DE2658207A1

DE2658207A1 - Prostaglandinanaloga und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2658207A1
Application number: DE19762658207
Authority: DE
Inventors: Norman Allan Nelson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1975-12-29
Filing date: 1976-12-22
Publication date: 1977-07-07
Also published as: GB1554042A; MX4940E; NL7614389A; CH629747A5; HU178365B; IL50997A; US4073808A; US4081478A; US4085139A; ES454181A1; JPS5744666B2; FR2336924A1; PL116421B1; BE849963A; AU2039676A; SU731895A3; CA1077473A; US4122282A; ZA767416B; GB1554041A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Analoga einiger bekannter Prostaglandine, die sich von den bekannten Prostaglandinen dadurch unterscheiden, dass sie am C-2 durch eine Aminomethyl- oder substituierte Aminomethylgruppe substituiert sind, im Gegensatz zu den bekannten Prostaglandinen, die am C-2 eine Carboxygruppe tragen.

Zu den bekannten Prostaglandinen gehören z.B.

Prostaglandin E₁ (PGE.,), Prostaglandin E₂ (PGE«), Prostaglandin E. (PGE₃) sowie auch Dihydroprostaglandin E₁ (Dihydro-PGE^.

Die bekannten Prostaglandine umfassen auch PGF Verbindungen, wie z.B. Prostaglandin F₁ (PGF₁ ), Prostaglandin F₂ (PGF₂ ), Prostaglandin F₃ (PGF₃ ) und Dihydroprostaglandin F_la (Dihydro-PGF_la).

Die bekannten Prostaglandine umfassen ebenfalls PGFg-Verbindungen, wie z.B. Prostaglandin F._ß (PGF._), Prostaglandin F_2ß (PGF₂₀), Prostaglandin F (PGF_3ß) sowie Dihydroprostaglandin F_lß (Dihydro-PGF_lß).

Weiterhin gehören zu deji bekannten Prostaglandinen

PGA-Verbindungen, wie z.B. Prostaglandin A₁ (PGA,), Prosta-

709827/1043

glandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin A₃ (PGA₃) sowis Difiydroprostaglandin A, (Dihydro-PGA,).

' Jede dieser weiter oben genannten Prostaglandine stellt ein Derivat der Prostansäure dar, welche die folgende Formel und Bezifferung der Kohlenstoffatome aufweist

COOH

20

siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) sowie die dort genannten Referenzen. Eine systematische Bezeichnung für die; Prostansäure ist 7-[2ß-0ctyD-cyclopent-la-yl]-heptansäure.

weist die folgende Formel auf

COOH

OH

PGE- besitzt die folgende Formel

COOH

PGE₃ besitzt die folgende Formel

COOH

OH

Dihydro-PGE₁ hat die folgende Struktur:

709827/1043

COOH

OH

PGF. weist die folgende Formel auf. JLa

COOH

PGF₂ besitzt die folgende Formel

COOH

PGF₀ weist die folgende Formel auf

COOH

OH

Dihydro-PGF.. weist die folgende Formel auf

HO

COOH

PGF_lft besitzt die folgende Strukturformel

709827/1043

COOH

PGF_2ß weist die folgende Formel auf

COOH

Hd H^ ^N0H

weist die folgende Formel auf HO

COOH

Dihydro-PGF_lß weist die folgende Formel auf

COOH

^s0H PGA₁ hat die folgende Strukturformel

COOH

weist die folgende Formel auf

COOH

OH

PGA_ hat die folgende Formel

COOH

709827/1043

Dihydro-PGA.. weist die folgende Strukturformel auf

COOH

In den oben angeführten Formeln sowie auch in den später gegebenen Strukturformeln bezeichnen die gestrichelten Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, d.h.. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. solche, die oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings liegen. Die Verwendung von Wellenlinien ( ^rs-^ ) bedeutet die Bindung von Substituenten in α- oder β-Konfiguration oder die Bindung als Gemisch aus α- und ß-Konfiguration.

Die seitenständige Hydroxylgruppe am Kohlenstoff-15 ir: obigen Formeln liegt in S-Konfiguration vor. Für die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine weisen wir auf Nature 212, 38 (1966) hin. Bezeichnungen, wie z.B. C-2, C-15 und andere, beziehen sich auf diejenigen Kohlenstoffatome des Prostaglandin-Analogen, die die gleiche relative Stellung wie das Kohlenstoffatom gleicher Bezifferung in der Prostansäure aufweisen.

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen je mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer (optisch inaktiver) Form oder in einer von zwei enantiomeren (optisch aktiven^ Formen vorliegen, d.h. rechts- oder linksdrehend. Die gezeichneten Formeln geben jeweils die spezielle optisch aktive Form des Prostaglandins wieder, wie man aus bestimmten Säugetiergeweben, z.B. aus Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge oder menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreaktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al.,

709827/1043

Weiter oben zitiert). Das Spiegelbild jeder der angegebenen Formeln gibt das andere Enantiomere dieser Prostaglandinverbindungen wieder. Die racemische Form eines Prostaglandins enthält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle und man benötigt eine der obigen Formeln und deren Spiegelbild, um das entsprechende racemische Prostaglandin auf korrekte Weise wiederzugeben.

Aus Gründen der Bequemlichkeit wird in der folgenden Beschreibung bei der Verwendung der Bezeichnung Prostaglandin oder "PG" die optisch aktive Form des betreffenden Prostaglandins mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE₁ aus Säugetiergeweben verstanden. Handelt es sich um die racemische Form eines dieser Prostaglandine, so werden das Wort "racemisch" oder die Bezeichnung "dl" dem Namen des Prostaglandins- vorangestellt.

Unter dem Ausdruck "prostaglandinartige" Verbindungen werden sämtliche Cyclopentanderivate verstanden, die für mindestens einen der vorliegend fü-n die Prostaglandine angegebenen pharmakologischen Zwecke brauchbar sind.

Unter prostaglandinartigen Zwischenprodukten versteht man Cyclopentanderivate, die zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen nützlich sind.

Die in der vorliegenden Beschreibung angeführten Formeln, die eine prostaglandinartige Verbindung oder ein zur Herstellung einer prostaglandinartigen Verbindung geeignetes Zwischenprodukt beinhalten, stellen jeweils das Stereoisomere der prostaglandinartigen Verbindung mit gleicher relativer stereochemischer Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aus Säugetiergeweben dar, oder auch das jeweilige Stereoisomer des Zwischenproduktes, das man *z"ur Herstellung der weiter oben genannten Stereoisomeren der prostaglandinartigen Verbindungen gebrauchen kann.

Unter "Prostaglandin-Analogon" wird dasjenige Stereoisomer prostaglandinartiger Verbindungen verstanden, das eine gleiche relative stereochemische Konfiguration

709827/1043

Die verschiedenen weiter oben genannten Prostaglandine, ihre Ester, Acylate sowie pharmakologisch zulässigen Salze sind äusserst wirksam in Bezug der Verursachung verschiedener biologischer Reaktionen. Aus diesem Grund sind diese Verbindungen für pharmakologische Zwecke geeignet. Siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) sowie die dort angeführten Referenzen.

Bei den PGE-Verbindungen .gehören zu diesen biologischen Reaktionen die folgenden:

Ca) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen durch Tests z.B. Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen);

(b) die Beeinflussung der lipolytischen Aktivität (nachgewiesen am Antagonismus gegen die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von Glycerin aus isolierten Rattenfettpolstern);

(c) die Inhibierung der Magensekretion und die Herabsetzung von unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren;

(d) die Bekämpfung von Krämpfen und die Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen; Ce) das Abschwellen der Durchgänge in der Nase;

(f) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung des Blutplättchens an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkungen (z.B. ATP, ADP, Serotinin, Thrombin und Collagen) verursachten Blutplättchenaggregatxon und Thrombusbildung,

Cg) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung von Wehen, zum Abort, als Zervikal-Dilatoren, als Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus; und

(h) die Beschleunigung der Wachstums von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren.

7 09 827/1043

Bei den PGF -Verbindungen gehören zu diesen die folgenden biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen z.B. an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen);

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen bei systemischer Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren;

(c) das Abschwellen der Nasendurchgänge;

(d) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas) und die Inhibierung der durch verschiedene physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkung (z.B. ADP, ATP, Serotinin, Thrombin und Collagen) verursachten Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung; und

(e) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung von Wehen, zum Abort, als Zervikal-Dilatoren, als Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Bei den PGF_fl-Verbindungen gehören zu diesen die folgenden biologischen Reaktionen:

(a) die Stimulierung der glatten Muskulatur (nachgewiesen an Tests mit Meerschweinchen-Ileum, Kaninchen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen);

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen

bei der systemischen Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren;

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und die Erleichterung der Atmung bei asthmatischen Zuständen;

(d) das Abschwellen der Durchgänge in der Nase;

(e) die Verminderung der Blutplättchen-Haftung (nachgewiesen an der Haftung der Blutplättchen am Glas) und die

709827/1043

Inhibierung der durch verschiedne physikalische Einwirkungen (z.B. Arterienverletzung) oder chemische Einwirkung (z.B. ADP, A¹TP, Serotinin, Thrombin und Collagen) verursachte Blutplättchen-Aggregation und Thrombusbildung; und

(f) die Einwirkung auf die Fortpflanzungsorgane von Säugetieren als Mittel zur Einleitung von Wehen, zum Abort, als Zervikal-Dilatoren, als Regulatoren der Brunst und des Menstruationszyklus.

Zu den PGA-Verbindungen gehören die folgenden biologischen Reaktionen:

(b) die Inhibierung der Magensekretion und Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen bei systemisch⁶*¹ Verabreichung von Prostaglandinsynthetase-Inhibitoren,

(c) die Bekämpfung von Krämpfen und die Erleichterung der Atmum bei asthmatischen Zuständen;

(d) das Abschwellen der Gänge in der Nase ; und

(e) die Erhöhung des Blutflusses in der Niere. Wegen dieser angeführten biologischen Reaktionen

dienen die bekannten Prostaglandine zur Untersuchung, Verhütung Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter biologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren, einschliesslich Menschen, Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten sowie von Laboratoriumstieren, wie z.B. Mäuse, · Ratten, Kaninchen und Affen.

Die vorstehend als wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur bezeichneten Verbindungen sind auch äusserst aktiv bei der Verstärkung der Wirkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-Mitteln, wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkorn-Alkaloiden einschliesslich ihrer Derivate und Analoga. Diese Verbindungen sind aus diesem Grund beispielsweise brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Mengen dieser be-

70982771043

kannten Stimulatoren, ζ.B. zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterusblutungen nach einer Fehlgeburt oder nach der Entbindung, als Hilfe zur Abstossung der Placenta wie auch während des Wochenbettes. Für die letzteren Zwecke kann das Prostaglandin durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder der Entbindung in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 50 .ug pro kg Körpergewicht pro Minute verabreicht werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist. Nachfolgende Dosen während des Wochenbetts· in einer Menge in einem Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und vom Zustand des Patienten oder des Tieres abhängig ist.

Wie weiter oben erwähnt, sind die PGE-Verbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren. Aus diesem Grund eignen sich diese Verbindungen in der experimentellen Medizin zu Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten dienen, die abnormaler Lipidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, wie z.B. Diabetes mellitus, Gefässerkrankungen und Hyperthyroidismus.

Die weiter oben genannten Prostaglandine, von denen erwähnt ist, dass sie Säugetieren einschliesslich Menschen und Nutztieren wie Hunden und Schweinen übermässige Magensekretion vermindern, vermindern oder vermeiden auf diesem Weg die Bildung von Magen- und Darmgeschwüren und' beschleunigen die Heilung bereits vorhandener Geschwüre im Magen-Darmtrakt. Für diesen Zweck können die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert werden, bei einer Infusiondosis von etwa 0,1 bis etwa 500 .ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder durch Infusion in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa

- 10 -

709827/1043

20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und vom Zustand des Patienten, der Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängig ist. Diese Verbindungen sind auch brauchbar zur Verminderung unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen, die aus der systemischen Verabreichung entzündungshemmender Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren entstehen, und sie werden zu diesem Zweck durch gleichzeitige Verabreichung des Prostaglandins mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor verabreicht. Siehe Partridge et al., U.S. Patent Nr. 3 781 429, wo offenbart ist, dass die ulcerogene Wirkung von bestimmten, nicht aus Steroiden bestehenden Entzündungshemmern bei Ratten durch gleichzeitige orale Verabreichung bestimmter Prostaglandine der E- und Α-Reihe einschliesslich PGE₁, PGE₂, PGE₃, 13,14-Dihydro-PGE₁ und der entsprechenden 11-Decoxy-PGE- und PGA-Verbindungen inhibiert wird. Die Prostaglandine sind beispielsweise zur Verminderung der unerwünschten Wirkung auf Magen und Darm brauchbar, die aus der systemischen Verabreichung von Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin entstehen. Diese Substanzen werden insbesondere von Partridge et al. als keine Steroide darstellenden Entzündungshemmer genannt. Sie sind gleichzeitig als Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren bekannt.

Der entzündungshemmende Synthetase-Inhibitor, z.B. Indomethacin, Aspirin oder Phenylbutazon, kann in bekannter Weise verabreicht werden, um einen entzündlichen Zustand zu erleichtern, beispielsweise mit beliebigen bekannten Dosierungsmengen und nach bekannten Dosierungswegen zur systemischen Verabreichung.

Das Prostaglandin kann zusammen mit dem entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitor entweder auf gleichem oder verschiedenem Weg verabreicht werden. So beispielsweise die entzündungshemmende Substanz oral verabreicht, so kann auch das Prostaglandin oral oder auch rektal in Form von Suppositorien öder bei Frauen in Form von Vaginalsuppositorien oder einer Vaginalvorrichtung zur langsamen Abgabe ge-

— 11 -

709827/10A3

geben werden, wie es z.B. in dem U.S.-Patent Nr. 3 545 439 beschrieben ist. Wird hingegen die entzündungshenunende Substanz reJctal verabreicht, so kann man das Prostaglandin ebenfalls rektal oder auch oral oder im Fall von Frauen auch vaginal verabreichen. Es ist besonders zweckm^sig, falls der Verabreichunesweg bei entzündungshemmender Substanz und Prostaglandin derselbe ist und so kann man beide Substanzen in einer einzigen Dosierungsform vereinigen.

Das Dosierungsschema für Prostaglandin hängt in diesem Fall von verschiedenen Faktoren ab, einschliesslich dem Typ, Alter, Gewicht, Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Säugetiers, dem Dosierungsschema des entzündungshemmenden Synthetase-Inhibitors, der Empfindlichkeit des Säugetieres auf den Synthetase-Inhibitor bezüglich der Magenbzw. Darmwirkung und dem zu verabreichenden Prostaglandin. So empfindet z.^R. nicht jeder Patient, der eine entzündungshenunende Substanz benötigt, die gleichen unangenehmen gastrointestinalen Wirkungen während der Einnahme. Diese gastrointestinalen Wirkungen ändern sich häufig in ihrer Art und in ihrem Ausmass. Es liegt im Erfahrungsbereich des Arztes oder Tierarztes festzustellen, ob die Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz unerwünschte gastrointestinale Wirkungen beim Menschen oder Tier hervorruft und die wirksame Menge des Prostaglandins zu verschreiben, mit der diese Wirkungen im wesentlichen eliminiert werden können.

Die weiter oben genannten Prostaglandine eignen sich zur Behandlung von Asthma, so z.B. als Bronchien-Dilatoren oder Inhibitoren von Mediatoren, wie z.B. SRS-A und Histamin dia auch durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktivierten Zellen freigesetzt werden. Diese Verbindungen können daher Krämpfe bekämpfen und sie erleichtern das Atmen bei Zuständen wie Bronchialasthma, Bronchitis, Bronchiektase, Lungenentzündung und Emphysem. Für diesen Zweck können die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal

- 12 -

709827/1043

in Form von Suppositorien, parenteral, subkutan oder intramuskulär, wobei intravenöse Verabreichungen in Notsituationen bevorzugt werden, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Vernebelungsgeräte oder durch Schnupfen in Form von Pulvern. Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht werden 1 bis 4.mal täglich angewendet, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängig ist. Für die obigen Zwecke können die genannten Prostaglandine mit Vorteil mit anderen Antiasthmatika kombiniert werden, beispielsweise mit Sympathomimetika (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin und dgl.), Xanthinderivaten (Theo, phyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ACTH und Prednisolon). Bezüglich der Verwendung dieser Verbindungen siehe M.E. Rosenthale, et al., U.S. Patent Nr. 3 6HH 638.

Die weiter oben angeführten Prostaglandine, welche bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, als nützlich befunden werden, damit die Gänge der Nase abschwellen, können für diesen Zweck in Dosen /on etwa 10 ,ug bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder auch als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt werden.

Die weiter oben genannten Prostaglandine sind nützlich, falls erwünscht, die Blutplättchen-Aggregation zu inhibieren, sie setzen die Haftfähigkeitseigenschaften der Plättchen herab und sie beseitigen oder verhüten die Thrombusbildung bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die genannten Verbindungen brauchbar bei der Behandlung und Verhütung von Myokard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der Oeffnung von Gefässpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen, wie z.B. Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnung durch Lipämie sowie gegen andere klinische Zustände, bei denen die zugrunde liegende Aetiologie mit einem Lipid-Ungleichgewicht

- 13 -

709827/1043

oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Für diese Zwecke können die Verbindungen systemisch z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung verabreicht werden. Für eine rasche Aufnahme, insbesondere in Notsituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man kann Dosen in einem Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verwenden, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres sowie von der' Häufigkeit und der Art der Verabreichung abhängt.

Die genannten Verbindungen sind auch brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen ausserkörperlichen Zirkulation und Perfusion von isolierten Körperteilen, z.B. von Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet sind oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen und Perfusionen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefässe sowie auch von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Eine derartige Blockierung wird durch die Anwesenheit der genannten Verbindungen verhindert. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder zwei oder sämtlichen dieser Stadien in einer stetigen Gesamtdosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter der zirkulierenden Flüssigkeit zugesetzt. Diese Verbindungen sind insbesondere brauchbar bei der Verabreichung an Laboratoriumstiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten, zur Entwicklung neuer Methoden und Techniken für eine Organ- und Gliedertransplantation .

Die vorstehend als Ersatz für Oxytocin bei der Einleitung von Wehen als geeignet bezeichneten Prostaglandine können bei trächtigen weiblichen Tieren wie Kühen, Schafen

709827/1043

und Schweinen sowie auch beim Menschen bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt oder bei intrauterinem Tod des Fötus von etwa 20 Wochen vor dem Geburtszeitpunkt■an verwendet werden. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von 0,01 bis 50 ^,ug pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis oder nahe bis zur Beendigung der zweiten Wehestufe, d.h. der Ausstossung des Fötus. Die genannten Verbindungen sind insbesondere dann brauchbar, wenn ein oder mehrere Wochen nach dem GeburtsZeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reissen der Membran, ohne dass die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch eine orale Verabreichung ist möglich. .

Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Steuerung des Empfängnis-Zyklus bei menstruierenden weiblichen Säuge-■ tieren einschliesslich von Menschen. Unter menstruierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Menstruation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, dass die regelmässige Menstruation aufgehört hat- Für den oben genannten Zweck kann das Prostaglandin systemisch in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetiers verabreicht werden, vorzugsweise während des Zeitraums, der etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale und intraut er ine Verabrexchungsformen sind möglich. Ferner kann die Ausstossung eines Embryos oder Fötus durch ähnliche Verabreichungen der Verbindung während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Tragzeit oder Schwangerschaft verursacht werden.

Die genannten Verbindungen sind ebenfalls zur Erzeugung einer Zervikalerweiterung bei tragenden und nicht tragenden weiblichen Säugetieren für gynäkologische und geburtshelferische Zwecke brauchbar. Bei der durch diese Verbindungen verursachten Einleitung von Wehen und beim klinischen Abort - 15 -

709827/1043

wird ebenfalls eine Zervikalerweiterung beobachtet. In Fällen von Unfruchtbarkeit dient die durch diese Verbindungen verursachte Zervikalerweiterung für eine Erleichterung der Spermabewegung zum Uterus. Die durch Verabreichung von Prostaglandinen hervorgerufene Zervikalerweiterung ist auch nützlich in der operativen Gynäkologie, wie z.B.. bei D und C (Zervikalerweiterung und Uterus-Curettage), wobei eine mechanische Erweiterung eine Perforation des Uterus, Zervikalzerrungen oder auch Infektionen verursachen kann. Der Einsatz der genannten Verbindung ist auch vorteilhaft bei diagnostischen Verfahren, bei denen eine Erweiterung für eine Gewebeuntersuchung erforderlich ist. Für diese Zwecke können die Prostaglandine lokal oder systemisch verabreicht werden.

So z.B. wird das Prostaglandin oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis 50 mg pro Behandlung an eine erwachsene Frau, mit einer bis fünf Behandlungen innerhalb von 24 Stunden, verabreicht. Auch kann man das Prostaglandin intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis 25 mg pro Behandlung verabreichen. Die genauen Dosierungsmengen für diese Zwecke hängen vom Alter, Gewicht und vom Zustand des Patienten oder des Tieres ab.

Diese Verbindungen sind weiterhin auch brauchbar bei Nutztieren als Abtreibungsmittel (insbesondere bei zur Schlachtung vorgesehenen Fersen), als Hilfsmittel zur Ermittlung der Brunst und zur Regulierung oder Synchronisierung der Brunst. Zu den Nutztieren gehören Pferde, Rinder, Schafe und Schweine. Die Regulierung oder Synchronisierung der Brunst ermöglichen eine wirksamere Beeinflussung von Empfängnis und Wehen und sie ermöglichen dem Herdenbesitzer, dass alle weiblichen Tiere in kuren vorbestimmten Zeiträumen gebären. Diese Synchronisierung führt zu einem höheren Prozentanteil an Lebendgeburten als bei einem natürlichen Ablauf. Das Prostaglandin kann injiziert oder auch im Futter verabreicht werden, und zwar in Dosen von 0,1 bis 100 mg pro Tier und es kann auch mit anderen Mitteln, wie z.B. Steroiden,

- 16 -

709827/1043

kombiniert werden. Die Arten der Dosierung werden von den zu behandelnden Tierarten abhängig sein. So erhalten z.B. Stuten Prostaglandine 5 bis 8 Tage nach der Ovulation und sie kehren zur Brunst zurück. Rindvieh wird in regelmässigen Abständen innerhalb einer drei Wochen-Periode behandelt, damit alle Tiere zur gleichen Zeit brünstig werden.

Die PGA-Verbindungen und ihre Derivate sowie ihre Salze erhöhen den Blutfluss in den Nieren der Säugetiere, sodass das Volumen und der Elektrolytgehalt des Urins zunehmen. Aus diesem Grund sind die PGA-Verbindungen in Fällen einer Nieren-Disfunktion brauchbar, insbesondere bei der Blockierung der Nieren-Gefässe, So sind z.B. PGA-Verbindungen brauchbar zur Erleichterung und Bekämpfung von Oedemen, die z.B. aus massiven Oberflächenverbrennungen resultieren, und ebenfalls zur Behandlung einer Schockwirkung. Für diese Zwecke können die PGA-Verbindungen vorzugsweise zunächst intravenös injiziert werden und zwar in einer Dosis im Bereich von 10 bis 1000 _/ug pro kg Körpergewicht oder bei einer intravenösen Infusion mit einer Dose im Bereich von 0,1 bis 20 ,ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis man die gewünschte Wirkung erhält. Nachfolgende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, wobei man Mengen im Bereich von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag einsetzt.

Die weiter oben als Beschleuniger des Wachstums von Epidermis-Zellen und Keratin genannten Verbindungen sind bei Tieren und bei Menschen, Nutztieren, Haustieren, zoologischen Arten sowie auch Laboratoriumstieren brauchbar. Diese Verbindungen beschleunigen die Heilung der Haut, die z.B. durch Verbrennung, Wunden, Abschürfungen oder chirurgische Eingriffe verletzt wurde. Die genannten Verbindungen sind auch nützlich zur Beschleunigung der Haftung und des Wachstums von Hautstücken, insbesondere von kleinen, tiefen (Davis)-Einsätzen, die hautfreie Flächen durch Wachstum nach aussen bedecken sollen, und zur Verzögerung der Abstossung von Transplanta-

- 17 -

709827/1043

tionen. ^ο"

Für die obigen Zwecke Können die genannten Verbindungen vorzugsweise topisch an oder nahe der Stelle, an welcher ZeIlwachstum und ,Keratinbildung erwünscht werden, verabreicht werden, zweckmässie als Aerosol-Flüssigkeit oder Pnlverspray, als isotonische wässrige Lösung im Fall feuchter Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit den üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln. In einigen Fällen, beispielsweise bei einem merklichen Füüssigkeitsverlust im Fall umfangreicher Verbrennungen oder von Hautverlusten aus anderen Gründen, empfiehlt sich die systemische Verabreichung, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, einzeln oder in Kombination mit den üblichen Infusionen von Blut, Plasma oder Blut- oder Plasmaersatz. Weitere Verabreichungszweige sind z.B. die subkutane oder intramuskuläre Injektion nahe der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder auch die vaginale Verabreichung, Die genaue Dosis hängt von solchen Faktoren, wie die Art der Verabreichung und dem Alter, dem Gewicht sowie auch dem Zustand des zu behandelnden Patienten ab. Z.B. ein nasser Umschlag

zur topischen Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder

2
dritten Grades von 5 bis 25 cm der Hautfläche umfasst zweck-

mässigerweise die Verwendung einer isotonischen wässrigen Lösung, welche 1 bis 500 ,ug pro mm der Prostaglandinverbindung enthält. Die Prostaglandine sind vor allem bei der topischen Verwendung nützlich, in Kombination mit Antibiotika, wie z.B. Gentamycin, Neomycin, Polymixin, Bacitracin, Spectinomycin und Oxytetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln, wie z.B. Mafenid-Hydrochlorid, Sulfadiazin, Furazoliumchlorid und Nitrofurazon, und auch mit Corticoidsteroiden, wie z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methylprednisolon und Fluprednisolon, wobei jedes dieser Mittel in Kombination oder in den bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentrationen angewendet werden kann.

Gewisse prostaglandin-ähnliche Verbindungen, welche

- 18 -

709827/1043

mit' denen der vorliegenden Erfindung bekannt sind, kennt man aus dem Stand der Technik. Siehe z.B. E.J. Corey, et al., J. Am₁ Chem. Soc. 9£, 3245 (1968), worin 9-Amino-ll,15-bis(tetrahydropyranyl )-trans-13-prostansäure offenbart wurde, und auch das U.S.-Patent Nr. 3 8 35 179, in welchem bestimmte 15-Amino-PG-artige Verbindungen beschrieben sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft also neue Prostaglandin-Analoga, Ester sowie auch pharmakologxsch zulässige Salze dieser Analoga. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenfalls auf neue Verfahren zur Herstellung dieser Prostaglandin-Analoga .

Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue chemische nützliche Zwischenverbindungen, die zur Herstellung dieser Analoga eingesetzt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Prostaglandin-Analog der folgenden Formel

"N^CH₂-Z₁-CH₂NL₂Lj

-C-

Il

M₁

L₁

worin

D¹

- 19 -

709827/1043

oder

bedeutet, worin R_g Wasserstoff oder Hydroxy ist, in welcher Formel L,

oder

- 20 -

7098 27/1043

eine Mischung aus

R3 R₄ und

Ra R

worin R₃ und R₁^ Wasserstoff, Methyl oder Fluor bedeuten und gleich oder verschieden sind, mit der Massnahme, dass einer der Reste R₃ oder R₄ nur Methyl bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Methyl ist;

in welcher Formel L₂ und L₃ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Rest -COOR₁ bedeuten, in welcher Gruppe R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen_/ Phenyl oder mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder Alkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

substituiertes . Phenyl ist, wobei die genannten Reste gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als

ein L₉ und L. -COOR₁ ist,
worin M,

R₅ ^N

oder

Rs OH,

bedeutet,

in welchen Gruppen R₅ Wasserstoff oder Methyl ist, und worin R₁₇ die folgende Bedeutung hat

- 21 -

709827/1043

	-(CH₂	2658207 *• 3.**	worin	•	sind;	dass nicht mehr als zwei Reste T ver-	trans-CH=CH-
(D *	-eis	)m-CH₃,			CiS-CH=CH-,
(2)		-CH=CH-CH₂CH₃,		folgende Bedeutung hat	-CH₂CH₂-, oder
(3)	—0-	² 1 \ / * oder		(D	-C=C-; und
W	*ΌΓ. ·*		(2)	Z.. bedeutet :
in welchen Resten 1	0 bis 3 bedeutet, m 1 bis 5 ist, s 0, 1, 2		O)	ClS-CH=CH-CHa-(CHa)₉-CH₂-,
oder 3 bedeutet und	T Chlor, Fluor, Trifluormethyi, Alkyl mit		OO	ClS-CH=CH-CH₂-(CHa)₉-CF₂-,
	1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff			c i s-CH₂-CH^CH-(CH₂) -CH₂,
atomen ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden		(D	-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂-,
sind, mit der Massgabe,	(2)	-(CH₂)₃-(CHa)q-CF₂-,
schieden von Alkyl	(5)	-CHa-O-CHa-(CHa)₉-CH₂-,
worin Y. die	(4)	-(CHa)₂-O-(CHa)₉-CH₂-,
	(5)	- (CHa)₃-O-(CH_a)_q-,
	(6)	- 22 -
	(7)
	(8)

709827/1043

(9)

O-(CHa)_g-, oder

do)

CH₂-

worin g 0, 1, 2 oder 3 ist, sowie auch die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindung,

Zu den neuen Prostaglandin-Analoga, die in der vorliegenden Beschreibung beschrieben und dargestellt werden, gehören auch :

Ca) PGD-artige Verbindungen, wenn Jj

bedeutet;

(b) PGE-artige Verbindungen, falls T)

HO

(c) PGF -artige Verbindungen, falls M

HO

HO'

- 23 -

709827/1043

(d) PGF_fl-artige Verbindungen, wenn j)

HO

ho'

bedeutet;

(e) 9-Desoxy-PGD-artige Verbindungen, falls Tj

(f) 11-Desoxy-PGE-artige Verbindungen, wenn I)

bedeutet, und

(g) 11-Desoxy-PGF -artige Verbindungen, falls Tj

HO

<X

(h) 11-Desoxy-PGFg-artige Verbindungen, falls M

HO

- 24 -

709827/1043

(i) 9-Desoxy-9,10-di dehydro-PGD-artige Verbindungen, wenn

bedeutet, und

(j) PGA-artige Verbindungen, wenn j J

Derartige Prostaglandin-Analoga, in welchen Z.

CiS-CH=CH-CH₀-(CH₀) -CH₀- oder CiS-CH=CH-CH₀-(CH₀) -CF₀- be-22g2 22g2

deutet, werden als "PG₂"-Verbindungen bezeichnet. Die zuletzt genannten Verbindungen werden ebenfalls als "2,2-Difluor"-PG-artige Verbindungen gekennzeichnet. Falls g 2 oder 3 ist, so werden die Prostaglandin-Analoga als "2a-Homo" oder 2a,2b-Dihomo" Verbindungen bezeichnet, da in diesem Fall die endständige Carboxyseitenkette 8 bzw. 9 Kohlenstoffatomen anstelle von 7 Kohlenstoffatomen, die in dem PGE₁ enthalten sind, aufweist. Diese zusätzlichen Kohlenstoffatome werden auf solche Weise betrachtet, als ob sie zwischem dem Kohlenstoffatom 2 und dem Kohlenstoffatom 3 eingelagert wären. Zusätzlich werden diese zusätzlichen Kohlenstoffatome mit C-2a und C-2b bezeichnet, in dem man vom Kohlenstoffatom 2 zum Kohlenstoffatom 3 zählt. Wenn g O 1st, werden derartige Verbindungen als "2-nor"-Verbindungen charakterisiert, in welchen man annimmt, dass das Kohlenstoffatom 2 fehlt. Dementsprechend wird auch angenommen, dass sich das Kohlenstoffatom 3 am Kohlenstoffatom 1 befindet.

Ausserdem, wenn Ζ_χ -(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂- oder -(CHg)₃-(CH₀) -CF₀ ist, worin g weiter oben definiert wurde, werden

^g *■

- 25 -

709827/1043

die auf derartige Weise definierten Verbindungen als "PG "-Verbindungen bezeichnet. Falls g O, 2 oder 3 ist, so liegen "2-Nor", "2a-Homo" oder "2a,2b-Dihomo"-Verbindungen vor, wie es im vorhergehenden Absatz diskutiert wurde.

Falls Z₁ -CH₂-O-CH₂-(CK₂) -CH₂" bedeutet, so werden die auf diese Weise beschriebenen Verbindungen "5-0xa-PG-"-Verbindungen genannt. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die derartig beschriebenen Verbindungen als "5-0Xa-PG₁"-Verbindungen bezeichnet. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die Verbindungen als "2-Nor"-, "2a-Homo"- oder "2a,2b-Dihomo"-Verbindungen bezeichnet, wie weiter oben definiert ist.

Falls Z₁ die Gruppe -(CH₀^₂-O-(CH₂- bedeutet, worin g weiter oben definiert ist, so werden die Verbindungen als "4-0Xa-PG₁"-Verbindungen beschrieben. Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die Verbindungen auf die gleiche Weise beschrieben und zusätzlich als "2-Nor"-, "2a-Homo^!t- oder "2a,2b-Dihomo"-Verbindungen charakterisiert, wie weiter oben diskutiert wurde.

Falls der Substituent Z₁ die Gruppe -(CH₀)_o-0-(CH₀) -

1 ^csr 2 3 2 g

bedeutet, wo g weiter oben definiert ist, so beschreibt man die entsprechenden Verbindungen als "3-Oxa-PG, "-Verbindungen. Wenn g 0, 2 oder 3 bedeutet, so werden die Verbindungen auf die gleiche Weise beschrieben und zusätzlich als "2-Nor"-, "2a-Homo"- oder "2a,2b-Dihomo"-Verbindungen charakterisiert, wie weiter oben beschrieben ist.

Wenn Ζ_χ die Gruppe der Formel CXS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂-bedeutet, worin g weiter oben definiert ist, so werden die Verbindungen als "cis-4,5-Didehydro-PG "-Verbindungen bezeichnet, Falls g 0, 2 oder 3 ist, so werden die beschriebenen Verbindungen zusätzlich als "2-Nor"-, "2a-Homo"- oder "2a,2b-Dihomo"-Verbindungen charakterisiert, wie weiter oben angegeben ist.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in welchen Z₁ einen Rest der folgenden Formel darstellt :

- 26 -

709827/1043

0-(CH₂) 9

CH₂-(CH₂)_g-

werden als S-Oxa-S^-inter-m-phenylen-'+jS ,6-trinor- bzw. 3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen beschrieben, wenn g 1 ist. Falls g O, 2 oder 3 bedeutet, so werden die genannten Verbindungen zusätzlich "2-nor"-, "2-homo"- bzw. "2a,2bdihomo"-PG-artigen Verbindungen charakterisiert.

Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung, welche einen cis-CH=CH-, CH₂CH₂- oder -C=C-TeU am Kohlenstoff 13 oder Kohlenstoff m aufweisen, v/erden dementsprechend als "cis-13", "13,14-Dihydro" bzw. 13,14-Didehydro-Verbindungen bezeichnet.

Jedes der hier genannten neuen PG-Analoga enthält eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe am Kohlenstoffatom 2 anstelle der Carboxygruppe. Dementsprechend werden diese PG-Analoga als "2-Decarboxy-2-(gegebenenfalls substituierte) Aminomethyl"-Verbindungen bezeichnet. Zum Beispiel, falls der Substituent L₂ -COOCH ist und L. Methyl bedeutet, so werden die in Frage kommenden Verbindungen als "2-Decarboxy-2-(carbomethoxymethyl)aminomethyl"-Verbindungen definiert.

Falls R„ eine Gruppe der Formel -(CH₀) -CH₀ ist, worin 7 ^rr 2 m 3

m weiter 1> 2, 4 oder 5 ist, so werden die Verbindungen als "19,20-Dinor"- "20-Nor"-, "20-Methyl"- oder "2O-Aethyl"-Verbindungen bezeichnet, wenn m wie weiter oben definiert ist. Wenn der Substituent R„ die folgende Gruppe ist

- 27 -

709827/1043

worin T und s wie oben definiert sind und weder R₃ noch R_u Methyl sind, so bezeichnet man die Verbindungen als "16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen, falls s 0 ist. Wenn s 1, 2 oder 3 bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen als "16-(substituierte Phenyl)-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet. Wenn nur ein einziger Rest R₃ oder R₁^ Methyl ist oder beide Reste R- und R₁^ Methyl bedeuten, so werden die entsprechenden Verbindungen, worin R₇ in diesem Absatz definiert ist, mit "16-Phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen oder "16~Methyl-16-phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet Wenn der Substituent R₇ die folgende Bedeutung hat

-CHj

worin T und s weiter oben definiert sind, so bezeichnet man die Verbindungen mit "17-Phenyl-18,19,20-trinor"-Verbindungen, wenn s=0 ist. Falls s 1, 2 oder 3 bedeutet, so heissen die entsprechenden Verbindungen "17-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor"-Verbindungen .

Falls der Substituent R₇ die folgende Gruppe bedeutet

(CH₂)

worin T und s weiter oben definiert sind, so bezeichnet man

-28 -

709827/1043

die entsprechenden Verbindungen als "18-Phenyl-19,20-dinor"-Verbindungen, falls s = O ist. Falls s 1, 2 oder 3 bedeutet, so werden die entsprechenden Verbindungen als "18-(substituierte Phenyl)-19,20-dinor"-Verbindungen bezeichnet.

Falls der Rest R₇ eine Gruppe der Formel ist

-(CH₂)

worin T und s weiter oben definiert sind, so beschreibt man die in Frage kommenden Verbindungen als "19-Phenyl-20-nor"-Verbindungen wenn s = 0 ist. Falls s 1, 2 oder 3 ist, so werden die entsprechenden Verbindungen als "19-(substituierte PhenyD-20-nor"-Verbindungen.

Falls der Rest R₇ eine Gruppe der folgenden Formel ist

worin T und s weiter oben definiert sind und weder R₀ noch R₁, Methyl sind, so werden die beschriebenen Verbindungen als "16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor"-Verbindungen bezeichnet, falls s = 0 ist. VJenn s 1, 2 oder 3 ist, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als "16-(substituierten Phenoxy)-17,18, 19,20-tetranor"-Verbindungen. Wenn nur ein einziger Rest R_

und R₄ Methyl bedeutet oder beide Reste R₃ und R₄ Methyl sind, dann werden die Verbindungen, in welchen der Substituent R₇ in diesem Abschnitt beschrieben ist, als "16-Phenoxy- oder 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bzw. "16-Methyl-16-phenoxy- bzw. 16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-trinor"-Verbindungen bezeichnet.

Falls R₇ CiS-CH=CH-CH₂-CH₃ bedeutet, so werden die Verbindungen als "PG₃ ¹'- oder "cis-17,18-Didehydro"-Verbindungen

- 29 -

709827/1043

bezeichnet, abhängig ob Z.. eine Gruppe der Formel cis-CH=CH-(CH_) -C(R₉K, worin R_ Wasserstoff oder Fluor bzw. einen anderen Rest darstellt.

