DE2704960A1

DE2704960A1 - Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2704960A1
Application number: DE19772704960
Authority: DE
Inventors: Herman Walden Smith
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1977-08-18
Also published as: CH630897A5; JPS6013034B2; NL7701624A; AU2133777A; JPS52100448A; BE851358A; ZA77159B; AU512931B2

Description

Prostaglandin-Analoga mit Dreifachbindung zwischen C-13 und C-14
und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den betreffenden bekannten Prostaglandinen dadurch unterscheiden, daß sie eine Dreifachbindung zwischen C-13 und C-14 aufweisen, das heißt, der C-13/C-14-Rest besteht aus -C-C-.
Zu den bekannten Prostaglandinen gehören die PGE-Verbindungen, z.B. Prostaglandin E1 (PGE1), Prostaglandin E2 (PGE2), Prostaglandin E3 (PGE3) und Dihydroprostaglandin (Dihydro-PGE1), ferner PGFα-Verbindungen, z.B. Prostaglandin Fα(PGF1α), Prostaglandin F2α(PGF2α), Prostaglsndin F3α (PGF2α) und Dihydroprostaglandin F1α(Dihydro-PGF1α), ferner PGF-Verbindungen, z.B. Prostaglandin P1ß (PGF1ß), Prosta= glandin F2B(PGF2ß), Prostaglandin F3ß (PGF3ß) und Dihydroprostaglandin F1ß (Dihydro-PFG1ß), ferner-Verbindungen, z.B. Prostaglandin A1 (PGA1), Prostaglandin A2(PGA2), Prostaglandin A3 (PGA3) und Dihydroprostaglandin A1 (Dihydro-(PGA1), und PBG-Verbindungen, z.B. Prostaglandin B1(PGB1), Prostaglandin B2 (PGB2), Prostaglandin 33 (P33) und Dihy= droprostaglandin B1 (Dihydro-PGB1).
Jedes dieser erwähnten bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat: vergleiche z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Diteraturnachweis. Die systematische 3ezeichnung für Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)-cyclopent-1α-yl] heptansäure.
Die genannten Prostaglandine besitzen folgende Formeln: PGE1 PGE2: PGE3: Dihydro-PGE1: PGF1α: PGF2α: PGF3α: Dihydro-PGF1α PGF1ß: PGF2ß: PGF3ß: Dihydro-PGF1ß: PGA1: PGA2: PGA3: Dihydro-PGA1: PGB1 PGB2 PGB3 Dihydro-PGB1: In den obigen Formeln wie auch in später gezeigten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien zum Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien zum Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings Wellenlinien (ri ) bezeichnen die Bindung der Substituenten in 0<- oder b-Konfiguration oder in einem Gemisch aus t-und ß-Xonfiguration.
Die seitenkettenständige Hydroxylgruppe am C-15 liegt in den obigen Formeln in S-Konfiguration vor. Zur Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212, 38 (1966) verwiesen. Bezeichnungen wie C-13, C-14, C-15 und dergleichen beziehen sich auf dasjenige Kohlenstoffatom im Prostaglendin-Analogon, das sich in der Stellung befindet, die der Stellung mit gleicher Ziffer in der Prostansäure entspricht.
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in razemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, das heißt rechts- oder linksdrehend. Die gezeigten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreduktion eines derartigen Prostaglandins erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit.). Die opiegelbilder sämtlicher Formeln geben die anderen Enantiomeren der betreffenden Prostaglandine wieder.
Die razemische Form eines Prostaglandins enthalt die gleiche Anzahl enantiomerer moleküle, und zur korrekten Darstellung des entsprechenden razemischen Prostaglandins benötigt man eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild. Bei der späteren Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG' ist diejenige optisch aktive Form des Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE1 aus Säugetiergewebe zu verstehen. Soll auf die razemische Form eines dieser Prostaglandine Bezug genommen werden, so wird dem Pro= staglandinnamen das Wort razemisch oder die Bezeichnung "dl" vorangestellt Unter einem 'prostaglandinartiSen" (PG-artigen) Produkt wird in vorliegender Beschreibung jedes Cyclopentanderivat verstanden, das für mindestens einen der bei den Prostaglandinen bekannten pharmakologischen Zwecke brauchbar ist.
Unter einem prostaglandinartigen Zwischenprodukt wird ein Cyclopentanderivat verstanden, welches zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignet ist.
Diejenigen Formeln, die ein prostaglandinartiges Produkt oder ein zur Herstellung eines prostaglandinartigen Produkts geeignetes Zwischenprodukt darstellen, geben jeweils das betreffende Stereoisomer des prostaglandinartigen Produkts mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugeticrgeweben oder das betreffende Stereoisomer des Zwischenprodukts, das zur Herstellung des genannten Stereoisomeren des prostaglandinartigen Produkts geeignet ist, wieder.
Unter einem "Prostaglandin-Analogon" wird dasjenige Stereo= isomer eines prostaglandinartigen Produkts verstanden, das die gleiche relstive stereochemische Konfiguration wie das betreffende Prostaglandin aus Säugetiergeweben oder ein Gemisch aus diesem Stereoisomer und dessen Enantiomeren besitzt. Dient eine Formel zur Wiedergabe eier prostaglandin&rtigen Verbindung, so bezieht sich der Ausdruck Prostaglandin-Analogen auf die Verbindung dieser Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren.
Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Prostaglandine, ihre Ester, acrylate und pharmakologisch- zulässigen Salze sind äußerst wirksam hinsichtlich der Verursachung verschiedener biolo6ischer Reaktionen, vergleiche z.B. Berg= strom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis.
Bei den PGE-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen: (a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästhe= tisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten), (b) Die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B.
an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen), (c) lipolytische Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern), (d) Die Inhibierung der Lagensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systewischer Verabreichung von Prostaglsndinsynthetase-Inhibitoren, (e) Die Bekämpfungvon Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, (f) Das Abachwellen der Nasenräume, (g) Die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen anhand der Haftung der Blutplättchen an Glas) und dIe Inhibierung der durch verschiedene physikalische Sinwirkunben (z.B. Arten rienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrcmbin und Kollagen) verursachten 3lutplättchenaggregation und Thrombusbildung, (h) Die Einwirkung auf die \?ortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der iehen, zum Abort, als Zervikaldilatatoren, Regulatoren der Brunst und des Kenstruationszyklus und (j) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin'bei Tieren.
Bei den PGF« -Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen: (a) Die Erhöhung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anästheti= sierten und mit Pentolinium behandelten Ratten), (b) die Stimulierung der glatten muskulatur (nachgewiesen z.B. an Teste mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von isühlmäusen), (c) die Inhibierung der Magen sekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Pro3taglandinsynthetase-Inhibitoren, (d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, (e) das Abschwellen der Nasenräume, (f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen anhandder Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Ar terienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ADP, Serotinin, Thrombin und Kollagen) verursachten Blutplättchenaggregation und Thrombusbildung und (g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung der Weben, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Nenstrua= tionszyklus.
Bei den PGFß-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen: (a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anä= sthetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten), (b) die Stimulierung der glatten E.uskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen), (c) die'Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren, (d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, (e) das Abschwellen der Nasenräume, (f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen anhand der Haftung der Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Ar= terienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrcmbin und Kollagen) verursachten Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung und (g) die Einwirkung auf die Fortpflanzungs Organe von Säugetieren als kittel zur Einleitung der ehen, zum Abort, als Zervikaldilatoren, Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.
Bei den PGA-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen: (a) Die Herabsetzung des Blutdrucks (gemessen z.B. an anäethetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten), (b) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen), (c) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte bei s-ster-ischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren, (d) die Bekämpfung von Krämpfen und Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen, (e) das Abschwellen der Nasenräume und (f) die Erhöhung des Blutflußes in der Niere.
Bei den PGB-Verbindungen gehören zu diesen biologischen Reaktionen: (a) Die Stimulierung der glatten muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Kolon von Wühlmäusen) und (b) die Beschleunigung des Wachstums von Epidermiszellen und Keratin bei Tieren.
Auf Grund dieser biologischen Reaktionen sind diese bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhütung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustiere und zoologischen Arten sowie Laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Die vorstehend als hypotensive Mittel bezeichneten Prostaglandine einen sich zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös infundiert in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 Tg/Xg Körpergewicht pro Minute oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 Zg/kg Körpergewicht pro Tag.
Die PGFα-Verbindungen sind breuchbar zur Erhöhung des Blutdrucks bei Säugetieren und Menschen. Diese Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Schocks (hamorrhagischer Schock, Endotoxin-Schock, cardiogener Schock, chirurgischer Schock oder toxischer Schock). Der Schock ist gekennzeichnet durch Blasse und feuchtkalte Haut, verminderten Blutdruck, schwachen und schnellen Puls, verminderte Atmung, Unruhe, Angst und gelegentlich Bewußtlosigkeit. Der Schock erfolgt ge.xöhnlich nach Verletzungen und Traumen. Fachmännische und rasche Notmaßnahmen sind erforderlich, um derartige Schockzustände erfolgreich zu behandeln. Die Prostaglandine sind in Kombination mit einem zur intramuskulären, intravenösen oder subcutanen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Träger insbesondere in den frühen Stadien des Schocks brauchbar, in denen eine Erhöhung des Blutdrucks einen kritischen Faktor darstellt, zur Unterstützung und Aufrechterhaltung des erforderlichen Blutflußes, zur Perfundierung der lebenswichtigen Organe und zur Ausübung einer druckreaktion durch Verengung der Venen und Erhöhung des Blutdnlcks auf normale Werte. Die Prostaglandine sind daher brauchbar zur Verhütung eines irreversiblen Schock, der durch einen starken Blutdruckabfall, Venenrweiterung und ansammlung von venösem Blut gekennzeichnet ist. Bei der Schockbehandlung wird das Prostaglandin in einer enge von 0,1 - 25 mog/kg/Min. infundiert. Es kann mit Vorteil mit bekannten Vasokonstriktoren wie Phenoxybenzamin, Norepinephrin oder dergleichen kombiniert werden. Bei der 3ehandlung von Schocks wird das Prostaglandin ferner zweckmäßig mit Steroiden kombiniert (z.B. IIydrocortison oder Methylprednisolon), mit Tranquilizern und Antibiotika (z.B. Lincomycin oder Clindamycin).
Die als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur tenannten Verbindungen sind auch hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulantien der glatten kuskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln wie OxJtocin und den verschiedenen .utterkornalkaloiden einschießlich ihren i)erivaten und Analoga. Diese Verbindungenslnd daher Beispiels weise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren, z.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Ileus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, zur Abstoßung der Platzenta wie auch während des Wochenbetts. ;'ür die letzteren Zwecke wird das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 µg/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Dosen werden während des Wochenbetts in einer enge von 0,01 bis 2 mg/kg Körpergewicht pro Tag intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.
Wie erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren wie Eaninchen und Ratten und beim Menschen, die zum Verständnis, zur VorbeRgung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die mit abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.3. Diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyper= thyroidismus.
Diejenigen Prostaglandine, die vorstehend als brauchbar zur Herabsetzung und Steuerung übermäßiOerEagensekretion)bezeichnet wurden, vermindern oder verhüten auf diese Diese Geschwürbildung im Magen und Darm und beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im gastrointestinalen Trat. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa 0,1 bis etwa 50o,ug/kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer Gesantdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa 0,1 bis 20 mg/kg Kör-+) bei Menschen und Nutztieren wie z.B. Hunden und Schweinen, pergewicht verabreicht, wobei die genaue Menge von alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Effekte, die aus der sy= stemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren resultieren, und sie erden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandins-nthetase-Inhi= bitor gegeben. In der US-PS 3 781 429 wird beschrieben, daß die ulzerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungsheminern bei Rattern durch gleichzeitige orale Verabreichung bestiminter Prostaglandine der E- und h-Reihe einschließlich PGE1, PGE2, PGE3, 13,14-Dihydro-PGE1 und der betreffenden 11-Deoxy-PGE- und -PGA-Verbindungen inhibiert wird. Prostaglandine sind beispielsweise brauchbar zur Verminderung der unerwünschten Effekte auf Lagen und Darm, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin Phenylbutazon oder Aspirin resultieren. Diese Substanzen erden in der US-PS 3 781 429 als keine Steroide darstellende Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren bekannt.
Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indometha= cin, Aspirin oder Phenylbutazon, wird in bekannter Weise ver-.
abweicht, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise in einem beliebigen bekannten Dosierungsschema zur systemischen Verabreichung.
Das Prostaglandin wird zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandinsynthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht. Wird beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, 80 kann auch das Prostaglandin oral oder aber rektal in Form von Suppositorien oder bei Frauen in "orm von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginaivorrichtung zur langsamen Abgabe (siehe z.B. die US-PS 3 545 439) gegeben werden. ird hingegen die entzündungshemmende Substanz rektal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal verabreichen. Ferner ist orale oder bei Frauen auch vaginale Verabreichung L,-öglich. Ist der Verabreichungsweg für entzündungshemmende Substanz und Prostaglandin derselbe, so vereinigt man zweckmäßig beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform.
Das Dosierungsschema für das Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen faktoren einschließlich Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Säule tiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Syn= thetase-Inhibitcrs, der Empfindlichkeit des Säugetiers auf den Synthetse-Inhibitor bezüglich der Magen/Dermwirkung und dem zu verabreichenden speziellen. Prostaglendin ab. So erleidet z.B. nicht jeder Patient, der eine entzündungshemmende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Effekte. Diese andern sich häufig in Art und Ausmaß. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale effekte beim Mensch oder Tier erzeugt und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Effekte im wesentlichen eliminiert werden können.
Die als zur Behandlung von Asthma geeignet bezeichneten Pro staglandine sind beispielsweise brauchbar als Bronchiendi)atatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren wie SKS-A und Hi= stamin, die aus durch einen Antigen/dntikörper-omplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Die Verbindungen bekämpfe daher Krämpfe und erleichtern das Atnen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiectase, Pneu monie und Emphysem. i'ür diese Zwecke werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt wird, durch inhalieren in Form von Aerosolen oder lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in orm von Pulvern. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg/kg Ecrpergewicht werden 1 bis 4-mal täglich angewandt, wobei die genaue enge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Für obige Zwecke können Anti diese Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Ästhmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetica (Isopro= terenol, Phenylephrin, Epinephrin und dergleichen) Xanthin= derivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen wird auf die US-PS 3 644 638 verwiesen.
Die als zum Abschwellen der Phase geeignet bezeichneten Pro= staglandine sind für diesen Zweck brauchbar in Dosen von etwa bis etwa 10 mg/ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in Form eines Aerosol-Sprays, jeweils zur topischen Anwendung.
Die vorstehend entsprechend erwannten grostaglandine sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Jerminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung von Thromben bei Säugetieren einschließlich Lenschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind dies Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszustän den wie Atherosclerose, Arteriosolerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sowie geben andere klinische Zustande, bei denen die zu Grunde liegende Ätiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für die Oenannten Zwecke werden die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in orm steriler Implantate zur verlängerten fEirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Eian verwendet Dosen von etwa qC05 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue enge von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhpngt.
Diese Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Plüssigkeiten, die zur künstlichen außerkörperliehen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. von Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden.
Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäve und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vercsieden. kür den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des :nders, dem perfundierten Körperteil- sei es, daß dieser bereits abgetrennt ist oder noch nicht - und/oder dem Empfänger in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg/l zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar zur Verabreichung an Laborätoriumstiere wie Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.
Die Prostaglandine, die als brauchbar anstelle von Oxytocin bezeichnet wurden, werden verwendet zur Einleitung der Stehen bei trachtigen weiblichen Tieren, wie Kühen, Schafen und Schweinen, und bei Schwangeren bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös in einer Dosis von 0,01 bis 50 µg/kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahezu bis zur Beendigung der zweiten Wehenstufe, das heißt der Ausstoßund des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem Geburtszeitpunkt die natürlichen ziehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen ziehen begonnen haben. Auch orale Verabrechung ist möglich.
Diese Verbindungen eignen sich ferner zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus bei menstruierendenweiblichen Säugetieren und enschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur IJenstruation erforderliche Reife haben, jedcch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation aufgehört hat. Zu obigem Zweck wird das Prostaglandin systemisch in einer Menge von 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewichtverabreicht, zweckmäßig während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Lenses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intrauterine Verabreichung sind möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht-tragenden weiblichen Säugetieren für gynökologische und geburtschelferische Zwecke. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Sinleitung der zehen und beim klinischen Abort wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung zur Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Prostaglandine hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie wie z.B. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wo eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder Infektionen verursachen kann. Sie ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung zur Gewebeuntersuchung erforderlich ist.
Für diese Zwecke wird das Prostaglandin lokal oder systemisch verabreicht.
Beispielsweise wird das Prostaglandin oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg/Behandlung an eine erwachsene Frau, mit 1 bis 5 Behandlungen pro 24 Stunden, verabreicht.
Das Prostaglandin kann auch intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 m S Behandlung gegeben werden. Sie genauen mengen hängen von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Diese Verbindungen sind ferner brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Färsen) und als Hilfsmittel zur fl'rmittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst.
Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schema ne. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst erlauben eine wirksamere Beeinflubung von Empfängnis und Wehlen und ermöglichen es dem Herdenbesitzer, daß alle weiblichen Tiere in kurzen vorbestimmten Zeiträumen gebären. Dies führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei natürlichem Ablauf. Das Prostaglandin wird injiziert oder im Futter verabreicht in Mengen von 0,1 bis 100 mg/Tier/Tag und kann mit anderen Mitteln wie Steroiden kombiniert werden.
Die Dosierungsschemen hängen von der behandelten Tierart ab.
So erhalten beispielsweise Stuten die Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach Ovulation und kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmäßigen Abständen innerhalb einer 3-Wochen-Periode behandelt, demit sämtliche Tiere zureichen Zeit brünstig werden.
Die PGA-Verbindungen, ihre Derivate und Salze erhöhen den Blutfluß in der Säugetierniere, wodurch Volumen und Elektrolyt= gehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar bei Nierendisfunktion, insbesondere bei Blokklerung der Nierengefä3sc hicht. Die PGA-Verbindungen sind beispielsweise nützlich zur Erleichterung oder Behebung von Ödemen, die aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und zur Behandlung von Schock. Zu diesen Zwecken werden die IGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert in einer lLenge von 10 bis 1000 µg/kg Körpergewicht oder intravenös infundiert in einer lenge von 0,1 bis 20 µg/kg Körpergewicht pro Minute, bis der erwünschte EfiCkt erzielt ist.
Anschließende Dosen können intravenös, intramuskular oder subkutan injiziert oder infundiert erden in mengen von 0,05 bis 2 mg Körpergewicht pro Tag.
Die als Beschleuniger des wachstums von Epidermiszellen und Keratin bezeichneten Verbindungen sind brauchbar beim Menschen und Tieren einschließlich Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Man verwendet die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung beschädigter Haut, beispielsweise bei Vertrennungen, Wunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen.
Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Einsätzen, die durch späteres Wachstum nach Außen anstelle eines solchen von Anfang an haut frei Stellen Überdecken sollen, und zur Verzögerung einer Abstoßung eigener Haut (homografts).
Für die genannten Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Acrosol-Flüssigkeit oder feinteiliges Pulver-Spray, als im Fall feuchter Umschläge oder als Lotioc, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdtinnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsvieise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder Hautverlust aus anderen Gründen, empfiehlt sich eie systerische Verabreichung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder -ersatz. Weitere Verabreichungswege sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, bucesle, rektale oder vaginale Verabreichung.
Die genaue Dosis hängt von der Art vom der Verabreichung,/Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades von Hautflächen von 5 bis 25 cm2 zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 500 µg/ml Prostaglandin. Insbesondere bei topischer Anwendung werden diese Prostaglandine zweckmäßig mit Antibiotika wie z.B. Gentamycin, Necmycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie z.B. Mafenid-hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon und mit Corticoidsteroiden, z.B. Hydrocortiscn, Prednisolon, Methyl prednisolon und Fluprednisolon eingesetzt, wobei diese Zusätze in der Kombination jeweils in der bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet werden.
Es sind bestimmte PG2-artige Verbindungen bekannt, bei welchen der C-13/C-14-Anteil aus einer -C#C-Gruppe besteht. Z.B.
wurden von Gandolfi C., et al., Il Farmaco, 27, 1125, 13,14-Didehydro-PGF2 und 13,14-Didehydro-PGE2 und deren 15-D"pimere beschrieben. Die ZA-PS 73-2329 (Derwent Farmdoc CPI 54179U) beschreibt 13,14-Didehydro-PGF2α-, -PGF28-, -PGE2- und -PGA2-artige Verbindungen mit fakultativer C-16-Alkylsub= stitution und fakultativer Oxa- oder Thia-Substitution am C-3. Die genannte ZA-PS beschreibt auch das 8ß,12t -Stereo= isomer der vorstehend beschriebenen Verbindungen; zur Offenbarung von 13,14-Dihydro-PGF2α siehe auch J. ried, et al., Tetrahedron Letters, 3899 (1963).
Ferner sind auch bestimmte 13,14-Didehydro-PG1-artige Verbindungen bekannt, siehe z.3. J. Fried, et al., Annals of the New York Academy of Science 18, 38 (1971), wo das 7-Oxa-13,14-didehydro -PGF1α offenbart wird. R. Pappo, et al., Tetrahedron Letters; 2627, 2630 (1972) beschreiben razemisches 13,14-Dihydro-11ß-PGE1, und R. Pappo, et al., Annals. of the New York Academy of Science 18, 64 (1971) das 13,14-Didehydro-11B-PGB1. Schließlich beschreiben folgende Patentschriften 13,14-Dibydro-PGB1-artige Verbindungen; BE-PS 777 022 (Derwent Farmdoc CPI 43791T), DOS 1 925 672 (Derwent Farmdoc CPI 41 084) und DOS 2 357 781 (Derwent Farmdoc 42046V).
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Analoga, Ester dieser Analoga und pharmakologisch zulässige Salze, ferner niedere Alkanoate dieser Analoga. Die Erfindung betrifft außerdem neue Verfahren zur Herstellung dieser Analoga und dabei auftretende neue Zwischenprodukte.
Die vorliegende Erfindung betrifft (1) ein Prostaglandin-Analogon der Formel worin einen der Reste Y1 -CC-, g die Zahl 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, 1 oder wobei R5 und R6 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R5 und R6 nur dann Lethyl ist, wenn der andere Wasserstoff bedeutet, L1 oder ein Gemisch aus und wobei R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten, unter der Maßgabe, daß einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aral= kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Nohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch zulässiges Kation darstellen, (2) ein Prostaglandin-Analogon der Formel worin einen der Reste bedeutet, L1, R1, Y1, g und m die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und M2 oder bedeutet, (3) ein Prostaglandin-Analogon der Formel worin einen der Reste bedeutet, und L1, M1, R1, Y1 und g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, (4) ein Prostaglandin-Analogon der Formel worin einen der Reste bedeutet, und L1, M1, R1, und Y1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, Z1 (1) cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-, (2) cis-CH=CH-CH2-(CH2)9-CF2-J (3) cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, (4) -(CH2)3-(CH2)g-CH2-, (5) -(CH2)3-(CH2)g-CF2-, (6) -CH2-O-CH2-(CH2)g-CH2-, (7) -(CH2)2-O-(CH2)g-CH2-, (8) -(CH2)3-O-(CH2)g-, wobei g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und R7 einen der Reste (1) -(CH2)m-CH3, (4) cis.CH=CH-CH2-CHs, darstellen, worin m eine Zahl von 1 bis 5, T Chlor, Fluor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Rohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und 5 die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daB die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, daß ferner nicht mehr als 2 Reste <2 von Alkyl verschieden sind und daß ferner R7 nur dann bedeutet, wenn X3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind, und (5) ein Prostaglandin-Analogon der Formel worin einen der Reste bedeutet, und L1, M1, R1, R7, Y1 und Z1 die vorstehend angegebene Bedeutung hacen, unter der Maßgabe, daß Z1 nur dann cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)g-CH2 ist, wenn R7 Öder bedeutet.
Im Rahmen der obigen neuen Prostagendin-Analogon gemäß der Erfindung handelt es sich um (a) PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (b) PGFt -artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (c) PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (d) PGA-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (e) PGB-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (f) ll-oxy-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (g) 11-deoxy-PGFα-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (g) 11-deoxy-PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring sus besteht, (i) 8ß,12« -PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (j) Bß,12α-PGFα -artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (k) 8ß,12α-PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (1) 8ß,12α -PGA-artige Verbindun,,er, wenn der Cyclopentanring aus besteht, (m) 8ß,12α-11-deoxy-PGFß-artige Verbindungen, wenn der Cyclo= pentanring aus besteht, (n) 8ß,12α-11-deoxy-PGE-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht und (o) 8ß,12α-11-deoxy-PGFα-artige Verbindungen, wenn der Cyclopentanring aus besteht.
Diejenigen Prostaglandin-Analogs, bei welchen Z1 cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2 )g-CS2- bedeutet, werden als PG2-Verbindungen bezeichnet. Die letztgenannten Verbindungen sind außerdem 2,2-Difluor-PG-artige Verbindungen.
Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich um "2a-homo"-oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen, da in diesen all die Seitenkette mit der Carboxylendgruppe ß oder 9 Kohlenstoffatome anstelle der 7 Kohlenstoffatome von PGE1 aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden als zwischen die Stellungen C-2 und C-3 eingeschoben betrachtet. Sie werden daher mit C-2a und C-2b beziffert, wobei man vom C-2 zum C-3 zählt.
Bedeutet Z1 einen Rest -(CH2)3-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2)gworin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so handelt es sich um PG1-Verbindungen. Ist g die Zahl 2 oder 3, so liegen wiederum "2a-homo"- bezw. "2a,2b-dihomo"-Verbindungen vor.
Bedeutet Z1 den Rest -CH2-O-CH2-(CH2)g-CH2-, so werden die Verbindungen als "5-Oxa-PG"-VerbindunGen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so handelt es sich wieder um "2a-homo"- oder 2a,2b-dihomo"-Verbindungen.
Bedeutet Z1 den Rest (CH2)2-O-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als "4-OXa-PG1"-Verbindungen bezeichnet.
Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die VerbinanQen zusatz.
lich als "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen charakterisiert.
Bedeutet Z1 den Rest -(CH2)3-O-(CH2)g-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, so werden die betreffenden Verbindungen als "3-Oxa-PG1"-Verbindungen bezeichnet. Ist g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen ferner als "2a,2bdihomo"-Verbindungen gekennzeichnet.
Bedeutet Z1 den Rest cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, worin g die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so werden die betreffenden Verbindungen als "cis-4,5-Didehydro-PG1"-Verbindungen bezeichnet. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so werden die Verbindungen zusätzlich als "2a-homo"- oder "2a,2b-dihomo"-Verbindungen gekennzeichnet.
Bei erfindungsemäßen neuen Verbindungen, bei denen Z1 oder bedeutet, handelt es sich um 3-Oxa-3,7-inter-m-phelylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen, falls g die Zahl 1 ist. Bedeutet g die Zahl 2 oder 3, so sind es zusätzlich "2a-homo"- bezw. "2a,2b-dihomo"-PG-artige Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoge besitzen einen -C#C-Rest in der Stellung C-13/C-14 und werden daher als 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet R7 den Rest -(CH2)m-CH3, worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, so bezeichnet man die betreffenden Verbindungen als "19,20-Dinor"-, "20-Nor"-, "20-Methyl"- oder "20-Äthyl"-Verbindungen, falls n die Zahl 1, 2, 4 bezw. 5 ist.
Bedeutet R7 den Rest worin T und 5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, so werden die betreffenden Verbindungen als "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "17-(substituiertes Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen.
Bedeutet R7 den Rest worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei weder R3 noch R4 methyl ist, so werden die Verbindungen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet, falls s die Zahl 0 ist. Bedeutet s die Zahl 1, 2 oder 3, so handelt es sich um "16-(substituiertes Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen. Bedeutet nur einer der reste A3 oder R4 Methyl oder bestehen beide Reste R3 und R4 aus Methyl, so werden die betreffenden Verbindungen als "16-Phenoxy- oder 16-(substituiert-Phenoxy)-18,19,20-trinor"- bezw. "16-Methyl-16-phenoxy- oder 16-(substituiert.-Phenoxy)-18,19,20 trinor"-Verbindungen bezeichnet.
Bedeutet R7 den Rest cis-OH=OII-CH2-CH3, so erden die Verbindungen als "PG3"- oder "17,18-Didehydro-PG1"-Verbindungen bezeichnet, je nach dem ob Z1 den Rest cis-CH=CH-(CH2)3-C(R2)3, worin R2 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,' oder einen anderen Rest darstellt.
Bedeutet mindestens einer der Reste R3 und R4 keinen Wasser stoff, dann handelt es sich (abgesehen von bindungen) um die 16-Methylverbindungen (einer der'Reste R3 öder R4 ist Methyl), die 16,16-Dimethylverbindungen (beide Reste R3 und R4 sind Methyl), die 16-Fluorverbindungen (einer der Reste R3 und R4 bedeutet Fluor) oder die 16,16-Difluorverbindungen (R3 und R4 bedeuten beide Fluor). Sind R3 und R4 verschieden, so enthält das entsprechende Prostaglandin-Analogon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom am C-16, Demgemäß sind zwei epimere Konfigurationen möglich, nämlich (165)" und "(16R)". Die Erfindung beschreibt außerdem das C-16-Epi= merengemisch "(16RS)".
Bedeutet R5 den Methylrest, so bezeichnet man die Verbindungen als 15-Methylverbindungen. Bedeutet R6 den Methylrest, so handelt es sich um die 15-Methyläther-Verbindungen.
Die Erfindung liefert ferner die beiden epimeren Konfigurationen der Hydroxyl- oder Methoxygruppe am C-15. Wie bereits erwähnt, besitzt PGE1 aus Säugetiergeweben am C-15 S-Konfi= guration. Ferner ist beim PGE1 aus Säugetiergeweben in der vorliegenden Darstellung die 15-Hydroxylgruppe in α-Konfiguration.
Für das 13,14-Didehddroderivat von PGE1 aus Säugetiergeweben stellt die S-Konfiguration am C-15 α-Hydroxy-Konfiguration dar, wenn man die Konvention anwendet, nach der die Seitenketten der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga vorliegend dargestellt wurden. Ferner besitzt (15R)-PGE, nach der zur Darstellung der Prostaglandine vorliegend verwendeten Konvention den 15-Hydroxy-Substituenten in ß-Konfiguration. Die entsprechende (15R)-13,14-Didehydro-PGE1-Verbindung besitzt ebenfalls, bei Darstellung unter Verwendung der vorliegend angewandten Konvention, die 15-Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration. Diejenigen erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga, deren 15-Hydroxyl- odcr 15-Methoxygruppe gleiche absolute Konfiguration wie (15R)-13,14-Didehydro-PGE1, am C-15 besitzt, werden daher als 15-ëpi-Verbindungen bezeichnet. Fehlt das vorangestellte "15-epi", so handelt es sich um Verbindungen, bei denen die Konfiguration der 15-Hydroxyl-oder 15-Methoxygruppe die gleiche ist wie die absolute Konfiguration von 15(S)-13,14-Didehydro-PGE1, das heißt 15α-Hydroxy-Konfiguration.
Wie aus vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, werden die vorliegend offenbsrten neuen PG-Analoga nach dem System von Nelson, N.A., J. ed. Chem. 17, 911 (1974) benannt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylrest und deren isomere Formen.
Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2, 3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, CycloWutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Oyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyl-, 2-Pentylcyclo= pentyl-, 3-tert-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert-Butylcyclohexyl -, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, C;clooctyl-, Oyclononyl- und Cyclodecylrest.
