der Rückstand
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wird an Silikagel chromatographiert, dabei erhält man das 6 <*-Methoxy-4^-hydroxy~2Ö-/~( 3RS ^-tetrahydropyranyl= oxy-tran3-1-octeayl/3 9f -(3~bydroxypropyl)-tetrahydro= pyran XX.
E. Zu einer Lösung von 21,3 g des Reaktionsprodukte gemäß Teil D, 190 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Hexamethyl= disilazan von Raumtemperatur werden unter Rühren 25 ml Trimethylsilylchlorid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Silikagel-Dünnschichtenchromatographie anzeigt, daß die Bildung des Bis-(trimethylsilyl) derivats beendet ist. Dann wird das Rohprodukt bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit 250 ml trockenem Benzol verdünnt. Dieses ^'benzolhaltige Gemisch wird filtriert, die Peststoffe werden mit Benzol gewaschen und flltrat und-Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das 6 q'-Methoxy-4 of-trimethylsilyloxy-2ß-/~(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy~trans-1-octenyl7-3 qf-(3-trimetbyl= silyloxypropyl)-tetrahydropyran XXI erhält. P. Zu einer Lösung von 100 ml trockenem Methylenchlorid und 6,2 ml Pyridin von 150C werden unter Rühren 3,9 g getrocknetes Chromtrioxid zugesetzt, dann wird das Gemisch 30 Minuten bei 20 bis 23°C gerührt und anschließend auf 150C abgekühlt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von 2,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil E in 15 ml Methylenchlorid zugegeben und das resultierende Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 25 ml Benzol und 3 g Diatomeenerde (Celite) zugesetzt und das resultierende Gemisch wird durch eine Schicht aus Diatomeenerde (Celite) und mit Säure gewaschenem SiIi= kagel filtriert. Die Feststoffe werden mit Äthylacetat gewaschen und Filtrat und Waachlösung werden vereinigt und
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bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, der Rückstand wird mit Äthylacetat vermischt und das resultierende Gemisch wird erneut wie vorstehend beschrieben filtriert. Das zweite Filtrat und Äthylacetatwaschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25 C eingeengt, wobei man das 6°( -Methoxy-4o(-trimethylsilyloxy- 2ß-^"(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy-trana-1-octenyl7-3cf-(3-oxopropyl)-tetrahydropyran XXII erhält. G· Das Reaktionsprodukt gemäß Teil F wird mit einem Gemisch aus Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 4O0C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit Wasser verdünnt, gefriergetrocknet, der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Lactol
XXIII erhält.
H. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil D, jedoch mit 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphoniumbromids, so wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil G in die Verbindung
XXIV überführt. Die Reinigung und Trennung der C-15-Epimeren durch Silikagel-Chromatographie ergibt das 11-Deoxy-11Q! -methoxy-cis-4,5-didehydro-TXB1.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil E, F und G, so erhält man die verschiedenen Titelverbindungen.
Beispiel 6 5-0Xa-TXB1 (Formel XXXII: R1, R5 und R4 von L1, Rc von M5 und R6 = Wasserstoff, Z4 = ■ CH2-O-(CH2)3-, Y1 = trans-CH=CH-, R7 = n-Butyl), dessen 15-Epimer, 11 o|-Methyl—acetale und Methylester davon· (Vergleiche Schema A, Teil I, III und V).
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A. Ein Genisch aus 6,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 5, Teil A und 15 ml 95^ igem Äthanol wird bei O0C unter Rühren mit einer Lösung von 0,6 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser behandelt. Das Borhydrid wird im Verlauf von etwa einer Minute zugesetzt, das resultierende Gemisch wird dann 10 Minuten bei O0C gerührt und anschließend mit 20 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» getrocknet und eingeengt, wobei man das 6o( -Methoxy-4oi-hydroxy-2ß-/"*(3RS)-3-tetrahydropyranyloxy-trans-1-octenyl73«^-(2-hydroxyäthyl)-tetrahydropyran XXVI erhält.
B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-t-butylat in 30 ml Tetra= hydrofuran wird bei O0C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 30 ml Tetra= hydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei O0C gerührt, dannwerden 5 ml 4-Brombuttersäuretrimethylorthoeeter (siehe US-PS 3 864 387) zugegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei O0C und dann 16 Stunden bei etwa 250C. Zum resultierenden Gemisch werden 30 ml Dimethyl= formamid und 0,5 g Kalium-t-butylat zugesetzt, dann wird 20 Stunden gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther/Methylenchlorid (3s1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» getrocknet und eingeengt. Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 60 ml Methanol von O0C gelöst und mit 15 ml kaltem Wasser, dae 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, versetzt. Daa resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei O0C gerührt und dann mit 200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
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gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert zwecks Trennung der 15-Epimeren. Dabei erhält man den 11-Deoxy-11°( -methoxy-S-oxa-TXB^methylester-^-tetrahydropyranyl= äther oder dessen 15-Epimer.
C. Nach der Vorschrift von Beispiel 5, Teil G wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B sum 11-Deoxy-1W -methoxy-5-OXa-TXB1-methylester oder dessen 15-Epimer umgesetzt.
D. Die liethylester gemäß Teil B werden mit verdünnter wässrig-alkoholischer Natriumhydroxidlösung verseift. Dann wird das so erhaltene Natriumsalz mit verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert, wobei man das 1 i-Deoxy-11 <¥ methoxy-5-oxa-TXB.. oder dessen 15-Epimer erhält.
E. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil P und G werden das 5-OXa-TXB1 oder dessen 15-Epimer oder 5-Oxa-TXB.jmethylester oder dessen 15-Epimer, hergestellt.
Nach der Vorschrift der Beispiele 1 bis 6 erhält man aus den entsprechenden Reagentien und Ausgangsmaterialien sämtliche Verbindungen der formel XXXII.
Präparat 1 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4,5,6,i7,18,19,20-heptanor-PGP1o< (Formel LVII: R1, R,, und R. von L1 und Rc von M1 = Wasserstoff, Z, = Oxa, Y1 = trans-CH=CH-, g = 1, R7 = Phenoxy). (Vergleiche Schema C).
A. 1g 3»7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG]?1 ^ -methyl= ester in 200 ml Methanol wird in einem üi3bad auf O0C abgekühlt. Durch das Gemisch wird ein Ozonstrom, hergestellt in einem konventionellen Ozonerzeuger, hindurchgeleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Das resultierende Ozonid wird unter Rühren mit Dirnethylsulfid behandelt, worauf man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Dann wird das Gemisch gewaschen und eingeengt,
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der Rückstand wird chromatographiert, wobei der Aldehyd LII erhalten wird. Zu etwa 4,5 g dea Aldehyds LII und 20 ml Pyridin werden 4 g Benzoylchlorid zugetropft, das resultierende Gemisch wird etwa 24 Stunden bei 250C gerührt. Dann wird das Reaktionagemiach auf O0C abgekühlt und unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten mit 5 ml Wasser versetzt. Daa reaultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, die Ätherphaae wird mit Natriumbisulfatlösung, Natriumbicarbonatlösung und geaättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magneaiumaulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man daa Diben= zoat LIII erhält·
B. Nach der Yorachrift von Beiapiel 1, Teil A erhält man bei Verwendung von 2-0xo-3-phenoxypropylphospbonsäuredi= methylester anateile dea 2-0xo-heptylphoaphon3äuredimethyl= eatera das Produkt der Formel LIV.
C. Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil B wird das Reaktionaprodukt gemäß Teil B zur Verbindung LVI umgeaetzt.
D. Daa Reaktionaprodukt gemäß Teil C wird in einer Lösung aua 2$ Kaliumbicarbonat in Methanol 24 Stunden bei -25°C gerührt. Das reaultierende Gemisch wird mit Natriumbiaulfat auf pH 4 oder 5 angesäuert und zur Trockene eingeengt, der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthyl= acetatextrakte werden mit geaättigter Natriumchlori'dlösung gewaschen und über wasserfreiem Magneaiumaulfat getrocknet, Daa reaultierende Gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird einer Silikagel-Dünnschichtenchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung als freie Säure erhält.
Präparat 2
4,5,6,17,i8,19,20-heptanor-PGFloJ -9,15-
diacetat (Formel L: R1 und R, und R. von
• j 4
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η*
Wasserstoff, Z1
-0-CH2-
R31 = Benzoyl, Y1 = traas-CH=CH-, R5 von M, = Methyl, R~ = Phenoxy, R^1 von M, = Benzoyl)·
(Vergleiche Schema B).
A. Eine Lösung von 800 mg des Reaktionsprodukts gemäß Prä= parat 1 und 250 mg 1-Butanboronsäure in 25 ml Methylenchlorid wird unter Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten läßt man das Methylenchlorid langsam abdestillieren. Jedesmal, wenn das Volumen auf etwa die Hälfte des Ausgangsvolumens zurückgegangen ist« wird frisches Methylenchlorid zugegeben. Nach 90 Minuten wird sämtliches Methylenchlorid bei vermindertem Druck entfernt, wobei man das cyclische Boronat XLI erhält.
B. Zu einer Lösung von 0,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 5 ml Pyridin werden 2 ml Acetanhydrid zugegeben, das Gemisch wird etwa 4 Stunden in Stickstoff atmosphäre gerührt und dann mit 50 ml Wasser versetzt, worauf eine «eitere Stunde gerührt wird. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 15-Acetat XLII erhält. . . .
C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B wird in Methanol und. Wasser (2:1) gelöst und mit einer 30$ igen methanolischen Wasserstoffperoxidlösung (etwa 4 Äquivalente pro Äquivalent cyclisches Boronat) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, bis die Silikagel-Dünnschichtenchromatographie die vollständige Hydrolyse .
- dee Boronatesters anzeigt. -.-
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D. Eine Lösung von 0,60 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 70 ml trockenem Aceton wird auf -200G abgekühlt, dann werden 2,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin zugegeben. Nach 3υ Minuten werden weitere 2,8 ml Trimethyl= silyldiäthylamin zugesetzt· Nach 1 1/2 Stunden wird das Reaktionagemisch auf -7O0C abgekühlt und mit 150 ml gekühltem (-700C) Diäthyläther versetzt. Dieses Gemisch wird dann in 100 ml eiskalte gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit eiskalter gesättigter Natrium= bicarbonatlöBung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man die 11-silylierte Verbindung XLYIII erhält. E· Nach der Vorschrift von Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil E am C-9 acyliert, wobei man die Verbindung XLIX erhält.
F. Die Verbindung XLIX wird dann in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Tetra-n-butyl-ammonium= fluorid in Tetrahydrofuran versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 65°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das resultierende Gömisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 2 m-wässriger Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Präparat 3 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy- ^,o.^tiSjig^O-he
lacton (Formel LXIX:
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O-CH2-
trans-CH=CH-, M, =
OC-CH3
ir
R» und R. von L1 = Wasserstoff, R_ = Phenoxy) ( )
(Vergleiche Schema B und Schema 0, Teil II)· A. 35 mg 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6,i7,i8,19,20-heptanor-PGPi0i-15-acetat (siehe Präparat 2, Teil C), 39 mg Triphenylphosphin und 33 mg 2,2'-Dipyridyldisulfid in 0,5 ml trockenem sauerstoffreiem Benzol werden 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch mit 25 ml Benzol verdünnt und 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Bas reine Produkt wird durch Silikagel-Chromatographie aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Nach den Verfahren der Präparate 2 und 3 werden die verschiedenen PGFq -artigen Verbindungen der Formel XL gemäß Schema B in PGFo( -9f 15-diacy.lat L oder PGF0J ~15-acylat-1,9-lacton LXIX umgewandelt.
Beispiel 7
3,7-Int er-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5|6,17,18,i9»20-heptanor-TXB-methylester (Formel LXVI: R1 = Methyl, Z1 =
0-CH2-,
Rg ε Wasserstoff, von L1 und Rc von
Phenoxy)·
(Vergleiche Schema D).
trans-CH=CH-, R, und R-Wasserstoff, R- =
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Λ. Eine Lösung von 800 mg 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-4,5,6,17,13,19,20-1etTSnOr-PGP1 . -methyleater-9,15-diacetat in 32 ml trockenem Benzol wird mit 1,21 g Blei= tetraacetat (aua Essigsäure umkristallisiert und bei vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet) bsi 5O0C in Stickatoffatmosphäre versetzt. Die Reaktionabedingungen werden etwa 70 Minuten beibehalten, dann wird daa Reaktionagemisch durch Gelite filtriert und das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Filtration wird wiederholt und das zweite Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, wobei man das {m-2-/~*( 11S)-J '-Oxo-1 '-hydro xy ρ ropy l7~ (23, J5R, 6R)-3, 6-dihydroxy-7-pnenoxy-trans-4-heptenphenoxyj easigsäure-methylester-3,6,1'-triacetat der Formel LXII erhält.
B. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 16 ml trockenem Methanol, 2,5 ml Orthoameisenaäuretrimethylester und 175 mg Pyridin-hydrochlorid gelöst und daa Gemisch wird etwa 60 Stunden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann werden ca. 30 ml trockenes Benzol zugegeben und daa Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck vertrieben. Die benzolhaltige Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= aulfat getrocknet und zu einemRückatand eingeengt. Dieser wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 50 bis 75?£ Äthylacetat in Hexan. Die das reine Dimethylacetal des Reaktionsprodukts von Teil A enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben das Thromboxan-Zwiachenprodukt der Formel LXIII.
C. Eine Lösung von 110 mg Natrium und 10 ml trockenem Me= thanol wird in Stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird eine Xöaung von 420 mg des Reaktionsprodukte gemäß Teil B
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in 5 ml trockenem Methanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0,5 ml Essigsäure und danach mit Benzol versetzt. Das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck praktisch vollständig entfernt und die resultierende Ben= zolhaltige Lösung wird mit gesättigter Natrimachloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Roh= produkt eingeengt, das an Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 2fi Methanol in Äthylacetat. Man erhält Fraktionen aus reinem £m-2-/~(1'S)-3f_0xo-1'-hydroxypropyl/-(2S,3R»6R)-3,6-dihydroxy-7-phenoxy-trans-4-heptenphenoxyJ— essigsäure-methylester-dimethylacetal.
D. Ein Gemisch aus 187 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C wird in Stickstoffatmosphäre mit einem Gemisch aus 4 ml Essigsäure, 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran etwa 4 Stunden lang behandelt. Dann wird das resultierende Gemisch im Vakuum bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde gerührt und anschließend gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an Silika= gel chromatographiert unter Eluieren mit 1# Methanol in Äthylacetat, dabei erhält man den 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5»6,17,18,19,20-heptanor-1i-deoxy-11^ - und 1iß-methoxy-TXB-methylester und 3»7-Inter-m-phenylen-i6-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-TXB^methylester.
E. Eine lösung von 300 mg des Reaktionsprodukte gemäß Teil B in 5 ml trockenem Methanol wird in Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 10 ml Natriummethylatlösung (120 mg Natrium in 10 ml Methanol gelöst) 45 Minuten lang behandelt. Dann werden 6 ml Wasser zugegeben, worauf man noch 135 Minuten rührt, um den Methylester zu hydrolysieren. Sodann erfolgt Zusatz von 2,5 ml 85$ iger Phosphorsäure in Wasser, worauf ein Teil des Methanole bei vermindertem Druck entfernt wird. Der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, die
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Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand aus der freien Säure der Formel LX V erhält.
F. Der Rückstand gemäß Teil E wird in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur 4 1/2 bis etwa 35 Stunden mit 9 ml Wasser und 1 ml 85^ iger Phosphorsäure behandelt. Dann wird das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthyl= acetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsul= fat getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an SiIi= kagel chromatographiert, wobei man die Verbindungen 11-Deoxy-11Q( - und -1 Iß-methoxy^^-inter-m-phenylen^-oxa-16-phenoxy-4,5,6,i7ii3,19,20-tetranor-TXB1 und 3,7-Interm-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17.18,19,20-tetranorerhält.
Beispiel 8 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-phenoxy-
4,5,6,17,13, ig^ü-heptanor-TXB^methylester. (Vergleiche Schema D, Teil I und II).
A. Das Reaktionsprodukt gemäß Präparat 3 wird in Lösung nach der Vorschrift von Beispiel 7, Teil A, B und C in das Reaktionsprodukt von Beispiel 7» Teil C überführt.
B. Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 7, Teil D, E und F gebildet.
Beispiel 9 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-TXB2 (Formel
LXVII: Z1 =» CiS-CH=CH-(CH2),-, Y1 = trane-CH=CH-, Rc von M1, R, und R5 von L1 und Rg = Wasserstoff, R^ = η-Butyl). (Vergleiche Schema A).
750 mg 11-Deoxy-11o(-methoxy-TXBg-methylester, in 50 ml Di» äthyläther gelöst, werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 5OO mg Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Sobald das
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Auegangsmaterial vollständig verbraucht ist (dünnschichtenohromatographisch festgestellt) wird vorsichtig 1 ml Wasser zugesetzt. Dann werden 0,3 ml 10^ ige wässrige Natriuiahydroxidlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird 12 Stunden gerührt. Dann wird Magnesiumsulfat unter Rühren zugesetzt, das Gemisch wird durch Magnesiumsulfat filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der reines 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-deoxy-1io( -methoxy-TXB2 enthält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1, Teil P wird das obige Reaktionaprodukt in die Titel verbindung tterführt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch mit den verschiedenen vorstehend beschriebenen 11-Deoxy-1io( oder -Hß-methoxy-TXB- oder TXB-artigen Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-11-deoxy-11Q( - oder -1 Iß-methoxy-TXB- oder TXB-artigen Produkte.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 oder 8, jedoch unter Verwendung der entsprechenden PGPp c/ -artigen Verbindungen anstelle des dort verwendeten Ausgangsmaterials, so erhält man die Verbindungen
11-Deoxy-HPf -methoxy- oder -1Iß-methoxy-TXB.,
13»14-Dihydro-11-deoxy-11c/ -methoxy- oder -1Iß-methoxy-TXB 1,
13,14-DihyUrO-TXB1,
11-Deoxy-11 o< -methoxy- oder -Uß-methoxy-TXBg, 13,H-Dihydro-TXB2
oder deren 15-Epimere und die Methylester davon.
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Wiederholt man daa Verfahren von Beispiel 7» jedoch mit einem der vorstehend beschriebenen PGP<^ -Auagangsmateria= lien, so erhält ipan die 11-Deoxy-11O( -methoxy-TXBg""» 11-Deoxy-11ß-methoxy-TXB2-, 11-Deoxy-i 1 o( -methoxy-TXB.,-, 11-Deoxjr-iia-methoxy-TXB.j-, TXB2- oder TXB^artigen Verbindungen in Form der freien Säure, der Methylester oder 15-Epimeren, die folgende Strukturelle öharakteristika aufweisen:
16-Methyl-,
16,16-Dimethyl-,
16-Fluor,
16,16-Difluor-,
17-Phenyl-13,19,20-trinor-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 17-(P-Fluorphenyl)-18,19t20-trinor-, le-Methyl-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-, 16, lo-Dimethyl-H-phenyl-ie, 19,20-trinor-, 16-Fluor-17-phenyl-18,19» 20-trinor-, 16,16-Difluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, lo-Cin-Chlorphenoxy)-!?, 18,19,20-tetranor-, I6~(p-Fluorphenoxy)-17»18,19,20-tetranor-, 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-, lö-Methyl-iö-phenoxy-ie,19,20-trinor-, 15,16-Dimethyl-,
15,16,16-Trimethyl-, i6-Fluor-15-methyl-, 16,le-Difluor-IS-methyl-, 17-Phenyl-18,19f20-trinor-15-methyl-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-15-metliyl-, 17-(m-Chlorphenyl)-i8, ig^O
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15,16,lo-Trimethyl-iT-phenyl-iB,19,20-trinor-,
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,13,19,20-tetranor- 15-methyl-,
i6-(m-Chlorphenoxy)-i7,18,i9»20-tetranor-15-methyl-,
13, U-Dihydro-, 16-Methyl-13,14-dihydro-, 16,16-Dimethyl-13, H-dihydro-, 16-J?luor-13,14-dihydro-, 16, le-Difluor-^, H-dihydro-, 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-v
17-(m-Chlorpheayl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-, 17-(p-Pluorphenyl)-1S,19,20-triQor-13,14-dihydro-, lö-Methyl-n-phenyl-IS.ig^O-trinor-^.i 4-dihydro-, 16, le-Dioethyl-n-phenyl-ie, 19,20-trinor-13,14-di hydro-,
lö-Pluor-n-phenyl-ie, 19,20-triaor-13,14-di hydro-, 16,16-Difluor-17-Phenyl-18,19,20-trinor-13tH-dihydro-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-, 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,H-dihydro-,
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i6-(p-J?luorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dinydro-, 16-Phenoxy-18, 19,20-trinor-13,14-dihydro-, lö-Methyl-ie-phenoxy-iS,19,20-trinor-13,U-dihydro-, 2,2-Difluor-, 2,2-Difluor-i6-met!iyl-, 2,2-Difluor-i6,16-dimethyl-, 2,2-Difluor-16-fluor-, 2,2-Difluor-i6,i6-difluor-, 2)2-DifluoΓ-17-p^lenyl-18,19,20-tΓinor-, 2f2-Difluor-17-(m-trifluoraethylplieayl)-i8,19,20_ trinor-, 2,2-Difluor-17-(m-chlorpheayl)-i8,19,20-trinor^, 2,2~Diflu©r-17-(p-fluo rphenyl)-18,19,20-trinor-, 2f2-Difluor-i6-methyl-17-plienyl-i3,19t20-trinor-, 2,2-Difluor-i6, lo-dimethyl-^-pheayl-IS, 19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-pheuyl-18,19120-1 rinor-, 2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,i3,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-i6-(m-chlorpheaoxy)-17,iS,19,20-tetranor-, 2,2-Difluor-i6-(p-fluorphenoxy)-17,i3,19f20-tetraaor-, 2,2-Difluor-i6-phenoxy-18,19»2O-trinor-, 2,2-Difluor-i6-methyl-i6-paenoxy-18,19»20-trinor-, 13, U-Dihydro-IS-methyl-, 15,16-Dimethyl-13,14-dihydro-, 15,i6,16-Trimethyl-13,H-dihydro-,
16,16-Difluor-i3,U-dihydro-15~methyl-,
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17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-, 17-(m-Trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-,
17-(m-Chlorphenyl)-ia,19,20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-,
17-(p-ffluorphenyl)-18,19,20-trinoiv13,14-dihydro-15-methyl-,
15,16,16-Trimethyl-17-pllenyl-18,19,20-tΓinoΓ-13,14-dihydro-,
lö-Pluor-^-phenyl-ie.ig^O-triaor-^, 1 4-dihjrdro-15-methyl-,
dihydro-15-methyl-,
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-,
i6-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13, U-dihydro-15-methyl-,
16-(m_Chlorphenoxy)_17,18,19,20-tetranor-13,H-ilihy= dro-15-methyl-,
i6-(m-Pluorphenoxy)-17,18,I9,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-,
16-Phenoxy-18,19|20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-, 15,16-Dimethyl-16-phenoxy-i8,19,2O-t rinor-13,14-dihydro-,
2,2TDifIuor-i6-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluoi>-15-methyl-i5,16-dimethyl-, 2,2-Difluor-15-methyl-, 2,2-Difluor-i6,i6-difluor-i5-methyl-, 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,2ü-trinax-15-methyl-, 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-15-methyl-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-15-methyl-, 2,2-Difluor-15,16,16-trimethy1-,
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2,2-Dif luor-17- (p-fluorphenyl) -13»19,20-1 rino r-15-methyl-,
2,2-Difluor-15i i6-dimethyi-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 2,2-Difluor-15,16, lo-trimettiyl-n-phenyl-IS, 19,20-triaor-,
2,2-Difluo r-16-f luor-17-piienyl-18,19,20-triaor-15-methyl-,
2,2-Difluor-i6, i6-dif luor-n-plaenyl-18,19,20-t rino r-15-me t hyl-,
2,2-J)ifluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,i3,19,20-tetranor-15-oethyl-,
2,2-DifIuQr-16-phenoxy-i3,19,20-trinor-15-methyl-, 2,2-Difluor-15,i6-dimethyl-i6-phenoxy-13,19,20-trinor-,
2,2-Difluor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-i6-methyl-13,U-dihydro-, 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-15,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-, 2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dillydro-, 2,2-Difluor-17-phenyl-i3,19,20_trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-i7-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-1S,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
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2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18 ,19,20-trinor-13 > 14-dihydro-,
2,2,16-TrIfIuOr-IT-PlIeIIyI-IS, 19,20-trinor-13,U-dihydro-,
2,2,16, le-Tetrafluor-n-phenyl-iB, 19, 20-trinor-13,14-dihydro-, . ;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,13,19,20-tetranor-i3,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-16-(m-tri fluorine thylphen oxy)-17,18,19,20-tetranor-13, H-dihydro-, 2,2-Difluor-i6-(m-chlorphenoxy)-17,iS, 19,20-tetranor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorpheaoxy)-17,18,19,20-tetraaor-13,14-ditxydro-,
2,2-Difluor-16-pneaoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
2,2-Difluor-1ö-methyl-iö-phenoxy-iB,19,20-triaor-13,14-dihydro-,
2,2-Diriuor-13,14-clihydro-1 5-methyl-, 2,2-Difluor-15,16-dimet hyl-13,14-dihydro-, 2,2-Difluor-15,16,16-trimethyl-13,14-dihydro-, 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-15-methyl-, 2f2,16,16-TβtrafluoΓ-13,14-dihydro-15-methyl-, 2,2-Difluor-17-pheayl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro- 15-methyl-,
2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-, 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-i8,i9,20-triaor-
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2,2-Difluor-15,16-dimetQyl-17-phenyl-18,19,20-tΓinOΓ-13,14-dihydro-,
2,2-Dif luor-15,16,1 6-trimethyl-17-phenyl-18 ,19,20-trinor-13» 14-dihydro-,
2,2, lo-Triiliuor-n-phenyl-ie, 19, 20-trinor-13,14-dihydro-1 5-me thyl-,
2,2,16,16-Tetrafluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-13, 14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-i6-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19»20-tetranor-13,14-dihydro-15-methyl-, 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra= nor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetra= nor-13,14-dihydro-15-methyl-,
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-1 5-me thyl-,
2,2-Difluor-15,i6-dimethyl-i6-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-.
Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 7 oder 8, jedoch mit entsprechenden Ausgangsmaterialien der vorstehend beschriebenen Art, so erhält man 11-Deoxy-1i9( -me.thoxy- oder -Hß-methoxy-TXB^ oder TXB^artige Verbindungen als freie Säuren, oder Methylester bezw. die entsprechenden 15-Epimeren, die folgende strukturelle Charakteristika besitzen:
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinoΓ-16,16-dimethyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-,
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/IM
3i7-Inter-^n-phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor-16,16-difluor-,
3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4i5,6,18,19»20-hexanor-,
3f7-Interwn-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormet!ayl~ phenyl)-4,5t6,18,19»20-hexanor-, 3»7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-17-(m-clilorplieriyl)-
3»7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-17©(p-fluorphenyl)-4,5,6,13,19,20-hexanor-,
3»7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-16-me1;h.yl-17-phenyl-4t5,6,13,19,20-hexanor-,
3i7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6, i6-dimetliyl-17-phenyl-4,5»6,18,19,20-hexanor-, 3^7-IntβΓ-m-phenLyleα-3-oxa-16-fluoΓ-17-phenyl-4i5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-pheαylen-3-oxa-16,i6-difluor-i7-phenyl-4,5.6,18,19,20-liexanor-,
3t7-Inter-m-phenylβn-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-, 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(m-trifluormetliylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-, 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(m-ctilorphenoxy)-4»5,6,17t18,19»20-heptaQor-, 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6-(pfluorphenoxy)-4»5,6,17»18,19,20-heptanor-, 3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4t5»6,i8,19»20-hexanor-,
3»7-InteΓ-ln-phenylen-3-oxa- ., -16-methyli6-phenoxy-4t5t6»i8,19i20-hexarioiv, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5»6-trinor-15-methyl-, 3t7-Inter-m-pheaylen-3-oxa-4»5,6-trlnor-15»16-dimethyl-,
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-V55-4
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5j 6-trinor-15,16,16-tri= methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5t6-trinor-i6-fluor-15-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6,16-di= fluor-15-me t hy1-,
3,7-Inter-m-phenylen-:3-oxa-17-pheiiyl-4»5,6,13,19» 20-hexanor-15-methyl-,
3,7-Iater-ni-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethyl-Pheayl)-4,5,6,18,19,20-hexanof-15-metliyl-, 3,7-Inter-m-phenyleri-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,igiSO-hexanor-IS-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,13,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15,1ö-dimethyl-n-phenyl-4^5,6,18,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15»16,i6-trimethyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Int er-m-phenylea-3-oxa-16-fluor-17-phenyl-4,5|6,18,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Int er-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluormethylpheaoxy)-4, 5,6-17,18, ig^O-heptanor-^-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(m-chlorpheaoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptaaor-15-methyl-, 3»7-InteΓ-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-i5-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15,i6-dimethyl-i6-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
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3,7-Intej>-m-phenylea-3-oxa-4,5,6-trinor-13»14-dihydro-,
3»7-Inte3>-m-pheaylen-3-oxa-4»5,6-trinor-i6-inetliyl-13,14-dihydro-,
3,7-Iater-m-phenylen-3-o;ca-4,5» 6-trinor-i6,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
3»7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-16-fluor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-i6,16-difluor-13,14-dihydro-,
3,7-Int er-m-phenylea-3-oxa-17-phenyl-4,5»6,18,19,20-
*β*αοr-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethylpheayl)-4»5,6,18,19» 20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5f6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(p-fluorpheayl)-4,5f6,18,19,20-hexanor-13, H-dihydro-, 3»7-Ioter-m-phenylea-3-oxa-i6-methyl-17-phenyl-4,5*6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Ittter-in-phenylen-3-oxe-16,16-diinet hyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-fluor-i7-phenyl-4,5,6,18,19,20^6X81101^-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6,i6-difluor-17-phenjl-4,5,6,18,19,20-hexanor-.13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-pheaoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-Q-phenylen-3-oxa-16-(m-trif luomethylphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-In t e r-m-phenyl en-3-oxa-16-(ei-c hlo rphenoxy)- 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-di hydro-,
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3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-4,5t6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,i8,19,20-haxanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-E-phenylen-3-oxa-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-i3,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-di= hydro-15-methyl-,
3,7-IIlteΓ-π-phenylen-3-oxa-4,5,6-tΓinoΓ-15,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m~phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-15,16,16-trimethyl-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-triaor-16-fluor-13»14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-ln-phenylen-3-oxa-4,5, 6-trinor-i6,16-difluor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Int er-m-phenylen-3-oxa-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-hexa-
nor-13» 14-dihydro-15-msthj-l-,
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-trifluormethy1— phenyl)-4,5,6,18,19,20-hexaaor-13,14-dihydro-15-me thyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,I8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylea-3-oxa-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-nethyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-15, lö-dimethyl-^-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-πl-pheαyleα-3-oxa-15,16,16-1 rime thyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m_phenylen-3-oxa-i6-fluor-17-phenyl-4,5,6,I8,i9,20-hexanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16,i6-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-di hydro-15-methyl-,
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ijT-Inter-m-phenylen-^-oxa-iö-pheaoxy-4,5,6,17.18,19,20-heptanor-13,14-dihyd ro-15-me t hyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-16-(m-trifluorraethylphenoxy)-4,5,6,17,13, ig^O-heptanor-^U-dihydro-IS-methyl-,
3,7-Int er-ia-phenylen-3-oxa-16- (m-chlorphenoxy) 4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-3-o:x.a-i6-(p-fluorphenoxy)-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydΓO-15-πlethyl-, 3,7-Inter-m-pllenylen-3-oxa-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-me ttiyl-, 3,7~Int er-m-phenylen-3-oxa-15,16-dimethyl-16-phen= oxy-4,5,6,18,19,20-hexanor-i3,14-dihydro-, 3,7-InteΓ-m-phenylen-4,5,6-tΓiQor-l 3»7-Iαter-m-phenyleα-4»5,6-tΓiαor-16-me.thyl-, 3,7-InteΓ-m-pllenylen-4,5,6-tΓinoΓ-16,16-dicethyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-4» 5»6-trinor-16-fluor-, 3,7-InteΓ-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-, 3,7-Inter-m-phenyIen-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylpheayl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-i7-(m-chlorphenyl)-4,5,6,13,19,20-hexanor-,
3,7-Int e i^m-pheaylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Int e r-m-phenylen-16-i&e t hyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-16,i6-dimethyl-17-phenyl-4,5.6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-fluor-i7-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-,
809808/0579
Akb
3,7-Inter-m-phenylen-i6,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-ni-pheaylen-i6-pheaoxy-17-phenyl-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-(ni-trifluornethylphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-, 5,7- Int er-m-phenylen-16~ (p-fluo rphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-pheπoxy-4,5,6,13,19,20-hexanor-,
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-16-phenoxy-4,5,6,13,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-triaor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylea-4,5,b-trinor-15,lo-dimathyl-, 3,7-Inter-Ei-phenylen-4, 5,6-trinor-15,16,16-triciethyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-i6-fluor-15-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-i6,i6-difluor-15-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4, 5,6,13,.19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-trifluormethylphenyl)-4,5,6,18, ig^O-hexanor-IS-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)~ 4,5,6, la.ig^O-hexanor-IS-methyl-, 3,7-Int er-m-phenylen-17-(p-fluo rphenyl)-4,5,6,13, ig^O-hexanor-IS-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-15,16-dime thyl-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-hexanor-, 3,7-Inter-m-phenylen-15,16, lö-trimethyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-, 3,7~Inter-m-phenylen-16-fluor-17-phenyl-4,5,6, iSjig^O
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3,7-Inte r-m-phenylen-16,16-dif luor-17-phenyl-4,5»6,13,19,20-hexanor-15-methyl-, 3,7-InteΓ-m-phenylen-16-phenoxy-4,5»6,17, 13,19,20-
heptanor-15-methyl-,
3,7-Inter-m-ph3nylen-i6-(m-trifluormethylphe!ioxy)-4,5,6t17,i8,19,20-heptanor-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-i6-(n-chlorphenoxy)-4,5,6,17,13,19,20-heptanor-15-methyl-, 3,7-Ititer-m-phenylea-16-phenoxy-4,5,6,13,19,20-
hexaaor-15-methyl-,
3,7-Inter-m-plieaylen-i 5,16-dimethyl-16-ph.eaoxy-
4,5,6,13,19,20-hexanor-,
3,7-Int ei>-m-plieaylen-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-, 3,7-Iater-m-phenylen-4,5,6-trinor-16-metiayl-13,14-
dihydro-,
3,7-Ititer-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
3 ^-Inter-n-phenylen-^, 5,6-trinor-16-f luor-
13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-triaor-16,16-difluor-
13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-ptienylen-17-ptienyl-4,5,6,i3,19,2O-
hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylea-17-(m-trifluonnethylpheQyl)- 4,5,6,i8,19,20-hexanor-13,i4-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,13,19,20-hexaaor-13,14-dihyd ro-, 3,7-Int er-m-phenylen-17-(p-fluorpheayl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Iαter-m-phenylen-16-methyl-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-In.ter-ni-phenyleriTi 6,16-dimethyl-17-phenyl- 4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
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3,7--Inter-m-phenylea-16-fluor--17-phenyl-
4,5,6,13, 19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-ph3nylen-16,16-d if luor-17-phenyl-
4,5,6,13,19,20-hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-π-ph^nylen.-16-phenoxy-4,5,6,17,13,19,20-
heptanor-13» 14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylea-i6-(m-trifluormethylphenoxy)-
4.5.6.17, 18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-pheaylen-i6-(m-chlorphenoxy)-4,5,6,17,13,I9,20-heptanor-13,14-dihydro-, 3,7-Iater-m-pheQyleQ-16-(p-fluorpheaoxy)-4,5,6,17,13,19,20-1IePtBnOr-^, 14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,18,19,20-
hexanor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylen-16-methyl-i6-phenoxy-
4,5,6,18,19,20-hexaaor-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylea-4,5,6-triaor-13,14-dihydro-i5-
inethyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5»6-trinor-15,16-dimethyl-
13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-phenylea-4,5,6-trinor-15-,16,16-tri=
nethyl-13,14-dihydro-,
3,7-Inter-m-pheaylen-4,5,6-triaor-i6-fluor-13,14-
dihydro-15-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-16,16-difluor-
13, U-dihydro-IS-methyl-,
3,7-Inter-m-phenylen-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-
hexanor-13,14-dihydro-15-methyl-,
3,7-Int e r-m-phenylen-17-(m-1 rifluo rme t hylphenyl)-
4.5.6.18, ig^O-hexanor-^.H-dihydro-^-nethyl-, 3,7_Inter-m-phenylen-17-(m-chlorphenyl)-4,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-15-nethyl-,
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3,7-Inter-m-phenylen-17-(p-fluorphenyl)-4,5,6,13,I9,20-hexanor-13,H-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-15,le-dimethyl-iT-phenyl-4,5,6,I3,19,20-bexanor-i3,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-phenylen-15»16,16-t rime thyl-17-phenyl-4,5,6,i8,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 3,7-Inter-m-pheaylea-i6-fluor-17-pbenyl-4,5,6,i8,i9,20-hexaaor-13,14-dihi'dro-15-metliyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-16,16-difluor-17-phenyl-4,5,6,13,19,20-hexanor-13,H-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-16-phenoxy-4,5,6,17,18,19,20-heptanor-13, H-dihydro-IS-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-17-(m-triflucrmethylpheaoxy)-4,5,6,17,13,19, 20-heptanor-i3, H-dihydro-io-methyl-, 3»7-Inter-m-phenylen-i6-(ci-chlorphenoxy)-4,5,6,17,13,19,2O-heptaaor-13, H-dihydro-^-methyl-, 3,7-Int er-m-phenylen-16-(p-fluo rphenoxy)-4, 5,6,17,18,19,20-heptanor-13,14-dihydro-15-methyl-, 3,7-Inter-In-phenylen-16-phenoxy-4, 5,6,13,19,20-hexanor-13» H-dihydro-iS-methyl-, 3,7-Inter-m-phenylen-15,lö-dimethyl-io-phenoxy-4,5,6,i3,19,20-hexanor-13,14-dihydro-, 5-0xa-,
5-Oxa-16,16-dimethyl-,
5-0xa-16-fluor-,
5-Oxa-16,16-difluor-,
5-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-17-(m-trifluormethylphenyl)-13,19,20-trinor-, 5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-,
-ie, 19,20-trinor-,
IS,19,20-trinor-,
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-IS,19,20-trinor-, 5-Oxa-i6,i6-difluor-17-pheny1-18,19,20-trinor-, 5-Oxa-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-,
5-Oxa-16-(ia-chlorphenoxy)-17,18,19»20-tetranor-, 5-Oxa-i6-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-, 5-0xa-16-phenoxy-18,19,20-trinor-, S-Oxa-ie-methyl-iö-phenoxy-iS,19,20-trinor-, 5-Oxa-' -15,16-dimethyl-,
5-Oxa-15,16,16-trimethyl-,
5-Oxa-16-fluo r-15-me thyl-,
5-0xa-17-phenyl-i8, ig^O-
5-0xa-17-(m-trifluormethylphenyl)-i8,19,20-trinor-15-methyl-,
5-0xa-17-(m-chlorplienyl)-18, ^,SO-trinor-IS-methyl-, 5-0xa-17-(p-fluorphenyl)-i3,19,20-trinor-15-methyl-, 5-Oxa-15, lö-dimetliyl-n-phenyl-IS, 19,20-trinor-, 5-Oxa-15,16,16-trimethyl-17-phenyl-18,19»20-trinor-, 5-0xa-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-15-methyl-, 5-Oxa-i6, lo-difluor-n-plienyl-IS, I9,20-trinor-15-inethyl-,
S-Oxa-io-phenoxy-n,13,19,20-tetranor-15-methyl-, 5-Oxa-i6-(m-trifluonnethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-15-methyl-,
S-Oxa-iö-im-chlorphenoxy)-!?,18,19,20-tetranor-15-methyl-,
5_0xa-i6-phenoxy-i8, ig^O-trinor-IS-methyl-, 5-Oxa-15,lö-dimethyl-io-phenoxy-IS,19,20-trinor-, 5-0xa-13,14-dihydro-,
5-Oxa-i6-methyl-13, H-dihydro-,
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S,14-dihydro-, 5-Oxa-16-fluor-13» 14-dihydro-,
5-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
13,14-dihydro-,
5-Oxa-17-(m-chlorphenyl)-i8,19,20-trinor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13i14-
dlhydro-,
S-Oxa-ie-methyl-IT-pheayl-IS,I9,20-trinor-13,14-
dihydro-,
13, H-dihydro-,
5-0xa-16-fluor-17-pheQyl-ie,19,20-trinor-13,14-
dihydro-,
5-Oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-i3,19,20-triaor-
13,14-dihydro-,
5-0xa-16-phenoxy-17,13,19.20-tetranor-13,14-
dihydro-,
5-0xa-16-(m-trifluorrnethylphenoxy)-17,13,19,20-
tetranor-13,14-dihydro-,
5-Oxa-i6-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
13.14-dihydro-,
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,13,19,20-tetranor-
13,14-dihydro-,
5-0xa-16-phenoxy-18,I9,20-trinor-13,14-dihydro-, S-Oxa-ie-methyl-IS-phenoxy-ie,19,20-trinor-
13,14-dihydro-,
5-Oxa-16-(m-chlorphenoxy)_17»13,19,20-tetranor-
15-methyl-, 13,14-di /hydro-,
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5-Oxa-13, 14-dihydro-15-methyl-,
5-0xa-15,16-dimethyl-13,14-dihydro-,
5-0xa-15,16,16-trimethyl-13, U-dihydro-,
5-Oxa-16-fluor-13,14-dihydro-15-methyl-,
5-0xa-16,16-difluor-13,14-dihydro-15-me tliyl-,
5-0xa-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy dro-15-
methyl-,
5-0xa-17-(m-trifluormetfcLylpheayl)-i8,19»20-trinor-
5_Oxa_17_(m^chlorphenyl)-i3,19,20-trinor-13,14-
dihydro-15-methyl-,
5-Oxa-17-(p-fluorphenyl)-1S,19,20-trinor-13,14-
dihydro-15-nethyl-,
5-Oxa-15,i6-dimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-
13,14-dihydro-,
5-Oxa-15,16,i6-trimethyl-17-phenyl-13,19,20-trinor-
13,14-dihydro-, dihydro-15-inethyl-,
5-Oxa-i6,i6-difluor-17-phenyl-i8,19,20-triaor-
13,U-dihydro-15-methyl-,
S-Oxa-iö-phenoxy-i?,18,19»20-tetraaor-13,14-
dihyd ro-15-me thyl-,
5-Oxa-i6-(m-trif lua>rme.thylphenoxy)-17,13,19,20-
tetraaor-13»14-dihydro-15-methyl-,
5-Oxa-i6-(m-chlorpheaoxy)-17,13,19,20-tetranor-
13,14-dihydro-15-methyl-,
5-Oxa-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor*·
13,14-dihydro-15-methyl-,
5-0xa-16-phenoxy-18,19,20-triaor-13,14-dihyd ro-15-
methyl-,
13,14-dihydro-.
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Beispiel 10 TXB1, 15-epi-TXB^ 11-Deoxy-i 1^ -methoxy-TXB1, i5-epi-11-Deoxy-1io( -methoxy-TXB1, 11-Deoxy-113 -me111OXy-TXB1 -methylester oder 15-epi-ii-Deoxy-iic* -EBtIiOXy-TXB1 -methylester. (Vergleiche Schema A, Teil VI).
A. 1,7 g der Verbindung XXXIV, worin R,. den Benzylrest und R-,, den läethylrest bedeutet, werden in 17 ml Toluol und 4- ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonatmosphäre in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt und dann mit Diisobutylaluminiumhydrid versetzt. Die Reaktion iat nach etwa 30 Minuten beendet und es werden bei -730C 1,7 ml Wasser zugetropft, worauf man das Gemisch sich auf 250C erwärmen läßt. Das resultierende Gemisch wird filtriert und der Peststoff wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate τ/erden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen der Lösung bei vermindertem Druck erhält man 1,71 g Rückstand der Formel XXXV, der sich beim Stehen verfestigt; Rf = 0,13 (Silikagel-Dünnachichtencbro= matographie, Äthylacetat und Skellysolve 3 40:60).
B. 2,9 g Natriumhydrid (555» ige Dispersion in öl) werden mit η-Hexan gewaschen und zum Rückstand werden 43 ml trokkenes Dirnethylsulfoxid zugegeben, worauf das Gemisch in Argonatmosphäre 2 Stunden auf 650C erwärmt wird. Das resultierende dunkelgraue Gemisch wird auf 150C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während man 15»4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid, in 70 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst, im Verlauf von 15 liinuten zugibt. Das resultierende Gemisch wird auf 25°C erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wird das Gemisch erneut auf 15°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten mit 1,71 e des Reaktionsprodukts gemäß Teil A, in 13 ml trocke= nem ^imethyleulfoxid gelöst, versetzt. Nach einer Stunde
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werden 300 mg Waa3er zugegeben, wobei die Reaktionstem= peratur unterhalb 2O0C gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die wässrige Phase wird mit 50 g Ammoniumchlorid und 100 ml gesättigter Natriunchloridlösung behandelt. Dag resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, die Äthyl= acetatphaae wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit Diazomethan in Äther behandelt, der Di= äthyläther wird abgedunstet und der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit gemischen aus Äthylacetat und Skellysolve B (40:60 und 50*50) erhält man das reine Produkt der IOrmel XXZ7I, worin R1 Methyl, g die Zahl 1, R2 Wasserstoff, R,, Methyl und R,. den Benzylrest bedeuten, in einer Menge von 2*02 g; NHR-Absorptionen bei 1,4-2,5, 3,35, 3,62, 4,58, 4,8-5,0, 5,2-5,6 und 7,3 0· Das Massenspektrunr zeigt einen Stammpeak bei 360,1929; Rf = 0,41 (Silikagel-Dünnschichtenchromatb= graphie, Äthylacetat und Skellysolve B (40:60). C. 2,02 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B werden in 200 ml Äthylacetat gelöst. Dann werden 2 g 5$ Palladium/ Kohle-Katalysator zugegeben und das Gemisch wird unter 2,8 kg Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme wird verfolgt, und nach 3 Stunden werden weitere 2 g dee Palladiumkatalysators zugegeben. Die Hydrierung wird noch 16 Stunden fortgesetzt, worauf man weitere 2 g des Kata= lysators zugitt und die Reaktionsbedingungen noch weitere 24 Stunden beibehält. Sodann zeigt das Silikagel-Dünnschichtenchromatogramm an, daß die Reaktion beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet, wobei man 1,51 g des Produkte
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XXXVII als öl erhält; NMR-Abaorptionen bei 0,8-2,1, 2,1-2,5, 2,3-3,2, 3,67, 3,5-4,2 und 4,8-5,0 <S. IR-Absorptionen bei 3600, 2900, 1740, 1430, 1180, 1120 und 1050 cm"1, Das Massenspektrum zeigt einen Stacun-Peak bei 417,2492; Rf = 0,9 (Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Skellysolve B 40:60).