Wenn mindestens einer der Reste R_ und R^ nicht Wasserstoff darstellt, dann (ausser für die weiter oben diskutierten 16-Phenyl-16-phenoxy-Verbindungen) werden sie als "16-Methyl"-

ein
(nur/einziger Rest R₃ und R₁^ ist Methyl), "16,16-Methyl"- (beide Reste R₃ und R₁^ sind Methyl), "16-Fluor"- (nur ein einziger Rest R₃ oder R₁^ ist Fluor), "16,16-Difluor"-Verbindungen (die Reste R- und R₁^ sind beide Fluor) bezeichnet. Für diejenigen Verbindungen, in welchen R_q und R_u verschieden sind, können die Prostaglandin-Analoga so dargestellt werden, dass sie am Kohlenstoffatom 16 ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Dementsprechend können zwei epimere Konfigurationen auftreten: "(16S)" und "(16R)". Ausserdem wird durch die vorliegende Erfindung auch die Kohlstoff-16 epimere Mischung umfasst: "(16RS)",

Falls der Substituent R_r Methyl ist, so werden die entsprechenden Verbindungen als "15-Methyl"-Verbindungen bezeichnet

In einigen der Formeln der nachfolgend beschriebenen 13-cis-Cyclopentanderivate ist ein Rest der folgenden Formel enthalten:

ν^\_Υ-Γ —Γ-

M Li

worin der Cyclopentanring verschieden substituiert sein kann, worin M den entsprechenden Definitionen entspricht, L.. und R₇ die vorstehend genannte Bedeutung haben und wcrin Y, eine Gruppe derFormel cis-CH=CH- ist. Die obige Formel kann so dargestellt

sich

werden, dass einer oder beide Reste L, und M/oberhalb des Kohlenstoff atoms, an das sie gebunden sind, befindet: z.B. wie folgt:

- 30 -

709827/1043

>i-C-C-R_T

Wird eine derartige Wiedergabe verwendet, so liegt folgende Regel hinsichtlich der Darstellung der cis-13-Doppelbindung vor:

C=C

Bedeutet H beispielsweise

oder ,^r

^ÖH

dann erfolgt die Wiedergabe der Verbindungen wie folgt;

H' ^H Il Li

oder

H H

- 31 -

8 27/1043

so sind sämtliche Formeln, die IS-cis-Cyclopentanderivate darstellen, nach derselben Regel gezeichnet, die für das cis-13-PGE- in der folgenden Darstellung gilt:

Gemäss dieser Regel""" " liegt also die (15S)-Hydroxygruppe von cis-13-PGE.. in der β-Konfiguration vor.

cis-13-PG-artige Verbindungen gemäss der vorliegenden Darstellung mit einer Hydroxyl- oder Methoxygruppe am Kohlenstoff 15 in der α-Konfiguration besitzen eine umgekehrte relative stereochemische Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 wie cis-13-PGE, und sie werden daher als "15-Epi"-Verbindungen bezeichnet. Liegt eine ß-Hydroxy-Konfiguration vor, so wird diese Stereochemie nicht besonders gekennzeichnet. Dementsprechend hat das 2-Descarboxy-2-aminomethyl-15-epi-16,16-difluor-cis-13-PGD₂ die folgende Formel:

^X(CH₂)₃-C H₂NH₂ V'^0H . .

ί- (CHa)₃-CH₃

Bei einer anderen Wiedergabe von cis-13-PGE., wird die

■· J-

Darstellung von α- oder β-Hydroxygruppen am Kohlenstoff 15 erschwert. In einer der beschriebenen Regel widersprechenden Wiedergabe stellt sich das CiS-IS-PGE₁ wie folgt dar :

- 32 -

709827/1043

(CH₂)β-COOH C₅Hn

Die Formeln für die cis-13-PG-artigen Verbindungen müssen daher mit Sorgfalt immer gleichartig wiedergegeben werden, damit das C-I5-Kohlenstoffatom sich entsprechend darstellen lässt, was bedeutet, dass sämtliche cis-13-15-Epi-PG-Analoga die 15a-Hydroxy-Konfiguration aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch 13,14-Trans- oder gesättigte Cyclopentanderivate, die einen Rest der Formel

-C-C-R₇

Jl Il

M L₁

umfassen, wobei der Cyclopentanring verschieden substituiert sein kann, M die weiter oben genannten verschiedenen Definitionen haben kann, L₁ und R₇ weiter oben definiert sind und Y₁ trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂- ist; bei. Verwendung dieser Wiedergabe gilt die folgende Regel hinsichtlich der Darstellung des C-13 bis C-14-Restes:

Il

C=C M

- 33 -

709827/1043

	M	2658207
•	ι dieser Regel M z.B.
Bedeutet nacl·
	■
oder	lie Wiedergabe der Trans-13-Verbindung
dann sieht c		folgender-
massen aus:	R₅ on

oder
	R₅ OH . 13,lH-gesättigten Verbindung wie folgt
und die der	On_ch/^h-A_t	•
	. R₅ OH
	- Zh -
1

709827/1043

oder

CH₂ C

Rs OH

Somit sind sämtliche Formeln, die trans-13- oder 13,14-gesättigte Cyclopentanderivate betreffen, nach der gleichen wie PGE..-Derivate nachfolgend dargestellt :

COOH

Bei allen trans-13- oder 13 ,14-Dihydro-PG-artigen Verbindungen entspricht somit die Konfiguration der 15a-Hydroxygruppen der relativen stereochemischen Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 von PGE,, welches aus Säugetiergeweben erhalten wurde^ Fei der Bezeichnung dieser Verbindungen wird die Stereochemie am Kohlenstoffatom 15 nicht speziell erwähnt. Bei den Verbindungen umgekehrter stereochemischer Konfiguration am Kohlenstoffatom 15 (d.h., den entsprechenden 15ß-Hydroxyverbindungen), wird die Vorsilbe "15-Epi" verwendet.

Für eine allgemeine Beschreibung der hier verwendeten Nomenklatur siehe N.A. Nelson, J. Med. Chem. 17, 911 (1974).

Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- und Undecylrest sowie deren isomere Formen.

Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche ebenfalls alkyl-substituierte Cycloalkylreste umfassen, sind Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethyl-

- 35 -

709827/1043

cyclopropyl, 2,S-Diäthylcvclopropyl, 2-Butylcyciopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,^-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2~Pentylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcvclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.

Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, 2-Phenäthyl, 1-Phenäthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthvl) und l-(2-Naphthyl-

methyl).

für
Beispiele/Phenylreste, die mit 1 bis 3 Chloratomen oder

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2 ,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-TrichlorDhenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Aethylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, 2,5-Dimethy!phenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.

Beispiele für Reste der Formel

worin T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellen, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind, sind die folgenden Reste Phenyl, Co-, m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)Aethylphenyl, 2-Aethyl-p-tolyl, 4-Aethyl-o-tolyl, 5-Aethyl-m-tolyl, Co-, n- oder'p-)Propy!phenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)Tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Trimethylphenyl, Co-, m- oder p-)Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m- oder p-)-Tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl, 2-Chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphenyl, 2-Iso-

- 36 -

709827/1043

propyl-4-chlorphenyl, 4-Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-) Dichlorphenyl, H-Chlor-3-fluorphenyl, (3- oder 4-y Chlor-2-fluorphenyl, o-, m- oder p-Trif luormethylphenyl, Co-, m- oder p-)Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)Aethoxyphenyl, (4- oder 5-)Chlor-2-methoxyphenyl und 2,H-Dichlor(5- oder 6-)-Methylphenyl.

Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung entsprechen den weiter oben beschriebenen Prostaglandiner? insofern, als die neuen Prostaglandin-Analoga eine, prostaglandin-artige Wirkung aufweisen. Insbesondere entsprechen die erfindungsgemässen neuen PGE- und 11-Desoxy-PGE-artigen Verbindungen den weiter oben beschriebenen PGE-Verbindungen und zwar darum, da die neuen grossen PGE- und 11-Desoxy-PGE-artigen Verbindungen für die weiter oben beschriebenen Zwecke gleich nützlich sind, wie die hier verwendeten PGE-Verbindungen und sie können auf die gleiche Weise wie die bekannten PGE-Verbindungen, die hier beschrieben ., eingesetzt werden.

Die PGF- und 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung entsprechen den weiten oben beschriebenen PGF -Verbindungen und die genannten neuen PGF - und 11-desoxy-PGF -artigen Verbindungen können für die gleichen weiter oben beschriebenen Zwecke eingesetzt werden, wie die genannten PGF -Verbindungen.

Die PGD-, 9-Desoxy-PGD- und 9,lO-Didehydro-9-desoxy-PGD-artigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen den weiter oben beschriebenen PGE- oder PGF -Verbindungen und die PGD-, 9-Desoxy-PGD- und 9,lO-Didehydro-9-desoxy-PGD-artigen Verbindungen sind auf die gleiche Weise wirksam, wie es entweder für die PGE- oder PGF -Verbindungen weiter oben beschrieben wurde.

Die PGA-artigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen den weiter oben beschriebenen PGA-Verbindungen. Die neuen PGA-artigen Verbindungen sind für die gleichen Zwecke wirksam, wie es weiter oben für die bekannten PGA-Verbindungen beschrieben ist und sie können auf die gleiche Weise ^wie die

- 37 -

709827/1043

bekannten PGA-Verbindungen eingesetzt werden, wie es weiter oben beschrieben ist.

Die weiter oben beschriebenen Prostaglandine verursachen alle sämtlich mehrere biologische Reaktionen, auch bei niedrigen Dosen. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine ausserdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analoga 'wesentlich spezifischer in ihrer Wirkung und sie besitzen eine wesentliche längere biologische Wirkungsdauer. Jedes dieser neuen Prostaglandin-Analoga ist daher überraschenderweise für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke brauchbarer als die erwähnten bekannten Prostaglandine, da es ein anderes und engeres Spektrum der biologischen Wirkung besitzt als das bekannte Prostaglandin und daher in seiner Wirkung spezifischer ist und geringere und wenigei unerwünschte Nebenwirkungen erzeugt, als das zum Zweck eingesetzte bekannte Prostaglandin. Ferner verwendet man häufig wegen der längeren Wirkungsdauer weniger und kleinere Dosen des neuen Prostaglandin-Analogen zur Erzielung der gewünschten Resultate.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analoga, insbesondere der nachstehenden bevorzugten PG-Analoga, beruht im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Prostaglandinen darauf, dass die neuen Analoga mit Erfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, und zwar in Fällen, bei denen das bekannte Prostaglandin nur bei intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner Injektion oder Infusion erfolgreich ist. Diese zusätzlichen möglichen Verabreichungswege sind von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmässiger Spiegel dieser Verbindungen im Körper durch weniger oder kleinere ,Dosen erleichtern und die Selbstverabreichung durch den Patienten ermöglichen. Pie erfindungsgemässen neuen Prostaglandin-Analoga können daher für verschiedene Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, wie z.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch und

- 38 -

709827/10 A3

in Form steriler Inplantate für eine verlängerte Wirkung. Für eine intravenöse Injektion oder für Infusionen werden sterile wässrige 'isotonische Lösungen bevorzugt. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen verwendet man sterile Lösungen oder Suspensionen. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie z.B. Sirup, Elixire und einfache Lösungen, werden zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien für orale oder subl-inguale Verabreichung verwendet. Für eine rektale oder vaginale Verabreichung werden in bekannter Weise Suppositorien eingesetzt. Als Gewebeimplantate verwendet man eine sterile Tablette oder eine Silicon-Kautschuk-Kapsel oder einen anderen Gegenstand, der den Wirkstoff enthält oder auch mit diesem imprägniert ist.

Die neuen PG-Analoga der vorliegenden Erfindung, welche für die weiter oben beschriebenen Zwecke eingesetzt werden können, liegen in der freien Hydroxyform oder auch in einer Form vor, wobei die Hydroxyreste in niedere Alkanoatreste überführt worden sind, wie z.B. Acetoxy,. Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy und verzweigte Alkanoyloxyisomere dieser Reste. Unter diesen Alkanoaten für die weiter oben beschriebenen Zwecke werden insbesondere die Acetoxyverbindungen bevorzugt.

Im Hinblick auf eine optimale Kombination biologischer Spezifizität, Wirkkraft und Wirkungsdauer der Aktivität werden bestimmte Verbindungen, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, bevorzugt und nachfolgend diskutiert.

Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, welche einem oder zwei der hier genannten bevorzugten Zwecke dienen. Ausserdem wird in der vorliegenden Beschreibung versucht, bei bevorzugten Anwendungsarten bevorzugte Verbindungen zu beschreiben, die unter eine beliebige allgemeine Formel der hier offenbarten neuen Prostaglandin-Analoga fallen. So z.B. beziehen sich die angegebenen bevorzugten Anwendungsarten auf bevorzugte Verbindungen, welche unter die Formeln der Prostaglandin-Analoga fallen, die in den nachfolgenden Schemata ange-

- 39 -

709827/1043

,_n 2858207

geben sind. * + ■·

Eine andere Art der Interpretation von hier genannten Ausfuhrungsformen beruht darauf, dass von den verschiedenen Prostaglandin-Cyclopentanringstrukturen, welche hier verwendet werden, jede eine besondere "Ausgangsstruktur" darstellte, die sich gut dazu eignet, die hier offenbarten neuen Prostaglandin-Analoga zu bezeichnen und zu kategorisieren. Ausserdem, wo eine Formel eine bestimmte Art eines hier offenbarten Prostaglandin-Analogons mit einer einzigen Cyclopentanringstruktur zeigt, dann soll jede entsprechende Art von Prostaglandin-Analoga einerder hier genannten übrigen ¹ Cyclopentanringstrukturen für die neuen Prostaglandin-Analoga eine genauso bevorzugte Art von Verbindungen darstellen.Auf diese Weise, z.B. sind für jede hier durch eine Formel gezeigte Art von PGP -artigen Verbindungen die

entsprechenden Arten von PGD-, PGE-, und 11-Desoxy-PGF -artigen

Produkten gleich bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wie die Art der PGF -artigen Produkte.

Schliesslich, wenn hier untergeordnete Gruppen von PG-Analoga mit einer beliebigen Cyclopentanringstruktur beschrieben werden, so wird beabsichtigt, dass die entsprechenden untergeordneten Gruppen von PG-Analoga von jeder der übrigen Cyclopentanring-Strukturen auf gleiche Weise bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung darstellen sollen.

Vorzugsweise ist in der carboxyl-terminierten Seitenkette g eine Zahl von .1 oder 3 und insbesondere ist bevorzugt, dass g 1 ist, d.h., dass die Kette die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine besitzt. Bedeutet der Substituent R₇ den Rest -(CH₀) -CH₀, so ist bevorzugt, dass m 3 ist. Für diese Verbindüngen, in denen R₇ den Rest der Formel

- »10 -

709827/1043

oder * *·

darstellt, ist s vorzugsweise 1 oder die Zahl 1 und T bedeutet Chlor, Fluor oder den Trxfluormethylrest.

In Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R_

und R₁^ Methyl oder Methyl oder Fluor bedeuten, wird bevorzugt, dass R- Wasserstoff ist. Für Verbindungen, worin R_c Methyl ist, wird bevorzugt, dass R_ und R₁^ beide Wasserstoff bedeuten. Für die Verbindungen, in welchen R₇ eine Gruppe der Formel ist

oder

XT)s -(CH₂)]

wird bevorzugte, dass R^ und R₄ Wasserstoff bedeuten.

Für diejenigen Verbindungen, in denen ein Oxarest für eine Methylengruppe substituiert ist (d.h. -0- für -CH₂-), wird bevorzugt, dass eine derartige Substitution am Kohlenstoffatom stattfindet, im Gegensatz zu den Kohlenstoffatomen 4 und 3, und wenn g 0 bedeutet und L„ und L₃ Wasserstoff oder Alkyl sind, dann findet eine derartige Substitution nicht am Kohlenstoffatom 3 statt.

Es ist ferner bevorzugt, dass die 15-Hydroxylgruppe in der α-Konfiguration vorliegt, d.h. die Hydroxylgruppe liegt bei den

- 41 -

709827/1043

neuen cis-13-PG-Analoga in der vorliegenden Darstellung in

der 15-Epi-Konfiguration vor und nicht in 15-Epi-Konfiguration,

wenn es sich nicht um cis-13-PG-Analoga handelt.

Schliesslich ist es für diejenigen PG-Analoga mit einem Carbonyl enthaltenden Cyclopentanring insbesondere bevorzugt, dass einer der Reste L„ und L₃ die Gruppe -COOR₁ darstellt, um auf diese V/eise den so erhaltenen Produkten Stabilität zu verleihen. ■

In den nachfolgenden Schemata werden Verfahren beschrieben, nach welchen die neuen Prostaglandin-Analoga, die hier offenbart sind, hergestellt werden können. Die Substituenten in den nachfolgenden Schemata haben die folgende Bedeutung:

T, g und s sind weiter oben definiert; ⁿ bedeutet 1 oder 2.

R- ist weiter oben definiert.

R bedeutet Wasserstoff oder Fluor. R₅₃ ist Wasserstoff oder Methyl.

R_, R₁₁, R₁- und R₇ sind weiter oben definiert.

O Μ* O /

R₀ ist Wasserstoff oder Hydroxy, ο

Rg ist eine Acyl-Schutzgruppe.

R₁₀ stellt eine Schutzgruppe dar.

R bedeutet Wasserstoff oder -0R_g. R₁₈ ist Wasserstoff

oder -OR₁₀'

R und R_?G sind Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. Alkyl,

Cycloalkyl, Aralkyl und ähnliche. Vorzugsweise stellen R₃₂ und R₉- Alkylreste dar, insbesondere niedere Alkylreste, wie z.B.

Methyl oder Aethyl.

R bedeutet R_3n-SO₂, worin R₃₀ Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl Phenyl oder mit Alkyl oder Halogen substituiertes Phenyl ist. Vorzugsweise stellt R₃₀ den Methyl- oder p-Tolylrest dar. R und R_rP bedeuten Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome",

55 ob
sie sind gleich oder verschieden, oder zusammengenommen können

sie eine Gruppe der folgenden Formel bedeuten

709827/1043

-sr-	2658207	XXl
Schema A
O A		XXM .
rfio 1 ,	XXMI
0 . A
*■ . Ria H^/ ^U"μ"⁷ OLi**	XXIV
0 *■ A'-* 0 Li
I
0 Λ Os... R'a« ^£ Il «I M₅ Li
- 43 -

709827/1043

Schema A (Fortsetzung)	zu XXXII	2658207	XXV
*Λ ^:* '"'^Nt-C- C-R₇ 6 Il Il
R₆ H " Ms L₁ • j	XXVI
η IfII
*• β Il Ι\| - Me L₁**	XXVII

	XXVHI


jS - J.^{Μβ ΙΙ}
π U C= C
^ιθ ^"ΐΓίί"^ Me L₁
1

709827/1043

Schema A (Fortsetzung)

von XXVII

HO

<X

Y₂-C-C-R₇

Ii" H-

¹ M₅ Li

/^Y₂-C-C-R₇

V^^^YäC—C-R₇ R Il Il

V Ri

Il Il Μ

CC

11 Il

Me Li

- Λ5 XXlX

XXX XXXI

XXXII

zu XXXVI

709827/1043

	HO	. Λ».	^c=C-"	- 46 -	Setzung)	2658207
		Schema A (Fort	-C-R₇
*				von -(CH_a)g-c(R_£	\
	I ,(CH₂ }_r	3-(CHa;_g-C(R₂!₂		XXXl I )₂-COCR₁
	V₂-C- Il Me			XXXIV
	; J	-C-R₇ Lx	-COOR₁
	, (CH₂;	η-CH₂OH
				XXXV
	■^γίίι- Me	-C-R₇
	.(CH₂}	Il L,

	V₂-C-	)_η -CH₂ -0-(CHa)₂.	• ·
	Me
^-\Α ^ R¹, β	1	: L₁	_η-(CHp)₉-CH,-
	^ (CH₂
HO
	Y₂-C I!		XXXVI
	■1


	-COOR!
	XXXVII


*S^ Γ -* Ria
HO

/ R.=
■»18

. HO, /-τ

W"
zu XXXVIII

709827/1043

	ν/οη XXV	Schema	C	A (Fortsetzung)	2658207
	\ HO	ι

		-CH₂-Zy		-COOR₁
χχΤν	Re
	Ho	Ye-C- II M₁ I	-C-R₇ Li	XXXVl I I
«■		I
	V	-COOR₁
		~ιΓ ^τ Li
		- 47 -	XXXIX

709827/1043

	- 1+8 -	2658207	LI
Schema B
OH		LM

	LII I
HO x^C=CC_ \^^CH₂ UOOR₂₂
Y₂-C-C-R₇ ^Rs I M₃ Li	LIV
HO L^-CH₂-(CHs)₂-COOR₂₂ V^Vy-C-C-R₇ / I¹ Il β Ii Il ^Re I Me Li
HO
<ΧΓΓ"^0Η *Λ ^ L₃ L» W f\7**	LV
r' ^l! " i^{Me u}	LVI
HO
/^y" ² g
HQ ν xCH₂-(CH₂)₃-O-(CH₂)_a-COORi o ·
V^Yi-C C-R₇ Il Il Re M₁ L₁

709827/1043

*■6A.*	2658207	LXl
Schema C
* *^^^ CH(OR₅₅) (OR₅₆)**	LXI I
i *A^r' '^C\\T* ^0Re3**	* LXIII
^^-χ-CH(OR₅₅) (OR₅₆)
HO \\\ -^'CHa-l^Ji-OH ^isw^ CH (OR₅₅ J(OR₅₃)	LXIV ·
Re₈O χ \|1 V^.-CH₂-I^Ji-OR₆₈
^-^~CH(OR₅₅) (OR₅₆)
1 ^_n	LXV
ReeO JT jl^	LXVI
^^^^CHO X
^^¹^—' CH=CR₅₃-C-R₇ Il

709827/1043

• ox.

Schema C (Fortsetzung)

cc™

OH

CH=CR₅₃-C-R₇ Li LXVIi

-(CHa)₀-COOR₁

CC

CH=CR₅₃-C-R₇ Li

CH-CR₅₃-C-R₇

s s H

OH OH L₁

HO

CH₂

HO

C=

C^

zu LXXIII

C-C-R₇

Il Κ Mo L₁

LXV j I I

LXIX

LXX

- 50 -

709827/1043

Schema C (Fortsetzung)

(Gi)₃-Si-O

^.-Ch₂-v^^-u-ICH₂ ;_g-c(

_^H LXXI

0-(CH₂J₉-COOR₁

(G₁J₃-Si-O H^x ^C-C-R₇

H H

Γ "^u

" 3-(CH₂J_n-COORi

HO If Il

Ms Li

. Y-C-c-R, HO H H

Mi L₁

- 51 - ^LXX"

709827/1043

Schema D

-CH(OR₅₅)(OR_b,j)

LXXVI

* T-

OL

-COOR₆₉

CH(OR₅₅)(0R_5S)

LXXV I I

CH₂ ^JJ-U- (CH₂ }_g-C00Rn₉

CH(OR

₅₅

Z₃-(CH₂) -C g

)(OR₅₉)

LXXV! I I LXXI *

^^-^vxCHO

LXXX

- 52 -

709827/10A3

Schema D (Fortsetzung)

■ResO

L^-CH₈*^¹ Z₃-(CHa)₉-COOR_7n

\ J LXXXI

^==-^^ CH= CR₅ a - C - R₇

L₁

HO

Z₃-(CHa)-COCR₁

F CR₅₃ - C-R₇ Li

LXXX! I

,-CH₂-^v.^-Z₃- (CH₂ Ig-COOR₁

53"C-R₇

L₁

HO

r(CH_£

HO

M₁ L₁

LXXXI I I LXXXIV

- 53 -

709827/1043

•cc.

Schema E

Z₃"(CH₂)_g-C00R_7o

LXXXV

CHO

ReeO Λι	.'CHpI^jI	Z₃-	(CH₂	)_g-COOR
	-^w^ CH= CR₅₅	1 Li	C=C-	CH₂-CH₃
	S

IXXXV

CH₂

Z₃-(CH₂)-COORi

CH-CR53-C-C=C-CH₂-CH₃

<? I II

OH OH L_x

LXXXV I I

CC

Hd 11

Y-C-C-C=C-CH₂-CH₃

Il Il

Mi Li

LXXXlX

V^S-YrC-HO ¹H

-CHk-^>*-7₃-(CH;; J-COORi

XC

h -CHa

Mi Li H

709827/1043

Schema F

-CHr.-^^Z-.-iCHsig-COORi

=-C

HO W "C-C-R₇ Il Il Mö Li

HO

CH₂ HO

) -COORi

>— ν·

ResO

. C—C-O

Il Il

O Li

J-COORi

'CH₂

Z₃' (CH^)q-COORi

Mi Li XCI

XC!

XCiM

XCIV

- 55 -

709827/1CU3

	Schema G	Yi-C-C-R₇ Il II Mi Li	2658207
HO . ■«	^CH₂-Zi-COOH	O Il ΘΘ ,CH₂-Z_x-C-N-N=N "Τ
		"^Yi-C-C-R₇ W Μ MiLi ψ - 56 - ■	Cl
	V₁-C-C-R₇ I M₁ L₁
HO λ-	0 O ru ₇ H H CHo—Ζ —C—0—P-R
C	λ	ClI
/ R3	V₁-C-C-R₇ Mi L₁
	ι . .. O • ^CH₂-Zi-C-NH₂
	V₁-C-C-H₇ j Mi Li Ψ	CIII
	^CH₂-Zi-CH₂NH₂
	X	CIV

	CV
Hq .
V
HO_x

) Re
\ HO \ y
γ Re

709827/1043

	Mi Li	I	Yi-C-C-R₇ Il Il Mi L₁	2658207
Schema G (Fortsetzung)	\ .:■■■/ CH₂-Zi-NH₂	ι ,-CH₂-Zi-NL₂L₃ χ	CVl
HO \ CH₂-Z₁-NH-COORi		^Yl"fi~ii"^R7 Mi Li - ⁵⁷"
Re	Y ι -C ——C -R7 KK
HO ν	' CH₂-Z_x-NHL₂ /	CVH

: V^ Re
. HO - V		CVI H
O
Re
HO_v	ν ■ ■*	CIX
	Y₁-C-C -Ry
V	I XCH₂-Zi-NL₂COOR₁
R₈	CX
HO
V ι R₈

709827/1043

HO	I	^ T^ " Schema H	M₁ L₁	2658207
\			CH₂-Z₁-CH^OR₅I
	J	^CH₂-Z₁-COORi		CXXl
Γ R'e	I		^Y₁-C-C-R₇ Il II M₁ Li
HO	•	^Yi"frfi"^RT M₁ L₁	ΘΘ .CH₂-Zi-CH₂-N=N=N
<		^H₂-Z₁-CH₂OH	Yi-C-C-Ry Il Il Mi L₁	CXXI I
Re		S	^CH₂-Z₁-CH₂NH₂ [
Hq		S Yi-C-C-R₇ I ι Il
<;	I	I) I M₁ L₁ - 58 -	CXXIII
Y Re
HO <		CXX I V
\ Re
*LJ ΓΛ* (	CXXV
\ I
Re

709827/1043

Re

•^z|.

Schema I CHa-Zi-CH₂NLaL:

V₁-C-C-B₇ Mi Li

CH₂-Zi-CHa-NL₂L₃

Yi-C-C-R (I

.1

(I Il Mi Li

CHa-Zi-CH₂-NL₂L₃

Mi L

HO

^x ^CH₂-Zi-CH₂NL₂Lc

"IT

LXXXVl

- 59 -

CXXX I CXXXII CXXXIIl Q(XXIV

709827/1043

Ή.

Schema I (Fortsetzung)

von/ LXXXIV HO

\ CH₂-Z₁-CH₂NL₂L₃

'Y₁-C-C-R₇ 0 Ij Il

Mi L₁

XCH₂-Z₁-CH₂NL₂L₃

-CH₂NL₂L₃

Y₁-C-C-R₇ Il Il Mt L₁ CXXXV

cxxxvi cxxxvi ι

- 60 -

709827/ 1043

der Formel

■ε-Ι

R59

e ο

worin R₅₇, R₅₃, R₅₉, R_ß0, R₆₁ und R₅₂ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten und gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als einer

der Reste R₅₇, R₅₈, R

₅₉

_6Q

Phenyl bedeutet und

dass die gesamte Anzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R₅₇.. ^R58' ^R59' ^R60' ^R61 ^{Und R}62 ^{2 bis 10 betra}8"t» ^h bedeutet 0 oder

Rg_ ist ein Carboxacylrest der Formel

worin P₆₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin das genannte Alkyl oder Aralkyl mit 0 bis 3 Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatomen substituiert sind. R__ bedeutet Wasserstoff oder eine

ob

Schutzgruppe, gemäss R_ß5· Die Schutzgruppen von R_Rt. sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nützlich und sie umfassen. alle Schutzgruppen gemäss dem Rest R₁₀, welche dort erwähnt sind und zusätzlich auch die Gruppe -Si(G,)₃, worin G₁ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder mit 1 oder Fluor-, Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bedeutet. Bei der Verwendung dieser Silyl-Schutzgruppen gernäss R-- sind Methoden zur Herstellung der nötige Reagenzien und der entsprechenden Reaktionsbedingungen zum Ersatz

- 61 -

709827/1043

von Hydroxywasserstoffatomen durch die Silyl-Schutzgruppen bekannt und ebenfalls werden auch bekannte Methoden zur nachfolgenden Hydrolyse dieser Silyl-Schutzgruppen verwendet. R_co ist

Wasserstoff, ein Carboxyacylrest gemäss R_g_ oder eine Acyl-Schutzgruppe gemäss R_g. R_gg ist Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R₇₀ bedeutet Wasserstoff Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. R₇₀ bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Silylrest der Formel -Si(G-.)-, worin G₁ weiter oben definiert ist.

JL o JL

Y, ist weiter oben definiert. Y₂ bedeutet CXs-CH=CH-, trans-CH=CH-, -CH₂CH₂- oder trans-CH=C(HaI)- worin Hai Chlor oder Brom ist.

Z- ist weiter oben definiert. Z₇ bedeutet eine der Gruppen CXS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -C(R^₂-, CXS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂, t(CH₂)₃-(CH₂) -C(R₂)₂-, CH₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂- oder -(CHj)₂-O-CH₂-(CH_) -, worin R~ und g weiter oben definiert sind. Z₃ ist eine Oxa- oder Methylengruppe, wie z.B. -0- oder -CH--.

L,, L₂ und L₃ sind wie weiter oben definiert. M_c bedeutet

H OH ,

oder eine Mischung
aus

CH₃ OH

und

CH₃ OH.

M_ bedeutet
b

709827/1043

H 0R₁₀,

oder eine Mischung aus

CH:

und

CH

bedeutet,
M₇ bedeutet

Ri

oder

worin die Reste R_c und R.,,, wie weiter oben definiert sind. M_ bedeutet

oder s \

\ί OH.

Acyl-Schutzgruppen gemäss R_g umfassen :

(a) Benzoyl,

(b) Benzoyl, substituiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis Kohlenstoffatomen oder Nitro, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Substituenten, die eine andere Bedeutung als Alkyl haben, anwesend sind, und dass die gesamte Anzahl der Kohlenstoff atome in den Substituenten 10 Kohlenstoffatome nicht

- 63 -

709827/1043

steigt, und mit der v/eiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sein können;

*(c) mit Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyi, worin der Alkoxycarbonylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist;

(d) Naphthoyl;

(e) Naphthoyl, das mit 1 bis 9 Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Nitro, rnif der Massgabe, dass nicht mehr 2 Substituenten von Alkyl verschieden sind und dass die Gesamtzahl der Substituenten an einem der beiden Naphthylringe nicht mehr 10 Kohlenstoffatome aufweist, mit der zweiten Massgabe, dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind; oder

(f) Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen

Bei der Herstellung dieser Acylderivate der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen werden an sich bekannte Methoden angewendet. Beispielsweise setzt man eine aromatische Säure der Formel R_q0H, worin R _q die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt (z.B. Benzoesäure) mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Schwefelsäure oder Zinkchlorid, um oder man verwendet ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R )_0, wie z.B. Benzoesäureanhydrid.

Vorzugsweise wird jedoch diese beschriebene Umsetzung unter Verwendung des entsprechenden Acylhalogenides der Formel R_QHal vorgenommen, in welcher Formel Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Beispielsweise wird Benzoylchlorid mit der hydroxylgruppenhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Chlorwasserstoffabfängers, z.B. einem tertiären Ainin wie Pyridin, Triethylamin und ähnliche, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen erfolgen, wobei die verwendeten entsprechenden Verfahren allgemein bekannt sind. Im allgemeinen werden milde Bedingungen angewandt: Eine Temperatur von 20 bis 60 C und Umsetzung der Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. überschüssiges Pyridin oder ein inertes Lösungsmittel, wie (z.B.

Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel wird

- 64 -

709827/1043

entweder in stöchiometrisehen Mengen oder in einem wesentlichen Ueberschuss eingesetzt.

Als Beispiele für die Reste R_ sind folgende^Verbindungen als Säuren der Formel RgOH, Anhydride der Formel (R-)_0 oder A.cylchloride der Formel RgCl erhältlich: ■·

(2-, 3- oder 4-)-Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Aethybenzol, (2-, 3- oder 4~)-Isopropylbenzyol_s (2-, 3- oder 4-)-tert.-Butylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyl-"toluyl, 2,4,5-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, alpha-Phenyl-(2-, 3- oder 4-)-Toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dinitrobenzoyl, 2, S-Dimethyl^-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-nitrobenzoyl 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl, 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthylbenzoyl; monoverestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephthaloyl; 1- oder 2-Naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, z.B. (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-1-naphthoyl, (2- oder 4-)-Aethyl-l-naphthoyl, 2-Isopropyl-1-naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-lnaphthoyl, 8-Benzyl-l-naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-lnaphthoyl, 4,5-Dinitro-l-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, -7- oder 8-)-Methyl-1-naphthoyl, 4-Aethyl-2-naphthoyl und (5- oder 8-)-Nitro-2-naphthoyl' und Acetyl.

Man kann somit Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder ähnliche verwenden, d.h. Verbindungen der Formel R_QC1 mit dem entsprechenden weiter oben genannten Rest R_g. Ist das Acylchlorid nicht zugänglich, so kann /les aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid nach bekannten Verfahren herstellen. Vorzugsweise sollte das Reagenz der Formel R_gOH, (Rg)₂ ^{0 oder R}g^{C1 keine} raumfüllenden hindernden Substituenten aufweisen, wie z.B. den tertiären Butylrest an den beiden der Carbonylgruppe benachbarten ringständigen Kohlenstoffatomen.

Die Acylschutzgruppen R₉ können durch Deacylierung entfernt werden. Hierzu können mit Erfolg Alkalimetallcarbonate bei Zimmertemperatur verwendet werden. Beispielsweise setzt

- 65 -

709827/1043

man vorzugsweise Kaliumcarbonat in Methanol bei einer Temperatur von etwa 25 C ein.

Diese Schutzgruppen R₁₀ sind solche, die den Wasserstoff einer Hydroxylgruppe ersetzen und bei den folgenden Umsetzungen weder angegriffen noch so reaktionsfreudig wie die Hydroxylgruppe sind, und die anschliessend bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen durch Wasserstoff wieder ersetzt werden können. Zahlreiche Schutzgruppen sind bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest und der substituierte Tetrahydropyranylrest. Siehe E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche sich als geeignet erwiesen haben, sind unter anderem :

(a) Tetrahydropyranyl;

(b) Tetrahydrofuranyl; und Cc) eine Gruppe der Formel

worin R,, einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch

I bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, R, ₀ 'und R₁- Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

Λ. ei JL O

den Phenylrest, einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis U Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder zusammen einen der Reste -(CH ) - oder ~(^CH2⁾b~°~^(CH2⁾c'^{3 worin a die Zahl 3}' H oder 5, b die Zahl 1, 2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, darstellen unter der Massgabe, dass b plus c 2, 3 oder

^II ist, und mit der weiteren Massgabe, dass R₁₂ und R₁₃ gleich oder verschieden sein können und R.,^ Wasserstoff oder den Phenylrest bedeutet.

Stellt die Schutzgruppe R _Q einen Tetrahydropyranylrest

- 66 -

709827/1043

dar, so erhält man das entsprechende Tetrahydropyranylätherderivat der Hydroxylgruppe des PG-artigen Zwischenproduktes durch Umsetzung der hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Dihydx^opyran wird gewöhnlich in grossem stöchiometrischem Ueberschuss, vorzugsweise in U- bis 100-facher stöchiometrischer Menge, eingesetzt. Die Reaktion ist gewöhnlich nach weniger als einer Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 50 C beendet.

Stellt die Schutzgruppe einen Tetrahydrofuranylrest dar, so verwendet man anstelle des 2,3-Dihydropyrans 2,3-Dihydrofuran, wie weiter oben beschrieben ist.

Entspricht die Schutzgruppe der Formel

-C(OR₁₁)(R₁₂)-CH(₁₃)(R₁₄),

worin R₁₁* R-,?, R3₃ und R₁₄ die weiter oben angegebene Bedeutung haben, so besteht das entsprechende Reagens aus einem Vinyläther, wie z.B. Isobutylvinylather oder einem beliebigen Vinyläther der Formel

G(OR₁₁)(R₁₂)=C(R₁₃₁₄

worin R,,, R, "R., _Q und R₁₁. die weiter oben angegebene Bedeutung haben, oder einer ungesättigten cyclischen oder heterocyclischen Verbindung, wie z.B. 1-Cyclohexen-l-yl methyläther oder 5,6-Dihvdro-4--methoxy-2H-pyran. Vergleiche auch C.B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89, 3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen sind bei solchen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen denjenigen, die weiter oben für Dihydropyran angegeben wurden, ähnlich.

Die Schutzgruppen R₁₀ können durch milde saure Hydrolyse entfernt werden. Beispielsweise erfolgt die Hydrolyse der Schutz-

_ 67 -

709827/1043

gruppen durch Umsetzung mit (1) Salzsäure in Methanol, (2) einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran oder (3) wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran, wobei man bei Temperaturen von weniger als 5 5 C arbeitet, um die Hydrolyse der Schutzgruppe zu erzielen.

In den hier angeführten Schemata sind Methoden beschrieben nach welchen die vorliegenden offenbarten neuen Verbindungen hergestellt werden können. Die Ausgangsmaterialien in jedem der Schemata stehen in enantiomer reiner Form oder als Enantiomerengemisch zur Verfügung oder sie. können auch nach bekannten Methoden hergestellt werden.

In Schema A ist ein Verfahren zur Herstellung einer bicyclischen Lactol-Zwischenverbindung gezeigt, welche sich zur Herstellung von den hier offenbarten PGF„ -artigen oder 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen eignet.

Die Verbindungen der Formel XXII v/erden aus Verbindungen der Formel XXI durch eine Wittig-Alkylierung erhalten. Die dazu nötigen Reagenzien sind bekannt oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Das Transenon-lacton wird stereospezifisch erhalten. Siehe D.H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30, 680 (1965).

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXII verwendet man bestimmte Phosphonate in der Wittig-Reaktion.

Diese Phosphonate weisen die folgende allgemeine Formel

0 OL

Il Il II-'-

(R₁₅O)₂P-CH₂-C-C-R₇

worin L und R„ weiter oben definiert sind, aber R₇ nicht eis-CH=CH-CH₀CH₀ darstellen kann und R₁, einen A]jcylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Phosphonate der weiter angegebenen Formel können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe Wadswort, et al.

- 68 -

709827/1043

wie weiter oben angegeben.

Zweckmässig wird der entsprechende aliphatische Ester mit dem Anion des Methylphcsphonsäuredimethylesters, welcher unter Verwendung von n-Butyllithium erhalten wurde, kondensiert Für diesen Zweck setzt man Säuren der allgemeinen Formel

b.