Beispiele für hralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, 2-Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyl= propyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-( 1-':aphthyläthyl )-und 1-(2-Naphthylmethyl)rest.
Beispiele für durch 1 bis 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl-, m-Chlorphenyl-, 2, 4-Dichlorpheyl-, 2, 4, 6-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.
Beispiele für Reste der Formel worin T einen alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sein dürfen, sind der Phenyl-, (o-, m- oder p-)Tolyl-, (o-, m- oder p-)4thylphenyl-, 2-Äthyl-p-tolyl-, 4-Äthyl-o-tolyl-, 5-Äthyl-m-tolyl-, (o-, m- oder p-) Propylphenyl-, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Isopropyl-2,6-xylyl-, 3-Prop;1-4-äthylphenyl-, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Fluorphenyl-, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)tolyl-, 4-Fluor-2,5-xylyl-, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl-, (o-, m- oder p-)Chlorphenyl -, 2-Chlorp-tolyl-, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl-, 4-Chlor-2-propylphenyl -, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl-, 4-Chlor-3,5-xylyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl-, 4-Chlor-3-fluorphenyl-, (3- oder 4-)Chlor-2-fluorphenyl-, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl-, (a-, m- oder p-)Uethoxy= phenyl-, (o-, m- oder p-)Äthoxyphenyl-, (4- oder 5-)Chlor-2-niethoxyphenyl- und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenylrest.
Die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analogs entsprechen den vorstehend beschriebenen Prostaglandinen insofern, als sie prostaglandinartige Wirkung zeigen.
Insbesondere die erfindungsgemäßen 8ß, 12<Y -PGE-, 11-Deoxy-8ß, 12α -PGE-, PGE- und 1 1 -Deoxy-PGE-Verbind ung en stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGE-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGE-Verbindungen verwendet, brauchbar sind und in gleicher reise wie diese verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen 8ß,12α-, 11-Deoxy-8ß,12α-PGFα-, SGFi - und 11-Deoxy-PGFα -artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGF-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGFα -Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen 8ß,12α-PGFß-, 11-Deoxy-8ß,12α-PGFαß-, PGFß- und 11-Deoxy-PGFß-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGFß-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den m3n die PGFß-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen 8ß,12q-PGA- und PGA-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGA-Verbindungen dahingehend überein, daß sie für jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGA-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen PGB-artigen Verbindungen stimmen mit den vorstehend beschriebenen PGB-Verbindungen dahingehend überein, daß sie rfür jeden der vorstehend beschriebenen Zwecke, für den man die PGB-Verbindungen einsetzt, brauchbar sind und in gleicher Weise wie diese verwendet werden können.
Die vorstehend beschriebenen Prostaglandine verursachen sämtlich mehrere biologischen Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungafällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. In Gegensatz dazu sind die erîindur.gsgemäaen neuen Prostaglandin-Analoga wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentlich längere Wirkungsdauer. Die neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung sind daher überraschendervieise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbar rer alo die erwähnten bekannten Prostaglandine, da die neuen Prostaglandin-Analoga ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzen als das entsprechende bekannte Prostaglandin und daher in ihrer wirkung spezifisc?cr sind und geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen erzeugen als das entsprechende Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen der neuen Proslaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen neuen Prostaglen die-Analoga, insbesondere der nachstehend definierten bevorzugten PG-Analoga, besteht im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen darin, daß die neuen Verbindungen mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal gegeben werden können in Fällen, in denen das betreffende Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subku= taner Injektion oder Infusion wirksam ist. Diese weiteren Verabreichungswege sind vorteilhaft, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Spiegel der Verbindungen im Körper mit selteneren, kürzeren oder kleineren Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Analoga werden für die verschiedenen Zwecke in verschiedenen Formen verabreicht, z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und in For steriler Implantate zur verlängerten Wirkung. Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt. Wegen der erhöhten :lasserlöslichkeit ist in diesen Fällen R1 vorzu0-sweise i,asserstoff oder ein pharmakologisch zulässiges Kation. Zur subkutanen oder intramus= kulären Injektion werden sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigen oder nichtwässrigen medien verwendet. Zur oralen und sublingualen Verabreichung verwendet man Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösen, die die üblichen pharmazeutischen Träger enthalten. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien verwendet. als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder Silikonkautschuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den iiirkstoff enthalt oder mit diesem imprägniert ist.
Die chemische Struktur der erfindungsgemäiden neuen 11-Decx;-PGE-artigen Verbindungen macht diese weniger empfindlich gegenüber Dehydratisierung und Umlagerung als die entsprechenden Prostagla ndine. Diese Verbindungen sind daher überraschend beständig und lagerfähig.
Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analoga werden für die vorstehend beschriebenen Zwecke in Form der freien Säure, als Ester oder pharxakologisch zulässige Salze verabreicht.
Bei Verwendung der Esterform gebraucht man solche, bei denen R1 obiger Definition entspricht. Bevorzugt werden Al= kylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Unter diesen sind wiederum der Rethyl- und Äthylester besonders bevorzugt wegen optimaler Absorption durch den Körper oder das Versuchstiersystem. Die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylester werden besonders wegen verlängerter Wirkung im Körper bevorzugt.
Pharmakologisch zulässige Salze der erfindungsgemä.3en neuen Prostagi ndin-hnaloga sind solche mit pharmakologisch zuwässrigen Metallkationen, Ammonium-, Amin- oder quaternären Ammoniumkationen.
Besonders bevorzugte Metallkationen sind solche der Alkali= metalle wie z.B. Lithium, Natrium ünd Kalium und der Erdal= kalimetalle wie z.B. magnesium und Calcium, obglaich auch Salze mit Kationen anderer Metalle wie z.B. Aluminium, Zink und Eisen in den Rahmen der Erfindung fallen.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen leiten sich von primären, sekundären und tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignet Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Orotylamin, Cyclopentylamin, Diccylohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, α-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche aliphatische, cycloaliphatische und aralipha= tische Amine bis zu etwa 18 Kohlenstoffatomen, ferner hetero= zyklische Amine wie z.B. Piperidin, Korpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren nidrig-Alkylderivate, beispielsweise 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-et hylpyrrolid in, 1, 4-Dimethylpipera zin, 2-Methylpiperidin und dergleichen, sowie wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthaltende Amine wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanol= amin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Xmino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolmin, N-(p-tert-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylgycamin, N-Methylglucosemin, Ephedrin, PhenyleEhrin, Epi= nephrin, Procain und dergleichen. Weitere brauchbare Aminsalze sind basische Aminosäuresalze, z.3. mit lysin und Ar= ginin.
Beispiele für pharmakologisch zulässige quaternäre Ammonium= kationen sind des Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Benzyltrimethylammonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen neuen PG-Analcga werden fur die vorstehend beschriebenen Zwecke in Forn der freien Hydroxylverbindung verwendet oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppe in einen niederen Alkanoatrest wie z.B. den Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest oder ein verzweigtkettiges Alkanoyloxyisomer dieser Reste. Besonders bevorzugt unter diesen werden für die beschriebenen Zwecke die Acetoxyverbindungen. Die freien Hydroxylverbindungen und die Alkanoyloxyverbindungen werden als freie Säuren, als Ester und walze eingesetzt.
Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus biologischer Wirkung, Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer werden bestimmte Verbindungen im Rahmen der Erfindung bevorzugt.
Vorzugsweise enthält die Seitenkette mit der Carboxylendgruppe entweder 7 oder 9 Kohlenstoffatcme (bezw. Kohlenstoff- und Sauerstoffatome) und besonders bevorzugt 7 atome, das heißt, sie besitzt die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine.
Ist die andere Seitenkette der Rest -(CH2)n-CH3, so ist vorzugsweise m die Zahl 3. In Verbindungen, in denen R7 oder bedeutet, ist s vorzugsweise die Zahl O oder 1>und T Chlor, Fluor oder der Trifluormethylrest.
In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste H3 und R4 Methyl oder Fluor bedeutet, sind vorzugsweise R5 und R6 beide Wasserstoff. In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R5 und R6 Methyl bedeutet, sind vorzugsweise R3 und R4 beide .Jasserstoff. In Verbindungen, in denen R7 einen der Reste oder bedeutet, bestehend vorzugsweise alle Substituenten R3, R4, R5 und R6 aus Wasserstoff.
In Verbindungen, in denen eine. Methylengruppe durch eine Oxagruppe ersetzt ist (das heißt -0- für CH2) erfolgt diese Substitution vorzugsweise am C-5.
Vorzugsweise liegt ferner die 15-Hydroxy- oder 15-Methoxygruppe nicht in 15-epi-Konfiguration vor, das heißt die Bydroxygruppe soll α-Konfiguration haben, wenn Ean die Formeln für die neuen 13, 14-Didehydro-PG-Analoga wie vorliegend zeichnet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die zwei oder mehreren der obigen Bevorzugungen entsprechen. Die obigen Bevorzugungen beschreiben die bevorzugten Verbindungen im Rahmen jeder allgemeinen' Formel der vorliegend beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoge. Die obigen Bevorzugungen beschreiben somit bevorzugte Verbindungen im Nahmen jeder Formel eines Prostaglandin-Analogen, das in den nachstehenden Schemata erscheint.
Die verschiedenen vervendeten Prostaglandin-Cyclopentanringstrukturen sind jeweils repräsentativ für eine bestimmte "Stammetruktur", die zur Benennung und Kategorisierung der Prostaglandin-Analoge dient. Gibt eine Formel eine bevorzugte Gattung von PG-Analoga mit einer einzigen Cyclopen= tanringstruktur wieder, dann soll jede entsprechende Gattung von PG-Analoga mit den restlichen vorliegend erwRhnten Cyclopentenringstrukturen gleichermaßen bevorzugt sein.
Beispielsweise stellen für jede Gattung von durch eine bestimmte Formel wiedergegebenen PGFq -artigen Produkten die entsprechenden Gettungen der PGFß-, PGE-und 11-Deoxy-PGFα-artigen Produkte gleichermaßen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Wird eine Untergruppe von PG-Analoga einer beliebigen Cyclo= pentanringstruktur beschrieben, so stellen die entsprechenden Untergruppen von PG-Analoga mit den restlichen Cyclopentanringstrukturen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar.
Die folgenden Schemata beschreiben Methoden, nach welchen die erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-Analoga hergestellt werden.
Schema A Schema A (Fortsetzung) Schema B Schema C Schema D Schema D (Fortsetzung) Schema E Schema F Schema F (Fortsetzung) Schema G Schema G (Fortsetzung) Schema G (Fortsetzung) Schema H Schema H (Fortsetzung) Schema I Schema J Schema K Schema L Schema L (Fortsetzung) Schema M Schema M (Fortsetzung) Schema M (Fortsetzung) Schema N Schema N (Portsetzung) Schera O Schema O (Fortsetzung) Schema P Schema R In den Schemata besitzen R1, Y1, R7, M1, L1, Z1 und g die vorstehend angegebene Bedeutung.
obigen Bedeutungen. entspricht einer der M5 bedeutet oder ein Gemisch aus und M6 bedeutet oder ein Gemisch aus und wobei R10 eine Schutzgruppe darstellt. bedeutet oder wobei R31 eine Schutzgruppe entsprechend der Definition in Verbindung mit Schema N ist.
bedeutet oder M11 bedeutet ein Gemisch aus M12 bedeutet oder M18 ist M19 ist oder falls R6 Methyl ist und oder falls R6 Wasserstoff ist, wobei R39, das mit R identisch ist, Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
R2 bedeutet Wasserstoff oder Fluor, R8 bedeutet Wasserstoff oder die Hydroxygruppe, R16 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -ORg, worin R9 eine Acyl-Schutzgruppe gemäß nachstehender Definition ist. R18 bedeutet Wasserstoff oder den Rest -OR10, worin R10 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R22 bedeutet Methyl oder Äthyl und R26 bedeutet einen Hydrocarbylrest einschließlich eines Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkylrests oder dergleichen. Beispiele für derartige Hydrocarbylreste sind der 2-Methylbutyl-, Isopentyl-, lIeptyl-, Octyl-, Nonyl-, Tridecyl-, Octadecyl-, 3enzyl-, Phenäthyl-, p-Methylphenäthyl-, 1-Methyl-3-phenylpropyl-, Cylohexyl-, Phenyl- und p-Methylphenylrest.
Bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, unter der Maßgabe, daß im Rest -Si-(G1)3 die einzelnen Substitu= enten GI gleich oder verschieden sein können. R38 bedeutet Wasserstoff oder einen Rest -O-Si-(G1)3, worin G1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
R9 bedeutet eine Acyl-Schutzgruppe. Zu den Acyl-Schutzgruppen R9 gehören (a) der 3enzoylrest, (b) durch 1 bis 5 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder Nitrogruppen substutierte Benzylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und daß die Gesantzahl der Kohlenstoffatome in den Substi= tuenten 10 nicht überschreitet und unter der Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können, (c) durch Alkoxycarbonl ait 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte Benzoylreste, (d) der Naphthoylrest, (e) durch 1 bis 9 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,oder Nitro= gruppen substituierte Naphthoylreste, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Substituenten an jedem der kondensierten aromatischen Ringe von Alkyl verschieden sein können,und daß die Gesar.tzshl der Kohlenstoffatome in den Substituenten an jedem kondensierten aromatischen Ring die Zahl 10 nicht überschreitet, unter der weiteren Maßgabe, daß die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und (f) Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Bei der Herstellung dieser Acylderivate hydroxylgruppenhaltiger Verbindungen werden allgemein bekannte Verfahren angewandt. Beispielsweise wird eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel£ wie Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid oder mit einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R2O, z.B.
mit Benzoesäureanhydrid, umgesetzt.
Vorzugsweise wird jedoch das in vorstehenden absatz beschriebene Verfahren mit dem betreffenden Acylalogenid z.B. der Formel R9Hal, worin Ilal Chlor, Brom oder Jod bezeichnet, ausgeführt. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-Binders, z.3. eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt unter verschiedenen Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt, nämlich 20 bis 60°C und In-Berührung-Bringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium (z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird entweder in stöchiometrischer enge oder im wesentlichem stöchiometrischem Überschuß angewandt.
Die folgenden Reste R9 sind in Säuren (R9OH), Anhydriden ((R9)2O) oder Acylchloriden (RgCl) verfügbar: Der Benzoyl= rest, substituierte Benzoylreste, z.B.(2-, 3- oder 4-)Me= thylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Isopropylbenzoyl, (2-,3- oder 4-)-tert-Butylbenzoyl, 2,-4-Dimethylbenzoyl, 3, 5-Dimethjlbenzoyl, 2-Isopropylto= luyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, α-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl-, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, monoveresterte Phthaloyl, Isophthaloyl-oder Terephthaloylreste, der 1- oder 2-Naphthoylrest, substituierte Naphthoylreste, z.3. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4, 5-Dimethyl-1-naphthoyl, 6-Iso= propyl-4-methyl-1-naphthoyl, 8-Benzyl-1-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-1-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-1-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthol und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl -und der Acetyl= rest.
Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder dergleichen, das heißt Verbindungen R9Cl anwenden. Falls das Acylchlorid nicht verfügbar ist, wird es aus der betreffenden Säure und Phosphorpentachlorid in bekannter weise hergestellt. Vorzugsweise sollte das Reagens RgCH, (X9)20 oder H9Cl keine raumfüllenden hindernden Substituenten wie z.B. den tert.-Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten Ringkohlenstoff atomen aufweisen.
Die Acylschutzgruppen R9 werden durch Deacylierung entfernt.
Zu diesem Zweck verwendet man mit Erfolg Alkalimetallcar= bonate bei Raumtemperatur. L«it Vorteil wird z.B. mit Kalium= carbonat in ethanol bei etwa 25°C gearbeitet.
Schutzgruppen R10 sind sämtliche Reste, die das Wasserstoffatom einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den anstehenden Umwandlungen weder angegriffen werden noch gegenüber den verwendeten Reagentien so reaktionsfähig sind wie die Hy= droxylgruppe, und die anschließend bei der weiteren Darstellung der prostaglandinartigen VerbIndungen durch Wasser stoff ersetzbar sind. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und substituierte Tetrahy= dropyranylreste, vergleiche 3. J. Corey, Proceedings of the Robert A. welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, S. 51-79 (1969). Zfl den Schutzgruppen, die sich als geeignet erwiesen, gehören (a) der Tetrahydropyranylrest, (b) der Tetrahydrofuranylrest und (c) Reste der Formel -C(OR1 ) (Ra2)-CH(R13) (R14), worin R11 einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, .ralkalrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R12 und R19 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Al= kylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenyl reste oder zusammen Reste -(CH2)a- oder -(CH2)b-O-(CH2)o, worin a die Zahl 3, 4 oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 ist, unter der maßgabe, daß b + c 2, 3 oder 4 ergeben, unter der weiteren maßgabe, daß R12 und R13 gleich oder verschieden sein können, und R14 Wasserstoff oder den Phenylrest darstellen.
R10 Ist die Schutzgruppe\der Tetrahydropyranylrest, so erhält man das Tetrahydropyranylätherderivat beliebiger Hydroxyl= gruppen der PG-artigen Zwischenprodukte durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung mit 2,3-Dihydropyrsn in einem inerten Lösunpsmittel wie z.B. Methylenchlorid in Ge-Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfon= säure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydropyran wird in grosse stöchiometrischem Überschuß, vorzugsweise der 4- bis 10-fachen stöchiometrischen Menge, eingesetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei 20 bis 500C beendet.
Besteht die Schutzgruppe aus dem Tetrahydrofuranylrest, so wie arbeitet man im vorangehenden absatz beschrieben, jedoch mit 2,3-Dihardrofuran anstelle des 2,3-Dihydropyrane.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel -C(OH11)(E12)=C(R13)(R14), worin X11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder eie Vinyläther der Formel C(OR11)(R12)=C(R13)(R14), oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.B. 1-Cyclohexen-1-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, vergleiche C. 3. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern uno ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.
Die Schutzgruppen R10 werden durch mildsaure Hydrolyse entfernt. Beispielsweise erreicht man die Hydrolyse der Schutzgruppen durch Umsetzung mit (1) HCl in methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei Temperaturen unterhalb 55°C.
R53 bedeutet Wasserstoff oder einen Alkylrest rit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R55 und R56, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammer.genormen einen Rest der Formel worin R57, R58, R59, R60, R61 und R62, die gleich ocer verschieden sein können, Wasserstoff, alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Reste R57, R R58, R59, R60' R61 und R62 Phenyl ist und daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R57, R58, R59, R60, R61 und R62 2 bis 10 beträgt, und h die Zahl O oder 1 bedeuten.
R63 bedeutet einen Carboxyacylrest der formel worin R64 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste durch 0 bis 3 Pluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome substituiert sein können0 R66 bedeutet Wasserstoff oder eine Schutzgruppe R65.
Zu den für die Zwecke der Erfindung brauchbaren Schutzgruppen R65 gehören sämtliche Schutzgruppen R10 und zusätzlich Schutzgruppen der Formel -Si(G1)3, worin dieG1 einen Alkyl= rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt. Bei Verwendung dieser Silylschutzgruppen R65 werden bekannte Me= thoden zur Herstellung der erforderlichen Reagentien und die entsprechenden Reaktionsbedingungen zum Ersatz von Hydroxyl-Wasserstoffatomen durch diese Silylgruppen und zur nachfolgenden Hydrolyse der Silylgruppen angewandt.
R68 bedeutet Wasserstoff, einen Carboxyacylrest ;>63 oder eine Acylschutzgruppe Rg. R69 bedeutet Jasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R70 bedeutet Wasserstoff, einen alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(G1)3, worin G1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. R66 bedeutet Wasserstoff oder gegebenenfalls eine Schutzgruppe R65, Y2 bedeutet den Rest trans-CIf=C(Hal)-, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. Y3 bedeutet trans-CH=CH und Z2 cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-C(R2)2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, -(CH2)3-(CH2)g-C(R2)2-, -CH2-O-CH2-(CH2)g-CH2-, -(CH2)2-O-(CH2)g-CH2-oder-(CH293-O-(CH2)g-, worin R2 und g die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Z3 bedeutet die Oxa- oder Methylengruppe -0- oder -CH2-.
Die Verbindung der Formel XXI gemäß Schema A ist bekannt.
derselben Sie ist in beiden enantiomeren Formen oder als GemischXverfügbar. Die Verbindung XXI in razemischer Form kann nach bekannten methoden in die jeweilige optisch aktive Verbindung überführt werden.
Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung XXI durch eine Wittig-Alkylierung erhalten, falls R7 nicht den 1-Butenylrest bedeutet. Man verwendet bekannte oder nach bekannten Methoden hergestellte Reagentien. Das Transenon-Lacton wird stereospezifisch gewonnen; vergleiche D. 11.
Wadsworth, et al., Journal of Organic Ohemistry 30, 680 (1965).
Bei der Herstellung der Verbindungen XXII werden in der Wittig-Reaktion bestimmte Phosphonate der allgemeinen Formel eingesetzt, worin L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung haben (wobei R7 jedoch nicht der 1-Butenylrest ist); und R15 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
Phosphonate der obigen Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe Wadsworth et al., 100. cit.
Zweckmäßig wird der betreffende aliphatische Säureester mit dem Anion des Methylphosphorsäuredimethylesters, das man mit n-Butyllithium erhält, kondensiert. Man arbeitet mit Säuren der allgemeinen Foi in Form der niederen Alkylester, sorzuçsweise der Methyl-oder Äthylester. Die Methylester werden z.B. leicht durch Umsetzung der Säuren mit Diazomethan gewonnen.
Bedeutet R7 beispielsweise den Rest worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während R3 und R4 von L1 beide aus Wasserstoff bestehen, so sind die betreffenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxy= essigsäuren bekannt oder leicht zugänglich. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen mit folgenden Resten R7: Phenoxy, (o-,m- oder p-)Tolyloxy, (o-, m- oder p-)Äthylphenoxy, 4-Äthyl-o-tolyloxy, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy, (o-, m- oder p-)-tert.Butylphenoxy, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (o-, m- oder p>Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy. (o-, m- oder p-)-Trifluormethylphenoxy und (o-, m- oder pS'ethoxyphenoxy.
Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy-oder-(substituiert.-Phenoxy)-propionsäuren leicht erhältlich und daher zur Herstellung der Säuren obiger Fornel geeignet, worin einer der Reste R3 oder R4 von L1 Methyl bedeutet, während R7 den Phenoxyrest oder einen substituierten Phenoxyrest darstellt. Zu diesen 2-Phenoxy-oder 2-(substituiert.-Phenoxy)-propionsäuren gehören Sauren mit folgenden Resten X7: p-Fluorphenov (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy, (4- oder 6-)Chlor-o-tolyloxy, Phenoxy, (o-, m- cder p-)Toljloxy, 3,5-Xylyloxy und m-Tri= fluormet hylphenoxy.
Ferner sind zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder-2-(substi= tuiert.-Phenoxy)-propionsäuren verfügbar, die sich zur Herstellung obiger Säuren eignen, bei welchen R3 und R4 von L1 beide ethyl bedeuten, während R7 der Phenoxyrest oder ein substituierter Phenoxyrest ist. Zu diesen Säuren gehören solche mit folgenden Resten R7: Phenoxy, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Dichlorphenoxy.
Andere phenoxysubstituierte Säuren können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.3. durch Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einerCk-halogensubsti= tuierten aliphatischen Säure oder eines Esters und Natrium= phenolat oder substituiertem Natriumphenolat. Das (T)s-substituierte Natriumphenolat wird z.B. mit der aliphatischen t-Chlorcarbonsäure oder ihrem Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der obigen Formel erhält, die nach konventionellen Reinigungsverfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird.
Ferner sind phenylsubstituierte Säuren der obigen Formel, worin R7 den Benzyl- oder einen substituierten Benzylrest bedeutet, verfügbar.
Sind R3 undR4 von L1 beide Wasserstoff, so stehen folgende Phenyl- oder(substituiert.-Phenyl)-propionsäuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-)Dichlorn phenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl-oder (2,3-2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenyl= propionsäure.
Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von Li Methyl, so stehen 2-Methyl-3-phenyl- oder (substituiert,-Phenylppropionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl, o-Chlorphenyl, (o- oder p-)Methylphenyl, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (2,4- oder 3,4-)Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyl.
Bedeuten beide Reste R3 und R4 Methyl, so stehen 2,2-Dimethyl-3-phenyl- oder (substituiert.Phenylspropionsäuren mit folgenden Resten zur Verfügung: Phenyl- und p-Methylphenyl.
Bedeutet einer der Reste R3 und R4 Fluor, so steht z.B. die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure zur Verfügung.
Phenylsubstituierte Säuren (R7 = Benzyl) sind nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung eines Gemischs aus der betreffenden Methyl oder fluorsubstituierten Essigsäure, einem sekundären Amin (z.B. Diisopropylamin), n Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.3.
Tetrahydrofuran) mit dem entsprechend substituierten Benzyl= chlorid. Die Säure entsteht dabei wie folgt: Die Umsetzung verläuft glatt, gewöhnlich bei 000. Das Produkt wird auf konventionelle Weise isoliert.
Bedeutet R7 einen n-Alkylrest, so sind zahlreiche entsprechende Säuren verfügbar.
Bedeuten beispielsweise R3 und R4 von L1 beide Wasserstoff, so sind verfügbar die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Bedeutet einer der Reste R3 oder R4 von L1 die Methylgruppe, so sind folgende 2-ethylalkan= säuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Bedeutet einer der Reste R3 oder Ru von L1 Fluor, so sind folgende 2-Fluoralkansäuren verfügbar: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.
Säuren der obigen Formel, worin R7 einen Alkylrest bedeutet) und R3 und Fluor darstellen, werden zweckmäßig aus den betreffenden 2-Oxoalkancarbonsäuren, das heißt Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure oder Octansäure, hergestellt. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkansäuren in die 2,2-Difluoralkansäuren erfolgt nach bekannten Methoden unter Velv wendung bekannter Fluorierungsmittel für Ketogruppen. Beispielsweise verwendet man zur Fluorierung mit Erfolg MoF6.3F3.
Bedeutet R7 den 1-Butenylrest, so wird die Verbindung der E'ormel XXII aus der Verbindung XXI durch Umwandlung des 2ß-Carboxaldehyds XXI in die betreffende 2ß-(2-Formyl-trans-1-äthenyl)-Verbindung und anschließende Grignard-Reaktion mit einem Reagens aus hergestellt. DarUXird die (3S)-3-Hydroxy-Verbindung entsprechend Formel XXII hergestellt, die man mit Collins-Rea= gens zur betreffenden Verbindung XXII oxidiert. Demgemäß wird nach dem Verfahren der JA-PA 0018-459 3q-Benzoyloxy-5 α -hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1 o( -cyclopentanessigsäure- rlacton in das 3α-Benzoyloxy-5α -hydroxy-2ß-(2-formyl-trans-1-äthenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton umgewandelt.
Dieses Produkt wird dann mit dem vorstehend beschriebenen Grignard-Reagens umgesetzt und oxidiert.
Die Verbindung der Formel XXIII wird aus der Verbindung XXII durch Dihalogenierung und Dehydrohalogenierung gebildet. Die Halogenierung erfolgt nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch Umsetzung der Verbindung XXII mit einem Reagens wie z.B. einem N-Halogensuccinimid. Die Reaktion verläuft langsam und ist gewöhnlich nach 3 bis 10 Tagen beendet. Man kann auch die molekulare Form des Halogenids (Hal)2 in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder einem Gemisch aus Essigsäure und Natriumacetat) bei der Dihalogenierung einsetzen. Die Dehydrohalogenierung erfolgt durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zum Ha= logenid; Als Aminbase eignet sich insbesondere Pyridin oder ein Diazobicycloalken, doch können auch andere Basen wie me= thanolisches Natriumacetat oder dergleichen verwendet werden.
Gegebenenfalls wird die Verbindung der Formel 2SIII direkt aus der Verbindung XXI hergestellt unter Verwendung eines Wittig-Reagenses) aus einem i-Halogenphosphonat entsprechend dem vorstehend/beschriebenen Phosphonat. Die betreffenden Phosphonate sind bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Beispielsweise wird ein Phosphonat der vorstehend beschriebenen Art in das betreffende 1-H.alogenphos= phonat umgewandelt, indem man molekulares Halogen in eine Lösung aus dem Phosphonat und einer starken organischen Base wie z.B.
Natriummethylat eintropft. In jedem Fall sind die 14-dhlor= substituierten Zwischenprodukte bevorzugte Produkte der Formel XXIII, da sie zu PG-Zwischenprodukten führen, die nach dem Verfahren von Schema R leichter zwischen C-13 und C-14 dehydrohalogeniert werden können.
Das auf obige Weise gebildete 1-Halogenphosphonat wird dann mit der Verbindung XXIswie am Beispiel der Herstellung der Verbindung XXII beschriebenumgesetzt, wobei man die Verbindung der Formel XXIII erhält.
Bei jeder der beschriebenen methoden zur Herstellung der Verbindung XXIII ist das gewünschte Produkt häufig durch das cis-Isomer verunreinigt. Bei der Ausführung der folgenden Verfahrensstufen empfiehlt sich die Verwendung von reinem Produkt der Formel XXIII, damit die Bildung komplizierter Stereoisomeren gemische verhindert wird. Die Verbindung XXIII wird daher einem konventionellen Trennverfahren unterworfen +) für die Herstellung der Verbindung XXII (z0B. Silikagelchromatographie), wobei man das reine Produkt erhält.
Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bizyklischen 3-Oxolacton XXIII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Rest M5 gebildet.
Dieses bizyklische 3-Oxolacton wird in das bizyklische it- oder 3ß-Hydroxylacton, in welchem M5 oder bedeutet, durch Reduktion und anschließende Trennung von 3«-und 3ß-Hydroxy-epimeren überführt. Zur Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die weder Ester- oder Säuregruppen noch Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren.
Beispiele für derartige Reduktionsmittel sind die Metallbor= hydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, Lithium( tri-tert-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkyl= korhydridt z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und dergleichen. Falls eine Reduktion einer Kohlenstoff/ Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden mub, kann man auch Borane, z.B. Disiamylboran (Bis-5-methyl-2-butyl= boran) verwenden.
Zur Herstellung von am C-15 epimerjreinen Prostaglandinen wird die 15-epi-Verbindung nach bekannten Methoden aus dem Gemisch entfernt, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Zur Umwandlung des bizyklischen 3-Oxolacton9 in die 3-Methoxy= verbindung wird die 3-Hydroxylgruppe des 3-Hydroxylactons nach bekannten Methoden alkyliert.
Diese Alkylierung erfolgt z.B. durch Umsetzung des 3-Hydroxy= lactons mit Diazomethan, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. Bortrifluorid-ätherat, Aluminiumchlorid oder Fluowborsäure), vergleiche Fieser, et al., "Reagents ior Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., (1967), insbesondere Seite 191. Die Umsetzung erfolgt, indem man eine Diazomethanlösung in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit dem 3-Hydroxylacton vermischt. Die Reaktion verläuft bei etwa 25°C.
Ein weiteres Verfahren zur Alkylierung der 3-Hydroxyverbindung besteht in der Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat. Methanol und Bortrifluorid-ätherat werden mit der 3-Hydroxyverbindung bei 250C umgesetzt, wobei die Reaktion zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch verfolgt wird.
Das 3-Oxolacton wird in das betreffende bizyllische (3RS)-3-Methyl-lacton, worin M5 ein Gemisch aus und darstellt, überführt durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens der Formel CH3NgHal, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, z.B.
in bekannter Weise mit gesättigter wässrigen Ammoniumchloridlösung. Ein weiteres Verfahren zur Umwandlung der 3-Oxoverbindung in eine 3(RS)-3-Methyl-Verbindung besteht in der Umsetzung mit Trimethylaluminium.