D· 1,51 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C und 3,08 g Dicyclohexylcarbodiimid werden in 21 ml Benzol gelöst und die resultierende Lösung wird in Argonatmoaphäre bei 250C gerührt. Dann werden 2,48 g 1 m-Phoaphorsäure in Dimethyl= suIfQXid zugesetzt und nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 1,5g Oxalsäure in 3 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wird gerührt, und nach dem Abklingen der zunächst starken Gasentwicklung wird noch etwa 15 Minuten weiter gerührt. Dannwird das Gemisch filtriert und die Feststoffe werden mit Benzol gewaschen, die vereinigten Benzollösungen werden mit 5# iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den rohen Aldehyd
XXXVIII in Form eines Öls erhält.
Dieses Cl wird in 15 nl Diäthylather gelöst und die resultierende Lösung wird mit 33 ml 0,3 m-Tri-n-butyl-2-oxoheptylidinphosphoran in Diäthyläther behandelt. Nach 1 1/2 Stunden wird das Seaktionsgemisch mit Diäthyl= äther verdünnt und die resultierende Lösung wird mit 1 nwässriger Salzsäure und 55» iger wässriger Natriumbicar= bonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man den rohen H-Deoxy-11 °( -methoxy-15-dehydro-TXB^methylester in Pore eines UIs. Dieses Ul wird an 200 g Silikagel chromatogra= phiert unter Eluierung mit Aceton und Benzol (7:93), wobei 1,15 g reines Produkt erhalten werden. Der Rj-Wert der Verbindung XXX'IX ) betragt bei der Silika=
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-U9-
gel-Chromatographie in Aceton und Benzol (10:90) 0,27.
Pur das 15-Dehydro-TXB.j-Produkt werden NMR-Absorptionen bei 0,7-2,7, 3,35, 3,63, 4,8-4,95, 6,32 und 6,35$ beobachtet, IR-Absorptionen bei 3600, 2900, 1740, 1675, 1450, 1430, 1360, 1180, 1120, 1150 und 1020Om"1. Das Masaenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 366,2406; R- = 0,32 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Ben= zol 10:90).
E. 1,89 g trockenes Zinkchlorid werden zu 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wird in Ar= gonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch werden 0,5 g Natriumborhydrid zugegeben. Nach 24 Stunden wird das Gemisch auf -200C abgekühlt und mit 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Zugabe im Verlauf von 5 Minuten erfolgt. Nach 2 Stunden bei -200C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann noch 5 Stunden gerührt. Überschüssiges Reduktionsmittel wird durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zerstört, dann wird das Reaktionsgemisch in Methylacetat gegossen und mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, 5^i iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter Natrium= Chloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,12 g rohen 11-Deoxy-11 qf-methoxy-TXB..-methyleater und dessen 15-Epimer erhält. Die epimeren Al= kohole werden durch Silikagel-chromatographie gereinigt unter Eluieren mit Gemischen aus Aceton und Benzol (5*95 bis 20:80). Dabei werden 479 mg der 15-epi-Verbindung und 536 mg der (153)-Verbindung erhalten. Für den 15-epi-Al=
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kohol wurdea NMR-Absorptionen bei 0,65-2,5, 3,35, 3,63, 3f7-4,3, 4,7-4,95 und 5,6—5,35ii beobachtet; das Massenspektrum zeigt einen Staaunpeak bei 544,3598; R^ = 0,19 (SiIikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90).
Sie NJiR-Absorpt ionen der (15S)-Verbindung sind mit den bei der 15-epi-Verbindung beobachteten Absorptionen identisch· Das hochauflösende Kassenspektrum zeigt einen Stamnpeak bei 544,3603; Rf = 0,14 (Silikagel-Dttnnschichtenchromatographie, Aceton und Benzol 10:90). P. 400 mg der 15-epi-Verbindung gemäß Teil E in 400 ml 45/j iger wässriger Kaliumhydroxidlösung und 12 ml Methanol werden 15 Minuten bei Raumtemperatur in Argonatmosphäre gerührt. Das resultierende Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Natriumchlorid gesättigt. Die resultierende Lösung wird dann mit 2 n-Salzsäure auf pH 5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magne= siumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 372 mg reines 11-Deoxy-11 o( -methoxy-15-6Pi-TXB1 erhält; NMR-Absorptionen bei 3,36, 3,8-4,3» 3»75τ 3*95 und 5,4-5,9&· Das Kassenspektrum zeigt einen Stamm= peak bei 602,3354; der Bf-Wert beträgt bei der Silikagel-Dünnschichtenchromatographie in Aceton und Benzol (40:$0) 0,14 und im Lösungsmittelsystem A-IX 0,73· G. 365 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil P und 0,13 ml 85/« ige Phosphorsäure werden in 2,2 ml Tetrahydrofuran und 1,8 ml Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird 10 Stunden auf 400C erwärmt, dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äthylacetat und gesättigter Na= triumchloridlösung verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Äthy^acetat extrahiert,
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die vereinigten Äthylacetatlöaungen werden mit gesättigter Natriumchloridlöaung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert unter EIu= ieren mit Äthylacetat und Skellyaolve B (75;25) sowie mit Äthylacetat, wobei 273 mg 15-epi-TXB.j erhalten werden. IR-Absorptionen bei 3350, 2900, 1710, 1370, 1240, 11Ü0, 1040, 1070, 1020 und 970 cm"1. Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 645,3360; R- = 0,50 (Silikagel-Dünnschicht enchromatographie, Lösungsmittel system A-IX). H. Nach dem Verfahren von Teil P, werden 400 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil E zum 11-Deoxy-1io( -me thoxy-TXiL umgesetzt, NMR-Abaorptionen bei 3,38, 4,75-4,95 und 5,3— 6,16 . Das Massenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 602,3851; der Rf-Wert beträgt bei der 3ilikagel-Dünnschichtenchromatographie in Aceton und Benzol (40a60) 0,22 und im Lösungsmittelsyatem A-IX 0,71. I. 370 mg des Reaktionaprodukts gemäß Teil H werden nach dem Verfahren von Teil G in TXB1 überführt, IR-Absorptionen bei 3400, 2950, 1875, 1715, 1375, 1240, 1110, 1040, 1020 und 970 cm" . Das Maasenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 660,4087; Rf = 0,46 (Silikagel-DUnnschichtenchromato= graphie, Lösungsmittelsystem A-IX.
Für: The Upjohn Company
Kalamazoo, Mian., V.St.A,
Dr.H.J.^olff Rechtsanwalt
109801/0579
BEIL, WOLFF & BEIL Rechtsanwälte 0 7, April 1977 ADELONHΓ,ΤΥΠΕ !58 2716075
6230 FIiANKFURT AM MAIN 80
ANHANG
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan B_
809808/0579
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und neue Verfahren zur Synthese von Thromboxan Bp (11ahomo-11 a-Oxa-PGP2o/ )» des3e& 15-Epimer und verschiedenen Garbonsäurederivaten davon. Insbesondere werden verschiedene bicyclische tetrahydropyranhaltige Lactone, die in obigen Verfahren eingesetzt werden können, und entsprechende azyklische Lactone offenbart.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und chemische Verfahren, die bei der Herstellung von Thromboxan Bp (TXBp) nützlich sind.
Thromboxan Bp besitzt die .Formel
.CH2
C=C
Cn H OH
und kann als Derivat der Thromboxansäure bezw. 11a-Homo-Ha-oxa-proatansäure betrachtet werden, die folgende Struktur und Bezifferung aufweist
I I
11:
Der systematische Name der Throinboxansäure lautet 7-üctyltetrahydropyran-3oi -yl^-heptansäure ·
Thromboxan Bp wird auch als Analogon des und heißt dann 1 la-homo-Ha-Oxa-PGip^ .
benannt
In den obigen Formeln wie auch in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien zum Tetrahydro= pyranring Substituenten in Qf -Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Tetrahydropyranring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Die Verwendung
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einer Wellenlinie (/-*-/) bezeichnet die Bindung der Substituenten in o( - oder ß-Konfiguration oder Bindung in Form eines Gemische aus c(- und ü-Konf igurationen.
Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diakussion der Stereochemie der Prostaglandine, die auch auf das TXB2 anwendbar ist, wird auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Ausdrücke wie C-15 und dergleichen bezeichnen das Kohlenstoffatom im Thromboxan B2 in derjenigen Stellung, die dem Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung injder Thromboxansäure entspricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch, inaktiver) Form oder in einer von zwei etiantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Das TXB2, das wie bereits erwähnt auch als 11a-homo-11a-0xa-PGF2Q^ bezeichnet werden kann, besitzt ähnliche Asymmetriezentren und kann daher ebenso in optisch aktiver oder razemischer Form, auftreten. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des TXB2 wieder, die biosynthetisch erhalten wird, z.B. nach Samuelsson (siehe unten). Das Spiegelbild jeder dieser Formeln gibt das andere Enantiomere des TXB2 wieder. Die razemische Form von TXBp enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das TXB2 korrekt wiederzugeben. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird in der folgenden Beschreibung bei Verwendung der Bezeichnung Thromboxan oder "TX" die optisch aktive Form des betreffenden Thromboxansveratanden, die die gleiche absolute Konfiguration wie TXB2 bei bioayntheti-
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ORIGINAL INSPECTED
acher Herstellung nach. Samuelsson besitzt. Handelt es sich um die razemische Form des TXB2» so wird das Wort V'razemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Namen vorangestellt, das heißt die Gesamtbezeichnung lautet dl-
Unter einem Zwischenprodukt der Thromboxansyntheee oder Thromboxan-Zwischenprodukt werden in vorliegender Beschreibung jegliche Cyclopentan- oder Tetrahydropyranderivate oder acyclischen Verbindungen verstanden, die zur Herstellung von TXBp geeignet sind.
Wird eine Formel zur Darstellung eines Thromboxan-Zwischenprodukts verwendet, so bezeichnet diese Formel das betreffende Stereoisomere des Thromboxan-Zwischenprodukts, das zur Herstellung von TXBp gleicher relativer stereoche= mischer Konfiguration wie biosynthetisch hergestelltes geeignet ist.
Wegen der Asymmetrie am C-11 von TXB2 führt eine Hemi= acetalstruktur an diesem Kohlenstoffatom zum Vorliegen von zwei diastereomeren Formen: Den <X-Hydroxyl und ß-Hydroxylanomeren. Auf Grund der Mut oxotation, die bei der Umwandlung von TXB2 in dessen Hydroxy«aldehyd (z.B.
(CH2)3-COOH
Il I :
(CHa)4-CH3
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271
6075
(CHs)3-COOH
IV
(CHa)4-CH3
beispielsweise in Nasser oder anderen Lösungen resultiert, liegt die 11-Hydroxylgruppe als Gleichgewichtsgemisch aus of- und ß-Hydroxyanomeren vor, was vorliegend mit ^-OH dargestellt wird.
In den vorliegend verwendeten Formeln (z.B. Formel IV), die keinen Cyclopentan- oder Tetrahydropyranring besitzen, da dieser gespalten würfle oder in Folgereaktionen eingeht, wird der vorstehend erläuterten Konvention zur Darstellung der Subetituenten an AsymmetrieZentren in <X- oder ß-Stellung gefolgt, jedoch im Hinblick auf die Ebene der verschiedenen Atome, die im Hing vor seiner Spaltung vorlagen oder im Ring nach der Synthese in Folgestufen vorhanden sein werden. So wird z.B. in Formel IV das Sauerstoffatom des 12-Hydroxysubstituenten, das vorher oder nachher das 11a-0xaatom des Tetrahydropyranringa war oder sein wird, als jjlanar mit G-8 - C-11 und C-12 betrachtet. Die C-12-Seitenkette ist demgemäß ß-ständig zu dieser Ebene und wird daher mit einer dick ausgezogenen Bindungslinie angegeben, während das C-12-Wasserstoffatom <X-ständig zu dieser Ebene ist und daher durch eine gestrichelte Linie gekennzeichnet wird.
Thromboxan B2 ist bekannt. Diese Verbindung wurde von B. Samuelsson, Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 71, 3400-3404
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(1974·) biosynthetisch aus Arachidonsäure hergestellt. Sie wurde vom genannten Autor als 8-(1-Hydroxy-3-oxopropyl)-9,12L-d£hydroxy-5»lO-heptadecadiensäure-hemiacetal oder PHD benannt.
p wird bioaynthetisch aus Arachidonsäure erhalten unter Verwendung des zyklischen Oxygenasesystems, das für die Produktion von Prostaglandinen aus Arachidonaäure verantwortlich ist.
TXBp, 15-epi-TXBp» deren Ester und pharmakologisch zulässige Salze erwiesen sich als äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund hat man diese · Verbindungen als für pharmakologische Zwecke brauchbar betrachtet.
Zu diesen biologischen Reaktionen gehören:
(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileuia, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und spezifischer und insbesondere
(b) der Einfluß auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren in Form von Mitteln zum Einleiten der Wehen, Mitteln zum Abort, Gervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Auf Grund dieser Reaktionen sind diese TXB2"-Verbindungen brauchbar, um unerwünschte physiologische Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, Nutztieren, Haustieret) zoologischen Arten und Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen zu untersuchen, ferner zu verhüten, bekämpfen oder erleichtern.
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Biese TXBp-Verbindungen, die äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur sind, sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweisevon Oxytocinmitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloiden einschließlich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind daher beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen der bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atomischer Uterusblutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Placenta wie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die TXBp-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer Menge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres abhängt.
Die zur Einleitung der Wehen anstelle von Oxytocin verwendbaren TXBp-Verbindungen werden bei tragenden weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen und Schweinen sowie beim Menschen bei oder nahe dem Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an verwendet. Zu diesem Zweck wird die Verbindung intravenös in einer Dosis-von 0,01 bis 50 ug/kg Körpergewicht pro Minute infundiert,, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natür-
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lichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Heißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.jbie Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren und Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird die TXB2-Verbindung syatemisch in einer Dosis von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich· Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische: und geburtshelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch die Thromboxane hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikal»
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erweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervlkalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeunterauchung erforderlich ist. Für diese Zwecke werden die Thromboxane lokal oder systemisch verabreicht.
p z.B. wird oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht. Auch kann das TXB2 intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg/Behandlung gegeben werden. Die genauen Mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflußung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichen Ablauf. Die TXBp-Verbindung wird injiziert oder im Futter verabreicht in Dosen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden. Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab. So erhalten beispielsweise Stuten die TXBg-Verbindungen 5 bis 8 Tage nach der Ovulstion und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird
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in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, damit sämtliche Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Thromboxan-Bp, dessen
15-Epimer und verschiedene Carbonsäurederivate davon. Sie betrifft insbesondere die neuen Verfahren der Schemata A bis f.
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bchema A
R9O
^CHO
XX
CHO
XXI I
CH2OH
CH2OR3
XXVI LI
Ib'09808/0579 XX
xxiv
Schema A (Fortsetzung) XXIV
HO
H0
HC C-CH2OR3I 0 0
CH2OR3I
HOH2
809808/
XXV
XXVI XXVM
XXVIII
Schema A (Fortsetzung) 0
HO "^- CH2OR3I
XXIX
XXX
OH
R32O^ ^ CH2OR3I
XXX
Hο J^O-^X CH2OR3I
XXXl
ie/057
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A-
Schema A (Portsetzung)
R33O
XXXIV
xxxva
R33O'
XXXVb
CH2OR3
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üchema B
-',JS-
HO
XLI CH2OR34
V^*· CH2 OR3 4
XLI
XLI
0OH
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Schema B (Fortsetzung)
HO
XLV
CH2OR3*
HO
COOR33 H2OR34
Il
CH2
CH2OR
34
(R33O)2H
XLVI XLVI I XLVI Il
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ORIGINAL INSPECTED Schema B (Fortsetzung)
XLVl I
(R33O)2H
H0 ^CH2OR34
R33
I
R33
XLIX
COOR33
H2OR34
LI
CH2OR34
R33CK "CT ^CH2OR34 809808/0579 LI I
LM I
ORIGINAL INSPECTED
ψ /174
Schema B (iOrtaetzung)
LI
LI Il
CH2OR34
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Schema C
R33O
H2OR3
LX
HO
R33O
XXT ι LX
R33O CHaOH
R33O
HO LXI
LXIV
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Schema D
M9 OH
LXX
LXXl Il
LXXIV
X 1 .H R33O
H^ ^C-(CHa)4-CH3
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Schema D (Fortsetzung)
HO K /H C=C ^(CHa)3-COOH
O-7 ^ O^V» C=C.
H' ^C-(CHz)4-
HO H^
J Q= Q
H LXXVI
C=C'
C M9
HO f
Q" ^
μη ■/ \n<^\ C=C I» \Lrla /
Il
CH2
LXXVII
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Schema £
RioO
ORio
LXXXI
LXXXI I
COORi
LXXXIII
LXXXIV
809808/0579
AU
Schema P
OR9
XC
R9O
OHC CH3COO
R9O
(R33O)2C CH3COO
OR9
(R33O)
HO
809808/Ό579 COORi
XCI I
COORx
XCII I
XCIV
^ XCV
ORIGINAL INSPECTED
493
1 (Fortsetzung).
XCIl
COORi
XCV
XCVI
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ORIGINAL INSPECTED
Die Umwandlung der Verbindung XXIV in die Verbindung XXV oder XXVIII und jede nachfolgende Umwandlung oder Umwandlungsserie gemäß Schema A stellen neue Schritte dar. In Schema B sind die Umwandlung der Verbindung XLII in die Verbindung XIIII und jede einzelne nachfolgende Umwandlung oder Umwandlungsserie neue Schritte gemäß der Erfindung. Ferner sind die einzelnen Keaktionen und. ßeaktionsserien gemäß den Schemata C und D neue Schritte gemäß der Erfindung.
Außer den in den Schemata wiedergegebenen Verfahren stellen verschiedene Zwischenprodukte der Schemata A bis D neue Elemente gemäß der Erfindung dar. Inabesondere sind, die Verbindungen XXV bis XXXVa oder XXXVb gemäß Schema A, die Verbindungen XLIII bis LII gemäß Schema B, die Verbindungen LXII bis LXIV gemäß Schema C und die Verbindungen LXXII bis LXXV gemäß Schema D neu.
Ferner sind das 15-epi-TXB2 der Formel LXXVII und die verschiedenen Verbindungen der Formel LXXVII, in denen R* von Wasserstoff verschieden ist, neue Derivate oder Isomere bekannter TXBp-Verbindungen.
In den Schemata E und F stellt die Umwandlung der Verbindung XCI in die Verbindung XGII und jede nachfolgende Umwandlung oder Serie von Umwandlungen ein neues Element gemäß der Erfindung dar.
Außer den Verfahren der Schemata E und F sind verschiedene Zwischenprodukte gemäß Schema E und F neu. Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln XCII bis XCIV gemäß Schema F neu.
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I1 -^r- 2716075
Symbole
Die verwendeten haben folgende Bedeutungen:
M9 bedeutet
V0H
oder H -\
OH.
Il
H1 bedeutet wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Rq bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acylscbutzgruppen Rq gehören
(a) der Benzoylrest,
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Benzoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
(c) durch Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste,
(d) der Napnthoy1rest,
(e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe,
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daß nicht mehr als zwei Substituenten in jedem der anne= lierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sind und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten jedes aromatischen Rings 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder (f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Bei der Herstellung dieser Acylderivate einer hydroxylgruppenhaitigen Verbindung werden an sich bekannte Methoden angewandt. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der formel RqOH, worin Rq die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungs— mittels wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder p-Toluol= sulfonsäure um, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (Rq)?0 (z.B. Benzoesäureanhydrid).
Vorzugsweise wird cfie Umsetzung jedoch unter Verwendung dea entsprechenden Acylhalogenids, z.B. der Formel R„Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, vorgenommen. Beispielsweise wird Benzylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffangers, z.B. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei entsprechende Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 0 bis 6O0C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.
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Beispiele für Reste RQ, die in Säuren (RqOH), Anhydriden ((Rg)2 0) oder Acylchloriden (RaCl) zur Verfügung stehen, sind der Benzoylrest, substituierte Benzoylreste, z.B. der (2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl-, (2-, 3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl-, 2,4-Dimethylbenzoyl-, 3,5-Dimethylbenzoyl-, 2-Isopropyltoluyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, Pentamethylbenzoyl-, o(-Phenyl- (2-, 3- oder 4-)toluyl-, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl-, (2τ 3- oder 4-)-Ni= trobenzoyl-,(2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl-, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl-, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoylreat, monoveresterte Phthaloyl-, Isophthaloyl- oder Terephthal= oylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naph= thoylreste, z.B. der (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl-, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl-, 2-Isopropyl-1-naphthoyl-, 4,5-DimethyH-naphthoyl-, 6-Isopropyl-4-methyl-1-naphthoyl-, 8-Benzyl-i-naphthoyl-, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl-, 4»5-Dinitro-1-naphthoyl-, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl-, 4-Äthyl-2-naphthoyl- und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoylrest und der Acetylrest.
Man kann somit z.B. Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen der Formel RqCl mit dem entsprechenden Rest Rq verwenden. Ist das Acylchlorid nicht verfügbar, so kann man es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter Weise darstellen. Vorzugsweise sollte das Reagens RqOH, (Rq)2O oder RQC1 keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen aufweisen.
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Die Acylschutzgruppen Rq werden durch Deacylierung entfernt. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Raumtemperatur eingesetzt werden. Beispielsweise verwendet man mit Vorteil Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 250G.
R10 bedeutet eine Schutzgruppe, worunter eine beliebige Gruppe zu verstehen ist, die das Waaserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzt und bei den folgenden Umwandlungen weder angegriffen noch so reaktionsfreudig ist wie die Hy= droxylgruppe, und die anschließend bei der Herstellung des TXBp durch Wasserstoff wieder ersetzt werden kann. Zahlreiche Gehutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyra= nylrest und substituierte Tetrahydropyranylreste, vergleiche E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch •Foundation Conference on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969)· Als geeignete Schutzgruppen erwiesen sich unter anderen
(a) der Tetrahydropyranylrest,
(b) der Tetrahydrofuranylrest und
(c) Reste der Formel
-C(OR11)(H12J-CH(R13)(R14),
worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ar^clkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen substituierten Phenylrest, R12 und R-)*» diegleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammengenommen einen der Reste -(CHp) - oder -(CHp).-
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COPY
-A-
O-(CH„)„, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, unter der LJaLJ-gabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ist, und R14 Wasserstoff oder den Phenylreat darstellen.