HOOC-C-R_n

in Form ihrer niederen Alkylester ein, vorzugsweise der Methyloder Aethylester. Die Methylester werden z.B. leicht durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit Diazomethan erhalten. Für den Fall, dass R₇ den Rest

bedeutet, worin T und s die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und R₃ und R₄ im Rest L₁ beide Wasserstoff bedeuten, sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxyessigsäuren bekannt oder leicht auf bekannte Weise erhältlich. Zu den bekannten Säuren gehören diejenigen mit folgenden Resten R₇: Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Aethylphenoxy-, H-Aethyl-o-tolyloxy-, (o-, m- oder p-)Propylphenoxy-, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy-, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy-, Co-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, 2,3-, 2,¹I-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy-, Co-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy- oder Co-, m- oderp-)Methoxyphenoxyrest. Ferner sind zahlreiche 2-Phenoxy- oder substituierte Phenoxyproprionsäuren leicht zugänglich und sie eignen sich Herstellung der Säuren der obigen Formel, worin ein

einzelner der Reste R. und R^ von L. Methyl bedeutet und R₇ Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Zu diesen zwei Phenoxy- oder 2-substituierten Phenoxyproprionsäuren gehören diejenigen,

- 69 -

709827/1043

bei welchen der Rest R„ ein p-Fluorphenoxy- (ο-, m- oder p-)-Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder. 3,5-)Dichlorphenoxy-, (4- oder 6-Chlor-o-tolyloxy-, phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Tolyloxy, 3.5-Xylyloxy- oder m-Trifluormethylphenoxyrest ist.

Schliesslich gibt es zahlreiche 2-Methyl-2-phenoxy- oder (2-substituierte Phenoxy)propionsäuren, die sich zur Herstellung der weiter oben genannten Säuren eignen, bei denen R_ und R. L. beide Methyl bedeuten und R„ Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Zu diesen 2-Methyl-2-phenoxy- oder -(2-substituierten)Phenoxypropionsäuren gehören diejenigen mit folgenden Resten R„: dem Phenoxy-, (ο-, m- oder p-)Chlorphenoxy-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxyrest.

Weitere phenoxy-substituierte Säuren sind nach bekannten Verfahren leicht zugänglich, wie z.B. durch die Williamson-Aethersynthese unter Verwendung einer a-halogen-substituierten aliphatischen Säure oder deren Ester und Natriumphenylat oder substituiertem Natriumphenylat. Auf diese Weise wird das (T) substituierte Natriumphenoxid z.B. mit der a-chlor-substituierten aliphatischen Säure oder deren Alkylester unter Erhitzen umgesetzt, wobei man die Säure der weiter oben angegebenen Formel erhält, die aus der Reaktionsmischung nach üblichen Reinigungsverfahren isoliert werden kann.

Ausserdem sind weitere phenyl-substituierte Säuren der obigen Formel bekannt, bei denen R₇ den Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest bedeutet.

Sind beispielsweise R₃ und R^ aus dem Rest L₁ beide Wasserstoff, so stehen folgende Phenyl- oder substituierte Phenylpropionsäuren zur Verfügung: (o-, m- oder p-)Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, (o-, m- oder p-)Mcthylphenyl-, (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4-, 2,5- oder 3,4-Dichlorphenyl-, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenylpropionsäure.

Bedeutet nur einer der Reste R₃ und R. aus L₁ den Methyl-

- 70 -

709827/1043

rest, so sind die die zwei Methyl-3-phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren mit folgenden Resten verfügbar: Phenyl, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)Methylphenyl-, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl-, (2,·+- oder 3,4-)Difluorphenyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimethoxyphenyirest.

und R_u Methyl, so sind beispielsweise die 2^-Dimethyl-S-phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren erhältlich : Phenyl- und p-Methylphenylpropionsäure .

Ist nur einer der Reste R₃ und R₄ Fluor, so ist z.B. die 2-Fluor-3-phenylpropionsäure verfügbar.

Bedeutet der Rest R₇ Benzyl, substituiertes Benzyl oder Phenylalkyl oder substituiertes Phenylalkyl, so sind die gewünschten lO-Arylsäuren nach bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise, indem man ein Gemisch aus der betreffenden methyl- oder fluor-substituierten Essigsäure, einem sekundären Amin, wie z.B. Diisopropylamin, n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, mit dem entsprechend substituierten Benzylchlorid umsetzt. So wird die weiten oben genannte Säure nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt, wen 1 nicht 0 ist :

L₁ Il

HC-COOH

\WCH₂) ,-C-COOH

71 -

709827/1043

Die genannte Reaktion verläuft glatt, gewöhnlich bei 0°C. Die als Produkt erhaltene Säure kann nach üblichen Methoden isoliert werden.

Zur Herstellung von Säuren obiger Formel, worin R₇ ein n-Alkylrest ist, sind zahlreiche Ausgangssäuren verfügbar.

Bedeuten z.B. R„ und R_ü von L₁ Viasserstoff, so stehen

o * H X

die Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure zur Verfügung.

Bedeutet z.B. nur einer der Reste R₀ und R_ü von L Methyl,

o H X

so stehen die folgenden Alkancarbonsauren in 2-methyl-substituierter Form zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure.

Bedeuten z.B. R oder R_k von L- Fluor, so stehen folgende

O T" X

Alkancarbonsauren in 2-fluor-substituierter Form zur Verfügung: Buttersäure, Pentansäure, Hexasäure, Heptansäure und Octansäure.

Die Säuren gemäss der obigen Formel, worin R₇ einen Alkylrest bedeutet und R₀ und R₁₁ von L Fluor sind, werden zweckmässig aus den entsprechenden 2-Oxoalkan. ^ ^säuren hergestellt, nämlich aus der entsprechenden Buttersäure, Pentansäure, Hexansäure, Heptansäure und Octansäure. Die Umwandlung

dieser 2-0xoalkan^ säuren in die betreffenden 2,2-Diflur-

alkansäuren erfolgt nach bekannten Verfahren unter Verwendung bekannter Fluorierungsmittel für die Ketogruppe. So z.B. kann

man mit Vorteil M F 'BF₀ für die Fluorierung einsetzen.

ob ο

Falls R₇ den 1-Butenylrest bedeutet, so wird die Verbindung der Formel XXII aus der Verbindung der Formel XXI hergestellt, indem man die Verbindung der Formel XXI 2ß-Carboxaldehyd zu der entsprechenden Verbinung 2j3-(2-Formyl-trans-läthenyl)-Verbindung umsetzt und anschliessend eine Grignard-Reaktion ausführt unter Verwendung eines aus

CiS-BrC-CH=CH-C₀H₁.

hergestellten Reagenzes. Dann wird die (3RS)-3-Hydroxyverbxndung

- 72 -_709827/m3 —

entsprechend der Formel XXII hergestellt, welche man gegebenenfalls mit einem Collins-Reagenz zu einer Verbindung der Formel

XXII oxydiert oder man führt sie in eine Verbindung der Formel XXIV über, worin Y₃ trans-CH=CH- bedeutet und R₅ Wasserstoff ist.

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y„ cis-CH=CH-bedeutet, wird aus der Verbindung der Formel XXII durch Photoisomerisierung und Trennung des resultierenden trans-cis-isomeren Gemisches hergestellt. Die Photoisomerisierung erfolgt unter Verwendung einer konventionellen Photonen erzeugenden Quelle, die Photonen mit Wellenlängen zwischen etwa 2800 bis UOOO Angström erzeugt. Bevorzugt sind etwa 3500 Angström. Die Bestrahlung wii^d solange fortgesetzt, bis man ein Gleichgewichtsgemisch aus eis- und trans-Isomeren erhalten hat. Der Fortgang der Photoisomerisierung wird zweckmässig in konventioneller Weise verfolgt, z.B. durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel. Das resultierende Gleichgewichtsgemisch aus eis- und trans-Isomeren wird dann unter Verwendung Üblicher Methoden -aerlegt. £.B. verwendet man vorteilhaft Silicagelchromatographie.

Die Verbindungen der Formel XXIII, worin Y -CH₂CH₂-bedeutet, wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung hergestellt.

Die Verbindung der Formel XXIII, worin Y trans-CH=C(HaI)-bedeutet, kann aus Verbindungen der Formel XXII durch ein oder zwei Verfahren erhalten werden. Nach dem ersten Halogenierungsverfahren am C-14 erhält man die Verbindung der Formel XXIII direkt. Bei diesem Verfahren verwendet man Sulfurylchlorid in Pyridin, wie es von C. Gandolfi, et al., II Farmaco, 27, 1125 (1972) beschrieben wurde.

Bei der zweiten Methode wird die Verbindung der Formel

XXIII aus der Verbindung der Formel XXII durch Dihalogenierung, gefolgt von Dehydrohalogenierung erhalten. Die Halogenierung verläuft nach bekannten Methoden, zweckmässig durch Umsetzung der Verbindung der Formel XXII mit einem Reagenz, wie z.B.

- 73 -

709827/1043

• <Jri . O C C O O Π '7

N-Halogensuccinimid. Es: dauert ziemlich lange, bis axe Umsetzung vollständig ist, im allgemeinen 3 bis 10 Tage. Es besteht auch die Möglichkeit, die molekulare Form des Halogenids (Hai«) in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder eine Mischung aus Essigsäure und Natriumacetat) in dieser Dihalogenierung zu verwenden. Durch Zusatz einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zu dem Dichlorid erfolgt dann die Dehydrohalogenierung. Man kann z.B. Pyridin oder ein Diazobicycloalken als besonders bevorzugte Aminbase einsetzen, obwohl man auch Nicht-Aminbasen, wie z.B. methanolisches Natriumacetat ebenfalls verwenden kann.

Wahlweise stellt man die Verbindung der Formel XXIII direkt aus der Verbindung der Formel XXI unter¹ Verwendung eines Wittig-Reagenzes her, welches sich von einem 1-Halogenphosphonat ableitet, das demjenigen entspricht, welches bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXII beschrieben vmrde. Diese Phosphonate sind allgemein bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden. So z.B. kann man ein weiter oben beschriebens Phosphonat in das entsprechende 1-Halogenphosphonat überführen, indem man molekulares Halogen in eine Lösung des Phosphonats und einer starken organischen Base, z.B. Natriummethoxid eintropft.

Das 1-Halogenphosphonat, das wie weiter oben beschrieben hergestellt wurde, setzt man dann mit Verbindungen der Formel XXI zu Verbindungen der Formel XXIII auf solche Weise um, wie es für die Herstellung von Verbindungen der Formel XXII aus Verbindungen der Formel XXI beschrieben wurde. Bei jeder der weiter oben beschriebenen Methoden zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXIII erhält man das gewünschte Produkt der Formel XXIII oft verunreinigt mit seinem entsprechenden cis-Isomer. Bei Durchführung der nachfolgenden Schritte ist es wünschenswert, das Produkt der Formel XXIII in isomer reiner Form zu erhalten, damit die Bildung von komplizierten Stereoisomermischungen vermieden wird. Daher wird die Verbindung der

7 0 i i. 2 7 / 1 0 A 3

Formel XXIII üblichen Trenntechniken unterworfen, wie z.B. Silicagel-Chromatographie. um ein reines Produkt zu erhalten.

Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem bicyclischen 3-Oxolacton der Formel XXIII durch Umwandlung der 3-Oxogruppe in den Rest M₅ hergestellt.

Das genannte bicyclische 3-Oxolacton wird dann in das entsprechende 3a- oder 38-Hydroxybicyclxsche Lacton überführt, worin der Rest M₅ die folgende Bedeutung hat

oder

Man stellt die Verbindung her, indem man die 3-Oxo-Gruppe reduziert, und anschliessend die 3a- und 30-*Hydroxy-Epimeren trennt. Für diese Reduktion verwendet man bekannte Reduktionsmittel für ketonische Carbonylgruppen, die weder Ester oder Säuregruppen noch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen (falls dies unerwünscht ist) reduzieren. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, LithiumCtri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkylborhydrid, wie z.B. Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und ähnliche. Muss eine Reduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung nicht vermieden werden, so kann man auch Borane, wie z.B. Disiamylboran (bis-3-Methyl-2-butyl boran einsetzen.

Zur Herstellung reiner C-15-epimerer Prostaglandine wird die 15-Epiverbindung aus dem Gemisch nach bekannten Methoden abgetrennt. So z.B. kann man mit Erfolg Silicagel-Chromatographie anwenden.

Das bicyclische 3-Oxolacton wird in das entsprechende

- 75 -

709827/1043

(3RS)-3-Methylbicyclische Lacton, woin M_ eine Mischung aus

OH

CH₃ OH,

bedeutet, umgewandelt, indem das bicyclische 3-Oxo-Lacton mit einem Grignard-Reagenz der Formel CH-MgFIaI umsetzt, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Der Grignard-Komplex wird dann hydrolysiert, z.B. unter Verwendung einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, wie allgemein bekannt ist. Man kann aber auch die 3-Oxo-Verbindung in eine 3(RS)-3-Methylverbindung durch Umsetzung des bicyclischen 3-Oxo-Lactons mit Trimethylaluminium überführen.

Die bevorzugte Methode zur Trennung dieser (3RS)-3-Methylepimeren beruht darauf, dass man die C-15-Epimeren der PG-artigen Methylester unter Verwendung von Silicagel-Chromatographie und Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie trennt.

Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung der Formel XXIV durch Deacylierung hergestellt, wie weiter oben beschrieben ist. Die Verbindung der Formel XXVI wird dann aus der Verbindung der Formel XXV erhalten, indem man alle freien Hydroxylgruppen mit Resten R, ₀ nach dem weiter oben beschriebener Verfahren schützt. Die Verbindung der Formel XXVII wird dann aus der Verbindung der Formel XXVI hergestellt, indem man die Verbindung der Formel XXVI, nämlich das Lacton zu einem Lactol reduziert. Man setzt bekannte Methoden ein. Z.B. verwendet man bei -70 bis -80 C Diisobutylaluminiumhydrid.

Anschliessend wird die Verbindung der Formel XXVII entweder in die Verbindung der Formel XXVIII oder in die Verbindung

- 76 -

709827/10*3

der Formel XXXII überführt.

Die Verbindung der Formel XXVII unterliegt einer Kondensation zu der Enolverbindung der Formel XXVIII. Für diesen Zweck setzt man ein Kohlenwasserstoffoxy- und vorzugsweise ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran ein. Siehe Levine, Journal of the American Chemical Society 80, 6150 (1958). Das Reagenz kann zweckmässig aus dem entsprechenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base hergestellt werden, wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei einer niederigen Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als 10 C. Die Lactolverbindung der Formel XXVII wird mit dem genannten Reagenz vermischt. Die Kondensation findet glatt in einem Temperaturbereich von -30⁰C bis +30⁰C statt. Bei höherer Temperatur ist das Reagens nicht stabil und bei niederigen Temperaturen ist die Kondensationsgeschwindigkeit unerwünscht langsam. Beispiele für Alkoxymethylentriphenylphosphorane, die für das weiter oben beschriebene Verfahren bevorzugt werden, sind Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxymethylentriphenylphosphoran. Zu den verschiedenen Kohlenwasserstoffoxymethylentriphenylphosphoranen, die an die Stelle der Alkoxymethylentriphenyolphosphorane bei der Herstellung des Zwischenproduktes der Formel XXVIII treten können, in welchem R^- ^e-in Kohlenwasserstoffrest ist, gehören Dialkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für derartige Kohlenwasserstoffoxytriphenylphosphorane sind 2-Methylbutyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, Tridecyloxy-, Octadecyloxy-, Benzyloxy-, Phenäthyloxy-, p-Methylphenäthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyloxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy, Phenoxymethylentriphenylphosphoran. Vergleiche auch Organic Reactions, Band 14, Seiten 346-348, John Wiley and Sons, New York, (1965). Das Enol-Zwischenprodukt der Formel XXVIII wird dann zu dem Lactol der Formel XXIX hydrolysiert. Diese Hydrolyse erfolgt unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit Perchlor-

- 77 -

709827/1043

säure oder Essigsäure. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für dieses Reaktionsgemisch' ist Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatu-ren liegen bei 10 bis 100 C. Die zur Hydrolyse benötigte Zeit hängt teilweise von der Hydrolysentemperatur ab. Bei Verwendung von Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran bei etwa 60 C reichen einige Stunden aus, um die Hydrolyse zu bewirken.

Die Verbindung der Formel XXX wird dann aus der Verbindung der Formel XXIX hergestellt, indem man das Lactol der Formel XXIX zum Lacton oxydiert. Diese Umwandlung kann z.B. mit Silberoxyd als Oxydationsmittel durchgeführt werden, gefolgt von der Behandlung mit Pyridinhydrochlorid.

Das Lacton der FormelXXX kann dann in den Aether der Formel XXXI durch Umwandlung aller freien Hydroxylgruppen in Schutzgruppen, gemäss dem Rest R , umgewandelt werden, indem man die weiter oben beschriebenen Methoden für derartige Umwandlungen anwendet.

Danach wird die Verbindung der Formel XXXII (worin η 2 ist) aus der Verbindung der Formel XXXI durch Reduktion des Lactons der Formel XXXI zum Lactol hergestellt. Man kann z.B. Diisobutyldluminiumhydrid, wie es weiter oben beschrieben ist, für die Reduktion des Lactons zum Lactol einsetzen. Das Lactol der Formel XXXII kann auch durch die Verbindung der Formel XXVII dargestellt werden, wenn η = 1 ist.

Die Verbindung der Formel XXXIV wird durch eine Wittig-Alkylierung unter Verwendung des entsprechenden ( v*>-Carboxy alkyl)-triphenylphosphoniumbromids aus der Verbindung der Formel XXXII hergestellt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen nach bekannter Weise, indem man zuerst das entsprechende (iv-Carboxyalkyl)-triphenylphosphoniumbromid bei Umgebungstemperatur mit Natriumdimethylsulfinylcarbanid vermischt und anschliessend das Lactol der Formel XXXII zu dieser Mischung hinzufügt. Dann wird der Wasserstoff der Carboxylgruppe der so entstandenen Verbindung gemäss nachstehend beschriebenen Methoden in einen

- 78 -

709827/1043

Rest R₁ überführt. Auf diese Weise erhält man die Verbindung der Formel XXXIV, nämlich eine cis-4,5-Didehvdro-PGF_n - oder

H-DeSOXy-PGF₁ - oder ll-Desoxy-PGF₂ - oder eine PGF„ -artige Verbindung.

Anschliessend stellt man die Verbindung der Formel XXXV aus der Verbindung der Formel XXXIV durch katalytische Hydrierung einer cis-5,6-Doppelbindung her. Die hier angewendeten Hydrierungsmethoden sind bekannt. Dabei werden Mischungen von Verbindungen erhalten, die man aus bequeme Weise durch Silicagel-Chromatographie trennen kann.

Gegebenenfalls wird das Lactol der Formel XXXII in die entsprechende 5-Oxa- oder 4-0xa-PG-artige Zwischenverbindung der Formel XXXVII überführt. Zuerst wird der Alkohol der Formel XXXVI durch Ringöffnung des Lactols der Formel XXXII unter Bildung der Hydroxyaldehydform und anschliessender Reduktion des so erhaltenen Aldehyds erhalten, z.B. mit wässrigmethanolischem oder -äthanolischem Natriumborhydr^d, wobei man den primären Alkohol der Formel 36 erhält. Vorzugsweise wir^ f^ie Verbindung der Formel XXXVI jedoch in einstufiger Reduktion aus dem Lacton der Formel XXVI oder XXXI erhalten, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 35 C. Zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXVII verwendet man eine Williamson-Synthese. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel XXXVI mit einem Halogenalkansäureäther oder einem entsprechenden Halogenester der Formel

ndl —Λ Un„ ) f _Ov, N νUn₀ ^ —Un₀ UUUK_n ί uⁿ' ig L 1

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g und η weiter oben definiert sind, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie z.B. n-Buty!lithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Käiium-tert.-butoxyd.

Vorzugsweise verwendet man jedoch einen o-4-Bromalkan-

- 79 -

709827/1043

säureester. Derartige Reagenzien stehen zur Verfügung oder können nach bekannten Methoden erhalten werden, z.B. aus dem geeigneten Halogennitril über das entsprechende Iminoesterhydrohalogenid, wie es nachstehend beschrieben werden soll.

Die Kondensation erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid oder, insbesondere im Fall der Verwendung einer lithium-organischen Verbindung, vorzugsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid. Die Umsetzung verläuft glatt bei -20 bis 50°C, man arbeitet jedoch vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

Dementsprechend, nach den weiter oben genannten Verfahren erhält man eine Verbindung der Formel XXXIV, XXXV oder XXVHT, welche durch Hydrolyse vorhandener Schutzgruppen, gefolgt von Trennung vorhandener gemischter 15-Epimerer in eine Verbindung der Formel XXXVIII umgewandelt wird. Bei den weiter oben beschriebenen Methoden tritt Hydrolyse ein und die C-15-epimere Mischung wird z.B. auf chromatographischem Weg getrennt. Zur Trennung von 15-Methylepimeren wird bevorzugt, dass R₁ Methyl bedeutet.

Schliesslich wird die Verbindung der Formel XXXVIII in eine Verbindung der Formel XXXIX durch Dehydrohalogenierung mit einer Base überführt. Man bevorzugt Aminbasen, insbesondere l,5-Diazbicyclo[5,4,0]undecen-5. Siehe Fieser und Fieser, Band 2, Seite 101 (1969).

In Schema B wird eine Methode gezeigt, in welcher das Lactol der Formel LI, hergestellt nach Schema A^ in die entsprechende 3-Oxa-PG-artige Zwischenverbindung der Formel LVI übergeführt wird.

Die Verbindung der Formel LII wird aus dem Lactol der Formel LI durch eine Wittig-Reaktion mit einem Kohlenwasserstoffoxymethylentriphenylphosphoran der Formel R₂₂OOC-CH=P(C-H₅K, worin R₂₂ weiter oben definiert ist, erhalten. Die Umsetzung wird zweckmässig bei 25 C unter Verwendung bekannter Methoden und Reaktanten ausgeführt.

- 80 -

709827/

Dann erhält man die Verbindung der Formel LIII durch Reduktion der äthylenischen Gruppe in der eine Carboxylgruppe enthaltenden Saitenkette. Für diesen Zweck verwendet man ein Reduktionsmittel, welches weder Y₉ noch R₇ reduziert, falls eine derartige Reduktion nicht erwünscht ist. Als Reduktionsmittel verwendet man z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators , wie Palladium-auf-Kohle oder Rhodium-auf-Tonerde. Es genügen für diese Hydrierung milde Bedingungen und die erhaltenen Mischungen an Produkten werden zweckmässig chromatographisch getrennt.

Der Alkohol der Formel LIV wird aus einer Verbindung der Formel LIII durch Reduktion erhalten, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid. Zweckmässigerweise verwendet man ein Lösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Die Verbindung der Formel LV wird durch eine Williamson-Synthese erhalten, indem man den Alkohol der Formel LIV mit einem Halogenalkanoat der Formel HaI(CH₉) COOR₁, worin Hai Chlor,

^g -L

Brom oder Jod bedeutet und R. weiter oben definiert ist, in Gegenwart einer Base kondensiert. Als Base setzt man z.B. n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid ein. Man bevorzugt, dass nur ein Mol-Aequivalent der Base verwendet wird. Man setzt das Alkanoat mit einem stöchiometrischen Ueberschuss von etwa 100 % ein. Anstelle eines Halogenalkan säureesters kann man auch ein Salz, z.B. das Lithiumsalz der Chloressigsäure, verwenden. Nach der Kondensation wird das Salz in bekannter Weise in die Verbindung der Formel LV überführt. Die Kondensation erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramxd.

Schliesslich wird eine Verbindung der Formel LV in eine Verbindung der Formel LVI unter Anwendung der Methoden von Schema A für analoge Umwandlungen (Dehydrohalogenierung) überführt .

- 81 -

709827/1043

Die Schemata Cj D, E und F liefern Verfahren zur Herstellung von 3-Oxa-3 , 7-inter-m-phenylen-¹+ ,5 ,6~trinor- oder 3,7-Inter-m-phenylen-H,5,6-trinor-PGF -artigen Zwischenverbindungen. Inbezug auf die Schemata C und D bedeutet R„ vorzugsweise -(CH₀) -CH_ oder ein Rest der Formel 2 m 3

worin m, T und s die weiter oben angegebene Bedeutung haben. In den Schemata E oder F ist ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung dargestellt, in welchen R₇ vorzugsweise cis-CH=CH-CH.-CH₃ oder

ist, worin T und s weiter oben definiert sind. Entsprechend liefern die Schemata C bis F Verfahren, durch welche Zwischenverbindungen für sämtliche Inter-m-phenylen-PG-artigen Verbindungen hergestellt werden können.

In Schema C sind sowohl die Endo- wie Exo-Form des Bicyclohexens der Formel LXI und können nach bekannten Methoden hergestellt werden und zwar in racemischer oder in enantiomerer reiner Form, siehe U.S. Patent Nr. 3 711 515. Sowohl das Endowie das Exo-Ausgangsmaterial führt nach dem Verfahren von Schema C zu Zwischenprodukten der Formel LXXIII.

- 82 -

709827/1043

Das Octan der Formel LXII wird erhalten, indem man das Bicyclohexen mit einem Aldehyd der Formel

umsetzt, worin R₆₃ ein Carboxyacylrest der Formel

bedeutet, in welchem R_g^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die Alkyl- oder Aralkylreste durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert sein können.

Die weiter oben genannten Benzaldehyde sind erhältlich oder können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele für derartige Verbindungen sind:

und

709827/100

Die Bildung des Oxetans der Formel LXII erfolgt durch Photolyse eines Gemisches aus dem Bicyclohexen und dem Aldehvd in einem Lösungsmittel. Das Bicyclohexen wird vorzugsweise mit einem 2- bis 4-fachen Ueberschuss über die stöchiometrische äquivalente Menge eingesetzt. Das Lösungsmittel stellt eine photochemisch inerte organische Flüssigkeit dar, z.B. flüssige Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Hexan, 1,4-Dioxan oder Diäthyläther. Die Reaktion erfolgt zweckmässig bei Normalbedingungen, z.B. bei 25°C, kann jedoch innerhalb eines breiten Temperaturbereiches von etwa -78°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erfolgen. Die Bestrahlung wird mit Quecksilberdampflampen niedrigen oder mittleren Drucks ausgeführt, beispielsweise mit einem Druck, der ein Maximum bei 3 500 Angström hat. Geeignete Lichtquellen sind bei der The Southern New England Ultraviolet Co., Middletown, Conn, zu beziehen. Ferner kann man Lampen verwenden, die ein breites Wellenlängenspektrum emittieren und deren Licht filtriert werden kann, sodass nur Licht mit

3000-3700 A* geliefert wird. Für eine Uebersicht über Photolysen siehe D.R. Arnold in "Advances in Photochemistry", Band 6, W.Α« Noyes et al., Wiley-interscience, New York, 1968, Seiten 301-423.

Die Spaltung des Oxetanrings unter Bildung einer Verbindung der Formel LXIII aus einer Verbindung der Formel LXII erfolgt mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder eines Alkohols. Bevorzugt wird Lithium in Aethylamin oder Natrium in Butylalkohol. Siehe L.J. Altman et al., Synthesis (1974). Die Spaltung kann auch durch katalytische Hydrierung an einem inerten Metallkatalysator, z.B. Palladium/Kohle, in Aethylacetat oder Aethanol, erfolgen.

Die Verbindung der Formel LXIV wird aus dem Diol der Formel LXIII erhalten, indem man vorzugsweise die beiden Hydroxylgruppen durch Carboxyacylgruppen Rg₃J d.h. Reste der Formel

Il

709827/10^3

wie wie weiter oben definiert, blockiert. Zu diesem Zweck wird beispielsweise das Diol mit einem Säureanhydrid, wie Acetanhydrid oder mit einem Acylhalogenid in einem tertiären Amin behandelt. Besonders bevorzugt wird Pivaloylchlorid in Piperidin.

Weitere, zu derartigen Umsetzungen geeignete Carboxyacylierungsmittel sind bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden erhalten werden. Hierzu gehören die Carboxyacylhalogenide, vorzugsweise die Chloride, Bromide und Fluoride', nämlich Verbindungen der Formel R₆₄C(O)Cl, R₅₄C(O)Br oder R-C(O)F, ferner Carbonsäureanhydride der Formel (R C-KO, worin R_₄ weiter oben definiert ist= Das bevorzugte Reagens ist ein Säureanhydrid. Beispiele für geeignete Säureanhydride, die für diesen Zweck geeignet sind, sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Pentansäureanhydrid, Nonansäureanhydrid, Tridecojnsäureanhydrid, Stearinsäureanhydrid, Mono-, Di- oder Trichloressigsäureanhydrid, 3-Chlorvaleriansäureanhyrid, 3-(2-Bromäthyl)-4,8-dimethylnonansäureanhydrid, Cyclopropanessigsäureanhydrid, S-Cyclopentanpropionsäureanhydrid, 13-Cyclopentantridecansäureanhydrid, Phenylessigsäureanhydrr.d, (2- oder (3)-Phenylpropionsäureanhydrid, 13-Phenyltridecansäureanhydrid, Phenoxyessigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, (o-, m- oder p)-Brombenzoesäureanhydrid, 2,4 (oder 3,4)-Dichlorbenzoesäureanhydrid, p-Trifluormethylbenzoesäureanhydrid, 2-Chlor-3-nitrobenzoesäureanhydrid, (o-, m- oder p)-Nitrobenzoesäureanhydrid, (o-, m- oder p)-Toluylsäureanhydrid, 4-Methyl-3-nitrobenzoesäureanhydrid, 4-Octylbenzoesäureanhydrid, (2-, 3- oder 5)-Diphenylcarbonsäureanhydrid, 3-Chlor-4-biphenylcarbonsäureanhydrid, S-Isopropyl-B-nitro-S-biphenylcarbonsäureanhydrid und (1- oder 2)-Naphthoesäureanhyrid. Die Wahl des Anhydrids hängt von der Identität des Restes R-. im endgültig acylierten Produkt ab,

^b4 soll
z.B., wenn R₅₄ Methyl semfverwendet man Acetanhydrid; falls Rg₄ der 2-Chlorbutylrest sein soll, setzt man 3-Chlorvaleriansäureanhydrid ein. Bedeutet R_₄ Wasserstoff, so stellt

0 11

- 85 -

709827/10U

den" Formylrest dar. Die Formylierung kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit dem gemischten Anhydrid aus Essigsäure und Ameisensäure, oder mit FormylimidazoI. Vergleiche hierzu Fieser et al., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Seiten H und 407 (1967) und die darin zitierten Referenzen. Ferner kann man das Diol der Formel LXIII mit zwei Aequivalenten Natriumhydrid und dann mit einem Ueberschuss Aethylformiat umsetzen. · _k

In der Verbindung der Formel LXIV^Rg₈ auch eine Schutzgruppe, wie den Benzoylrest, einen substituierten Benzoylrest, einen monoveresterten Phthaloylrest oder substituierten oder unsubstituierten Naphthoylrest darstellen. Zur Einführung dieser Schutzgruppen werden bekannte Verfahren angewendet. So kann man eine aromatische Säure der Formel Rg₃OH, worin R_g3 weiter oben definiert ist, z.B. Benzoylsäure, mit der Verbindung der Formel LXIII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Zinkchlorid oder einem Anhydrid der aromatischen Säure der Formel ^53^2^' z.B. Benzoesäureanhydrxd, verwenden.

Vorzugsweise wird jedoch ein Acylhalogenid, z.B. der

Formel R„„C1, wie Benzoylchlorid, mit der Verbindung der Formel

6 3
LXII in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder dergleichen, umgesetzt. Die Umsetzung kann unter verschiedenen Bedingungen und unter Anwendung bekannter Verfahren erfolgen. Im allgemeinen arbeitet man mit milden Bedingungen, z.B. bei 20 bis 60°C, wobei die Reaktionsteilnehmer in einem flüssigen Medium, z.B. in überschüssigem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, miteinander in Berührung gebracht werden. Das Acylierungsmittel wird in stöchiometrischer Menge oder im Ueberschuss verwendet. Als Beispiele für Reagenzien, die den Rest R₅₃ für die Zwecke der vorliegenden Erfindung liefern, wird auf die vorherstehende Diskussion der Verwendung von Acyl-Schutzgruppen verwiesen.

- 86 -

709827/1043

Das Acetal der Formel LXIV wird durch Anwendung einer bekannten sauren Hydrolyse in den Aldehyd der Formel LXV überfahrt, wobei man verdünnte Mineralsäuren, Essigsäure oder Ameisensäure oder ähnliche verwendet. Es können ebenfalls Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet werden.

Bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel LXV in Verbindungen der Formel LXIX kann R_RG entweder VJasserstoff oder eine "Schutzgruppe" gemäss nachstehender Definiton sein. Zur wirksamen Ausnutzung des Wittig-Reagenzes sollte R vorzugsweise eine Schutzgruppe sein. Verwendet man eine Verbindung der Formel LXIV, worin R_co Wasserstoff bedeutet, so wix^d in

DO

der Zwischenverbindung der Formel LXV R__e Wasserstoff bedeuten.

Soll R"_ eine Schutzgruppe sein, so kann diese leicht vor der ob

Umwandlung der Verbindung der Formel LXV in die Verbindung der Formel LXVI durch Umsetzung mit geeigneten Reagenzien der nachstehend diskutierten Art eingeführt werden.

Die Schutzgruppe R_₅ stellt eine beliebige Gruppe dar, die das Wasserstoffatom von Hydroxylgruppen ersetzt und durch bei den betreffenden Umwandlungen verwendeten Reagenzien wieder angegriffen wird, doch mit diesen im Ausmass, wie die Hydroxylgruppe, reagiert, und die nachher in einer späteren Stufe der Herstellung der prostaglandinartigen Produkte durch Wasserstoff ersetzt werden kann.

Verschiedene Schutzgruppen sind allgemein bekannt, z.B. der Tetrahydropyranylrest, der Acetyl- und p-Phenylbenzoylrest; (siehe Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971).

Als geeignet haben sich erwiesen (a) Carboxyacylreste R_K„, d.h. der Acetylrest sowie auch Benzoyl-, Naphthoylreste und dergleichen, (b) Schutzgruppen gemäss R₁₀ und (c) Reste der Formel -Si(G₁)-, worin G_n die weiter oben angegebene Bedeutung hat.

Beim Ersatz der Wasserstoffatome von Hydroxylgruppen durch eine Carboxyacyl-Schutzgruppe werden bekannte Verfahren angewendet. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen wurden

- 87 -

709827/1043

weiter oben für den Rest Rg- der Verbindung der Formel LXIV diskutiert.

Falls die Schutzgruppe dem Rest R. _Q entspricht, so werden die betreffenden, vorstehend beschriebenen Reagenzien und Reaktionsbedingungen verwendet. Ist die Schutzgruppe ein Silylrest der Formel -Si(G..)-, so wird die Verbindung der Formel LXV nach bekannten Methoden in ein Silylderivat der Formel LXV überführt. Siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds," Pierce Chemical Co,, Rockford, Illinois (1968). Die zu diesem Zweck notwendigen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. Post "Silicones and Other Silicon Compounds," Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Diese Reagenzien werden in Gegenwart einer tertiären Base, wie z.B. Pyridin, bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa +50⁰C eingesetzt. Beispiele für trisubstituierte Monochlorsilane, die sich für diesen Zweck eigenen, sind Chlortrimethylsilan, Chlortriisobutylsilan, Chlortriphenylsilan, Chlortris(p-chlorphenyl)~silan, Chlortri-m-tolylsilan und Tribenzylchlorsilan. Forner kann man ein Chlorsilan zusammen mit einem entsprechenden Disilazan verwenden. Beispiele für weitere Silylierungsmittel, die sich zur Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel LXV eignen sind: Pentamethylsilylamin, Pentaäthylsilylamin, N-Trimethylsilyläthylamin, 1,1,1-Triäthyl-N,N-dimethylsilylamin, NjN-Diisopropyl-ljljl-trimethylsilylamin, l₅l,l-Tributyl-N,N-dimethylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-trimethylsilylamin, 1-Isobutyl-N,N,1,1-tetramethyls ilylamin, N-Benzyl-N-äthyl-1,1,1-trimethylsilylamin, N,N,1,1-Tetramethyl-1-phenylsilylamin, NjN-Diäthyl-l^-dimethyl-phenylsilylamin, NjN-Diäthyl-l-methyl-ljl-diphenylsilylamin, N,N-Dibutyl-1,1,1-triphenylsilylamin und l-Methyl-NjNjljl-tetraphenylsilylamin.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXV in die Verbindung der Formel LXVI wird die Aldehydgruppe durch eine Wittig-Umsetzung in einen Rest der Formel

- 88 -

709827/1043

-CH=CR₅₃-C-R₇

umgewandelt. Für diesen Zweck stellt man ein Phosphoniumsalz aus einem organischen Chlorid oder Bromid der Formel

^R53
Cl-CH-C-R₇

L,

oder

Br-CH-C-R it

her, worin L,, R₇ und R ₅₃ weiter oben definiert sind. Derartige organische Chloride oder· Bromide sind bekannt und können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B. die vorstehend genannte . Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 209 990. Inbezug auf die Wittig-Reaktion siehe z.B. U.S.-Patent Nr. 3 776 941 und die dort zitierten Referenzen.

Die Verbindung der Formel LXVII wird gegebenenfalls durch Entfernung der Schutzgruppe hergestellt. Ist R₅₆ ein gehinderter Carboxyacylrest, so wird der Rest Rg₆ an der phenolischen Hydroxylgruppe selektiv durch Wasserstoff mittels Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat in Aethanol-Wasser ersetzt. Man kann auch andere, mit Wasser mischbare Lösungsmittel verwenden, wie z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxymethan. Die selektive Hydrolyse wird vorzugsweise bei -15 bis 25°C durchgeführt. Auch höhere Temperaturen können verwendet werden, jedoch nimmt dabei die Selektivität ab.

- 69 -

709827/1043

Die Totalhydrolyse aller Schutzgruppen R__ in Verbin-

ob

düngen der Formel LXVI erfolgt, falls Rg₆ ein Carboxyacylrest ist, mit einem Alkalialkoxyd in einem alkoholischen Lösungsmittel, vorzugsweise Natriummethoxyd in Methanol bei einer Temperatur von 25 bis 50°C. Falls R_gg ein Trialkylsilylrest ist, verwendet man entweder eine wässrige Säure oder eine Base bei einer Temperatur von 2 5 bis 50°C. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel LXVIII wird nach Schema C eine Williamson-Synthese angewendet. Das Phenol der Formel LXVII wird mit einem Halogenalkancarbonsäureester der Formel HaI-(CH₂) -COOR., worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g und R₁ weiter oben definiert sind, kondensiert. Gewöhnlich erfolgt die Umsetzung in Gegenwart einer Base, wie z.B. n-Butyllithium, Phenyllithium, Triphenylmethyllithium, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel LXVIII in Verbindungen der Formel LXIX erfolgt nach einem oder mehreren bekannten Verfahren. Siehe U.S.-Patent Nr. 3 711 515. Das Alken der¹ Formel LXVIII wird so zum Glykol der Formel LXIX hydroxyliert. Ein zu diesem Zweck geeignetes Reagenz is Osmiumtetroxid, z.B. in Verbindung mit dem N-Methylmorpholinoxid-Wasserstoffperoxid-Komplex; siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Seite 690, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Zur Herstellung des Produktes der Formel LXX stehen mehrere Verfahren zur Verfügung. Gemäss einem Verfahren wird das Glykol in einen Bis-alkansulfensäureester überführt, den man dann in bekannter Weise zu der Verbindung der Formel LXX hydrolysiert, siehe z.B. Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 1 936 676, Derwent Farmdoc No. 6862R. Ein anderes Verfahren geht über das Diformiat unter Formolyse des Glykols; siehe U.S.-Patent Nr. 3 711 515.