Die bevorzugte Methode zur Trennung dieser (3RS)-3-Methyl-Epimeren besteht in der Trennung der betreffenden C-15-epi= meren PG-Methylester durch Silikagelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung XXIV durch Deacylierung auf vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Verbindung der Formel XXVI wird dann aus der Verbindung XXV erhalten, indem man sämtliche freien Hydroxylgruppen auf vorstehend beschriebene Weise durch Schutzgruppen R10 ersetzt.
Die Verbindung der Formel XXVII wird aus der Verbindung XXVI durch Reduktion des Lactons zum Lactol gebildet, wobei man bekannte Methoden anwendet, z.B. Diisobutylaluminium= hydrid bei -60 bis -700C.
Schema B liefert ein Verfahren, nach welchem das Lactol der Formel XXXI (Herstellung siehe Schema A) in eine 3-oxa-14-halogen-PGF1« -artige Verbindung XXXV überführt wird.
Die Verbindung der Formel XXXII wird aus dem Lactol XXXI durch MAittig-Reaktion mit einem (Alkoxymethylen)triphenyls phosphoran, worin R22 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt, Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei 250C unter Verwendung bekannter Methoden und Reagentien.
Die Verbindung der Formel XXXIII wird durch Reduktion der Äthylengruppe in der die Carboxylgruppe aufweisenden Seitenkette gebildet. Man verwendet ein Reduktionsmittel das den Rest +) der Formel R2200C-CH=P(C6H5)3, Y nicht reduziert, z.B, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Tris(triphenylphosphin)rhodium-(I)-chlorid.
Es genügen milde Bedingungen)wie wie z.B. ein Druck von 1 bis 3 Atmosphären und eine Temperatur von 0 bis 4000.
Der Alkohol der Formel XXXIV wird aus der Verbindung XXXIII durch Reduktion gewonnen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid. Zweckmäßig verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die Verbindung der Formel XXXV wird durch eine Williamson-Synthese erhalten, wobei man den Alkohol XXIV mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel Hal-(CH2)g-COOR1 kondensiert, worin Hal Chlor, Brom oder Jod darstellt und g und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Kondensation erfolgt in Gegenwart einer Base, z.B. Butyl lithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhy= drid oder Kalium-t;-Butylat. Vorzugsweise wird nur ein Mol äquivalent Base verwendet. Der Ester wird in etwa 100% stöchiometrischem Überschuß eingesetzt. Anstelle eines Halogenalkancarbonsäureesters ist auch ein Salz, z.B. Li= thiumchloracetat, brauchbar. Nach der Kondensation wird das Salz in bekannter Weise in die Verbindung XXXV überführt. Die Kondensation wird zweckmäßig in einem Lösung mittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulf= oxid oder Hexamethylphosphoramid ausgeführt.
Schema C zeigt ein Verfahren, nach welchem ein Lactol der Formel XLI in die betreffende 5-oxa-14-halogen- PCP -artige Verbindung XLIII überführt wird. Der Alkohol XLII wird durch Reduktion des Lactols XLI gewonnen, z.B. mit wässrigmethanolischem oder äthanolischem Natriumborhydrid. Alternstiv und bevorzugt wird die Verbindung der Formel XLII durch einstufige Reduktion des Lactons XXVI gewonnen, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 3500. Zur Herstellung der Verbindung XLIII dient eine Williamson-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel XLII mit einem Halogen alkancarbonsäureester der Formel Hal-(CH2)g-CH2-COOR1 umgesetzt, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutetXund g die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllit hium, Trihenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t.-butylat.
Alternativ und bevorzugt verwendet man einen 4-Bromalkancar= bonsäureorthoester. Derartige Reagentien sind verfügbar oder werden nach bekannten Methoden hergestellt, z.B. aus dem betreffenden Halogennitril über das Iminoester-hydrohalogenid, wie nachstehend beschrieben.
Die Kondensation erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder insbesondere bei Verwendung einer Organolithiumverbindung vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Sie verläuft glatt bei -20 bis 500C, wird jedoch bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach der Kondensation wird die Verbindung XLIII nach bekannten Methoden gewonnen, z.B. durch Hydrolyse in kalter verdünnter Mineralsäure.
Schema D liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel LI in die 4-oxa-14-halogen-PGF1« -artige Verbindung LVIII oder die cis-4,5-didehydro-14-halogen-PGF1α -artige Verbindung LIX überführt wird.
Die Verbindung der Formel LI ergibt durch Kondensation das Enol LII. Für diese Umsetzung eignet sich ein Hydrocarbyl= oxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran, vergleiche Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagens wird zweckmäßig aus dem betreffenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium>bei niedriger Temperatur, z.B. vorzugsweise unterhalb -10°C, hergestellt.
Das Lactol LI wird mit diesem Reagens veraischtsund und die Kondensation verläuft dann glatt im Temperaturbereich von -30 bis +30°C. Bei höheren Temperaturen ist das Reagens unbeständig, während bei niedrigeren Temperaturen die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam ist. Beispiele für bevorzugte Alkoxymet hylen triphenylphosphorane sind Met hoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s.-Butoxy-, und t.-Butoxymethylentriphenylphosphoran. Zu den verschiedenen Hydrocarbyloxymethylentriphenylphzosphoranen, die die Alkoxy= methylentriphenylphosphorane ersetzen können und daher zur Herstellung der Zwischenprodukte LII, bei welchen R26 einen Hydrocarbylrest bedeutet, geeignet sind, gehören die Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Hydrocarbyloxytriphenylphos= phorane sind 2-ethyl-butyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxv-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, 1-Methyl-3-phenylpropyl= oxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-methylentriphenylphosphoran; s. a. Organic Reactions, d. 14, S. 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York, (1965). Die Enol-Zwischenprodukte LII werden dann zu den actolen LIII hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Als Verdünnungsmittel eignet sich Tetrahydrofuran; die Reaktionstemperaturen betragen 10 bis 100°C. Die Hydrolylsenzeit wird teilweise von der Hydrolysentemperatur bestimmt. Bei Verwendung von Essigsäure/Viasser/Tetrahydrofuran bei etwa 600C reichen mehrere Stunden zur Durchführung der Hydrolyse aus.
Die Verbindung der Formel LIV wird dann aus der Verbindung LIII durch Oxidation digsslactols zum Lacton gewonnen. Diese Umwandlung erfolgt z.B. mit Silberoxid als Oxidationsmittel, unter anschließender Behandlung mit Pyridinhydrochlorid.
Das Lacton LIV kann dann in den Äther LV überführt werden durch Umwandlung freier Hydroxylgruppen in Schutzgruppen R10, wobei man die vorliegend beschriebenen Methoden anwendet.
Sodann wird die Verbindung der Formel LVI aus der Verbindung LV durch Reduktion des Lactons zum Lactol hergestellt. Man verwendet z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, wie vorstehend bereits zur Reduktion von Lactonen zu Lactolen beschrieben.
Die Lactone LVI werden dann zur Herstellung der Verbindungen LVIII oder LIX eingesetzt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel LVIII wird das Lactol LVI zunächst durch Reduktion in die Verbindung LVII umgewandelt. Die Verbindung LVII wird' dann durch Williamson-Synthese in die Verbindung LVIII überführt. Die Methoden zur Umwandlung der Verbindung LVI LVII sowie von LVII LVIII sind analog zu denjenigen für dieUmw2ndlung der Verbindung XLI zur Verbindung XLII und dann zur Verbindung XLIII, die weiter oben beschrieben wurden.
Auf diese Weise wird die 4-oxa-PGF1α-artige Verbindung LVIII erhalten Die Verbindung der Formel LIX wird aus der Verbindung LVI durch Wittig-Alkylierung mit dem betreffenden (£ -Carboxy= alkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC-CH2-(CH2)h-CH2-P(C6H5)3, worin h die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt.
Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise, indem man zunächst das (#-Carboxylakyl)triphenylphosphoniumbromid mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid bei Raumtemperatur vermischt und dann das Lactol der Formel LVI zusetzt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung nach den nachstehend beschriebenen Methoden in einen Rest R1 überführt. Dabei erhält man die cis-4f5-diaenydro-PGF1 -artige Verbindung LIX.
Schema E liefert ein Verfahren, wonach eine Verbindung der Formel LXI in die betreffende 14-halogen-PGF2α - oder 11-deoxy-14-halogen-PGF2« -artige Verbindung LXII oder 14-halogen-PGF1 - oder 11-deoxy-14-halogen-PGi1« -artige Verbindung LXIII überführt wird.
Die Verbindung der Formel LXII wird aus der Verbindung LXI mit dem betreffenden (O -Carboxyalkyl)triphenylphosphoniumbromid HOOC-(CH2)g-CH2-P(C6H5)3Br und durch anschließende Umwandlung des Wasserstoffs der Carboxylgruppe in einen Rest R1 hergestellt, wie oben beschrieben wurde. Die Verbindung der Formel LXIII wird dann aus der Verbindung LXII durch katalytische Hydrierung der cis-5,6-Doppelbindung gebildet, wobei man bekannte Hydrierungsverfahren anwendet, z.B. Verwendung von Metallkatalysatoren unter Wasserstoffatmosphäre. Die Umsetzung ist beendet, sobald 1 Äquivalent Wasserstoff pro Äquivalent prostaglandinartiger Verbindung aufgenommen wurde. Hierbei erhaltene Verbindungsgemische werden zweckmäßig durch Silikagelchromatographie getrennt.
Schema F liefert ein Verfahren, wonach die prostaglandinartigen Zwischenprodukte der Schemata B, C, D und E in die entsprechenden 14-Halogen-PGF-, ll-Deoxy-14-halogen-PGF-, 1 4-Halogen-PGE-, 11-Deoxy-14-halogen-PGE-, 14-nalogen-PGA-oder 1 4-Halogen-PGB-Verbindungen überführt werden.
Die Verbindung der Formel LXXI wird wie vorstehend beschrie-PGE-artige ben hergestellt. DieiVerbindung der Formel LXXII wird aus der Verbindung LXXI durch Oxidation nach bekannten Methoden gebildet, z.B. unter Verwendung von Jones-Reagens. Die Verbindung LXXIII wird aus der Verbindung LXXI oder Verbindung LXXII durch Hydrolyse der Schutzgruppen erhalten. Die Hy= drolyse erfolgt, wenn man die Verbindung z,B. mit Wasser, Tetrahydrofuran und Essigsäure wie vorstehend beschrieben vermischt.
Die Verbindung der Formel LXXIV wird aus der Verbindung LXXIII durch Umwandlung des Rests R1 in die Methylestergruppe gebildet, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die C-15-Epimeren werden voneinander getrennt, wobei man die Verbindung LXXV erhält.
Die Verbindung der Formel LXXVI, die durch die Formel LXXIII wiedergegeben wird, wenn M5 aus den einzelnen C-15-Epimeren besteht, wird fakultativ aus der Verbindung LXXV durch Umwandlung des Methylesters in einen Rest R1 gebildet.
Die Verbindung der Formel LXXVII wird aus der Verbindung LXXVI, worin M18 =0 bedeutet, durch Carbonylreduktion erhalten, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet. Die Verbindungen LXXVIII und LXXIX werden aus der Verbindung LXXVI, worin M18 Q bedeutet, durch saure oder basische Dehydratisierung gebildet, wobei man die nachstehend beschriebenen Methoden anwendet.
Die Verbindung der Formel LXXVIII kann auch aus der Verbindung LXXVI, worin R8 die Hydroxylgruppe bedeutet, durch Acetylierung mit Acetanhydrid gebildet werden, wobei man das entsprechende, sehr instabile PGE-artige 11,15-Diacetat erhält, worauf eine Silikagelchromatographie angeschlossen wird. Das PGE-artige 11,15-Diacetat zersetzt sich dabei spontan zum PGA-artigen 15-Acetat, das hydrolysiert wird unter Bildung des PGA-artigen Produkts LXXVIII. Gegebenenfalls kann man jedoch das 11,15-Diacetat auch bei Raumtemperatur stehenlassen, wobei die spontane Zersetzung gewöhnlich nach 1 bis 5 Tagen erfolgt ist.
Die vorstehend genannten sauren Dehydratisierungen werden nach bekannten Methoden zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgefuhrt, siehe Pike, et al., Proceedings of the Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience Publishers, New York, S. 162-163 (1967); und GB-PS 1 097 533. Zu dieser Dehydratisierung verwendet man Alkancarbonsäurenmit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Essigsäure. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, sind insbesondere in Gegenwart eines löslichmachenden Verdünnungsmittelswie Tetrahydrofuran' alls Reagentien für diese sauren Dehydratisierungen brauchbar. Die Verwendung von Mineralsäuren kann jedoch zu einer teilweisen Hydrolyse der Estergruppe in der PGE-Verbindung LXXVI führen.
Die erwähnten basischen Dehydratisierungen oder Doppelbindungswanderungen (das heißt Umwandlung von PGA-artigen Verbindungen in PGB-artige Verbindungen) werden nach bekannten Methoden zur Dehydratisierung oder Doppelbindungswanderung bei bekannten Prostansäurederivaten ausgeführt, vergleiche Bergstrom, et al., Journal of Biological Chemistry 238, 3555 (1963). Man verwendet Basen, deren wässrige Lösung einen po erst von mehr als 10 besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide. Als Reaktionsmedium eignet sich ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines mit Wasser mischbaren Alkanols. Das Reagens wird in diesem Reaktionsmedium gehalten, bis das Ausgangsmaterial vollständig umgesetzt ist, was man sn der charakteristischen Ultraviolett-Absorption der PGB-artigen Verbindung bei 278 mF erkennt.
Sollen in den obigen Verfahren C-15-tertiäre Alkohole hergestellt erden (das heißt R5 bedeutet Methyl), so ist die Verwendung von Schutzgruppen nicht erforderlich. Die betreffenden Stufen der Einführung und Hydrolyse von Schutzgruppen können daher bei diesen Verfahren vorzugsweise weggelassen werden.
Bestimmte (3RS)-3-Methyl-lactone gemäß Schema A können durch Silikagelchromatographie in die (35)oder (3R)-Epimeren zerlegt werden. Ist eine derartige Trennung möglich, so wird dieser Weg bevorzugt. Die Trennung wird also ausgeführt und Ms bedeutet dann oder und M6 oder wobei R10 eine Schutzgruppe ist. Das Trennverfahren gemäß Schema F (Formel LXXIII LXXV) entfällt, wenn die eventuelle Lactontrennung stattgefunden hat.
Will man eine cis-4,5-didehydro-l4-halogen-PGFl- oder cis-4,5-didehydro-11-deoxy-14-halogen-PGF1α-artige Verbindung nach dem Verfahren von Schema D herstellen, so kann man die Wittig-Alkylierung (LVI LIX) auch mit dem Lactol LIII (statt dem Lactol LVI) ausführen, wobei Oxidation, Veretherung und Reduktion gemäß Schema D (LIII LVI) entfallen.
Die Schemata G, H, I und J liefern Verfahren zur Herstellung von 3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-interm-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artigen Zwischenprodukten. Gemäß den Schemata G und H bedeutet R7 vorzugsweise -(CH2)m-CH3 oder worin m, T und 5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Schemata I und J liefern ein Verfahren zur Herstellung derjenigen neuen Verbindungen, bei denen B vorzugsweise cis-CH=CH-CH2-CH3 oder bedeutet. Nach den Schemata G bis J erhält man somit die Zwischenprodukte zur Herstellung sämtlicher Inter-m-phenylen-PG-Verbindungen.
Sowohl die endo- ie die exo-Porm des Bicyclohexens LXXXI gemäß Schema G sind verfügbar oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, sowohl in razemischer wie enan tiomer reiner Form, vergleiche die US-PS 3 711 515. Sowohl das endo- wie das exo-Ausgangsmaterial ergibt die Endprodukte der Formel XCIII nach dem Verfahren von Schema G.
Dss Oxetan LXXXII wird durch Umsetzung des bizyklischen He xens LXXXI mit einem Aldehyd der Formel erhalten, worin R63 einen Carboxyacylrest der Formel bedeutet, wobei R64 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, ist.
Die obigen Benzaldehyde sind verfügbar oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Beispiele für Verbindungen innerhalb dieser Formel sind: und Die Bildung des Oxetans LXXXII erfolgt durch Photolyse eines Gemischs aus dem Bicyclohexen und dem Aldehyd in einem Lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise in einem ueberschuß über das molare Äquivalent von beispielsweise der 2- bis 4-fachen stöchiometrisch äquivalenten Menge angewandt.
Als Lösungsmittel verwendet man eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan oder Diäthyläther. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei Normalbedingungen, z.B.
25°C, kann jedoch innerhalb eines breiten Temperaturbereichs von etwa -78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen.
Die Bestrahlung erfolgt mit Quecksilberdamflampen von niedrigem oder mittlerem Druck, beispielsweise mit einem Peak bei 3500 Å Derartige Lichtquellen sind erhältlich bei der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.
Man kann auch Lampen verwenden, die ein breites Spektrum emittieren, das filtriert werden kann, so daß nur Licht von ##3000-3700 Å geliefert wird. Eine Übersicht über Photolysen gibt D.R.Arnold in "Advances in Photochemistry", Bd. 6 W.A.
Noyes et al., Wiley-interscience, New York, 1968, S. 301-423.
Verbindung der Die Aufspaltung des Oxetanrings unter Bildung der Formel LXXXIII aus der Verbindung LXXXII erfolgt mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols.
Bevorzugt wird Lithium in Äthylamin oder Natrium in Äthyl= alkohol, vergleiche L.J. Altman et al., Synthesis 129 (1974).
Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung über einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladium/Kohle, in Äthylacetat oder Äthanol erfolgen.
Die Verbindung der FormelLXXXIV wird aus dem Diol LXXXIII gebildet, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen gemäß durch CarboxyacylgruppeniR63, das heißt (siehe weiter oben) blockiert. Beispielsweise wird das Diol mit einem Säureanhydrid wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin umgesetzt. Besonders bevorzugt ist Pivaloyl= chlorid in Pyridin.
Andere zu dieser Umwandlung geeignete Carboxyacylierungsmittel sind bekannt oder leicht nach bekannten methoden herstellbar.
Hierzu gehören die Carboxyacylhalogenide und vorzugsweise die Chloride, Bromide oder Fluoride, das beißt Verbindungen der Formeln R64C(O)Cl, R64C(O)Br oder R64C(O)F, und Carbon= säureanhydride der Formel (R64O0)20, worin R64 die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Bevorzugt wird ein Säureanhydrid.
Beispiele für geeignete Säureanhydride sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonansäureanhydrid, Tridecansäureanhydrid, Stearinsäureanhydrid, Mono- Di- und Trichloressigsäureanhydrid, 3-Chlorvaleriansäureanhydrid, 3-(2-Bromäthyl)4,8-dimethyl= nonansäureanhydrid, Cyclopropanessigsäureanhydrid, 3-Cycloheptanpropionsäureanhydrid, 13-Cyclopentantridecansäurean= hydrid, Phenylessigsäureanhydrid, 2- oder 3-Phenylpropion= säureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid, Phenoxyessig= säureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, o-, m- oder p-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4- oder 3,4-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoe= säureanhydrid, o-, m- oder p-Nitrobenzoesäureanhydrid, Q-, m- oder p-Toluylsäureanhydrid, 4-Lethyl-3-nitrobenzoesäure= anhydrid, 4-Octylbenzoesäureanhydrid, 2-, 3- oder 5-Biphenyl= carbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbosäureanhydrid, 5-Isopropyl-6-nitro-3-biphenylcarbonsäureanhydrLd und 1-oder 2-Naphthoesäureanhydrid. Die Wahl des Anhydrids hängt vom Rest R64 im acylierten Produkt ab. Soll R64 Methyl sein, so verwendet man Essigsäureanhydrid, hingegenßwenn R64 der 2-Chlorbutylrest sein soll, so verwendet man 3-Chlorvalerian= säureanhydrid.
Bedeutet R64 Wasserstoff, so wird aus dem Rest der Formylrest. Die Formylierung erfolgt nach bekannten Verfahren,-z.B. durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure oder mit Formylimidazol, siehe z.B. Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., S. 4 und 407 (1967) und dortiger Literaturnachweis. Ferner kann man das Diol LXXXIII auch mit 2 Äquivalenten Natriumhydrid und dann mit überschüssigem Ameisensäureäthylester umsetzen.
In Formel LXXXIV kann R68 auch eine Schutzgruppe einschließlich des Benzoylrests, eines substituierten Benzoylrests, monoveresterten Phthaloylrests oder substituierten oder unsubstituierten Naphthoylrests sein. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Methoden angewandt. So wird eine aromatische Säure der Formel R630H, worin R63 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, z.B. Benzoesäure, mit der Verbindung LXXXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittel wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phosphorylchlorid umgesetzt, oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R64CO)20, z.B.
Benzoesäureanhydrid.
Vorzugsweise wird jedoch ein AcylhalogenM, z.B. der Formel R63C1 verwendet, etwa Benzoylchlorid, das mit der Verbindung der Formel LXXXIII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen nach bekannten Verfahren erfolgen. Im allgemeinen werden milde Bedingungen verwendet, z.B. 20 bis 600C und In-Berührung-gringen der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. in überschüssigem Pyridin oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder. Chloroform. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer enge oder im Uberschuß eingesetzt.
Als Beispiele für Reagentien, die einen Rest R63 für die Zwecke der Erfindung bereitstellen, wird auf die Diskussion über den Einsatz von Acylschutzgruppen verwiesen.
Das Acetal der Formel LXXXIV wird durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Art in den Aldehyd LXXXV überführt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder dergleichen verwendet. Man arbeitet mit Lösungsmitteln wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXV in die Verbindung LXXXIX kann R66 fakultativ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der nachstehend definierten Art sein. Zur wirksamen Auswertung des Wittig-Reagenses ist R66 vorzugsweise eine Schutzgruppe. Wurde eine Verbindung LXXXIV mit R68 = Wasserstoff verwendet, so besitzt das Zwischenprodukt LXXXV ein Wasserstoffatom anstelle des Restes R66. Soll R66 eine Schutzgruppe sein, so kann diese leicht vor der Umwandlung LXXXV --E LXXXVI geliefert werden durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien der nachstehend diskutierten Art.
Die Schutzgruppe R65 ist eine beliebige Gruppe, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen zersetzt, von den bei den folgenden Umwandlungen verwendeten Reagentien nicht angegriffen wird und mit diesen nicht so reaktionsfähig ist wie die Hydroxylgruppe, und die anschließend in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzt werden kann.
Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetradydroa pyranyl-, Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest (vergleiche Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971)).
Als besonders brauchbar erwiesen sich (a) Carboxyacylreste im Rahmen von R63, das heißt der Acetylrest, ferner der Benzoylrest, Naphthoylrest und dergleichen, (b) Schutzgruppen R10 und (c) Reste der Formel -Si(G1)3, worin G1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Beim Ersatz der Wasserstoffatome von Hydroxylgruppen durch Carboxyacyl-Schutzgruppen werden bekannte Methoden verwendet. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen wurden am Beispiel des Rests der Verbindung LXXXIV diskutiert.
Bei Schutzgruppen R10 werden entsprechende Reagentien und Reaktionsbedingungen der vorstehend beschriebenen Art angewandt.
Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G1)3, 80 wird die Verbindung der Formel LXXXIV nach bekannten Methoden in ein Silylderivat LXXXV überführt, siehe z.B. Pierce, Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Die für diese Umwandlung erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Post Silicone and Other Silicon Compounds," Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Diese Reagentien werden in Gegenwart einer tertiären Base wie Pyridin bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis +500C eingesetzt. Beispiele für zu diesem Zweck geeignete trisubstituierte Monochlorsilane sind unter anderen Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutyl= silan, Chlortriphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsilan. Man kann auch ein Chlorsilan zusammen mit dem betreffenden Disilazan verwenden. Beispiele für weitere Silylierungsmittel, die zur Herstellung der Zwischenprodukte LXXXV geeignet sind, sind Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Tri= methylsilyldiäthylamin, 1,1, 1-Triäthyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-Diisopropyl-1, 1 ,1-tri-methylsilylamin, 1,1, 1-Tributyl-N,N-dimethyleilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetramethylsilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-1-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1,1-dimethyl-1-phenylsilylamin, N,N-Diäthyl-1-methyl-1,1-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-triphenylsilylamin und 1-Methyl-N,N,1,1-tetraphenylsilylamin.
Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXV in die Verbindung LXXXVI wird die Aldehydgruppe durch Wittig-Reak tion in einen Rest der Formel überführt. Man verwendet hierzu ein Phosphoniumsalz, das aus einem organischen Chlorid oder Bromid der Formel oder worin L1, R7 und R53 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, hergestellt wurde. Derartige Chloride und Bromide sind bekannt oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar, siehe z.B. die DOS 2 209 990. Bezüglich der Wittig-Reaktion wird z.B. auf die US-PS 3 776 941 und dortigen Literaturnachweis verwiesen.
Die Verbindung der Formel LXXXVII wird gegebenenfalls durch Entblockierung erhalten. Ist R66 ein gehinderter Carboxy= acylrest, so wird R66 an der phenolischen Hydroxylgruppe durch Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in Äther nol/Wasser selektiv durch Wasserstoff ersetzt. Anstelle von Äthanol können auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwendet werden, z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die selektive Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei -15 bis 250C. Höhere Temperaturen können angewandt. werden, dabei geht die Selektivität jedoch etwas zurück.
Die totale Hydrolyse der Schutzgruppen R66 der Verbindung LXXXVI erfolgt, wenn R66 ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxid in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Natriummethylat in Kethanol,bei einer Temperatur von 25 bis 50°C. Bedeutet R66 einen Trialkylsilylrest, 80 kann man wässrige Säure oder Base bei 25 bis 5000 anwenden.
(val. Schema G) Zur Herstellung der Verbindung der Formel LXXXVIII/dient eine Williamson-Synthese. Das Phenol der Formel LXXXVII wird mit einem EIalogenalkancarbonsäureester der Formel Hal-(CH2)g-COOR1, worin Hal Chlor, Brom oder Jcd bedeutet, und g und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylme= thyllithium, Natriumhydrid, Kalium-t.butylat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel LXXXVIII zur Verbindung LXXXIX erfolgt nach einer von mehreren bekannten Methoden, vergleiche die US-PS 3 711 515. Das Alken der Formel LXXXVIII wird zum Glycol LXXXIX hydroxyliert. Ein für diesen Zweck geeignetes Reagens ist Osmiumtetroxid, z.B. in Verbindung mit N-Methylmorpholinoxid-l,'asserstoffperoxid-Komplex (vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 690, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967)). Zur Herstellung des Produkts XC stehen mE rere methoden zur Verfügung. Gemäß einer Methode wird das Glycol in einen Bisalkansulfonsäureester überführt, der dann in bekannter Weise zur Verbindung XC hydrolysiert wird (vergleiche z.B. die DOS 1 936 676, Derwent Farmdoc No. 6862R). Eine weitere Methode geht über das Diformiat unter Formolyse des Glycols (vergleiche die US-PS 3 711 515).
Ein weiteres Verfahren führt über einen zyklischen Orthoester.
In diesem Fall wird das Glycol LXXXIX mit einem Orthoester der Formel worin R74 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der mit 0 bis 3 Halogenatomensubstituiert sein kann, und R75 Methyl oder Äthyl darstellen, umgesetzt, man erhält damit einen zyklischen Orthoester der Formel worin g, R1, R53, R66, R74, R75, L1 und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Die Reaktion verläuft glatt in einem Temperaturbereich von -50 bis +100°C, obgleich zweckmäßigkeitshalber Temperaturen von 0 bis +500C im allgemeinen bevorzugt werden. Man verwendet 1,5 bis 10 Sol= äquivalente des Orthoesters, zusammen mit einem sauren Katalysator. Die Katalysatormenge ist gewöhnlich ein kleiner Bruchteil des Glycolgewichts, z.B. etwa 1£/a. Zu typischen Katalysatoren gehören Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylenchlorid, Äthyl= acetat oder Diäthyläther. Sie ist gewöhnlich nach wenigen Minuten beendet und wird zweckmäßig dünnschichtenchromatographisch (basische Silikagelplatten) verfolgt.
Die Orthoester-Reagentien sind bekannt oder nach bekannten Methoden herstellbar, siehe z.B. S. M. McElvain et al., J.
Am. Chem. Soc. 64, 1925 (1942)j wobei vom entsprechenden Nitril ausgegangen wird. Beispiele für brauchbare Orthoester sind: Trimethylorthoformiat, Triäthylorthoacetat, Triäthylorthopropionat, Trimethyuorthobutyrat, Trimethylorthovalerat, Trimethylorthooctanoat, Trimethyl-orthophenylacetat und Tri= methyl-ortho-(2,4-dichlorphenyl)acetat. Bevorzugt werden diejenigen Ester, bei denen R74 einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, insbesondere solche, bei denen R74 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Der zyklische Orthoester wird dann mit wasserfreier Ameisensäure umgesetzt, wobei man einen Dioldiester der Formel erhält, worin g, R1, R7, R53, R66 und L1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Unter wasserfreier Ameisensäure wird Ameisensäure mit nicht mehr als0,5 Wasser verstanddn. Die Reaktion erfolgt mit einem Uberschuß an Ameisensäure, der als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Auch Lösungsmittel können vorhanden sein, z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyläther, gewöhnlich in nicht mehr als 20 Volumen- der Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorliegen, z.B. Essigsäure= anhydrid,oder Alkylorthoester, z.B. Trimethylorthoformiat, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure dienen. Die Reaktion verläuft innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, wird jedoch zweckmäßig bei etwa 20 bis 300C ausgeführt und ist gewöhnlich nach etwa 10 Minuten beendet.
Schließlich wird der Dioldiester nach bekannten Methoden in das Produkt XC überführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumalkoxide einschlieAlich der Methoxide und Äthoxide.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem ueberschuß des Sol= volyse-Reagenses, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Der Temperaturbereich liegt bei -50 bis 1000C. Die zur Beendigung der Reaktion benötigte Zeit hängt von dem Rest R74 und der Base ab. Sie beträgt im Fall von Alkalicarbonaten wenige Minuten, wenn R74 Wasserstoff ist, hingegen bis zu mehreren Stunden, wenn X74 beispielsweise den Äthylrest bedeutet.
Dauert die Solvolyse zu lang oder werden die Bedingungen zu scharf, so wird häufig die Estergruppe R1 entfernt. Sie ist jedoch nach bekannten Methoden leicht ersetzbar, wobei auf die nachstehende Behandlung dieser Reaktion verwiesen wird.
Die Verbindung der Formel XCI wird aus der Verbindung XC durch Oxidation der C-15-Hydroxylgruppe zur Oxogruppe hergestellt. Mit Vorteil verwendet man in bekannter Weise .2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid (vergleiche Fieser, et al., "Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N. Y. S.
215, 637 und 731). Man erhält die Verbindung XCI aus der 15-Oxoverbindung durch Ersatz der Wasserstoffatome an den C-9-und C-11-Hydroxylgruppen durch Schutzgruppen R65. Dabei werden bekannte Methoden angewandt, siehe Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Xockford, I11.
(1968) und die Erläuterungen zur Einführung der Schutzgruppen Rlo. Die für derartige Umwandlungen erforderlichen Silylie= rungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten kathoden hergestellt werden, siehe Post, Siiicones and Other Sili= cone Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N. Y.
(1949).
Die Verbindung der Formel XCII wird aus der Verbindung XCI nach dem Verfahren von Schema A zur Herstellung der Verbindung XXIV aus der Verbindung XXII und anschließende Hydro= lyse der Silylgruppen, z.B. mit verdünnter wässriger Essigsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Ätha= nol (ausreichend zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs) hergestellt. Bei 250C ist die Hydrolyse gewöhnlich nach 2 bis 12 Stunden beendet. Sie wird vorzugsweise in Iner40tSõsphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
Die Verbindung der Formel XCIII wird aus der Verbindung XCII durch Trennung der 15-Methyl-epimeren gebildet. Die Trennung erfolgt nach vorstehend beschriebenen methoden für den angegebenen Zweck (z.B. Dünnschichtenchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie).