Iat die Schutzgruppe R^0 ein Tetrahydropyranylrest, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppen des TXB-artigen Zwischenprodukts durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylcnlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolaulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in großem stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise in 4- bis 10-facher stöchiometrischer Llenge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger ala einer Stunde bei 20 bis 500C beendet.
Besteht die Schutzgruppe aus einem Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran
Entspricht die Schutzgruppe der Formel
-C(OR11)(R12J-CH(H13)(R14),
worin Ri1* Ri2» Ri3 und ßi4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinylether, z.B. Isobutylvinyläther oder einem sonstigen Vi= nyläther der Formel
C(0R11)(Rl2)=U(R13)(R14)f worin R11, ^ip» ^i^ υη(* ^-λ λ ^e vorstehend angegebene Bedeu-
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tung besitzen, oder einer ungesättigten cyclischen oder he= terocyclischen Verbindung wie z.B. 1-Cyclohexen-i-ylmethyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. B. iteese et al., Journal of the Chemical Society 89, 3566 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.
Die Schutzgruppen ILq werden durch mild saure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erfolgt Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) üalzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3 J wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetra= hydrofuran bei Temperaturen unterhalb 550C.
R^2 bedeutet einen Rest -Si(G1)^WOrIn G1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 .Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen fieste G^ gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise ist R52 der Trimethylsilylreat oder ein anderer, leicht zugänglicher und leicht hydrolysierbarer Silylrest.
R-,,, bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Rc ist vorzugsweise der Methyl- oder Äthylrest. R,. bedeutet einen den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzenden Arylmethylrest, das heißt einen Arylmethylrest, der die Hydroxylwasserstoffatome der bei der Herstellung von TXBp auftretenden Zwischenprodukte ersetzt und in den späteren Stufen zur Herstellung von TXB2 wieder durch Wasserstoff ersetzt werden kann, das heißt der bei den verschieddnen Reaktionen, denen die R,.-haltigen Verbindungen
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unterworfen werden, beständig ist und sowohl eingeführt wie durch Hydrogenolyse hydrolysiert werden kann unter Bedingungen, die zu im wesentlichen quantitativen Ausbeuten der gewünschten Produkte (z.B. des primären Al= kohols) führen.
Beispiele für Hydroxy!wasserstoffatome ersetzende Aryl= methyIreste sind
(a) der Benzylrest (d.h.
(b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenyl= alkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benzylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi= tuenten gleich oder verschieden sein können,
(c) der Benzhydrylrest (d.h.
Phenyl
-CH - Phenyl
(d) durch 1 bis 10 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Benz= hydrylreste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substi= tuenten an jedem aromatischen Hing gleich oder verschieden sein können,
(β) der Tritylrest (d.h.
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Phenyl
-C - Phenyl
ι
Phenyl
(f) durch 1 bis 15 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Nitrogruppe oder Phenylalkyl= reste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen substituierte Trityl» reste, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Substituenten an jedem der aromatischen Ringe gleich oder verschieden sein können.
Die Einführung derartiger Ätherbindungen in die hydroxyl» gruppenhaltigen Verbindungen, insbesondere die Herstellung von Benzyl- oder substituierten Benzyläthern erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit dem Benzyl- oder substituierten Benzylhalogenid (Chlorid oder Jodid) entsprechend dem gewünschten Äther. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels (z.B. Silberoxid). Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 bis 8O0C erwärmt, gewöhnlich genügen Reaktionszeiten von 4 bis 2pf Stunden.
Die Arylmethylgruppen werden anschließend durch Hydrogenolyse entfernt, z.B. durch katalytische Hydrierung an einem Katalysator mit 5 bis 10$ Palladium auf Kohle.
R,.. bedeutet eine den Wasserstoff von Hydroxylgruppen ersetzende Gruppe, die gegenüber den bei der Herstellung von verwendeten Reagentien beständig ist und anschließend,
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^e nach^dem,leicht hydrolysiert oder hydrogenolyaiert werden kann. Zu den für diesen Zweck geeigneten Hydroxylwasaerstoffjersetzenden Gruppen gehören sämtliche Acylschutzgruppen Rq, die Schutzgruppen R^q oder die Arylmethylreste R·**»
Schema A zeigt ein Verfahren, nach welchem die Verbindung der Formel XXI, die in optisch aktiver Form oder als Iso= merengemiach bekannt ist, in eines der Zwischenprodukte XXXV überführt wird, die ihrerseits in den Verfahren der Schemata C und D zur Herstellung von TXBp-artigen Verbindungen der Formel LXVII Verwendung finden.
Die Verbindung der Formel XXII gemäß Schema A ist bekannt, siehe z.B. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5865 (1974). Die Verbindung XXII ist auch anderweitig nach bekannten Methoden herstellbar.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI zur Verbindung XXII erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise kann man die Verbindung XXI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Benzol, Methylen= Chlorid, Chloroform oder dergleichen) lösen und dann mit einer schwachen Baae behandeln. Für diesen Zweck verwendet man mit Vorteil Basen wie Florisil oder verschiedene ter= tiäre Amine wie z.B. Triethylamin. Die Reaktion verläuft bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 6 bis 24 Stunden beendet. Das reine Produkt der Formel XXII wird dann nach beliebigen, geeigneten konventionellen Verfahren dargestellt. Z.B. arbeitet man mit Filtration oder Lösungsmittelextraktionen oder vorzugsweise mit Säulenchromatographie an Florisil unter Verwendung von Äthyl=
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acetat als Eluierungsmittel, wobei das reine Produkt erhalten wird.
Die so erhaltene Verbindung der Formel XXII wird dann selektiv zum primären Alkohol XXIII reduziert, wobei man bekannte Reduktionsmittel zur selektiven Reduktion von Aldehyden in Gegenwart von Lactonen verwendet. Zweckmäßig wird mit Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahy= drofuran gearbeitet. Auch andere Reduktionsmittel wie z.B. Natrium-, Kalium-, Zink- oder Lithiumborhydrid in verschiedenen alkanoliachen Lösungsmitteln sind brauchbar. Die Verbindung der Formel XXIII wird dann in die Verbindung XXIV überführt, indem man das Wasserstoff atom der Hydro=»
sonstige xylgruppe durch eine Acylschutzgruppe, eine Schutzgruppe oder einen Arylmethylrest ersetzt. Dabei werden die vorstehend beschriebenen Methoden angewandt.
Die Verbindung der Formel XXIV wird sodann entweder direkt durch Ozonolyse und Reduktion in die Verbindung XXVIII umgewandelt, oder stufenweise über die Verbindungen XXV, XXVI und XXVII.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXIV in die Verbindung XXV erfolgt durch Glycolisierung, wobei diese GIy= colisierung nach bekannten Methoden ausgeführt wird. So verwendet man für diesen Zweck Osmiumtetroxid in kataly» tischer Menge und N-Methylmorpholin-N-oxid in geringem stöchiometrischem Überschuß. Das Gemisch dieser Reaktionsteilnehmer wird bei etwa O bis 5O0C gerührt, wobei zweckmässig etwa bei Raumtemperatur gearbeitet wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 1 6is 3 Stunden beendet, anschließend wird das Glycol XXV in konventioneller Weise isoliert. Man kann beispielsweise eine Lösungsmittelextrak=
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tion oder chromatographische Reinigung und/oder Kristallisierung anwenden·
Anstelle des N-Methylmorpholin-N-oxide können auch andere bekannte Oxidationsmittel wie Kaiiurnehlorat, Wasserstoffperoxid oder dergleichen verwendet werden.
Die Verbindung der Formel XXV wird dann oxidativ zur Verbindung XXVI gespalten, wobei man konzentrierte wässrige Perjodsäure (HcIOg) in Gegenwart einer Aminbase wie z.B. Pyridin anwendet. Zweokmäßig werden etwa 1 1/2 Moläqui= valente Perjodsäure und Aminbase pro Äquivalent Ausgangsmaterial der Formel XXV eingesetzt. Me Umsetzung erfolgt bei etwa -5 bis 3O°C und vorzugsweise bei oder nahe bei O0C. Während der Reaktion wird kräftig gerührt und die Umsetzung ist gewöhnlich nach etwa 2 bis 20 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt und das Produkt wird abfiltriert. Da die Verbindung
XXVI relativ unbeständig ist, insbesondere in saurem oder basischem Milieu, wird sie gewöhnlich ohne weitere Reinigung zur Herstellung der Verbindungen der Formeln XXVII und XXVIII wieterverwendet.
Anstelle der Perjodsäure können auch andere Reagentien, die Glycolbindungen spalten, verwendet werden wie z.B. Natriumperjodat, Mangandioxid oder Bleitetraacetat.
Sie Verbindung der Formel XXVI wird dann zur Verbindung
XXVII und anschließend zur Verbindung XXVIII reduziert. Diese Reduktion erfolgt mit Reduktionsmitteln, wie sie vorstehend zur Umwandlung der Verbindung XXII in die Ver-
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bindung XXIII beschrieben wurden. Insbesondere Natrium= borhydrid ist für diesen Zweck geeignet, wobei man die Verbindung der Formel aXVI in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol und Methylenchlorid im Verhältnis 7J3) unter Rühren bei etwa O0C 10 Minuten bis 1 Stunde mit überschüssigem Natriumborhydrid behandelt. Soll die Verbindung der Formel XXVII isoliert werden, so wird der Reaktionsverlauf durch Silikagelchromatographie verfolgt. Ist die Reduktion der Verbindung XXVI zur Verbindung XXVII beendet, so ändert man die Reaktionsbedingungen durch vorsichtige Zerstörung des Reduktionsmittels, beispieleweise duroh Zusatz von Essigsäure. Die Verbindung der Formel XXVII wird dann nach konventionellen Verfahren der vorstehend beschriebenen Art isoliert. Die Verbindung XXVII dient dann zur Herstellung der Verbindung XXVIII. Werden die Reaktionsbedingungen länger beibehalten, so wird die Verbindung der Formel XXVI schließlich direkt zur Verbindung XXVIII reduziert. Man erhält diese Verbindung als (VRS)-Epimerengemisch, das in die reinen (11R)- oder (11S)-IsO= meren zerlegt wird.
Zur Angabe der Stereochemie am Asymmetriezentrum der Verbindung XXVIII (und ebenso der entsprechenden Verbindungen XXIX, XXX und XXXI) wird die vorstehend beschriebene Übea> einkunft angewandt. So werden z.B. in jedem Fall die 5 Kohlenstoffatome, die vorher den Gyclopentanring ausmachten, und der Sauerstoff der sekundären Hydroxylgruppe ala planar dargestellt, da sie die früheren Tetrahydrofuran-Ringatome der Verbindung XXII sind. Die verschiedenen Sub» stituenten der asymmetrischen Kohlenstoffatome werden in of- oder ß-Stellung oder Gemischen davon, bezogen auf diese Ebene, dargestellt.
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Bei der Benennung der Verbindungen XXYIII bis XXXI jedoch (und ähnlicher acyclischer Verbindungen der folgenden Schemata) wird die "R"- und "S"-Nomenklatur an Asymme= triezentren verwendet, vergleiche R. S. Cahn, J. Chem. Ed., 41; 116-125 (1964).
So besitzt das Isomer der Verbindung XXVIII, das zur 2ß-Verbindung XXXIV führt, S-Konfiguration an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, das die sekundäre Hydroxylgruppe aufweist. Die Verbindung der Formel XXVIII wird durch Si= lylierung in die Verbindung XXX überführt, wobei man allgemein bekannte Methoden und Reagentien verwendet. Bezüglich verschiedener Silylierungsmittel wird auf Post, Silicones and Other Organic Silicone Compounds, Reinhold Publishing Co., New York, New York (1949) verwiesen. Bezüglich der Verfahren zur Durchführung der genannten SiIy= lierung wird auf Pierce, Silylation of Organic Compounds, Pierce Chemical Co., Rockford, 111. (1968) verwiesen.
Da an die ailylgruppenhaltigen Zwischenprodukte keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Stabilität gestellt werden, verwendet man vorzugsweise leicht zugängliche Silylierungsmittel. Beispielsweise kann die SiIy= lierung ausgeführt werden, indem man die Verbindung der formel XXVIII, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran gelöst, mit Trimethylsi= lylchlorid und Hexamethyldisilan behandelt. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig bei oder nahe bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 20 Stunden beendet. Der Reaktionsverlauf wird zweckmäasig durch Silikagel-Dünnschichtenchromatographie mit Äthylacetat in Hexan verfolgt.
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Zuerst findet eine partielle Silylierung der Hydroxylgruppe in c~Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe (Formel XXIX) und dann zum Produkt XXX statt. Da bei diesem Verfahren die Isolierung des teilweise silylierten Produkts der Formel XXIX gewöhnlich nicht erforderlich ist, läßt man die Silylierung der Verbindung XXVIII vollständig ablaufen.
Die Verbindung der Formel XXXI wird aus der Verbindung XXX durch selektive Oxidation des Silyläthers am Kohlenstoffatom in L-Stellung zur lactonisierten Carboxylgruppe unter Bildung des entsprechenden Aldehyds hergestellt. Man verwendet zu diesem Zweck Collins-Reagens unter Anwendung bekannter Methoden, siehe R. Ratcliffe, et al., Journal of Organic Chemistry 35, 4000 (1970). Es werden etwa 8 bis 9 Äquivalente Oxidationsmittel pro Äquivalent der Verbindung XXX angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur und ist gewöhnlich nach etwa 15 bis 45 Minuten beendet. Das Produkt wird dannlaoliert, indem man das Rohprodukt durch ein Gemisch aus Celite und Säure-gewaschenem Silikagel (1:2) filtriert, Filtrat und Diäthyläther-Waschlösungen vereinigt, wäscht und einengt, wobei man den Al= dehyd XXXI erhält.
Der Aldehyd XXXI wird sodann durch Desilylierung und anschließende Hemiacetalbildung in das Hemiacetal XXXII überführt. Dazu wird die Verbindung XXXI in Methanol oder einem Gemisch aus Wasser und Methanol, das ein homogenes Reaktionsgemisch ergibt, gelöst, worauf man die Umsetzung bei 0 bis 5O0C während etwa 1 bis 5 Stunden ablaufen läßt. Vorzugsweise werden Reaktionstemperaturen zwischen 20 und 4O0C angewandt. Die Verbindung der Formel XXXII wird dann durch Lösungsmittelextraktion oder Silikagel-Chromatographie
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las
in konventioneller Weise isoliert.
Die Verbindung der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIX (falls R51 keine Schutzgruppe R10 ist) hergestellt durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in einem Alkanol, das der in Formel XXXII einzuführenden Alkylgruppe entspricht. Die Umsetzung verläuft bei Temperaturen von etwa O bis 4O0C, wird jedoch vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Sie ist gewöhnlich nach 1 bis 24 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit überschüssigem organischem Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat, Diäthyläther oder Methylenchlorid) verdünnt, dann wird das reine Produkt der Formel XXXIV in konventioneller Weise isoliert. Beispielsweise kann man das rohe Reaktionsgemisch mit basischer Kochsalzlösung und Kochsalzlösung waschen und dann an Silikagel Chromatographieren. Dabei erhält man die beiden isomeren Alkylacetale der Formel XZZV.
Bedeutet R,.. in der Reaktionsfolge gemäß Schema A eine Schutzgruppe R-iq» bo erhält man bei der vorstehend beschriebenen Einführung der Alkylgruppe in die Verbindung XZXII eine hydrolysierte 2ß-Hydroxymethylverbindung laut Formel LXIII gemäß Schema C.
Bedeutet R^1 keine Schutzgruppe R10, so wird die am Beispiel der Umwandlung der Verbindung XXXII in die Verbindung XXXIV beschriebene Reaktion gegebenenfalls und vorzugsweise mit der Verbindung XXXI ausgeführt. In diesem Fall wird die Verbindung XXXI direkt in die Verbindung XXXIV überführt.
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Anschließend werden dann die Verbindungen der Formel XXXV durch Trennung des Diastereomerengemischs XXXIV hergestellt. Zu den geeigneten konventionellen Verfahren zur Ausführung einer derartigen Trennung gehört die Silikagel-Chromatogra= phie.
Schema B liefert ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Untergruppe der Verbindungen XXXIV (das heißt falls R,- ein Arylmethylrest R,. ist), ausgehend von der Verbindung der Formel XLI.
Die Verbindung der Formel XLI ist bekannt oder kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Sie wird durch Oxi= dation in die Verbindung XLII umgewandelt, wobei man zu diesem Zweck bekannte saure Oxidationsmittel verwendet. Beispielsweise wird eine Jones-Oxidation, oder Moffatt-Oxi= dation angewandt bei Reaktionstemperaturen zwischen -10 und +100C und vorzugsweise bei Temperaturen von O0C. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach mehreren Minuten bis mehreren Stunden beendet. Die so erhaltene Verbindung der Formel XLII wird vorzugsweise ohne chromatographische Reinigung nach einer normalen Isolierung durch Extraktion zur Verbindung der Formel XLIII umgesetzt.
Die rohe Verbindung der Formel XLII wird also nach bekannten Methoden zur Oxidation von Ketonen zu Lactonen in das Dilacton XLIII umgewandelt, wobei man dementsprechend eine Baeyer-Villiger-Oxidation anwendet. Diese Oxidation kann mit verschiedenen Persäuren ausgeführt werden, wobei rorzugsweise handelsübliche Persäuren wie Perphthaisäure, Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig bei Raumtemperatur, inwelchem Fall die Oxidation gewöhnlich nach 2 bie 5 Tagen
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beendet ist. Dann wird die Verbindung der formel XLIII zum ungesättigten Lacton XLIV isomerisiert. Die Isomeri= sierung erfolgt unter basischen Bedingungen, vorzugsweise niit tertiären Aminen, wobei ein besonders bequemes und für diesen Zweck geeignetes tertiäres Amin das 1,5-Diazo= bicyclo/5.4»07undec-5-en (DBU) ist. Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert, worauf die Verbindung der iOrmel XLIV in konventioneller Weise gewonnen wird, z.B. durch Lösungsmittelextraktion. Anschließend wird die Verbindung XLIV durch Reduktion des Lactons zum Lactol in die Verbindung XLV umgewandelt. Die3e Reduktion erfolgt in konventioneller Weise, z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid bei oder nahe bei -7ü°C. Auch andere für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden, z.B. Li= thium-tri-tert-butoxy-aluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminiumhydrid.
Das Lactol XLV wird dann durch Alkylveresterung in den
Ester XLVI umgewandelt. Man arbeitet nach bekannten Methoden zur Umwandlung freier Carbonsäuren in die entsprechenden Alkylester, ins besondere unter Verwendung des geeigneten Diazoalkans in einem Lösungsmittel wie Diäthyl= äther. Die Verbindung der Formel XLVI wird durch Einengen bei vermindertem Druck als Rohprodukt gewonnen. Der so erhaltene Hackstand lactonisiert spontan unter Bildung der Verbindung XLVII.
In den nachfolgenden(3tufen das heißt Umwandlung in die Verbindung XLVIII oder L) verwendet man entweder das Lac= ton XLVII oder den Methylester XLVI. In jedem Fall wird die Verbindung XLVI oder XLVII durch Behandlung mit einem dem Alkylrest R,, entsprechenden trockenen Alkanol und
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einer katalytischen kenge einer Säure in die Verbindung XLVIII und die Verbindung L überführt. Ala Säure verwendet man zu diesem Zweck Onlorwasserstoffgas in trockenem Diäthyläther oder eine Lewis-Säure wie z.B. Bortrifluoridätherat. Zusätzlich wird ein Alkansäuretrialkylorthoester entsprechend dem einzuführenden Alkylrest R,, dem keaktionsgeinisch in ausreichender kenge zugegeben, ao daß der störende Einfluß jeglichen vorhandenen Wassers auf die Reaktion verhindert wird. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise aus Zweckmäßigkeitsgründen bei etwa Raumtemperatur, sie ist gewöhnlich nach mehreren Stunden beendet. Die Verbindungen der Formeln XLVIII und L werden dann in konventioneller Weise aufgearbeitet, z.B. chromatographisch.
Anschließend wird die Verbindung XLVIII nach bekannten Methoden in das Jodlacton XLIX umgewandelt. Z.B. kann man das Lacton XLVIII mit einer Base wie z.B. Natriumhydrid behandeln, worauf festes Kohlendioxid, Kaliumiodid und molekulares Jod zugeführt werden. Das Dialkylacetal XLIX wird dann zum Lactonmethylacetal LI umgesetzt, indem man es in einer eine katalytische Menge eines Kondensationsmittela wie p-Toluol= sulfonsäure enthaltendem .Benzol am Rückfluß erhitzt.
Die Verbindung der Formel L, erhalten aus der Verbindung XLVIII, wird durch das vorstehende Verfahren der Jod-Lactoniaierung (siehe Reaktion LXVIII —> LXIX) in die Verbindung LI umgewandelt.
Sodann werden die Verbindung LI oder LII in einer ihrer diastereomeren formen (das heißt als 6 ^-Alkoxy-, 6ß-Alkoxy-, 5o^-Jod- oder 5ß-Jod-Derivat) durch Entjodierung zur Verbindung LIII umgesetzt. Ein besonders nützliches Verfahren zur Ausführung dieser Entjodierung ist das Ver-
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fahren von Corey, et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975). Nach diesem Verfahren bestrahlt man ein Gemisch aus der Verbindung LI oder LII, Tri-n-butylchlorid und Natriumborhydrid mit einer Wolframlampe.
Schema C liefert ein Verfahren, wongh die Verbindung der Formel LXI, die gemäß den Schemata A oder B erhalten wurde, zum bicyclischen Lactonacetalaldenyd LXIV umgesetzt wird.
Aus der Verbindung LXI erhält man die Verbindung LXII, wenn R51 eine Acyl-Schutzgruppe ist, oder die Verbindung LXIII durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse des nestes R,... Bedeutet R^1 eine Acyl-Schutzgruppe Rg, so verwendet man die vorstehend beschriebenen Metboden, z.B. Katriummethylat. Ist R,- eine Schutzgruppe R-iq» so erfolgt die Hydrolyse nach den ebenfalle vorstehend beschriebenen Methoden zur Entfernung von Schutzgruppen R10, oder man wendet die Reactionsbedingungen an, wie sie am Beispiel der Umwandlung XXXI —> XXXII beschrieben wurden. Ist R51 ein Aryl= methylrest E,,, so erfolgt seine Entfernung durch Hydro= genolyse. Zu diesem Zweck verwendet man, wie bereits erwähnt, einen Palladiumkatalysator.
Die Hydrolyse der Acylschutzgruppe führt zu einem Gemisch aus dem &-Lacton LXII und dem "jr-Lacton LXIII. Das 6-Lac= ton LXII kann durch Behandlung mit Natriummethylat und anschließende Neutralisierung umgelagert werden zum Lacton LXIII.