Noch eine weitere Methode verwendet einen cyclischen Orthoester. In diesem Fall wird das Glykol der Formel LXIX mit einem Orthoester der Formel

- 90 -

709827/104

OR₇₅

™ C "~" OR75

OR₇₅

umgesetzt, worin R₇₄ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch 0 bis 3 Halogenatome substituiert ist, und R₇₅ den Methylrest oder den Aethylrest darstellt. Es entsteht ein cyclischer Orthoester der folgenden Formel

0-(CH₂) -COORi

75

worin g, R,, ^53» ^66' ^74* ^75' ^l ^unc* ^7 ^^{e we}^-⁺-^er °ben angegebene Bedeutung haben. Die Reaktionverläuft glatt in einem Temperaturbereich von -50 bis +100 C, obgleich man aus Zweckmässigkeitsgründen im allgemeinen Temperaturen von 0 bis +50 C bevorzugt. Man wendet 1,5 bis 10 Mol.-Aequivalente des Orthoesters zusammen mit einem sauren Katalysator an. Die Menge des Katalysators beträgt gewöhnlich ein kleiner Bruchteil des' Glykolgewichtes, z.B. etwa 1 %, und typische Katalysatoren umfassen Pyridinhydrochlorid, Ameisensäure, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z.B.

- 91 -

Benzol, Dichlormethan, Aethylacetat oder Diäthvläther. ?\e ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet und dann verwendet man vorzugsweise Dünnschichtchrornatographie (an basischen Silicagelplatten).

Die als Reagenzien verwendeten Orthoester sind bekannt oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden, siehe z.B. S.M. McElvain et al., J. Am. Chem. Soc. 6'«, 1925 (1942), wobei man von einem geeigneten Nitril ausgeht. Beispiele für nützliche Orthoester sind die folgenden r

Trimethylorthoformiat, Triäthylorthoacetat, Triäthylorthopropionat, Trimethylorthobutyrat Trimethylorthovalerat Trimethylorthooctanoat, Tri-methylorthophenylacetat und Trimethyl-ortho-(2-,4-dichlorphenyl)-acetat.

Bevorzugt werden diejenigen Orthoester, in welchen R„_u einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere solche Ester, in welchen R₇₁^ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Der weiter oben genannte cyclische Orthoester wird dann mit wasserfreier Ameisensäure zum Diolester der Formel

OCHO

- 92 -

709827/1043

umgesetzt, in welcher Formel g, R₁, R„, R_n, R„_ und L₁ weiter

X / jo DD X

oben definiert sind.

Unter wasserfreier Ameisensäure wird Ameisensäure mit nicht mehr als 5 % Wasser verstanden. Die Reaktion erfolgt mit überschüssiger Ameisensäure, die selbst als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Auch andere Lösungsmittel können vorhanden sein, wie z.B. Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyläther, gewöhnlich nicht mehr als 20 Vol.-% der Ameisensäure. Ferner können organische Säureanhydride vorhanden sein, z.B. Essigsäureanhydrid oder Alkylorthoester, wie z.B. Orthoameisensäuretrimethylester, die als Trocknungsmittel für die Ameisensäure nützlich sind. Obgleich die Reaktion innerhalb eines breiten Temperaturbereiches abläuft, wird sie zweckmässig bei 20 bis 30 C durchgeführt und sie ist gewöhnlich nach etwa 10 Minuten beendet.

Schliesslich wird der weiter oben genannte Diolester nach bekannten Methoden in die Verbindung der Formel LXX überführt, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart einer Base in einem alkoholischen Medium. Beispiele für Basen sind Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumalkoxyd, einschliesslich der Methoxide und Aethoxide. Die Reaktion erfolgt zweckmässig mit einem Ueberschuss des Solvolyse-Reagenzes, zum Beispiel Methanol oder Aethanol. Der Temperaturbereich der Reaktion liegt bei -50 bis 100°C. Die zur Beendigung der Umsetzung erforderliche Zeit hängt von der Art des Restes £~^ und der Base ab. Im Fall von Alkalicarbonaten benötigt man, wenn R__u Wasserstoff bedeutet, wenige Minuten, hingegen mehrere Stunden, wenn der Rest R_^ beispielsweise Aethyl ist.

Wenn die Solvolyse zu langsam verläuft oder wenn die Reaktionsbedingungen zu streng sind, so wird häufig eine Estergruppe R, entfernt. Diese können jedoch leicht nach bekannten Methoden ersetzt werden, wie nachfolgend beschrieben wird.

Die Verbindung der Formel LXXI wird aus der Verbindung der Formel LXX durch Oxydation der C-I5-Hydroxylgruppe zu einer

- 93 -

' 490,

15-Oxo-Gruppe hergestellt. Dementsprechend verwendet Mdr. in

bekannter Weise zweckmässig 2,3-Dichlor-S jß-dicyanc-l,¹!- benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxyd, siehe Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., Seiten 215, 637 und 731. Dann wird die Verbindung der Formel LXXI aus der Oxoverbindung durch Umwandlung der Wasserstoffatome der C-9- und C-11-Hydroxylgruppen in Silylderivate hergestellt, wobei man bekannte Verfahren anwendet. Siehe Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford, 111. (1968). Bei der Silylierungsreaktion muss ausreichend Silylierungsmittel eingesetzt werden, sodass die Umsetzung vollständig verläuft. Die erforderlichen Silylierungsmittel für diese Umwandlung sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe Post, "Silicones and Other Silicone Compounds," Reinhold Publishing Corpl., New York, N.Y. (19^9).

Die Verbindung der Formel LXXII, worin Y₂ cis-CH=CH-bedeutet, wird dann aus der Verbindung der Formel LXXI hergestellt, indem man zuerst gegebenenfalls den trans-CH=CH-Rest in den Y -Rest nach dem Verfahren von Schema A für analoge Umwandlungen überführt und anschliessend die C-15-Oxogruppe in einen Rest M , beispielsweise unter Verwendung eines Grignard-Reagenzes oder Trimethylaluminium (wenn man 15-Methyl-Zwischenverbindungen herstellen will) oder durch Reduktion einer Carbonylgruppe zu einem Alkohol (wenn man 15-Hydroxyverbindungen erhalten will). Anschliessend werden die Silylgruppen hydrolysiert, z.B. mit verdünnter wässriger Essigsäure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol (in zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemisches ausreichender Menge). Bei 25°C ist die Hydrolyse im allgemeinen nach 10 bis 12 Stunden beendet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre ausgeführt, z.B. in Stickstoff oder Argon.

Die Verbindung der Formel LXXIII entspricht der Verbindung der Formel LXX, wenn Y₀ transTCH=CH bedeutet und M₁ und M_g

709827/1043

Identisch sind. Die Verbindung der Formel LXXIII kann auch aus der Verbindung der Formel LXXII durch Trennung der C-15-Epimeren hergestellt werden, wobei man die vorstehend bereits diskutierten Methoden von Schema A anwendet (z.B. Dünnschichtchromatographie oder Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie) und schliesslich wird die Dehydrohalogenierung durch Umsetzung mit einer Base durchgeführt, wie es in Schema A angegeben ist. Inbezug auf Schema D werden dort Verfahrensstufen gezeigt, durch welche das Bicyclohexen der Formel LXXVI zuerst in ein Oxetan der Formel LXXVII mit voll entwickalter Seitenkette, z.B. der Formel

umgewandelt wird, worin Z die Oxa- oder Methylengruppe be~ -deutet j und schliesslich zu der Verbindung der Formel LXXXIV. In Schema D bedeutet R_sq Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen und R₇₀ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Silylgruppe der Formel (G₁)_Si-j worin G₁ weiter oben definiert ist.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXXVI in eine Verbindung der Formel LXXVII nach Schema D verwendet man einen Aldehyd der Formel

-(CH₂)_g-COOR₀₉

35

7098?7/1iK3

worin Z und R__Q weiter oben definiert sind. Derartige Aldehyde sind zugänglich oder können leicht nach bekannten Methoden her-

gestellt werden, wie z.B. die Verbindung der Formel

CH₂-CH₂-COOC₂Hs-

Die Bedingungen für diese Umwandlung entsprechen im wesentlichen denjenigen für den entsprechenden Schritt von Schema C (nämlich die Ueberführung von Verbindung der Formel LXI in eine Verbindung der Formel LXII). Dann erfolgt die Darstellung der Verbindung der LXXXI analog wie in den entsprechenden Schritten von Schema C (nämlich die Ueberführung einer Verbindung der Formel LXII in die Verbindung LXVI, wobei die Reaktion LXXVII zu LXXVIII vorzugsweise auf katalytischem Weg durchgeführt wird.

Die Stufen zur Umwandlung von LXXXI in LXXXIV erfolgen dann auf ähnliche Weise, wobei man die gleichen oder ähnlichen Reagenzien und Bedingungen wie in den entsprechenden Stufen von Schema C, das weiter oben diskutiert wurde, verwendet.

In Schema· E werden die Verfahrensstufen zur Umwandlung des Aldehydes der Formel LXXX gcmäss Schema D in ein 17,18-Tetrahydro-PG-Zwischenprodukt der Formel LXXXIX beziehungsweise 17,18-Didehydro-PG-Zwischenprodukt der Formel XC gezeigt.

In Schema E verwendet man zur Umwandlung von Verbindungen der Formel LXXXVI in Verbindungen der Formel LXXXVII ein Wittig-Reagenz, das aus einem Phosphoniumsalz eines Halogenalkyns der Formel

- 95 -

7Q9827/1iU3

Cl-CHR₅₃-C-C=C-CHo-CH₃ Li

Br-CHR₅₃-C-C=C-CH₂CH₃

Il

Li

hergestellt ist, in welchen Formeln R₅₃ und L weiter oben definiert sind. Siehe z.B. U. Axen et al., Chem. Comm. 1969, 303, and ibid. 1970, 602.

Bei den nachfolgenden Umwandlungen, die die 17,18-Tetra-Dehydrover-bindung der Formel LXXXIX ergeben, werden ähnliche Reagenzien und Reaktionsbedingungen wie in den betreffenden Reaktionen von Schema E angewendet.

Zur Umwandlung der Verbindung der Formel LXXXIX in eine Verbindung der Formel XC verwendet man die Hydrierung der Verbindung der Formel LXXXIX mit einem Katalysator, der nur die Hydrierung der Acetylenverbindung zur -C=C- zu cis-CH=CH-Verbindung katalysiert, wie allgemein bekannt ist. Siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", Seiten 566-567, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967). Bevorzugt wird ein Lindlar-Katalysator in Gegenwart von Chinolin. Siehe die weiter oben zitierte Referenz von Axen.

Wie schon weiter oben diskutiert wurde, liefert Schema F ein Verfahren zur Umwandlung des nach Schema G oder D hergestellten PG-artigen Zwischenproduktes der Formel XCI in die entsprechende 16-Phenoxy-PG-artige Zwischenverbindung der Formel XCIV.

Die Verbindung der Formel XCII wird aus der Verbindung der Formel XCI durch Spaltung der 13,!^-Doppelbindung, zweck-

massig durch Ozonolyse, hergestellt. Die Ozonolyse erfolgt, indem man trockenen Sauerstoff, der etwa 3 % Ozon enthält, durch ein Gemisch aus der Verbindung der Formel XCI in einem geeigneten, nicht reagierenden Verdünnungsmittel leitet. Mit Vorteil wird η-Hexan als Lösungsmittel verwendet. Das Ozon kann nach bekannten Methoden erzeugt werden, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis," John Wiley and Sons, Inc., (1967), Seiten 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden solange aufrechterhalten, bis die Umsetzung beendet ist, was man beispielsweise durch eine -ilicagel-Dünnschichtchromatographie oder daran, dass das Reaktionsgemisch eine verdünnte Bromlösung in Essigsäure nicht mehr schnell entfärbt _s erkennen kann.

Die Verbindung der Formel XCIII wird aus der Verbindung der Formel XCII durch Blockierung mit einer Schutzgruppe R₅ und mit nachfolgender Umsetzung mit einem Phosphonat der Formel

fj 0 L₁ (Ri₅O)₂P-CHa-C-C-O-/

erhalten, worin R_n, L₁, T und s weiter oben definiert sind. Phosphonate dieser obigen Formel können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Zur Diskussion der Herstellung und der Durchführung der entsprechenden Reaktionsbedingungen durch ein Wittig-Reagenz wird auf die vorstehende Ausführungsform beim Schema A verwiesen. Die Verbindung der Formel XCIV wird aus Verbindung der Formel XCIII durch Umwandlung der 15-Oxogruppe in einen Rest M hergestellt. Hierzu verwendet man vorstehend beschriebene Methoden, insbesondere diejenigen, die in Verbindung mit Schema C und D erwähnt sind.

Das Verfahren von Schema F kann gegebenenfall R auch dazu verwendet werden, um verschiedene andere Reste R„ in die Verbindungen der Formel XCII unter Verwendung eines entsprechenden Phosphonats einzuführen.

Entsprechend liefern die Verfahren Λρυ> Schemata A bis F die weiter oben angegeben sind, Verfahren, nach welchen PG_a~ oder 11-Desoxy-PGF -artige Verbindungen hergestellt werden können. Die Verfahren der nachfolgend beschrxpbenen Schemata G, H und I liefern Methoden, nach welchen die weiter oben beschriebenen PGF - und 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen in

α α

die verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethvl- oder 2-(substituierten amino )methyl-PGF - oder ll-Desoxy-PGF_a~artigen Verbindunger, der Erfindung umgewandelt werden können, oder auch Methoden, nach welchen die oben genannten PGF - oder 11-Desoxy-PGF^-artigen Verbindungen in prostaglandinartige Verbindungen mit verschiedener Cyclopentanringstruktur (wie PGD- oder H-Desoxy-PGE-artige Verbindungen) und anschliessend in die verschiedenen neuen Prostaglandin-Analoga dei* vorliegenden Erfindung umgewandelt werden können.

Schema G liefert eine Methode zur Umwandlung von PGF^^- oder ll-Desoxy-PGF« -artigen freien Säuren der Formel CI in die verschiedenen 2-Descarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Descarboxy-2-(substituierten amino)methyl-PGF - oder 11-Desoxv-PGF^artigen Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX.

Nach dem Verfahren von Schema G wird die Verbindung der Formel CI in das gemischte Säui^eanhydrid der Formel CII umgewandelt. Diese gemischten Anhydride können zweckmässigerweise aus den entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituierten Phenylchlorformiaten in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, hergestellt werden. Verdünnungsmittel für die Reaktion umfassen Wasser in Kombination mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie ζ,.B. Tetrahydrofuran. Das gemischte Anhydrid wird dann entweder in das PG-artige Amid der Formel CIII oder in das PG-artige Azid der Formel CV umge

- 99 -

709827/1043

wandelt.

Zur Herstellung des PGF_ -artigen Amids der Formel CIII setzt man das gemischte Anhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder Ammoniumhydroxyd um.

Man kann auch die Verbindung der Formel CIII aus der freien Säure der Formel CI nach bekannten Methoden zur Umwandlung von Carbonsäuren in die entsprechenden Carboxyamide umwandeln. So z.B, wird die freie Säure in den entsprechenden Methylester überführt (Verwendung bekannter Methoden, z.B. ein Ueberschuss an ätherischem Diazomethan), und ein auf diese Weise erhaltener Methylester wird in das Amid der Formel CIII überführt, indem man Methoden anwendet, die für die Umwandlung von einem gemischten Anhydrid der Formel CII in das Amid der Formel CIII beschrieben wurden.

Anschliessend wird die 2-Descarboxy~2-aminomethyl-PGF2 oder Desoxy-PGF„ -artige Verbindung der Formel CIV aus der Verbindung der Formel CIII durch Carbonylreduktion hergestellt. Für diese Umwandlung verwendet man bekannte Methoden, wie z..B. zweckmässigerweise Lithiumaluminiumhydrid.

Die Verbindung der Formel CII kann man auch zur Herstellung des Azdds der Formel CV verwenden. Diese Umsetzung wird zweckmässigerweise nach bekannten Verfahren unter Verwendung von Natriuma:_id ausgeführt. Siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis Band 1, Seiten 1O41-LO4 3, worin Reagenzien und Reaktionsbedingungen für die Az-idbildung diskutiert sind.

Schliesslich kann man das Urethan der Formel CVI aus dem Az.id der Formel CV durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituiertem Phenol herstellen. So z.B., wenn man Methanol verwendet, erhält man eine Verbindung der Formel CVI, worin R, Methyl bedeutet. Diese PG-artige Verbindung der Formel CVI wird dann entweder zur Herstellung der Verbindung der Formel CVII oder zur Herstellung der Verbindung der Formel CVIII eingesetzt .

Bei der Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan der Formel CVI setzt man bekannte Methoden ein. So kann man z.B. das Urethan der Formel CVII mit einer starken Base bei Temperaturen von mehr als 50°C behandeln. Man setzt z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxyd ein.

Alternativ wird die Verbindung der Formel CVI zur Herstellung der Verbindung der Formel CVIII verwendet. So erhält man durch Reduktion des Urethans der Formel CVI, worin R₁ Alkyl bedeutet, di.e Verbindung der Formel CVIII, worin L- Alkyl ist. Für diesen Zweck setzt man mit Vorteil Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel ein.

Anschliessend verwendet man die Verbindung der Formel CVIII um das entsprechende Urethan der Formel CIX herzustellen, indem man das sekundäre Amin der Formel CVIII, worin L_ Alkyl ist, mit einem Alkylchlorformiat umsetzt. Die Reaktion verläuft nach bekannten Methoden zur Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Aminen. Schliesslich stellt man die Verbindung der Formel CX., worin L und L beide Alkyl bedeuten durch die Reduktion des Carbamids der Formel CIX her. Entsprechend wurden weiter oben Methoden beschrieben, nach denen man die Verbindung der Formel CVIII aus der Verbindung der Formel CVI herstellen kann. So liefert Schema A eine Methode, nach welcher jedes der verschiedenen PGF» - oder 11-Desoxy-PGF,. artigen Produkte dieser Erfindung hergestellt werden kann. Gegebenenfalls können die verschiedenen Reaktionsschritte hier unter Verwendung von Schutzgruppen gemäss R₁₀ erfolgen > wobei jedoch die nachfolgende Hydrolyse bei Herstellung jeder der verschiedenen Produkte nötig ist. Verfahren zur Einführung sowie auch zur Hydrolyse der Schutzgruppen R,_Q, die weiter oben beschrieben sind, werden verwendet.

Schliesslich sind Verfahren zur Umwandlung der Verbindung der Formel CII in die Verbindung der Formel CV und in verschiedene andere Verbindungen beschrieben, die die Kürzung der Sa-Seitenkette in einer Verbindung der Formel CI um ein Kohlenstoffatom zur Folge haben. Dementsprechend sollte das Ausgangs-

- 101 -

709827/1043

produkt der Formel CI auf solche Weise ausgewählt werden, dass die Methylengruppe ersetzt wird, welche in den Schritten der weiter oben angegebenen Synthese aufgebraucht wird. Falls man ein 2a-Homoprodukt wünscht,/ eine entsprechende 2a,2b-Dihomo-Ausgangsverbindung der Formel CI eingesetzt werden. Ausgangsmaterialien, welche eine zusätzliche Methylengruppe in der Verbindung der Formel CI zwischen dem Rest Z und der Carboxylgruppe aufweisen, können nach bekannten Verfahren oder nach den Verfahren, die in den Schemata A bis F beschrieben sind, erhalten werden. So z.B. sind Wittig-Reagenzien, die eine zusätzliche Methylengruppe enthalten, bekannt oder sie können nach den weiter oben angegebenen Methoden hergestellt werden.

In Schema H wird eine Methode dargesteiIt, die alternativ für die Herstellung von PG-artigen Produkten der vorliegenden Erfindung nützlich ist. Die Verbindung der Formel CXXI von Schema H ist bekannt oder kann nach den weiter oben beschriebenen Methoden hergestellt werden. Der primäre Alkohol der Formel CXXII wird aus der Verbindung der Formel CXXI durch Reduktion der Carboxylgruppe hergestellt. Diese Reduktion wird zweckmässig nach bekannten Methoden ausgeführt. So z.B. verwendet man'das bekannte Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, um diese Reduktion herbeizuführen. Anschliessend wird der Sulfonester der Formel ■ CXXIII aus dem primären Alkohol der Formel CXXII durch Umsetzung mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid hergestellt. So ist es z.B. bevorzugt, leicht zugänliche Sulfonylchloride zu verwenden, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reaktion verläuft in Gegenwart einer Aminbase, wie z.B. Pyridin oder Triäthylamin, und bei Temperaturen von etwa 0 bis 5 C, damit eine selektive Sulfonylierung des primären Alkohols sichergestellt wird.

Anschliessend wandelt man die Verbindungen der Formel CXXIII in das £2id der Formel CXXIV durch Umsetzung mit einer gerührten Suspension von Natriumazld in Dimethylformamid um. Anschliessend wird die Verbindung der Formel CXXIV in

- 102 -

7Q9827/10U

das primäre Amin der Formel CXXV durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid überführt.

Demgemäss sind in den vorhergehenden Schemata Methoden vorgesehen, durch welche verschiedene neue PGF - oder 11-Desoxy-PGF -Analoga der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Jedoch kann bei Anwendung der verschiedenen Verfahrensstufen der Schemata G und H unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid die acetylenische Dreifachbindung am C-I3 und C-IM reduziert werden. Dementsprechend, wenn derartige Reduktionen verwendet werden, wird bevorzugt, dass anstelle des 13-acetylenischen Ausgangsmaterials eine entsprechende 14-Halogenverbindung (z.B. Chlor oder Brom) verwendet wird. Diese Verbindung wird dann anschliessend nach dem Verfahren von Schema A, nämlich der Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, dehydrohalogeniert.

Schema 1 liefert ein Verfahren, durch welches das PGF oder 11-Desoxy-PGF -artige Produkt der Formel CXXXI in das entsprechende PGE- oder 11-Desoxy-PGE-, PGA-, PGD-, 9-Desoxy-PGD- oder 9-Desoxy-9,10-didehydro-PGD-artige Produkt umgewandelt werden kann. Verfahren für die Umwandlungen von Schema I sind allgemein bekannt und umfassen solche Methoden für die Unwandlung von PGF -artigen Verbindungen in PG-artige Verbindungen mit verschiedenen Ringstrukturen. Bei den Umwandlungen von Schema I wird bevorzugt, dass mindestens ein Rest L₀ und L-ein Rest der Formel -COOR, ist. Dementsprechend werden diese, bevorzugten Verbindung, worin R, -COOR₁ ist, in PG-artige Produkte umgewandelt, in welchen R_ und R weiter oben definiert sind, indem man die in Schema G beschriebenen Transformationen anwendet. Zur Durchführung der Umwandlung dieser Verbindungen, in welchen einer der Reste L„ und L. -COOR, ist, in die allgemeineren ' Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung wird für diejenigen Verbindungen mit einem Carbonyl enthaltenden Cyclopentanring bevorzugt, das vor der Umwandlung des C-2 Carboxyl derartige Carbonylgruppen geschützt werden, indem man das Carbonyl durch ein Alkylenkeral ersetzt. Zum Beispiel sind Verfahren und Reagenzienzur Umwandlung von Carbo-

nylhaltigen Verbindungen in Aethylenketale bekannt und leicht zugänglich, und sie sind in Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seiten 376 bis 377 beschrieben. Die Alkylenketalprodukte werden dann anschliessend in die entsprechenden carbonylhaltigen Prostaglandin-Analoga überführt, in welchen R und R weiter oben definiert sind und schliesslich hydrolysiert man die Alkylenketale nach bekannten Verfahren. Siehe die zuletzt erwähnte Referenz»

So verläuft die Umwandlung der Verbindung der Formel CXXXI in die Verbindung der Formel CXXXII nach bekannten Methoden, die für die Umwandlung von PGF - oder 11-Desoxy-PGF artigen Verbindungen in PGE-artige Verbindungen bekannt sind. Zum Beispiel werden PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artige Verbindungen am C-Il und C-15 oder am C-15 selektiv silyliert, im Vorzug vor der Silylierung am C-9, und diese selektiv silylierte Verbindung wird dann mit einem bekannten Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz oxydiert, und schliesslich hydrolysiert man die Silylgruppen unter sauren Bedingungen, wobei ein PGE- oder 11-Desoxy-PGE-artiges Produkt der Formel CXXXII entsteht. Dieses Produkt der Formel CXXXII wird dann unter sauren Bedingungen dehydratisiert, wie sie für die Umwandlung von PGE-artigen Verbindungen (Formel CXXXII, worin R₀ Hydroxyl ist) in entsprechende PGA-artige Verbindungen bekannt sind.

Die Verbindung der Formel CXXXI kann auch in die Verbindung der Formel CXXXIV durch selektiven Ersatz des 15-Hydroxy!wasserstoffs mit einer Schutzgruppe nach R _fi ersetzt werden. Diese selektive Blockierung am C-15 wird ausgeführt, indem man ein 9,11-Alkylboronat der Formel CXXXT r.a^h bekannten Methoden herstellt,

anschließend am C-15 veräthert, das 9,11-Boronat hydrolysiert und schließlich die C-Il Hydroxygruppe in eine Oxogruppe selektiv oxydiert. Die Verbindung der Formel' CXXIV wird dann entweder in eine Verbindung der Formel VXXV ((Hydrolyse) oder in eine Verbindung der Formel CXXXVII umgewandelt.

709827/1043

Ebenfalls führt man die Verbindung der Formel CXXXV in eine Verbindung der Formel CXXXVI durch milde saure Dehydratisierung über. Verdünnte organische Sauren, wie z.B. Essigsäure, können zweckmässig für diese Dehydratisierung eingesetzt werden_s oder alternativ kann man die Verbindung der Formel CXXXV in einer Silicagelkolonne stehen lassen, wobei die Dehydratisierung spontan innerhalb 1 bis 5 Tagen eintritt.

Schliesslich verläuft die Umwandlung der Verbindung der Formel CXXXIV in eine Verbindung der Formel CXXXVII zuerst über die Dehydratisierung der Verbindung der Formel CXXXIV (wie bei der Umwcindlung der Verbindung der Formel CXXXV in die Verbindung der Formel CXXXVI beschrieben ist), gefolgt von der Reduktion des 11-Ketons und der endocyclischen Doppelbindung mit Natriumborhydrid. Bekannte Methoden zur Umwandlung von PGA-Verbindungen in die entsprechenden 11-Desoxy-PGF-Verbindungen werden verwendet. Schlipsslich stellt man die Verbindung der Formel CXXXVII aus der dehydratisierten, reduzierten Verbindung der Formel CXXXV durch Oxydation der ll-Hydroxvlfrnppe in ein Keton her, und anschliessend Hydrolyse der C-15-Schutzgruppe. Die Oxydation verläuft gleich wie die Umwandlung der weiter oben genannten P6F - oder ll-Desoxy-PGF_a~artigen Verbindungen in PGE- oder 11-Desoxy-PGE-artige Verbindungen und die eingesetzte Hydrolyse verläuft nach Methoden, v.'ie sie weiter oben für die Entfernung der Schutzgruppe R_1n beschrieben sind.

^xu werden,

Bei der Verwendung der weiter oben genannten Verfahren, /

falls man ll-Desoxy-15-tertiäre Alkohole herstellen soll (R₅ ist Methyl), die Schutzgruppen am C-15 nicht benötigt. Aus diesem Grund werden diese Stufen der angeführten Schemata für die Einführung sowie Hydrolyse der Schutzgruppen bei Durchführung des bevorzugten Verfahrens ausgelassen.

Gewisse (3RS)-3-Methyllactone von Schema A können in ihre entsprechenden (3R)- und (3S)- Epimeren durch Silicagel-Chromatcgraphie oder unter Anwendung von Hochdruck-Flüssig-

26582Ü7

Chromatographie getrennt werden. Falls eine Trennung möglich ist, bevorzugt man diesen Weg. Dementsprechend, wird in diesen Fällen die Trennung ausgeführt und M_ bedeutet

CH₃ OH

oder

CH₃ OH

und M_c bedeutet

CH₃

oder

CH₃ 0R₁₀

in welchen Formeln R,_ eine Schutzgruppe bedeutet. Optisch aktive PG-arige Verbindungen v/erden gemäss den Verfahrensstufen der weiter oben angeführten Schemata aus optisch aktiven Zwischenverbindungen erhalten. Auf ähnliche Weise werden enantiomere PG-artige Verbindungen auf den enantiomeren PG-artigen Zwischenverbindungen unter Verwendung der in den Schemata beschriebenen Verfahren erhalten. Falls man racemische Zwischenverbindungen in den weiter oben genannten Reaktionen einsetzt, so erhält racemische Produkte.

In all den weiter oben beschriebenen Reaktionen können die Produkte nach bekannten Verfahren von den Ausgarigsinaterialien yowie Verunreinigungen getrennt werden. So z.B. werden die ge-

- 106 -

709827/1041

wünschten Verbindungen von den entsprechenden Ausgangsmaterialien und Verunreinigungen durch Verwendung der von einer Dünnschichtchromatographie verfolgten Silicagel-Chromatographie abgetrennt.

Die Säureadditionssalze von 2-Descarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituierten Aminomethyl)-PG-Analoga gemäss der vorliegenden Erfindungen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulf onate, Aetansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und ähnliche, und sie werden hergestellt, indem man die PG-AnaJoga mit einem stöchiometrischen Aequivalent der Säure zu den entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen umsetzt.

In den nachfolgenden Beispielen und Präparationen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dargestellt.

Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Die Infrarot-Absorptionspektren werden mit einem Perkin-Elmer Modell 421 Infrarot-Spektrophotometer aufgenommen. Falls nicht anders angegeben ist, werden unverdünnte Proben verwendet.

Die Ultraviolett-Spektren werden mit einem Spektrophotometer Cary Modell 15 aufgenommen.

Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 in Deuterochloroformlösung mit Tetramethylsilan als innerm Standard (ieldabwärts) aufgenommen.

Die Massenspektren viurden mit einem doppelt fokusierenden hochauflösenden Massenspektrometer CEG Modell HOB auf einem LKB-Modell SOOO-Gaschromatographen-Massenspektrometer aufgenommen. Man verwendet Trimethylsilylderivate, falls nicht anders angegeben.

Der hier verwendete Ausdruck "Salzlösung" bezieht sich auf eine wässrige gesättige Natriumchloridlösung.

Das in der Dünnschicht-Chromatographie verwendete A-IX-Lösungsmittel wurde aus Acthylacetat-Essigsäure-2,2,M-Trimethylpentan-Wasser (90:20:50:100) nach M. Hamberg und B. Samuelsson,

- 107 -

709827/10A3

J, Biol, Chem. 241, 257 (1956) hergestellt.

"Skellysolve-B" (SSB) bezieht sich auf ein Gemisch von isomeren Hexanen.

Unter einer Silicagel-Chromatographie wird die Eluierung, das Auffangen der Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschicht-Chromatogramm das reine Produkt, d.h. frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen, enthalten.

Die Schmelzpunkte (F) werden mit einem Fisher-Johnsodcr Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat aufgenommen.

DDQ bezieht sich auf 2,3-Dichlor-5, 6-dicyano-l,4-benzochinon.

THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran.

Die spezifischen Drehungen [σ] wurden an Lösungen im bezeichneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einem automatischen Polarimeter Perkin-Emler-Modell 141 aufgenommen,

Präparat 1

Dimethyl-3,3-dimethyl-2"OXO-4-phenylbutylphosphonat, 0 0

ti 11

(C_CH_C)-CH_O-C(CH₀)_O-C-CH_O-P-(OCH.)..

A. Zu einer Lösung von 101,2 g Diisopropylamin in 125 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Stickstoff bei einer Temperatur von 0 C mit Kühlen (unter Verwendung eines Eis-Methanolbades) 125 ml n-Butyllithium in Hexan. Zu der erhaltenen Lösung werden tropfenweise unter Kühlung 46,5 ml Isobuttersäure hinzugefügt. Diese Mischung wird dann bei 0 C 90 Minuten lang gerührt und dann auf eine Temperatur von -15 C abgekühlt. Man gibt 60 ml Benzylchlorid unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu, dass die Reaktionstemperatur weniger als -5 C beträgt. Die erhaltene Mischung anschliessend bei Raumtemperatur- 4 Stunden lang gerührt. Diese geröhrte Mischung

- 108 -

7098?. 7/1043

wird dann mit Diäthyläther verdünnt und einem Ueberschuss an kalter verdünnter Chlorwasserstoff säure. !'lan wäscht die organische Schicht mit Salzlösung und trocknet danach_s es wird konzentriert und man destilliert den Rückstand im Vakuum. Auf diese Weise wird 2 _s2=Dimethyl-3=pheny!propionsäurⁱe erhalten.

B. Eine Mischung aus 48 g des Produktes von Teil A dieses Beispiels und 82 g Thionylchlorid wird unter Rühren auf einem Dampfbad zwei Stunden lang erhitzt. Dann konzentrier-t man die Mischung im Vakuum. Anschiiessend wird trockenes Benzol hinzugefügt und die erhaltene Mischung wird abermals konzentriert und man entfernt alle Spuren von Thionylchlordi. Durch Destillation des Rückstands erhält man 48_S2 g 2,2-Dimethyl-3-phenylpropionsäurechlorid.

C. Zu einer Lösung von aus 63 g Dimethylmethylphosphonat in 600 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff bei einer Temperatur von -75°C und unter Rühren 312 ml von 1,6-molarem n-Butyliithium in Piexan, Die Zugabegeschwindigkeit wird auf solche Weise eingestellt_s dass die Reaktionstemperatur unterhalb -55 C bleibt. 10 Minuten nach beendeter Zugabe werden 48,2 g des Reaktionsproduktes von Teil B dieses Beispiels und 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, dass die Reaktionstemperatur unterhalb -60 C bleibt. Das erhaltene Gemisch wird dann zwei Stunden lang bei -75 C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend werden 20 ml Essigsäure hinzugegeben und das resultierende Gemisch wird im Vakuum destilliert, wobei der Hauptanteil des Tetrahydrofurans entfernt wird. Der Rückstand wird mit Diäthyläther in Methylenchlorid (Volumverhältnis 3:1) und einer kalten verdünnten Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Man wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung₅ trocknet und engt ein. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und man erhält dabei 54 g 3,3-Dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphon-

- 103 -

._ ~ 709827/104 3 .

säuredimethylester. Der Schmelzpunkt beträgt 48 bis 5O°C.

Nach dem Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz des Benzylchlorido durch substituierte Benzylchloride der Formel

(T)₅

ClCH₂-

worin T Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und s 0, 1,2 oder 3 bedeutet, unter der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T von Alkyl verschieden sind und unter der weiteren Massgabe, dass die einzelnen Reste T gleich oder verschieden sein können, so erhält man die entsprechenden Dimethyl-3 ,3-dimethyl-2-oxo-¹i-(substituierten phenyl)~butylphosphonate. So z.B. kann man nach diesem Verfahren Dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-4"(p-fluorphenyl)-butylphosphonat herstellen.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1, jedoch unter Ersatz der Isobuttersäure durch Propionsäure, den 3-Methyl-2-oxo-ⁱ<-phenylbutylphosphonsäuredimethylester. Aus seitdem erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1 unter Verwendung der obigen substituierten Benzylchloride anstelle von Benzylchlorid und der Propionsäure anstelle der Isobuttersätu^e die verschiedenen Dimethyl-3-methyl-2-oxo-ⁱf-Csubstituierten phenyl)-butylphosphonate, wobei die Phenylsubstituenten weiter oben beschrieben sind.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1, aber unter Verwendung von Essigsäure anstelle der Buttersäure, das Dimethyl~2-oxo-4-phenylbutylphosphonat. Unter Verwendung von Essigsäure in Kombination mit den verschiedenen substituierten Benzylchlorüden, die in dem Verfahren von Präparat 1 beschrieben sind, so erhält man die verschiedenen Dimethyl-2-oxo-

- 110 -

709827/1043

M-(substitu5.erten phenyl)-butylphosphonate, worin die Phenylsubstituenten weiter oben definiert sind.

Wiederholt man das Verfahren von Präparat I₅ jedoch unter Verwendung der 2,2-Difluoressigsäure anstelle der Isobuttcrsäure, wie sie in Teil A von Präparat 1 verwendet wurde₉ so erhält man das 3,3-Difluor-2-oxo-4-phenylbutylphosphonat. Feigner erhält man nach dem Verfahren von Präparat 1 mit 2,2-Difluoressigsäure in Kombination mit den weiter oben beschriebenen substituierten Benzylchloriden das entsprechende Dimethyl-3,3~difluor-2~oxo~4-(substituierte phenyl)-butylphosphonat, worin die Phenylsubstitution weiter oben beschrieben ist.

Ferner kann nach dem Verfahren von Präparat 1 aber unter Verwendung von 2-Fluoressigsäure anstelle der Isobuttersäure Dimetliyl"3-fluorⁱ-2-oxo-U-phenylbutylphosphonat erhalten werden.

Unter Verwendung von 2-Fluoressigsäure und den weiter oben beschriebenen substituierten Benzylchloriden nach dem Verfahren von Präparat I₅ erhält man die verschiedenen Dimethyl-3-fluor-2-oxo-M-(substituierten phenyl)-butylphosphonate, worin die Phenylsubstitution weiter oben beschrieben ist.

Präparat 2

Triphenylphosphoniumsalz von 2,2-Diflur-5-brompentansäure

Br(C_cH_r)„P-(CH_o) -CF -COOH. 6 b 3 ZS I

A. Methylfuroat wird in 180 ml Methanol aufgelöst. Dann gibt man 1 g 5 % Palladium-auf--Kohle hinzu. Das Gemisch wird bei 1 bis 3 Atmosphären hydriert, wobei man nach 45 Stunden 0,7 9 Mol Wasserstoff verbraucht hat. Das schwarze Gemisch wird durch Gelite filtriert und mit 50 ml Methanol werden Reaktionskolben und Filter gewaschen. Beim Einengen des Filtrates bei vermindertem Druck und bei einer Wasserbadtemperatur von MO bis 4 5°C erhält man 51 g eines gelben OeIs, das destilliert wird, wobei man bei 32 bis 3 5°C siedende Fraktionen auffängt. Auf

- 111 -

709827/irU3

diese Weise erhält man 46,7 g des Tetrahydrofurancarbonsäuremethylesters.

B. Wasserfreie Bromsäure wird durch 50 ml Essigsäureanhydrid unter Kühlung hindurchgeleitet, bis man ein spezifisches Gewicht von 1,3 erhält. Dieses Reagens wird dann zu 25 g des Reaktionsproduktes aus der Stufe dieses Präparates unter Ausschluss von Feuchtigkeit, Kühlen und Rühren hinzugegeben. Man kühlt in Eiswasser noch 15 Minuten lang und dann wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 600 g zerkleinertes Eis und Wasser unter Rühren aufgegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schliesslich bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 38 g eines hellgelben Oeles erhält, das anschliessend unter Hochvakuum destilliert wird, wobei man 31,6 g 2-Acetoxy-5-brompentansäuremethvlester erhält.

C. Zu einer Lösung von 60 g des Reaktionsproduktes von Stufe B dieses Beispiels in 500 ml Methanol werden 100 ml Methanol hinzugegeben, welche mit Bromwasserstoffsäure bei 0 C gesättigt sind und vor der Zugabe ein spezifisches Gewicht von 1,3 aufweisen. Man lässt dann die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur über Nacht stehen, Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur 35 C entfernt und man gibt 4 00 ml Toluol anschliessend hinzu. Das Lösungsmittel wird abermals verdampft. Dieser Rest wird dann in 2 Liter Aethylacetat aufgelöst, mit einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen und mit Natriumchloridlösung, bevor man über Natriumsulfat trocknet. Durch Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei M5°C erhält man ¹J2 g eines OeIs, welches im Hochvakuum destilliert wird. Man erhält 28,8 g 2-Hydroxy-5-bt^ompentansäure-

- 112 -

709827/1043

methylester.