Schema H zeigt Verfahrensstufen, nach welchen das Bicyclo= hexen XCVI zunächst in ein Oxetan (Formel XCVII) mit voll entwickelter Seitenkette, z.B.
worin Z3 die Oxa- oder Methylengruppe bedeutet, und schließlich in die Verbindung CIV umgewandelt wird.
Zur Umwandlung der Verbindung XCVI in die Verbindung XCVII verwendet man einen Aldehyd der Formel worin Z3 und R69 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Derartige Aldehyde sind verfügbar oder nach bekannten Methoden leicht herstellbar wie z.B. die Verbindung Die Bedingungen für diese Umwandlung sind im wesentlichen die gleichen wie in der betreffenden Verfahrensstufe von Schema G (das heißt LXXXI LXXXII). Danach erfolgt die Herstellung der Verbindung CI analog und unter den gleichen Bedingungen wie die betreffenden Stufen gemäß Schema G (das heißt LXXXII LXXXVI).
Die Umwandlung CI CIV erfolgt dann auf ähnliche Weise, wobei man analoge Reagentien und Reaktionsbedingungen wie in den betreffenden Stufen gemäß Schema G anwendet.
Schema I zeigt die Verfahrensstufen, nach welchen ein -ldehyd der Formel CVI, hergestellt gemäß Schema n, in ein 17,18-Tetrahydro-(Formel CIX) und 17,18-Didehydro-PG-Zwischenprodukt (Formel CX) überführt wird. Gemäß Schema I verwendet man ein Wittig-Reagens aus einem Phosphoniurnsalz eines Halogenalkins der Formel oder worin R53 und L1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben (siehe z.B. U. Axen et al., Chem. Comm. 1969, 303, und loc. cit. 1970, 602), zur Jberfuhrung von CVI CVII.
In den weiteren Reaktionen, die zur 17,18-Tetradehydroverbindung CIX führen, werden ähnliche Reagentien und Reaktionsbedingungen wie bei den setzungen gemäß Schema H angewandt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel CIX in die Verbindung CX erfolgt durch Hydrieren mit einem Katalysator, der nur die Hydrierung der -CsC-Bindung zur cis-CH=CH-Bindung katalysiert, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", S. 566-567, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Bevorzugt wird Lindlar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin, vergleiche Axenjloc. cit.
Schema J liefert ein Verfahren, nach welchem man ein PG-artiges Zwischenprodukt der Formel CXI (hergestellt gemäß Schema G oder K) in die 16-Phenoxy-Verbindung CXIV überführen kann.
Die Verbindung der Formel CXII wird aus der Verbindung CXI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung, zweckmäßig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 37' Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung CXI und einem geeigneten nichtreagierenden Verdünnungsmittel leitet. Mit Vorteil verwendet man n-Hexan. Das Ozon kann unter Anwendung bekannter Metho= den hergestellt werden, siehe z.B. Fieser, et al., Reagens for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. (1967), S.
773-777. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis sich die Reaktion als beendet erweist, z.B. gemäß Silikagel Dünnschichtenchromatogramm, oder bis das Reaktionsgemisch eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure nicht mehr rasch entfärbt.
Die Verbindung der Formel CXIII wird aus der Verbindung CXII hergestellt unter Verwendung eines Phosphonats der Formel: worin R15, L1, T und s die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Phosphonate dieser Formel werden nach bekannten Methoden hergestellt, siehe den Begleittext zu Schema A bezüglich der Herstellung sowie der Reaktionabedingungen für.
die Wittig-Reaktion. Die Verbindung der Formel CXIV wird aus der Verbindung CXIII durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in einen Rest M1 hergestellt, wobei man die in Verbindung mit den Schemata G und H beschriebenen Methoden anwendet.
Gegebenenfalls kann man das Verfahren von Schema J auch anwenden zur Einführung verschiedener anderer Reste R7 in Verbindungen der Formel CXII, indem man die betreffenden on-Phosphate verwendet.
Das Schema K liefert ein Verfahren zur Umwandlung des bizyklischen'Lactonaldehyds der Formel CXY.I in das PGF2« -artige Zwischenprodukt CXXIV, das nach dem Verfahren von Schema L zur Herstellung neuer 13,14-didebydro-PGF2-artiger Ver- Verbindungen gemäß der Erfindung dient.
Die Verbindung der Formel CXXI ist bekannt. Sie ist entweder in einer der beiden reinen enantiomeren Formen oder als Gemisch aus beiden Enantiomeren erhältlich. Die Verbindung der Formel CXXII wird aus der Verbindung CXXI analog wie die Verbindung XXIII aus der Verbindung XXI gemäß Schema A hergestellt. Man verwendet somit allgemein bekannte Methoden. Die Verbindung der Formel CXXIII wird dann aus der Verbindung CXXII analog der Verbindung XXXV aus der Verbindung XXXI (Schema B), der Verbindung XLIII aus der Verbindung XLI (Schema C), der Verbindung LVIII oder LIX aus der Verbindung LI (Schema D) oder der Verbindung LXIII aus der Verbindung LXI (Schema E) hergestellt. Die Verbindung der Formel CXXIV wird dann aus der Verbindung CXXIII gebildet, indem man zunächst die Schutzgruppen R10 hydrolysiert (unter An- -Wendung der vorstehend beschriebenen Verfahrenj, worauf man die C-15-Epimeren trennt, wenn R5 die Methylgruppe bedeutet.
Man wendet vorstehend beschriebene Methoden an, z.B. Silika= gelchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie.
Nach dem Verfahren von Schema F werden die verschiedenen, gemäß den Schemata G, H, I, J oder K hergestellten PGF -oder 11-deoxyPGF1« -artigen Verbindungen in die betreffenden PGE- oder 11-deoxy-PGE-, PGFß oder 11-deoxy-PGFß-, PGA-oder PGB-artigen Verbindungen überführt.
Schema L liefert ein Verfahren, nach welchem eine Verbindung der Formel CXXXI (bekannt oder gemäß vorliegender Beschreibung hergestellt) in die entsprechende 14-Halogen-PGF- oder -1 1-deoxy-PGF-artige Verbindung CXXXVI überführt wird.
Die Verbindung der Formel CXXXII wird aus der Verbindung CXXXI durch selektive Oxidation des C-15-AlRohols gebildet.
Die Oxidation erfolgt nach konventionellen Methoden, z.B.
mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, aktiviertem Mangan dioxid oder Nickelperoxid, siehe Fieser,et al., "Reagents for Organic Synthesis" John Wiley and Sons, New York, N. Y.
S. 215, 637 und 731.
Die Verbindung der Formel CXXXIII wird aus der Verbindung CXXXII durch Schutz der freien Hydroxylgruppen mit Acyfflgrtppen Rg gebildet. Dabei wendet man vorstehend beschriebene Verfahren an. Gegebenenfalls können auch Silylgruppen der Formel -Si(G1)3, worin G1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, anstelle der Acylschutzgruppen verwendet werden. Ferner kann ein Schutz durch Acyl- oder Silylgruppen ggbf.
unterbleiben, wenn R5 und R6 im Rest 1 der Formel CXXXVI beide aus Wasserstoff bestehen.
Die Verbindung der Formel CXXXIV wird aus der Verbindung CXXXIII durch Halogenierung in 14-Stellung hergestellt.
Diese Halogenierung erfolgt, nach einer von mehreren bekannten Methoden. Beispielsweise kann die Verbindung CXXXIV nach dem Verfahren von Schema A, Stufe XXII XXIII erhalten werden. Ein besonders nützliches Reagens zur vorliegenden Umsetzung ist Sulfurylchlorid, wie vorstehend beschrieben. Die Produktgemische werden in konventioneller Weise getrennt. Die Verbindung der Formel CXXXV wird dann aus der Verbindung CXXXIV durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in einen Rest M1 erzeugt, wobei man die vorstehend beschriebenen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXVI aus der Verbindung CXXXV hergestellt unter Entfernung allfällig vorhandener Acyl- oder Silyl-Schutzgruppen, wobei man den vorstehend beschriebenen Verfahren folgt.
Schema M liefert ein Verfahren zur Herstellung der 14-halogen-8ß,12t -PG-artigen Verbindungen der Formeln CXLVI und CXLVII aus dem enantiomeren Ausgangsmaterial CXXXVIIa oder CXXXVIIb, das bekannt ist oder leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden kann. In Schema M bedeutet R51 einen Rest R30-S02, worin R30 ein Alkylrest, Cycloalkylrest, Aralkyl= rest, der Phenylrest oder ein durch Alkyl oder Halogen substituierter Phenylrest und vorzugsweise der Methyl oder p-Tolylrest ist.
Nach dem Verfahren von Schema M wird die Verbindung der Formel CXXXVIIa in die Verbindung CXXXVIII überführt, wobei man analog wie bei der Umsetzung der Verbindung XXI zur Verbindung XXIV gemäß Schema A vcrgeht. Die Verbindung der Formel CXXXIX wird aus der Verbindung CXXXVIII analog der Stufe XX XXVI von Schema A gebildet. Dann wird die Verbindung der Formel CXXXIX deacyliert, wobei man der Reaktion XXIV XXV von Schema A folgt. Nach der Deacylierung wird aus der Verbindung der Formel CXL durch Sulfonierung die Verbindung CXLI erzeugt. Dabei werden Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder (substituiertPhenyl)-sulfonyl= derivate der Verbindung CXL hergestellt. Die Sulfonierung erfolgt analog der Acylierung, unter Verwendung von Schutzgruppen R9. Beispielsweise wird die hydroxylgruppenhältige Verbindung mit einem Sulfonylchlorid, z.B. Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Aminbase, z.B. Pyridin, umgesetzt.
Sodann wird der 11ß-Sulfonylrest in einen 11o( -Acylrest überführt, wobei man das Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz der betreffenden Carbonsäure verwendet. Bedeutet Rg z.B. den Benzoylrest, so wird das Sulfonylderivat der Formel CXLI mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumbenzoat in einem inerten Verdünnungsmittel (vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel) umgesetzt unter Bildung der Verbindung CXLII.
Wie erwähnt, sind die Carbonsäuren der Formel R9OH bekannt oder leicht nach bekannten Methoden herstellbar. Diese Säuren werden ferner nach konventionellen Methoden in die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze überführt.
Sodann wird die Verbindung der Formel CXLII durch selektive Deacylierung der Rg-Schutzgruppe in die Verbindung CXIII; umgewandelt. Dazu wendet man die vorstehend beschriebenen Methoden an (siehe Reaktion CXXXIX CXL).
Sodann wird die Verbindung der Formel CXLIV aus der Verbindung CXLIII durch Ersatz des Wasserstoffs der 11-Hydroxylgruppe durch eine Schutzgruppe oder Umwandlung der Verbindung CXXXVIIb erzeugt, wobei man im letzteren Fall die Verfahrensstufen XXI XXVI anwendet.
Schließlich wird unter Anwendung des Verfahrens von Schema A die Verbindung der Formel CXLIV in die Verbindung CXLV und diese (nach dem Verfahren der Schemata A bis F) in Verbindungen CXLVI und CXLVII umgewandelt.
Schema N liefert ein Verfahren zur Umwandlung PGA.-artiger Verbindungen in die betreffenden 11-Deoxy-PGE-srtlgen Verbindungen der Formeln CLII oder CLVI.
Die Verbindung der Formel CLII wird aus der Verbindung CLI durch selektive katalytische Hydrierung der Doppelbindung des Cyclopentanrings gewonnen. Diese Reduktion erfolgt selektiv ohne Einfluß auf seitenkettenständige Doppelbindungen. Man verwendet zu diesem Zweck 5 bis 10X; Palladium- oder Rhodium= katalysator auf Kohle, Tonerde oder einem anderen geeigneten Träger. Die Reaktion erfolgt in jedem beliebigen geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. in Äthylacetat, Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, bei Temperaturen von -30 bis +500C und Normaldruck oder darüber, jedoch weniger als mehreren Atmosphären.
Die Verbindung der Formel CLIII wird aus der Verbindung CLI hergestellt, indem man den Basserstoff freier Hydroxylgruppen durch eine Schutzgruppe R31 ersetzt.
Diese Schutzgruppe verhütet einen Angriff der Hydroxylgruppe durch spätere Reagentien, insbesondere solche zur Umwandlung der C-9-Hydroxylgruppe in eine C-9-Oxogruppe. Die Schutzgruppe muß in einer späteren Stufe der Prostaglandinherstellung durch Wasserstoff ersetzbar sein. Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen R31 sind Alkanoylreste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, der Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofursnylrest und Reste der Formel -C(R11)(oR12)-C(R13)(R14) worin R11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, ferner Silylreste der Formel -Si(G1)3, worin G1einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest, einen durch 1 oder 2 Fluor- oder Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Umwandlungen gemäß Schema N umfassen den Ersatz von Hy= droxyl-Wasserstoffatomen durch eine Schutzgruppe R31 unter Anwendung bekannter Methoden. Auch die Hydrolyse dieser Schutzgruppen R31 erfolgt nach bekannten Methoden.
Entspricht die Schutzgruppe der Formel -C(R11)(OR12)-CH(R13)(R14), worin R11, R12, R13 und R14 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, so besteht das betreffende Reagens aus einem Vinyläther, z.B. Isobutylvinyläther oder einem Vinyläther der Formel -C(R11)(OR12)=C(R13)(R14), worin R... R12,R13 und Rl4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben: oder einer ungesättigten zyklischen oder heterozyklischen Verbindung, z.3. Cyclohexen-1-yl-methyläther oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran, s. C.B. Reese, et al., Journal of the American Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktiönsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie vorstehend beim Dihydropyran beschrieben.
Die nachfolgende Hydrolyse der Schutzgruppen R31 erfolgt nachbekannten Methoden. Silylgruppen werden leicht nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Silyläthern und Silylestern in Alkohole und Carbonsäuren entfernt, vergleiche Pierce, loc. cit., insbesondere Seite 447. Ein geeignetes Reaktionsmedium beer steht aus einem Gemisch aus Wasser uns zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren organischen Verdünnungsmittels. Durch den Zusatz einer katalytischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure wird die Hydrolyse beschleunigt. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilweise von der Temperatur ab. Bei einem Gemisch aus Wasser und Methanol reichen bei 25°C mehrere Stunden zur Hydrolyse aus. Bei OOC werden mehrere Tage benötigt. Zur Hydrolyse der verschiedenen anderen Schutzgruppen R31 werden mildsaure Bedingungen verwendet.
Die Verbindung der Formel CLIV wird aus der Verbindung CLIII mit einem Reduktionsmittel hergestellt, das eine selektive Reduktion der ringständigen Doppelbindung und der C-9-Oxo= 0-9 gruppe zuri{ydroxylgruppe ohne Reduktion seitenkettenständiger Doppelbindungen bewirkt. Mit Erfolg wird für diesen Zweck ein Alkalimetallborhydrid, z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid in wässriger Lösung angewandt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa -200C und ist innerhalb weniger Minuten beendet.
Die Verbindung der Formel CLV wird aus der Verbindung CLIV mit einem Oxidationsmittel wie z.B. Jones-Reagens (angesäuerte Chromsäure) hergestellt, siehe Journal of the Chemical Society 39 (1946). Man verwendet einen geringen stöchiometrischen ueberschuß über die zur Oxidation einer einzigen Hydroxyl= gruppe erforderliche enge. Ein geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, die Reaktionstemperaturen sollten bei höchstens etwa 0°C liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von -10 bis -500C. Ein für diesen Zweck besonders geeignetes Reagens ist Collins-Reagens (Chromtrioxid in Py= ridin), vergleiche J. C. Collins, et al., Tetrahedron Letters 3363 (1968). Als Verdünnungsmittel eignet sich Methylenchlorid, die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise unterhalb 30°C und insbesondere bei -10 bis +10 OC. Die Oxidation verläuft rasch und ist innerhalb weniger Minuten beendet. Die Verbindung der Formel CLV kann dann nach konventionellen Methoden isoliert werden, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Beispiele für weitere Oxidationsmittel, die zu obigen Umwandlungen geeignet sind, sind Silbercarbonat auf Celite (Che= mical Communications 1102 (1969)), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Journal of the American Chemical Society 75, 422 (1953) und Tetrahedron Letters, 18, 1351 (1962)), tert.-Butylchromat in Pyridin (Biological Chemical Journal, 84, 195 (1962)), Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 89, 5505 (1967)) und Gemische aus Cyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (Journal of the American Chemical Society 87, 5661 (1965)).
Die Verbindung der Formel CLVI wird dann aus der Verbindung CLV durch Hydrolyse der Schutzgruppen R31, die wie vorstehend beschrieben ausgeführt wird, erzeugt.
der Formel Aus der 11-Deoxy-PGE-VerbindunglCLVI ird die entsprechende 11-Deoxy-PGFα- oder PGF8-Verbindung hergestellt. Aus der 8ß,12E -PGA-artigen Verbindung entsprechend der PGA-artigen Verbindung CXLVI£erhält man die 8ß,12α-11-Deoxy-PGE-, - -oder-PGFß-artigen Produkte.
Schema 0 liefert ein Verfahren, nachdem 8ß,12c'-PGA-artige Verbindungen der Formel CLXI in 8ß,12α-PGFα-,-PGFß- oder -PGE-artige Verbindungen CLXVII überführt werden.
Die Verbindung der Formel CLXI wird auf vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Daraus erzeugt manldie Verbindung CLXII in entsprechender Weise wie CLI --e CLIII. Sodann werden nacheinander die Verbindungen CLXIII, CLXIV, CLXV und CLXVI aus der Verbindung CLXII unter Anwendung bekannter kethoden erzeugt, siehe die BE-PS 804 873, Derwent Farmdoc CPI No. .22865V/13, und G. L. Bundy et al., J. Am. Chem.
Soc. 94, 2123 (1972). Zunächst werden die 10,11-Epoxide CLXIII gebildet, wobei man ein zur Epoxidierung eines «,ß-ungesättigen Ketons bekanntes beliebiges Mittel, das nicht mit isolierten Kohlenstoff/Kohlenstoff-Doppelbindungen reagiert, verwendet, siehe z.B. Steroid Reactions, Herausgeber Carl Djerassi, Holden-Day Inc., 1963, S. 593. Besonders bevorzugt werden wässriges Wasserstoffperoxid oder ein organisches tertiäres Hydroperoxid, siehe z.B. Organic Peroxides, A. V. Tobolsky et al., Interscience Publishers, N. Y., 1954.
Das Peroxid oder Hydroperoxid wird in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent pro ol der Verbindung CLXII in Gegenwart einer starken Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, Metallalkoxids oder eines quaternären Ammoniumhydroxids, verwendet. Man kann z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Ka= liumhydroxid, Lithiumäthoxid, Lithiumoctyloxid, Magnesium= methoxid, Magnesiumisopropoxid, Benzyltrimethylammoniumhydroxid oder dergleichen verwenden.
bei der Eooxidierung Von Vorteil istldie Verwendung eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels zur Bildung eines mobilen homogenen Reaktionsgemischs, z.B. in Form eines niederen Alkanols, von Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid oder Di= methylsulfon. Eine Reaktionstemperatur im Bereicn von -60 bis 0°C und insbesondere unterhalb -10°C wird im allgemeinen bevorzugt. Bei -20°C ist die Epoxidierung gewöhnlich nach 3 bis 6 Stunden beendet. Ferner wird die Umsetzung vorzugsweise in Inertgasatmosphäre durchgeführt, z.B. in Stickstoff, Helium oder Argon. Sobald die Reaktion beendet ist, was man am Fehlen von Ausgangsmaterial auf dünnschichtenchromatographischen Platten (5 Aceton in Methylenchlorid) erkennt, wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und die Ep= oxyverbindung wird in bekannter Weise isoliert, z.B. durch Abdunsten des Verdünnungsmittels und Extraktion des Rückstands mit einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel., wie Äthylacetat.
Die Bildung der Verbindung CLXIII aus der Verbindung CLXII führt gewöhnlich zu einem Gemisch aus t- und B-Epoxiden der Forrel CLXIII. Diese Gemische können in die einzelnen zu - und ß-Isomeren zerlegt werden, z.B. durch Ohromatographieren nach Verfahren, die zur Trennung von c(- und ß-Epoxidgemischen bekannt sind; gewöhnlich empfiehlt es sich jedoch, das Gemisch CLXIII in das betreffende Gemisch CLXIV aus 11 «- und 11ß-Hydroxylverbindungen zu überführen. Dieses Gemisch wird dann leicht in die 11α- - und 11ß-Verbindungen zerlegt, z.B. durch Chro= matographieren an Silikagel.
Die Umwandlung des Epoxids CLXIII in die Hydroxylverbindung CLXIV (vgl. Schema D) erfolgt durch Reduktion mit Chrom (II)-Salzen, z.B.
Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat. Diese Salze werden in bekannter Weise hergestellt. Die Reduktion erfolgt nach bekannten Verfahren mit Chrom(II)-Salzen zur Reduktion von Epoxiden α, ß-ungesättigter Ketone zu den ß-Hydroxyketonen, siehe z.B. Cole et al., J. Org. Chem. 19, 131 (1959), und Neher et al., Helv. Chem. Acta 42, 132 (1959). Bei diesen Reaktionen ist die Abwesenheit von Luft und starken Säuren evünscht.
Auch amalgamiertes Aluminiummetall erwies sich als geeignetes Reduktionsmittel anstelle der Chrom(II)-Salze. Amal= gamiertes Aluminium wird in bekannter Weise hergestellt, z.B. indem man metallisches Aluminium in Form einer Folie, eines dünnen Blechs, in Form von Spänen oder Körnchen mit einem Quecksilber(II)-Salz, z.B. Quecksilberchlorid, zweckmäßig in Gegenwart von zum Lösen des Quecksilber -11-salzes reichenden Wassermengen, in Berührung bringt. Vorzugsweise ist die Aluminiumoberfläche Oxidfrei. Dies erzielt man leicht durch physikalische Entfernung der üblichen Oxidschicht, z.B. durch Abreiben oder Abkratzen, oder chemisch, z.B. durch Ätzen mit wässriger Natriumhydroxidlösung. Nur die Aluminium= oberfläche muß amalgamiert werden. Das amalgamierte Alumi= nium sollte frisch zubereitet sein und bis zur Verwendung unter Ausschluß von Luft und Feuchtigkeit gehalten werden.
der Formel CLXIII Die reduktive Öffnung des Epoxidrings/erfolgt, indem man das Epoxid mit amalgamiertem Aluminium in Gegenwart eines hydrid xylgruppenhaltigen LösungsmitteZ und zur Bildung eines beweglichen und homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Mengen eines inerten organischen Verdünnungsmittels in Berührung bringt. Unter den hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln wird Wasser bevorzugt, obgleich auch niedere Alkanole wie z.B. Methanol und Äthanol brauchbar sind.
Beispiele für inerte organische flüssige Verdünnungsmittel sind die unter Normalbedingungen flüssigen Ätherbwie Diäthyl= äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Diglyme (Diäthylen= glycoldimethyläther) und dergleichen. Tetrahydrofuran wird besonders bevorzugt. Wird ein mit Wasser nicht mischbares flüssiges Verdünnungsmittel verwendet, so eignet sich besonders ein Gemisch aus Wasser und Methanol oder Äthanol bei dieser Umsetzung, da die letzteren zwei Lösungsmittel auch die Bildung des homogenen Reaktionsgemischs begünstigen. So wird beispielsweise ein Gemisch aus Diäthyläther und Wasser zusammen mit ausreichendem Methanol zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs verwendet. Die Verbindung der Formel CLXY wird aus der Verbindung CLXIV durch Abtrennen des Ilo- Hydroxy-epimeren aus dem 11-Epimerengemisch gewonnen. Dann wird die Verbindung der Formel CLXVI aus der Verbindung CLXV unter Entfernung der Schutzgruppen gebildet, wobei man die in Verbindung mit Schema N (CLV CLVI) beschriebenen Methoden anwendet. Dann wird die Verbindung der Formel CLXVII aus der Verbindung CLXVI nach den Verfahren von Schema F hergestellt, siehe die Reaktion LXXII LXXIII..
Man kann auch nach Schema O ein 13,14-Didehydro-8ß,12O<-PGA-artiges Ausgangsmaterial anstelle der 14-Halogen-8ß,12'Y-PGA-Verbindung verwenden, wobei man 13,14-Didehydro-PG-artige Produkte erhält. Man folgt dabei dem Verfahren von Schema O mit der Abweichung, daß in den Formeln anstelle mn Y2 der Rest Y1 vorliegt.
Schema P liefert, ein Verfahren, wonach ein PGFw - oder 11-Deoxy-PGFw -Ausgangsmaterial der Formel CLXXI unterselektiver Silylierung sämtlicher Hydroxyl-Wasserstoffatome der Verbindung der Formel CLXXI außer dem Wasserstoffatom der C-9-Hydroxylgruppe in die entsprechende PGE-artige Verbindung umgewandelt wird.
Die Verbindung der Formel C;XXII wird aus der Verbindung CLXXI durch selektive Silylierung sämtlicher Hydroxylgruppen außer der C-9-Hydroxylgruppe hergestellt. Man verwendet Silylgruppen der Formel -Si(G1)3, worin G1einen Alkylrest mit 1 bis 4Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Chlor- oder Fluoratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest darstellt, unter der Maßgabe, daß die einzelnen Reste G1in -Si(G03 gleich oder verschieden sein können. Derartige Reagentien und ihre Verwendung sind bekannt.
Zur selektiven Silylierung gemäß Schema P werden bekannte Methoden zur selektiven Silylierung bekannter Prostansäure= derivate angewandt, siehe die US-PS 3 822 303, DOS 2 259 195 (Derwent Farmdoc CPI 36457U-B), und NL-PS 7 214 142 (Derwent Farmdoc CPI 26221U-B).
Beispiele für Reste -Si(G1)3 sind der Trimethylsilyl-, Dimethyl(tert-butyl)silyl-, Dimethylphenylsilyl- und Methyl phenylsilylrest. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis *t Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen und Phenylreste oder substituierte Phenylreste wurden vorstehend bereits angegeben.
Die Verbindung der Formel CLXXXIII wird aus der Verbindung CLXXII durch Oxidation der C-9-Hydroxylgruppe zur C-9-Oxogrupvorteilhaft pe gebildet. Dabei werden:bekannte Oxidationsmittel und Verfahren angewandt, z.B. Jones-Reagens (siehe oben).
Die Verbindung der Formel CLXXIV wird dann aus der Verbindung CLXXIII durch Hydrolyse der Silylgruppen dargestellt. Die Hydrolyse erfolgt nach bekannten Methoden, z.B. mit Wasser oder verdünnter wässriger Essigsäure in einem Verdünnungsmittel aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemischs ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels. Die Hydrolyse ist gewöhnlich bei 25°C nach 2 bis 12 Stunden beendet und wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
Das Verfahren von Schema P kann auch angewandt werden zur Umwandlung von 13,14-Didehydro-PGFα-7 in 13,14-Dihydro-PGE-artige Produkte. In diesem Fall bedeutet Y2 -C=-C- anstelle von trans-CH=C(Hal)-.
Schema R liefert ein Verfahren zur Umwandlung der beschriebenen 14-Halcgenverbindungen. in 13, 14-Didehydro-PG-Produkte.
Die Umwandlung gemäß Schema R (U'LXXXI CLXXXII) erfolgt durch Dehydrohalogenierung. Nach dem bevorzugten Verfahren dient als Verdünnungsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel und Methanol im Volumenverhältnis 5:1 bis 10:1. Dannwird eine starke organische Base, z.B. Kalium-t.-butylat oder Natriummethylat zugegeben, worauf man die Reaktion zu Ende laufen läßt, was gewöhnlich innerhalb etwa 24 Stunden erfolgt. Zweckmäßig verwendet man Reaktionstemperaturen von 0 bis 25°C.
Wird diese Dehydrohalogenierung auf PGE- oder PGA-artige Verbindungen oder 8ß,124 -PGE- oder -PGA-artige Verbindungen angewandt, so erfolgt unerwünschte Dehydratisierung und/oder Doppelbindungswanderung. Vorzugsweise werden diese Dehydrou halogenierungen daher an PGF-artigen Verbindungen ausgeführt, worauf man die 13,i4-Didehydro-PGF-Verbindungen auf vorstehend beschriebene Weise in die betreffenden 13,14-Didehydro-PGE-oder -PGA-artigen Produkte umwandelt. Nach diesem bevorzugten Verfahren wird somit die 14-Halogen-PGF-Verbindung nacheinander in eine 13,14-Didehydro-PGF-Verbindung und dann in 13, 14-Didehydro-PGE- oder -PGA-Verbindungen umgewandelt.
Nach den Verfahren der obigen Schemata erhält man aus optisch aktiven Zwischenprodukten optisch aktive PG-Produkte.
Werden razemische Zwischenprodukte eingesetzt, so erhält man razemische Produkte. Diese Produkte können in razemischer Form verwendet oder, falls bevorzugt, nach bekannten Methoden in die optisch aktiven Enantiomeren zerlegt werden. Erhält man z.P.
eine PG-artige freie Säure, so wird die razemische Form in d- und l-Form zerlegt, indem man die freie Säure in bekannter Weise mit einer optisch aktiven Base (z.B. Brucin oder Styronnin) umsetzt, wobei man ein Gemisch aus 2 Diastereomeren erhält, das in bekannter eise zerlegt werden kann (z.B. durch fraktionierte Kristallisation) unter Bildung der diastereo= meren Salze. Die cptisch aktive Säure kann dann nach bekannten Methoden aus dem Salz rückgewonnen werden.
Bei sämtlichen beschriebenen Umsetzungen werden die Produkte in konventioneller Weise von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen befreit. Beispielsweise werden die Produkte der verschiedenen Stufen der vorstehend beschriebenen Schemata durch eine dünnschichtchromatographisch verfolgte SiliRagelchromatographie von den jeweiligen Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen befreit.
Wie bereits erwähnt, führen die Verfahren verschieden zu Säuren (R1 bedeutet Wasserstoff) oder serin.
Wurde ein Alkylester erhalten, während man eine Säure anstrebt, so erfolgt die Verseifung nach Verfahren, die für PGF-Verbindungen bekannt sind.
Bei Alkylestern von PGE-artigen Verbindungen können cnzymatische Verfahren zur Umwandlung der Ester in die freien Säuren in bekannter Weise angewandt werden, falls die Verseifung eine Dehydratisierung des Prostaglandin analogen bewirken würde. Die Herstellung einer Esterase wird in der US-PS 3 761 356 beschrieben.
Wurde eine Säure hergestellt, während man einen Alkyl-, Cyclo= alkyl- oder Aralkylester wünscht, so erfolgt die Veresterung zweckmäßig durch Umsetzung der Säure mit dem betreffenden Diazokohlenwasserstoff. Beispielsweise erhält man mit Diazo= methan die Methylester. Analog führt die Verwendung beispielsweise von Diazoäthan, Diazobutan, 1-Diazo-2-äthylhexan, und Diazodecan zum Äthyl-, Butyl-, 2-Äthylhexyl und Decylester.