Der Alkohol der J?onnel LXIII wird dann zum entsprechenden Aldehyd oxidiert. Zu diesem Zweck verwendet man die Oxi=
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dation nach Collins (vergleiche E. Ratcliffe, Journal of Organic Chemistry, 35, 4000 (1970); E. V*. Yankee, et al., Journal of the American Chemical Society 96, 5365 (1974-)) oder die Oxidation nach Moffatt (vergleiche Journal of the American Chemical Society, 85, 3027 (1963) oder Jour= nal of the American Chemical Society 87, 5661, 5670 (1965)).
Schema D liefert ein Verfahren, wonach der bicycllsche Lactonacetalaldehyd LAXI, hergestellt nach Schema C, in Thromboxan Bp» dessen 15-fipimer oder Carboxylderivate überführt wird. Das in Schema D beschriebene Verfahren ist analog bekannten Verfahren zur Herstellung von P&Fpol' des3eQ 15-Epimer oder Carboxylderivaten aus der Verbindung XXI gemäß Schema A (vergleiche Corey, et al., Journal of the American Chemical Society 91, 5675-5677 (1969), inabesondere die Umwandlung der Verbindung der Formel 8 in die Verbindung der formel 14)·
Die Verbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Wittig-Alkylierung hergestellt, wobei man bekannte Reagentien verwendet. Das trana-Enon-lactonacetal wird stereospezifisch erhalten (siehe D. H. V/adaworth, Journal of Organic Chemistry 30, 630 (1965)). Zur Herstellung der Verbindung LXXII durch Wittig-Reaktion werden bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel
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(H150)2P-CH2-C-(CH2J4-CH3
verwendet, worin R-c einen Allcylrest mit 1 bis 8 Kohlenetoffatomen bedeutet. Diese Phosphonate werden nach bekannten Methoden hergestellt, vergleiche Wadsworth, et al., loc. oit.
Das bicyclische 3-Oxo-lactonacetax wird durch Reduktion der
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3-Oxogruppe und anschließende Trennung der 3°i- und J>ü>-Epimeren in die entsprechende 3°i- oder 3ß-Hjdroxyverbindung überführt. Zu dieser Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die üster- oder Säuregruppen und Kohlenstoff/Kohlenetoff-Doppelbindungen nicht reduzieren. Beispiele für zu diesem Zweck besonders geeignete Reagentien sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid. Zur Herstellung der C-15-epimer reinen Verbindungen werden bekannte Trennverfahren angewandt, beispielsweise die Silikagel-Chromatographie.
Die Verbindung der Formel LXXIII wird dann zum bic^clischen Lactolacetal LXXIV reduziert, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen anwendet. So arbeitet man mit Vorteil mit Diisobutylalu= miniuinhydrid bei etwa -780C.
Anschließend wird die Verbindung der ü'ormel LaXV aus der Verbindung LXXIV durch Wittig-Alkylierung mit 4-Carboxy= butyltriphenylphosphoniumbromid hergestellt. Die Umsetzung verläuft in bekannter Weise, wobei man zunächst das 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimetuyl= sulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und anschiieseend daa bicyclische Lactonacetal L)LXIV diesem Gemisch zusetzt.
Die Verbindung der Formel LXXV dient sodann zur Herstellung des Thromboxans B2 LXXVI, wobei man die Alkyläthergruppe abhydrolysiert. Man verwendet zu diesem Zweck Mineralsäuren oder organische Säuren wie z.B. !Phosphorsäure, Salzsäure oder Trifluoressi^säure. Geeignete Reakticnsverdünnungsmittel
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sind solche, die homogene Heaktionsgemische ergeben, z.B. Gemische aus Y/asser und Tetrahydrofuran. Das Produkt der Formel LXXVI wird dann in konventioneller Weise isoliert und gerinigt, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion und anschließende Silikagel-Chromatographie.
Sodann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der Formel LXXVI in einen Rest K1 überführt, wobei man auf nachstehend beschriebene v.'eise die Verbindung LXXVII erhält. Ea entsteht somit die Verbindung der Formel LXXVII: Thromboxan Bp oder dessen 15-Epimer oder ein Carboxylderivat davon.
Schema E zeigt ein Verfahren, wonach ein PGF,^ -11,15-bisäther der Formel LXXXI und dessen (Jarboxylderivate in ein PGF2Q^-9,15-diacylat der Formel LXXXIV oder ein Carboxyl= derivat davon überführt werden. Die Heaktionsstufen von Schema E sind bekannt.
Die Verbindung der Formel LXXXI wird ac^liert, wobei man unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Einführung einer Schutzgruppe Rq die Verbindung der Foimel LXXXII erhält. Dann wird die Verbindung LXXXII durch selektive Hydrolyse der Schutzgruppe R10 in Gegenwart der Schutzgruppe Rq in die Verbindung LXXXIII überführt. Hierbei werden die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Hydrolyse der R-jQ-Schutzgruppen angewandt. Zu dieser Umsetzung geeignet ist beispielsweise ein Gemisch aus Essigsäure, V/asund Tetrahydrofuran.
Die Verbindung der Formel LXXXIII wird dann am C-15 selektiv acyliert unter Bildung der Verbindung LXXXIV. Die selektive Acylierung erfolgt durch Umsetzung von 1 Äquivalent des Acylierungsmittels (z.B. Üäureanhydrid) mit der Verbindung
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LXXXIII bei niedriger Temperatur, vorzugsweise bei O0C oder darunter. Die Acylierung ist gewöhnlich nach 1 bis 3 Stunden beendet. Das Produkt der Formel LiXXIV wird in konventioneller Weise aus dem Gemisch aus 9»11- und 9»15-acylierten Produkten gewonnen, wobei man konventionelle Trennverfahren wie z.B. die Chromatographie anwendet.
Schema F zeigt ein Verfahren zur Herstellung von Thromboxan Bp» deeeen 15-Epimer oder Carboxylderivate aus der Verbindung XCI (Herstellung siehe Schema £).
Die Verbindung der Formel XCI wird durch Umsetzung mit Bleitetraacetat in Benzol zum Aldehyd XCII umgesetzt. Die Reaktion verläuft rasch bei Temperaturen von etwa 40 bie 6O0C und ist gewöhnlich nach etwa 45 Mnuten bis 2 Stunden beendet. Daβ resultierende Produkt der Formel XCII ist unbeständig (z.B. Verlust von RqOH) und wird daher ohne weitere Reinigung in das Acetal XCIII überführt.
Die Herstellung des Dialkylacetals XCIII erfolgt nach Methoden, wie sie vorstehend zur Herstellung von Acetalen aus Aldehyden beschrieben wurden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkanol in Gegenwart eines Alkancarboneäure=trialkyl= orthoeeters und einer katalytischen Menge Säure. Bedeutet R,, den Methylrest, so erfolgt die Umsetzung durch Behandlung der Verbindung XCII mit Methanol, Orthoameiseneäure« methylester und Pyridinhydrochlorid. Das reine Produkt der Formel XCIII wird dann in konventioneller V/eiee isoliert, E.B. durch Chromatographieren.
Die Verbindung der Formel XCIV wird aus der Verbindung XCIII
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unter Entfernung der Acyl-ochutzgruppen gewonnen, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Z.B. verwendet man Katriummethylat in Methanol in stöchiometrischer Lenge, wobei can das Trihydroxyacetal XCIV erhält. Mit wässrigem methanolischem Natriumhydroxid werden gegebenenfalls beide Acylechutzgruppen und die Estergruppe R1 entfernt.
Die Verbindung der Formel XCV wird sodann aus der Verbindung XCIV durch Hydrolyse der Acetalgruppe hergestellt, wobei man bei Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden zur Hydrolyse von 'letrahydropyranyläthern (das heißt Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran) das Produkt XC V erhält. Schärfere Kydrolysebedingungen führen direkt zum Produkt der formel XCVI.
Die Verbindung der Formel XCV kann auch direkt aus der Verbindung XCII erhalten werden durch deren Umsetzung mit einem Alkenol und wasserfreier Mineralsäure in Diäthyl= äther. Bedeutet K,, den kethylrest, so erhält man z.B. mit Methanol und ätherischer 2n-Salzsäure die Verbindung der Formel XCV direkt aus der Verbindung XCII.
In den Reaktionsstufen der Schemata E und F wird die Verwendung von C-1-Estern, insbesondere den niederen Alkyl= estern, bevorzugt.
Diastereomerengemische mit Ausnahme der Anomerengemische, die nach einer der obigen Reaktionsstufen erhalten werden, werden sofort isoliert und nach konventionellen Verfahren zerlegt, z.B. durch Chromatographieren. let jedoch die Isolierung eines Zwischenprodukts, das ale nicht-anomeres Diastereomerengemisch anfällt, nicht erforderlich, so kann
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gegebenenfalls die Trennung des Gemische auf spätere Stufen verschoben oder falls die Trennung wegen einer späteren Beseitigung der Asymmetrie Zentren (siehe z.B. Reaktion XXV —^ XXVI) oder Herstellung anomerer Produkte (siehe z.B. Reaktion LXXV —> LXXVI) nicht mehr erforderlich ist, vollständig getrichen werden.
Nach den Verfahrensstufen der vorstehenden Schemata v/erden aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktives Thromboxan B2 und verwandte Produkte erhalten. Razemische
2~Verbindungen erhält man aus den entsprechenden razemischen Zwischenprodukten bei Anwendung der obigen Verfahren, das heißt aus razemischen Zwischenprodukten entstehen razemische Produkte. Diese können in razemischer Fonu verwendet oder gegebenenfalls nach bekannten kathoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt ..erden. £rhält man z.B. ein TXB? als freie Säure, so wird die razeraische Form in die d- und 1-Forui zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch akxiven Ease (z.B. Brucin oder Strychnin) umsetzt, wobei can ein Gemisch aus zwei Diastereomeren erhält, das in bekannter Weise zerlegt werden kann (fraktionierte Kristallisation unter Bildung der einzelnen diastereomeren Salze). Die optisch aktive Säure kann dann aus dem Salz in bekannter Weise wieder erhalten werden.
Bei sämtlichen der vorstehend beschriebenen Reaktionen werden die Produkte in konventioneller neise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. So werden z.B. durch eine dünnschichtenchromatographisch verfolgte Silikagel-Chromatographie die Produkte der verschiedenen Verfahrensstufen von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Ver-
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unreinigungen befreit.
Wie bereits erwähnt, fahren die obigen Verfahren unterschiedlich zu däuren (1-C1 = Wasserstoff) oder Estern.
Wurde ein ü.lkylester erhalten, während eine Säure angestrebt wird, so v/endet can bekannte Verseifungsverfahren für PGP-artige Verbindungen an. Gegebenenfalls werden freie Säuren auch durch enklitische Verfahren zur Umwandlung von PG^-^stern oder deren Säuren hergestellt. Dabei wird z.B. der JXüp-tethj !ester mit ISnzympulver vereinigt und hydrolysiert, vergleiche die US-PS 3 761 356.
Wurde eine Säure erhalten, uährend man einen Alkyl-, üyclo= alkyl- oder.Aralkylester anstrebt, so erfolgt die Veresterung zweckmässig durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Zur Herstellung der l.üethylester wird z.3. Diazomethan verwendet. Mit Diazo= äthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan oder Diazodecan erhält man die Äthyl-, Butyl-, 2-Athylhexyl- und Decyl= ester. Analog werden mit Diazocyclohexan und Phenyldiazo= methan die Cyclohexyl- und Benzylester gewonnen.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyl= äther, mit der Säure umsetzt, die zweckmäsaig im gleichen oder einem davon verschiedenen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedunstet und der üster wird gegebenenfalls in konventioneller v/eise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatogra= phieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur Bewirkung der Versterung
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erforderlich dauern, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten, um unerwünschte teolekülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.3. Organic Reactions, John Y/iley and Sons, Inc., Hew York, N. Y., Vol. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylestern besteht in der umv/andlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Eutyljodid, Iso= butyljodid, tert-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyl= Jodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen kethoden hergestellt, z.S. indem man die Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak löst, überschüssiges Anjnoniak bei vermindertem Druck entfernt und dann die stcchiometrische Menge Silbernitrat zusetzt.
Zur Herstellung von Phenyl- oder substituierten Phenyl= estern gemäß der Erfindung aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und den freien TXB-Säuren stehen verschiedene Methoden zur Verfugung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit voneinander unterscheiden.
Gemäß einer Methode wird die TXB-Verbindung in ein tertiäres Aminealz überführt, das mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Anhydrid umgesetzt wird, das seinerseits mit dem aromatischen Alkohol zur Reaktion gebracht wird. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann man auch ein Alkyl- oder
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Arylsulfonylhalogenid verwenden, z.B. p-Toluolsulfonyl= Chlorid (siehe die BE-P3S 775 106 und 776 294, Derwent Parmdoc No. 337O5T und 3901
Ein weiteres Verfahren besteht in der Verwendung des Kupplungsmittels Dicyclohexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., New York, (1967). Die 'TXB-artige Verbindung wird dabei mit 1 bis 10 Moläquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 LoI= äquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch aus folgenden Stufen:
(a) Bildung eines gemaischten Anhydrids aus der TXB-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und
(b) Umsetzung des Anhydrids mit dem entsprechenden aromatischen Alkohol.
Das vorstehend genannte gemischte Anhydrid wird leicht bei Temperaturen im Bereich von -40 bis +600C und vorzugsweise von -10 bis +100C, bei denen die Reaktionsgeschwindigkeit hinreichend hoch ist, Nebenreaktionen trotzdem minimal ge halten werden, erhalten. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise von 1,2-4,0 Moläquivalenten pro LIoI der TXB-Verbindung eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro« form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, ausgeführt, und
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das gleichzeitig gebildete AminhydroChlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht beseitigt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder in wesentlichem stöctiiome triscaem überschuh eingesetzt, um sicherzustellen, daii das gesagte gemischte Anhydrid in den Ester überfuhrt wird. Überschüssiger aromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden abgesondert, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterung skataly sat or, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele für geeignete tertiäre Aiaice sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylainin und Dinethylanilin. 2-Iiethylpyridin und Chinolin sind ebenfalls brauchbar, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amin wie 2, 6-Dir:ethyllutidin ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwind igkeit.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchrornatographisch verfolgt werden.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisch3 verwendet nan bekannte Methoden, dann wird der lister gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Feste Ester v/erden durch Kristallisieren aus zahlreichen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton oder durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten .Lösung de3 Esters im Lösungsmittel oder durch
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Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyl= äther, Hexan oder Wasser in freifließende kristalline Form überführt. Die Kristalle werden in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit v/enig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Elan kann auch in einem warmen Stickstoff- oder Argonatrom oder durch Erwärmen auf etwa 750C trocknen. Diese Kristalle sind gewöhnlich für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein, sie können jedoch in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei die Reinheit mit jeder Umkristallisierung steigt.
Nach vorliegenden Verfahren in Form der fielen Säure erhaltene erfindungsgemäße Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Lengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Lasen in pharmakologisch zulässige lialze überführt. Die Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen bekannten Verfahren zur Herstellung von anorganischen, das heißt Letall- oder ACimoniumsalzen. Die Wahl de3 Verfahrens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden balzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die erfindungsgemäße Säure in wasser zu lösen, welches die stöchiometrische ilenge eines Hydroxids, üarbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten Salz enthält. Mit Natrium= hydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man auf diese Weise eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdunsten des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität wie z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons erhält man das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung eines Aminoalzes wird die erfindungsgemäße
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Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder nie-. driger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Ätna= nol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol. Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge dee dem gewünschten Kation entsprechenden Amins der Lösung zugesetzt. Fällt das resultierende Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich beim Zusatz eines nischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder beim Eindunsten in fester Form erhalten. Ist das Amin relativ flüchtig, 80 kann ein Überschuß leicht durch Eindunsten. beseitigt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Mengen.
Salze mit quaternärem Aminoniumkation werden hergestellt, indem man die erfindungsgemäße Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären janiLoniumhydroxiäs in wässriger Lösung vermischt und anschließend das Wasser abdunstet.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Infrarot-Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 oder 137 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultravio= lettapektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deutorochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenepektren wurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC Modell 21-110B oder einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Tri=
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methylsilylderivate verwendet.
Das bei der Dannschichtencliromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A-IX bestand aus Äthylacetat/Essigsäure/ Cj:clohexan/\.asser 90:20:50:100, siehe M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Unter einer Silikagelcaroitato^rupliie werden Eluierung, Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß DünnscaichtenchroDatographie das reine Produkt frei von Ausgangsiraterial und Verunreinigungen enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat ausgeführt.
Präparat 1 5°( -Hydroxy-2-carboxaldehyd-IQi -cyclo=
en —
pent-2-essigsäure- Y-lacton (Formel XXII). (Vergleiche Schema A).
Ein Gemisch aus 136 g Florisil und 13,6 ml Wasser wird geschüttelt, bis es homogen ist. Dann wird das Gemisch mit Stickstoff durchspült, v/obei sämtlicher restlicher Sauerstoff entfernt wird, Sodann wird eine Lösung von 13,6 g 3 o(, 5 c(-Dihydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 of-cyclopentanessigsäure-•y-lacton-benzoat ^LXI in 240 ml Äthylacetat zugesetzt. Dieses zweite Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in eine feuchtgepackte Säule mit 400 g Florisil und Äthylacetat gefüllt. Beim Eluieren mit Äthylacetat werden die das reine Produkt XXII enthaltenden Fraktionen vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,6 g der Titelverbindung vom F. 72 bis 73,5°C erhalten v/erden; der Rf-V/ert bei der Silikagel-Dünnschich-
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tenchroinatographie beträgt 0,69 (Äthylacetat). Charakteristische NMR-Absorptionen bei 2,5-3,2, 3,5-4,0, 5,1-5,3, 6,8-7,0 und 9,8
Präparat 2 5 °( -Hydroxj^-h.yaroxyinethyl-i oj -cj clo=
pent-2-essi^säure-Tr_lacton. (i'orir.el XXIII). (Vergleicne Schema λ).
Zu einer Lösung von 15,6 g des Reaktionsprodukte gemäü Präparat 1, 65 ml IUethylenchlorid und 65 ml !.ethanol von -15 0 v/erden unter Rühren in kleinen Portionen 2,5 g Natriumborhydrid-Pulver zugesetzt. Die Zugabe erfolgt im Verlauf von etwa 5 I.inuten. Denn wird das Ger;.iüch 5 Minuten bei etwa ü°C gerührt, sodann werden vorsichtig 3,8 ml Essigsäure zugesetzt, wobei sich Wasserstoff entviickeit. Das resultierende Gemisch wird bei verhinderten Druck eingeengt, der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung versetzt und das resultierende Gemisch, wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat enthaltender gesättigter wässriger NatriUEChloridlösung gewaschen, über Lagnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,2 g der im wesentlichen reinen Titelverbinäung XXIII erhält. Die wässrige Phase wird mit 20υ ml Tetrahydrofuran extrahiert, der organische Extrakt wird getrocKnet und bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält can weitere 2,7 g im wesentlichen reines Produkt XXIII, woraus sich eine Gesamtausbeute von 5,9 g ergibt; R^ = 0,42 (Silika= gel-DünnschichtenchromatograiTim in Äthylacetat); NMR-Absorptionen bei 2,5-2,8, 3,2-3,7, 4,15, 5,0-5,3 und..5,62(S.
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Präparat 3 5 °( -Hydroxy-2-(p-phenylbenzoylox^iuethyl)-1 °( -cyclopent-2-easigsäure- V-lacton (?ormel XXIV: R^. = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).
Zu einer Lösung von 15,4g des Reaktionsprodukte gemäß Präparat 2, 75 ml trockenem Tetrahydrofuran und 75 ml trockenem Pyridin von Ü°C werden im Verlauf von 2 Minuten 22 g p-Phenylbenzoylchlorid unter Kühren zugegeben. Dann wird das Gemisch in einem Eis/Methanolbad abgekühlt, die Reaktionstemperatur wird unterhalb 1O°C gehalten. Sobald die exotherme Umsetzung abgeklungen ist, wird das Kühlbad entfernt und das Genisch wird 30 Linuten bei etwa Raumtemperatur gerührt. Sodann werden weitere 1 g-Portionen p-Phenylbenzoylchlorid in Abständen von 10 Minuten zugegeben, bia das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist. Dann erfolgt unter Kühlung Zusatz von 5 ml Wasser, womit überschüssiges Säurechlorid zerstört wird. Das Gemisch wird dann noch 10 Minuten gerührt, mit 5uO ml Athyiacetat verdünnt und mit einem Gemisch aus 30 ml konzentrierter Salzsäure und 800 ml eines Eis/.<asser-Ge&ischs gewaschen. Dann wird das resultierende Gemisch nacheinander nit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei nan 38,3 g Rohprodukt erhält. Dieses Rohmaterial wird dann an 2 kg Silikagel chromatographiert, das durch Zusatz von 400 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 4 1:1-Äthylacetat in Skellysolve B erhält man eine Lösung der rohen Titelverbindung, die eingeengt und dann mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt wird, wobei man 32,7 g Rohprodukt vom F. 84 - 850O erhält; Rf = 0,58 (Silikagel-Dünnschichtenchro=
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matographie in einem 1:i-Gemisch aus Äthylacetat und Hexan). NMR-Absorptionen bei 2,6-2,85, 2,34-3,8, 4,89, 5,0-5,3, 5,83 und 7,38-8,2*5; IR-Absorptionen bei 745, 1100, 1175, 1190, 1270, 1280, 161O, 1720 und 1775 cm"1; das Massenspektrum zeigt einen Staminpeak bei 334,1219 und weitere Peaks bei 152, 153, 181 und 198.
Beispiel 1 2 °i , 3 °< » 5 <* -Trihydroxy-2tf-(p-phenylbenzoyl= oxymethyl)-1 o( -cyclopentanessigsäure-S Y-lacton und dessen 2ß,3ß-Dihydroxy-epimer. (Formel XXV: R51 = p-Phenylbenzoyl). (Vergleiche Schema A).
Zu einer Lösung von 32,7 g des Reaktionsprodukts gemäß Präparat 3, 300 ml Aceton und 40 ml 'wasser wird eine Lösung von 500 mg Osmiumtetroxid in 25 ml t-Butanol zugegeben. Dann werden zur resultierenden Lösung 17,5 g N-Methylmorpholin-N-oxid-Dihydrat in 25 ml Wasser zugesetzt. Das dabei gebildete Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäure zugegeben und das Aceton wird bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 300 ml Tetrahydrofuran und 1 1 Äthylacetat zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit (a) einem kalten Gemisch aus 250 ml gesättigter Eatriumchloridlösung und 15 ml konzentrierter Salzsäure, (b) gesättigter Natrium= Chloridlösung, (c) 200 ml gesättigter UatriuLChloridlösung und 25 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und (d) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. So= dann wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Äthylacetat verdünnt, die Lösung wird abgekühlt und der resultierende Niederschlag wird gesammelt,
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wobei tan 19» 13 g eines kristallinen Isoir.eren der Titelverbindung erhält (Isomer A, h\ 166 - 1670C). Dss Filtrat wird eingeengt und der huck st and (16,5 g) v.iru an 1 kg Jilikagel Chromatographiert, welches durch Zusatz von 200 eil j.thjlacetat deaktiviert wurde. Beim £luieren mit 2 1 eints y. I-Gei.iüciis aus ^thjlacetat und iiexan und dann Mit 2 1 j-- .. i j^ lacüt·: ΐ c-ri:alt i::on 13,6 d tines ci.lbf esten üe— iiiischs au:: Isoner J; und dessen 2,3-Uiepiiner (Isor.er B). Das Iscn.tr B wiru liuren fraktionierte Kristallisierung des Isucurengetii^clis aus iith,, lucetat in reiner ίοίτη erhalten, F. 144 - 146°C. i'Ur das Isomer A wurden folgende IR-Absorptionen beocechteti 745, 1135, 1130, 1215, 127Ü, 1295, 16|O, 175^ ur.u 35*JO citj~ ; Peak im !..assenspektruin bei 497, 1''P1 und weitere Teaks bei 512, 331, 3U1, 209, 255, 193, 181, 89, 61 und 59· Das Isomer B zei^t im Massens pektruri: einen ütainuipeak bei 497*1321 und ».eitere Peaks bei 512, 422, 331, 301, 151, 153 und 145-
Beispiel 2 (3^, 4o )-4-llj droxy-6-oxo-3-(p-pht-n v
OX^ ;jCGXt.l )hexanyöure-y-lccton (kernel XXVI: R^. = p-Phenvlbenzoyl). (Vergleiche Scheica A) .