D, Zu einer Lösung von 34_s ^Jl g des Reaktionsproduktes von Teil C dieses Präparates und HOO ml Aceton gibt man unter Rühren und unter Kühlung 75 ml Jones Jones-Reagenz (26,73 G. Chromtrioxyd in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt auf 100 ml mit Wasser) mit solcher Geschwindigkeit hinzu, dass die Reaktionstemperatur zwischen 30 und HO C aufrechterhalten wird. Die Umsetzung ist nach etwa 20 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden lang gerührt. Anschliessend gibt man 150 ml Isopropylalkohol langsam unter Rühren 20 Minuten lang hinzu. Die Reaktionsmischung wird nachfolgend mit 1,8 Liter verdünnt und mit 2,4 Liter Methylenchlorid extrahiert. Diese Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhält 30,8 g eines hellgelben OeIs, welches Methyl-2-oxo-5-Brompentanoat enthält. Das OeI wird in der folgenden Stufe dieses Präparates ohne weitere Reinigung verwendet.

E. Unter Ausschluss von Feuchtigkeit werden in Stickstöffatmosphäre 195 ml M F_goBF_ in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt. Unter Rühren gibt man im Verlauf von 50 Minuten eine Lösung von 3O₃8g des Reaktionsproduktes gemäss Stufe D dieses Präparats und HO ml Methylenchlorid tropfenweise hinzu. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -35 und -45 C gehalten, man rührt noch eine Stunde lang im Trockeneis-Acetonbad, dann wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Methylenchlorid und HOO ml Wasser verdünnt. Man trennt die organische und die wässrige Phase, die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit 250 ml Wasser, 250 ml 5%-iger wässriger Kaliumbicarbonatlösung und 2 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach

- 113 -

709827/1043 \

dem Filtrieren und Verdunsten des Lösungsmittels erhält man 31,1 g eines dunkelbraunen OeIs, welches bei der Destillation im Hochvakuum 14 g Methyl-2 ,2-dif iuor-5-brorapentanoat ergibt.

F. 28 g des Reaktionsprodukts von Teil E dieses Präparats werden in 175 ml wässriger Bromwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,71) 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dann kühlt man die Reaktionsmischung in einem Eisbad ab und verdünnt mit 1300 ml Diäthyläther. Die organische und die wässi^ige Schicht werden getrennt und man extrahiert die wässrige Schicht mit Diäthyläther. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und die wässrige Schicht wäscht man nochmals mit HOO ml Diäthyläther. Man trocknet die vereinten ätherischen Lösungen dann über Natrimsulfat. Durch Filtration und durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält 27,7 g eines hellgelben OeIs, nämlich 2^-Difluor-S-brompentansäure, welche in der folgenden Stufe dieses Präparates ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.

G. Eine Mischung aus 15_s2 g des Reaktionsproduktes von Teil F dieses Beispiels, 80 ml Acetonitril und 22 g Triphenylphosphin werden unter Rühren am Rückfluss 30 Stunden lang erhitzt. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung auf 110 C, verdünnt mit 160 ml Toluol und lässt die Reaktionsmischung 12 Stunden lang unter Rühren langsam auf Zimmertemperatur abkühlen. Die Reaktionsmischung wird dann 24 Stunden lang bei 5 C aufbewahrt. Man sammelt einen Niederschlag, dieser wird mit 50 ml Toluol gewaschen und unter Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Dabei werden 20,9 g der Titelverbindung erhalten.

Präparat 3

(6-Carbüxyhexl)-triphenylphosphoniumbromid Eine Mischung aus 83,6 g 7-Bromheptansäure, 80 g Tri-

- 114 -

709827/1043

phenylphosphin und 300 ml Acetonitril wird 68 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann V7erden 200 ml Acetonitril durch Destillation entfernt. Die restliche Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren mit 30 ml Benzol versetzt. Die Mischung lässt man dann 12 Stunden lang stehen. Es scheidet sich ein Feststoff ab, den man durch Filtration sammelt und man erhält 134,1 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187°C. Wiederholt man das Verfahren von Präparat 3, jedoch unter Verwendung von 3-Propionsäure, 4-Brombuttersäure, 5-Brompentansäure oder 6-Bromhexansäure anstelle der 7-Bromheptansäure, dann einhält man die entsprechende ( oJ-CarboxyalkyD-triphenylphosphonimbromide.

Präparat 4

3cx-Benzoyloxy-5a~hydrox-2ß-(3-oxo-4 ,4-difluor-trans-l-

octenyD-la-cyclopentanessigsäure— ^-lacton (Formel XXII: R„ ist η-Butyl, R, _ ist Benzoyloxy und R und R₁^ von L.. sind Fluor. Siehe Schema A.

A. Eine Lösung von 24,3 g ThalliumCD-äthoxid in 125 ml trockenem Benzol wird auf einem Eisbad gekühlt und dann gibt man eine Lösung von 25,3 g Dimethyl-3,3-difluor-2-oxo-heptylphosphonat in 75 ml Benzol hinzu und schliesslich spült man mit 50 ml Benzol. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei 5 C gerührt und dann werden 22,1 g kristalline 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-la-cyclopentanessigsäure— ^-lacton schnell hinzugegeben. Weiter rührt man die Reaktionsmischung 30 Stunden lang bei Zimmertemperatur wobei man eine braune Lösung mit einem pH-Wert von 9 bis 10 erhält. 6 ml Essigsäure werden hinzugefügt und dann gibt man die Mischung zusammen mit 600 ml Diäthylather in ein Becherglas. Celite und 500 ml Wasser werden hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 30 ml (etwa 33 c·) gesättigtem Kaliumiodid. Die Mischung, welche einen hellgelben Niederschlag von

- 115 -

709827/1043

Kalium(I)-jodid enthält, wird etwa 45 Minuten lang gerührt und anschliessend durch ein Bett Celite filtriert. Man wäscht anschliessend die organische Schicht mit Wasser, wässrigem Kaliurnbicarbnnat und Salzlösung. Schliesslich wird die erhaltene Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck eingedampft, wobei man 33,6 g eines OeIs erhält, welches dann an 6 00 g Silicagel zusammen mit 20 % Aethylacetat in Cyclohexan chromatographiert wird. Beim Eluieren sammelt man 500 ml Fraktionen, mit 2 Liter von 20 %, 2 Liter von 25 % und 4 Liter von 30 % Aethylacetat in Cyclohexanon und man erhält 20,3 g eines rohen Produktes, welches nach der Umkristallisierung aus 240 ml Diäthyläther in Pentan (2:1) 13,3 g 3a-Benzoyloxy-5a~hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-difluor-trans-l-octenyD-la-cyclopentanessigsäure — f'-lacton ergibt.

Dieses Produkt kann auch hergestellt werden, indem man 3 g Sa-Benzoyloxy-^ß-carboxaldehyd-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure— ' -lacton in 30 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 6,69 g Dimethyl-2-oxo-3,3-dxfluorheptylphosphonat und 1,3 5 g Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran gibt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird dann 2 Stunden lang bei etwa 25 C gerührt, mit Essigsäure angesäuert und schliesslich unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt und man konzentriet die organische Phase. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und mit Aethylacetat in Skellysolve B (1:1) eluiert.

Nach dem Verfahren von Präparat 4, aber unter Verwendung anstelle von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehyd-lacyclopentanessigsäure — f-Lacton, 5a-Hydroxy-2(3-carboxaldehydla~Cyclopentanessigsäure— /^-Zacton erhält man 5a-Hydroxy-2ß-(3-oxo-4 ,4-dif luor-trans-1-octenyl)-lct-cyclopentanessigsäure— /^-lacton.

Ebenfalls erhält man nach dem Verfahren von Präparat 4, aber anstelle von der Verwendung von Dimethyl-2-oxo-3,3-difluorheptylphosphonat verschiedene Dimethylphosphonate, wie sie

- 116 -

709827/1043

weiter oben beschrieben sind, erhält man die entsprechenden Sa-Benzoyloxy-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure— /^-Jactone oder Ba-Hydroxy-la-cyclopentanessigsäure—!^lactone mit einem 2ß-(3-0xo-trans-l-alkenyl)-Substituent, gegebenenfalls wie folgt substituiert:

4,4-Difluorhexenyl; 4 _S4-Difluorheptenyl; 4,4-Difluornonenyl; 4,4-Difluordecenyl; 4-Fluorhexenyl; 4-Fluorheptenyl, 4-Fluoroctenyl; U-Fluornonenyl; 4-Fluordecenyl; 4 ,4-Dimethylhexenyl; 4,4-Dimethylheptenyl; 4,4-Dimethyloctenyl; 4,4-Dirne thyInonenyl; 4^-Dimethyldecenyl; 4-Methylhexenyl; 4-Methylheptenyl; 4--Methyloctenyl _? 4-MsthyInonenyl; ^-Methyldecenyl; Hexenyl; Heptenyl; Octenyl; Nonenyl; Decenyl; 5-Phenylpentenyl; 5-(m-Triflurmethy!phenyl)-pentenyl; 5-(m-Fluorphenyl)-penteny1; 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Trifluormethylphenyl)-pentenyl; 5-(p-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl; U-Methyl-5-phenylpentenyl; H-Methyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; ^-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; ^-Methyl-ö-Cp-trifluormethylphenyl) -pentenyl; M-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; i^-Methyl-S-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4 _s'+-Dimethyl-5-(m^:-trif luormethylphenyl )-pentenylι h,4-Dimethyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; H,4-Dif luor-5- (m-chlorphenyl) -pentenyl; ¹I, ^-Dimethyl-5- (p-trif luormethylphenyl) -pentenyl; ¹V, U-Dimethyl- 5- (p-fluorphenyl) pentenyl; 4,^-Dimethyl-S-ip-chlorphenyD-pentenyl; 4-Fluor-5-phenylpentenyl; U-Fluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl, 4-Fluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-chlorphenyD-pentenyl;4-Fluor-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; ^,U-Difluor-S-phenylpentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl) -pentenyl; U,U-Difluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphenyl )-penteny1; 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Phenoxybutenyl; 4-(m-Trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl; 4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-(m-Trifluormethylphenoxy)-butenyl;

- 117 -

~~ 709827/1043

4-(ρ-Fluorphenoxy)-butenyl; 4- (p-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-phenoxyb.utenyl; 4-Methy1-4-(m-trifluormethylphenoxy) -butenyl; 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-Cm-chlorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4-Methy1-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-phenoxybutenyl; 4,4-Dimethyl-4-(trifluormethylphenoxy) -butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4 ,4-Dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl;. 4,4-Dimethyl-4-Cp-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethy1-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl und ähnliche.

Präparat 5

3α-(Benzoyloxy)-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-cis-l-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure— /'-lacton (Formel XXIII: R₃ und R₄ von L₁ sind Wasserstoff, R₇ ist η-Butyl, R₁₆ ist Benzoyloxy und Y₂ ist CiS-CH=CH-).

Siehe Schema A.

Eine Lösung von 16,3 g des Reaktionsproduktes von Präparat 4 in 1 Liter Aceton (wird durch Einleitung von Stick^offgas eerührt) wird 3 Stunden lang in einem photochemischen Reaktor von Raynot (RPR-208, unter Verwendung von 8 Lampen) bestrahlt, wobei das Photoemissionsspektrum eine wesentliche Intensität. bei Wellenlängen bei oder in der Nähe von 3 500 Angström aufweist. Dann verdampft man das Lösungsmittel und der Rückstand wird an 1,5 kg Silicagel, gepackt in 10 %-igem Aethylacetat in Cyclohexan, chromatographiert. Man eluiert, sammelt 1,5 Liter-Fraktionen von 4,5 Liter je 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 % und 40 % Aethylacetat in Cyclohexan und erhält das Ausgangsmaterial sowie rohes 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-(3-oxo-cis-l-octenyD-la-cyclopentanessigsäure— (^ -lacton. Durch weitere chromatographische Reinigung erhält man das reine cis-Isomer.

- 118 -

709827/10*»

Nach den Verfahren von Präparat 4 und Präparat 5, aber unter Verwendung anstelle Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat, ange-

wandt nach dem Verfahren von Präparat 4, der verschiedenen hier beschriebenen Dimethylphosphonate, erhält man die entsprechenden Sa-Benzoyl^xy-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure- ^-lactone mit einem 2j3-(3-oxo-cis-l-alkenyl)-Substituent, gegebenenfalls folgenderweise substituiert:·

4,4-Difluorhexenyl; 4,4-Difluorheptenyl; 4,4-Difluoroctenyl; 4,4-Difluornonenyl; 4,4-Difluordecenyl; 4-Fluorhexenyl; 4~Fluorheptenyl; 4-Fluoroctenyl; 4-Fluornonenyl; 4-Fluordecenyl; 4,4-Dimethylhexenyl; 4,4-Dimethylheptenyl, 4,4-Dimethyloctenyl; 4,4-Dimethylnonenyl; U,M-Dimethyldecenyl; 4-Methylhexenyl; U-Methylheptenyl; 'f-Methyloctenyl; 4-Methylnonenyl; 4-Methyldecenyl Hexenyl; Heptenyl; Nonenyl; Decenyl; 5-Phenylpentenyl; 5-(m-Trifluormethylphenyl)-pentenyl; 5-(m-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(m-Chlorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Trifluormethylphenyl)-pentenyl; 5-(p-Fluorphenyl)-pentenyl; 5-(p-Chlorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-phenylpentenyl; 4-Methyl-5-Cm-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-trifluormethylphenyl) -pentenyl; 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethvl-5-(m-trifluormethylphenyl )-pentenyl; 4_}4-Dimethyl-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4 ,4-Dimethyl-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(p-fluorphenyD-pentenyl; 4,4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-phenylpentenyl; 4-Fluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4-Fluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor5-phenylpentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-trifluormethylphenyl) -pentenyl; 4,4-Difluor~5-(p-fluorphenyl)-pentenyl; 4,4-Difluor-5-(p-chlorphenyl)-pentenyl; 4-Phenoxybutenyl; 4-(m-Trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl;

- 119 -

7098?7/1fH3

4-(m-Chlorphenoxy)-butenyl; 4-(m-Trif luor-methylphenoxy )-butenyl; 4-(p-Fluorphenoxy)-butenyl; 4-(p-Chlorphenoxy)-butenyl; 4~Methyl-4-phenoxybutenyl; 4-Methyi-4-(m-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl; 4-Methy1-4-(p-trifluormethylphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4-Methyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4~phenoxybutenyl; 4,U-Dimethyl-4-(trifluormethylphenoxy ) -butenyl; 4,4-Dimethy1-4-(m-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-butenyl; 4,4-Dimethyl-4-(p-trifluormethylphenoxy) -butenyl; 4,4~Dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butenyl; 4,4-Diinethyl-4-(p-chlorphenoxy)-butenyl; und ähnliche.

Nach dem Verfahren von Präparat 5, aber unter Verwendung von 2(3-(3-Oxo-trans-l, cis-5-octadienyl)-enthaltenden bicyclischen Lactonen anstelle der Ausgangsmaterialien von Präparat 5 erhält man 3cc-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-cis ,cis-1,5-octadiGnyD-la-cyclopentariessigsäure— |J -iacton. Die cis,cis-1,5-octadienyl-Verbindung wird von der Mischung aus cis,cis-1,5und trans-l-cis-5-geornetrischen Isomeren, hergestellt durch die Photoisomerisation von Präparat 5, durch chromatographische Trennmethoöen, die hier beschrieben sind, abgetrennt. Die verschiedenen anderen Sa-Benzoyloxy-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-r -lactone mit 2ß-(3-Oxo-cis, cis-1,5-octadienyl)-substituenten werden auf ähnliche Weise hergestellt, wie z.B. 4-Fluor, 4-Methylj 4,4-Dimethyl und 4,4-Difluor.

Präparat 6

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-(3-oxo-4,4-difluoroctyl)-lacyclopentanessigsäure-^-iacton (Formel XXIII: R und R₁₊ von L sind Fluor, R„ ist n-Butyl, Y„ ist -CH₂CH₂- und R₁₆ ist Benzoyloxy).

Siehe Schema A.

Eine Mischung dos Reaktionsproduktes von Präparat 4 , ein

- 120 -

7098?7/1(U3

5%-iger Palladium/Kohle-Katalysator und 500 ml Aethylacetat werden unter Wasserstoff eine Stunde lang gerührt. Wenn die Wasserstoffaufnähme aufhört, filtriert man die Mischung und das Filtrat wird eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach dem Verfahren von Präparat 6, aber unter Verwendung beliebiger verschiedener Produkte, die in Präparat 5 beschrieben sind, erhält man die entsprechenden 3a~Benzoyloxy-5a-hydroxyla-cyclopentanessigsäure— /"-lactone mit einem 2(3-(3-Oxoalkyl)-substituenten, die gegebenenfalls folgendermassen substituiert sein können:

4,4-Difluorheptyl; 4,4-Difluoroctyl; 4,4-Difluornonyl; 4,4-Difluordecyl; 4-Fluorhexyl; 4-Fluorheptyl; 4-Fluoroctyl; 4-Fluornonyl; 4-Fluordecyl; 4 ,4- Dimethylhexy; 4 ,4-Dimethylheptyl; 4,4~Dimethyloctyl; 4,4-Dimethylnonyl; 4,4-Dimethyldecyl; H-Methylhexyl; H-Methylheptyl; H-Methyloctyl; U-Methylnonyl; 4-Methyldecyl; Hexyl; Heptyl; Nonyl; Decyl; 5-Phenylpentyl; 5-(m-Trifluormethylphenyl)-penty 1 ·, 5- (m-Fluorphenyl)-pentyl; 5- (m-Chlorphenyl)-pentyl; 5-C p-Trifluormethylphenyl)-pentyl; 5-(p-Fluorphenyl)-pentyl; 5-(p-Chlorphenyl)-pentyl; 4-Methyl-5-phenylpentyl; 4-Methyl-5-(rn-trifluormethylphenyl)-pentyl; 4-Methyl-5-(m-fluorphenyl)-pentyl; 4-Methy1-5-(p-trifluormethylphenyl) -pentyl; 4-Methyl-5-(p-fluorphenyl)-pentyl; 4-Methyl-5-(p-chlorpheny1)-pentyl; 4,4-Dimethy1-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentyl; 4,4-Dimethyl-5-(m-fluorphenyl)-pentyl; 4,4-Difluor-5-(mchlorphenyl)-pentyl; 4,4-Dimethy 1-5-(p-tr^ifluormethylphenyl)-pentyl; 4 ^-Dimethyl-S-Cp-fluorphenyD-pentyl; 4 ,4-Dimethyl-5-(p-chlorphenyl)-pentyl; 4-Fluor-5-phenylpenty1; 4-Fluor-5-(mtrifluormethylphenyl)-Dentvl; 4-Fluor-5-(m-fluorphenyl)-pentyl; 4~Fluor-5-(m-chlorphenyl)-pentyl; 4-Fluor-5-(p-trifluormethylphenyl) -pentyl; 4-Fluor-5-(p-fluorphenyl)-pentyl; 4-Fluor-5-(pchlorphenyl^-Dentyl; 4,4-Difluor-5-phenylpentyl; 4,4-Difluor-5-(m-trifluormethylDhenyl)-pentyl; 4,4-Difluor-5-(m-fluorphenvD-pentyl; 4,4-Difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentyl; 4,4-Difluor-5-(ptrifluormethylphenyl)-pentyl; 4,4-Difluor-5-(p-fluorphenyl)-

- 121 -

709827/1043

pentyl; 4 ,4-Dif luor-5-Cp-chlorphenyD-pentvl; ^Jf-Phenoxybutyl; 4-(m-Trifluormethylphenoxy)-butyl; 4 - Cp-Fluorphenoxy)-butyl; 4-Cm-Chlorphenoxy)-butyl; 4 -'Cm-Tr if luorniGthylphenoxy) -butyl; 4-Cp-Fluorphenoxy)-butyl; 4-Cp-Chlorphenoxy)-butyl; 4-Methyl-4-phenoxy-butyl; 4-Methyl-4-Cm-trIfluormethylphenoxy)-butyl; 4-Methyl-4-Cin-fluorphenoxy)-butyl ; 4-Methyl-4-Cm-chlorphenoxy)-butyl; 4-Methyl-4-C ρ-tr if luorrnethylphenoxy)-butyl; 4-Methyl-4-Cp-fluorphenoxy)-butyl j 4-Methyl-4-Cp-chlorphenoxy)-butyl; 4,4-Dimethyl~4-phenoxybutyl; 4, 4--Dimethyl~4-Ctrifluormethylphenoxy )-butyl; 4,4-Dimethyl-4-Cm-fluorphenoxy)-butyl; 4,4-Dimethyl-4-(m-chlorphenoxy) -butyl; 4,4 -Dimethyl-4- Cp-tx^if luormethylphenoxy }-butyl; 4,4-Dimethyl-4- Cp-fluorphenoxy)-butyl; 4,4-Dimethyl-4-Cp-chlorphenoxy)-butyl und ähnliche.

Nach dem Verfahren von Präparat 5, aber unter Verwendung von 2ß-C3-0xo-trans~l,cis-5-octadienyl)-verbindungen, die weiter oben beschrieben sind, stellt man 3oc-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-CS-oxo-cis-S-octenyD-la-cycopentanessigsäure--/"-lacton her. Diese cis-5-octenyl-Verbindung wird von der Mischung ungesättigter Lactone, welche durch Hydrierung, die in Präparat 6 beschrieben ist, hergestellt wurden, chromatographisch getrennt. Die verschiedenen Sa-Hydroxy-la-cyclopentanessigsäure— ,7*"-lactone mit 2ß-C3-0xo-cis-5-octenyl)-Substituenten, können auf ähnliche Weise erhalten werden, wie z.B. 4-Fluor-4-methyl-4,4-dimethylur-d die unsubstituierten 2ß-C3-0xo-cis-5-octenyl)-Verbindungen der Verbindung der Formel XXII worin R₁₆ Wasserstoff ist.

Präparat 7

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-C2-chlor-3-oxo-4,4-dimethyltrans-l-octenyD-la-cyclopentartessigsäure— η- iacton CFormel XXIII: R ist Benzoyloxy, R und R^ von L₁ sind Methyl, R₇ ist η-Butyl und Y₂ ist trans-CH=CCl-).

Eine Lösung von 1,15 g 3ct-Benzoyloxy-5cc-hydroxy-20-(3-oxo-

- 122 -

709827/1043

M ,U-dimcthyl-trans-l-octenyl)~la-cyclopentanessigsäure— y ~2acton erhalten nach Präparat 4, in 3 5 ml Dioxan wird mit 9,7 g N-Chlorsuccinimid umgesetzt und 6 Tage lang gerührt. Die erhaltene Lösung v.^Tird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Salzlösung und einer Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen viskosen Rückstand erhält. Dieser Rückstand in Benzol wird der Chromatographie an Silicagel unterworfen, man eluiert mit Hexan und Aethylacetat (9:1), wobei man reines 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(l,2-dichlor-3-oxo-4,4-dimcthyl~octyl)-la-cyclopentanc:ssigsäure-} -lacton erhält (als isomere Mischung), Anschliessend werden die auf diese Weise erhaltenen Dichloride mit 20 ml Pyridin verdünnt und dann bei 100⁰C 4 1/2 Stunden lang erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und mit Salzlösung gewaschen. Anschliessend trocknet man die erhaltene Mischung und unterwirft sie der Clrromatographi.e an Silicagel, wobei man mit Hexan und Aethylacetat (9:1) eluiert. Es werden 0,765 g des reinen Produktes erhalten. Die NMR-Absorption wurde bei 0,85, 1,22, 1,0-1,9, 1,9-3,5, 4,8-5,1, 5,35, 5,28, 7,2-7,6 und 7,8-8,1 S. Das Massenspektrum zeigte Peaks bei 4 32, 396, 376, 378, 254 und 256.

Alternativ können 0,190 g des genannten Ausgangsmaterials in 5 ml Pyridin bei 0 C mit 0,386 g frisch destilliertem Sulfurylchlorid umgesetzt werden und man lässt die Reaktion 5 Stunden lang fortschreiten. Anschliessend gibt zusätzliches Sulfurylchlorid (0,66 7 g) und 5 ml Pyridin hinzu und man lässt die Reaktion weiter 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortschreiten. Eine erhaltene dunkle Lösung wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und mit Hexan und Aethylacetat (9:1) eluiert. Das erhaltene reine Produkt ist ir.it dem Produkt, dessen Herstellung in dem vorgehenden Abschnitt beschrieben wurde, identisch. Weiter kann man nach

- 123 -

7098?7/tlU3

dem Verfahren von Präparat 7 die entsprechenden 3a-Benzoyloxy-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure— / -lactone oder 5a-Hydroxyla-cyclopentanesGigsäure— ^"-lactone, die einen 2ß-(2-chlor-3-oxo-trans-l-alkenyl)-substituenten aufweisen, der gegebenenfalls auf die die gleiche Weise substituiert ist, wie es in Präparat 4 und dem nachfolgenden Präparat 8 angeführt ist.

Präparat 8

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4,4-difluor-trans-1, cis-5-octadienyl)- oder 2ß-[(3R)- oder (3S)-3-Hydroxy-4,4-difluor-trans-1, cis-S-OctadienylJ-la-cyclopentanessigsäure—/ lacton (Formeln XXIII oder XXIV: FLg ist Benzoyloxy, R₃ und R^ von L₁ sind Fluor, R₇ ist Butenyl, Y₂ ist trans-CH=CH- und Rf. von M₅ der Verbindung der Formel XXIV ist Wasserstoff.

Siehe Schema A.

A. Nach dem Verfahren der Japanischen Patentanmeldung Nr. 0018-459 wird 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxaldehydlct-cyclopentanessigsäure—/^lacton in 3ß-Benzoyloxy-5cc-hydroxy-2ß-(2-formyl-trans~l-äthenyl)-la-cycl'>^entanessigsäure-^-?acton überführt.

B. Man stellt Grignard-Reagenzien her, indem man Magnesiumspäne mit l-Jod-l,l-difluor-cis-2-pentan umsetzt. 1-Jodl,l-difluor-cis-2-pentan kann folgendermassen hergestellt werden:

Man verestert 2,2-Difluoressigsäure mit einem Ueberschuss an ätherischem Diazomethan. Anschliessend wird in das entstandene Methyl-2,2-difluoracetat Jod eingeführt, wobei man 2,2-Difluor-2-jodacetat erhält. Es wird das Verfahren nach Tetrahedron Lett. 3995 (1971) angewendet, nämlich die Addition von Lithiumdiisopropylamin an das entsprechende Ausgangsmaterial,

- 124 -

709827/1043

gefolgt von der Behandlung mit Jod. Anschliessend wird das Produkt zu dem entsprechenden 2,2-Difluor-2-jod~acetaldehyd unter Verwendung von Aluminiumhydrid bei -78 C reduziert. Dieser Aldehyd wird dann durch eine Wittig-Alkylierung alkyliert, wobei man das Ylid-äthyltriphenylphosphoran (C-H₁.)-P=CH-CH- und dann

b ο ο ο

das im Titel genannte Jodid erhält.

C. Das Grignard-Reagenz von Teil B wird mit 3ot-Ben7.ov1oxy-5a-hydroxy-2ß-(2-formyl-trans-l-äthenyl)-la-cyclopentanessip;-säure_r ^-lacton umgesetzt, wobei man die entsprechende 23-[(3RS)-3-Hydroxy-trans-l, cis-5-octandienyl]-Verbindung, die dann die Titelverbindung XXIV (3R)- sowie (3S)-Epimere durch Chromatographie an Silicagel aufgetrennt wird.

D. Das Reaktionsprodukt von Teil B dieses Präparats wird mit einem Collins-Reagenz zu der Titelverbindung der Formel XXIII oxydiert.

Nach dem Verfahren von Präparat 8, aber unter Verwendung der folgenden Grignard-Reaganzien in Teil A:

l-Brom-cis-2-penten; l-Brom-l-methyl-cis-2-penten; l-Brom-l,l-dimethyl-cis-2-penten oder l-Brom-l-fluor-cis-2-penten

erhält man die entsprechenden Sa-Benzoyloxy-Sa-hydroxy-lcccyclopentanessigsäure— j-Zactone oder Ba-Hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-/⁴^-lactone mit 2ß-[3-Oxo- oder (3R)- oder (3S)-3-Hydroxy-trans-1, cis-5-0ctadienyl]-Seitenketten, die entweder unsubstituiert oder gegebenenfalls folgendermassen substituiert sind:

U-Methyl;
H,U-Dimethyl oder U-Fluor.

- 125 -

709827/1043

Falls man Sa-Hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-- V -\acton herstellen will, setzt man ein entsprechendes 5a-Hydroxy-20-(2-formyl-trans-äthenyD-la-cyclopentanessigsäure — /^^cton ein.

Weiterhin, falls man die oxo-substituierten Lactone verwendet, die in und nach Präparat 8 beschrieben sind, so erhält die gegebenenfalls substituierten 20-(3-Oxo-cis-l-cis-5-octadienyl); 20-(3-Oxo-cis-5-octenyl) oder 20-(2-Chlor-trans-l,cis-5-octadienyl)-lactone, welche in diesem Präparat und nach den Präparaten 5, 6 bzw. 7 beschrieben sind.

Präparat 9

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-[(3S)-3-hydroxy-trans-1-octenylü-la-cyclopentanessigsäure— ^-lacton (Formel XXIV : R- und R₁^ von L- sind Wasserstoff, R₁. und R_g von M₅ sind Wasserstoff, R₇ ist η-Butyl, R ist Benzoyloxy und Y ist trans-CH=CH-) oder sein (3R)-Hydroxyepimer.

2,86 g Natriumborhydrid werden langsam zu einer gerührten Suspension von 12,6 g wasserfreiem Zinkchlorid in 78 ml Dimethylather von Aethylenglykol (Glyme) unter Eisbadkühlung gegeben. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend aus -20 C abgekühlt. Eine Lösung von 0,8 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-(3-oxo-cis-l-octenyl)-lacyclopentanessigsäure-/ -iacton, hergestellt nach Präparat 4, in 80 ml Glyme wird während einer Periode von 15 Minuten hinzugefügt- Dann rührt man noch weiter 24 Stunden lang bei -20 C und gibt anschliessend 60 ml Wasser vorsichtig hinzu. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt, mit Aethylacetat verdünnt und zweimal mit Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Schichten werden mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und dampft ein, wobei man ein OeI erhält, welches schliesslich an 900 g Silicagel, gepackt in 1%-iges Aceton und

- 126 -

709827/1043

Methylenchlorid, chromatographiert wird, man eluiert mit 1 bis 15 %. Aceton in Methylenchlorid und erhält die epimerisch reine Titelverbindung und ihr reines Epimer.

Nach dem Verfahren von Präparat 9, aber unter Verwendung anstelle von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-trans-l-octenyD-cyclopentanessxgsäure— Γ -lacton-Ausgangsmaterial die verschiedenen 5a-Hydroxy- oder 3ct-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(3-oxocis-1- oder trans-1-Alkenyl oder substituierten Alkenyl)-, 2ß-(3-Oxo-alkyl oder substituierten Alkyl)- oder 2ß-(3-0xo-trans-l, cis-5-Oetadienyl oder substituierten OctadienyD-la-cyclopentanessigsäureT-A-lactone, so erhält man die entsprechenden (3R)- oder (3S)-Hydroxy-produkte.

So z.B. erhält man die weiter oben genannten 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy- oder Sa-Hydroxy-la-cyclopentanessigsäure-^-iactone, worin die 2ß-Seitenkette entweder in der 3R- oder 3S-Form auftritt von 2-Chlor-3-hydroxy-trans-l-hexenylj 2-Chlor-3-hydroxy-trans-1-heptenyl, 2-Chlor-3-hydroxy-trans-l-nonenyl; 2-Chlor™ 3-hydroxy-trans-l-decenyl; 2-Chlor-S-hydroxy^-methyl-trans-loctenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-trans-l-octenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4-fluor-trans-1-octenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-U,U-difluortrans-1-octenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-(m-trifluormethylphenyl)-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-H,4-dimethyl-5-phenyl-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethy1-5-(m-chlorpheny1)-trans-1-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethylpheny1)-trans-1-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl; 2~ Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl ; 2-Chlor-3-hydroxy~4~phenoxy-trans-l-butenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-trans-l-butenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-butenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4-(m-tri-

-127 -

709827/1043

fluormethylphenoxy)-trans-l-butenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-phenoxy-trans-l-butenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4 ,4-dimethyl-4-(p-fiuorphenoxy)-trans-l-butenyl; 3-Hydroxy-trans-1-hexenyl; 3-Hydroxy-trans-l-heptenyl; 3-Hydroxy-trans-l-nonenyl; 3-Hydroxytrans-1-decenyl; S-Hydroxy-trans-ljCis-S-octadienyl; 3-Hydroxy-4-methyl-trans-1-octenyl; 3-Hydroxy-4,^-dimethyl-trans-ljOis-S-octadienyl; 3-Kydroxy-4,4-difluor-trans-l,cis-5-octadienvl; 3-Hydroxy-4-fluor-trans-l-octenyl; 3-Hydroxy-4,4-difluor-trans-1-octenvl; S-Hydroxy-S-phenvl-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-5-(pfluorphenyl)-trans 1-pentenyl; 3-Hydroxy-5-Cm-chlorphenyl)-trans-1-pentenyl; 3-Hydroxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-1-pentenyl; 3-Hydroxy-1,4-dimethyl-5-phenyl-trans-1-pentenyl; 3-Hydroxy-4,H-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4,U-dimethyl-5-(m-chlorphenyl)-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4₉4-difluor-5-phenyl-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-M-,4-dif luor-5-(p-fluorphenyl)-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(mchlorphenyl)-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4,U-difluor-5-(m-triflunrmethylphenyl)-trans-l-pentenyl; 3-Hydroxy-M--phenoxy-trans-lbutenyl; 3-Hydroxy-¹+- (p-fluorphenoxy)-trans-l-butenyl; 3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-butenyl; 3-Hydroxy-M--(m-trifluormethylphenoxy )-trans-l-butenyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-phenoxytrans-1-butenyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-trans-1-butenvl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-trans-1-butenyl; 3-Hydroxy-4_s4-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans-1-butenyl; 3-Hydroxy-cis-l-hexenyl; 3-Hydroxy-cis-lheptenyl; 3-Hydroxy-cis-l-octenyl; 3-Hydroxy-cis-l-nonenyl; 3-Hydroxy-cis-1-decenyl; 3-Hydrox-cis,cis-l,5-0ctadienyl; 3-Hydroxy-4-methyl-cis-l-octenyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-cis-loctenyl; 3-Hydroxy-4-fluor-cis-l-octenyl; 3-Hydroxy-4,4-difluorcis-1-octenyl; S-Hydroxy-S-phenyl-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-cis-1-pentenyl; 3-Hydroxy-5-(m-trifluormethylphenyl)-cis-1-pentenyl; 3-Hydroxy-4,t-dimethyl-B-phenyl-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4 ,4-

- 128 -

709827/1043

dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-M- ,4-dimethyl-5-(in-chlorphenyl)-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4 ,4-dimethyl-5-(m-trifluormethy!phenyl)-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-phenyl-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-M· ,4-difluor-S-Cp-fluorphenyl)-cis-l-pentenyl; 3-Hydroxy-4, 4-difluor-5-(m-chlorphenyl)-cis-1-pentenyl; 3-Hydroxy-43~difluor-5-(m-trifluormethylphenyl)-cis-1-pentenyl; 3-Hydroxy-4-phenoxy-cis-l-butenyl; 3-Hydroxy-¹I-(p-fluorphenoxy)-eis-1-butenyl; 3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-cis-1-butenyl; 3-Hydroxy-4-(m-trifluormethy!phenoxy)-eis-1-butenyl; 3-Hydroxy-H ,4-dimethyl-^lf-(p-fluorphenoxy)-cis-l-butenyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-cis-l-butenyl; 3-Hydroxy-4 , if-dimethyl-4- (m-trif luormethylphenoxy) -cis-1-butenyl; 3-Hydroxy-hexyl; 3-Hydroxy-heptyl; 3-Hydroxy-octyl; 3-Hydroxynonyl; 3-Hydroxy-decyl; S-Hydroxy-cis-S-octenyl; 3 Hydroxy-4-methyl-octyl; 3-Hydroxy-4,H-dimethyl-cis-S-octenyl; 3-Hydroxy-4,4-difluor-cis-5-octenyl; 3-Hydroxy-H,4-dimethyl-octyl; 3-Hydroxy-M—fluor-octyl; 3-Hydroxy-4,4-difluor-octyl; 3-Hydroxy-5-phenyl-pentyl; 3-Hydroxy-5-(p-fluorphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-5-(m-trifluormethy!phenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-5-phenyl-pentyl; 3,-Hydroxy-¹+ ,4-dimethyl-5-(p-fluorphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4,^-dimethyl-S-Cmchlorphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4 ,"+-dimethyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4,'+-difluor-5-phenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4,4-dif luor-5-(p-f luorphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-¹* ,1-difluor-5-(m-chlorphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4,4-difluor-5-(mtrifluormethylphenyl)-pentyl; 3-Hydroxy-4-phenoxy-butyl; 3-Hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-butyl; 3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-butyl; 3-Hydroxy-4-(m-trifluormethylphenoxy)-butyl; 3-Hydroxy- »+,i-dimethyl-^-phenoxy-butyl; 3-Hydroxy-M-,4-dimethyl-4-(p-fluorphenoxy)-butyl; 3-Hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-butyl; 3-Hydroxy-4,H-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-butyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,4-dimethyl-4-(m-chlorphenoxy)-trans-l-butenyl; 2-Chlor-3-hydroxy-4,H-dimethyl-4-(m-trifluormethylphenoxy)-trans■ 1-butenyl und ähnliche.

- 129 -

709827/1043

Präparat 10

3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-[(3RS)-3-hydroxy-3-methyltrans-1-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure~

Siehe Schema A.

Eine Lösung von 18 g 3a-Benzoyloxy-5ot-hydroxy-2ß-(3-oxotrans-l-octenyD-la-cyclopentanessigsäure— ^-lacton in 890 ml trockenem Benzol wird in einer Stickstoffatomosphäre auf 9°C abgekühlt. Während einer Zeitperiode wird eine Toluollösung von Trimethy!aluminium (60 ml) zu der erhaltenen Mischung hinzugegeben. Dann wird die Mischung 11/2 Stunden lang bei 20 bis 25°C gerührt und schliesslich auf 10⁰C abgekühlt. Daraufhin gibt man 370 ml von gesättigtem Natriumchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit hinzu, dass die Mischung bei Umgebungstemperatur gehalten wird. Nach einer halben Stunde wird die Reaktionsmischung mit Aethylacetat und Wasser verdünnt, filtriert, und man wäscht den Filterkuchen mit Aethyl-Wasse-r-Lesungsmittel. Anschliessend wird die wässrige Schicht mit Aethylacetat extrahiert und die vereinigt⁰" organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet **nd zu einem OeI eingedampft, welches man an 1 kg Silicagel, gepackt mit 10 % Aethylacetat und Skellysolve B chromatographiert. Es wird mit 10 bis 16 % Aethylacetat in Skellysolve B (18 Liter), 28 % Aethylacetat in Skellysolve B ( 8 Liter) eluiert, wobei man die Tite!verbindung erhält. Fraktionen, die das reine Produkt enthalten, wie durch Dünnschichtchromatographie gezeigt wurde, werden vereinigt. Durch erneute Chromatographie, auf die gleiche Weise, wie weiter oben angegeben, erhält man das (3S)- oder (3R)-Epimer.