Diazocyclohexan und Phenyldiazomethan ergeben die Cyclo= hexyl- bzw. Benzylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt, indem man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther, mit der Säure vermischt, die zweckmäßig im gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel sbgedunstet und der Ester wird gegebenenfalls in konventioneller eise gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographieren. Der Kontakt zwischen Säure und Diazokohlenwasserstoff sollte nicht länger als zur gewünschten Veresterung nötig sein und vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten betragen, um unerwünschte BoleZülveränderungen zu vermeiden. Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B. Organic Reactions, John itiley and Sons, Inc., New York, N. Y., Bd. 8, S. 389-394 (1954).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Alkyl-, Cycloal= kyl- oder Aralkylestern besteht in derffberführune der freien Säure zum Silbersalz, das dann mit einem Alkyljodid umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobutyljodid, tert.-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyl= jodid und dergleichen. Die Silbersalze werden nach konventionellen Methoden hergestellt, beispielsweise unter Lösen der Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdunsten von überschüssigem Ammoniak bei vermedertem Druck und Zugabe der stöchiometrischen enge Silbernitrat.
Zur Herstellung der Phenyl- oder substituierten Phenylester aus den'aromatischen Alkoholen und den PG-Verbindungen in Form der freien Säure stehen mehrere Methoden zur Verfügung, die sich hinsichtlich Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden.
Gemäß einen Verfahren wird die PG-artige Verbindung in ein tertiäres Aminsalz überführt, mit Pivaloylhalogenid zum gemischten Säureanhydrid umgewandelt und dann mit dem aromatischen Alkohol umgesetzt. Anstelle des Pivaloylhalogenids kann man auch ein Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid,wie z.B.
p-Toluolsulfonylchlorid verwenden, siehe die BE-PS 775 106 und 776 294, Derwent Farmdoc Nos. 33705T und 39011T.
Ein weiteres Verfahren verwendet das Kupplungsmittel Dicyclo= hexylcarbodiimid, vergleiche Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis'1, S. 231-236, John Wiley and Sons, Inc., Ne York, (1967). Die PG-Verbindung wird mit 1 bis 10 Mol= äquivalenten des aromatischen Alkohols in Gegenwart von 2 bis 10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel umgesetzt.
Ein bevorzugtes neues Verfahren zur Herstellung dieser Ester besteht jedoch in folgenden Stufen: (a) Bildung eines gemischten Anhydrids aus der PG-Verbindung und Chlorameisensäureisobutylester in Gegenwart eines tertiären Amins und (b) Umsetzung des Anhydrids mit dem aromatischen Alkohol.
Das gemischte Anhydrid bildet sich leicht bei Temperaturen von -40 bis +600C, vorzugsweise bei -10 bis +1000, wo die Geschwindigkeit hinreichend ist, Nebenreaktionen jedoch minimal bleiben. Der Chlorameisensäureisobutylester wird vorzugsweise im Überschuß von beispielsweise 1,2 bis 4,0 Mol= äquivalenten pro Mol der PG-Verbindung angewandt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei Aceton bevorzugt wird, obgleich auch andere relativ unpolare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloro= form verwendet werden können. Die Reaktion wird in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, durchgeführt.
Gleichzeitig gebildetes Aminhydrochlorid kristallisiert gewöhnlich aus, muß jedoch vor der nächsten Verfahrensstufe nicht entfernt werden.
Der aromatische Alkohol wird vorzugsweise in äquivalenten engen oder in wesentlichem stöchiometrischem Überschuß eingesetzt, um sicherzustellen, daß das gesamte gemischte Anhy= drid in den Ester überführt wird. Überschüssigeraromatischer Alkohol wird nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt, z.B. durch Kristallisieren. Das tertiäre Amin dient nicht nur als basischer Veresterungskatalysator, sondern auch als bequemes Lösungsmittel. Weitere Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind N-Methylmorpholin, Triäthyl= amin, Diisopropyläthylamin und Dimethylanilin. Auch 2Methyl= pyridin und Chinolin können verwendet werden, führen jedoch zu einer langsamen Reaktion. Ein stark gehindertes Amine wie 2,6,Dimethyllutidin hingegen ist beispielsweise nicht brauchbar wegen der geringen Reaktionsgeschwindigkeit.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid verläuft glatt bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 300C) und kann in konventioneller Weise dünnschichtenchromatographisch verfolgt werden.
Das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden auf den Ester aufgearbeitet und das Produkt wird gereinigt, z.B. durch Silikagelchromatographie.
Durch Kristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln wie Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Abkühlen oder Einengen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyläther, Hexan oder Wasser werden feste Ester in freifließende kristalline Form überführt.
Die Kristalle werden dann in konventioneller Weise gesammelt, z.B. durch Filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man kann auch in einem Strom aus warmem Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen auf etwa 75°C trocknen. Obgleich die Kristalle für zahlreiche Anwendungsfälle genügend rein sind, können sie in gleicher Weise umkristallisiert werden, wobei man nach jeder Umkristallisierung erhöhte Reinheit erzielt.
Die nach den Verfahren der Erfindung in freier Säureform hergestellten neuen Verbindungen werden durch Neutralisieren mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Base in pharmakologisch zulässige Salze überführt, wobei entsprechende Kationen und Amine vorstehend aufgeführt sind. Diese Umwandlung erfolgt nach verschiedenen bekannten Verfahren, die sich allgemein zur Herstellung von anorganischen, das heißt Metall- oder Ammoniumsalzen, eignen.
Die Wahl des Verfaens hängt teilweise von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, eine erfindungsgemäße Säure in Wasser zu lösen, das die stöchiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem angestrebten anorganischen Salz enthält. Beispielsweise erzielt man mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natrium bicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Beim Abdampfen des Wassers oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, z.B. eines niederen Alkanols oder eines niederen Alkanons, wird das feste anorganische Salz gebildet, falls man diese Form anstrebt.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird eine erfindungsgemäße Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für letztere Diäthyläther und Benzol.
Dann wird mindestens eine stöchiometrische Menge des dem geünschten Kation entsprechenden amins zur Lösung zugegeben.
Falls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich in fester Form durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Einengen gewonnen. Ist das Amin relativ flüchtig, so kann ein Überschuß leicht abgedunstet werden. Bei weniger flüchtigen Aminen empfiehlt sich die Verwendung stöchiometrischer Mengen.
Salze, deren Kation ein quaternäres Ammoniumion ist, werden hergestellt durch Vermischen einer erfindungsgemäßen Säure mit der stöchiometrischen Menge des betreffenden quaternären Ammoniumhydroxids in wässriger Lösung und anschließendes Abdunsten des Wassers.
Die erfindungsgemäßen Säuren oder Ester werden in niedere Al= kanoate überführt, indem man die eine freie Hydroxylgruppe enthaltende Verbindung mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem Anhydrid einer niederen Alkancarbonsäure, das heißt einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acetanhydrid beispielsweise wird das entsprechende Acetat erhalten. Die analoge Verwendung von Propionsäureanny3 drid, Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid führt zum entsprechenden Carboxyacylat.
Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxylverbindung und das Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, vermischt. Nun arbeitet mit einem wesentlichen Überschuß an Anhydrid, vorzugsweise mit etwa 10 bis etwa 10000 Mol Anhy= drid pro Mol Hydroxylverbindung. Das überschüssige Anhydrid dient als Reaktionsverdünnungsmittel und -lösungæmittel.
Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel (z.B. Dioxan) kann zugegeben werden. Vorzugsweise verwendet man ausreichend tertiäres Amin, um die bei der Reaktion gebildete Carbon3 säure sowie in der Hydroxylverbindung allfällig vorhandene freie Carboxylgruppen zu neutralisieren.
Die Carboxyacylierungsreaktion wird vorzugsweise bei etwa O bis etwa 1000C ausgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren wie der Reaktionstemperatur, der Art von Anhydrid und tertiärem Amin ab. Mit Acetanhydrid und Pyridin beträgt die Reaktionszeit bei 2500 12 bis 24 Stunden.
Das c'arboxacylierte Produkt wird nach konventionellen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzt und das resultierende Gemisch wird angesäuert und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Das Carboxyacylat wird aus dem Di= äthyläther-extrakt durch Eindunsten gewonnen. Ls wird dann in konventioneller Weise gereinigt, zweckmäßig durch Chro= matographieren oder Kristallisieren.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
In den folgenden Beispielen wurden die lnfrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 421 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Die Ultraviolett-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Spektrophoto= meter Varian A-60, A-60D und T-60 an Deuterochloroformlösungen, mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts) aufgenommen. Die Massenspektren wurden mit einem doppel fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEC-Modell 21-110B an einem Gaschromatographen/Massenspektrometer LKB Modell 9000 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden die Trimethylsilylderivate verwendet.
Das Sammeln der chromatographischen Eluatfraktionen beginnt, sobald die Front des Eluierungsmittels den Boden der Säule erreicht. Das Lösungsmittelsystem A-IX, das bei der Dünnschicht chromatographie verwendet wird, bestand aus Äthyln acetat/Essigsäure/Cyclohexan/asser (90:20:50:100) nach der Abwandlung von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem.
241, 257 (1966). Unter Skellysolve B wird ein Gemisch isomerer Hexane verstanden.
Unter Silikagelchromatographie werden Eluierung, das Sammeln der Fraktionen und Kombination derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschicht,chromatogramm das reine Produkt, das heißt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.
Die Schmelzpunkte wurden mit einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktsapparat bestimmt. Die spezifischen Drehungen [α] wurden an Lösungen der Verbindung im angegebenen Lösungsmittel bei Raumtemperatur bestimmt- unter Verwendung eines automatischen Polarimeters Perkin-Elmer Modell 141.
Beispiel 1 A. Zu einer Lösung von 101X2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran von OOC, die unter Stickstoff steht, werden unter Kühlung (Eis/L1ethanolbad) 625 ml 1,6-molare n-Butyl= lithiumlösung in Hexan zugetropft. Zur resultierenden Lösung werden unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure zugetropft.
Dieses Gemisch wird dann 90 Minuten bei 00 gerührt und anschließend auf -150C abgekühlt. Unter Rühren werden 60 ml Benzylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -50C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Rühren mit Diäthyl= äther und überschüssiger kalter verdünnter Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Dabei erhält man die 2, 2-Dimethyl-3-phenylpropionsäure.
B. Ein Gemisch aus 48 g des Produkts gemäß Teil A und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Sodann wird trockenes Benzol zugegeben und das resultierende Gemisch wird erneut eingeengt, wobei alle Spuren Thionylchlorid entfernt werden. Bei der Destillation des Rückstands werden 48,2 g 2,2-Dimethyl-3-phenyl-propionylchlorid erhalten.
C. Zu einer Lösung von 63 g Methylphosphonsäuredimethyl= ester in 600 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff bei -75°C unter Rühren 312 ml 1,6-molare Lösung von n-3utylli= thium in Hexan zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -55°C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Reaktionstemperatur unterhalb -60°C bleibt. Das resultierende Gemisch wird dann 2 Stunden bei -750C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 20 ml Essigsäure zugesetzt und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei die Hauptmenge des Tetrahydrofurans entfernt wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther in Methylenchlorid (Volumenverhältnis 3:1) und kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlos ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, dabei werden 54 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester vom F. 48 bis 50°C erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorids durch substituierte Benzylchloride der Formel worin T Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind und der weiteren Maßgabe, daß die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)-butylphosphonsäuredimethylester. Beispielsweise erhält man auf diese Weise den 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-(p-fluorphenyl)-butylphosphonsäuredimethylester.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Ersatz der Isobuttersäure in Teil A durch Propionsäure den 3-Methyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Mit substituierten Benzylchloriden anstelle des Benzylchlorids und Propionsäure anstelle der Isobuttersäure werden die entsprechenden 3-ysethyl-2-oxo-4-(substituiert.-phenyl)-butylphosphonsäuredimethylester gebildet, wobei die Phenylsubstitution die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 bei Verwendung von Essigsäure anstelle der in Beispiel 1, Teil A verwendeten Isobuttersäure den 2-Oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Mit Essigsäure und den verschiedenen substituierten Benzylchloriden werden die entsprechenden 2-Oxo-4-(substituiert.-phenyl)-butylphosphonsäuredimethylester gebildet, wobei die Phenylsubstitution die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch mit 2,2-Difluoressigsäure anstelle der in Beispiel 1, Teil A verwendeten Isobuttersäure, so erhält man den 3,3-Difluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 mit 2,2-Difluoressigsäure und den vorstehend beschriebenen substituierten Benzylchloriden die entsprechenden 3,3-Difluor-2-oxo-4-(substituieD.-phenyl)butylphosphonsäuredimethy lester.
Weiterhin erhält man mit 2-Fluoressigsäure anstelle der Iso= buttersäure den 3-Fluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonsäuredi= methylester.
Mit 2-Fluoressigsäure und den verschiedenen vorstehend beschriebenen substituierten Benzlchloriden erden nach dem Verfahren von Beispiel 1 die entsprechenden 3-Fluor-2-oxo-4-(substituiert-phenyl)butylphosphonsäuredirnethylester gebildet.
Beispiel 2 Triphenylphosphoniumsalz der 2,2-Difluor-5-brompentansäure 3r(C6H5)3P-(CH2)3-0F2-COOH.
A. 50,4 g Fursncarbonsäuremethylester werden in 180 ml Mes thanol gelöst. Dann werden 1 g SS/o Palladium/Kohle zugesetzt und das Gemisch wird bei 1 bis 3 Atmosphären hydriert. Nach 45 Stunden sind 0,79 Mol Wasserstoff verbraucht. Das schwar= ze Gemisch wird dann durch Celite filtriert, wobei Reaktionsgefäß und Filter mit 50 ml Methanol gespült werden. Beim Einengen des Filtrats bei vermindertem Druck und 40 bis 450C Badtemperatur werden 51 g eines gelben Öls erhalten, das dann destilliert wird, wobei man die bei 32 bis 350C übergehende Fraktion auffängt. Auf diese Weise werden 46,7 g Tetrahydrofurancarbonsäuremethylester erhalten.
B. Wasserfreie Bromwasserstoffsäure wird unter Kühlung durch Acetanhydrid geleitet, bis man ein spezifisches Gewicht von 1,3 erzielt. Dieses Reagens wird dann zu 25 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe A unter Ausschluß von Feuchtigkeit, Kühlung und rühren zugegeben. Dann wird noch 15 Minuten im Eis wasserbad gerührt, anschließend wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 600 g gestoßenes Eis und Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38 g eines blaßgelben Öls erhält, das dann im Hochvakuum destilliert wird. Dabei werden 31,6 g 2-Acetoxy-5-brompentansäuremethylester erhalten.
C. Zu einer Lösung von 60 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B dieses Beispiels in 200 ml Methanol werden 100 ml Methanol zugegeben, das vor der Zugabe bei OOC mit Bromwasserstoffsäure bis zum spezifischen Gewicht 1,3 gesättigt wurde. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Baumtemperatur stehengelassen, anschließend wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und 350C Badtemperatur abgedunstet, worauf 400 ml Toluol zugesetzt werden. Das Lösungs mittel wird erneut abgedunstet, dann wird der Rückstand in 2 1 Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit 5 iger wässriger Natriumhydroxidlösung und Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck und 450C werden 42 g eines Öls erhalten, das bei der Hochvakuumde= stillation 28,2 g 2-Hydroxy-5-brompentansäuremethylester ergibt.
D. Zu einer Lösung von 34,4 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C dieses Beispiels und 400 ml Aceton werden unter Rühren und Kühlung 75 ml Jones-Reagens (26,73 g CrO3 in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser auf 100 ml verdünnt) mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 400C bleibt. Die Umsetzung ist nach etwa 20 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden gerührt, anschließend werden 150 ml Isopropylalkohol unter Rühren im Verlauf von 30 Minuten langsam zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 1,8 1 Wasser verdünnt und mit 2,4 1 Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man 30,8 g eines blaßgelben Öls, welches den 2-Oxo-5-brompentansäure= methylester enthält. Dieses Öl wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
E. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden in Stickstoffat= mosphäre 195 ml MoF6BF3 in einem Trockeneis/Acetonbad abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 30,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe D und 40 ml Methylenchlorid unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -35 und -45°C gehalten. Man rtihrt im Trockeneis/Acetonbad noch 1 Stunde, dann wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid und 400 ml Wasser verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Methylen chlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit 250 ml Wasser, 250 ml 5% iger wässriger Kalium= bicarhonatlösung und 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 31,1 g eines dunkelbraunen Öls, das bei der Hochvakuumdestillation 14 g 2,2-Difluor-5-brompentansäuremethylester ergibt.
F. 28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil E dieses Beispiels werden in 175 ml wäßriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Eis bad abgekühlt und mit 1300 ml Diäthyläther verdünnt. Organische und wässrige Phase werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen, die ätherfreien Lösungen werden mit 400 ml Äther rückgewaschen und die vereinigten Ätherlösungen werden dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 27,7 g eines blaßgelben Öls aus 2,2-Difluor-5-brompentansäure, die in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
G. Ein Gemisch aus 15,.2 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil F dieses Beispiels,80 ml Acetonitril und 22 g Triphenylphosphin wi'rd.
lon unter Rühren 30 Stunden unter RAckSluß erhitzt.Dann wird das Reakt7 gemisch auf 11000 erhitzt, mit 160 ml Toluol verdünnt und langsam unter Rühren während 12 Stunden auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 24 Stunden bei 50C stehengelassen. Der Niederschlag wird gesammelt, mit 50 ml Toluol gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 20,9 g der Titelverbindung.
Beispiel 3 (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid.
Ein Gemisch aus 63,6 g 7-Bromheptansäure, 80 g Triphenylphosphin und 30 ml Acetonitril wird 68 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 200 ml Acetonitril abdestilliert. Nach dem Abkühlen der restlichen Lösung auf Raumtemperatur werden 30 ml Benzol unter Rühren zugegeben. Dann wird das Gemisch 12 Stunden stehengelassen. zin Feststoff scheidet sich ab, der abfiltriert wird, wobei 134,1 g Produkt vom F. 185 -187°C erhalten werden.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, jedoch mit 3-Brompropionsäure, 4-Bromheptansäure, 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure anstelle der 7-Bromheptansäure, so erhält man die betreffenden (#-Carobxyalkyl)-triphenylphosphoniumbromid.
Beispiel 4 3« -Benzoyloxy-5 q -hyd roxy-2 ß-( 2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1 t-cyclopentan= essigsäure-'y-lacton (Formel XXIII: R7 = n-Butyl, R16 = Benzoyloxy, R3 und R4 von L1 = Methyl, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) Vergleiche Schema A.
A. Eine Lösung von 24,3 g Thallium-I-äthylat in 125 ml trokeinem Benzol wird in einem Eisbad abgekühlt, dann wird eine Lösung von 25,3 g 3,3-Dimethyl-2-oxoheptylphosphonsäure= methylester in 75 ml Benzol zugegeben und mit 50 ml Benzol eingespült. Die Lösung wird 30 Minuten bei 5°C gerührt, dann werden rasch 22,1 g kristallines 3 t-Benzoyloxy-5«-hydroxy-2ß-carboxaldehyå-1N α -cyclopentanessigsäure- rlacton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine braune Lösung vom pH 9 bis 10 erhält. Dann werden 6 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wird mit 600 ml Diäthyläther in ein Becherglas überführt. Es werden Celite und 500 ml Wasser zugesetzt und anschließend 30 ml (etwa 33 g) gesättigte Kalium= jodidlösung. Das einen leuchtend gelben Niederschlag aus Thallium-I-jodid enthaltende Gemisch wird etwa 45 Minuten gerührt und dann durch eine Olite-Schicht filtriert. Die organische Phase wird mit Wasser, wässriger Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei 33,6 g eines Öls erhalten werden, das man an 600 g in 20% Äthylacetat in Cyclohexan gepacktem Silikagel chromatographiert. Beim Elu= ieren unter Auffangen von 500 ml-Fraktionen mit 2 1 20%, 2 1 25% und 4 1 30% Äthylacetat in Cyclohexan werden 20,3 g Rohprodukt erhalten, das beim Umkristallisieren aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) das 3 « -Benzoyloxy-5« -hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1(t -cyclopentan= essigsäure- t-lacton ergibt.
Dieses Produkt wird auch erhalten, wenn man 3 g 3c<-Benzoyl= oxy-2ß-carboxaldehyd-5α-hydroxy-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,69 g 1-Chlor-2-oxo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethylester und 1,35 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran zusetzt.
Das resultierende Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei etwa 250Cgerührt, mit Essigsäure angesäuert und'bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ke= thylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird an silikagel chromatogra= phiert unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B (1:1).- B. Eine Lösung von 1,15 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A dieses Beispiels in 35 ml Dioxan wird mit 97 g .-Chlorsuccinimid behandelt und 6 Tage gerührt. Die resultierende Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumchloridlöst,ng und' Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zu einem viskosen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Athylacetat (9:1), wobei man das reine 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-(1,2-dichor-3-oxo-4,4-dimethyloctyl)-1o< cyclopentanessigsäure-r ~lacton (als Isomerengemisch) erhält. Die Dichloride werden dann mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4 1/2 Stunden auf 1000C erhitzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1), wobei 0,765 g reines Produkt erhalten werden; NLIR-Absorptionen bei 0,85, 1,22, 1,0-1,9, 1,9-3,5, 4,8-5,1, 5,35, 6,28, 7,2-7,6 und 7,8-8,1 Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 432, 396, 376, 378, 254 und 256.
Man kann auch das Reaktionsprodukt gemäß Teil A (0,190 g) in 5 ml trockenem Pyridin bei OOC mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid behandeln. Nach 5 Stunden werden weitere 0,667 g Sulfurylchlorid und 5 ml Pyridin zugegeben und die Umsetzung wird weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die resultierende dunkle Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter Phosphorsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (9:1). Man erhält- reines Produkt, das mit dem Produkt gemäß dem vorangehenden Absatz identisch ist.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1α cclopentanessigsäure-γ-lactons durch 5α-Hydroxy-2ßcarboxaldehyd-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton, so erhält man das 5α-Hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyltrans-1-octenyl)-1 c( -cyclopentanessigsäure- r"1acton.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 4 bei Ersatz des 2-Oxo-3,3-dimethylheptylphosphonsäuredimethylesters durch die verschiedenen vorstehend beschriebenen Phosphon= säuredimethylester die betreffenden 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-1 Oc-cyclopentanessigsäure- r-lactone oder 5α-Hydroxy-1α-cyclopentanessigsäure- r-lactone mit einem 2ß-(2-Chlor-3-oxo-transl-alkenyl)-Substituenten, der gegebenenfalls substituiert ist, wie: 4,4-Difluorhexenyl; 4,4-Difluorheptenyl; 4,4-Difloroctenyl; 4,4-Difluornonenyl; 4,4-Difluordecenyl; 4-Fluorhexenyl; 4-Fluorheptenyl; 4-Fluoroctenyl; 4-Fluornonenyl; 4-Fluordecenylß 4,4-Dimethylhexenyl 4,4-Dimethylheptenyl; 4,4-Dimethylnonenyl; 4,4-Dimethyldecenyl; 4-Methylhexenyl; 4-Methylheptenyl; 4-Methyloctenyl; 4-Methylnonenyl; 4-Methyldecenyl; Hexenyl; Heptenyl; Octenyl; Nonenyl; Decenyl; 5-Phenylpentenyl; 5-(m-Trifluormethylphenyl)-pentenyl; 5-(m-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Trifluormethylphenyl)-pentenyl; 5-(p-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-phenylpentenyl; 4-Methyl-5-(m-trifluormethylphenyl) pentenyl; 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(ptrifluormethylphenyl)-pentenyl; 4-Nlethyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl- 5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(mfluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl) pentenyl; 4-Fluor-5-phenylpentenyl; 4-Fluor-5-(m-trifluor= methylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Bluor-5-(p-trifluor= methylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4, 4-Difluor.-5-phenylpentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(mchlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Phenoxybutenyl; 4-(m-Trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl; 4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-(mTrifluornethylphenoxy) butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl; 4-(p-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-phenoxy-butenyl; 4-Methyl-4-(m-trifluor= methylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-phenoxybutenyl; 4,4-Dimethyl-4-(trifluormethylphenoxy)-butenyl, 4,4-Dimethyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(mchlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4, 4-Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl und dergleichen.
Die vorliegend beschriebenen PGFα -, PGE-, PGFß, PGA- und PGB-Analogen werden aus der Verbindung der Formel XXIII erhalten, worin die C-3-Stellung des Cyclopentanrings durch einen Benzoyloxyrest substituiert ist (Beispiel 4).
Auch zur Herstellung der 11-Deoxy-PGFα-, 11-Deoxy-PGE-und 11-Deoxy-PGFß-Verbindungen geeignete Zwischenprodukte werden gemäß Beispiel 4 erhalten, wobei man jedoch als Ausgangsmaterial ein in 3-Stellung unsubstituiertes Lacton verwendet, das heitßt 5α-Hydroxy-2ß-carboxaldehyd-1α-cyclopentanessigsäue-γ-lacton. Man erhält auf diese Weise 5α Hydroxy-1 o( -cyclopentanessigsäure- T-lactonfmit den verschiedenen im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 2ß-Seitenketten, die sich ebenso wie die 3qf-Benzoyloxyverbindungen in den Verfahren der folgenden Beispiele zur Herstellung der 11-Deoxy-PGFα-, PGE- oder PGFß-artigen Verbindungen entsprechend den dort beschriebenen PGFα -, PGE- und PGFß-artigen Verbindungen eignen.
Beispiel 5 3N -Benzoyloxy-5 0' -hydroxy-2ß-Z2-chlor-(3X)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl]-1α cyclopentanessigsäure- γ-lacton (Formel XXIV: R3 und R4 von L1 = Methyl, R5 und R6 von M5 -Wasserstoff, R7 = n-Pentyl, R16 = Benzoyloxy, Y2 5 trans-CH=C(Cl))oder dessen (3S)-Hydroxy-epimer.
0,92 g Natriumborhydrid werden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 2,1 g wasserfreiem Zinkchlorid in 45 ml Äthylenglycoldimethyläther unter Eisbadkühlung zugegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -18°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,76 g 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton (Herstellung siehe Beispiel 4) in 12 ml Äthylenglycoldimethyläther im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Man rührt noch 24 Stunden bei -200C, dann werden vorsichtig 40 ml Wasser zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Äthylacetat verdünnt und zweimal mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Bildung eines Rohprodukts, das an 12 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (3;1).
Dabei wird die epimerreine Titelverbindung erhalten.
Das 3R-Epimer zeigt UV-Absorptionen bei Amax. 229,5 nm. (E 13 550). Peaks im MassensPektrum bei 337, 336, 335, 217, 216, 215, 214 und 213, NMR-Asorptionen in CDCl3 bei 0,85, 0,90, 0,80-1,0, 1,0-1,5, 1,9-3,0, 3,0-3,6, 4,0, 4,7-5,5, 5,65, 7,2-7,7 und 7,8-8,2#.
Das 3S-Epimer zeigt NMR-Absorption in CDC1 bei 0,86, 0,90, 0,8-1,0, 1,0-1,5, 2,1-3,0, 3,0-3,8, 4,0, 7,1-7,7 und 7,8-8,2 6 e Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1 -octenyl)-1 0< -cclopentanessigsäure- t-lac= tons durch die verschiedenen 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-1-alkenyl, trans-1-cis-5-alkadienyl- oder substituiert.-alkenyl- oder alkadienyl)-1 α-cyclopentanessigsäure-α-lactone, so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S-Hydroxy-Produkts.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl)-1 o/-cyclopentanessigsäurelactons durch die im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen 5α-Hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-1-alkenyl-, trans-1-cis-5-alkadienyl- oder substituiert.alkenyl oder alkadienyl)- 1α-cyclopentenessigsäure-γ-lactone, so erhält man die betreffenden 3R- oder 3S-Hydroxy-Produkte. Beispielsweise erhält man so die obigen 36 -Benzoyloxy-5 o(-hydroxy- oder 5«-Hydroxy-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lactone, bei welchen die 2ß-Seitenkette in 3R- oder 3S-Form aus folgenden Resten bestehen kann: 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-hexenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-heptenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-nonenyl, 2-Chlor-3-hyd roxy-trans-1-decenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-fluor-t rans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-trans-1-octenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4, 4-dimethyl-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-chlorphenyl) trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1 -pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-trans-1 pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3 hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans 1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-phenoxy-tr2ns-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-trans-1-butenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl und dergleichen.
Beispiel 6 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3R) 3-methoxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentanessigsäure- lacton (Formel XXIV: R3 und R4 von L1 = Methyl, M5 = R7 = n-Pentyl, R16 = Benzoyloxy, Y = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen (3S)-Epimer. Vergleiche Schema A.
Ein Gemisch aus 3,6 g (3R)- oder (3S)-Reaktionsprodukt gemäß Beispiel 5, 4,0 g Silberoxid und 50 ml Methyljodid in 150 ml Benzol wird 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt.
Das resultierende Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert, das Filtrat wird eingeengt. Das Konzentrat wird einer Sili= kagelchromatographie unterworfen, wobei man die gemäß Dünnschichtchromatorgramm die reine i'itelverbindung enthaltenden Fraktionen vereinigt. Dabei erhält man das 3R- oder 3S-Epimere.
Für das 3R-Epimerewurden N2R-Absorptionen bei 3,21, 3,8-4,2, 4,9-5,6; 7,25-7,7 und 7,9-8,26 beobachtet.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des Lacton-Ausgangsmaterials durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 5 beschriebenen 3-Hydroxylactone, so werden die betreffenden 3-+lethoxy-Produkte erhalten.
Beispiel 7 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentanessigsäure-T-lacton (Formel XXIV wie in Beispiel 6, jedoch M5 = Vergleiche Schema A.
Eine Lösung von 18 g 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton in 890 ml trockenem Benzol wird in Stickstoffatmosphäre auf 9°C abgekühlt. Dann wird eine Toluollösung von Trimethylaluminium (60 ml) im Verlauf von Minu-ten zum resultierenden Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt und dann auf 100 abgekühlt. Dann werden 370 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung langsam mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur bleibt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, der Filterkuchen wird mit dem Äthylacetat/ Wasser-Lösungsmittel gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt eingeengt, das an 1 kg mit 10; Äthylacetat in Skel lysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit 18 1 10 bis 16% Äthylacetat in Skellysolve B und 8 1 28% Äthylacetat in Skellysolve B erhalt inan die reine Titelverbindung oder reines (3R)-Epimeres.
Läßt man die vorstehend beschriebene chromatograhische Trennung weg, so wird das bei der Alkylierung mit Trimethyl= aluminium erhaltene (3RS)-Epimerengemisch in hoher Ausbeute als prostsglandinartiges Produkt gewonnen.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 7, jedoch unter Ersatz des 2-Chlor-3-oxolactons durch die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 4 beschriebenen Lactone, so erhält man die den 2-Chlor-3-hydroxy-Verbindungen gemäß Beispiel 5 entsprechenden 2-Chlor-3-hydroxy-3-methyl-Produ-te.
Beispiel 8 3α,5α-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3R)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentanacetaldehyd-γ-lactol-his-tetrahydropyranyläther (Formel XXVII: R3 und R4 von L1 = Methyl, M6 = R7= n-Butyl, R18 = Tetrahydropyran-2-yloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) und dessen (3S)-Epimeres.
Vergleiche Schema A.
A. Eine Lösung von 100 mg des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 5 in 20 ml Methanol wird mit Stickstoff durchspült.