Zu einer Losung von 15,5 g des Reaktionsprodukte Beispiel 1 (lsoir.fr ,.) , 300 uil Methanol und 2c,.5 ml Pvri= din von O11C wiru unter Ruhren und Kühlung in einem üia/ Le LLiinoibüd eine ^cisun^ von 14,4 α Perjodsäure (HcIOg) in 40 ml wasaer zuiiec(jben. Der Zusatz der wässrigen LJäure erfolgt i::i t einer 'Jeschwindigkeit von etwa Ll Til so dali die Heakt ionsteuiperatur bei oder unterhalb 8 C bleibt. iJo entstei.L rasch ein dicker iiiedersc^lag, das resultierende Gemisch wird bei 0 U 15 Li nut en l&ng krilf tig gerJhrt. Dar·η >.ird das 'Jenäsch mit iithj l&cetat vcr-
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dünnt und filtriert, der Niederschlug wird mit 300 ul Äthylacetat gewaschen. Filtrat und naschiösung werden vereinigt und kräftig gewaschen mit (a) 700 ml gesättigter Natriumchloridlösung, (b) 1 1 gesättigter ilutriurichloridlöaung, die 20 rcl konzentrierte Salzsäure enthält, und (c) 5CU nl ^esiit tilter llutriuiücliloridiüsunk. Ancchiieijend wird kurz über Lagnesiumnulfnt getrocknet, dar.n wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei nan bei einer i^adtec.pe ratur unterhalb ^50C eine Paste erhält. Ja« resultierende Kohprodukt, du:j gegen r.ilde Basen (z.B. oilikagel) unbeständig ist, \.ird chnt weitere- ueinigung in den !"ulgenäen Beispielen, etv.a Beispiel 3, eingesetzt. Der Rf-\.ert beträgt an Jilikf gel U1-JL (7,5 )■> Methanol in Uiloroiorrn).
Beispiel 3 (3H» 4!>)-4, 6-i)ihydroxy-^_~( 1 ' o)-1-hj droxy-2-(p-phen^ lcenzojloxj' )äthjl/hexansäure- X~"-lacton und densen (1 ' i{)-Epimer (ι|Λ0Γπ.β1 ULXVIIl: H-. = p-Phen^ibenzo^l). (Vergleiche ochema λ).
15» 5 g der rohen i'itelverbinuung ^eu.uii jeispiei 2, ertiaiten aus Isomer A, werden tcit 150 ωΐ Lethylenchlorid vermischt und dann r;.it 3Ol, ml Lethanol versetzt. Das ueuisuh Vcird üuf etwa -5 0 abgekühlt, dann werden 4 g KatriuL.= borhydrid unter hühren im Vt.jrlaux' von etv.a 1 Linutt in kleinuti irortionen zuge^uLcn. ^as reuult iertrioe ueciiücti v/iru r.cch 1 ; itmte bei κ) U gyrührt, v.oLll iiuv i^eakt ionsverlaui durch Jiiikagex-Dünnsctiichtünctirijnjijtrographie unter ^r. tv.icKlung mit iitri^'lace ta t verfolgt wird, bine oWii'.ciier redukt Lon ergibt aus (i.;Ro)-2 , 4-Lihj ;i ro:.j-L'-( p-iuifcnj 1= er.'U. j Ic :;„ r.:ettvi J-j^ -ι-1-51 rv. ti^. di'cpy riitieiiü L, :u.u lo-»γ*-Iac ton /LVLi: ..f = L',"B (ti 11 ..'■ i i Lkcige.l in I. thj i«nj»; t;i t) . LJoL-iid die
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Reduktion beendet ist, werden vorsichtig 10 rl Essigsäure zugegeben, wobei sich Wasserstoff entwickelt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck auf etwa 50 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 40ü nil Tetra= hydrofuran und 600 ml Äthylacetat vermischt. Das resultierende Gemisch wird c:it (a) 51OO inl gesättigter Natrium= chloridlo'uung, die 10 u.l kcnütn t ritrtt. .Salzsäure enthalt (b) 400 ml gesättigter L.'at rlun:chloridlösung, die 15 g liatriui-ibicarooricj t enthält, una (c) öbüäi tig ter i,'atriu;:i= Chloridlösung gewaschen. Dann wird das Gei»,i£ch über La0-nesiunsulfat getrocknet und bei verhindertem Druck eingeengt, wobei man 13»8 g der rohen l'itelverbindung alu Ιεο= merengeciisch trhält. Dieses LutL-rial wird dann mit 11,3 g eines im wesentlichen identischen Isomerengerrischs aus 15,5 g des Keaktionsprodukto von Iscmer B geu.au Beispiel vereinigt. Das vereinigte Isomerengemisch (25,6 g) wird an 2,5 kg iJilikagel chroiüuto^raphiert, das cit 375 nl Aceton und 125 nil l.iethj lenclilorid deaktiviert worden v.ar. bie Säule wird mit 1 1 eines 3s7-Gemischs aus Aceton und ιe= thylenchlorid benetzt. Dan Kohiirodukt wird in erv;ärn:ter; Tetrahydrofuran gelöst und die Eluierung erfulgt mit Gemischen aus Athjlacetat und Leth^-lenchlorid wie folgt:
3 1 3 J 7-(Je^iSCh, 4 1 2: 3-Geui;Jch, 4 1 1:1-Gec.iscli und
4 1 J5:;'-Get:isch (Volun:enverhältnisse) . Dabei eriiält rr.an 2,34 ο di.r ( 1 ' R) -I i toi vo rΛ indiing und 13,65 g der (Tu)-Tit(.lvf rbindung. Das (T n)- i.i;v,rr;er scrxiilzt bei 1l3rJ bis |6C°C, ]{.. = 0,39 (uilik.-jgel^ .>:7-Getäi-:ch aus ..ce ton urnJ ι. ν t!ν ifer.ctiloridj; Iji-Absoi'iit ionen bei 745, 955, IvO1.), HM'·, 11O'5, 1235, 16U5, ](>l)'j, I76o und 3430 c;:.~1. Da;; I a .-::· cn:: ,-l-J: t ruiu zeigt tuner; '.! tai, r:.ptak bei 4^9,1j;;r utio v.t:Ui;iv l-f;i:kii bei 313, Ίν ), ,':ο,094υ, 2|5, \\-λ, Ml, 1θ3.
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Das (1 'Sj-Epimer schmilzt bei 135 bis 1360C; :(„ = 0,51 (Silika^el); IR-Absorptionen bei 740, 745, 1Ü40, 1115, 1205, 1260, 1270, 1295, 1610, 1710, 1755, 1770, 3320, 3440 und 3540 cm" . Das Haasens puktruni zei^t einen ota;::;,- peak bei 499.1993 und weitere Peaks bei 514, 313, 303, 301, 255, 213, 193 und 181 . Das Zwischenprodukt der
tforiuel YJlYIl schmilzt bei 170 biu 173°0, charakteriatische Infrarotabsorptionen bei 1725, 1780 und 3610 cc" ; es zeigt im Lacsenspektrur/: einen iJteiiiripeak bei 44O,1ü55 und weitere Peaks bei 425, 313, 22y, 193 und 181
Beispiel 4 (3 S, 4S)-4-Hydroxy-6-triinethylsilyloxy-3-/_~{1 ' S)-2 ' -(ρ-phenylbenzo yloxy)-1 ' silyloxyäthyl/hexensäure-y-lecton (Formel XXu: H71 = p-Phenylbenzoyl, Trimethylsilyl).
(Vergleiche üchenia Λ).
Zu einer Lösung von 21,3 c ^es Ueaktionsprodukts Beispiel 3, 190 ul l'etrahydrofuran und 100 eil HexaEethyl= disilezan von Kaumtemperatur v.erden unter Kühren 25 el Tri^ethylsilylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird bei fiauc.temperatur etwa 20 Stunden stehengelassen, während dieser Zeit entsteht die Lionosilylverbindung Hydroxy-6-trimethylsilyl-3-/~(1'o)-2-(p-phen 1'-hjaroXjiithjlZ-hexansaure-Ύ-lacton der i'Onuel λλΙ^; li„ = 0,53 ('Jilikagel-DunnsciiicuienchiOLifcito^i-apiiie, ^th^l = acfctat Hexan 1:1). liach .-ibiau^' uieses ZeitroUtiS er;t;iUiit die ruhe 'i'itexverbindun^., i\.. - U,87 (üilika^el -x/at:r.;:c(iichtenchrc-!. ttc^raphie, Athw-Iacttat und Hexan 1:1). iJoü uie rohe ii:cj.verbit:üunj: onthuittnue üenjisch Mira cei verr..inderteL. ,!.ruck auf etwa 100 i-i ejr.^eent,t und der HäcuvA^nä wird f.it c:50 el trockenen ^οηζυΐ verdünnt. Dieses cen"ol = haltice 1Jt:. irt.-h v.ird ΓϊΙϊγΙ«. .· t i;n,i öhr iiiic.kij tt-nd v.irj ι it
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Benzol gev.aschen. iiltrut und t.aschlösung v.erden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 200 ml Xylol verdünnt und erneut bei vermindertem Druck eingeengt. Dabei erhält man 29,6 g der reinen Titelverbindung .
Beispiel 5 4 °i, 6-Dihyd rox,y-2^-( p-phen}l benzoyloxyme thyl )-3 °( -tetrahy d ro pyrene us ig sä ure-"V"-la et on (Formel XXaII: H^. = Phenylbenzcyl). (Vergleiche ochema a).
Zu einer Lösung von 100 ml trockenem luethylecchlorid und 6,2 ml Py rid in von 15 C v.erden unter Kuhren 3,9 g getrocknetes Chromtrioxid zugegeben. Das Gemisch wird 30 Llinuten bei 20 bis 23 0 gerührt und dann auf 150C abgekühlt. Zum abgekühlten Gemisch wird eine Lösung von 2,3 g des Reaktionsprodukts gemäü Beispiel 4 in 15 nil Leth„. lenchlorid zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 3^ Linuten bei Raumtemperatur gerührt, dann v.erden 25 i: 1 -er.zol und 3 g Gelite zugegeben. Das resultierende Gemisch v.ird durch eine üohicht aus Ueliie und mit oäure gewaschenem oilikagel filtriert. Die Feststoffe v/ezxLen mit üthjlacetat gewaschen, Filtrat una ^aschlösung vverden vereinigt und bei vermindertem Druck und etva 25°O zu einer., rückstand eingeengt, der mit Äthjlacetat vermischt wird. Liese Lischung wird auf vorstehend beschriebene weise filtriert. Das zv.eite Filtrat unu die ^t hj lecetatv^aschlcsur.g werden vereinigt und bei vermindertem Druck und etwa 25 C eingeengt. Dabei erhält man das ( yö ,43)-4-hydroxy-6-cxc-5-/"(1'ü)-2'-(p-phenylbenzoyloxj )-1 '-trimethj· lsilylox,,. ät hyl/-^ säure-T -lacton .XXXI in roher Form.
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Der Rückstand aus diesem Rohprodukt XZaI v<ird in 25 ml Tetrahydrofuran, 1ύ ml Wasser und 5 ml Essigsäure gelöst. Das resultierende Gemisch wird 1 Jtunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Gemisch cit 75 ml Äthylacetat und überschüssiges Natriumbicarbcnat enthaltender gesättigter l.'a triumchloridiösung gescnüttelt. Die organische Phase wirJ tut gesät ligter i,ratriui_ctiloridlösung gewaschen, üoer !..agnesiucisuii'at getrocknet und bei ve minderten: Druck eingeengt. L/er itUoKscand v.ird an 2uO g Silikagel chrcn.atogi'aphiert, welches Lit 4o ^x Ath,ylace tat deaktiviert worden war. Die üäule wird mit Ätujlacetat eluiert, dabei erhält man 0,55 g hohprudukt, das beim Verreiben mit Äthjiacetati 25*-1 mg aer reinen iittlverbindung vom i\ 172 - 174°^ ergibt. Der ijchmelspunkt des Produkts beträgt nach der.- Umkristallisieren aus ^thyl&cetat 176 bis 177,50C; Rf = 0,52 (Silikagel-Dunnschichtenchrouiato= graphie, Äth,,lacetat und Hexan 3ii)· Das Lassenspektrurr, zeigt einen ütan:r..peak bei 44U,1633 unc v.eitere Peaks bei 425, 234, 283, 271, 255, 243, 230, iy3 und 151.
Beispiel 6 4o( -Hydroxy-6ii-iLethoxy-2iJ-( p-pher.jibenzoyloxymethyl)-3cV -tetrahydropj ranessij-saure-viacton und dessen 6 ai-ii.etncXj-r,^liner. ( oder αλλVa und
K.,^ = p-Ptienylbenzoyl, λ. - i..«;^). (Vergleiche ücher.a A).
Zu einem Gemisch aus 5üO c.l trockenei.. i..e tri./j.encniorid und 31,1 ml Pyridin von 15°0 werden untur :..airer. 1^,5 nl trcK-kenes ühroCitrioxid im Vorlauf von et..a J^ Je.-:unuen zu;:c:> ^ Das resultierende Gemisch \.irJ J>ü Lin^-cn cei aüunitfer^ratur geröhrt und dann auf 10 C abgekühlt-, ij&nr. v^erden 5 g Cexite zugegeben, ar.schl iebencj eri"uirii, ;.uicrr ^usatz einer Irsur.-." v^n 11, ) g ■■;·-.'» : <jük t lonu ;>roöL.I: l-.i gei.L^ tu i.s^iul ^
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in 40 ml trockenem Lethylencnlorid. Das resultierende Gemisch wird 30 minuten bei 25°O gerührt und dann durch eine Schicht aus 40 g Gelite und 80 g mit Säure gewaschenem oi= likagel, welches mit Lethyienchlorid befeuchtet ist, filtriert. Der nuckstand wird mit 1 1 Diäth^läther gewaschen und iTiltrat unu i.aschiösun^en werden vereinigt und rasch mit einen Gemisch aus 20 ml konzentrierter Salzsäure, 200 g Eis und 250 ml gesättigter Natriumchloridiösung und schließlich mit 5Cu ta gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das gewaschene Gemisch wird aber Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die had temperatur unterhalb 200G hält. Wie in Beispiel 5 wird das Hohprodukt der t'oir.. el XXXI erhalten.
Der riuckstand aus hohprodukt der i'Ormel λΧΧΙ v.ira dann sofort mit 15u ml eiskaltem u,^5 η-Diet hanoiischem Chlorwasserstoff vermischt, welcher hergestellt wurde durch vorsichtigen Zusatz von 4,45 ml frisch destilliertem .acetal= Chlorid zu wasserfreiem methanol und Verdünnen des Ge-Eiiechs mit weiterem Methanol auf 250 ml. Das resultierende Gemisch ■/. ird dann 13 otunuen cei. na um temperatur gerührt und anschließend mit 750 mi Athylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wird mit einem kalten Gemisch aus 750 ml gesättigter Nat riunchloriciionung, 200 ml "asser una 7'i- i3 g Natriumbicarbonatiösung und anschließend mit gesättiger i,atriL,i:.cfiloridIosung ^ewaöchc-n. Dann wird die organiscne rhi.;-:;- iLer i,.ij;rne siums i;lf'; t getrocknet und bei vermindertem ^ri.ck eingeengt, v.cbei 10,3 g nackstand erhalten werden, jieser ^ickstand v.ird an 1 kg üilikagel chru::.atotrapt.iert, v.eiches mit 2uu m-L nth^lacetat deaktiviert werden ϊε:. -.t-r r.'lci: ; tand , v. e i c 11.- r in einem 1:1-Gemisch aus Jke= LjHC i\e r ur.d 'λ t \io l;.ce la t unter Zusutz von ausi-j Lctiendem :,_r. r L1 . tr. er.1.."· .Ι '/.uv .,loitiir, · ii.or homogenen Lc .3^ ng ver-
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dünnt wurde, wird dann auf die oäule aufgegeben, worauf mit 6 1 eines 1:1-üemischs aus Äthylacetat und diiellysolve B und dann mit 2 1 Äthylacetat eluiert v.-ird. Label erhält man 910 mg der Titelverbinüung XXXVa und 4,03 g ihres 6o(-Kethoxy-epimeren XXKVb . Für das oß-fcethoxyepimer beträgt der R~-V.ert 0,49 (Silikagel-DünnschichtenchrüLiatographe 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Eexan). Eine charakteristische NIIR-Absorption wird bei 3,496 beobachtet. Für das 6 3-fclethoxyepimer beträgt der Ijchirelzpunkt 149,5 bis 1500G (aus liethylenchlorid und !.!ethanol); H- = 0,36 (oilikagel-Dünnschichtenchromatographie, 1:1-Geicisch aus -^thylacetat und Hexan) ι Eine charakteristische NLIR-Absorption wird bei 3,38tf beobachtet, IK-Absorptionen bei 705, 755, 1050, 1105, 1115, 1185, 1280, 1610, 1705 und 1755 cm"1. Das kaesenspektrum zeigt einen ütamcipeak bei 482,1411 und weitere Peaks bei 367, 351, 240, 193, 1B1, 171 und 153.
Beispiel 7 3Qf-Hydroxy-6-oxo-2ß-benzyloxyr:ethvl-3^ tetrahydropy ranessigsäure-^-l&cton (Formel XLIII: R54 = Benzyl). (Vergleiche üchei:;a B).
A. 30,2 g 3 Q( »5 o(-Dihyäroxy-2i3-benzyioxyi:etiiyl-1 Qf-cyclo= pentanessigsäure-"p-lacton werden in 5^o el ,vceton gelöst und die Lösung wird auf weniger als 5 0 abgekahlt. Zur gekühlten Lösung werden unter führen 15 ml einer 2,5-Ciolar#n Lösung von Jones-Reagens im Verlauf von 10 bis 15 Linuten zugetropft. Dann wird das heaktionegeL-iscii noch 30 Linuten gerührt und anschließend in 1 1 kethylenchlorid und 2 1 Wasser gegossen. Die wässrige Phese v.irü abgetrennt und mit Kethylenchlorid extraliiert. Läe vereinigten Ue= thylenchloridlösungen werden über Netriucsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 30,7 g 3oi -Hydroxy-ij-oxo-^ü-benzyloxyme thyl-1 o( -cy clopentanessi^- säure-T-lecton XLII als hchpi-odukt erhalten v.erden.
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E. 30,7 g des aus einem Ol bestehenden Rohprodukts gemäß Teil A v/erden in 200 n.l Leth^lenchlorid gelöst und die Lösung wird Eit 40 g (C,198 LoI) m-Chlorperbenzoesäure behandelt. iJach 88-stündigem Rühren bei 25°O v/ird das resultierende Gemisch mit Lethylenchlorid verdünnt und mit etwa 1 1 wässriger ITatriuicthiosulfatlösung und mit etwa 600 ml wässriger l'atri „ttbicarbonatlösung extrahiert. Dann wird die Lethylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und bei verhindertem !»ruck eingeengt, vvobei 28 g eines Öls erhalten werden, dieses 01 wird aus Äthylacetat kristallisiert, dabei werden 14,85 g einer ersten Kristallfraktion (P,108 - 1110O) und 3,97 einer zweiten Kristallfraktion (l<\ 1Op - 1OS0O) erhalten. Diese Kristalle stellen die reine j.iteiverbindung dar; NLR-Absorptionen bei 2,2-3,4., 3,63, 4,2-4,15 und 7,28&; Iit-Absorpt ionen bei 2900, 1770, 1750, 1460, 1450, 1370, 1260, 1250, 1190, 1040, und 740 cm" ; R„ = 0,58 (üilikagel-Dünnschichtenchromatographie, Äthylacetat und Benzol 1:1).
Beispiel 8 4,5-Didehydro-6-oxo-2ß-benzyloxymetbyl-3°(-tetrenydropyranessigsäure (formel XLIV/ K,. = Benzyl).
(Vergleiche ochema B).
13,3 g des Reektionsprodukts gemäß Beispiel 7 werden in 200 r:l Eenzcl suspendiert und zum resultierenden Gemisch werden 11,Ί g 1,S-Diazobicyclo/^·4.O/undec-5-en (DBU) zugetropft. Nach 10-minutigem Rühren wird das Reaktionsgemiscr. mit Äthylacetat verdünnt und die resultierende Lösung v. ird mit 1 η-wässriger Salzsäure extrahiert. Die v.assrige Phase v.ird abgesondert und zweimal reit frischen jithyl= ace"C&t extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über L agneaiumsuLfct gttrocktitiT; und bei vermindertem
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Druck eingeengt, wobei 19»2 g eines üls erhalten werden, das beim Stehen einen wachsartigen feststoff von; P. 65 7O0U ergibt. Diese rohe -L'itelverbindung wird direkt in den folgenden Beispielen, wie Beispiel 9» ohne weitere Reinigung eingesetzt. NLR-Absorptionen bei 2,4-2,7, 2,7-3,5, 3,63, 4,3-4,7, 5,97 und 6,80<S ; hf = 0,50 (Si= likagel-Dünnschichtenchroinatographie, Athylacetat in Skei lysolve B 1:1).
Beispiel 9 4, 5-Didehydro-6-hydroxy-2b-benzyioxymethyl-3c( tetrahydropyranessi^säure (iOrmel XLV: R,. = Benzyl). (Vergleiche ochen.a B)-
19»2 g des Reaktionsprodukte geiräj Beispiel 5 ».erden in 400 ml trockenem !'et rairi^ drof uran gelöst una zur resultierenden Lösung wird bei -7S0O im Verlauf v:a 2 Stunden eine Lösung von 24 ml Diisobuty!aluminiumhydrid in 250 ml Toluol zugetropft. L-ann v.eruen bei -73 C 1Lo ir.i 1 n-öalzsäure zugetropft. Anschließend wird daa r.eakxiccsöe;,.isch auf 25°O erwärmt und in 1 1 Äthylacetat gegessen. i)ie wässrige Phase wird mit dalzsaure auf pH 1 angesäuert, abgesondert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Lfagntsiumsuliat getrocknet und bei vermindertem ijruck einLeev.^z, v»ocei 20,4 g der rohen i'itelverbindung in rurr. eines v_Is erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird ohne weitere reinigung in den folgenden Beispielen, wie Beispiel K', verwendet. KLR-Absorptionen bei 2,2-3,1, 3,2-4,1, 4,4-4,£, 4,7-5,3, 5,8-6,4. und 7,3^· R^. = 0,43 (üilikagel-Dänr-scr.ichten= Chromatographie, Äthylacetat und ükellysolve B 1:1).