Unter Auslassung der weiter oben beschriebenen chromatographischen Trennung kann die erhaltene 3RS-epimerische Mischu^ erhalten nach der Trxmethylaluminiumalkylierung, mit hoher Aus-

- 130 -

709827/1043

beute als prpstaglandinartige Produkte abgetrennt werden. Nach dem Verfahren von Präparat 10, aber indem man anstelle des dort eingesetzten 3-Oxo-Lacton-Ausgangsmaterials die verschiedenen Lactone, die in den Präparate^ 4,5,6 und beschrieben wurden, verwendet, erhält man 3-Hydroxy-3-methyl-Verbindungen, die den in Präparat 9 genannten 3-Hydroxy-Verbindungen entsprechen.

Präparat 11

5a-Hydroxy-2ß-[(3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-lotcyclopentanessigsäure — f -^actol— bis-(tetrahydropyranylather) (Formel XXVII oder XXXII : R_ und \ von L sind Wasserstoff, M_ ist

H OTHP,

R„ ist n-Butyl, R₁₀ ist Tetrahydropyran-2-yloxy und Y₀ ist 7, Io *-

trans-CH=CH- und η ist 1 in Formel XXXII oder sein (3R)-Epimer. Siehe Schema A.

A. Eine Lösung von 5 g des Reaktionsproduktes von Präparat 9 in 150 ml Methanol wird mit Stickstoff gespült. Anschliessend gibt man 2,02 g Kaliumcarbonat hinzu und die entstandene Mischung wird bei Umgebungstemperatur solange gerührt, bis man durch dünnschichtchromatographische Analyse feststellen kann, dass die Solvolyse vollständig ist (etwa 1,5 Stunden). Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Den Rückstand schüttelt man mit 250 ml Aethylacetat, 250 ml Salzlösung und 8 g Kaliumbisulfat. Anschliessend wird die wässrige Schicht zweimal mit 125 ml Aethylacetat extrahiert und man trocknet die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft zu einem OeI ein. Dieses OeI wird dann in Chloroform aufgelöst und man gibt einige Kristalle von p-Toluolsulfons-

- 131 -

7098 27/1043

säure hinzu. Wenn man durch Dünnschichtchronatographie feststellt, dass die Umsetzung beendet ist, was etwa 2 Stunden dauert, so wird die Reaktionsmischung mit wässrigem Kaliumbicarbonat gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man ein Gel erhält, welches dann zur Reinigung unter Verwendung von Silicagel, gepackt in 1% Aethanol in Methylenchlorid, chromatographiert wird. Auf diese Weise erhält man das desacylierte Lacton der Formel XXV.

B. Man lässt eine Lösung von 1,57 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 35 ml Methylenchlorid (das 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridin-Hydrochlorid) 23 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser und wässrigem Dicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein OeI erhält, das dann an 200 g Silicagel, gepackt in 1% Aceton in Methylenchlorid, chromatographiert wird. Durch Eluieren mit 1 bis 10 % Aceton in Methylenchlorid erhält man das Bis-tetrahydropyranylätherlacton der Formel XXVI, welches dem Lacton-Reaktionsprodukt von Teil A oben entspricht.

C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil B oben

in 20 ml Toluol wird auf -70°C abgekühlt und dann gibt man 10 ml 10%iges Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam hinzu. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung bei -70 C, bis durch Dünnschichtchromatographie-Analyse festgestellt wird, dass die Reduktion beendet ist, was etwa 30 Minuten dauert. Dann wird das Kühlbad entfernt und man gibt 9 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) langsam hinzu. Schliesslich wird die Reaktionsmischung gerührt und man lässt sie auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wird dann durch Celite filtriert. Man spült den Filterkuchen mit Benzol, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

- 132 -

709827/1043

Nach dem Verfahren von Präparat 11, aber unter Verwendung von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-20-[(3R)- oder (3S)-3-Hydroxy-3-methyl-trans-l-octenyl]-la-cyclopentanessigsäure— f-la.cXon als Ausgangsmaterial j erhält man den entsprechenden Bis-Tetrahydropyranylather.

Nach dem Verfahren von Präparat 11 kann jedes 5a-Hydroxy- oder Sa-Benzoyloxy-Sa-hydroxy-la-cyclopentanessigsäure—^^-Iacton das in den Präparaten 9 und 10 sowie später beschrieben wurde, in das entsprechende Lactol übergeführt werden.

Präparat 12

3a-,5a-Dihydroxy-2a-[(3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl]-Iacyclopropionaldehyd-^a-Zactol-bis-tetrahydropyranyläther) (Formel XXXII: η ist 2, R₃ und R₄ von L₁ sind Wasserstoff, M_g ist

ÖTHP

R„ ist η-Butyl, R₁₀ ist Tetrahydropyranyloxy und Y ist trans-

/ J-O

CH=CH-).

Siehe Schema A.

A. Eine Suspension von 32,4 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf -15 C abgekühlt. Zu dieser Suspension gibt man 63,4 ml n-Butyllithium in Hexan (1,6-molar) in 45 ml Tetrahydrofuran. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 10 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-t(3S)-3-hydroxytrans-l-octenylj'-la-cyclopentanacetaldehyd^.p' -l.actol-bis-(tetrahydropyranyl )-äther, Präparat 11 in 90 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Man rührt die Mischung 1 1/2 Stunden lang, während man auf 25°C erwärmt. Anschliessend wird die entstandene Lösung unter reduziertem Druck konzentrieret. Der Rückstand wird zwischen

- 133 -

709827/1043

Dichlormethan und Wasser aufgeteilt, man trocknet die organische Phase und konzentriert. Der trockene Rückstand wird dann an Silicagel chroniatographiert und nan eluiert mit Cyclohexan und Aethylacetat (2:1). Diejenigen Fraktionen, die nach Dünnschichtchromatographie das reine Produkt der Formel XXVIII enthalten, werden vereinigt.

B. Das Reaktionsprodukt von Teil A oben in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 ml 66%iger wässriger Essigsäure bei etwa 57°C 2 1/2 Stunden lang hydrolysiert. Anschliessend konzentriert man die erhaltene Mischung unter reduziertem Druck. Toluol wird zu dem Rückstand hinzugefügt und man konzentriert die Lösung abermals. Schliesslich wird der Rückstand Silicagel chromatographiert und mit Chloroform und Methanol (6:1) eluiert. Man erhält die Titelverbindung, indem man Frakionen, die nach Dünnschichtchromatographie das reine Produkt enthalten, vereinigt und konzentriert. Auf diese Weise erhält man das entsprechende

-Lactol der Formel XXIX.

C. Man stellt Silberoxyd durch die tropfenweise Zugabe von 1,14 g Silbernitrat in 3 ml Wasser zu 6,8 ml einer 2-normalen Natriumhydroxydlösung her. Es bildet sich ein Niederschlag. Dann gibt man zu dem Niederschlag in einem Eiswasserbad ein Gramm des

-Lactols von Teil B oben in U- ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe entfernt man das Eisbad und man lässt die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur sich erwärmen. Nach beendigter Reaktion, wie durch Dünnschichtchromatographie (Chloroform und Methanol, 9:1) nachgewiesen wird, wird die Mischung filtriert. Das Filtrat wird dann mit Diäthyläther extrahiert. Man kühlt die wässrige Schicht in einem Eisbad ab und säuert durch Zugabe einer 10%-igen K'aliumbisulfatlösung auf einen pH-Wert von weniger als 2 an. Die wässrige Mischung wir dann Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden anschliessend vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und

- 131+ -

709827/1043

unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das Lacton der Formel XXX erhält.

D. Das Lacton der Formel XXX, hergestellt nach Teil C oben, wird dann in das entsprechende Bis-tetrahydropyranyläther-Derivat umgewandelt, indem man nach dem Verfahren von Präparat 11, Teil B arbeitet.

E. Die Verbindung der Formel XXXI, hergestellt nach Teil B oben, wird dann zu der entsprechenden Titelverbindung reduziert, nämlich dem ^fi -Lactol-bis-tetrahydropyranyläther, indem man das Verfahren von Präparat 11, Teil C anwendet.

Nach dem Verfahren von Präparat 12, aber unter Verwendung des entsprechenden (3R)-Ausgangsmaterials anstelle des (3S)-Ausgangsmaterials erhält man das entsprechende (3R)-/^Lactolprodukt.

Nach dem Verfahren von Präparat 12, aber unter Verwendung der verschiedenen Lactole der Formel XXVII, beschrieben in Präpart 11, anstelle des Lactols der Formel XXVII, so erhält man die entsprechenden Lactole der Formel XXXII, worin η 2 ist.

Präparat 13

cis-4,5-Didehydro-PGF₁ -11,15-bis(tetrahydropyranylether) (Formel XXXIV : g ist 1, η ist 2, R₃ und R₄ von L₁ sind Wasserstoff, M₅ ist

H OTxHP

R ist Wasserstoff, R₇ ist η-Butyl, R₁₈ ist Tetrahydropyranyloxy und Y- ist trans-CH=CH-) oder sein 15-Epimer.

Siehe Schema A.

- 135 -

709827/1043

106 g 3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbroniid, hergestellt durch Erhitzen, von 4-Brombuttersäure und Triphenylphosphin in Benzol IS Stunden am Rückfluss und nachheriger Reinigung, werden zu Natriummethylsulfinylcarbanid, hergestellt aus Natriunshydrid (2,08 g, 57 %) und 30 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das erhaltene Wittig-Reagenz wird mit dem Lactol der Formel XXXII gemäss Präparation 12 und 20 ml Dimethylsulfoxid vereinigt. Man rührt die Mischung Über Nacht, verdünnt mit etwa 200 ml Benzol und wäscht mit einer Kaliumhydrogensulfatlösung. Die zwei Schichten werden mit Dichlormethan gewaschen, man vereinigt die organischen Phasen wäscht mit Salzlösung, es wird getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Man chromatographiert den Rückstand über Säure mit gewaschenem Silicagel und eluiert mit Aethylacetat.

Nach dem Verfahren von Präparat 13, aber unter Verwendung von 4-Carboxytuyltriphenylphosphoniumbromid und dem Produkt von Präparat 11 erhält man PGF_ -ll,15-Bis(tetrahydropyranyläther).

Nach dem Verfahren Präparat 13, aber unter Verwendung des (3R)-Lactols von Präparat 11 erhält man den 15-Epi—PGF_2a~ 11,15-Bis-tetrahydropyranyläther.

Nach dem Verfahren von Präparat 13, aber unter Verwendung von 5-Carboxypentyltriphenylphosphoniumbromid oder 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid oder 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in optimaler Kombination mit den Produkt von Präparat 11 erhält man den 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-PGF_2a-ll, 15-bis(tetrahydropyranylather) oder sein cis-4,5-Didehydroisomer.

Schliesslich erhält man nach dem Verfahren von Präpart 13 und unter Anwendung jeder der jf- oder «/-Lactole, die anschliessend an die Präparate 11 oder 12 beschrieben sind, je die entsprechenden 11-Desoxy-PGF^- oder PGF_2c(- oder cis-4,5-Didehydro-11-desoxy-PGF- bzw. cis-4,5-Didehydro-PGF, -artigen Verbindungen.

- 136 -

709827/1043

PräDar-at 14 "**

PGF_lo(-ll,15-3is(tetrahydropyranyläther)

Eine Lösung von PGF₂^-Il₅IS-BiSCtetrahydropyranyläther in Aethylacetat wird mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa einer Atmosphäre und Raumtemperatur in Gegenwart von 5% Palladium/Kohle-Katalysator geschüttelt. Die Hydrierung wird unterbrochen, wenn 1 Aequivalent Wasserstoff pro 1 Aequivalent des Ausgangsmaterials absorbiert war. Man entfernt den Katalysator durch Filtration und das Filtrat wird anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Man chromatographiert den Rückstand an Silicagel und eluiert Aethylacetat und Skellysolve B. Die Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und man erhält die Titelverbindung.

Nach dem Verfahren von Präparat IM-, aber unter Verwendung von Homo- oder 2a,2b-Dihomo-PGF_2a-ll,15-bis-Ctetrahydropyranyläther stellt man den 2a-Homo- oder 2a,2b-Dihomo-PGF.. -11,15-bisCtetrahydropyranyläther her.

Weiterhin kann man nach dem Verfahren von Präparat 14, aber unter Verwendung der verschiednen PGF₂ - oder 11-Desoxy-PGF_2a-artigen Verbindung,, die anschliessend an das Präparat beschrieben sind, jede der entsprechenden 11-Desoxy-PGF, oder PGF, -artigen Verbindungen herstellen.

Präparat 15

5-Oxa-PGF, -Methylester-lljlS-bis-Ctetrahydropyranyläther) CFormel XXXVII: g und η sind 1, R und R_h von L₁ sind

d 4 1

Wasserstoff, M-. ist

H OTHP,

ist Tetrahydropyranyloxy, R ist Methyl, R ist η-Butyl und ist trans-CH=CH-) oder sein 15-Epimer.

- 137 -

709827/1043

Siehe Schema A.

A. Eine Mischung aus 6,3 g 3a,5a-Dihydroxy-23-[(33)-3-hydroxy-trans-l-octenylj-la-cyclopentanacetaldehyd-^lactol-bis-(tetrahydropyranyIdther oder seinen (3R)-Epimer und 50 ml 95%igem Aethanol wird bei. 0 C unter Rühren mit einer Lösung aus Natriumborhydrid in 10 ml Wasser (die Zugabe erfolgt innerhalb einer Minute) behandelt. Man rührt die erhaltene Mischung 10 Minuten lang bei 0°C und schüttelt anschliessend mit 10 ml Wasser, 250 ml Aethylacetat und 150 ml Salzlösung. Die organische Phase wird dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 2-Descarboxy-2-hydroxymethyl)-2 ,3 ,U ,5 ,6-pentanor-PGF.. -11,15-bis (tetrahydropyranyläther der Formel XXXVI oder sein (15R)-Epimer erhält.

B. Eine Lösung von 1,77 g Kalium-tert.-butoxyd in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei 0⁰C unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 30 ml Tetrahydrofuran gemischt. Die erhaltene Mischung wird dann anschliessend 5 Minuten lang bei 0⁰C gerührt und schli.esslich gibt man 5 ml Trimethyl-ortho-4-Brombutyrat hinzu. Das Rühren wird bei 0 C 2 Stunden lang fortgesetzt und etwa bei 25 C 16 Stunden lang. Zu dieser Mischung gibt man 30 ml Dimethylformamid und 0,5 g Kalium-tert.-butoxyd. Die erhaltene Mischung wird dann 20 Stunden lang gerührt. Eine gewisse Menge des Lösungsmittels wird schliesslich unter vermindertem Druck entfernt und man schüttelt den Rückstand mit Wasser-Diäthyläther und Dichlornethan (3:1). Die organische Phase wird anschliessend mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriet. Der Rückstand, welcher den Orthoester enthält, wird in 60 ml Methanol bei 0 C augelöst und dann mit 15 ml kaltem Wasser, welches 2 Tropfen Essigsäure enthält, behandelt. Die erhaltene Mischung wird weiter bei 0 C 5 Minuten lange gerührt und dann mit 200 ml Diäthylather, 50 ml Dichlormethan und 200 Salzlösung geschüttelt.

- 138 -

709827/1043

Man wäscht schliesslich die. organische Phase mit Salzlösung, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck. Der Rest wird dann einer Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei man den Methylester der Titelverbindung erhält.

C. Das Trimethyl-crtho-4-butyrat wird folgendermassen hergestellt:

Siehe S. N. McElvain, et al. , Journal of the American Chemical Society 64, 1825 (1942). Eine Mischung aus 74 g 4-Brombutyronitril, 21 ml Methanol und 150 ml Diäthyläther wird bei 0⁰C unter Rühren mit 40 g Bromwasserstoff behandelt. Man rührt die Mischung dann zusätzlich 4 Stunden lang bei 0⁰C und gibt 100 ml Hexan hinzu. Das ausgeschiedene Iminoester-Hydrobromid wird von der Flüssigkeit durch Filtration abgetrennt und mit 400 ml Diäthyläther in Hexan (1:1) gewaschen. Man behandelt das Iminoestersalz in 2 50 ml Diäthyläther mit 150 ml Methanol und 25 ml Methylorthof ormiat, wobei 24 ,Stunden lang bei etwa 25 C gerührt wird. Die erhaltene Mischung wird dann etwa auf 10 C abgekühlt und man trennt die organische Lösung von dem hier gebildeten Ammoniumbromid ab. Dann werden 100 ml Diäthyläther hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird anschliessend sofort und schnell mit einer eiskalten Lösung gewaschen, die aus 20 g Kaliumcarbonat und 300 ml Salzlösung hergestellt war. Man wäscht die organische Phase mit Salzlösung, behandelt mit 3 Tropfen Pyridin und trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösung wird dann unter reduziertem Druck konzentriert, mit 150 ml Benzol verdünnt und abermals konzentriert. Schliesslich destilliert den Rückstand und man erhält das im Titel genannte Ortho-4-Brombutyrat.

Nach dem Verfahren von Teil C des Präparats 15, aber unter Verwendung von 4-Brombutanonitril, 5-Brompentanonitril Dder 6-Bromhexanonitril erhält man Trimethylortho-4-brombutanoat, rrimethylortho-5-brompentanoat bzw. Trimethylortho-6-bromlexanoat.

Nach dem Verfahren von Präparat 15, aber unter Verwendung

- 139 -

709827/1043

von jedem der verschiednen Lactole, die anschliessend an die Präparate, 11 oder 12 beschrieben sind, erhält man die entsprechenden 5-Oxa- oder 4-OXa-PGF₁ - oder 11-Desoxy-PGF artigen Methylester des 11,15-Bis- oder 15-(Tetrahydropyranyläthers).

Ausserdem kann man nach dem Verfahren von Präparat 15, aber unter Verwendung von Trimethylortho-6-bromhexanoat die (15R)- oder (15S)-Form des entsprechenden 4-Oxa- oder 5-0xa-PGF, -11-desoxy-PGF.. -artigen Methylesters von 11,15-Bis- oder 15-(Tetrahydropyranylather) herstellen, worin g oder 3 ist.

Präparat 16

3-Oxa-PGF.. -methylester-lljlS-bisitetrahydropyranyläther), (Formel LV: R₁ ist Methyl, g ist 1, R₃ und R^ von L₁ sind Wasserstoff, M„ ist

H OTHP,

R₇ ist η-Butyl, R_g ist Tetrahydropyranyloxy und Y₂ ist trans-CH=CH-) oder sein 15-Epimer oder die entsprechenden freien Säuren.

Siehe Schema B.

A. 10,0 g 3a,5a-Dihydroxy-20-[(3S)-3-hydroxy-trans-loctenyl]-la-cyclopentanacetaldehyd-/'^:-l,actol-bis(tetrahydropyranyläther) werden in 150 ml absolutem Aethanol, welches 3 Tropfen Essigsäure enthält, aufgelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10 g Carbäthoxymethylentriphenylphosphoran und dann rührt man die Mischung bei Raumtemperatur 72 Stunden lang. Die erhaltene Mischung wird unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 3 5 ml konzentriert, mit Eis gemischt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dann mit Aethylacetat geschüttelt.

- 140 -

709827/1043

Man wäscht die organische Phase mit Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert solange, bis ein Rest entsteht. Dieser Rest wird in 100 ml Diäthylather aufgeschlämmt und filtriert. Man konzentriert das Filtrat zu einem Rest, den man dann der Silicagel-Chromatographie unterwirft und mit 20 bis HO % .Aethylacetat in Skellysolve B eluiert. Man erhält 2,3,4-Trinor-PGF₂ -äthylester-lljlS-Bis-Ctetrahydropyranyläther) der Formel LII.

B. Das Reaktionsprodukt von Stufe A oben wird mit 0,3 g eines 5%igen Palladium/Kohle-Katalysators in 30 ml Aethylacetat vermischt und bei atmosphärischem Druck hydriert. Wenn etwa 41 ml Wasserstoff aufgenommen wurden, filtriert man den Katalysator ab und das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 2,3,4-Trinor-PGF -äthylester-HjlS-bis-(tetrahydropyranyläther) der Formel LIII erhält.

C. 1,1 g des Reaktionsproduktes von Stufe B oben in 30 ml Diäthyläther werden unter Rühren zu einer Mischung aus 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Diäthyläther bei 0 C gegeben. Die Zugabe dauert mehr als 10 Minuten lang. Dann wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf Zimmertemperatur erwärmt, anschliessend auf 0⁰C abgekühlt und mit 0,3 5 ml Wasser behandelt, welches vorsichtig hinzugegeben wurde. Schliesslich gibt man 0,35 ml einer 15 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung hinzu und weiter 1 ml Wasser. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und man konzentriert das Filtrat unter vermindertem Druck, wobei man den 2-Descarboxy-2~hydroxymethyl-2,3,4,-trinor-PGF, -11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) erhält.

D. 1,7 g des Reaktionsproduktes von Teil C oben zusammen mit 15 ml Dimethylsulfoxyd und 5 ml Tetrahydrofuran werden mit 2,28 ml 1,6-molarem n-Butyllithium in Hexan behandelt, wobei gerührt und gekühlt wird. Nach 5 Minuten gibt man 5 ml Dimethyl-

709827/1043

Dimethylformamid zu der Lösung. Die erhaltene Lösung wird dann gerührt und auf 0⁰C abgekühlt. Anschliessend gibt man 0,7 g Lithiumchloracetat hinzu. Die Mischung wird schliesslich zwei Stunden lang bei 0°C und 22 Stunden lang bei etwa 25°C gerührt. Nachfolgend verdünnt man die Lösung mit 200 Eiswasser, säuert mit einer kalten Lösung von 3 ml verdünnter Essigsäure in 50 ml Wasser an und extrahiert schliesslich Dichlormethan. Die organische Phase wird mit kaltem Wasser und Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Auf diese Weise erhält man den 3-Oxa-PGF -ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther).

E. Zu der weiter oben genannten Lösung (Teil D) gibt man einen Ueberschuss von Diazomethan in Aether und nach einigen Minuten wird das Reagenz durch Zugabe von Essigsäure zerstört. Die Mischung wird anschliessend mit einer Mischung aus einer Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung und schliesslich mit Salzlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wird weiter getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und mit Aethylacetat und Skellysolve B eluiert, wobei man den im Titel genannten Methylester erhält.

Nach dem Verfahren von Präparat 16 aber unter Verwendung eines (3R)-Ausgangsmaterials erhält man die entsprechende 15-Epiverbindung.

Schliesslich, nach dem Verfahren von Präparat 16, aber unter Verwendung jeder der verschiedenen Lactole, die anschliessend an die Präparate 11 oder 12 beschrieben sind, stellt man 3-0Xa-PGF₁ - oder 11-Desoxy-PGF -artige Verbindungen her.

Präparat 17

- oder 3,7-

Ia Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF (Formel LXXIII oder LXXXIV:

R₁ , R, und R_u von L₁ und R₁. von M₁ bedeuten alle "Wasserstoff,

- 142 -

709827/1043

R₇ ist η-Butyl, Z₃ in Formel LXXXIV ist Methylen und Y, ist trans-CH=CH-) oder die entsprechenden cis-13-; 13,14-Dihydro- oder 14-Chlorverbindungen.

Siehe Schemata C, D, E und F.

A. Optisch aktives Bicyclo[3,1,0]-hex-^-en-S-endocarboxaldehyd.

Nach dem Verfahren von Präparat 1 des U.S.-Patentes Nr. 3 711 515 stellt man racemisches Bicyclo[3,1,O/hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd aus Bicyclo[2,2,l]hepta-2,5-dien und Peressigsäure her.

Die racemische Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 13 des U.S.-Patentes Nr. 3 711 515 aufgelöst, wobei sich ein Oxazolidin wie folgt bildet:

12,3 g racemisches Bicyclo[3,1,0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd und 16,5 g 1-Ephedrin werden in etwa 150 ml Benzol aufgelöst. Man entfernt das Benzol im Vakuum und der Rückstand wird in etwa 150 ml Isopropylather aufgenommen. Die Lösung wird filtriert, dann auf -13°C abgekühlt, wobei man 11,1 g Kristalle von 2-Endeo-bicyclo-[3,l,0]hex-2-en-6-yl-3,4-dimethyl-5-phenyl-oxazolidin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92 C erhält. Drei Umkristallisationen aus Isopropyläther, wobei jedesmal auf etwa -2°C abgekühlt wird, ergeben 2,2 g Kristalle des Oxazolidins mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 103 C, die jetzt im wesentlichen aus einer einzigen isomeren Form bestehen, wie durch NMR gezeigt wird.

1 g des weiter oben genannten umkristallisierten Oxazolidins werden in einigen m Dichlormethan aufgelöst und auf eine 20 g Silicagel-Kolonne gegeben und mit Dichlor^methan eluiert. Das Silicagel ist chromatographisch rein (Merck), hat eine Teilchengrösse von 0,05 bis 0,2 mm und enthält etv/a 4 bis 5 g Wasser pro 100 g. Die Fraktionen des Eluats werden gesammelt und diejenigen Fraktionen, welche die gewünsche" Verbindung

- 143 -

709827/1043

enthalten, was durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, werden vereinigt und zu 360 mg eines OeIs eingedampft. Durch NMR-Analyse geht hervor, dass dieses OeI die gewünschte Titelverbindung darstellt, im wesentlichen frei von Ephedrin ist und im wesentlichen als einzige optisch aktive isomere Form vorliegt. Punkte auf der Zirkular-Dichroismuskurve liegen bei (Xin nm. , Θ): 350, 0; 322,5, 4,854; 312, -5,683; 302,5, -1,854; 269, 0; 250, 2,368; 240, 0 und 210, -34,600.

B. l-BicycloCS,1,0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglyocolacetal (Formel LXI: R₅₅ und R₅₆ sind zusammen

-CH₉-C(CH₃)₂-CH₀- und ^ ist Endo).

ί O L C

Eine Mischung aus 900 g 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, 5 1 Benzol und 3 ml 8 5 %iger Phosphorsäure werden am Rückfluss erhitzt. Zu dieser Mischung gibt man innerhalb 1,5 Stunden 500 g einer Lösung des optisch aktiven Bicyclo[3,l,O]hex-2~en-6-endo-carboxaldehydes (Teil A) in einem Liter Benzol. Dann werden Vorkehrungen getroffen, um azeotrop abdestillierendes Wasser mit einer Dean-Stark-Falle zu entfernen. Nach 3 Stunden wird das Gemisch gekühlt und mit 2 Litern von 5%igem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene halbfeste Rückstand wird in Methanol aufgenommen und umkristallisiert, wobei man gesamt 1200 ml Methanol, zu welchem 600 ml Wasser hinzugegeben waren, verwendet. Schliesslich wird auf -13°C abgekühlt und man erhält 300 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 52 bis 55 C. Die genannte Verbindung hat NMR-Peaks bei 0,66, 1,20, 0,8 3-2,65, 3,17-3,8, 3,96 und 5,47-5,88 ei ,[a]_D-227° (C=O,8976 in Methanol) und einem R„=0,60 (Dünnschichtchromatographie an Silicagel in 2 5% Aethylacetat in gemischten isomeren Hexanen). Beim weiteren Aufarbeiten der Mutterlaugen v/erden 50 bis 100 g weiteres Produkt erhalten.

- 144 -

709827/1043

C. d-S-dn-AcetoxyphenylW-oxa-tricyclo-^jZjOjO ' ]-octan-B-endo-carboxaldehyd-Neopentylglykolacetal (Formel LXII:

R_cc und R* sind zusammen -CH₀-C(CH-)_o-CH-~, R-., ist ο ο ο b ^ ice 03

und ^X-/ bedeutet Endo).

Eine Lösung 5,82 g der Verbindung der Formel LXI l-Bicyclo[3,l_>0]hex-2-en-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglykolacetal (Teil B) und 1,64 g m-Acetoxybenzaldehyd in 25 ml Benzol wird in ein Photolysegefäss aus Pyrexglas eingefüllt, welches mit einem eintauchbaren, wassergekühlten Kühlfinger und einem Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist. Gelöster Sauerstoff wird durch Hindurchperlen von Stickstoff durch die Lösung entfernt. Das Gemisch wird dann bei 350 nm in einem präparativen photochemischen Reaktor "Rayonet Type RS, (The Southern New England Ultraviolet Co., M5.ddletown, Conn.), der mit sechs RUL-Lampen von 3500 A ausgestattet ist, bestrahlt.

Nach 24 Stunden wird das Photolysat bei vermindertem Druck zu einem blassgelben OeI (10 g) konzentriert, welches einer Silicagelchromatographie unterworfen wird. Durch Eluieren mit 10-70 % Aethylacetat in Skellysolve B (Mischung aus isomeren Hexanen) werden .in gesonderten Fraktionen Ausgangsmaterial und die Titelverbindung der Formel LXII erhalten, letztere in Form 0,86 g eines blassgelben OeIs, mit NMR-Peaks bei 0,68, 1,20, 0,8-2,5, 2,28, 2,99, 3,12-3,88, 3,48, 4,97-5,52 und 6,78-7,6OcT, IR-Absorptionsbanden bei 3040, 2950, 2860, 2840, 1765, 1610, 1590, 1485, 1470, 1370, 1205, 1115, 1020, 1005, 990, 790, und 700 cm"¹; NMR-Peaks bei 358, 357, 116, 115, 108, 107, 79, 70, 69, 45, 43 und 41; [a]_ß +55° (C=O,7505 in 95 % Aethanol); und R_f=0,18 (TLC an Silicagel in 25 % Aethylacetat in gemischten isomerischen Hexanen).

- 145 -

709827/1043

D. d-2-Exo-[m-(pivaloyl)benzyl!-3-exo-pivaloyloxy)-bicyclo-[3,1,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd-Neopentylglykol-

acetal (Formel LXIV: R_cc und R_Ci. sind zusammen -CH₀-C(CH.)_o-CH₀-,

ob ob 2.6Ll

R__o bedeutet

It

und '^-'ist Endo).

-C-CCCHg)₃,

Eine Mischung aus 0,25 g Lithium in 70 ml Aethylainin wird bei 0°C hergestellt und auf -78°C abgekühlt. Zu dieser Mischung gibt man eine Lösung von 1,83 g der Verbindung der

2 4 Formel LXII d-8-(Acetoxyphenyl)-7-oxa-tricyclo-[4,2,0,0 ' ]-

octan-G-endo-carboxaldehyd-Neopentylglykolacetal (Teil C) in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb von etwa 5 Minuten. Nachdem bei -78 C etwa 3 1/2 Stunden lang gerührt wurde, wird die Reaktion durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid und Wasser-Tetrahydrofuran unterbrochen.

Diese Mischung wird langsam auf etwa 25 C erwärmt und man entfernt das Aethylamin. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, mit 200 ml Salzlösung vermischt und man Aethylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Salzlösung und einer Mischung aus Salzlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (1:1) und trocknet über Natriumsulfat. Durch Konzentration unter vermindertem Druck erhält man 1,61 g der Verbindung der Formel LXIII in Form eines hellbraunen OeIs, das einen R_f-Wert von 0,03 hat (Dünnschichtchromatographie an Silicagel in 25% Aethylacetat in gemischen isomeren Hexanen).

Das auf obige Weise erhaltene Produkt wird in 30 ml Pyridin augelöst und 1,5 ml Pivaloylchlorid bei einer Temperatur von etwa 25°C während einer Periode von 22 Stunden behandelt. Man mischt die Reaktionsmischung mit Wasser, anschliessend mit Salzlösung und extrahiert mit Aethylacetat. Die organische Phase

- me -709827/1043

wird nacheinander mit Salzlösung, Wasser, gesättigter wässriger Kupfer(II)-sulfatlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonat· lösung und Salzlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Beim Konzentrieren unter vermindertem Druck werden 2,53 g eines Rückstandes erhalten, der bei der Silicagel-Chromatographie die Titelverbindung der Formel LXIV in einer Menge von 1,8 7 g ergibt. Diese Verbindung hat NMR-Peaks bei 0,71, 1,20, 1,33, 0,9-3,1, 3,28-4,00, 4,17, 4,7-5,2 und 6,77-7,53 ; Peaks im Massenspektrum bei "486, 485, 115, 73, 72, 57, 44, 43, 42, 41, 30, 29, 15; [<x]_D +19° (C=O,9340 in Aethanol); und R~ = 0,50 (Dünnschichtchromatographie an Silicagel in 25 % Aethylacetat im Gemisch aus isomeren Hexanen).

E. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo[3,l,0]hexan-6-endo-carboxaldehyd (Formel LXV: R_gg ist

Il

-C-C(CH₃)₃

und ^v/ist Endo).

Das Acetal der Formel LXIV, nämlich d-2-Exo-(m-pivaloyloxy)-benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)-bicyclo[3,1,0]hexan-6-endocarboxaldehyd-neopentylglykolacetal (Teil D, 0,48 g) wird bei 0 C mit 25 ml einer 88%igen Ameisensäure 4 Stunden lang behandelt. Man verdünnt die Mischung mit 200 ml Salzlösung und extrahiert mit Aethylacetat. Die organische Phase wir mit Salzlösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentration unter vermindertem Druck erhält man 0,55 g eines OeIs, welches der Silicagelchromatographie unterworfen wird. Man eluiert mit 5 bis 15 % Aethylacetat in Skellysolve B und erhält die Titelverbindung der Formel LXV in Form eines OeIs, 0,37 g. Die Verbindung hat NMR-Peaks bei 1,20, 1,33, 0,6-3,2, 5,1-5,5, 6,6-7,5 und 9,73 O; und R_f = 0,50 (DünnschichtChromatographie an Silicagel in 25% Aethylacetat in gemischten isomeren Hexanen).

- 147 τ

709827/1043

F. 2-Exo-[m-(pivaloyloxy)benzyl]-3-exo-(pivaloyloxy)-6-endo-(cis-l-heptenyl)-bicyclo[3,l,O]hexan. (Formel LXVI: R₃ und R₄ von L₁ sind beide Wasserstoff, R₇ ist n-Butyl, R_g6 bedeutet

0
-C-C(CH₃)₃,

R₅₃ ist Wasserstoff und "^ bedeutet Endo) und 2-Exo-(m-hydroxybenzylJ-S-exo-hydroxy-B-endo-icis-l-heptenyDbicyclo[3,1,0]-hexan (Formel LXVII: R₃ und R₄ von L₁ sind beide Wasserstoff,

R., ist η-Butyl, R,, und R_cc sind Wasserstoff und '^v^ ist Endo). / Oo ob

,, und R_cc
Oo ob

Ein Wittig-Ylid-Reagenz wird in 10 ml Benzol aus 0,7 g n-Hexyltriphenylphosphoniumbromid und n-Butyllithium (0,6 ml 2,32-molare Lösung in Hexan) bei etwa 25 C während einer halben Stunde hergestellt. Nachdem sich das Lithiumbromid abgesetzt hat, entfernt man die Lösung, die dann zu einer Aufschlämmung von 0,37 des Aldehyds der Formel LXV (siehe Teil E) zugegeben wird. Nach 15 Minuten erfolgt der Zusatz von 1,0 ml Aceton und die Mischung wird 10 Minuten lang auf eine Temperatur von 60 C erhitzt. Dann konzentriert man die Mischung unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird 10% Aethylacetat in Skellysolve B gewaschen und diese Waschlösungen werden eingeengt und ergeben die Titelverbindung der Formel LXVI in Form von 0,33 g eines OeIs, das NMR-Peaks bei 1,18, 1,33, 0,6-3,2, 4,5-6,0 und 6,67-7,62 cfund R_=O,78 hat (DünnschichtChromatographie an Silicagel in 25 % Aethylacetat in Skellysolve B).

Dieses Produkt wird in das Diol der Formel LXVII überführt , indem man es 4 Stunden lang mit Natriummethoxyid (2,5 ml einer 25%igen Lösung in Methanol) behandelt, worauf 0,5 g festes Natriummethylat hinzugegeben werden und man noch 15 Stunden lang bei 25°C und dann 6 Stunden lang unter Rückfluss rührt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt, mit. .300 ml gesättigter Natriumchloridlösung vermischt ung Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit gesättigter Natriumchlorid-

lösung, sie wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem Rückstand von 0,27 g eingeengt. Dieser Rückstand* wird einer Silicagelchromatographie unterworfen und man eluiert mit 25 bis 35 % Aethylacetat in Skellysolve B. Dabei werden 0,21 g der Titelverbindung der Formel LXVII in Form eines OeIs erhalten. Diese Verbindung weist NMR-Peaks bei 0,87, 0,6-3,25, 3,88-4,35, 4,82-5,92 und 6,47-7,33cf; und R_f = 0,13 (Dünnschichtchromatographie an Silicagel in 25 % Aethylacetat in Skellysolve B).

G. 2-Exo-£m-[(carboxy)methoxy]j-3-exo-hydroxy-6-endo-(cisl-heptenyl)-bicyclo[3,l,0]hexan (Formel LXVIII: R₀ und R₁. von L₁ sind beide Wasserstoff, g ist 1, R₇ ist η-Butyl, R,, R₅₃ und gg sind Wasserstoff und ^ ist Endo).

Das Diol der Formel LXVII, nämlich 2-Exo(m-hydroxybenzyl)-S-exo-hydroxy-S-endo-icis-l-heptenyDbicyclo[3,1,0]hexan (siehe Teil F, 0,19 g) wird in 8 ml Dioxan mit 0,16 g Bromessigsäure und 6 ml einer 1-normalen wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Nachdem die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt wurde, wobei man Natriumhydroxydlösung hinzugab, falls es nötig war, um den pH-Wert auf etwa 10 zu halten, wurde die Mischung abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert» Die wässrige Phase wird auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert, wobei man die Titelverbindung der Formel LXVIII in Form eines blassgelben OeIs in einer Menge von 0,20 g erhält. Aus der Diäthylätherorganischen Phase werden beim Trocknen und Konzentrieren 0,02 5 g Diol der Formel LXVIII wieder gewonnen.

H. 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF_la (Formel

LXXIII: R_ und R₁, von L. und R_c und R_c von L_n bedeuten alle 3 4 1 5 b 1

Wasserstoff, R₇ ist η-Butyl, g ist 1, Y. ist trans-CH=CH- und R, ist Wasserstoff.

- 149 -

7OÖ827/104

Das Alken der Formel LXVIII wird nach dem Verfahren, welches im U.S.-Patent Nr. 3 711 515 offenbart wurde, in die Titelverbindung überführt. Hierbei wird die Verbindung der Formel LXVIII (siehe Teil G) nach dem Verfahren von Beispiel 6 des genannten Patentes hydroxyliert unter Bildung des Glykols der Formel LXIX (siehe Schema G), und zwar unter Verwendung von Osmiumtetroxid allein oder von Osmiumtetroxid und dem N-Methylmorpholinoxyd/Wasserstoffperoxyd-Komplex.

Das Glykol wird dann entweder (1) sulfoniert, z.B. unter Bildung des Bis-mesylats, und dann hydrolysiert unter Bildung eines Gemisches aus der Titelverbindung und ihrem lS-Epimer'en, wobei man das Verfahren von Beispiel 5 der genannten Patentschrift anwendet, oder (2) mit praktisch lOOIiger Ameisensäure behandelt unter Bildung des Diformiats von LXIX, das dann zu einem Gemisch aus der Titelverbindung und ihrem 15-Epimeren hydrolysiert wird, wobei man die Verfahren der Beispiele 20 und 21 des genannten Patentes anwendet. Die Epirneren werden durch Silicagel-Chromatographie getrennt, wobei die Titelverbindung und ihr 15-Epimer erhalten werden.

Ein dritter Weg geht vom Glykol der Formel LXIX aus und führt zu der Verbindung der Formel LXXIII über einen cyclischen Orthoester der Formel

0-CH₂-COORi

- 150 -

709827/1043

worin R₇₄, R₇₅ und die weiter oben angegebene Bedeutung haben. Das Glykol wird in l-20-%iger Lösung in Benzol mit 1,5 bis 10 Mo'l.-Aequivalenten Orthoameisensäuretrimethylester und einer katalytischen Menge (1 Gew.-% des Glykols) Pyridinhydrochlorid bei etwa 25°C behandelt. Die Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und ist nach wenigen Minuten beendet. Auf diese Weise erhält man den cyclischen Ester in einer Ausbeute von 100 %.