Dann werden 30 mg Kaliuncarbonat zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse die Beendigung der Solvolyse anzeigt (etwa 12 Stunden). Die Lösung wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit kalter verdünnter Phos= phorsäure neutralisiert. Das resultierende Gemisch wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (3:2). Dabei werden 40 mg des deacylierten Lactons erhalten, NtIR-Absorptionen bei 0,92, 0,95, 1,1-1,6, 2,0-3,3, 4,02, 4,8-5,2, 5,57 und 5,66 6 B. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 25 ml Methylenchlorid (das 1,2 ml Dihydropyran und 1,2 mg einer gesättigten Lösung von Pyridin in Nethylenchlorid enthält) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden weitere 1,2 ml Dihydropyran zugesetzt und die Umsetzung wird 36 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man ein Öl (0,371 g) erhält aus der dem Reaktionsprodukt von Teil A entsprechenden Bis-t"etrahydropyranylverbindung; NER-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-1,9, 1,9-3,0, 3,0-4,3, 4,0, 4,3-5,2 und 5,48& C. Eine Lösung von 0,39 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 10 ml Toluol wird auf 7000 abgekühlt, dann werden 10 ml 10% iges Diisobutylaluminiumhydrid (1,64 Millinol) in 10 ml Toluol langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 7000 gerührt, bis die dünnschichtchromatographische Analyse die Beendigung der Reduktion anzeigt (etwa 10 Minuten). Dann wird das Kühlbad entfernt und es werden langsam 9 ml eines Gemischs aus Tetrahydrofuran und Wasser (3:1) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wird schließlich durch eine Celluloseschicht filtriert. Der Filterkuchen wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man 0,4G g der Titelverbindung erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,05, 1,05-1,35, 1,35-1,9, 1,9-2,8, 2,8-4,2, 4,00 und 5.60#.
Nach der Vorschrift von Beispiel 8 werden die im Anschluß an die Beispiele 5, 6 und 7 beschriebenen 3α-Benzoyloxy-5-hydroxy- oder 5-Hydroxy-lactone in die betreffenden r-Lactole überführt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 8 erden aus (3S)-Ausgangsmaterial folgende Verbindungen hergestellt: (1) 3a,5 cY -Dihydroxy-2ß" chlor-(3S)-3-hyd roxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton ; NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-1,7, 1,8-3,2, 3,2-3,5, 4,0, 4,8-5,2 und 5,66#. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 312, 233, 232, 231, 216 und 215.
(2) 3α,5α-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton-Bis-tetrahydropyranyläther; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,05, 1,05-1,4, 1,4-2,0, 2,0-3,0, 3,0-4,4, 4,00, 4,4-5,7 und 5,48#.
(3) 3 o( ,5α-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentan-acetaldehyd-γ lactol-bis-tetrahydropyranyläther; NMR-Absorptionen bei 0,6-1,1, 1,35-1,85, 1,85-3,0, 3,2-4,3, 4,00, 4,3-5,1 und 5,58# Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 5 und 7 beschriebenen Lactonen, worin R16 Wasserstoff bedeutet, die betreffenden 5α-Hydroxy-1α-cyclopentanacetaldehyd-γ-lactol bis-tetrahydropyranyläther. Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A, und C, aus den im Anschluß an Beispiel 6 beschriebenen Lactonen, worin R16 Wasserstoff bedeutet, die betreffenden 5 -Hydroxy-l o(-cyclopentanacet= aldehyd-γ-lactole.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 5 und in und im Anschluß an Beispiel 7 beschriebenen Lactone, bei welchen R16 den Benzoyloxyrest bedeutet, die betreffenden 3 ~,5« -Dihydroxy-1 α-cyclopentanacetaldehyd-γ-lactol-bis-tetrahydropyranyläther. Schließlich erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 8 aus den in und im Anschluß an Beispiel 6 beschriebenen Lactonen, bei welchen R16 den Benzoyloxyrest bedeutet, die betreffenden 3α,5α-Dihydroxy-1α-cyclopentanacetaldehyd-γ-lactol-bis-tetrahydropyranyläther.
Beispiel 9 3-Oxa-14-chlor-PGF1α -11, 15-bis-tetrahydropyranyläther-methylester (Formel XXXV: g = 1, R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, M6 = R7 = n-Butyl,R18 = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=0(Cl)-) oder dessen 15-Epimeres.
Vergleiche Schema B.
A. 10,0 g 3α,5α-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-trans 1-octenyg -1« -cyclopentanacetaldehyd- -lactol-bis-tetra= hydropyranyläther werden in 150 ml absolutem Äthanol, das 3 Tropfen Essigsäure enthält, gelöst. Zu dieser Lösung werden 10 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 35 ml eingeengt, dieses Gemisch wird mit Eis und verdünnter Natriumbicarbonatlösung vermischt und mit Äthylacetat geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Dieser wird in 100 ml Diäthyläther aufgeschlämmt und die aufschlämmung wird filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand eingeengt, der einer Silikagelchromatographie unterworfen wird unter Elu= ieren mit 20 bis 40% Ät Äthylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man den 2,3,4-Trinor-14-chlor-PGF2α-äthylester bis-tetrahydropyranyläther.
B. Das Reaktionsprodukt der Stufe A wird mit 0,3 g 5% Palladium/Kohle-Katalysator in 3Q ml Äthylacetat vermischt und unter Normaldruck hydriert. Sobald etwa 1 Äquivalent Wasserstoff verbraucht ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2,3,4-Trinor-14-chlor-PGF1α -äthylester-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
C. 1,1 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe B in 30 ml Di= äthyläther wird unter Rühren zu einem Gemisch aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid und 60 ml Diäthyläther zugegeben.
Der Zusatz erfolgt im Verlauf von 10 Minuten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend abgekühlt, dann werden vorsichtig 0,35 ml Wasser zugegeben.
Dann erfolgt Zusatz von 0,35 ml 15,0 iger wässriger Natrium= hydroxidlösung und anschließend von 1 ml Wasser. Die Feststoffe werden abfiltriert und das Filtrat wird cei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxy= methyl-2,3,4-trinor-14-chlor-PGF1α-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
D. 1,7 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 15,ml Di methylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran werden Lit 2,28 ml 1,6-molarer Lösung von n-Butyllithium unter rühren und Kühlung behandelt. Nach 5 Minuten werden 5 ml Dimethylformamid zugesetzt, die resultierende Lösung wird gerührt und auf 0°C abgekühlt. Dann werden 0,7 g Lithiumsalz der Chloressigsäure zugegeben, anschließend wird 2 Stunden das Gemisch\bei O C und 22 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Die resultierende Lösung wird mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit einer kalten Lösung von 3 ml konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser angesäuert und sofort mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über A!agnesiuasulfat getrocknet, dabei erhält man den 3-Oxa-14-chlor-PGF1« -11,15-bis-tetrahydropyranyläther.
E. Zur obigen Lösung wird Diazomethan in Äther im Überschuß zugegeben und nach wenigen Minuten wird überschüssiges Rea= gens mit Essigsäure zersetzt. Das Gemisch wird dann mit einem Gemisch aus Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wird getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit Äthylacetat und Skellysolve B. Dabei erhält man die Titelverbindungen.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so wird das 15-epi-Produkt erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Verwendung der verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man die betreffenden Produkte. Aus denjenigen Lactolen, bei welchen die C-3-Stellung des Cyclopentanrings unsubstituiert ist (R18 = Wasserstoff), erhält man die betreffenden 11-Deoxyprodukte, deren C-11-Stellung nicht veräthert ist , Verwendet man 3-Lethoxylactone, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-prostaglandinartigen Verbindungen, die in C-15-Stellung methoxysubstituiert sind.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch ohne die Veresterung (Teil E), so erhält man die Verbindungen in Form der freien Säure.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9 bei Ersatz des Lithiumsalzes der Chloressigsäure in Teil D durch das Lithiumsalz der Chlorpropionsäure oder Chlorbuttersäure die betreffenden 3-Oxa-14-chlor-PGF1α -artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet. Ferner erhält man aus den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen und den bezeichneten hloralkancarbonsäuresalzen anstelle des Lithiumchloracetats die betreffenden 3.-Oxa-14-ehlor-PGF1« -artigen Verbindungen, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Beispiel 10 5-Oxa-14-chor-PGF1α-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther Formel XLIII: g = 1, R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, M6 = R1 = Methyl, R7 = n-Butyl, R18 = Tetrahydro= pyranyloxy, Y2 trans-CH=C(Ol)-) oder dessen 15-Epimeren. Vergleiche Schema C.
A. Ein Gemisch aus 6,3 g des LactBl-Ausgangsmaterials von Beispiel 9 und 50 ml 955; igem Äthanol wird bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von Natriumborhydrid in 10 ml Wasser (Zusatz im Verlauf von einer Minute) behandelt. Das resultierende Gemisch wird dann lu Minuten bei 00 gerührt und anschließend mit 10 ml Wasser, 250 ml Äthylacetat und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man den 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-2,3,4,5,6-pentanor 14-chlor-PGF1α-11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butylat in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei OOC unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das resultierende Gemisch wird bei 0°C 5 Minuten gerührt, dann werden 5 ml 4-Brombuttersäuretri= methylorthoester zugegeben. Es wird noch 2 Stunden bei OOC und dann 16 Stunden bei etwa 2500 gerührt. Zum resultierenden Gemisch werden 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kaliumtert.-butylat zugesetzt'und das resultierende Gemisch v'ird 20 Stunden gerührt. Dann wird ein Teil des Lösungsmittels bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther und ethylenchlorid (3:1) geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der den Orthoester enthaltende Rückstand wird in 6 ml Me thanol von 0°C gelöst und mit 15 ml kaltem Wasser, das 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthält, behandelt. Das resultierende Gemisch wird 5 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit -200 ml Diäthyläther, 50 ml Methylenchlorid und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man die Titelverbindung erhält.
C. 4-Brombuttersäuretrimethylorthoester wird wie folgt hergestellt (siehe S. M. McEldien, et al., Journal of the Amer= ican Chemical Society 64, 1825 (1942)): Ein Gemisch aus 74.g 4-Brombutyronitril, 21 ml ethanol und 150 ml Diäthyläther wird bei 0°C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Das Gemisch wird dann noch 4 Stunden bei 0°C gerührt, dann werden 100 ml Hexan zugegeben. Das ausgefällte Iminoester -hydrobromid wird abfiltriert und mit 400 ml Diäthyl= äther in Hexan (1:1) gewaschen. Das Iminoestersalz wird dann in 250 ml Diäthyläther unter Rühren bei etwa 25°C 24 Stunden lang mit 150 ml ethanol und 25 ml Orthoameisensäureme= thylester umgesetzt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 1000 abgekühlt und die organische Lösung wird vom entstandenen Ammoniumbromid befreit, dann werden 100 ml Di= äthyläther zugegeben. Die resultierende Lösung wird sofort und schnell mit einer eiskalten Lösung aus 20 g Kalium= carbonat und 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, mit 3 Tropfen Pyridin behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 150 ml Benzol verdünnt, worauf erneut eingeengt wird. Der dabei erhaltene Rückstand wird destilliert, wobei man den 4-Bronbuttersäureorthoester erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, Teil C, jedoch mit 5-Brompentansäurenitril oder 6-Bromhexansäurenitril, so erhält man den 5-Brompentansäuretrimethylorthoester oder 6-Bromhexansäuretrimethylorthoester.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem (3R)-Lacton, so erhält man das betreffende 15-epi-PGF1α -artige Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1S, jedoch mit einem der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole, so erhält man die betreffenden 5-Oxa-14-chlor-PGF1« -Produkte. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-Stellung des Cyclopentanrings unsubstituiert ist (R18 bedeutet Wasserstoff), ist das entsprechende 11-Deoxy-PGF1-artige Produkt in C-11-Stellung nicht veräthert. Bei denjenigen Lactolen, bei denen die C-3-Stellung der Seitenkette eine Methoxygruppe aufweist, enthält das 3-Oxa-1 4-chlor-13-PGF1 -artige Produkt keine Tetrahydropyranyläthergruppe in C-15-Stellung.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 10, jedoch mit dem Trimethylorthoester der 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure, so erhält man die betreffenden 5-Oxa-14-chlor-PGF1α artigen Produkte, bei welchen g die Zahl 3 oder 4 bedeutet.
Ferner werden mit den verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactolen die entsprechenden 2a-Homo-oder 2a,2b-Dihomo-Produkte erhalten.
Beispiel 11 4-Oxa-14-chlor-PGF-1α-11,15-bis-tetrahydro= pyranyläther (Formel LVIII: g = 1, R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, M6 = R1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R18 = Tetra= hydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-).
Vergleiche Schema D.
A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphospho= niumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt. Zu der Suspension werden 69,4 ml, n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3« ,5 α-Dihydroxy-2S-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentan= acetaldehyd-#-lactol-bis-tetrahydropyranyläther in 9C ml Tetrahydrofuran zugesetzt, dann wird das Gemisch 1 1/2 Stunden gerührt, wobei es sich auf 2500,erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Dertrokkene Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Cyclohexan und Äthylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtchromatogramm das reine Produkt LII enthalten, werden vereinigt.
B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A in 20 ml Tetrahydro= furan wird mit 50 ml 66% iger wässriger Essigsäure von etwa 57°C während 2 1/2 Stunden hydrolysiert. Das resultierende Gemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Toluol versetzt und die Lösung wird erneut eingeengt. Schließlich wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Chloroform und methan nol (6:1). Das B-Lactol LIII wird erhalten, indem man diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschicht chromatogramm das reine Produkt enthalten, vereinigt und einengt.
C. Durch Zutropfen von 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml 2n-Natriumhydroxidlösung wird Silberoxid hergestellt. Es bildet sich ein Niederschlag, zu dem man in einem Eiswasserbad 1 g des 6 -Lactols gemäß Teil B in 4 ml Tetrahydrofuran zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sobald die Umsetzung beendet ist, was dünnschichtchromatographisch (Chloroform und Methanol, 9:1) festgestellt werden kann, werden Verunreinigungen abfiltriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 10 teer Kaliumbisulfatlösung auf weniger als pH 2 angesäuert. Dieses wässrige Gemisch wird sodann mit Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Lacton LIV erhält.
D. Das gemäß Teil C erhaltene Lacton LIV wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil B in den Bis-tetrahydro= pyranyläther überführt.
E. Die gemäß Teil D erhaltene Verbindung der Formel LV wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C zum 6 -Lactol-bistetrahydropyranyläther reduziert.
F. Das gemaß Teil E hergestellte Lactol LVI wird nach dem Verfahren von Beispiel 10, Teil A in den primären Alkohol LVII umgewandelt.
G. Die Verbindung der Formel LVIII wird aus der Verbindung LVII durch Veräthern der primären Alkoholgruppe hergestellt, wobei man dem Verfahren von Beispiel 10, Teil B folgt, jedoch anstelle des 4-Brombuttersäuretrimethylorthoesters 3-Brompropionsäuretrimethylorthoester verwendet.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch mit dem (3R)-Ausgangsmaterial, so erhält man das betreffende 15-epi-PGF1« -Produkt.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des 3-Brompropionsäuretrimethylorthoesters durch den Trimethylorthoester der 4-Brombuttersäure oder der 5-Brompentansäure in Stufe G, so erhält man die betreffende Verbindung der Formel LVIII, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11, jedoch unter Ersatz des Lactols LVI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole der Formel XXVII, so erhält man die entsprechenden 4-Oxa-14-chlor-PGF1> -artigen Produkte. Schließlich erhält man mit den entsprechenden S -Bromalkancarbonsäureorthoestern die betreffenden 2a-Homo-oder 2a,2b-Dihomo-Produkte.
Beispiel 12 cis-4,5-Didehydro-14-chlor-PGF1α -11, 15-bistetrahydropyranyläther (Formel LIX: g = 1, R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, M6 = R1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R18 = Tetra= hydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) und dessen 15-Epimeres. Vergleiche Schema D.
A. Nach dem Verfahren von Beispiel 11, Teil A, B, C, D und E erhält man das Lactol der Formel LVI, worin L1, M6 R7, R18 und Y2 die für die Titelverbindung angegebene Bedeutung haben.
B. 106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (hergestellt durch 18-stündiges Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol unter Rückfluß und anschließende Reinigung) werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid zugegeben, das aus 2,08 g Natriumhydrid (57% ig) und 30 ml Dimethylsulf= oxid hergestellt worden war. Das resultierende ;iittig-Xeagens wird mit dem Lactol LVI gemäß Teil A und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann mit etwa 200 ml Benzol verdünnt und mit Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die beiden unteren Phasen werden mit Methylenchlorid gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). Diejenigen Fraktionen, die gemäß Dünnschichtchromatogramm die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und ergeben das reine Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des (3S)-Ausgangsmaterials durch die entsprechende (3R)-Verbindung, so erhält man das 15-epi-14-Chlor-PGF1α -Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Ersatz des 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromids durch 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniunbromid oder 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid, so erhalt man die betreffenden Verbindungen der Formel LIX, worin g die Zahl 2 oder 3 bedeutet.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 12 bei Ersatz des Ausgangsmaterials LVI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole XXVII die betreffenden cis-4,5-Didehydro-14-chlor-PGF1α-oder 11-Deoxy-PGF1α-Produkte.
Beispiel 13 14-Chlor-16,16-diemethyl-PGF2α -methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther (Formel LXII: g = 1, R3 und R4 von L1 = Methyl, M6 = R1 = Methyl, R2 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R18 = Tetrahydropyranyloxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-) oder dessen 15-Epimeres. Vergleiche Schema E.
A. Natriumhydrid (0,40 g, 57% in Mineralöl) in 20 ml Di methylsulfoxid wird zu 1,82 g 4-Carboxybutyltriphenylphos= phoniumbromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten unter Rühren bei 20°d gehalten, dann wird eine Lösung von 0,39 g der Titelverbindung gemäß Beispiel 8 in 10 ml Toluol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Benzol verdünnt. Dann werden langsam 2,7 g Kaliumbisulfat in 30 ml Wasser zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 100 oder darunter gehalten wird. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Benzol extrahiert und die organischen Extrakte werden nacheinander mit 50 ml Wasser und 5G ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt, getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man einenhalbkristallinen Rückstand, der an 10q g mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit 20% Äthylacetat/n-Hexan. Dabei erhält man 0,241 g der der Titelverbindung entsprechenden freien Säure mit NZR-Absorptionen bei 0,65-1,1, 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,6, 2,8-4,4, 4,05, 4,4-4,8, 5,2-5,75 und 6,0-6,9 6.
B. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil Valin 15 ml Diäthyläther gelöstswird mit Diazomethan verestert, wobei man einen stöchiometrischen Überschuß anwendet. Der rohe ethylester wird an 100 g mit 2% Aceton/Methylenchlorid gepacktem Si= likagel chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 12% Ace= ton in Methylenchlorid erhält man die Titelverbindung.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit dem (3R)-Lactol, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-PGF2« -methyl= ester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther, NER-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,4, 1,4-1,8, 1,8-2,55, 3,15-4,2, 3,66, 4,05, 4,5-4,8, 5,2-5,8 und 5,6 6 Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphosphonium= bromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid anstelle des -Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromids, so erhält man die 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-14-chlor-PGF2« Verbindungen oder deren 15-Epimere.
Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch bei Ersatz des 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbro= mids durch 4,4-Difluor-4-carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid den 2,2-Difluor-14-chlor-PGF2α-artigen Tetrahydro= pyranyläther oder dessen 15-Epimer.
Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 13 bei Ersatz des Lactols der Formel LXI durch eines der im Anschluß an Beispiel 8 beschriebenen Lactole und gegebenenfalls des Wittig-Reagenses durch eines der obigen Reagentien * die betreffenden 14-Chlor- oder 11-Deoxy-14-chlor-PGF2 -artigen Produkte.
Beispiel 14 15-Methyl-14-chlor-PGF2α-methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, M1 = 18 = R1 = Methyl, R7 = n-Butyl, R8 = Hydroxy, =trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer.
A. Eine Lösung von 5,7 g 3α-Benzoyloxy-5α-hydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclo= pentanessigsäure- t-lacton (siehe Beispiel 7) in 150 ml Methanol wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil A deacyliert, wobei man das 3 α,5α-Dihydroxy-2ß-[2-chlor-(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentan= essigsäure- r-lacton erhält.
Eine Probe des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials wird analog deacyliert, wobei man das betreffende (3R)-Produkt erhält.
B. Eine Lösung von 3,65 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -600C abgekühlt, dann wird Diisobutylaluminiumhydrid und Toluol (85 ml) im Verlauf von 23 Minuten bei -700C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 24 Minuten gerührt, dann erden bei -60°C langsam 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei sich ein Gel als Niederschlag bildet. Dieses Gemisch wird dann mit 70 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat verdünnt, sorgfältig gemischt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, die wässrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden II mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das dem Ausgangslacton entsprechende Lacton erhält.
C. Nach dem Verfahren von Beispiel 13 wird Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid mit 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium= bromid und dann mit dem Lactol gemäß Teil B vereinigt, wobei man die freie Säureform der Titelverbindung erhält.
Das Reaktionsprodukt gemäß Teil C wird nach obigem Verfahren mit Diazomethan verestert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Wiederholt man die Stufen B bis D, jedoch mit dem deacylierten (3R)-Lacton, so erhält man den 15-epi-15-iaethyl-14-chlor-PGF2o<-methylester.
Die Herstellung der Titelverbindung oder ihres 15-Epimeren kann auch nach dem Verfahren von Schema F erfolgen. Dabei wird das 3(RS)-3-Methyl-lacton entsprechend Beispiel 7 hergestellt, wobei die chromatographische Trennung unterbleibt.
Sodann wird'nach dem Verfahren von Beispiel 8 das 3(XS)-3-Methyl-lactol hergestellt. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der (15RS)-15-Methyl-14-chlor-PGF2α -bis-tetra= hydropyranyläther-methylester durch Methylveresterung der freien Säure gebildet. Die Tetrahydropyranylreste können dann hydrolysiert werden, worauf die C-15-Epimeren chromatographisch getrennt werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 14 oder dem vorstehenden Alternativverfahren werden aus den im Anschluß an Beispiel 8 erwähnten Lactolen die 15-epi-15-Methyl- oder 15-Methyl-PGF2« -artigen Verbindungen erhalten.
Ferner erhält man bei Verwendung der in oder im Anschluß an die Beispiele 9, 10, 11, 12 oder 13 beschriebenen Verbindungen die betreffenden 3-Oxa-, 4-Oxa-, 5-Oxa- oder cis-4,5-Didehydro-15-methyl- oder -15-epi-15-methyl-14-chlor-PGF2α Produkte.
Beispiel 15 15-Methyl-14-chlor-PGF2α (Formel LXXVI: R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, M1 = M18 = R1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Y1 = trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 1 5-Epimer.
Eine Lösung von 2,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 14 oder seines 15-Epimeren in 20 nl Methanol wird auf OOC abgekühlt. Zu dem resultierenden Gemisch werden in Stickstoffatmosphäre 12 ml einer 10% igen wässrigen Natrium= hydroxidlösung zugetropft. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Nach Abdunsten des Methanol bei vermindertem Druck: wird der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit Eis gekühlt und mit 24 ml einer 2-molaren wässrigen Natriumbisulfatlösung behandelt und sofort mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt kann dann an 150 g Silikagel chromatographiert werden, wobei man die Titelverbindung oder ihr 15-Epimer erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 15, jedoch mit einem der beschriebenen 15-Methyl-14-chlor-PGFα - oder 11-Deoxy-15-methyl-14-chlor-PGFw -artigen Lethylester, so erhält man die betreffenden freien Säuren.
Beispiel 16 14-Chlor-16, 16-dimethyl-PGF2q- -methylester (Formel LXXVI: R3 und R4 von L1 = Methyl, EI, 1 = M18 = R1 = Methyl, R7 = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Y = trans-CH=('(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer. Vergleiche Schema F.
0,241 g 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2α -bis-tetrahydropyranyl= äther werden mit 20 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) bei 400C 4 Stunden umgesetzt. Dann wird das resultierende Gemisch mit 60 ml Wasser verdünnt und lyo= phylisiert. Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert, wobei mit Essigsäure in Äther abgestoppt wird, dann wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur trockene eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Ohromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (3:1) 0,056 g reines Produkt mit NMR-Absorptionen bei 0,44, 0,98, 1,1-1,42, 1,42-2,6, 2,7-3,4, 3,j, 3,8-4,5, 4,04, 5,25-5,8 und 5,65# . Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 395, 340, 331, 296 und 281i charakteristische Ester-IR-Absorptionen bei 1550, 1577, 1760 und 3450 cm 1.
Aus dem betreffenden 15-epimeren Ausgangsmaterial erhält man das 15-epimere Produkt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch einen der in und im Anschluß an die Beispiele 9, 10, 11, 12 oder 13 beschriebenen 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther, 11-Tetrahydropyranyläther oder 15-Tetrahydropyranyläther, so erhält man die betreffenden 14-Chlor-PGF2« -15-methyläther-, 14-Chlor-PGF2α-, 11-Deoxy-14-chlor-PGe'2« -15-methyläther- oder 11-Deoxy-1 4-chl'or-PGF2 -Verbindungen.
Beispiel 17 15-Methyl-14-chlor-PGE2-methylester, (Formel LXXVI: R3 und R4 von L1 und R6 von M1 = Wasserstoff, M18 = #, R1 und R5 = Methyl, R7 = n-Butyl, R8 = Hy= droxy, Y2 = trans-CH=C(Cl), Z2 5 cis-CH=CH-(CH2)3) oder dessen 15-Epimer.
A. Eine Lösung des auf obige Weise hergestellten 15-Methyl-14-chlor-PGF2α-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläthers in 60 ml Aceton wird auf -25°C abgekühlt. Dann werden 1,9 ml Jones-Reagens zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten bei -25°C gerührt und mit 1,9 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach weiteren 15 Minuten bei -25°C wird das Gemisch mit 200 ml Wasser von 0°C verdünnt und mit j)iät hyläther ex= trahiert. Die Ätherextrakte werden mit 75 ml kalter 0,1 n-Kaliumbicarbonatlösung und 150 ml gesättigter Natriumchlo= ridlösung gewaschen, über liagnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ran den 15-ethyl-14-cblor-PG-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyläther erhält.
B. Eine Lösung des Rohprodukts gemäß Teil A wird mit 16 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) umgesetzt und 4 Stunden bei 40°C stehengelassen. Das resultierende Gemisch wird mit 120 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst,und die Lösung wird mit Kaliumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Dieses wird an 25 g in 5% Aceton in Methylenchlorid gepacktem silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 5 bis 40% Aceton in Methylen chlorid. Dabei wird das reine Produkt erhalten.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi= meren Ausgangsmaterial, so erhält man das 15-epimere Produkt.
Wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 17, jedoch mit den verschiedenen, in oder im Anschluß an die Beispiele 9, 10, 11, 12 und 13 beschriebenen 15-Methyl-14-chlor-PGF -oder-11-deoxy-PGFα-methylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl= äthern oder -15-tetrahydropyranyläthern, so erhält man die betreffenden 14-Methyl-14-chlor-PGE- oder 11-Depxy-14-chlor- PGE-Produkte.
Beispiel 18 15-Methyl-14-chlor-GE2 oder dessen 15-Epimer.
Die Titelverbindung wird durch enzymatische Hydrolyse des Methylesters gemäß Beispiel 17 oder seines 15-Epimeren gebildet.
Das Enzym wird wie folgt dargestellt: Frisch geerntete Koloniestückchen von Plexaura homomalla (Esper), 1792, Form S (10 kg) werden in Stückchen von weniger als 3 cm längsjer Abmessung zerkleinert und dann mit etwa 3 Volumenteilen (20 1) Aceton bedeckt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei etwa 250C gerührt, dann werden die Feststoffe abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich bei etwa 200C als grobes Enzympulver gelagert.
Die Hydrolyse läuft dann wie folgt ab: Die Suspension des Esteraseprodukts in 25 ml Wasser wird mit der Lösung des Ausgangsmaterials vereinigt. Dann werden 8 ml Methanol zugegeben und das resultierende Gemisch wird bei etwa 2500 24 Stunden gerührt. Sodann werden 50 ml Aceton zugegeben und das Gemisch wird kurz gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem DrucK eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Zitronensäure auf pH 3,5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte erden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelsäure erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 13, jedoch mit den im Anschluß an Beispiel 17 beschriebenen Methylestern, so erhält man die entsprechenden Produkte.
Beispiel 19 14-Chlor-PGF1α methylester oder dessen 15-Epimer.
Eine Lösung von 4,8 g 14-Chlor-PGE20( -mcthylester in 90 ml Aceton und 60 ml Benzol, die 0,75 g Tris(triphenylphosphin)-rhodium (1)-chlorid enthält, wird bei Raumtemperatur unter Wasserstoff von 1 bis 3 Atmosphären 3 1/2 Stunden geschüttelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet, und der Rückstand wird an 400 g in Methylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit 1 bis 6% ethanol in Methylenchlorid. Dabei werden 0,90 g unreines Produkt erhalten. Es wird durch Silikagelchromatographie zum reinen Produkt gereinigt.
Wiederholt man das obige Verfahren, jedoch mit dem 15-epi-14-Chlor-PGF2 -methylester, so erhält man den 15-epi-14-Chlor-PGF1α-methylester.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 19, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch eine der in oder im Anschluß an Beispiel 13 beschriebenen PGS2« - oder 11-Deoxy-PGF2α-Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGF1« oder 11-Deoxy-PGF1« -artigen Produkte.
Beispiel 20 14-Chlor-PGE1-methylester oder dessen 15-Epimer.
Die Titelverbindung wird hergestellt durch Oxidation des Produkts von Beispiel 19 nach dem Verfahren von Beispiel 17, Teil A.
Aus dem betreffenden 15-Epimer wird der 15-epi-14-Chlor-PGE1-methylester hergestellt.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 20, jedoch mit einer der im Anschluß an Beispiel 19 beschriebenen 11-Deoxy-PGF1α -- oder PGF1α -artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden 11-Deoxy-PGE1-oder PGE1-artigen Produkte.
Nach den Verfahren der Beispiele 14 bis 20 werden somit die verschiedenen 14-Chlor-PGF2 -, 2, 2-difluor-PGF2α -, -2a,2bdihomo-PGF2α-, -3-oxa-PGF1α-, -5-oxa-PGF1α-, -4-oxa-PGF1α-, -cis-4,5-didehydro-PGF1α-, -PGF1α-, -2,2-dis= fluor-PGF1α- oder -2a,2b-dihomo-PGF1α-Verbindungen oder die betreffenden PGE-Verbindungen, die gegebenenfalls am C-15 durch ethyl oder Methoxy, am C-16 durch 1 oder 2 Methyl= gruppen oder 1 oder 2 Fluoratome oder Phenoxy oder gegebenenfalls am C-17 durch einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest substituiert sein können, hergestellt.
Beispiel 21 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2ß-methylester (Formel LXXVII: R3 und R4 von L1 = Methyl, M1 s R1 = Methyl, R7 = nButyl, R8 = Hydroxy, Y2 = trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-).
Vergleiche Schema F.
Eine Lösung von 0,3, g 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGE2-methyl= ester in 15 ml Methanol wird auf -15°C abgekühlt, dann werden 16 mg Borhydrid zugegeben. Nach 45 Minuten werden langsam 2 ml 50o' Essigsäure in Wasser zugesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser geschüttelt, die organische Phase wird. mit wässriger Nat riumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Rohprodukt erhält. Eine Säule mit 25 g in Äthylacetat gepacktem Silikagel wird mit 70 bis 100% Äthylacetat in Cyclohexan eluiert. Das Rohprodukt wird dann erneut chromatographiert unter Eluieren mit 0,5 bis 3% Me= thanol in Elethylenchlorid. Beim erneuten Chromatographieren erhält man das 9ß-Epimer.
Aus dem entsprechenden 15-epimeren Ausgangsmaterial wird das betreffende 15-epimere Produkt erhalten.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 21, jedoch mit den verschiedenen, in den vorstehenden Beispielen beschriebenen PGE2-, 11-Deoxy-PGE2-, PGE1- oder 11-Depxy-PGE1-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGF2ß-, 11-Deoxy-PGF2ß-, PGF1ß oder 11-Deoxy-PGF1ß-artigen Verbindungen.
Beispiel 22 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGA2 (Formel LXXVIII: R3 und R4 von L1 = Methyl, M1 = R1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Y2 = trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-OH=CH-(0H2)3-).