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Beispiel 10 (3R)-6,6-i)iinethoxy-4, 5-didehydro-3-(2'-benzyloxy-1 ' — hj droxyäthyl) hexansäure-Ί* -lacton (Murmel XLVIII: K33 = Methyl, K3 = Benzyl) und 6 0^ -Le th oxy-4, 5-didehy dro-2ii-benzyl oxy= me thy 1-3 O^ -tet ra hydro pyrane ssigsäure -methyl =
ester (rormel L: K-,., = !,!ethyl, Iu.. = Benzyl)
JJ jh
oder dessen ötf-Lethoxy-Epimer. (Vergleiche Jchema is).
Λ. 2ϋ,4 g de:; roh,er. .itukt ionsju^odukts gem au1 rseispiel werden in Diäthj lather gelöst und die resultierende Lösung wird nit Diazomt- t Lan in Atiher behandelt, bis die Kiethenfärbung bestehen bleibt. Die Lösung wird dann bei verhinderten! Druck: exn^tenjt, ;.uti can den 4,5-Dideh.ydro-6-hydroxy-^-benZj-j.czynethyl-3^' -t et rahyd ropy ra nets sigsäureiiiethj lester der i'Ornel ^1LVI erhält, der bei.T! Stehen zum 4,5-Didehydro-6O( -hy riroxy-2ß-benzyioxymet hyl-3 ü( -tetra = hydropyraneasigsäure-iiit; thjlester- ς, -lacton lactonisiert. B. Der Rohrückstand gemäKJ Teil A (als Methylester oder Lacton oder uemisch aus beiden) wird in 2UÜ ml trockenen Liethanol gelöst. Diese Lösung wird mit 30 ml OrthoameisensäuretriKethylester und 5 nil 2 n-Chlorvvasserstoi'f in trockenem Diäthyläther Gehandelt. Nach 2 1/2-stündigem nuhren bei 25°C werden 2 lI P: riuin zugesetzt, dann wira bei verninder-
Druck eir.geti:g t. Der niicl. stand wird in Ath-.'lacetat ge- iöT:Z ι-1. d die j üüuncj v. i i\i Liii. j/> iger v/;lssriger '.Ic t riumbi= carbcp.citiosung extrahiert. Nach dem Trocknen über Lagnesium= sulz'et v.ii'd die Athj lace tatlösung bei verminderten. Druck eirj_eer.jt, ..obei man l^!; g eines ϋΐε erhält, das aus der rcr.er. - i eel verbindung besteht, dieses öl v;ird an 1,2 kg JiliiCc^c- chroir.iitogi-ai-'tiiert unter jiluieren cit i'clgenden Ger.i ;c:.er: juü -^ hylac^tat und Ükeilysolve B: 3 1 3:7-^emisch,
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2 1 9:11-Gemisch, 3 1 3:2-Geinisch und 2 1 3:1-üecisch. Da bei werden 3»2 g des Lactons ZLVIII, 7,7 g der S^-Leth= oxyverbindung L und 0,84 g der ois-Lethoxyvercinäung L er halten. Das lacton XLVIII zeigt NLR-jibsorpt ionen bei 2,3-2,8, 3,26, 3,62, 4,50, 4,4-4,8, 5,3-6,2 und 7,31<S; IK- Absorptionen bei 2900, 1780, 1740, 1450, 1360, 1165, 1130, 1070, 1045 und 740 cm"1; Kf = 0,29 (üilikagel-iunnachich- tenchroinatographie, Äthylacetat und Ükellysolve B 2:3). Die oß-Llethoxyverbindung zeigt NL.K-Absorptionen bei 1,8-3,2, 3,42, 3,65, 3,6-4,0, 4,60, 4,90, 5,6-6,1 und 7,37 <i; IR-Absorptionen bei 2850, 1740, 1450,1430, 1360, 1225, 1185, 1025 und 960 cm . Die Silikaeel-Dünnschichtenchro= icatographie ergibt den H^ -v,ert C,60 in i^ri^Iacetat und Skellysolve B 2:3 und den »*ert 0,48 in Äthylacetat und Skellysolve B 3:7« Die 6 3-Eethoxyverbindung zeigt NiiR- Absorptionen bei 2,0-3,0, 3,43, 3,65, 3,5-4,1, 4,56, 4,90, 5,6-6,15 und 7,33^ . Die Silikagel-Dünnschichtenchroitato= graphie ergibt den Rf-v,ert 0,63 in i'ithjlacetat und Skellysolve B 2:3 und den Wert 0,53 in Äthylacetat und oiiellysolve B
Beispiel 11 6 of-Methoxy-5 °< - jod-4 Qf-hydro χ j -2ß-benzyl= oxymethyl-3cV -tetrahy drcpy ra ness it-säure- y- lacton (Formel LI: K,-, = Lethyl, ri = Benzyl).
(Vergleiche ücheca B).
7,2 g der 60/-Me thoxy verbindung geiiäLi Beispiel 1u '.,erden in 120 irl tetrahydrofuran gelöst md die lösung v.ird axt 235 r.l einer 1,0 n-v;ässrigen liatriumhydrcxiclcsur.g behandelt. Das resultierende Zweiphasensysteir wird bei 25 0 2 1/2 Stunden gerührt, dann wird festes Kohlendioxid bis zum ρΚ 10 zugesetzt. Sodann wird das heaktior-sgen.isch bei verminderten: Druck auf et..a 2/3 des n.usgangsvolum.ens ein-
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geengt, wobei das Tetrahydrofuran entfernt wird. Dann werden 10,1 g Kaliumiodid und 15,9 g molekulares Jod zum wässrigen Rückstand zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden cei 25°C gerührt und dann in Iviethylencblorid gegossen. Danach erfolgt Zusatz von festem Natriumthiosulfat und das resultierende Gemisch wird gerührt, bis die dunkle Jodfärtung bla.sser wird. Die wässrige Phase wird dann abgesondert und zweimal mit Lethylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 8,92 g eines kristallinen Prouukts erhalten werden. Beim Umkristallisieren aus Athylacetat erhält man 5,48 g der reinen 'Jitelve rbincJung in Fciu farbloser Kristalle voru ϊ1. 126 bis 127°0; KLH-^bsorptionen bei 2,2-3,2, 3.38, 3,4-4,0, 4,1-4,4, 4,5-5,3 und 7,32 S; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 15u0, 1450, 1360, 1260, 970, 840 und 780 cm~1 5 Rf = 0,55 (L>ilikagel-Dünn;
Athylacetat und ükellysolve B 2:3)·
780 cm ; R„ = 0,55 (oilikagel-Dünnschichtenchroinatographie,
Beispiel 12 6 Ü -I.:ethoxy-4 °i -hydroxy -213-benzyloxyiEethyl-3<5< -tetr&hyd ropy rane ss ig säure-i^-lacton (üOrmel LIIX: R35 = Methyl, R54 = Benzyl). (Vergleiche ücheuia B).
7,51 g des kristallinen Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 11 werden in 90 ml trockenem Äthylenglycolmonomethylätner und 90 nl trockenem Äthanol gelöst (vergleiche E. J. Corey, et al., Journal of Organic Chemistry 40, 2554 (1975)). Diese lösung wird mit 0,9 ml Tri-n-butylzinnchlorid in 9 nl Äthanol behandelt. Die resultierende Lösung wird in einem Eisted unter Argonatr.oSphäre abgekühlt, dann wird das Gemisch mit 150 V.att-vi'olfrenlaiT'pe bestrahlt. V.ährend der Bestrahlung wird eine Lesung von 0,93 g Katriumborhyarid
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in 7ü ml trockenem Lethanoi im Verlauf von 15 Minuten zugegeben, während der Zugabe ist die Blasenbildung im Keaktionsgeiiiisch sichtbar, üodann wird das heaktionsgeciscti ir.it 115 mg Oxalsäure behanaelt. Die resultierende ^.üsung wird in kethylenchlorid und 5;-> ige wässrige Natriuir.cicarbonatlösung gegossen. Dann wird die wässrige .rhase abgetrennt und mit iuethylencnloria extrahiert, die organischen üxtrskte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabti erhaltene no brackstand wird an 500 g oilikagel chromatographiert unter Kluieren mit 20;' Athylacetat in Liethylenchlorid. Dabei erhält man 5,37 g reine Titelverbindung vom F. 80 - 81°C; KLR-Absorptionen bei 2,1-2/j, 3,32, 5,5-4,0, 4,57, 4,5O-5»O und 7,32<£ ; IR-Absorptionen bei 2375, 1775, H50, U20, 1360, 1340, 1320, 1240, 1220, 1160, 1100, 1060, 1020 und 920 cm"1 Das Liassenspektrum zeigt einen jtauiinpeak bei 292,1314. Die Silikagel-Dünnschichtenchromatographie ergibt einen Rf- Wert von 0,25 in Äthylacetat und ijkellysolve j 2:3 und den i.ert 0,55 in Äthjlacetat und Lethylenculorid 1:4.
Beispiel 13 t> °< -Lethoxy-4 °i —hy droxy-2i-hydroxy rue thy 1-3 °ί tetrahydropyranessigsäure-'p-lacton (i'oniiel LaIII: R^,^, = kethyl) oaer dessen 6i3-jii et hoxy-üpirce r.
(Vergleiche ücheria 0).
A. Herstellung des 6i3-lv;ethoxy-lsccieren aus dem neaiiticnsprodukt gemäti Beispiel 6.
Zu einen (iemisch aus 2,0 g des 6a— Eethoxy-Isor:.eren des Eeaktionsprodukts gecäii Beispiel 6, 2 5 n.l wasserireien. Letbancl und 3 rul trockeneu: Tetrahydrofuran in otickstoffatr.ospcäre wird unter Luhren 1,C ti einer 4,4 n-r:etLanciiscten Kstriucmethyla -lösung zu^egeber:. ..as resultierende Gemisch wird 25 Minuten Lei f.aumtfeii.^eratur gerJhrt, dann wird Essigsäure augegeten, das ue-^iöch \. Lrd äuge kühlt und
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das Ji1Ht rat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Iier Rückstand v/ird an 1Oo g oilikagel, welches mit 15 ml Aceton und 10 ml Lcthylenchlorid deaktiviert wurde, chro = matcgraphiert unter Eiuieren mit 1 1 Aceton und !».ethylen= Chlorid 3:7. Dabei werden U,90 g der ob-kethoxy-Titelverbinaung erhalten, H,. = 0,4B (üilikagel-Dännschichtenchro= matographie , Aceton i;rcl i..eth„ 1 enchlorid 3 ϊ 7 ) ♦ Das ka:senupeKtruci zei^t einen ötammpeak bei 202,0352 und weitere Peaky bei 201, 185, 171, U2, 113 und 37.
B. herstellung des G ^ -Let Lozy-Isonieren aus den heaktionsprodukt von Beispiel c.
Eine Lösung von 5,53 g der 6# -Li et hi oxy verbindung ^en^aa Beispiel 6 und JO r.i i. ^ ih\ lt;r Chlorid vvird in Jticlcstoffatüosphäre unter Kiihren zu 90 nJ. 0,15 n-methanolischer Ka= triucnethylatiosung zugt^ebtn. Das G-tmisch wird 30 Minuten bei iiauinteuiperatur geruhrt und dann nit Essigsäure angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der dabei erhaltene Kiiekütand wire in Äthylacetat gelöst und das Gemisch wird filtriert, Jer a bi'iltrierte feststoff v/ird sorgfältig mit Äthyiacetat gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an 500 g Silikagel Chromatographie rt, welches durch Zusatz von 75 iii 1 «.cetori und 50 ml Iv.ethylenchlorid deaktiviert worden v>ar. Beim Eluieren mit Gemischen aus ^Ce= ton und Methylenchlorid (1,25 1 3:7-üenisch, 1,25 1 2:7-Gecisch und 1,25 1 1:1-Gemisch) werden 2,25 g der 6°(— Llet h'cy.j -i'itelverbindung und Ιου mg 6 oi-Liethoxy-4^.-hy= droxt. -2 j-hydroxyme th^,1-tetrahy drof uran ess ig säure-'S -Iac ton LXII ertaiten, das sur i'i telverbindung relactonisiert wird. rar cie 6 3J -Lethoxy-'i'i ielverbindung beträgt aer Κ^-..ert bei oer oiliksgei-Dannscnichtenchromatographie 0,42 (Ace= ton und ...et r.y lenchlarl i ?:7); eir.e charakteristische IJkK-
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Absorption wird bei 4,80fi (t,J 3»8) und 3,31 tf beobachtet; charakteristische ΙΕ-Absorptionen bei 1780, 3560 und 3690 cm" . Das Lassenspektrum zeigt den atennnpeak bei 202,0848 und weitere Peaks bei 201, 185, 171, 142, 113 und 37.
Für das £ -Lacton LXII beträgt der Rf-'».ert 0,55 (üilikagel-Dünnschichtenchromatographie, Aceton und Lethylenctilorid 3:7)? charakteristische NT<IK-Absorptionen bei 4,9U und 3,37β, charakteristische IR-Absorptionen bei 1730 und 3550 cm"1.
C. Herstellung der 6o( -Kethoxy-i'itelverbindung aus dem Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 12 durch Hydrogenolyse. 1,39 g des Reaktionsprodukte gemäß Beispiel 12 werden in 100 ml 95/j igem Äthanol und 100 ml absoluten. Äthanol gelöst. Dann werden 1,5 g 5^> Palladium/Kohle-Katalysator zugesetzt und das Gemisch wird unter 3 Atmosphären hydriert. Nach 1 1/2 stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und bei verhindertem Druck eingeengt, wobei 1,03 g der reinen 6°( -Methoxy-'x'itelverbindung als farbloses 01 erhalten werden. Dieses ist nit der» iveaktionsprodukt ^eiriäß 'l'eil B in v/esentiic::en icientiscri. KLR-Absorptionen bei 2,0-3,1, 3,34, 3,4-3,9 ucg ^,5-i?.0<S; IR-Absorptionen bei 3500, 2900, 1775, 1420, 134Ü, 1320, 1220, 1190, 1160, 1130, 1105, 1060, 1010, 980, 965, 945 unö 920 cn . Das Massenspektrun. zeigt einen i:+-üCH5-Peak bei 171,0660; Rf = 0,49 (Silikagel-DünnschichtencnroKatograpKie, Aceton und Lethylenchlorid 2:3).
Beispiel 14 2ß-Carboxaldeh./d-4<* -iiydroxy-6 °( -aethoxy-3 °( -tetrahydropy ran essigsäure-"p-iac ton (forc.el LXIY: R75, = Lethyl) . (Vergleiche ocheca C).
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A. Oxidation mit Collins-Reagens:
4,18 g Chromtrioxid werden portionsweise zu 6,75 ml Pyri= din in 70 ml bethjlenctjlorid bei etwa 20 C zugegeben. Dann wird das Gemisch 2 stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Unter Kühren werden rasch 1,05 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 15 (6 # -Lethoxy-Epimer), in 7 al Lethylen= cblorid gelöst, zugegeben. Nach etwa 25 Minuten wird das gesamte Reaktionsgemisch an 100 g üilikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit einem Gemisch aus 25/° Aceton in Methylenchlorid. Beim Einengen von die reine l'itelverbindung enthaltenden Fraktionen erhält man 425 mg der Titelverbindung.
B. Oxidation mit Loffatt-Keagens:
101 mg des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 13 werden in 1,5 ml Liethylenchlorid gelöst und die resultierende Lösung wird mit 300 mg Dicyclohexylcarbcdiimid in 1,5 ml Benzol, 0,5 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Dichloressigsäure in 0,5 ml Benzol behandelt. Nach 20 Minuten werden 127 mg Oxalsäure, in 0,3 1 Lethanol gelöst, zugegeben. Sobald die Entwicklung von Kohlendioxid aufhört (etwa 10 Minuten) wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ace= ton und Liethylenchlorid (1:4). Beim Einengen der entsprechenden Fraktionen bei vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 15 Thromboxan Bg-H^ -me thy lace tal (Formel LXXV: Mg =
H OH)
und dessen 15TEpimer.
(Vergleiche schema D).
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A. Der gesamte hückstand aus ReaktionsproduKt gexäß Beispiel 14, Teil A (425 rag) wird in 20 ml Diät hyläther gelöst und die Lösung wird ciit 4>8 ml 0,5-molarera 2-Oxoheptylidin-tri-n-butylphosphoran in Diät hyläther behandelt. Nach 2Ü Linuten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der iUAckatsnd wird an 80 g dilikagel chromatogra= phiert. Die üäule v;irü mit Äthylacetat in n-Hexan (1:1) eluiert, wobei man die das reine 4^ -Hydroxy-6o( -methoxy-2ß-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3 °i -tetrahydropy ranessigsäuref-lacton LXXII enthaltenden Fraktionen vereinigt (524 mg). NMR-Absorptionen bei 0,6-1,9, 1,9-3,0, 3,33, 4,25, 4,5-5,0, 6,4 und 6,30S ; IR-Absorptionen bei 2900, 1780, 1670, 1160, 1130, 1070, 105C und 1G25 cm"1. Das Lassenspektrum zeigt einen Stammpeak bei 296,1589| Rf = 0,43 (Silikagel-Dünnschichtenchroinatographie, Äthylacetat und okellysolve B 1:1).
Man kann auch eine Lösung von 13,09 g 2-Oxoheptylphos= phonsäurediinethylester in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren zu einer kalten Lösung von 5,98 g Kalium-tbutylat in 250 ml trockenere Tetrahydrofuran in ütickstoffatißosphäre zugeben. Dieses G-emisch wird dann etwa 1 1/2 Stunden bei naimteciperatur gerührt, worauf der Rückstand aus ReaktionsproduiCt gecäß üeispiel 14 aus 3,6 g Oj-Lethoxy-Iscner LXIII, nit 70 ml ilethylenchloild verdünnt, zugesetzt wird. Dieses heterogene Reaktionsgemisch v.irc dann 2 Stunden bei Rauntemperatur gerührt, dann werden 3,15 ml Essigsäure zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Äthylacexax verdünnt, das Gemisch wird mit angesäuerter (oalzsäure)gesättigter ITatriumchloridlösung, basisch gestellter (liatriunbicarbonat)gesättigter NatriuEichlorL dlösung gewaschen, dann über i;&gnesiun:sulfat getrocknet und bei ver-
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minderten Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand von etwa 12,7 g wird an 500 g Siliksgel chromatographiert, welches mit 1üü ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Die ijäule wird mit Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Dabei werden 1, 17 g 4 Pf -Hydroxy-6 o( -methoxy-2i3-(3-oxo-trans-1-octenyl)-3 4 -tetrahyoropy ranessigsllure-Ύ» -la et on erhalten.
B. Zu einem Gemisch aus 2,18 g wasserfreiem Zinkchlorid und 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan in Stickstoffatmosphäre werden unter Rühren 0,61 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -150O abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,17 g des Reaktionsprodukte gemäii Teil A in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von etwa 2 Linuten zugetropft. Das Gemisch v.ärd danach 2 stunden bei -15 C, 1 stunde bei O0C und schließlich etwa 1 1/2 Stunden bei Räumten;= peratur gerührt. Dann wird dss Gemisch auf 0 C abgekühlt, worauf vorsichtig 4,4 ml wasser zugetropft v.erden (wasserstoff entwicklung) . Das resultierende Gemisch wird mit 75 ml Äthylacetat verdünnt und durch Oelite filtriert. Das Filtrat wird mit 30 ml gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase wird über Magn-esium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,24 g) wird an 125 g SiIi= kagel chroma tographiert, welches durch Zusatz von 25 ml Äthylacetat deaktiviert worden war. Beim Eluieren mit 500 ml Äthk, lace tat und Hexan (3:1) und 500 ml Äthylacetat werden 1,05 g 4Q( -Hydroxy-6 o(-me thoxy-2ß-/~(3R3)-3-hydroxy-trans-1-octenyl/-3 ^ -tetrahydropyranessigsäure-'V'-lacton LiJiIII eraalten. Die epimeren alkohole werden durch Silikagei-Dünnsciiichtenchroiratographie unter Eluieren mit !»-ethanol und Chloroform (1:19) voneinander getrennt. Lan kann jedoch
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das Epiinerengeaisch auch direkt in den folgenden Stufen dieses Beispiel einsetzen. Für das Epimerengemisch wurde eine charakteristische KkR-Absorption cei 3,^7 δ beobachtet. Das Maasenspektrum zeigt einen otamicpeak bei 370,2194 und weitere Peaks bei 369, 345, 329, 327, 323, 229, 267, 257, 241, 199, 135, 173 und 129-C. Zu einer Lösung von 1,05 g des Epinerengenischs gemäu Teil B in 15 al Toluol und 10 ml trockenen L'etrahj drofuran werden bei -78°0 in stickstofΓatmosphäre unter nähren 15 ml einer 10',« igen Lösung von Diisobutyleluniniunhj drid in !Toluol im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Las Gemisch wird 20 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung aus 3 ml u'asser und 10 ml Tetrahydrofuran unter kräftigen. rcüLren vorsichtig zugesetzt. Das resultierende Gemisch wire auf haumtemperatur erwärmen gelassen und dann durch Gelite filtriert, wobei mit Athylacetat nachgewaschen wird. Das x^iltrat wird mit 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und das resultierende Gemisch wird durch Gelite filtriert. Ua3 Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlcsung gewaschen, und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,0 g
octenyl7-3°(-tetrahydropyranessigsäure-'V-lactoI als Cl erhalten werden; JU = 0,21 und 0,24 (üilika^el-Dünnsciiichtenchromatographie, !.ethanol und Chloroform 1:19)·
Das Reaktionsprodukt gemäü Teil C kann auch direkt aus dem Reaktionsprodukt von Teil α wie folgt hergestellt werden:
500 mg des Reaktionsprodukte geiaäu Teil λ werden in 1U ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird in Argonatncs= phäre auf -780G abgekühlt. Die Lösung wird unter Rühren im Verlauf von 30 Linuten mit 0,7 ml Diisofcuxylaluminium= hydrid, welches mit Toluol auf 2,8 eI verdücnx ist, ver-
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setzt. Dann werden 2 ml .,asser zugetropft, »vorauf man das Reektionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen laßt. Dann erfolgt Zusatz von Äthylacetat in 0,25 η-wässriger SaIzsäure und das Gemisch wird zwischen organischer und wässriger Phase verteilt. Die organische Phase wird eic gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über l.agne = siumnulfat getrocknet und bei verhindertem Druck eingeengt, v.Obei man 0,364 g der (3KS)-3-IIydroxy verbindung IkXIV in J1OiTi eines Ils erhält.