Der cyclische Ester wird dann mit 20 Vol.-Teilen 100%-iger Ameisensäure bei etwa 25°C behandelt. Nach etwa 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser oder in wässrig-alkalische Bicar'bonatlösung eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Man schüttelt die organische Phase mit 5%iger wässsriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein, wobei man den entsprechenden Diester erhält. Dieser wird mit 10 bis 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Methanol und 10 bis 20 % seines Eigengewichtes an Kaliumcarbonat bei etwa 25°C behandelt, bis die Estergruppen entfernt sind. Dann wird das so erhaltene Gemisch aus 15-Epimeren zerlegt, wobei man die Verbindung der Formel LXXIII oder deren 15-Epimer erhält.

I. 2-Exo-tm-(2-carboxyäthyl)benzyl]-3~exo-hydroxy-6-endo(cis-l-heptenyl)bicyclo-C3,l,0]hexan (Formel LXXXII, Z- ist Methylen, g ist 1, R₃ und R₄ von L₁ sind Wasserstoff, R₇ ist η-Butyl, R.. und R₅₃ sind Wasserstoff und ist Endo).

Gemäss Schema D wird zunächst das Oxetan der Formel LXXVI gebildet. Nach dem Verfahren von Teil C erhält man bei Ersatz des m-Acetoxybenzaldehyds von Teil C durch einen Aldehyd der Formel

(CH₂J₂-COORe₉

- 151 -

709827/1043

worin R_gg weiter oben definiert ist, die entsprechenden Oxetane der Formel LXXVII mit einer voll entwickelten Seitenkette.

Dann werden nach den Verfahren der Teile D, E und F, aber unter Ersatz des Oxetans der Formel LXII von Teil D durch das auf obige Weise erhaltene Oxetan die entsprechenden Produkte der Formel LXXXI erhalten.

Schliesslich werden die Schutzgruppen der Verbindungen LXXXI nach bekannten oder vorstehend beschriebenen Methoden entfernt, wobei man die Verbindung der Formel LXXXII erhält.

J. 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF (Formel LXXXIV: R, ist Wasserstoff, R„ und R₃ von L₁ und R₅ und R- von M. sind Wasserstoff, R₇ ist η-Butyl, g ist 1, Y, ist trans-CH=CH- und Z₃ ist -CH₂-).

Nach den Verfahren von Teil H wird das Alken der Formel LXXXII in mehreren Stufen in die Verbindung der Formel LXXXIV überführt.

Nach den Verfahren von Präparat 17, aber unter Verwendung bei der Umwandlung der Verbindung der Formel LXV in die Verbindung der Formel LXVI von verschiedenen Phosphoniumsalzen, die bei der Beschreibung von Schema C erwähnt sind, oder gegebenenfalls unter Anwendung des Verfahrens der Schemata E oder F, erhält man die verschiedenen 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen- oder 3,7-Inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF₁ -artigen Verbindungen von welchen jede Verbindung den 3-Oxa-PGF, -artigen, 11,15-Bis"(tetrahydropyranylather) entspricht, die in dem folgenden Präparat 16 beschrieben sind.

K. Das Reaktionsprodukt der Formel LXX von Teil H wird selektiv am C~15 in die entsprechende Verbindung der Formel LXXI oxydiert, indem man 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon verwendet.

- 152 -

709827/1043

L.' Nach dem Verfahren von Präparat 5 wird das Reakionsprodukt von Teil K zu der entsprechenden 13-CiS-PGF- -artigen Verbindung photoimerisiert.

M. Nach dem Verfahren von' Präparat 6 wird das Reaktionsprodukt von Teil K zu der entsprechenden 13 ,14-Dihydro-PGF.. artigen Verbindung hydriert.

N. Nach dem Verfahren von Präparat 7 wird das Reaktions- ; von Teil K zu di
Verbindung halogeniert.

produkt von Teil K zu der entsprechenden 14-Chlor-PGF -artigen

0. Nach dem Verfahren von Präparat 9 werden die Reaktionsprodukte der Teile L, M und N zu den entsprechenden (15S)- oder (15R)- 15-hydroxy-PGF. -artigen Verbindungen reduziert, worin Y₂ der Formel LXXII cis-CH=CH-; -CH₂CH₂- bzw. trans-CH=CCl bedeutet.

Präparat 18 .

Methylester von 15-Methyl-PGF₂

A. (15RS)-15-Methyl-PGF_2a-methylester-ll,15-bis-(tetrahydropyranyläther ), hergestellt durch Veresterung von (15RS)-15-Methyl-PGF₂ -11,15-bis(tetrahydropyranyläther) mit einem Ueberschuss an Diazomethan in Aether wird in seine (15S)- und (15R)-Epimeren durch Chromatographie an Silicagel getrennt.

B. 0,60 g 15-Methyl-PGF₂ -methylester-bis(tetrahydropyranyläther werden mit 30 ml Tetrahydrofuran, Wasser und Essigsäure (1:3:6) 4 Stunden lang bei 40 C umgesetzt. Anschliessend wird die erhaltene Mischung mit 60 ml Wasser verdünnt und gefriergetrocknet. Dann extrahiert man den Rückstand mit Diäthyläther und wäscht mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung sowie ge-

- 153 -

709827/1043

sättigter Natriumchlorxdlosung. Weiter wird der Diäthylätherextrakt unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man ein OeI erhält, das man der Chromatographie unterwirft, um das reine Produkt zu erhalten.

Unter Verwendung des entsprechenden (15R)-Ausgangsmaterials in Teil B kann man das entsprechende 15~epirnere Produkt ■ herstellen.

Nach dem Verfahren von Präparat 18, aber gegebenenfalls unter Auslassung der Chromatographietrennung und unter Verwendung der verschiedenen PGF -artigen, 11,15-Bis- oder 15-CTetrahydropyranyläther), die anschliessend an Präparat 13, 14, 15 oder 16 beschrieben sind, erhält man die entsprechenden PGF artigen Produkte.

Präparat 19

13,14-Didehydro-PGF₂ - oder das entsprechende 15-Epimer Siehe Schema A.

6,79 g Kalium-t.-butoxyd in 45 ml tertiärem Butanol und 8 ml Methanol werden mit 14-Chlor-PGF₂ -ll,15-bis(tetrahydropyranyläther) behandelt und dann lässt man die Reaktion noch 25 Stunden lang fortschreiten. Anschliessend wird die erhaltene Mischung mit Diäthylather verdünnt, mit eiskalter 8%iger Phosphorsäure gewaschen und schliesslich trennt man die Phasen. Die wässrige Phase wrid dann mit Benzol extraktiert und weiter mit Aethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden anschliessend mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung einhält.

Nach dem Verfahren" von Präparat 19, kann jede der in Anschluss an Präparat 18 beschriebenen Verbindungen, worin Y~ trans-CFI=CCl- ist, in eine entsprechende 13,14-Didehydro-PGF_la- oder 11-Desoxy-PGF -artige Verbindung umgewandelt werden, in

- 154 -

709827/1043

welcher Y_ -C=C- bedeutet.

Die nach den weiter oben angeführten Präparaten erhaltenen PGF'-Ausgangsmaterialien eignen sich in den nachfolgenden Beispielen zur Herstellung der neuen 2-Descarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituierten Amino)-methyl-PG-artigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

15-Methyl-PGF₂ -Amid (Formel CHI: Z₁ ist cis-CH~CH-CH

ptl ptl

2 2-, R₈ ist Hydroxy, Y ist trans-CH=CH-, R und \ von und Rr von M₁ bedeuten alle Wasserstoff und R_ ist n-Butyl).

Siehe Schema G.

A. Zu einer kalten (0⁰C) Mischung aus 3,68 g 15-Methyl-PGF_2a, 60 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Wasser und 1,11 g Triäthylmin gibt man unter Rühren während 5 Minuten 1,5 g Isobutyl- :hlorformiat. Auf diese Weise wird das gemischte Anhydrid der Formel CII erhalten, worin R, Isobutyl bedeutet, entsprechend ier Formel CI des Ausgangsmaterials.

B. Die Reaktionsmsichung von Teil A wird 2 5 Minuten lang >ei 0°C gerührt und anschlisssend fügt man flüssigen Ammoniak linzu. Dann lässt man zu, dass die Temperatur der Mischung auf ) C ansteigt und die Mischung wird 3 Stunden lang bei 0 C gerührt. Die erhaltene Mischung wird anschliessend im Vakuum iconzentriert (bei Temperaturen von weniger als 30 C). Man löst den Rest in 12 5 ml Aethylacetat und 7,5 ml Aethanol auf, wäscht jiit gesättigter Salzlösung und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet' und unter vermindertem Druck konzentriert. Den erhaltenen Rückstand verdünnt mit Toluon und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man

- 155 -

709827/1043

3,6 g 15-Methyl-PGF -amid erhält. Charakteristische NMR-Absorptionen werden bei 5,3-5,6, 6,3 und 5,59 beobachtet.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung jeder der verschiedenen PGF -artigen Verbindungen, die anschliessend an die Präparate 18 oder 19 beschrieben sind, werden jeweils die entsprechenden PGF- - oder 11-Desoxy-PGF» artigen Amide erhalten. Auf ähnliche Weise, nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, kann man jeweils die entsprechenden PGF - oder 11-Desoxy-PGF -Isobuttersäureanhydride herstellen.

Beispiel 2

2-Descarboxy-2-azidomethyl-PGF₂ - oder 2-Nor-PGF -Azide (Formel CV: Z₁ ist CH=CH-(CH₀). oder CH=CH-(CH-)_o, R₀ ist

J- Zo ZZo

Hydroxyl, Y₁ ist trans-CH.CH-, R₃ und R₄ von L, und R₅ von M. bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

A. Zu einer kalten Lösung (0°C) aus 7,1 g PGF₂ , 125 ml Aceton, 10 ml Wasser und 2,2 g Triethylamin gibt man unter Rühren 3,01 g Isobutylchlorformiat. Man rührt die Mischung bei 0 C etwa 30 Minuten lang, während welcher Zeit eine kalte Lösung von 7 g Natriumacid in 3 5 ml Wasser hinzugefügt wird. Die Mischung wird anschliessend bei 0 C eine Stunde lang gerührt und weiter mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Man vereinigt die organischen Schichten, wäscht mit V/asser, verdünnter Carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet und konzentriert unter vermindertem Druck, wobei die Badtemperatur weniger als 30 C beträgt. Es wird das 2-Nor-PGF₂ -Arid erhalten.

B. 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF_ kann nach den folgenden Reaktionsschritten erhalten werden:

(1) Eine Lösung aus 10 g tertiärem Butyldimethylsilyl-

- 156 -

709827/1043

chlorid, 9,14 g Imidazol und 3 g PGF~ in 12 ml Dimethylformamid wird auf magnetische Weise in einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang gerührt. Dann kühlt man die erhaltene Mischung in einem Eisbad ab und die Reaktion wird durch Zugabe von Eiswasser unterbrochen. Anschliessend verdünnt man die erhaltene Mischung mit 150 ml Wasser und extrahiert mit Diäthylather. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden weiter mit Wasser, gesättigtem Ammoniumchlorid_s einer Matriumchloridlösung gewasschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Später entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum, wobei der PGF^ tert.-Butyldimethylsilylester entsteht 9,ll,15-Tris-(t-butyldimethyIsilyläther. NMR-Absorptionen können bei 0,20, 0,30, O_s83, 0.87, 0,89, l_s07 - 2,50, 3_s10 - 4,21 und 5,38 -i. Charakteristische Infrarot-Absorptionen können bei 970, 1000, 1060, 1250, 1355, 1460, 172O₉ und 2950 cm"¹ festgestellt werden.

(2) Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 7,75 g läthiumaluminiumanhydrid in 18 ml Diäthyläther gibt man tropfenweise bei Zimmertemperatur während einer Zeitperiode von 12 Min. 8_g71 g des ReaktionsProduktes von Teil (1) in 40'ml Diäthyläther. Man rührt bei Umgebungstemperatur eine Stunde lang und dann wird da« erhaltene Produkt in einem Eiswasserbad'gekühlt und gesättigtes Natriumsulfat wird tropfenweise hinzugegeben, bis eine milchartige Suspension entsteht. Das erhaltene Produkt wird durch Zugabe von Natriumsulfat koaguliert, mit Diäthyläther verrieben und dann entfernt man das Lösungsmittel durch Saugfiltration. Durch Konzentration des Diäthyläthers im Vakuum erhält man 7,01 4 g -2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-PGF₂ -9,11,15-tris-(t-butyldimethylsilyläther). NMR-Absorptionen konnten bei 0,03, 082, 0,87, 1,10-2,60, 3,30-4,30 und 5,37 (f beobachtet werdenο Charakteristische Infrarot-Absorptionen wurden bei 775, 840, 970, 1065, 1250, 1460, 2895, 2995 und 3350 cm"¹ festgestellt.

(3) 3,514 g p-Toluolsulfonylchlorid, 44 ml Pyridin und

- 157 -

709827/1043

7,014 g des Reaktionsproduktes von Teil (2) werden. 3 Tage lang bei einer Temperatur von -20°C in ein Gefriergefäss gegeben. Anschliessend kann man 7,200 g 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-PGF_2a-9,11,lS-tris-Ct-butyldimethylsilyläther) isolieren. NMR-Absorptionen konnte man bei 0,10, 0,94, 1,10, 2,50, 2,50, 4,03, 3,80-4,80, 5,45, 7,35 und 7,8Oi' feststellen und Infrarot-Absorptionen wurden bei 775, 970, 1180, 1190, 1250, 1360, 1470, 2300 und 2995 cm"¹ beobachtet.

(4) Man gibt 2,13 g des Reaktionsproduktes von Teil (3) in 42 ml Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser, (3:1:1), die 0,25 ml 10%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure enthalten. Die Reaktionsmischung wird nach heftigem Rühren während 16 Stunden bei Zimmertemperatur homogen. Anschliessend verdünnt man die erhaltene Lösung mit 500 ml Aethyläther, es wird mit gesättigtem Natriumchlorid und Aethylacetat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei man 1,301 g eines OeIs erhält. Das rohe Produkt wird an 150 g Silicagel, gepackt mit Aethylacetat, chromatographiert. Durch Eluieren mit Aethylacetat erhält man 0,953 g 2-Decarboxy-2-ptoluolsulfonyloxymethyl-PGF« ,

(5) 0,500 g des Reaktionsproduktes von Teil (4) in 5,0 ml Dimethylformamid wez^den zu einer gerührten Suspension von 1,5 g Natriumazid in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Rühren wird bei Umgebungstemperatur noch 3 Stunden lang fortgesetzt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 75 ml Wasser, extrahiert mit 500 ml Diäthyläther und die ätherischen Extrakte werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Diäthyläthers bei vermindertem Druck erhält man 0,3 64 g 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF₉ . Eine charakteristische Azido-

-1 Infrarot-Absorption konnte bei 2110 cm beobachtet werden.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2, aber unter Verwendung beliebiger PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen, die

- 158 -

709827/1043

nachfolgend an die Präparate 18 oder 19 beschrieben sind, kann man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF₂ - oder ll-Desoxy"-PGF₉ -artigen Verbindungen erhalten.

Beispiel 3

2-Decarboxy-2-arninomethyl-PGF.. (Formel CIV: Z₁ ist -(CH₀),.-, R₀ ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, R und R von

i. 0 ö J. 0 4

L₁ und Rj. von M bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

XqX /

A. 150 mg PGF₁ werden mit einem Ueberschuss von Diazomethan in Aether behandelt und dann er>hält man durch Eindampfen den Methylester von PGF₁ . Diesen Rest löst man anschliessend in 1 ml 95%igem Aethanol. Anschliessend wird die erhaltene Mischung in eine aus Stahl bestehende Parr-Bombe gegeben, mit 2 1/2 ml 95%igem Aethanol gespült und dann gibt man 200 mg Ammoniumchlorid hinzu. Anschliessend wird die Mischung in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und man gibt solange Ammoniak hinzu, bis etwa 5 bis 10 ml kondensiert sind. Die Bombe wird versiegelt und man lässt sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Anschliessend wird die Bombe 2 Tage lang in einen Ofen von 50 C gegeben, 2 Tage lang in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und geöffnet. Dann dampft man den restlichen Ammoniak mit Stickstoff ab und das Produkt wird mit Aethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man das PGF-j_a~ Arnid erhält.

B. 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil A wird dann langsam hinzugefügt (es ist in einer geringen Menge von trockenem Tetrahydrofuran gelöst). Die erhaltene Mischung wird anschliessend M8 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann gibt man einen Zehntel ml Wasser hinzu, während die Mischung auf einem

- 159 -

709827/1043

Eisbad abgekühlt wird. Schliesslich werden 0,1 ml 15 %iger Natronlauge und 0,3 ml Wasser hinzugegeben. Man filtriert die Suspensioh, trocknet über Magnesiumsulfat, wäscht mit Aethylacetat und dampft ein, wobei man 40 mg des Titelproduktes in kristalliner Form erhält. Das Infrarot-Absorptionsspektrum weist eine charakteristische Absorption bei 2700-3400 cm" . Das Massenspektrum zeigt Peaks bei 450, 449, 408, 407, 390, 389, 348, 347 und 329.

Beispiel 4

2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF_ (Formel CXXV:

Z₁ ist CiS-CH=CH-(CH₂)₃-, Rg ist Hydroxy, Υ_χ ist trans-CH^CH-, R- und \ von L. und R₅ von M. bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Siehe Schema H.

0,364 g rohes 2-Decarboxy-2-azidomethyl-PGF_? _ von Beispiel 2 in 12 ml Diäthyläther werden zu einer magnetisch gerührten Suspension 0,380 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Diäthyläther gegeben. Man hält die Reaktionstemperatur bei etwa 0⁰C und die Zugabe des Lithiumaluminiumhydrids verläuft tropfenweise während einer Zeitperiode von 4 Minuten. Nach beendigter Zugabe wird die erhaltene Mischung bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden lang gerührt und anschliessend in ein Eisbad (0 bis 5°C) gegeben. Der Ueberschuss des Reduktionsmittels wird dann durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung zerstört. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das erhaltene Produkt mit Natriumsulfat koaguliert, mit Diäthyläther verrieben und man entfernt Natriumsalze durch Filtration. Das Filtrat wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei man 0,304 g eines leicht gelben OeIs erhält. 100 mg dieses OeIs werden dur'ch präparative Dünnschichtchromatcgraphie gereinigt, wobei 42 g der Titelver-

- IGO -

709827/1043

bindung erhalten werden. NMR-Absorption wurde bei 0,90, 1,10-2,80, 3,28, 3,65-4,25 und 5,45 beobachtet. Charakteristische Infrarot-Absorptionen konnte man bei 970, 1060, 1460, 2295 und

_»T

3400 cm feststellen. Das Massenspektrum zeigt Haupt-Peaks bei 699,4786 und andere Peaks bei 628, 684, 595, 217 und 274.

Nach den Verfahren der' Beispiel 2 und 4 kann jede der verschiedenen PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen, welche in den Präparaten beschrieben sind, in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Produkte überführt werden.

Beispiel 5

2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-2-nor-PGF₂ (Formel CVI: R₁ ist Methyl, Ζ_χ ist CiS-CH=CH-(CH₂)₃~, Rg ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, R₃ und R₄ von L₁ und R₅ von M₁ bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Siehe Schema G.

Eine Lösung des Az.ids von PGF. (das Produkt von Beispiel 2, Teil A) in 200 ml Methanol wird am Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 7,7 g 2-Decarboxy-2-carbomethoxy-aminomethyl-2-nor-PGF₂ erhält, das mit Spuren eines weniger polaren Materials verunreinigt ist. Dieses rohe Produkt wird dann an einer trocken gepackten Silicagel-Kolonne chromatographiert, die durch Zugabe von etwa 8 % Wasser deaktiviert war. Man eluierte die Kolonne mit Aceton in Methylenchlorid (1:1) und erhielt 4,92 g der reinen Titelverbindung. Das NMR-Absorptionsspektrum zeigte charakteristische Absorptionen bei 5,2-5,7, 3,0 und 3,63O . Die Massenspektrum-Peaks lagen bei 599,3 864 und andere Peaks bei 584, 527, 509, 438, 217, 173 und 88.

Nach dem Verfahren der Beispiele 2 und 5 können alle

der verschiedenen PGF_ -Verbindungen, die in den Präparaten beschrieben sind, in die entsprechenden 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl~2-nor-PGF - oder 11-Desoxy-PGF« -artigen Verbindungen umgewandelt werden. Ausserdem ist es möglich, unter Anwendung des in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung verschiedener anderer Alkanole anstelle von Aethanol die entsprechenden 2-Decarboxy-2-carboalkoxyaminomethyl-PGF_2a oder ll-Desoxy-PGF_ -artigen Produkte herzustellen. So kann man z.B. eine 2a-Homo-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artige Ausgangsverbindung der Formel CI von Schema G in das entsprechende 2-Decarboxy-2-carbalkoxyaminomethyl-PGF - oder 11-Desoxy-PGF₂ -artige Produkt überführen, worin die 8a-Seitenkette 7 Kohlenstoffatome aufweist, ausschliesslich aller Kohlenstoffatome, die in der Carboalkoxygruppe enthalten sind.

Beispiel 6

2-Decarboxy-2-aminomethyl-2-nor-PGF_ (Formel CVII: Z, ist CiS-CH=CH-(CH₂)₃-, R₈ ist Hydroxy, Υ_χ ist trans-CH=CH-, R₃ und R^ von L. und R₅ von M, bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Siehe Schema G.

Eine Mischung von 900 mg 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-2-nor-PGF„ (siehe Beispiel 5) in 10 ml Methanol und 5 ml 50%iger wässriger Natriumhydroxydlösung wird am Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Anschliessend kühlt man die Mischung und sie wird mit Wasser und Aethylacetat geschüttelt. Dann wird die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,7 5g als Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird anschliessend an 100 g trocken gepacktem Silicagel, das mit 5 ml V/asser und 5 ml 5%igem Ammoniumhydroxyd in Methanol konditioniert ist, chromatographiert. Man eluiert die Kolonne mit 1 % Ammoniumhydroxyd

- 162 -

in Methanol und Fraktionen, welche das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Aethylacetat behandelt und filtriert, um Spuren von Silicagel zu entfernen. Schliesslich erhält man durch Einengen unter vermindertem Druck 0,25 g der Titelverbindung. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,2 5-5,60, 3,2 2 und 2,5 5-2,84 beobachtet werden. Das Massenspektrum zeigt einen Haupt-Peak bei 685,4607 und andere Peaks bei 614, 217 und 174.

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Verwendung jedes der verschiedenen 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-PGF- - oder 11-Desoxy-PGF- -artigen Produkte, die anschliessend an Beispiel 5 beschrieben sind, erhält man jeweils die entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF„ - oder ll-Desoxy-PGF« artigen Produkte. So z.B. kann man aus 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-PGF herstellen.

Beispiel 7

2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-2-nor-PGF₂ (Formel CVII: L₂ ist Methyl, Ζ_χ ist cis-CH=CH-(CH₂)₃~, R_g ist Hydroxy, Y₁ ist trans-CH=CH-, R₃ und R₁^ von L, und R₅ von M, bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Siehe Schema G.

A. Eine Mischung aus 3,17 g 2-Carbomethoxyaminomethyl-2-decarboxy-2~nor-PGF,_> (siehe Beispiel 5), 30 ml Methylenchlorid, 10 ml Dihydropyran (frisch destilliert) in 2 ml Methylenchlorid, welches mit Pyridinhydrochlorid gesättigt ist, lässt man 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Anschliessend wird die Mischung mit Diäthyläther verdünnt und schnell mit einer eiskalten Lösung verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, verdünnter Kaliumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Dann

- 163 -

709827/1043

trocknet man die erhaltene Mischung über Magnesiumsulfat und engt unter reduziertem Druck ein, wobei man 5,3 g eines Rückstands erhält. Der Rückstand wird dann an einer trocken gepackten Silicagel-Kolonne (500 g), welche 100 ml 30 % Aethylacetat in Skellysolve B enthält, chromatographiert. Anschliessend eluiert man mit 30 bis 50 % Aethylacetat in Skellysolve B. Dabei erhält man 4,4 g reinen 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-2-nor-PGF₂ -tris-Ctetrahydropyr^anyläther). Charakteristische NMR-Absorptionen wurden bei 5,26-5,69, 4,52-4,8, 3,64 und 2,97-2,38 beobachtet.

B. Zu einer Aufschlämmung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran gab man 12 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 50 ml Benzol. Die erhaltene Mischung wird gerührt und 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und anschliessend abgekühlt. Eine Lösung von 5 ml Wasser in 20 ml Tetrahydrofuran wird dann vorsichtig unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung. Die erhaltene Mischung wird dann filtriert und man konzentriert das Filträt unter vermindertem Druck, wobei man 10,7 g 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-2-nor-PGF₂ -tris-Ctetrahydropyranyläther) erhält.

C. Eine Mischung aus 0,6 g des Reaktionsproduktes von Teil B, 7 ml Essigsäure und 3 ml Wasser wird unter Rühren etwa 20 Stunden lang bei 45°C erhitzt. Die erhaltene Mischung wird dann abgekühlt und mit 50 ml Aethylacetat sowie einer Mischung aus 7 ml 50%igem wässrigem Natriumhydroxyd und 30 ml Eiswasser geschüttelt. Dann wäscht man die organische Schicht mit konzentrierter Salzlösung, trocknet und engt unter vermindertem Dzmck ein, wobei man 0,3 g eines Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird anschliessend an eine Silicagel-Kolonne, die mit einer Lösung aus 1 % Ammoniumhydroxyd in Methanol nass gepackt ist, chromatographiert. Durch Eluieren mit dem gleichen Lösungsmittel

- 164 -

709827/1043

(1 -% Ammoniumhydroxyd in Methanol) und Einengen der Fraktionen, unter vermindertem Druck, welche das reine Produkt enthalten, erhält man einen Rückstand. Dieser Rückstand wird nachfolgend mit Aethylacetat gemischt, Silicagelspuren werden durch Filtrieren entfernt und man konzentriert das Produkt unter vermindertem Druck, wobei man 2 g 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-2-nor-PGF-. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,23-5,61, 3,4-3,7, 2,45-2,73 und 2,38 S beobachtet werden. Das Massenspektrum zeigt einen Haupt-Peak bei 627,4370 und andere Peaks bei 555, 484, 4,66, 394, 217 und 173.

Nach dem .Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung anstelle von 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-2-nor-PGF2 verschiedener anderer 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-2-nor-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen, die anschliessend an Beispiel 5 beschrieben sind, kann man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Produkte herstellen, die den 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF - oder 11-Desoxy-PGF »artigen Verbindungen entsprechen, welche anschliessend an Beispiel 6 beschrieben sind»

Weiterhin kann man nach dem Verfahren von Beispiel 7 ₅ aber unter Verwendung jedes der verschiedenen 2-Decarboxy-2-carboalkoxyaminomethyl-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Produkte, die anschliessend in Beispiel 5 beschrieben sind, jedes der entsprechenden 2-Decarboxy-2-alkylaminomethyl-PGF^- oder 11-Desoxy-PGF -artigen Produkte herstellen.

Beispiel 8

2-Decarboxy-2-carbomethoxymethylaminomethyl-2-nor-PGF_ (Formel CIX: R₁ ist Methyl, L₂ ist Methyl, Ζ_χ ist cis-CH=CH-(CH₂)₃-, R₈ ist Wasserstoff, Y₁ ist trans-CH=CH-, R₃ und R^ von L, und R_c von M₁ bedeuten alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Siehe Schema G.

- 165 -

709827/1043

A. Bei O C stellt man eine gerührte Mischung aus

2,17 g 2-Decarboxy-2-Inethylaminomethyl-2-nor-PGF₀ -tris-(tetrahydropyranylather), hergestellt nach Beispiel 7, Teil B, 25 ml Aceton, 3 ml Wasser und 3 ml Triäthylamin her. Dann gibt man während einer Periode von 5 Minuten 2,0 ml Methylchlorformiat hinzu. Die entstandene Mischung wird anschliessend eine Stunde lang bei 0 C gerührt und nachfolgend mit Aethylacetat und Wasser geschüttelt. Die organische Schicht wird dann mit kalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure, verdünntem wässrigem Kaliumhydroxyd und konzentrierter Salzlösung gewaschen. Anschliessend trocknet man die Mischung über Magnesiumsulfat und engt ein, wobei man 2,3 g eines Materials erhält, welches eine weniger polare Verunreinigung enthält. Das Material wird an einer trocken gepackten Silicagel-Kolonne (200 g) chromatographiert, die mit 25 ml von 30% Aethylacetat in Skellysolve B konditioniert war. Die Kolonne wird dann mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Auf diese Weise erhält man 2,08 g des Tris-(tetrahydropyranyläthers) der Titelverbindung. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,22-5,7, 4,54-4,83, 3,67, 3,10-3,60 und 2,88 ο beobachtet werden.

B. 1,3 g des Reaktionsproduktes von Teil A, 20 ml Essigsäure, 10 ml Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran werden 16 Stunden lang bei 40⁰C erhitzt. Dann kühlt man die Mischung ab, verdünnt mit Aethylacetat' und schüttelt mit einer Mischung aus 20 ml 50%-igem wässrigem Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser und Eis. Die organische Schicht wird dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man 0,95 g eines Rückstandes erhält. Diesen Rückstand chromatographiert man an 125 g Silicagel, 5 ml Wasser und 25 ml 50% Aceton und Chloroform und erhält 0,55 g der Titelverbindung. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,28,-5,26, 3,57, 3,10-3,42 und 2,88 ο beobachtet werden. Das Massenspektrum zeigt einen Haupt-Peak bei 613,4013 und andere Peaks bei 582, 542, 523, 452, 433, 217 und 173 & .

- 166 -

709827/1043

Nach dem Verfahren von Beispiel 8 und unter Verwendung anstelle des Ausgangsmaterials von Beispiel 7, Teil B, von verschiedenen anderen Tetrahydropyranyläthern von PGF - oder ll-Desoxy-PGF_a-artigen Verbindungen, die anschliessend an Beispiel 7 beschrieben sind, kann man die entsprechenden 2-Decarboxy-2-carbomethoxymethylaminomethyl-PGF -artigen Produkte herstellen.

Beispiel 9

2-Decarboxy-2-dimethylaminomethyl-2-nor-PGF (Formel CX: L„ und L, sind Methyl,Z₁ ist cis-CH=CH-(CH_)_o-, Rg ist Hydroxy, Υ_χ ist trans-CH=CH-, R₃ und R₄ von L₁ und R₅ von M^ sind alle Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Siehe Schema G.

A. Zu einer Mischung aus 1,0 g Lithiu^aiu^iniumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,08 g des Reaktionsproduktes von Beispiel 8, Teil A und 10 ml Benzol. Die Mischung wird dann am Rückfluss 20 Stunden lang erhitzt und anschliessend abgekühlt. Dann gibt man eine Lösung von 1 ml V/asser und 10 ml Tetrahydrofuran vorsichtig unter Rühren hinzu, gefolgt von der Zugabe von 4 ml einer 10%igen, wässrigen Natriumhydroxydlcsung. Die Mischung wird dann filtriert und man konzentriert das Konzentrat unter reduziertem Druck, wobbei man 1,95 g von wesentlich reinem 2-Decarboxy-2-dimethylaminor.ⁱ.ethyl-2-nor~PGF_ -tris-(tetrahydropyranylather) erhält. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,2 5-5,67, 4,52-4,80 und 2,18 6 beobachtet werden.

B. Eine Mischung aus 8,6 g des Reaktionsproduktes von Teil A, 90 ml Essigsäure, 4 5 ml Wasser und 20 ml Methanol wird 20 Stunden lang bei 40 C gerührt. Dann kühlt man die Mischung

- 167 -

709827/100

ab, es wird mit 300 ml Aethylacetat verdünnt und schliesslich wird die erhaltene. Mischung mit einer Mischung 90 ml 50%iger Natriumhydroxyd]ösung und 400 ml Eis und Wasser geschüttelt. Weiter wäscht man die organische Schicht mit Salzlösung, man trocknet und engt ein, wobei man 5,3 g eines Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird dann eine trocken gepackten Kolonne von 100 g Silicagel chromatographiert, wobei die Kolonne mit einer Lösung von 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd, 50 ml Methanol und 50 ml Chloroform konditioniert wurde. Die Kolonne wird dann mit 1 % konzentriertem Ammoniumhydroxyd und 15 % Methanol in Chloroform und schliesslich mit 1 % Ammoniumhydroxyd und 25 % Methanol in Chloroform eluiert. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,23-5,60, 4,48 und 2,21 ei verfolgt werden. Das Massenspektrum zeigte ein Haupt-Peak bei 569,4130 und andere Peaks bei 498, 479, 217, 173 und 58.

Nach dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Verwendung aller verschiedener Tetrahydropyranyläther von PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Verbindungen, die anschliessend an Beispiel 8 beschrieben sind, kann msn jede der entsprechenden 2-Decarboxy-2-dimethylamincmethyl-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Produkte herstellen.

Dementsprechend wird unter Anwendung des Verfahrens dieses Beispieles jedes der entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decarboxy-2-(substituiertes amino)-methyl-PGF oder 11-Desoxy-PGF -artiges Produkt gemäss dieser Erfindung erhalten.

In diesem Beispiel, in welchem man Lithiumaluminiumhydrid Reagenzien einsetzt, kann die Reduktion von acetylenischen Gruppen, Y, ist -C=C- , jedoch vermieden werden, indem man das folgende Verfahren in jedem der weiter oben angeführten Beispiele verwendet, wobei man die weiter oben beschriebenen 14-Chlor-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -Zwischenprodukte verwendet und anschliessend die 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Decarboxy-2-(substituierten amino)-methyl- -chlor-PGF - oder 11-Desoxy-PGF -artigen Zwischenverbindungen mit einer Base dehydrohalo-

- 168 -

709827/1043

geniert, wie es in Präparat 19 beschrieben ist.

Zusätzlich können die Verbindungen dieses Beispiels, die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppen aufweisen, gegebenenfalls durch das weiter oben beschriebene Verfahren hergestellt werden, aber mit der Ausnahme, dass die Einführung sowie die nachfolgende Hydrolyse der Schutzgruppen ausgelassen wird.

Beispiel 10

2~Decarboxy-2-aminomethyl-2~nor-16_s16-dimethyl-PGF (Formel CVII; Ζ_χ ist CiS-CH=CH-(CH₃)₃~₉ R_g ist Hydroxy, Y ist trans-CH=CH-_s R₃ und R₁^ von L₁ sind beide Methyl, R ist Wasserstoff und R₇ ist n-Butyl).

Ao 750 mg 16_s16-Dimethyl~PGF_2Q! werden in 12 _S5 ml Aceton gelöst. Darm gibt man I₅O ml Wasser und O₅23 g Triethylamin in 1 ml Aceton hinzu» Die Mischung wird ansehliessena auf einem Eisbad auf 0 C abgekühlt und man fügt 0_s311 g Isofcutylchlorformiat in 1 ml Aceton hinzu- Die Reaktionsmisehmig wird --ic-nn 30 Minuten lang bei 0⁰C gerührt. Weiter» gibt man eine eiskalte Lösung von Q₅,73 g Natriumacid in 3 g S ml Wasser hinsu and die Reaktionsmischung wird eine Stunde lang bei 0⁰C gerührt und schliesslich mit 30 ml Wasser verdünnt» Das Produkt xdLrd mit Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird dann mit iSg kalter verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Weiter konzentriert man die entstandene Mischung unter vermindertem Druck bei 28⁰C und nimmt den Rückstand in 20 ml Methanol auf und kocht am Rückfluss 2 Stunden lang. Die Lösung wird dann teilweise gekühlt und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei eine Lösung erhält_a die azeotrop mit Benzol destilliert wird, um Spuren von Wasser zu entfernen. Auf diese Weise kann man mg 2-Decarboxy-2-carbomethoxyaminomethyl-2-nor-16,16-dimethyl-PGF_2a-tris-(tetrahydropyranyläther) erhalten. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 3,65, 3,33, 3,21, 3,09, 3,90, 0,90

- 169 -

709827/1043

m. 26582Q7

und 0,86 ο» beobachtet werden.

B/ Man löst 6 70 mg des Reaktionsproduktes von Teil A in 15 ml Methanol auf und die erhaltene Lösung wird durch Spülen mit Stickstoff von Luft befreit. Eine Lösung von 7 ml einer 30%igen wässrigen Natrxumhydroxydlösung, die auf die gleiche Weise gereinigt wurde, x^urde dann zu der Mischung gegeben und die erhaltene Mischung wird dann 6 Stunden lang in einer Stickstoffatomosphäre am Rückfluss erhitzt. Anschliessend lässt man die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre stehen. Die erhaltene Mischung wird dann mit .100 ml Aethylacetat verdünnt und mit entionisiertem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Schliesslich wird die Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter- vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,43 g eines rohen Produktes erhält, das an 75 g Silicagel, vermischt mit 3 ml Wasser und 15 ml 5 % Ammoniumhydroxyd in Methanol, chromatographiert wird» Die Kolonne wurde trocken gepackt und mit Ketaaziol._; cs.f I % konzentrierte Amraoniumhydroxydlösung enthält, befeuchtet. Dann eluiert man die Kolonne mit Methanol, das 1 % konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung enthält, Schliesslich erhält man 240 g der- reinen Titelverbindung. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5_S63-5_S28_S 3,43, 0,86 und 0,8 3 beobachtet werden. Das Massenspektrum weist einen Haupt-Peak bei ?13,HS33 auf.

Beispiel 11

2-Decarboxy-2-aminoraethyl-16_s16-dimethyl-PGF_2a (Formel j CXXV: Z₁ ist CiS-CH=CH-(CH₂)₃-_s R_g ist Hydroxy, Υ_χ ist trans™ j

CH=CH-, R₀ und R.„ von L₁ sind beide Methyl _s R₁- von M₁ ist ) ο . J. *s χ j

Wasserstoff und R„ ist n-Butyl).

- 170 -

709827/1043

Siehe Schema H.

A. Sg 16_s16-Dimethyl-PGF_2a-ll_s15-(bis-tetrahydropyranyläther) werden in 16 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit 5 ml frisch wieder destilliertem Dihydropyran und 300 mg Pyridinhydrochlorid bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang umgesetzt. Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit eiskalter, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung, man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und konzentriert unter vermindertem Druck, wobei man 6_S2 g 16,16-Diinethyl-PGF -tris-Ctetrahydropyranyläther)-tetrahydropyranylester erhält. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,63-5,33, 4,67₃ 0,90, 0,86 und

o,83 ei festgestellt werden.

B. 6,2 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 100 ml wasserfreiem Aethyläther werden tropfenweise zu einer Mischung aus 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml Diäthylather gegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur und anschliessend wird der Ueberschuss des Reduktionsmittels durch vorsichtige Zugabe von ungefähr 25 ml Aethylacetat beziehungsweise 30 ml Wasser zersetzte Die organischen Salze werden dann filtriert und man spült den Rückstand mit Aethylacetat aus. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 5,95 g wesentlich reines 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-16,lS-dimethyl-PGF^-tris-Ctetrahydropyranyläther) erhält. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,67-5,33, 0,93, 0,8 8 und 0,84 O beobachtet werden.