Vergleiche Schema F.
Eine Lösung von 300 mg 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGE2 in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml 0,5 n-Salzsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden gesättigte Natriumchloridlösung und Methylenchlorid in Äther (1:3) zugegeben1 und das Gemisch wird gerührt. Die organische Phase wird abgesondert, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 22, jedoch mit einer der vorstehend beschriebenen PGE2- oder PGE1-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PuA2- oder PGA1-artigen Verbindungen.
Beispiel 23 14-Cblor-16,16-dimethyl-PGB2 (Formel LXXIX: R3 und R4 von L1 = Methyl, M1 = R1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Y2 = trans-CH=C(Cl)-, Z2 = cis-CH=CH-(CH2)3-).
Vergleiche Schema F.
Eine Lösung von 200 mg 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGE2 und 100 ml 50$ igem wässrigem Methanol, die etwa 1 g Kaliumhydroxid enthält, wird 10 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur-gehalten. Die resultierende Lösung wird auf 1000 abgekühlt und mit 3 n-Salzsäure bei 1000 neutralisiert.
Die so erhaltene Lösung wird dann wiederhoit mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Wiederholt van das Verfahren von Beispiel 23, jedoch mit einer der in obigen Beispielen beschriebenen PGE2- oder PGE1-artigen Verbindungen, so erhält man die betreffenden PGB2- oder PGB1-artigen Produkte.
Beispiel 24 14-Chlor-16,16-dimethyl-PGF2α, Natriumsalz.
Eine Lösung von 100 mg 14-Chlor-16,16-diemethyl-PGF2α in 50 ml Wasser und Äthanol (1:1) wird auf 5°C abgekühlt und mit der äquivalenten Menge 0,1 n-vFässriger Natriunhydroxidlösung neutralisiert. Die neutrale Lösung wird zu einem Rückstand aus der Titelverbindung eingeengt. Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 24 mit Kaliumhydroxid, Calcium= hydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethyl= smmoniumhydroxid anstelle des Natriumhydroxids, so erhält man die entsprechenden Salze des 14-Chlor-16,16-aimethyl-PGF2. , Ebenso werden nach dem Verfahren von Beispiel 24 die verschiedenen anderen prostaglandinartigen Säuren, die vorstehend beschrieben wurden, in ihre Natrium-, Kalium-, Calcium-, Trimethylammonium- oder Benzyltrimethylammonium salze überführt.
Beispiel 25 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF1o> (Formel XC: R1 = Wasserstoff, R und R4 von L1 = Wasserstoff, g = 1, R7 = n-Butyl) oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF1α Vergleiche Schema G.
A. Optisch aktiver Bicyclo[3.1.0]-hex-2-en-6-endo-carbox= aldehyd.
Nach dem Verfahren von Präparat 1 der US-PS 3 711 515 wird razemischer Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd aus Bicyclo2.2.1 hepta-2,5-dien und Peressigsäure hergestellt.
Die razemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 der US-PS 3 711 515 unter Bildung eines Oxazolidins wie folgt zerlegt: 12,3 g razemischer Bicyclog 1 hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd und 16,5 g l-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol gelöst. Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropyläther aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g kristallines 2-endo-Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin vom F. 90 bis 92°C erhält.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropyläther, mit jeweiligem Abkühlen auf etwa -2°C, werden 2,2 g kristallines Oxazolidin vom F. 100 bis 10300 erhalten, das nun im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form besteht (gemäß NL2-Spektrum).
1,0 g des so umkristallisierten Oxazolidins wird in wenigen ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird auf eine 20 g-Silikagelsäule aufgegeben und mit Methylenchlorid eluiert.
Man verwendet Silikagel für Chromatographiezwecke (Merck) von 0,05 bis 0,2 mm Teilcnengröße mit etwa 4 bis 5 g Wasser pro 100 g. Eluatfraktionen werden aufgefangen, und die gemäß Dünnschicht chromatogramm die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem ol eingeengt (360 mg). Dieses Öl besteht gemäß NER-Spektrum aus der gewünschten Titelverbindung, die von Ephedrin im wesentlichen frei ist und praktisch in einziger optisch aktiver isomerer Form vorliegt. Punkte auf der Zirkular= dichroisinuskurve (R in nm., @): 350, 0; 322,5, 4 854; 312, 5683; 302,5, -4854; 269, 0; 250, 2368; 240, 0; und 210, -34600.
B. 1-Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd Neopentylglycolacetal (Formel LXXXI: R55 und R56 zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2-, # = endo).
Ein Gemisch aus 90G g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 5 1 Ben= zol und 3 Ll 85% iger Phosphorsäure wird am Rückfluß erhitze Dann wird im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 500 g des optisch aktiven Bicyclo[3.1.0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyds (siehe Teil A) in 1 1 Benzol zugegeben.
Azeotrop abdestilliertes wasser wird mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch abgekühlt und mit 2 1 5% iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende halbfeste Rückstand wird in ethanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man insgesamt 1200 ml Methanol verwendet, dem 600 ml Wasser zugesetzt werden, worauf man auf -13°C abkühlt. Es werden 300 g der Titelverbindung vom F. 52 - 55 0C erhalten, NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,83-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,88#, [α]D-227° (c=0,8976 in Methanol), Rf 0,60 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in 25% Äthylacetatim Gemisch isomerer Hoxane). Beim weiteren Aufarbeiten der Mutterlaugen werden noch 50 bis 100 g Produkt gewonnen.
C. d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo-[4.2.0.02,4] octen-6-endo-carboxaldehyd-Neopentyl-glycolacetyl (Formel LXXXII: R55 und R56 zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2-, R63 = = = endo).
Eine Löung von 5,82 g l-BicycloLg.l.o7hex-2-en-6-endocarboxaldehyd-neopentylglycolacetyl der Formel LXXXI (siehe Teil B) und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml Benzol wird in ein Photolysegefäß aus Pyrexglas eingefüllt, das mit einem eintauchbaren wassergekühlten Kühlfinger und einer Gaseinlaßfritte ausgestattet ist. Gelöster Sauerstoff wird durch Einleiten von Stickstoff in die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem präparativen photochemischen Reaktor Rayonet Typ RS (Hersteller The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn.) bestrahlt, der mit 6 Lampen RUL 3500 2 ausgestattet ist.
Nach 24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blaßgelben öl (10 g) eingeengt, das eier Silika= gelchromatographie unterworfen wird. Beim Eluieren mit 10 bis 70G/c Äthylacetat in Skellysolve B (Gemisch isomerer He= xane) erhält man einzelne Fraktionen aus rückgewonnenem Ausgangsmaterial und Titelverbindung der Formel LXXXII in Form eines blaßgelben Öls (0,86 g), NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,60# ; IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790 und 700 cm 1; Peaks im Massenspektrum bei 358, 357, 116, 115, 108, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 51; [α]D +55° (c=0,7505 in 95% igem Äthanol); Rf = 0,18 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in 25C,c9 Äthylacetat in Gemisch isomerer Hexane).
D. d-2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-bicyclo-[3.1.0]hexan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglycolacetal (Formel LXXXIVE R55 und R56 zusammen -CH2-C(CH3)2-CH2-, R68 = = = endo).
Ein Gemisch aus 0,25 g Lithium in 70 ml ethylamin wird bei OOC zubereitet und auf -78°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 1,83 g d-8-(m-Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo-[4.2.0.02,4]-octan-6-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol= acetal der Formel LXXXII (Teil C) in 10 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von etwa 5 Linuten zugetropft. Nach etwa 3 1/2-stündigem Rühren bei -78°C wird die Reaktion mit festem Ammoniumchlorid und Wasser/l'etrahydrofuran beendet. Nicht umgesetztes Lithium wird entfernt und das Gemisch wird langsam auf etwa 25°C erwärmt, dann wird das Äthylamin entfernt. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und einem Gemisch aus gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (1:1) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man das Diol der Formel LXXXIII als blaßgelbes schaumiges Öl in einer enge von 1,64 g, Rf = 0,03 (Dünnschicht~ chromatogramm an Silikagel in 25% Äthylacetat/Gemisch isomerer Hexane).
Das Produkt des vorangehenden Abschnitts wird in 30 ml PYri= din gelöst und mit 1,5 ml Pivaloylchlorid im Verlauf von 22 Stunden bei etwa 25°C behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und anschließend mit gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(II)-Sulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbi= carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen sei vermindertem Druck erhält man 2,53 g Rückstand, der an Si= likagel chromatographiert wird unter Bildung von 1,87 g der Titelverbindung LXXXIV, NSIR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,28-4,00, 4,17, 4,7-5,2 und 6,77-7,53S; Peaks im Massenspektrum bei 486, 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30, 29, 15; LjD D +100 (c=0,8385 in Äthanol); Rf = 0,50 (Dünnschicht .chromatogramm an Silikagel in 25% Äthylacetat/ Gemisch isomerer Hexane).
E. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo[3.1.0]hexan-6-endo-carboxaldehyd (Formel LXXXV: R66 = tJ = endo). 0,48 g d-2-exo-(m-Pivaloyloxy)-benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo/5.1. hexan-6-endo-carboxaldehyd-neopentylglycol= acetal der Formel LXXXIV ( siehe Teil D) werden bei 0°C mit 25 ml 88% iger Ameisensäure 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wird mit 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen bei vermindertem Druck erhält man 0,55 g eines Öls, das einer Silikagelchro= matographie untervorfen wird. Beim Eluieren mit 5 bis 15% Äthylacetat in Skellysolve B werden 0,37 g der Titelverbindung LXXXV als Öl erhaiten, NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6-3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73; Rf = 0,50 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in 25 Äthylacetat/ Gemisch isomerer Hexane).
F. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy) 6-endo-(cis-1-heptenyl)-bicyclo[3.1.0]hexan (Formel LXXXVI: R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R66 = R53 = Wasserstoff, # = endo); und 2-Exo-(m-hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo- [3.1.0.]-hexan (Formel LXXXVII: R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, R7 = nButyl, R53 und R66 = Wasserstoff, = endo).
Ein Wittig-Ylid-Reagens wird in 10 ml Benzol aus 0,79 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und n-Butyllithium (0,6 ml einer 2,32 m-Lösung in Hexan) bei etwa 25°C während 0,5 Stunden hergestellt. Sobald sich das ausgefällte Lithiumbromid abgesetzt hat,wird die Lösung davon abgegossen und in eine kalte (0°C) Aufschlämmung von 0,37 g des Aldehyds LXXXV (eil E) gegeben. Nach 15 minuten wird 1,0 ml Aceton zugesetzt und das Gemisch wird 10 Minuten auf 60°C erwärmt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit 10Vo Äthylacetat in Skelly= solve B gewaschen und die Waschlösungen werden eingeengt, wobei man die Titelverbindung LXXXVI als Öl erhält (0,)3 g); NtiR-Peaks bei 1,18, 1,33, 0,6-3,2, 4,5-6,0 und 6,67-7,62#; Rf = 0,78 (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in 25% Äthylacetat in Skellysolve B).
Das Produkt des vorangehenden Absatzes wird in das Diol LXXXVII überführt, indem man es 4 Stunden mit Natriummethy= lat behandelt (2,5 ml einer 25% igen Lösung in Methanol), dann 0,5 g festes Natriummethylat zusetzt und weiter 15 Stunden bei 25°C rührt, worauf 6 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,27 g Rückstand erhält. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluieren mit 25 bis 35c,: Äthylacetat in Skeilysolve B. Dabei erhält man 0,21 g der Titelverbindur.g LXXXVII als Öl, NUR-Peaks bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33#; Rf = 0,13 (Dünnschichtchro= matogramm an Silikagel in 25,ó Äthylacetat in Skellysolve B).
G. 2-Exo-{m-[(methoxycarbonyl)methoxybenzyl]}-3-exo-hy= droxy-6-endo-(cis-1-heptenyl)bicyclo[3.1.0]hexan (Formel LXXXVIII: R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, g = 1, R7 = n-Butyl, R1, R53 und R66 = Wasserstoff, ov= endo).
0,19 g 2-exo(m-Hydroxybenzyl)-3-exo-hydroxy-6-endo(cis-1-heptenyl)bicyclo[3.1.0]hexan LXXXVII (Teil F) erden in 8 ml Dioxan mit 0,61 g Bromessigsäure und 6 ml 1 n-wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach 3-stündigem Erhitzen des Gemischs am Rückfluß unter allfälligem Zusatz von Natriumhydroxidlösung zur Aufrechterhaltung des pH-'«erts von etwa 10 wird das Gemisch abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 1 bis 2 angesäuert und mit Äthylacetat ex= trahiert, wobei man die Titelverbindung LXXXVIIIals blagelbes Öl in einer Menge von 0,20 g erhält. Ausgangsdiol LXXXVII wird aus der Diäthylätherphase beim Trocknen und Einengen in einer Menge von 0,025 g zurückgewonnen.
H. 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF1α (Formel XC: R3 und R4 von L1 und R5 und R6 von M9 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, g = 1 und R1 = Wasserstoff) Das Alken der Formel LXXXVIII wird nach dem Verfahren der US-PS 3 711 515 in die Verbindung XC überführt. Dabei wird die Verbindung LXXXVIII (siehe eil G) nach dem Verfahren von Beispiel 6 der genannten Patentschrift hydroxyliert unter Bildung aee Glycols LXXXIX, wobei man Osmiumtetroxid allein oder in Kombination mit N-Lethylmorpholinoxid/\Jasserstoffperoxid-Komplex anwendet.
Das Glycol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. zum Bismesylat, und dann hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man das Verfahren von Beispiel 7 der genannten Patentschrift wendet, oder (2) mit im wesentlichen 1000,01 iger Ameisensäure behandelt unter Bildung des Diformiats und anschließend hydrolysiert zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren, wobei man die Verfahren der Beispiele 20 und 21 der genannten Patentschrift anwendet. Die Epimeren werden durch Silikagel= chromatographie getrennt, dabei erhält man die Verbindung XC oder ihr 15-Epimer.
Ein dritter Weg vom Glycol der Formel LXXXIX zur Verbindung XC verläuft über einen zyklischen Orthoester der Formel worin R749 R75 und ~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Das Glycol wird als 1- bis 206So ige Lösung in Benzol mit Trimethylorthoformiat (1,5 bis 10 Moläquivalente) und einer katalytischen Menge (1 Gew.% der Glycolmenge) Pyridin= hydrochlorid bei etwa 2500 behandelt. Die Reaktion wird dünnschicht chromatographisch verfolgt und ist nach wenigen Minuten beendet. Man erhält den zyklischen Orthoester in 100xÓ iger Ausbeute.
Der zyklische Ester wird dann mit 20 Volumina 100% iger Ameisensäure bei etwa 25 0C behandelt. Nach etwa 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser oder wässrige Alkalibicar= bonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wird mit 5% iger wässriger Natrium= bicarbonatlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und dann zum betreffenden Diester eingeengt. Der Diester wird mit 10 bis 50 Volumina wasserfreiem Methanol und 10 bis 20% seines Gewichts an Kaliumoarbonat bei etwa 25°C behandelt, bis die Estergruppen entfernt sind. Das so erhaltene Epimerengenisch wird durch Silikagelchromatographie getrennt, wobei man die beiden 15-Epimeren der Verbindung XC erhält.
I. 2-Exo-Lm-(carboxyäthyl)benzy7-3-exo-hydroxy-6-end0(cis-l-heptenyl)bicyclo/7.l.o7hexan (Formel CII: Z3 = Methylen, g = 1, R3 und R4 von L1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R1 und R53 = Wasserstoff, h/ = endo).
Gemäß Schema H wird zunächst das Oxetan XCVII gebildet. Nach den Verfahren von Teil B und C, jedoch unter Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds durch einen Aldehyd der Formel worin R69 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhält man die entsprechenden Oxetane XCVII mit voll entwikkelter Seitenkette.
Sodann erhält man nach dem Verfahren der Teile D, E und F, jedoch unter Ersatz des Oxetans LX9Y.II gemäß Teil D durch das nach vorstehendem Verfahren erhaltene Oxetan die entsprechenden Produkte CI.
Schließlich werden die Schutzgruppen der Verbindung CI nach vorliegend beschriebenen oder bekannten Methoden entfernt, wobei man die Verbindung CII erhält.
J. 3,7-Inter--phenylen-4,5,6-trinor-PGF Nach dem Verfahren von Teil H wird das Alken CII in mehreren Stufen in die Titelverbindung überführt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 25 oder gegebenenfalls dem in Verbindung mit den Schemata I oder J gegebenen Verfahren erhält man die in den Schemata G, H, I und J beschriebenen 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor- oder 3,7-Inter-mphenylen-4,5,6-trinor-PGF1 -Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die gegebenenfalls am C-16 durch Methyl, Fluor, die Phenoxy- oder eine substituierte Phenoxygruppe oder am C-17 durch den Phenyl- oder einen substituierten Phenylrest substituiert sind.
Beispiel 26 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α -methylester (Pormel CLXXXII: R1 und R5 = Methyl, R3 und R4 von L1 und R6 von M1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, Y, = -C-C-, Z, = cis-CH=CH-(CH2)3-, Vergleiche Schemata L und R.
A. 14,4 g 15-Keto-PGF2« -methylester der Formel CXXXII in 35 ml Pyridin werden mit 10,5 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird 2 Stunden ablaufen gelassen. Dann wird das resultierende Gemisch mit Eiswasser verdünnt, abgekühlt und'mit eiskalter 10% iger Schwefelsäure und Methyl lenchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt1 und die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei 24,18 g rohes Produkt der Formel CXXXIII (R16 = Benzoyloxy) erhalten werden. Die chromatographische Reinigung von 15,8 g dieses Rohprodukts an 600 g Silikagel ergibt unter Eluieren mit 15 Äthylacetat in Hexan 13,6 g reine Verbindung.
B. 5,0 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 35 ml Tetra= chlorkohlenstoff werden zum Einfrieren abgekühlt und es werden 1,38 g Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 5,6 g rohes 13,14-Dibrom-Produkt erhält. Diese rohe DibroLve.cinàung wird in 25 ml Pyridin 1 1/2 Stunden auf 90 bis 95°C erwärmt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit Methylenchlorid verdünnt. Die resultiererde dunkel gefärbte Lösung wird dann mit eiskalter 5% iger Schwefelsäure verteilt. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 5 g rches Produkt der Formel CXXXIV erhalten werden. Die chromatographische Reinigung an 320 g Silikagel ergibt beim Eluieren mit 5% Äthylacetat in Benzol 2,13 g Produkt.
C. Zu einer Lösung von 6,32 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 45 ml Tetrahydrofuran von -78°C wird überschüssiges Methylmagnesiumbromid in Äther zugetropft. Die Reaktion läuft 5 Minuten und wird dann durch Zusatz von wässriger Kaliumbisulfatlösung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 6,5 g rohe Verbindung OXYJCV erhält. Das Rohprodukt wird an 315 g Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 7,5 Äthyl acetat in Benzol. Dabei werden 4,28 g der Verbindung CXXXV als Gemisch der C-15-Epimeren erhalten.
D. Eine Lösung von 4,28 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 45 ml ethanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur 72 Stunden behandelt. Die resultierende Lösung wird. bei vermindertem Druck eingeengt, dann wird mit 5% iger Natriumchloridlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extra= hiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, mit 0,2-molarer Kaliumbisulfatlösung angesäuert und nacheinander mit Methy= lenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Die die Carbonsäure enthaltende Fraktion wird mit gesättigter Natriumchlorid= lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3,2 g der Verbindung CXXXVI (R1 = Wasserstoff) als Epimerengemisch erhalten werden. Dieses Epimerengemisch wird mit überschüssigem Diazomethan verestert, wobei man 2,32 g des I.;eth;il= esters erhält. Die Hochdruck-Plüssigkeitschromatographie des Methylestergemischs an 512 g Silikagel ergibt 0,75 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2α -methylester und 0,21 g 15-Methyl-14-brom-PGF2α-methylester. Weitere chromatographi= sche Trennungen ergeben 8,26 g der (15S)-Verbindung.
Das Reaktionsprodukt gemäß Teil A zeigt NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,3-1,5, 3,61, 5,25-5,75, 6,3, 6,8-7,25, 7,25-7,7 und 7,75-8,2 6; IR-Absorptionen bei 1250, 1575, 1594, 1625, 1680 unc 1740 cm-1.
Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B zeigt NMR-Absorption bei 0,70-1,1, 1,1-3,05, 3,63, 5,25-5,8, 7,17 und 7,2-8,256 Peaks im Massenspektrum bei 652, 530, 451, 408, 328, 497 und 105; charakteristische IR-Absorptionen bei 1729, 1610 und 1270 cm 1.
Das (15rS)-Epimerengemisch aus Stufe C zeigt NR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,4, 148, 3,62, 3,9-5,8, 6,15, 6,06 und 7,10-8,2#.
Für den 15-Methyl-14-brom-PGF2α -methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-1,3, 1,49, 3,68, 3,85-4,4, 5,2-5,6 und 5,90« beobachtet. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 604,2587 und weitere Peaks bei 586, 571, 533, 525, 507, 347 und 217. Für den 15-epi-15-Methyl 14-brom-PGF2α -methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,4, 1,47, 3,8-4,4, 4,25-5,6 und 5,93 beobachtet; Grundpeak im Massenspektrum bei 504,2615 und weitere Peaks bei 586, 573, 571, 533, 525, 514, 507, 496, 437 und 217.
E. Eine lösung von 0,19 g der 15-epi-Verbindung gemäß Teil D in 9 ml Dimethylsulfoxid wird mit 0,5-molarem Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxid (0,9 ml) behandelt. Zur Verfolgung des Reaktionsverlaufs verwendet man eine Dünnschichten= chromatographie mit mit Silbernitrat imprägniertem Sili= kagel. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet und das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt, mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung, 5;" iger Natriumchloridlösung und 5, iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 0,126 g der rohen (15R)-Titelverbindung erhält.
Das 15-pimere wird nach obigem Verfahren hergestellt oder durch Verseifen des Methylesters der Verbindung CXXXVI, De= hydrohalogenierung des verseiften Produkts und schließlich Methylveresterung des dehydrohalogenierten Produkts. Bei dieser Arbeitsweise wird eine Lösung von 0,55 g Reaktionsprodukt gemäß Teil D in 30 ml Methanol mit 5 ml 2 n-Natrium= hydroxidlösung 18 Stunden lang behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und 0,2 m-Kaliumbisulfatlösung verdünnt. Die organische Phase wird mit 5% iger Natriumchlotidlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,49 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF2 erhält; NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1- 1,1-3,4, 3,7-4,4, 5,1-5,75 und 5,956 ; charakte= ristische IR-Absorptionen bei 3300, 2600 und 1725 cm 1. Die Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man 0,49 g der freien Säure in 10% igem Methanolischem Dimethylsulfoxid (7 ml) mit 4,43 Millimol Natriummethylat in 10,2 mi lOcio1 igem methano= lischem Dimethylsulfoxid behandelt und das Gemisch 20 Stunden reagieren läßt. Dann wird das Heaktionsgemisch mit Benzol verdünnt und mit Äthylacetat und Benzol (1:1) gewaschen.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,31 g rohes 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann mit überschüssigem Diazomethan in Stickstoffatmosphäre verestert, beim Einengen werden 2,8 g des rohen Methylesters erhalten.
Die Reinigung an 25 g Silikagel unter Eluieren mit Methylenn= chlorid in Aceton ergibt 0,211 g reinen 15-epi-15-M-ethyl-13,14-didehydro-PGF2α -methylester. Für die freie Säure wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-3,2, 1,45, 4,C-4,5 und 5,4-6,OS beobachtet; charakteristische IR-absorptionen bei 3200 bis 3400, 2600 bis 2700, 2220 und 1710 cm 1. Für den Methylester wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1,46, 4,0-4,5, 5,3-5,6 8 beobachtet.
Nach dem Alternativverfahren zur Herstellung von 15-epi-15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α -methylester wird auch der 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α -methylester erhalten. Eine Lösung von 0,41 g 15-Methyl-14-brom-PGF2α-methylester in 25 ml Methanol wird mit 6 ml 10% iger wässriger Natriumhy= droxidlösung behandelt und die Reaktion wird über Nacht bei Rautemperatur ablaufen gelassen. Die Säure wird wie im Fall des 15-Epimeren beschrieben isoliert, die Ausbeute beträgt 0,34 g Rohprodukt.
Ohne weitere Reinigung werden 0,32 g der rohen Säure in einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Methanol (9:1, 10 ml) mit 0,43 m-Natriummethylat in einem Gemisch aus Dimethyl sulfoxid und Methanol (9:1, 6,6 ml) behandelt. Nach 20 Stunden wird die resultierence Lösung durch Zusatz von eiskaltem 0,2 m-Kaliumbisulfat in Benzol verteilt. Die wässrige Phase wird mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Äthylacetat ex= trahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man 0,180 g rohes 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α erhält. Nach der Veresterung mit Diazomethan (siehe obiges Verfahren) erhält man die rohe Titelverbindung, die an 25 g Silikagel chromatographiert wird unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid (4:1). Dabei werden 0,109 g reiner 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α-methylester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1 1,1-3,5, 1,46, 3,69, 4,0-4,5 und 5,3-5,7. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei.
581,3508 und weitere Peaks bei 596, 525, 506, 491, 435, 416, 345, 255 und 217, charakteristische IR-Absorptionen bei 3350, 2900, 2220 und 1740 cm1 Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 26, jedoch unter Ersatz des 15-Keto-PGF2α -methylesters durch die verschiedenen bekannten oder nach bekannten methoden leicht herstellbaren 15-Keto-PGF-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGF-Produkte. So wird das 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF1α in 15-Keto-3,7-inter-z-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF1q überführt, und diese 15-Ketoverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 zum 3,7-Inter-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-PGF1 umgesetzt. Ebenso wird 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF1α zum 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor 13,1 4-didehydro -PGF1 umgesetzt. Ferner erhält man nach den in den Beispielen 4 bis 16 und Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Weglassung der 2-Chlorierung gemäß Beispiel 4, die verschiedenen PGF-artigen Verbindungen, die wie vorstehend beschrieben in die 15-Keto-PGF-Verbindungen umgewandelt werden. Jede dieser 15-Ketoverbindungen wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 zur 13,14-Didehydroverbindung umgesetzt. Somit wird jede der vorliegend beschriebenen 13,14-Didehydro-PGFt -artigen Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 26 durch Wahl des geeigneten PGFα -Ausgangsmaterials hergestellt.
Beispiel 27 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester (Formel CLXXXII: R1 und R5 = Methyl, R3 und R4 von L1 und R6 von M1 = Wasserstoff, R7 = n-Butyl, R8 = Hydroxy, Y1 = -CC-, Z1 -cis-CI!=CH-(CH2)3-) oder dessen 15-Epimer.
Vergleiche Schemata P und R.
A. Eine Lösung von 0,142 g 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2alpha;-methylester (siehe Beispiel 26) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,6 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Nach 2 1/2 Stunden werden 2,1 ml weiteres Reagens zugegeben,und die Reaktion wird noch 5 Stunden fortgesetzt. Das resultierende Gemisch wird dann mit vorgekühltem Diäthyläther verdünnt und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt (15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2α-methylester-11 (trimethylsilyläther).
B. Das gemäß Teil A erhaltene Öl wird in 10 ml Methylen = chlorid gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung von 0,26 g Chromtrioxid in 20 ml Methylenchlorid und 0,4 ml Pyridin von 0°C zugegeben. Dieses Oxidationsgemisch wird dann bei OOC 5 Minuten und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wird durch Sili= kagel filtriert, das Methylenchlorid wird abgedunstet' und man erhält 0,103 g 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methyl= ester der Formel CLXXI II.
C. Das rohe Reaktionsprodukt gemäß Teil B in 20 nl Methanol wird mit 10 ml Wasser und 1 ml Essigsäure behandelt und 5 Minuten bei 0°C und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur UG-gesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther verdünnt und mit 0,2 m-Natriumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase vzird mit Natriumchloridlösung und Natriumbi= carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,082 g rohe Titelverbindung erhalten werden.
Nach obigem Verfahren wird auch das 15-Epimer erhalten.
Für den 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester zeigt das Massenspektrum einen Grundpeak bei 407,2981 und weitere Peaks bei 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 187. Für das 15-Epimer wurden NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-3,2, 1,48, 3,68, 4,1-4,7 und 5,3-5,68 beobachtet; das Massenspektrum zeigt Peaks bei 507,2981, 522, 491, 451, 432, 361, 307, 277 und 187; charakteristische IR-Absorptionen bei 3300, 2257 und 1740 cm 1.
Nach dem Verfahren von Beispiel 27 werden die verschiedenen, im Anschluß an Beispiel 26 beschriebenen 13,14-Didehydro-PGF-artigen Verbindungen in die entsprechenden 13,14-Didehydro-PGE-Verbindungen überführt.
Beispiel 28 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF1α -methylester oder dessen 15-Epimer.
Vergleiche Schemata L und R.
A. Eine Lösung von 8,5 g PGF1α-Methylester in 60 ml Di oxan wird mit 6,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon behandelt. Die Reaktion läuft 21 Stunden, dann wird die Suspension filtriert und der Filterkuchen wird mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschlösung werden bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Methylenchlorid verrieben und abfiltriert, das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit, wobei man 11,6 g rohen 15-Keto-PGF1« -methylester erhält.
Das Rohprodukt wird an 450 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (1:1), wobei 7,04 g reine Verbindung erhalten werden; NiR-Absorptioner. bei 0,89, 1,05-2,05, 2,05-2,75, 3,20-3,8, 3,67, 6,13 und 6,76.
B. Eine Lösung von 7,07 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil A in 40 ml Pyridin wird mit 6,3 ml Benzoylchlorid behandelt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 3 Stunden ablagen gelassen. Das resultierende Gemisch wird dann mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylen= chloridextrakt wird mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 11,4 g eines viskosen O;s erhalten werden. Dieses wird an 200 g Silikagel chromato= graphiert unter Eluieren mit Hexan in Äthylacetat (85:15).
Dabei erhält man 10,76 g reinen 15-Keto-9,11-dibenzoyl-PGF1« -methylester; NMR-Absorptionen bei 0,89, 1,5-1,80, 2,0-2,3, 2,3-2,7, 3,63, 5,1-5,65, 6,26, 6,92, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 g.
C. Zu einer Lösung von 4,77 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird eine Lösung von 8,3 Millimol Brom in 30 ml Tetrachloräthan zugetropft. Die Färbung verschwindet nach 10 Minuten. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingeengt und man erhält 5,0 g 13,14-Dibrom-9,11-dibenzoyl-15-keto-PGF1α-methylester; NMR-Absorp= tionen bei 0,9, 1,10-2,0, 2,0-3,3, 3,65, 4,4-4,95, 5,08, 5,45-5,85, 7,10-7,8 und 7,9-8,2#, D. 2,56 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 18 ml Py= ridin werden 1 Stunde auf 90 bis 95°C erwärmt. Dann wird die resultierende dunkelgrüne Lösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter 10% iger Schwefelsäure, 5% iger Na= triumbicarbonatlösung und 5% iger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt und man erhält dabei 9,0 g Rohprodukt.
Das Rohprodukt wird an 210 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Hexan und Äthylacetat (85:15). Dabei werden 5,5 g reiner 14-Brom-9,11-dibenzoyl-15-keto-PGF1α-methyl= ester erhalten, NMR-Absorptionen bei 0,92, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,1, 3,64, 5,1-5,7, 7,12, 7,2-7,7 und 7,8-8,7 E. Eine Lösung von 0,43 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C abgekühlt und mit 1,6 ml ätherischem Nethylmagnesiumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 3 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in ein kaltes Gemisch aus Diäthyläther und gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocnet und eingeengt und ergeben 0,43~g rohen (15RS)-15-Methyl-14-brom-9,11-dibenzoyl-PGF1α methylester. Beim Chromatogra= phieren a 23 g Silikagel unter Eluieren mit Benzol in Ace= ton (97:3) erhalt man 0,280 g reines Produkt, NMR-Absorptionen bei 0,83, 1,0-2,0, 1,47, 2,0-3,4, 3,63, 5,0-5,8, 6,13, 7,2-7,7 und 7,8-8,2 6.