D. Sin Gemisch aus 1,69 g 571,^ igem Natriumhydrid in Line= ralöl und 45 nil trockenen: Dimethylsulfoxid wird in Stickstof!atmosphäre bei 65 bis 7C C 1 Stunde langsam gerührt. Darm wird die lorjung aul 150O abgekühlt und mit 8,37 g 4-Garboxy butyltriphenylphosphoniuiabromid versetzt. Das resultierende orangefarbene Gemisch wird 30 Linuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 15 0 abgekühlt und dann mit einer Lösung von 1,0 g des keaktionsprodukts gemäb Teil C in 5 ml DirnethjIsulfoxid versetzt. Das resultierende Gemisch wirα 2 1/2 Stunden bei kaumtemperatur gerührt und dann auf 15°G abgekühlt. Unter Kühlen wird wasser zugesetzt, wobei man eine Lösung von pH etwa 9 erhält. Diese Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, um neutrale Anteile zu entfernen. Zur wässrigen Phase wird eine dus= pension von ■ 10 g Ämmoniumchlorid in 60 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben und das resultierende Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der At'nylacetat= extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewse sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei verminderteDruck eingeengt. Der resultierende Rückstand (1,5 g) wird an 1C0 g mit Säure gewaschenem Üilikagel, welches durch Zusatz von 2C ml Äth-riacetat deaktiviert worden ist, chromatcgrapbiert. reim Eluieren mit 1 1 Xthylacetat
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und Hexan (1:1) werden 0,43 g 11-Deoxy-i 1 <<-i-ethoxy-15-epi-Thromboxan ü? ^n *'orm eines Öls und 0,32 g 11-Deoxy-1 1o<-methoxy-'i'hroinboxanBp erhalten. Fur die 15-epi-Verbindung beträgt der Rf-.;ert 0,73 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Allylacetat und Hexan 3:1 Kit 1>o Essigsäure). Das kassenspektrum zeigt einen Stanjipeak bei 585,3449 und weitere Peaks bei 569» 568, 529, 439, 425, 416, 355, 334, 314, 28ü, 199, 173, 159 und 117. ü'ür das (15S)-£pimer beträgt der Rf-..'ert 0,62 (Silikagel-Dünnschicatenchromatographie, Äthylacetat und. Hexan 3ί1 ir.it 1ya Essigsäure). Das kassenspektrum zei^t einen otaur.peak bei 585,3437 und weitere Peaks bei 569, 568, 529, 439, 199, 173, 169 und 117.
Beispiel 16 Thromboxan 3p
(i'Ormel LaXVII: ft. = Wasserstoff (Vergleiche Üchema D).
Eine Lösung von 1 ml 35;ί iger wässriger Phosphorsäux^e und 10 ml »Kasser wird unter Kühren zu einer Lösung von 220 mg des (15S)--£piEieren gemäß Beispiel 15 in 10 κΐ Tetrahydro= furan zugegeben. Die resultierende Lösung wird 6 Stunden auf 400C erwärmt, dann wird das Gemisch mit Kaliumchlorid versetzt. Das resultierende Gemisch wird iuit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird mit gesättigter NatriuECIaIo= ridiösung geviaschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Die organische Phase wird über Eagnesiuiisullat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser itickstand (210 E^) wird an 20 g mit Säure gewaschenem üilikagel, welches Ei-G 4 ml Äthylacetat deaktiviert worden ist, chroma to= graphiert. Beim Eluieren mit 70 ml Äth^lacetat und Hexan (3:1) und 100 ml Athylecetat werden 170 mg Xhromboxan B^ erhalten, Rf = 0,33 (Silikagel-Dunnüchicatenchronatographie Essigsäure und Athi'lacetat 1:99)· Das Lansenspektrum für
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das tris-'JJrimethylsilylderivat des Lethylesters zeigt einen Peak bei 535 und weitere Peaks bei 529, 510, 495, 439, 429, und 225.
wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1 bis 6, jedoch unter Ersatz des 2-(p-Phenylbenzoyloxyn>ethyl)-Ausgangsmaterials genau Präparat 3 durch die entsprechenden, Hy= droxyl-Viasserstoifatone ersetzenden Gruppen K.,.. , so erhält man die den Produkten uer Beispiele 1 bis 6 analogen Verbindungen. Bei Verwendung von 5 °( -Hydroxy-2ß-benzoyloxy= n:ethyl-1 o(-cyclopent-2-enessigsäure-"p-lacton ernält man so folgende Verbindungen mit Benzoyloxygruppe:
2 3 , 3°( ,5 o{ -ilrihyQroxy-2ü-benzoyloxyniethyI-1 ^- pentanessigsäure-S'p-lacton und dessen 2ß, 3^-lJihydroxy-Epimer;
(35, 4S)-4-IIydroxy-6-oxo-3-benzoyloxyacetylhexansäure-"p-iacton;
(3R,43)-4,6-Dihydroxy-/~(i ' S)-1-hydroxy-2-benzoyaoxyäthy_l/-hexansäure-"p-lacton und dessen (1 'R)-Epimer; (3S,43)-4-Hydrox^-6-xrimethylsilyloxy-3-/~(1'S)-2'-benzoyloxy-1•-trimethylsilyloxyathylZ-hexansaure- 'f-lacton;
3 o( , 6-Ditiydroxy-2ß-benzoyloxymethyl-3 0K -tetrahydro= pyranessigsäure- "y-lacton und
4 o( -Hy droxy-6ß-me thoxy-2ü-benzoyloxynie thyl-3 °f-tetra= hydropyranessigaäure- γ -lacton und dessen 6 ^ -Ivlethoxy-Epimer.
Ebenso erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis aus 5 c( -Hydroxy-2-tetrahydropyranyloxy2iethyl-1 <3 -cyclo= pent-2-enessigsäure-y-lacton ans eile des üusgangsmaterials
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gemäß Präparat 3 folgende Verbindungen mit Tetrahydro= pyranyloxyrest:
2 °(»3 ö( 15 °( -Trihydroxy^ß-tetrahydropyranyloxyinethyl-1 °l -cyclopentaneasigsäure-Sf-lacton und dessen 2ß,3^ Dihydroxy-Epimer;
(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-tetrahydropyranyloxyacetyl= hexansäure- Y^-
(3R|4S)-4,6-Dihydroxy-/~(i«S)-1-hydrcxy-2- -tetra=
hydropyranyloxyäthyl7hexansäure-4 V-Iacuon und dessen (1fR)-Epimer;
(3S,4S)-4-Hydroxy-6-trimethylsiIyloxy-3-Z~(i'S)-2ftetrahydropyranyloxy-1'-trimethylsililoxyäthyl/hexan= säure-T-lacton;
3 o| »6—Dihydroxy—2ß—tetratii dropyranyloxyessiesäure-'p-lacton und
4 <3(-Hydroxy-6ß-methoxy-2ß-tetrahyäropyraniloxymethyl-3o(-tetrahydropyranessigsäure-γ-lacuün una dessen 6 o( — Methoxyepimer.
Weiterhin erhält man nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 6 unter Verwendung von 5 ^-Hydroxy-^-ber-zyloxymethyltV-cyclopent-2-enessigsäure- ^-lacton anstelle des Ausgang smaterials gemäß Präparat 3 folgende Verbindungen mit einem Benzyloxyreet:
2o(,3°t ,5<^-Trihydroxy-2ß-benzyloxymethyl-1 ^-cyclopen= tanessigsäure-5"f-lacton und dessen 2ß, 3^-Dihydroxy-Epimer;
(3S,4S)-4-Hydroxy-6-oxo-3-benzyloxyecelfrl-b.exansäure-
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(3R, 4S)~4,6-Dihydroxy-//""( 1 'S)-1-hydroxy-2-benzyloxyäthyl7~hexansäure- γ -lacton und dessen (1fR)-Epimer; (3Ü,4S)-4-Hydroxy-6-triiT!ethylsilyloxy-3Z"(itS)-2lbenz-yloxy-1'-trimethylsilyloxyäthyl/hexansäure-V^- lacton;
, e-Dihydroxy-^ß-benzyloxyessigsäure- "p-lacton und
4°f -Hydroxy-6ii-methoxy-2ß-benzyloxymethyl-3Q('-tetrahy= dropyranessigsäure-'y-lacton und dessen 6 <Ϋ -Llethoxy-Epimer.
V.'iederholt man die Verfahren der Beispiele 7 bis 12, jedoch unter Ersatz des Benzyloxyäthers XLI durch die anderen, einen Arylmethylrest enthaltenden Verbindungen der Formel XLI, worin R,. nicht den Benzylrest bedeutet, so erhält man die entsprechenden R^.-Äther gemäti den Reaktionspro= dukten der Beispiele 7 bis 12.
Wiederholt man ferner die Verfahren der Beispiele 6, 10, 11 und 12, jedoch inder, man in Beispiel 6 und Beispiel 10 den dort verwendeten methylgruppenhaltigen Reagentien homologe Alkylverbindungen einsetzt, so erhält man die verschiedenen 6c/- oder 613-Alkoxyprodukte mit 1 bis 5 Kohlenstoff at omen im Alkylrest, entsprechend den 6°(- oder 6ß-LIethcxyprodukten dieser Beispiele. Ferner erhält man bei Verwendung dieser homologen Alky!verbindungen und den verschiedenen R3-1- oder R^.-haltigen Verbindungen, die den Ausgangsmaterialien der Beispiele 6, 10, 11 oder 12 entsprechen, die betreffenden Produkte.
V/iederholt nan die Verfahren der Beispiele 13 und 14» jedoch mit den 6<V- oder 6ß-Alkoxyverbindungen der Formel
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IXI anstelle des 6<^- oder öiä-Methoxy-Ausgangsciaterials von Beispiel 13> so erhält man die entsprechenden 6 °(- oder 6ß-Alkoxyprodukte mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 15 bei Ersatz des 6<V - oder 6ü-Eethoxy-Ausgangsmaterials durch die verschiedenen Verbindungen der Formel IXXI mit 6<γ- oder 6Ji-AIk03S^Is ten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen die betreffenden Thromboxan B2-11 o( -alkylacetale mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ihre 15-Epimeren. Auf diese Weise erhält man z.B. das Thromboxan B2"11 0^ -äthyl= acetal oder dessen 15-Epimer.
Präparat 4 PGF2^ -methylester-9,15-diacetat
(Formel LXXXIV: R1 = Methyl, Rg =
Acetyl).
(Vergleiche Schema E).
A. Zu einer Lösung von 0,77 g PGF2cA-11, 15-bis( tetrahydro= pyranyläther)-methylester in 5 ml Pyridin werden 2 ml Acet= anhydrid zugegeben. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre gerührt und dann mit 50 ml Wasser versetzt, das resultierende Gemisch wird noch 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das PGF20. -11 ,t?-bis-(tetrahydropyranyläther)-methylester-9-acetat LXXXII erhält.
B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird mit einem Gemisch aus !nasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure behandelt und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man das reine PGF2£y -methylester-9-acetat LXXXIII erhält.
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C. .Eine Lösung von 3,28 g PGF2^ -ffiethylester-9-acetat
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in 82 ml Pyridin wird auf etwa O0C abgekühlt, dann werden unter führen 16,4 ml Acetanhydrid zugegeben. Sodann wird noch 90 Minuten bei Ü°C gerührt, anschließend werden üis und v/asser zugegeben. Das resultierende Gemisch wird unter Zusatz von Äthylacetat verteilt, die dabei erhaltene wässrige Phase wird mit 3n-Salzsäure, gesättigter Natriucbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlo= ridlüsung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird an 400 g üilikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit 20 bis 100> Äthylacetat in
Skellysolve B. Dabei werden 0,742 g PGF2 of -methylester-9,15-diacetat erhalten: Rf = 0,59 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Lösungsmittelsystem A-IX).
Beispiel 17 TXB2-methylester
(Formel XCViIs R1 = Methyl). (Vergleiche Schema P).
A. Eine Lösung von 800 mg PGF-^ -methylester-9f15-diacetat in 32 ml trockenem Benzol wird mit 1,21 g Bleitetracetat (aus Essigsäure umkristallisiert und bei vermindertem Druck über Kaliumhydroxid getrocknet) in Stickstoffatmosphäre bei 500C versetzt. Die Reaktionsbedingungen werden etwa 70 Minuten aufrechterhalten, dann wird das resultierende Gemisch durch Celite filtriert und das FiItrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Filtrationsvorgaug wird wiederholt und das zweite FiItrat wird mit gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und bei vermindertem Druck und Raumtemperatur eingeengt, wobei man 900 mg eines hellgelben 01s aus (8S.9H,12S)-S-^-(I1S)-V-OxO-I '-hydroxy pro pyl7-9, ^-dihydrcxy-S-cis^-trans-heptadecadiensäure-methyl= ester-9,12,1'-triacetat XCII erhält; IR-Absorptionen bei 2750, 1745, 1370, 1230, 1150, 1050, 1020 und 970 cm"1;
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NMR-Absorptionen bei 9.9, 5,9, 5,0, 3,7, 2,05 und G,97£ .
B. Das gesamte rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in 16 ml trockenem Methanol, 2,5 ml Orthoameisensäuretri= methylester und 175 mg PyridinhydroChlorid gelöst. Dieses Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre etwa 6<J Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden etwa 30 ml trockenes Benzol zugegeben und das Methanol wird durch Einengen bei vermindertem Druck entfernt. Die resultierende benzol= haltige Lösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man etwa 950 mg Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 50 bis 755^ Äthylacetat in Hexan. Die das reine (8S,9R, 12S)-8-/-(i·8)-3'-0χο-1·-hydroxypropyl7-9,12-dihydroxy-S-cis-IO-trans-heptadecadiensäure-methylester-g,12,1'-triacetat-dimethylacetal (436 mg) enthaltendenFraktionen werden vereinigt, wobei man das Thromboxan-Zwischenprodukt der Formel XCIII erhält; IR-Absorptionen bei 1750, 1175, 1240, 1210, 1130, 1050, 1020 und 975 cm"1. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 556, 525, 497, 404, 362, 344, 311, 139, 75 und 43.
C. Eine Lösung aus 110 g Natrium und 10 ml trockenem Me= thanol wird in stickstoffatmosphäre zubereitet, dann wird eine Lösung von 420 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 5 ml trockenem Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0,5 ml Essigsäure und anschließend Benzol zugesetzt. Sodann wird das Methanol bei vermindertem Druck im wesentlichen vollständig entfernt. Die benzolheltige Lösung wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 360 mg eines blatfgelfcen Öls erhält. Dieses ül wird an Si=
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likagel chromatographiert unter Eluieren mix 2^a Methanol und Äthylacetat. Die das reine (83,9H112S)-7-/~(1'S)-3'-Oxo-1 '-hydroxypropyl/-y, ^-dihydroxy-S-cis-IO-trans-hep= tadecadiensäuremethylester-dimethylacetal (213 mg) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, Rf = 0,19 (SiIi= kagel-Dünnschichtenchromatographie im LösungEEiittelsystem A-IX); IR-Absorptionen bei 3350, 1740, 1370, 1310, 1240, 1190, 1125, 1045 und 975 cm"1. Das Kassenspektrum zeigt Peaks bei 380, 362, 349, 184, 99 und 75-
D. Ein Gemisch aus 187 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil G wird in Stickstoffatmosphäre mit einen Gemisch aus 4 ml Essigsäure, 2 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran etwa 4 Stunden behandelt. Dann wird etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Vakuum gerührt, anschließend wird das Gemisch gefriergetrocknet und der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1^ Methanol in Äthyl= acetat. Dabei erhält man 49 mg 11-Deoxy-11of - und 11ß~ methoxy-TXBp-methylester und 0,44 g TXBp-methylester. tfiir die 11-Methoxyverbinuungen beträgt der R„-./ert υ,66 (SiIi= kagel-Dunnschichtenchromatographie, Yfo Methanol in Äthyl= acetat). Pur den TXBp-methylester beträgt der R„-wert 0,44 (Silikagel-Dünnschichtenchromatographie, Yjo Methanol und Äthylacetat).
E. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A wird in trockenem Methanol mehrere Tage in Gegenwart von 2 n-äx tierischer Salzsäure stehengelassen, wobei man den 11-Decxu-11=<und 1iß-methoxy-TXBp-methylester erhält.
F. 258 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 12 ml Tetrahydrofuran werden in Stickstof !'atmosphäre mit 10 ml Wasser und 1 ml 85/S iger Phosphorsäure versetzt und etwa 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch πι it Natriumchlorid geästtigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
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getrocknet und eingeengt, wobei 232 mg Rückstand erhalten werden. Dieser Rückstand wird an Silikagel chromatogra= phiert, dabei erhält man 59 mg 11-Deoxy-11o4 - und 11ßmethoxy-TXBp-methylester und 110mg TXBp-methylester.
V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter Verwendung von PGF20*-methylester-9»15-dibenzoat anstelle des dort verwendeten 9t15-Diacetats, so erhält man das entsprechende 8,11-Dibenzoat XCII, 8,11-Dibenzoat XCIII und die Produkte XCIV bis XCVI wie in Beispiel 17. Ferner erhält man bei Verwendung der verschiedenen Diacylate entsprechend Hq anstelle des 9»15-Diacetat-Ausgangsmaterials die entsprechenden 8,11-Diacylat-TXB2-Zwischenprodukte der Formeln XCII und XCIII.
Beispiel 18 TXB2 und 11-Deoxy-i 1°( -oder 11ßmethoXy-TXB2
(Vergleiche Schema F).
A. Eine Lösung von 300 mg des Reaktionsprodukts gemäß Teil B von Beispiel 17 in 5 ml trockenem Methanol wird in otickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur mit 10 ml einer Natriummethylatlösung (120 mg Natrium, in 10 ml Methanol gelöst) 45 Minuten lang behandelt. Dann werden 6 ml wasser zugegeben, worauf 135 Minuten gerührt wird, um den Methylester zu hydrolysieren. Anschließend wird eine Lösung von 2,5 ml 859° iger Phosphorsäure in Wasser zugesetzt und ein Teil des Methanols wird bei vermindertem Druck entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit Äthyl= acetat extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 260 mg eines Rückstands aus der Verbindung XCIV (R1 = Wasserstoff, R35 = Methyl)
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erhält; Rf = 0,17 im Lösungsmittelsystem A-IX. NtlR-Absorp tionen bei 5,45, 4,61, 4,0, 3,38 und 0,9ö£.
B. Der Rückstand gemäß Teil A (260 mg) wird in 12 ml Te= trahydroiuran gelöst und mit 9 ml Wasser und 1 ml 85/» ige Phosphorsäure 4 1/2 Stunden lang bei Raumtemperatur behan delt. Dann wird das Reaktionsgemisch wie das Produkt von
Teil F von Beispiel 17 aufgearbeitet und an Silikagel
chroEatographiert, wobei man 50 mg 11-Deoxy-11 °i - und 11 ii methoxy-TXB2 und 100 mg TXB2 erhält.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung eines Thromboxan-Analogen der .Formel
    CH2OR34
    worin R,, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und it,, einen feiydroxylwasserstofflersetzenden Aryl= methyl re st darstellen, dadurch gekennzeichnet, daii man (1) ein Ihromboxan-Zwischenprodukt der Formel
    R33O
    CH2OR.
    worin R„ und R~. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zum Lactol reduziert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    (2) das Reaktionsprodukt der Stufe (1) gemäß Anspruch einer Wittig-Cärboxyalkylierung unterwirft und gegebenenfalls verestert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der formel
    809808/nS7Q
    ORIGINAL INSPECTED
    HO ι
    R33O
    CH2-(CH2J0-C(R2J2-COOR1
    CH2OR
    34
    woria R1 eiaea Alkylrest mit 1 bis 12 Kohleastoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl= rest mit 7 bis 12 Kohleastoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder JPiuoratome oder Alkyl= reste mit 1 bis 4 Kohleastoffatomen substituierten Pheaylrest, Hp Wasserstoff oder Fluor, und g die Zahl
    1, 2 oder 3 darstellen, währead
    und
    die in
    Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    (3) das Reaktionsprodukt der Stufe (2) gemäii Anspruch 2 hydriert und hydrogenolysiert unter Eildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
    R33O
    HO
    - (CH2J9-C(R2J2-COOR1
    CH2OH
    worin R1, R2 und g die in Anspruch 2 und R„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    809808/0579
    (4) das Reaktionsprodukt der Stufe (3) gemäß Anspruch 3 zum Aldehyd oxidiert unter Bildung eines Thromboxan-Zwischenprodukts der Formel
    .(CHa)4-(CH2) -C(Ra)2-COORx 9
    R33O
    CHO
    worin R«, R2 und g die in Anspruch 2 und R^, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
    Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ferner
    (5) das Reaktionsprodukt der Stufe (4) gemäia Anspruch
    4 einer Wittig-Oxoalkylierung unterwirft und gegebenenfalls hydriert,
    (6) die Üxogruppe im Reaktionsprodukt der Stufe (5) in einen Rest M5 überführt, wobei M5
    H N0H,
    oder ein Gemisch aus
    tf OH,
    R5 OH
    Rs OH
    worin Rc Wasserstoff oder Methyl ist, bedeutet,
    (7) im Reaktionsprodukt der Stufe (6) gegebenenfalls die Alkylacetalgruppe abspaltet und
    (3) das Epimerengemisch aus tertiären Alkoholen, das als Reaktionsprodukt der Stufe (7) entsteht, trennt
    809808/0579
    uater Bildung eines Thromboxan-Ana^ogen der Formel
    ReO
    Yi-C—C-Rr
    H Il Mi Li
    worin R1, R2 un<* β die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, R^ Wasserstoff oder einen Alkylreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    M.
    OH
    OH,
    wobei R5 Wasaeratoff oder Methyl bedeutet,
    oder ein Gemisch aua
    worin R, und R., die gleich oder verachieden sein können, Wasseratoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R, und R4 nur dann Methyl iat, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl
    809808/0579
    -34-5
    bedeutet, und (1) -(CM2L-CH3,
    (2) -O
    , öden
    (3)-(CH2)
    worin 1 die Zahl 0, 1,2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, T einen Alkylrest mit 1 bia 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Fluor, oder den l'rifluormethylreat und s die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die einzelnen Reste ϊ gleich oder verschieden sein können, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, und unter der weiteren Maugabe, daß R- nur dann
    bedeutet, wenn R, und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, darstellen.
    6. Thromboxan-Analoge der Formel
    809808/0579
    OH
    CH2 0R<
    HO
    R33O
    CH2OR, (b)
    HO ι
    r(CH2)g-C(R2)2-COORi (c)|
    CH2OH
    ode»»
    R33O-^o
    ι (d)
    809808/0579
    worin R,, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, E,- einen ttydroxylwasserstof^ersetzenden Arylmethylrest, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cyclo= alkylreet mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreate mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, R2 Wasserstoff oder Fluor und g die Zahl 1, 2 oder 3 darstellen.
    7· Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 6 der .Formel (a).
    8. 6 °(-Methoxy-4oi -hydroxy-2ß-benzyloxymethyl-3 of -tetrahydropyranessigsäure-V-lactol.
    9> Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 6 der Formel (b).
    10. 6o(-Methoxy-4o<-hydroxy~2ß~benzyloxymethyl-3PC"(6-methoxycarbonyl-cis-hexenyl)-tetrahydropyran.
    11. Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 6 der Formel (c).
    12. 6oi-Methoxy-4o/-hydroxy-21i-hydroxymethyl-30<'-Z"(6-methoxy-carbonyl)hexyl/-tetrahydropyran.
    13· Thromboxan-Zwischenprodukt nach Anspruch 6 der Formel (d).
    14. 6°i-Methoxy-4<=(-hydroxy-21J-carboxaldehyd-3iV-/~(6-methoxycarbonyl)hexyl7-tetrahydropyran.
    809808/0579
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