F. Eine Lösung von 0,28 g des Reaktionsprodukts gemaß Teil E in 15 ml ethanol wird mit 0,1 g Kaliumcarbonat behandelt. Die Lösung wird 24 Stunden gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, mit Natriumchloridlösung verdunnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dabei erhält man 0,197 g rohes deacyliertes Produkt. 0,19 g dieses Rohprodukts werden an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (85:15), wobei 43 mg 14-Brom-15-methyl-PGF1« -methylester und 40 mg 15-epi-14-Brom-15-methyl-PGF1 -methylester erhalten werden. Für das (15S)-Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,7, 3,67, 3,7-4,4 und 5,92 # beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 426, 395 und 372. Für die 15-epimere Verbindung wurden Ni4R-Absorptionen bei 0,88, 1,10-2,1, 1,45, 2,1-2,5, 2,5-3,3, 3,67, 3,8-4,4 und 5,976 beobachtet; Peaks im Massenspektrum bei 408 und 329.
G. Eine Lösung von 0,37 g Kalium-tert.-butylat in 15 ml tert.-butanol wird mit 0,36 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil F behandelt. Nach 3 1/2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther verdünnt und mit 1°' iger wässriger Kaliumbisulfatlösung versetzt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther und Benzollösungen extrahiert/und die vereinigt ten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natrltmchlo= ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,35 g Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird an Silikagel gereinigt unter Eluieren mit 40% Äthylacetat in Benzol, wobei man 78 mg 15-Methyl-13,14-didehydro-PGF2αerhält.
Beim Verestern des Produkts gemäß vorangehendem Abschnitt mit Diazomethan erhält man nach dem Chromatographieren an Sili= kagel unter Eluieren mit 12% Aceton in Methylenchlorid 53 mg der reinen Titelverbindung vom F. 50°C, Pesks im Massenspektrum bei 598, 583, 527, 508, 469, 411, 217 und 187, charakteristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2220 cm 1.
Nach dem erfahren von Teil G werden 0,362 g 15-epi-15-Methyl-14-brom-PGF1α -methylester zu 30 mg der 15-epimeren Titelverbindung umzesetzt, NMR-Absorptionen bei 0,9, 1,45, 2,1-2,4, 3,67 und 4,0-4,4 # , Peaks im Massenspektrum bei 598, 583, 508, 493, 477, 469, 411, 217 und 187; charakte= ristische IR-Absorptionen bei 1740 und 2240 cm 1.
Beispiel 29 13,14-Didehydro-PGF1« -methylester oder dessen 15-Epimer.
A. 0,44 g Natriumborhydrid in 30 ml Methanol von -35°C werden mit einer Lösung von 5,04 g des Reaktionsprodukts gemäß Beispiel 28, Teil D und ethanol behandelt. Die Lösung wird 20 Minuten gerührt, dann werden 20 ml Essigsäure zugegeben, es wird mit Diäthyläther verdünnt und dann wird eiskalte 0,2 m-Schwefelsäure zugegeben. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand aus 5,0 g 14-Brom-(15R5)-9,11-dibenzoyl-PGE methylester wird ohne weitere einem gung weiterverwendet; NER-Absorptionen bei 0,7-1,0, 1,0-1.9, 1,9-2,3, 2,3-3,3, 3,63, 3,9-4,3, 5,0-5,6, 6,02, 7,2-7,7 und 7,2-8,28 .
B. Eine Lösung von 5,0 g des Reaktionsprcdukts gemäß Teil A in 35 ml Methanol wird mit 1,5 g Kaliumcarbonat versetzt und 20 Stunden bewegt. Die resultierende Suspension wird bei vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äthy-acet'at extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittels erhält man 4,52 g des rohen, epimeNgemischten deacylierten Produkts. Die obige wässrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 0,45 g der freien Säure des epimer gemischten acylierten Produkts erhält. Diese Säuren erden mit überschüssigem Di= azomethan in Äther verestert und die vereinigten Methylester fraktionen erden zusammen an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (7:3), wobei 1,38 g 14-Brom-PGF1« -methylester und 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGF1« -methylester erhalten werden. Für die (15S)-Verbindung wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,1, 1,1-2,0, 2,0-2,6, 2,6-3,5, 3,68, 3,75, 4,4 und 5,856 beobachtet. Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 414, 412, 360, 358, 351, 333, 279 und 278.
Für das 15-epimere Produkt wurden NMR-Absorptionen bei 0,7-1,10, 1,1-2,0, 2,0-2,5, 2,5-3,5, 3,68, 3,8-4,5 und 5,88 4 beobachtet, das Massenspektrum dieser Verbindung zeigt Peaks bei 360, 258, 333, 279 und 278.
C. Eine Suspension von 50,ó Natriumhydrid (0,7 g) in 10 ml Dimethylsulfovid wird mit 1,3 ml tert.-Butanol behandelt und gerührt, bis das Aufschäumen aufhört. Dann wird eine Lösung von 1,38 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil 3 in 15 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Benzol und Diäthyläther (1:1) verdünnt und mit eiskalter Kaliumbisulfatlösung in Wasser versetzt, Dann werden die Phasen getrennt,die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wird mit Diazomethan verestert.
Der resultierende rohe Ester (1,13 g) wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Ylethylenchlorid in Aceton (7:3). Dabei erhält men 0,61 g der reinen Titelverbindung vom F. 68°C, NMR-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,0, 3,0-3,9, 3,68 und 4,0-4,45g ; charakteristische IR-hbsorptionen bei 1740, 2250 und 3200 bis 3600 cm ; Peaks im Massenspektrum bei 322, 319, 306, 297, 295, 294, 279, 27, 276, 250 und. 222.
Nach dem Verfahren von Beispiel 29 werden 1,23 g 15-epi-14-Brom-PGF1« -methylester in 0,53 g 15-epi-13,14-Didehydro-PGF1α -methylester überführt, NME-Absorptionen bei 0,90, 1,1-2,0, 2,0-3,4, 3,68 und 3,9-4,7#; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2250 und 3450; Peaks im Massenspektrum bei 350, 337, 332, 319, 306, 297, 295, 294, 279, 278, 276, 250 und 222.
Beispiel 30 13,14-Didehydro-PGE1-methylester oder dessen 15-Epimer.
A. Eine Lösung von 0,22 g 13,14-Didehydro-PGF1α -methyl= ester (siehe Beispiel 29) in 18 ml Aceton von -45°C wird mit 0,8 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und das resultierende Gemisch wird 3 1/2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 0,8 ml Silylierungsmittel zugesetzt. Nach 45 Linuten erfolgt Zusatz von Natriumbicarbonatlösung und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdunsten des Lösungsmittel erhält man 0,34 g rohen 13,14-Didehydro-PGF1α -methylester-11,15-bis(trimethylsi= lyläther).
B. 0,6 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil h in 25 ml Me= thylenohlorid von 0°C werden mit 0,5 g Chromtrioxid, 40 ml Methylenchlorid und 0,8 ml Pyridin behandelt. Die Oxidationsbesingungen (0°C) werden 5 minuten beibehalten, dann läßt man weitere 10 Minuten auf Raumtemperatur erwnämen.
Das resultierende Gemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und durch Silikagel filtriert. Das Eluat wird eingeengt und ergibt 0,41 g rohen 13,14-Didehydro-PGE1-methyl= ester-11,15-bis(trimethylsilyläther).
C. Das Produkt gemäß Teil B wird mit einem Gemisch aus Me= thanol, Wasser und Essigsäure (20:10:1, 31 ml) vereinigt.
Man läßt die Reaktion 5 Minuten bei OOC und dann 15 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Das resultierende Gemisch wird mit Nasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumohloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,33 g der rohen Titelverbindung erhalten werden. Dieses Rohprodukt wird dann an 25 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylen= chlorid in Aceton (9:1), wobei 80 mg reiner 13,14-Dide= hydro-PGE1-methylester vo b'. 46°C erhalten werden. NkR-Absorption bei 0,9, 1,1-2,05, 2,05-3,4, 3,67 und 4,0-4,66 , Peaks im Massenspektrum bei 348, 320, 319, 295, 292 und 263. Das IR-Spektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 1675, 1740, 2220 und 3400 cm 1.
Nach dem Verfahren von Beispiel 30, Teil A, B und C werden 130 mg 15-epi-13,14-Didehydro-PGF1α -methylester in 26,5 mg der 15-epi-Titelverbindung überführt; charakteristische IR-Absorptionen bei 1740, 2225 und 3450 cm 1, Peaks in Massenspektrum bei 348, 320, 319, 317, 295, 292 und 263.
Beispiel 31 13,14-Didehydro-PGF1 oder dessen 15-Epimer.
6,79 g Kalium-tert.-butylat in 45 ml tert.-Butanol und 8 ml Methanol werd en mit 3,02 g 14-Brom-PGF1α (siehe Beispiel 29) 25 Stuncen umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird mit DiäQhyläther verdünnt und mit eiskalter 8% iger Phosphorsäure gewaschen, worauf die Phasen getrennt werden.
Die wässrige Phase wird zit Benzol extrahiert und dann mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,86 g Titelverbindung vom F. 74 bis 75°C erhalten werden. Das Massenspektrum zeigt einen Grundpeak bei 642,3961 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 436; charakteristische IR-Absorptionen bei 3150 bis 3525, 2700, 2220, 1710 und 1680 cm 1.
Nach de Verfahren des vorangehenden Abschnitts erhält man aus 1,84 g 15-epi-14-Brom-PGF1α als Ausgangsmaterial 1,46 g 15-epi-13,14-Didehydro-PGF1α vom F. 95 bis 96°C, NMR-Absorptionen bei 0,8-1,1, 1,1-1,9, 2,0-2;8 und 3,9-4,76 Grundpeak im Massenspektrum bei 642,4021 und weitere Peaks bei 627, 571, 552, 537, 481 und 217; das Infrarotspektrum zeigt charakteristische Absorptionen bei 3150 bis 3500, 2700, 2220, 1725 und 1700 cm Beispiel 32 13,14-Didehydro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra= nor-8ß, 12α-PGF2α-methylester (Formel CXLVI: R1 = Methyl, R2 und R3 von L1 und R5 und R6 von M1 = Wasserstoff, X7 = Phenoxy, Y2 = -C=C-, Z2 = cis-CH=CH-CH2-(CH2)3-CH2-, R8 = Hydroxy, M18 = Vergleiche Schema M.
A. Zu einem gut gerührten Gemisch aus 15,2 g einer 77% igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl in 2 l Tetrahydrofu= ran wird unter Stickstoff bei OOC eine Lösung von 92,9 g 2-Oxo-3-phenoxypropylphosphonsäuredimethylester und 220 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei 0°C wird die resultierende Ylid-Lösung 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf OOC abgekühlt. In die Ylid-Lösung wird 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2α -carboxaldehyd-lßcyclopentanessigsäure-#-lacton dekantiert. Das resultierende Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 2 1 2 m-Natriumbisulfatlösung und Eis zugegeben.
Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform gut extrahiert, die organischen Extrakte erden vereinigt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natrium= chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein dunkles Öl erhält. Dieses O1 wird an 2 kg Silikagel chromatographiert, welches in 25çß Äthyl acetat und Skellysolve B gepackt ist. Beim Eluieren mit 4 1 75% Äthylacetat in Skellysolve B erhält man das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2α-(3-oxo-4-phenoxy-trans-1-butenyl) 1ß-cyclopentanessigsaure- lacton.
B. Nach dem Verfahren von Beispiel 4, Teil B wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A des vorliegenden Beispiels in das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2α-(2-chlor-3-oxo-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäure-#-lacton umgewandelt.
C. Zu einem Gemisch aus 2,3 g Natriumborhydrid in 213 ml Methanol von -200C werden in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 17,7 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil B in 67 ml Methanol und 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1 tsde erden bei -20°C langsam 11 ml Essigsäure zugegeben. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit Äthylacetat verdünnt und dann mit 2 m-Na= triumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat= lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl, welches ein Epimerengemisch enthält, wird durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie an einer 250 Säule zerlegt unter Eluieren mit 10% Aceton in Methylenchlorid bei einem Druck von 5,3 kg/cm². Dabei erhält man die reinem (15R)-und (155)-Epimeren des 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2α-(2-chlor-3-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopen= tanessigsäure- T -lactons.
D. 6,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C, 10,8 g Dihy= dropyran und 0,7 g Pyridinhydrochlorid in 93 ml Methylen= chlorid werden bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt, die resultierende Lösung wird durch Silikagel filtriert, wobei gut mit Äthylacetat gewaschen wird. Beim Einengen des Filtrats erhält man das 3ß-Benzoyloxy-5ß-hydroxy-2α-(2-chlor-3E -tetrahydropyranyloxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäure- -lacton.
E. 8,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil D in 167 ml trokkenem Methanol werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatatmosphäre zu 16,7 ml einer 25% igen Lösung von Natriummethy= lat in ethanol zugegeben. Nach einer Stunde werden 10 ml Essigsäure zugesetzt, dann wird die resultierende Lösung vorsichtig bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird vorsichtig in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und ethylacetat gelöst, und nach einstellung des Gleichgewichts wird die wässrige Phase abgesondert und gut mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 32,5ß-Di= hydroxy-2α-(2-chlor-3α-tetrahydropyranyloxy-4-phenoxytrans-1-butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäure-#-lacton erhält.
F. Eine Lösung von 6,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Stufe E, 6,1 g Tosylchlorid und 160 ml trockenem Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt. Nach 4 Tagen wird die Lösung mit Eis und Athylacetat verdünnt, zum resultierenden Gemisch wird 1 1 2m-Natriumbisulfatlösung in kleinen Portionen unter häufiger Gleichgewichtseinstellung zugegeben. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äthylacetat gut extrahiert und die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit Benzol azeotrop destilliert, wobei man das 313-Tosylox-53-hydroxy-2« -(2-chlor-3α -tetra= hyd ropyranyloxy-4-phenoxy-t ran s-1 -butenyl )-1 ß-cyclopentan= essigsaure- lacton erhält G. Ein Gemisch aus 4,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil F, 8,2 g Natriumbenzoat und 194 ml Dimethylsulfoxid wird in Stickstoffatmosphäre bei 80 bis 85°C gerührt. Nach 3 Stunden wird die Lösung mit Eis und Diäthyläther verdünnt und nach Gleichgewichtseinstellung wird die wässrige Phase gut mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium= sulfat getrocknet und einGeengt, wobei man den 3O(-3enzoyl= oxy-5 ß-hyd roxy-2 - ( 2-chlor-3 3 -hdd roxy-4-phenoxy-t ra ns-1 -butenyl)-1ß-cyclopentanessigsäure-#-lacton-3-tetrahydro= pyranyläther erhält.
H. Zu einer Lösungvon 3,8 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil G in 77 ml trockenem Methanol werden bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 7,7 ml Natriummethylat in Methanol zugegeben. Nach 45 Minuten werden 4,6 ml Essigsäure re zugesetzt, die resultierende Lösung wird dann vorsichtig bei verzindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird vorsichtig in gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Äthyl acetat gelöst. Nach Gleichgewichtseinstellung wird die wässrige Phase abgesondert und rit Äthylacetat extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man den 3α,5ß-Dihydro-2α-(2-chlorid -hyxroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1ß-cyclopentan= wssigsäure-#-lacton-3-tetrahydropyranyläther. erhält.
I. Eine Lösung von 2,1 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil H, 3,1 g Dihydropyran und 0,2 g Pyridinhydrochlorid in 30 ml Methylenchlorid wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann wird die resultierende Lösung durch Silikagel filtriert, wobei mit Äthylacetat gut gewaschen wird. Beim Einengen des Filtrate erhält man den 3α,5ß-Dihydroxy-2α-(2-chlor-3α-hydroxy-4-phenoxy-trans-1-butenyl)-1 ß-cyclopentanessigsäure #-lacton-bis-(tetrahydropyranyläther).
J. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil I wird nach dem Verfahren von Beispiel 8, Teil C in den 5 «,5ß-Dihydroxy-2 «-(2-c hlor-3 -hyd roxy-4-phenoxy-trans-1 -butenyl ) -1 ß-cyclope n= tanacetaldehyd-#-lactol-bis-tetrahydropyranyläther überführt. Aus dieser Verbindung wird sodann nach dem Verfahren von Beispiel 13 der 14-Chlor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-8ß, 12α-PGF2ß-methylester-11,15-bis(tetrahydropyranyläther) hergestellt.
K. Eine Lösung von 0,3 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil J in 20 ml Essigsäure, Uasser und Tetrahydrofuran (20:1G:3) wird 3 Stunden auf 400C erwärmt. Die resultierende Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml wasser verdünnt und gefriergetrocknet, wobei man den 14-Chlor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-8ß,12α-PGF2ß-methylester erhält.
L. 0,04 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil K und 10 ml Di= methylsulfoxid werden mit 40 mg Kalium-tert.-butylat 28 Stunden bei Raumtemperatur' umgesetzt. Die resultierende Lösung wird dann mit Diäthyläther verdünnt und in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen.
Das resultierende Gemisch wird mit Benzol verdünnt, verteilt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, Der Rückstand wird chromatographiert und mit einem Überschuß Diazomethan in Äther verestert. Der rohe Methyl= ester wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid in Aceton (75:35), wobei die reine Titelverbindung erhalten wird.
Nach den Verfahren von Beispiel 32 werden die verschiedenen 8ß,12α-PGF2ß-artigen Verbindungen gemäß Schema M hergestellt, ferner auch die verschiedenen anderen PGF-, PGE-oder PGA-artigen Verbindungen laut Schema M. Ferner werden nach den Verfahren von Beispiel 32 die verschiedenen 11-Deoxy-?G?- oder -PGE-Verbindungen erhalten.
Beispiel 33 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-didehydro-813, 12q -PGt -methylester (Formel CLXVII: R1 = ethyl, Z1 = M18= Y2 = -C=C-, R3 und R4 von L1 und R5 und R6 von M1 l asserstoff, R7 = n-Butyl).
Vergleiche Schema 0.
A. Nach dem Verfahren von Beispiel 25 wird das Enantiomere von 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-15-epi-PGF1E aus dem ent-Ausgangsmaterial gebildet. Dann wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 und 27 das Enantiomere des 3,7-Inter-mphenylen-4,5,6-trinor-14-chlor-15-epi-PGF1α hergestellt.
B. Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wird sodann das 3,7-Inter-phenylen-4,5,6-trinor-8ß,12« -PGA2 der Formel CLXI hergestellt.
C. Das Reaktionsprodukt gemäß Teil B in 5 ml Methanol wird unter Rühren bei -250C in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 0,7 ml 30% igem wässrigem Wasserstoffperoxid und 0,35 ml einer 1 n-Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach einer Stunde wird 2 n-Salzsäure bis zum pH 5 oder 6 zugetropft. Das resultierende Gemisch wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Diäthyläther ex= trahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-14-chlor-8ß,12α-PGA2-10,11-epoxid erhält.
D. Ein Gemisch aus 0,20 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C, 0,16 g Aluminiumamalgam, 8 ml Diäthyläther, 1,6 ml Metha= nol und 4 Tropfen Wasser wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das resultierende Gemisch filtriert und das Filtrat wird eingeengt, wobei man die Titelverbindung als (emischder 11α- - und llß-Isomeren erhält. Durch Silikagel= chromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat in Skellysolve B wird das reine 114 -Produkt 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-14-chlor-8ß, 12 -PGE2 erhalten.
Das Aluminiumamalgam wurde wie folgt hergestellt: 50 g Alu-iniummetall-Granulat werden zu einer Lösung von 50 g Quecksilterchlorid in 2 1 Wasser zugegeben. Das Gemisch wird geschwenkt, bis die Wasserstoffentwicklung stürmisch wird (etwa 30 Minuten). Die Hauptmenge der wässrigen Lösung wird abdekantiert und der Rest wird rasch filtriert. Das amalgamierte Aluminium wird dann schnell nacheinander zweimal mit je 200 ml Methanol und zweimal mit je 200 ml wasserfreiem Di= äthyläther gewaschen und dann mit wasserfreiem Diäthyläther bis zur Verwendung bedeckt.
E. Nach dem Verfahren von Beispiel 21 wird das Produkt gemäß Teil D in das 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-14-chlor-8ß,12 «-PGF1 überführt. Durch Dehydrohalogenierung gemäß Beispiel 32 wird daraus die Titelverbindung hergestellt.
Nach der Vorschrift von Beispiel 33 we-rden sämtliche der vorliegend beschriebenen 8ß,12α-PGA-artigen Verbindungen in die entsprechenden 8ß,12« -PGF- oder -PGE-artigen Verbindungen überführt.
Beispiel 34 17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro 11-deoxy-PGE2 (Formel CLVI: R1 = Wasserstoff, R3 und R4 von L1 und R5 und R6 von M1 Wasserstoff, R7 = Benzyl, Y2 = -C-C-, Z2 = cis-OH=0II-(CH2 )3).
Vergleiche Schema N.
A. Unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon wird 15-Keto-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α aus 17-Phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 hergestellt.
B. Nach dem Verfahren der Beispiele 26 und 27 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil A dann zum 13,14-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE2-methylester umgesetzt.
C. Nech dem Verfahren von Beispiel 22 wird das Reaktionsprodukt gemäß Teil B in den 13,14-Didehydro-17-phenyl-18,19,-20-trinor-PGA2-methylester überführt.
D. Zu einer Lösung von 0,77 g des Reaktionsprodukts gemäß Teil C in 5 ml Pyridin werden 1,5 ml scetanhadrid zugegeben, dann wird das Gemisch 4 Stunden unter Stickstoff gerührt, worauf 50 ml Wasser zugesetzt werden. Das resultierende Gemisch wird 55 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das 13,14-Didehydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGA2-15-acetat der Formel CLIII erhält.
E. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe D in 25 ml ethanol von -250C wird in 3tickstoffatmosphäre unter Rühren eine Lösung von 2 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser und 20 ml Methanol zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 20 minuten bei -20°C gerührt, dann werden vorsichtig 3,5 ml Essigsäure zugegeben. Das resultierende Gemisch wird eingeengt, und dann mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemischs wird mit Zitronensäure auf etwa 3 eingestellt, dann wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man die Verbindung CLIV erhält.
F. Zu einer Lösung des Heaktionsprodukts gemäß Teil E in 50 ml Aceton von -200C wird unter Rühren im Verlauf von einer Minute 1,5 ml Jones-Reagens zugetropft. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -200C gerührt, dann erfolgt Zusatz von 1,5 ml Isopropanol und das resultierende Gemisch wird noch 10 Minuten bei -200C gerührt. Dann wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser und gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Aceton und Methylenchlorid. Diejenigen Fraktionen, die den 15-Acetat-methylester der Titelverbindung enthalten, werden vereinigt und eingeengt.
G. Zu einer Lösung des Reaktionsprodukts gemäß Stufe F in 15 ml Methanol werden 0,5 g Natriumhydroxid in 3 ml Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch wird 17 Stunden bei 25 gerührt. Dann wird das Gemisch mit 10 ml 3 n-Salzsäure angesäuert und zu einem wässrigen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyl= äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Matriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wirdßan mit Säure gewaschenem Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Äthylacetat und Hexan. Die die reine Titelverbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 34 werden sämtliche vorliegend beschriebenen PGF-artigen Verbindungen in die betreffenden 13,14-Didehydro-PGA-artigen Verbindungen überführt, aus denen ihrerseits die verschiedenen 13,14-Didehydro-11 deoxy-PG-artigen Verbindungen hergestellt werden.
Beispiel 35 13,14-Didehydro-16,16-dimethyl-PGF2« -methylester.
Vergleiche Schema R.
Eine Lösung des Reaktionsprodukts von Beispiel 16 in 10 ml Dimethylsulfoxid wird mit 40 mg Kalium-tert.-butylat bei Raumtemperatur 28 Stunden umgesetzt. Die resultierende Lösung wird mit Diäthyläther verdünnt und dann in ein Gemisch aus eiskalter Kaliumbisulfatlösung und Diäthyläther gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol verteilt, mit Natriumchlo= ridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther verestert. er rohe Methylester wird an 10 g Silikagel chromatographiert unter Eluieren mit Methylenchlorid und Aceton (75:35). Dabei werden 0,016 g der Titelverbindung erhalten, bei welcher eine charakteristische IR-Absorption (rC=O-) bei 2250 cml beobachtet wird; Peaks im Massenspektrum bei 327, 320, 304, 303, 302, 295, 284, 263, 247, 245, 235, 227 und 57.
Nach dem Verfahren von Beispiel 35 werden sämtliche der vorstehend beschriebenen 14-Halogen-11-deoxyPGF4 - oder , -PGFα -artigen Verbindungen in die betreffenden 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGFq - oder '-PGFα -Produkteüberführt.
Ferner werden nach dem Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGFα - oder -PGFt -artigen, Produkte in die 13, 14-Didehydro-11-deoxy-PGE oder -PGE-Produkte umgewandelt.
Weiterhin werden nach dem Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGE- oder -PGE-artigen Produkte in die betreffenden 13,14-Didehydro-11-deoxy-PGFß-oder -11-deoxy-PGFß-Produkte umgewandel Außerdem werden nach den Verfahren der obigen Beispiele die verschiedenen 13, 14-Didehydro-PGE-artigen Produkte in die betreffenden 13,14-Didehydro-PGA- oder -PGB-Produkte umgewandelt.
Beispiel 36 13,14-Didehydro-PGF3α 13,14-Didehydro-16,-16-dimethyl-PGF3α und 13,14-Didehydro-16, 16-difluor-PGF3α.
A. Grignard-Reagentien werden hergestellt durch Umsetzung von Magnesiumspänen mit 1-Brom-cis-2-penten, 1-Brom-1,1-dimethyl-cis-2-penten bezw. 1-Jod-1,1-difluor-cis-2-penter Das 1-Jod-1,1-difluor-cis-2-penten wurde wie folgt dargestellt: 2,2-Difluoressigsäure wird mit überschüssigem Diazo= methan in Äther verestert. Dann wird der resultierende Me= thylester nach dem Verfahren von Tetrahedron Lett. 3995 (1971) zum 2,2-Difluor-2-jodessigsäuremethylester jodiert (z.B. durch Zusatz von Lithiumdiisopropylamin zum Ausgangsmaterial und anschließende Behandlung mit Jod). Dieses Produkt wird dann mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -780C zum 2,2-Difluor-2-jodacetaldehyd redu£iert. Der Aldehyd wird durch Wittig-Reaktion alkyliert unter Verwendung des Ylids Äthyltriphenylphosphoran der Formel (C6H5)3P=CH2-CH3, wobei man das 1-Jod-1,1-difluor-cis-2-penten erhält.
B. Das Grignard-Reagens gemäß Teil A wird mit 3α-t-Butyl= dimethylsilyloxy-5α-hydroxy-2ß-(2-formyl-trans-1-äthenyl) 1 α-cyclopentanessigsäure-#-lacton umgesetzt unter Bildung der 2ß- (3RS)-3-Hydroxy-trans-1-cis-5-octadieny g -Verbindung, die mit Collins-Reagens zur betreffenden 3-Oxoverbindung oxidiert wird.
C. Nach den Verfahren der obigen Beispiele wird das Reaktionsprodukt der Stufe B in 13,14-Didehydro-PGF3α überführt.
Wiederholt man das Verfahren von Teil B und C, jedoch mit einem Methyl- oder fluorsubstituierten Grignard-Reagens, so erhält man entsprechend das 13,14-Didehydro-16,16-di= methyl-PGF3« oder 13,14-Didehydro-16,16-difluor-P

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e: 1.Prostagladin-Analog der allgemeinen Formel worin einen der Reste y1-C#C-; g die Zahl 1, 2 oder 3, m eine Zahl von 1 bis 5, M1 worin einer der Reste R5 und R6 Methyl und der andere Wasserstoff ist, 1 oder ein Gemisch aus und worin R3 und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, wobei einer der Reste R3 und R4 nur dann Fluor ist, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist, und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin den Rest bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin den Rest bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin M1 bedeutet.
12. Verbindung nach Anspruch 11, worin g 1 und m 3 bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R3, R4 und R6 Wasserstoff bedeuten.
14. 15-Epi-15-methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 13.
15. Verbindung nach Anspruch 10, worin bedeutet.
16. Verbindunghach Anspruch 15, worin g 3 bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R Methyl bedeutet.
5 19. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 18.
20. Verbindung nach Anspruch 17, worin Ró Methyl bedeutet.
21. 2a,2b-Dihomo-13,14-didehydro-PGE2-methylester-15-methyläther, eine Verbindung nach Anspruch 20.
22. Verbindung nach Anspruch 16, worin R3 und R4 Methyl bedeuten.
23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R5 Methyl bedeutet.
24. 2a,2b-Dihomo-15,16,16-trimethyl-p-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 23.
25. Verbindung nach Anspruch 22, worin R6 Methyl bedeutet.
26. 2a,2b-Dihomo-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester-15-methyläther, eine Verbindung nach Anspruch 25.
27. Verbindung nach Anspruch 16, worin R3 und R4 Fluor bedeuten.
28. Verbindung nach Anspruch 27, worin R5 Methyl bedeutet.
29. 2a,2b-Dihomo-15-methyl-16,16-difluor-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 28.
30. Verbindung nach Anspruch 27, worin R6 Methyl bedeutet.
31. 2a,2b-Dihomo-16,16-difluor-13,14-didehydro-PGE2-methylester-15-methyläther, eine Verbindung nach Anspruch 30.
32. Verbindung nach Anspruch 15, worin g 1 bedeutet.
33. Verbindung nach Anspruch 32, worin R3 und R4 Wasserstoff bedeuten.
34. Verbindung nach Anspruch 33> worin R5 Methyl bedeutet.
35. 15-Methyl-13,14-didehydro-PGE2, eine Verbindung nach Anspruch 34.
36. 15-tlethyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 34.
37. Verbindung nach Anspruch 33, worin R6 Methyl bedeutet.
38. 13, 14-Didehydro-PGE2-15-mehyläther, eine Verbindung nach Anspruch 37.
39. 13,14-Didehydro-PGE2-methylester-15-methyläther, eine Verbindung nach Anspruch 37.
40. Verbindung nach Anspruch 32, worin mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl bedeutet.
41. Verbindung nach Anspruch 40, worin R3 und R4 Methyl bedeuten.
42. Verbindung nach Anspruch 41, worin R5 Methyl bedeutet.
43. 15,16,16-Trimethyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 42.
44. Verbindunach Anspruch 41, worin R6 Methyl bedeutet.
45. 16,16-Dimethyl-13,14-didehydro-PGE2-methylester15-methyläther, eine Verbindung nach Anspruch 44.
46. Verbindung nach Anspruch 32, worin mindestens einer der Reste R3 und R4 Methyl bedeutet.
47. Verbindung nach Anspruch 46, worin R3 und R4 Fluor bedeuten.
48. Verbindung nach Anspruch 47, worin Methyl bedeutet.
49. 15-Methyl-16,16-difluor-13,14-didehydro-PGE2-methylester, eine Verbindung nach Anspruch 48.
50. Verbindung nach Anspruch 47, worin R6 Methyl bedeutet.
51. 16,16-Difluor-13,14-didehydro-PGE2-methylester-15-methyläther, eine Verbindung nach Anspruch 50.