C. 2,28 g des Reaktionsproduktes von Teil B werden in 50 ml Pyridin gelöst und in einem Eis-Methanolbad auf -18°C abgekühlt. Man fügt 1,2 6 p-Toluolsulfonylchlorid hinzu und rührt die erhaltene Mischung 5 Minuten lang bei -18°C. Die erhaltene Mischung wir dann 20 Stunden lang auf -12°C abgekühlt. Anpchliessend gibt man der Reaktionsmischung in Eis und Wasser

- 171-

709827/1043

und das Produkt wird mit Dimethyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden weiter mit eiskalter, verdünnter, wäss-

riger Kaliumbisulfatlösung solange gewaschen, bis die wässrige Phase sauer ist (pH-Wert 3). Der Extrakt wird dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,4 2 g rohen 2-Decarboxy-2-p-toluolsulfonyloxymethyl-16,16-dimethyl-PGF„ tris-(tetrahydropyranylather) erhält. Dieses rohe Material wird anschliessend durch Chromatographie unter Verwendung von 2UO g Silicagel gereinigt, welches teilweise mit 90 ml Aethylacetat deaktiviert wurde (trocken gepackt und 15 % Aethylacetat und Skellysolve B befeuchtet). Man eluiert mit 25 bis 30 % Aethylacetat und Skellysolve B und dann erhält man 1,74 g des gereinigten Produktes. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 7,95, 7,72, 7,39, 7,23, 5,67, 5,22, 4,69, 2,48, 0,93, 0,88 und 0,85 0 beobachtet werden.

D. 1,74 g des Reaktionsproduktes von Teil C werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Aufschlämmung aus 5,2 g Natriumaz.id in 61 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird dann 3 1/2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man sie vor der Feuchtigkeit der Atmosphäre schützt. Dann gibt man die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser urd extrahiert 5 mal mit 150 ml-Portionen Diäthyläther. Die ätherischen Extrakte werden dann mit entionisiertem Wasser und mit konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen, bevor man über Magnesiumsulfat trocknet. Der getrocknete Extrakt wird schliesslich unter reduziertem Druck eingeengt, wobei man 1,22 g 2-Decarboxy-2-azidomethyl-16,16-dimethyl-PGF_2a-tris-(tetrahydropyranylether) erhält. Dieser Aether weist charakteristische Infrarot-Absorptionen bei 2130 und 1500-1600 cm" auf.

E. Eine Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in

- 172 -

709827/1043

20 ml Diäthyläther wird hergestellt, indem man die Mischung in einer Stickstoffatomosphäre einige Minuten lang rührt. Das in Teil D'hergestellte Azid wird in 30 ml Diäthyläther aufgelöst und langsam tropfenweise zu dem weiter oben hergestellten Reduktionsmittel hinzugefügt. Anschliessend rührt man die Reaktionsmischung eine Stunde lang bei Zimmertemperatur und der Ueberschuss an Reduktionsmittel wird dann durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt. Man entfernt die anorganischen Salze anschliessend durch Filtration und der Rückstand wird gut mit Diäthyläther gespült. Die vereinigten Filtrate werden dann unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 1,28 g eines rohen Produktes erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an 200 g Silicagel chromatographiert_s welches mit 3 ml Wasser, 15 ml an 5 % Ammoniumhydroxyd in Methanol vorbehandelt wurde und das man dann trocken packte und mit einer Mischung aus Methanol in Methylenchlorid (1:1) befeuchtete» Auf diese Weise erhielt man 1,27 g 2-Decarboxy~2-aminomethyl-16 ₅16-dimethyl-PGF_2o(-9 ,11, 15-tris-(tetrahydropyranyläther)«

F. 1,27 g des Reaktionsproduktes von Teil "E werden in 15 ml Essigsäure und 7₃S ml Wasser aufgenommen, Anschliessend erwärmt man die erhaltene Mischung in einer Stickstoffatomosphäre auf 4Q°C. Die Reaktionsmischung xcLrd dann mit 40 ml Aethylacetat verdünnt und in einem Eis-Methanolbad auf -15 C abgekühlt. Schiiesslieh macht man die Mischung durch Zugabe von 14 ml einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung in 30 ml zerkleinertem Eis und Wasser alkalisch. Die Aethylacetatschicht wird dann abgetrennt und man extrahiert die wässrige Schicht 3 mal mit Aethylacetat. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,7 8 g eines rohen Produktes erhält. Dieses Material wird schliesslich durch Chromatographie an 100 g Silica-EeI gereinigt, welches mit 5 ml Wasser und 2G ml 5 % konzentriertem Ammoniumhydroxyd in Methanol vorbehandelt war. Die Kolonne

- 173 -

709827/1043

wird trocken gepackt und mit einer Mischung aus Methanol und Methylenchlorid (1:1) befeuchtet. Die Kolonne wird dann in 10 ml Fraktionen unter Verwendung der folgenden Lösungsmittelmischungen eluiert: 100 ml Methanol in Methylenchlorid (1:1); 200 ml Methanol; 200 ml von 1 % Ainmoniumhydroxyd in Methanollösung; und 200 ml von 2 % Ammoniuinhy.droxyd in Methanollösung. Auf diese Weise erhält, man 200 mg der reinen Titelverbindung. Charakteristische NMR-Absorptionen konnten bei 5,70-5,27, 3,35, 0,96, 0,86 und 0,83 O beobachtet v/erden. Das Massenspektrum des Trimethylsilylderivates zeigte einen Haupt-Peak bei 527,5032.

Beispiel 12

2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-PGF_2a. Siehe Schema G.

Ac Zu einer kalten Mischung (auf 0⁰C) aus 3,68 g 15-Methyl-PGF' , 16 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Wasser und 1,11 g Triäthylamin gibt man unter Rühren 1,50 g Isobutylchlorformiat während einer Zeitperiode von 5 Minuten. Nachdem die Mischung bei 0⁰C noch zusätzlich 2 5 Minuten lang gerührt wurde, gab man i einen Ueberschuss an flüssigem Ammoniak hinzu. Man liess die Temperatur der Reaktionsmischung dann auf 0 C ansteigen und diese Mischung wurde zusätzlich drei Stunden lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde anschliessend unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man eine Badtemperatur von weniger als 30 C aufrechterhielt. Der erhaltene Rückstand wurde in 12 5 ml Aethylacetat und 7,5 ml Aethanol aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dann mit Toluol verdünnt und man konzentriert die Lösung im Vakuum, wobei man 3,6 g IS-Methyl-PGF,^- amid erhält. Charakteristische MKR-Absorptionen können bei 3,6, 3,59 und 5,3-5,6 " beobachtet werden.

- 174 -

709827/1043

B, Zu einer Miscmmg von 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in ¹IOO ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 3,6 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird dann 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 5 ml-Wasser- und UO ml Tetrahydrofuran wird anschliessend vorsichtig (tropfenweise) unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 20 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung. Dann wird die Mischung filtriert und man wäscht den Filterkuchen mit Tetrahydrofuran, der dann unter reduziertem Druck konzentriert wird. 3,9 g des Rückstandes werden an einer trocken gepackten Kolonne mit 300 g Silicagel chromatographiert, wobei das Silicagel mit 10 ml Wasser und 40 ml 5 % konzentriertem Ammoniumhydroxyd in Methanol vorbehandelt war. Es wurde mit 1 % konzentriertem Aminoniumhydroxyd in Methanol eluiert und man erhielt dabei 2,91 g 2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-PGF₂ . Der Schmelzpunkt dieser Verbindung betrug 66-6 7°C. Eine analytische Probe, aus Diäthyläther kristallisiert, hatte einen Schmelzpunkt von 6 8-69 C. Das Massenspektrum zeigt einen Haupt-Peak bei 713,4943 und andere Peaks bei 698, 642, 608, 217 und 174. NMR-Absorptionen konnten bei 5,2-5,7, 3,7-4,25, 3,0, 2,5-2,8 und 1,26 & beobachtet werden.

Nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil A, werden 3,1 g 16-Phenoxy-17,18,19,20~tetranor-PGF_2a und 15 ml Tetrahydrofuran, 4,5 ml Wasser und 0,885 g Triäthylamin bei 0°C mit 1,19 g Isobutylchlorformiat umgesetzt, gefolgt von der Zugabe eines Ueberschusses an flüssigem Ammoniak. Dabei erhält man 3,13 g 16-Phenoxy-17,18,19,20-Tetranor-PGF- -Amid. Ausserdem kann man, nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B, nach dem Verfahren von Beispiel 12, Teil B, das Reaktionsprodukt der vorhergehenden Stufen (3,13 g) mit 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid und 340 ml trockenem Tetrahydrofuran reduzieren und reinigen, wobei man 2,25 g 2-Decarboxy-2-amxnomethyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF„ in Form eines OeIs erhält. Das Massenspektrum zeigt einen Haupt-Peak bei 735,4359. NMR-Absorptionen können bei 6,75, 7,15,

- 175 -

709827/1043

5,2-5,73, 4,30-**, 60, 3,70-4,20 und 3,60 =5 beobachtet werden. Beispiel jL3

2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-PGF (Formel CXXXII: R₃ und R von L.. sind Wasserstoff, L und L,. sind Wasserstoff, R₅ von M₁ ist Methyl, R₇ ist η-Butyl, Υ_χ ist trans-CH=CH (CH₂)₉-, und Rg ist Hydroxy.

Siehe Schema I.

A. Nach dem Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3 des U.S.Patentes Nr. 3 822 303 werden 15-Methyl-PGF₂ -methylester in 15-Methyl-PGF₂-methylester umgewandelt. Der Methylester wird dann durch Anwendung bekannter enzymatischer Methoden hydrolysiert.

B. 1,0 g der weiter oben hergestellten freien Säure, 20 ml frisch destilliertem Aethylenglykol und 100 ml Benzol werden in einer Stickstoffatomosphäre unter heftigem Rühren 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Anschliessend kühlt man die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur ab, es wird mit Wasser verdünnt und vollständig mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden anschliessend mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet sowie unter reduziertem Druck eingeengt. Man nimmt das rohe Produkt in 50 ml Methanol auf und behandelt es unter Stickstoff mit 20 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhydroxydlösung. Die Mischung wird schliesslich 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter reduziertem Druck eingeengt, wobei der grösste Teil des Methanols entfernt wird. Dann wird der Rückstand mit Eis und Wasser verdünnt und durch Zugabe von 3 5 ml einer 2-normalen wässrigen Kaliumbisulfatlösung angesäuert. Schliesslich wird vollständig mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte werden dann mit

. - 176 -

709827/1043

Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält, der an 90 g Silicagel chromatographiert wird. Man eluiert.mit 50 - 80 % Aethylacetat in Skellysolve B. Auf diese Weise wird das reine 15-Methyl-PGE äthylenketal erhalten.

C Nach dem Verfahren von Beispiel 12 wird das Reaktionsprodukt von Teil E in 2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-PGF äthylenketal übergeführt.

D. Das Reaktionsprodukt von Stufe C wird dann unter Anwendung milder wässriger Essigsäure entketalisiert, wobei man die Titelverbindung erhält. Dieses Produkt kann gegebenenfalls in ein Aminsalz übergeführt werden, z.B. das Hydrochlorid, um die Stabilität zu erhöhen«

Nach dem Verfahren von Beispiel 13, aber unter Verwendung von allen der verschiedenen PGE- oder Il-Desoxy-PGE-Verbindungen_s hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 13_s Teil A, oder nach bekannten Verfahrens die weiter oben beschrieben sind, aus den entsprechenden PGF -Verbindungen von 11-Desoxy-PGF artigen Verbindungen hergestellt, erhält man alle entsprechenden 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituierten amino)-methyl-PGE- oder 11-Desoxy-PGE-artigen Produkte gemäss Formel CXXXII.

Weiterhin, nach dem. Verfahren des weiter oben genannten Beispiels, aber unter Verwendung aller genannten verschiedenen PG-artigen Verbindungen mit einem Cyclopentanring, welcher eine Carbonylgruppe aufweist_s werden alle verschiedenen 2-Aminomethyl-PG-Analoga der vorliegenden Erfindung hergestellt. Jede dieser verschiedenen PGA-artigen Verbindungen wird aus den entsprechenden PGE-artigen Verbindungen (R_g ist Hydroxyl) durch saure Hydrolyse erhalten, indem man bekannte Methoden anwendet. Jede der PGD₉ 9-Desoxy~9₉10-didehydro-PGD~ oder 9-Desoxy-PGD-artigen Verbindungen kann nach den Verfahren der nachfolgenden Methoden 1, 2 bzw. 3 hergestellt werden:

- 177 -

709827/1043

Methode 1 ' ^*·

Methylester¹ von PGD oder PGD₂ Siehe Schema I.

A. 2,0 g PGF„ und 50 ml Methylenchlorid werden mit 688 mg n-Butylborsäure umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend heftig gerührt und am Rückfluss erhitzt, wobei man 5 ml äquivalente Methylenchlorid hinzufügt, um diejenige Menge zu ersetzen j die durch Verdampfen verloren wurden. Das Verfahren wird noch etwa 25 Minuten lang fortgesetzt, wobei man etwa 20 bis 25 ml Methylenchlorid hinzufügt. Das erhaltene Destillat wird klar. Anschliessend werden 10 ml Dihydropyran hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 150 mg Pyridinhydrochlorid. Nach Stunden ist die Reaktion beendet und man entfernt das Methylenchlorid unter vermindertem Druck und der erhaltene Rückstand wird mit 30 ml Methanol und 13 ml einer 3-normalen wässrigen Kaliumhyüroxydlösung vereinigt. Man lässt die erhaltene Lösung 2 Stunden lang stehen und behandelt sie dann mit 5 ml 30%igem Natriumperoxyd und 30 ml Wasser. Dann wird das Methanol unter reduziertem Druck entfernt und man verdünnt den wässrigen Rückstand mit 100 ml Wasser und extrahiert zweimal mit Diäthyläther. Die wässrige Schicht wird anschliessend mit 25 ml 2-normalem wässrigem Kaliumbisulfat angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann vereinigt^mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und man erhält 3,3 g eines OeIs, welches an 100 g mit Säure gewaschenem Silicagel chromatographiert wird« Die Kolonne wurde mit 75 % Aethylacetat in Hexan gepackt sowie auch eluiert. Auf diese Weise erhält man den PGF₀ -15-Ctetra~

/α

hydropyranylä ther·).

- 178 -

B. 2 g PGF_2a-15-(Tetrahydropyranyläther) in 75 ml Aceton werden auf -4 5 C abgekühlt und anschliessend mit 1,2 ml eines Jones-Reagenzes umgesetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten lang bei -35 bis -45 C und anschliessend wird sie mit 0,5 ml Isopropanol behandelt und zusätzlich 15 Minuten lang gerührt. Dann gibt man die Reaktionsmischung in eine Mischung von Eis, Wasser und Diäthyläther. Anschliessend wird die Mischung mit Diäthyläther extrahiert und man wäscht die vereinigten Aetherextrakte mit Salzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Verdampfen auf einem Drahapparat entfernt. Dabei erhält man 1,8 g eines rohen Produktes, welches an 360 g Silicagel chromatographiert wird. Man eluiert mit 45 % Aethylacetat in Hexan. Auf diese Weise erhält 800 mg PGD^IS-Tetrahydropyranyläther.

C. 800 mg PGD₂-15-(Tetrahydropyranyläther) in 20 ml Essigsäure und 10 ml Wasser werden 2 Stunden lang bei 40°C erhitzt und dann mit 100 ml 4 5 % Aethylacetat in Hexan (800 mg) verdünnt. Nach Reinigung erhält man die reine Titelverbindung.

Methode 2

9-Desoxy-9,10-didehydro-PGD₂ Siehe Schema I.

Man unterwirft Mengen von PGD„ der Chromatographie an Silicagel, bis etwa 3,9 g von weniger polaren (als PGD„) Verunreinigungen aus den Fraktionen des Eluats erhalten werden. Die 3,9 g der weniger polaren Verunreinigungen werden üann an 11,2 g Silicagel chromatographiert, gepackt mit 5 % Aceton in Methylenchlorid und mit 10 bis 15 % Aceton in Methylenhlorid eluiert. Dabei erhält man 1,2 g des teilweise gereinigten itelproduktes, welches an 200 g neutralem Silicagel', das mit

- 179 ~

709827/1043

Aethylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:18) gepackt ist, Chromatographiert wird. Die Kolonne wird mit 800 ml Aethylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:48) gewaschen und man gibt das weiter oben genannte teilweise gereinigte Produkt anschliessend auf die Kolonne. Durch Eluieren mit Aethylacetat, Methanol und Chloroform (1:1:48) erhält man die reine Titelverbindung.

Methode 3

9-Desoxy-PGD Siehe Schema I.

A. Nach dem Verfahren von Methode 2 oben wird das Reaktionsprodukt von Methode 1, Teil A, dehydriert, wobei- man den 9,lO-Didehydro-g-desoxy-PGD^-lS-tetrahydropyranyläther erhält.

B. Zu einer gerührten Lösung des Reaktionsproduktes von Stufe A, aufgelöst in Methanol bei -20 C in einer Stickstoffatmosphäre, gibt man eine Lesung aus Natriumborhydrid in Wasser und Methanol. Die erhaltene Mischung wird 20 Minuten lang gerührt und dann gibt man vorsichtig Essigsäure hinzu. Die erhaltene Mischung wird anschliessend konzentriert und man gibt Wasser hinzu und schliesslich wird der pH-Wert durch die Zugabe von Zitronensäure auf etwa 3 eingestellt. Man extrahiert die Mischung mit Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man den 9-Desoxy-PGF„ -15-tetrahydropyranyläther erhält.

C. Zu einer Lösung des Reaktionsproduktes von Stufe B, gelöst in Aceton bei -20 C, gibt man tropfenweise unter Rühren während einer Minute das Jones-Reagenz (Chromtrioxyd, Wasser und konzentrierte Schwefelsäure). Die erhaltene Reaktionsmischung

- 180 -

wird dann bei -20 C 20 Minuten lang gerührt und anschliessend gibt man Isopropanol hinzu und rührt die Mischung noch zusätzlich 10 Minuten lang bei -20 C. Dann verdünnt man die Mischung mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Die Aethenextrakte werden anschliessend mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Den Rückstand chromatographiert man schliesslich an Silicagel und man erhält den reinen 9-Desoxy-PGD- -15-tetrahydropyranyläther.

D. Die Titelverbindung wird anschliessend durch Hydrolyse der C-15-Schutzgruppe nach bekannten Methoden, die weiter oben angegeben sind, hergestellt.

Nach den Verfahren der weiter oben angegebenen Beispiele kann man alle verschiedenen 2-Decarboxy-PGF -artigen Verbindungen herstellen, die in den nachfolgenden Tabellen beschrieben sind. Ausserdem ist es möglich, nach den Verfahren der weiter oben angegebenen Beispiele, 11-Desoxy-PGF -_s PGE-₃ 11-Desoxy-PGE-, PGA-, PGD-, 9-Desoxy-PGD- und 9-Desoxy-9_s10-didehydro-PGD-artige Verbindungen zu erhalten, die alle den PGF -artigen Verbindungen der Tabellen entsprechen«

Zum Verständnis dieser Tabellen stellt jede angegebene Formel eine prostaglandin-artige Verbindung dar, deren vollständiger Name erhalten wird_s indem man den in den entsprechenden Erklärungen angeführten Namen mit der Vorsilbe, die in der "Namenkolonne¹¹ der Tabelle für jedes Beispiel zu finden ist, kombiniert.

- 181 -

709827/1043

Tabelle Λ

HO

CH₂' ^CH₂-(CH₂J-CH₂-CH₃NL₂Lj

Mi Li

2-Decarboxy~PGF_ -artige Verbindungen

-CH₂ (CHa)-CH₂-CH₂NL₂L₃

Hd ^^^-C-C-iCH^m-^ Mi Li

2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF -artige Verbindungen

HO

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_Q-CH₂-CH₂NL₂L₂

Hd H'

M₁ Li

2-Decarboxy-PGF, -artige Verbindungen-

^L ^"CH₂-(CH₂J₃-(CH₂Jg-CH₂-CH₂NL₂L₃

r^(CH₂ J₂-C-C-(CH₂ J_m-CH₃ HO Il Ii ^m

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

- 182 -

709827/1043

	•^liT. 2658207 Tabelle A (Seite 2)
« H₉ *Cl'*	-CH₂' ^NCH₂- (CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃
	Mi Li
2-Decarboxy-13	,m-didehydro-PGF- -artige Verbindungen
HO CC	CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CHa-CH₂NL₂L₃
r ^s	• C^C-C—C- (CH₂)_m-CH₃ Mi Li
2-Decarboxy-13 HO CC	,14-didehydro-PGF, -artige Verbindungen H_v ^H -CH₂' ^NCH₂-(CH₂ J₉-CF₂-CH₂NL₂L₃ /H ^c=C_x
	Mi Li
2-Decarboxy-2,	2-difluor-PGF₂ -artige Verbindungen
HQ	CH₂-" ^TCH₂-(CH₂) -CF₂-CH₂NL₂L₃
Hd 2-Decarboxy-2 Verbindungen	KCHa)₂-C-C-(CH₂)_m-CH₃ Mi L₁ ,2-difluor-13,in-dihydro-PGF_2a-artige - 133 -

709857/10^3

Tabelle A (Seite 3)

HO

CH- (CHa)₃- (CH₂Jg-CF₂-CH₂NL₂L

α UM₂-U

HO Yf C—C-(CH_s)_m-CH₃

M₁ L₁

2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF -artige Verbindungen

HO

'CH₂- (CH₂)₃- (CH₂ L-CF₂-CH₂NL₂L₃

M₁ L

2-Decarboxy-2,2-difluor-13,lH-dihydro-PGF -artige Verbindungen

>k /H HO _/C=C_x

'CH₂ CH₂-(CHs)₉-CF₂-CH₂NL₂L₃

M₁ L₁

2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difluor-PGF- -artige Verbindungen

^H9

-CH₂- (CHs)₃- (CHs)₉-CF₂-CH₂NL₂L₃

Ho '^feC-tT^(CH2)""^CH; M₁ L₁

2-Decarboxy-13,14-didchydro-2,2-difluor-PGr_ia-ax^tip;e Verbindungen

- 184 -

709827/1043

Tabelle A (Seite «Ο

^H>c"^H

Hd

Mi Li

2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-PGF, -artige Verbindungen

-'(CH₂)^ ^X(CH₂)_g-CH₂-CH₂NL₂L₃

Mi

HO

2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-13 ,14-dihydro-PGF., artige Verbindungen

HQ

(CH₂)₂-O-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

frfi

Mi

HO H^ >C—C- (CH₂ )_m-CH

2-Decarboxy-S-oxa-PGF.. -artige Verbindungen

.<- (CH₂J₂-O-CH₂-(CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

ho Il Il

Mi Li

2-Decarboxy-5-oxa-13 ,l^l+-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

- 185 -

709827/1043

Tabelle A (Seite 5)

HO O= C

(CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

M₁ L₁

2-Decarboxy-13, l^lf-didehydro-cis-4, 5-didehydro-PGF -artige Verbindungen

HO >^^'(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

^^C"fi""ij"^CCHa)in"^CH3 M₁ L₁

2-Decarboxy-13,Hl-didehydro-5-oxa-PGF -artige Verbindungen

HO

..-(CH₂J₃-O- (CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

CC.

/H

»c=c Hd h' ^c- c- (Ch₂ )_m- CH₃

M₁ L₁

2-Decarboxy-U-oxa-PGF^ -artige Verbindungen

-(CHa)₃-O- (CHs)₉-CH₂-CH₂NL₂L.

►(CH₂)a-C— C-HO Il Ο

M₁ L₁

2-Decarboxy-U-oxa-13 ,Ht-dihydro-PGF^ -artige.

Verbindungen

- 18 6 --

709827/10A3

Tabelle A (Seite 6)

HO /^ ^^(CH₂)₄-O-

Hd W' ^NC—C-

Il Il

Mi Li

2-Decarboxy-3-oxa-PGF -artige Verbindungen

(CH₂)-O-(CH₂)_g-CH₂NL₂L₃ -(CHa)₂-C-C- (CH₂)_m-CH₃

HO Il I'

Mi Li

2-Decarboxy-3-oxa-13 , l^-dihydro-PGF -artige Verbindungen

HO V ^(CHa)₃-O-(CHa)₀-CH₂-CH₂NL₂L₃

CC

A 'C-C-C-C-(CH_a)_m-CH₃

ho Π Π

Mi L₁

2-Decarboxy-13,l^-didehydro-^-oxa-PGF -artige Verbindungen

HO

(CHa)₄-O-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃

-C-C-C- (CH₂ )_m-CH₃

Hd I! Il

Mi Li

2-Decarboxy-13,m-didehydro-S-oxa-PGF, -artige Verbindungen

- 187 -

709827/10^5

Tabelle Λ (Seite 7)

co·

^Η9

• CH₂-^^^ CH*-(CH₂ Jg-CH₂NL₂ U

HO H^x ^C-C-(CH₂) -CH₃ 11 Il ^m

Mi Li

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-U,5, 6-trinor-PGF artige Verbindungen

HO
>-_--^CH2"X-^-CH₂- (CHs)₉-CH₂NL₂L₃

. (CHa)₂-C-C-(CH₂L-CH₃

HO Il II

Mi L₁

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-U,5,6-trinor-13,l^-dihydro-PGF. -artige Verbindungen

, CH₂-^^-O- (CHs)₉-CH₂NL₂L₃

HO Yf "C-C- (CH₂ )_m- CH₃

Mi Li

2-Decarboxy-3 ,7-inter-m-phenylen-3-oxa-^lt ,5 ,6-trinor--PGF -artige Verbindungen

HO
V.-CHs-^^-O- (CH₂ )_g-CH₂NL₂L₃

V^(^CH2)2-C-C-(CH₂)_m-CH₃

HO Il Il

Mi Li

2-Decarboxy-3 ,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4 , Γ) _i 6-trinor-13 , l^!t ,-dihydro-PGF] _a-art:ige Verbinclungen - 188 -

709827/1043

Tabelle Λ (Seite 8)

CH=

CH₂-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃

-C-ß-C- (CH₂ )_m-CH₃

)_m

Mi L₁

2-Decarboxy-13, 14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-^ιf ,5,6-trinor-PGF -artige Verbindungen

cc::

O-(CH₂)_g-CH₂NL₂L₃

Mi Li

2-Decarboxy-13 ,14-didehydro-3 ,7-inter-ra-phenylen-3-oxa-M·,5 ,6-trinor-PGF -artige Verbindungen

-189 -

709827/1043

O CD OO PO

1

m

^Ll

^R3

\

Tabelle A (Seite 9

^Ml

^R5

ν OH

^L2

)

^L3

*

Name

Bei-

1

3

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-16-methyl

1

3

Methyl

Wasserstoff

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15,16-di
methyl

1

3
3

Methyl
Methyl

Wasserstoff
Methyl

Wasserstoff
Wasserstoff

α
α

Methyl
Wasserstoff

Wasserstoff
Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-16- .
methyl ^*
2-Amino-16,16-dimethyl «*

spielg

1

3

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15,16,16-
trimethyl

A-I

1

3

Methyl

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-16,16-
dimethyl

A-2

3

Fluor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-16-fluor

A-3
A-4

1

3

Fluor

Wasserstoff

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-methyl-
16-fluor

A-5

χ

3

Fluor

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-16-
f luor

A-6

1

3

Fluor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Amino.^Tnethyl-16 ,16-di-
fluor

A-7

1

3

Fluor

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-methyl-
16,16-difluor

A-3

3

Fluor

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-16,16-
difluor

A-9

A-IO

A-Il

A-12
1
(D
O
I

Tabelle A (Seite 10)

^Ll

spiel g m Rg R₁, R_r /v-OH . L~ L₃ Name

A-13 1 3 Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 7-t ο
co | A-14 1 3 Wasserstoff 'Wasserstoff Wassers+-off α Methyl Wasserstoff 2~Methylami^r>orr₁ethyl

A-? 5 3 3 Wasserstoff Wasserstoff Viasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-2a,2b-

dihomo

A-16 3 3 Methyl Methyl Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-2a,2b- ·

dihomo-16 ,!6701]

A-17 3 3 Methyl Methyl Methyl α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-2a,2b-di-

homo-15 ,16 ,16-triniethyl

A~18 3 3 Fluor Fluor Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Amincmethyl-2a,2b-di-

horno-16,16-dif luor

A-19 3 3 Fluor Fluor Methyl α Wasserstoff Wassersto'ff 2-Aminomethyl-2a ,2b-di-

homo-15-methyl-16,15-difluor

4, ' cd

to cn

¹^ oo

Tabelle B

.H

Mi Li

2-Decarboxy-PGF- -artige Verbindungen

HO

CHi

XCH₂J_n-CH₂-CH₂NL₂L₃ ⁹ (T).

Hd

(CH₂J₂-C-C-O M₁ Li

2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF₂ -artige Verbindungen

„ -CH₂-(CHa)₃-(CH₂)_q-CH₂-CH₂NL₂L₃

Mi Li

2-Decarboxy-PGF -artige Verbindungen

CH₂-(CHa)₃-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

HO

Mi

2-Decarboxy-13,lU-dihydro-PGF. -artige Verbindungen

- 19 2 -

709827/1043

Tabelle B (Seite 2)

.H

^C= C^

-CH₂ CH₂-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

(T)

HO

H H Mi Li

H (T)

2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF- -artige Verbindungen

HO *

-CH₂-(CH₂ )₃-(CH₂)g-CH₂-CH₂NL₂L₃

, s

:=c-c—C-O-^ ^y

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF₁ -artige Verbindungen

H_s ^H

^XCH₂-(CH₂J₉-CF₂-CH₂NL₂L₃

HO H' Vc-O-

Mi Li 2-Decarboxy-2,2-difluor-PGF -artige Verbindungen

HO

C=C

CH₂-(CHa)₉-CFa-CH₂NUL₃

ho

Il Ii \=

Mi Li

2-Decarboxy-2,2-difluor-13,14-dihydro-PGF₂ -artige Verbindungen

- 193 -

709827/1043

Tabelle B (Seite 3)

^H(? CH₂-(CH₂)₃- (CH₂Jg-CF₂-CH₂NL₂L₃

Π)

^^nC=C^ // \V

HO M^y C—C-

Mi Li

2-Decarboxy-2, 2-difluor-PGF.. -artige Verbindungen HO

-(CHa)₂-C₁-C₁-O HO

ft"

Mi Li

2-Decarboxy-2,2-difluor-13 ,14-dihydro-PGF., -artige Verbindungen

H\ Ja HO C=C.

CH₂-" CH₂-(CHa)_n-CF₂-CH₂NL₂L₃

. \ ι /5

α.

•c^c-c—c-o Hd Il Il X=

Mi Li

2-Decarboxy-13,l^li-didehydro-2,2-difluor-PGF₂ -artige Verbindungen

^CH₂-(CH₂)S-(CHa)₀-CF₂-CH₂NUU

C=C-C-C-I

HO II

Mi Li

2-Decarboxy-13,l^li-didehydro-2,2-difluor-PGF_la-artige Verbindungen

- 194 -

709827/1043

Tabelle B (Seite

HO

O P^c^

L,- (CHs)₂ ^CH₂ )_g- CH₂ -CH₂ NL₂ L₃

HO H

Mi

Il \=

2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-PGF -artige Verbindungen

HO

Hd

-(CH₂)₂^ "(CHg)_n-CH₂-CH₂NL₂L₃

⁹ 'T)₅

^(CH2)2i-fr°C

Mi Li

2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-13,14-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

HO

)₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-CH₂NL₂L₃

HO

"C-C-O

Il Il Mi Li

JT),

2-Decarboxy-5-oxa-PGF.. -artige Verbindungen

HO

(CH₂ J₂-O-CH₂-- (CH₂ )_-CH₂-CH₂NL₂ L₃

⁹ ()

HO

-C-C-O-V Il Il X= Mi Li

2-Pccarboxy-5-oxa-13,m-didehydro-PGT. -artige Verbindungen

- 195 -

709827/104

Tabelle B (Seite 5)

HO >=C

ν ^'(CH₂)₂ (CH₂J-CH₂-CH₂NL₂L₃

CCc_Sc-c-c-o/^r⁽

HO Il

Mi Li

2-Decarboxy~13,14-didehydro-cis-4,5-didehydro-PGF -artige Verbindungen

HO
* '(CH₂)₂-O-CH₂- (CH₂J_n-CH₂-CH₂NL₂L₃

tOC-C—C-O

HO II Il

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-didehydro-5-oxa-PGF -artige Verbindungen

HO

-(CH₂J₃-O-(CHs)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

C=C ¹~~~^x ' ^S

Mi Li

2-Decarboxy-U-oxa-PGF -artige Verbindungen

HO

(CHa)₃-O-(CH₂J₉-CH₂-CHaNLaL₃

(T)_s // \V (CH₂J₂-C-C-O

ho Il Il

Mi Li

?-Decarboxy-U-oxa-13 _>l^IJ-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

- 196 -■

709827/10^3

26582Q7

Tabelle B (Seite 6)

HO

V / (CH₂ )₄-0- (CHa)₉-CH₂NL₂L₃

HO

Ij-O
i Li

2-Decarboxy-3-oxa-PGF, -artige Verbindungen

HO

CC Mi Li

2-Decarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

HO

-O- (CH₂Jg-CH₂^CH₂NL₂ L₃

HO

c^-c-c-o/ Mi Li

It),

2-Decarboxy-13,lU-didehydro-4-oxa-PGF, -artige Verbindungen

HO

,-Θ" (CH₂Jg-CH₂NL₂L_s

HO

= C-C —C-O ι Li

2-Decarboxy-13,m-didehydro-S-oxa-PGF -artige Verbindungen

- 197 -

709827/1043

Tabelle B (Seite 7)

Mi Li

2-Decarboxy-3,T-inter-m-phenylen-U,5, 6-trinor-PGF -artige Verbindungen

HO

Mi

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-^lt,5,6-trinor-13,m-dihydro· PGF, -artige Verbindungen

O- (CH₂)_g-CH₂NL_EL₃

HO

2-Decarboxy-3,7-i artige Verbindungen

HO

H I Mi Li

-tjS,6-trinor-PGF^-

^Hd

2-Decarboxy-3 ,T-inter-m-phenylen-S dihydro-PGF -artige Verbindungen

- 198 -

(f)

-M-jS ,6-trinor-13,14-

709827/1043

Tabelle B (Seite 8)

η 9

HO

CH₂"¹^ J)-CH₂- (CHa)-CH₂NL₂L₃

CC

Il Il

Mi Li

2~Decarboxy-13 ,14-didehydro-3 , 7~inter--m-phenylen-4 ,5,6-trinor-PGF, -artige Verbindungen

HO

CH₂

0-(CHa)₀-CH₂NL₂L₃ ⁵U)

HO

Il

Mi

2-Decarboxy-13 ,14-didehydro-3 ,7-inter-m-phenylen-3-oxa-i| ,5 ,6-trinor-PGF^ -artige Verbindungen

- 199 -

709 8 77/ 104

Tabelle B (Seite 9)

3-1

B-2

B-3

B-5

B-6 ι

1

lip-

Fluor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

15-phenoxy-17,18, 19 ,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminonethyl-lS-

(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-

tetranor

li

m- Wasserstoff Wasserstoff Wässerstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-16-Chlor · (m-chlorphsnoxy)-

17,18,19,20- " tetranor

B-4 ■ 1 1 m-Tri-Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminom.ethyl-l^-

fluormethyl

1 O Wasserstoff Wasserstoff Methyl

lip- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Fluor

(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

ο Wasserstoff Wasserstoff 2-Ajninomei:hyl-15-

ms thy1-16-phenoxy-17,18,19,20-

tetranor

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

methyl-16-(pfluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Β-7 lim- Wasserstoff Wasserstoff Methyl α Chlor

B-8

B-9

lim- Wasserstoff Wasserstoff Methyl α Tr ifluor

1

B-Il 1 1 m-

Wasserstoff Wasserstoff 2r-Aminomethyl-15-

methyl-16-(mchlorphenoxy)-17,18,19.2Q-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

methyl-16-(mtrifluormethyl- · phenoxy) >·

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl

B-IO lip- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl Fluor Wasserstoff 2-Methylamino- *? methyl -16 .-phenoxy-17,18,19,20-tetranor

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl)-16-(pfluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-(mchlorphenoxy)■ 17,18,19,20-tetranor»

CTi 00 NJ O

	g	S	T	^R3 \	Tabelle B (Seite 11)	Wasserstoff α Wasser- Wasserstoff 2-Aminomethyl-16- j£ stoff methyl-16-phenoxy- "^ 18,19,20-trinor
Bei	1	1	m- Tri	^Ml	Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-16- methyl-16-(p-fluor- phenoxy-18,19,20- trinor
spiel	1	0		R₅ -vOH L_ L₃ Name
B-12	1	1	p- Fluor	Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl Wasserstoff 2-Methylaminomethyl- 16-(m~trifluormethyl- phenoxy)-17,18,19,20- tetranor	ro CT) cn OO ro CD
B-13				Methyl Methyl
B-IH				Metftyl Methyl
- 202 -

	g	S	L	m- Methyl Chlor	^R4	Tabelle B	-vOH	α	(Seite 12)	■ ^L3	Name
Bei	1	1		m-Tri-Methyl fluor- methyl	Methyl		α	σ		Wasserstoff	2-Aminomethyl-16- methyl-16-(m-chlor- * phenoxy)-18,19,20- -X trinor /
spiel	1	1	Methyl	Methyl		α	L₂	Wasserstoff	2-Aminomethyl-16- methyl-16-(m-trifluor- methylphenoxy)-18,19, 20-trinor
3-15	1	0	p- Methyl Fluor	Methyl	^R5	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-16- dimethyl-16-phenoxy- 18,19,20-trinor
B-16	1	1	m- Methyl Chlor	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15,16- i dimethyl-16-Cp-fiuor- ! phenoxy)-18,19,20-tri nor t
B-17	1	1	m-Tri-Methyl fluor- methyl	Methyl	Wasserstoff	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15,16- ; dimethyl-ie-Cm-chlor- ! phenoxy)-18,19,20- trinor
B-18	1	1		Methyl	Methyl	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15,16-di- methyl-16-(m-trifluor- methylphenoxy)-18,19,20 trinor
B-19				Methyl	Wasserstoff
B-20 I (S3 O CO I		Methyl	Wasserstoff
	Methyl

g

S

T

L

^R3

Wasser
stoff

1

Methyl

Tabelle B

h

(Seite 13)

H L₂

^L3

Name

Bei

1

O

Methyl

Wasser
stoff

Methyl

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyi-
16-methyl-16-phenoxy-
18,19,2C-trinor

spiel

1

p-
Fluor

Methyl

^Ml

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-
16-methyl-16-(p-fluor-
phenoxy)-18,19,20- *
trinor ·*

B-21

1

m-
Chlor

Methyl

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-
16-methyl-16-(m-chlor-
phenoxy)-18,19,20-
trinor

B-22

1

m-Tri-Methyl
fluor

Wasser
stoff

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-
16-methyl-16-(m-tri-
fluormethylphenoxy)-
18 ,19,20-trinor

B-23

3

:o

Wasser
stoff

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,2b-
dihomo-16-phenoxy-
17 ,18 ,19,20-tetranor

B-21+

3

1

p-
Fluor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a ■, 2b-
cihomo-16-(p-fluor-
phenoxy)-17,18,19,20-
tetranor

B-25

α

B-26
I
NJ
O
-fr
I

α

Tabelle B (Seite IU:

Beispiel g

Name

m- Wasserstoff Chlor

Wasserstoff Wasserstoff σ Wasserstoff Wasserstoff

B-28 3

m-Tri-Wasserstoff

fluor-

methyl

Wasserstoff Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff

B-29 3 0

Wasserstoff Wasserstoff Methyl α Wasserstoff Wasserstoff

B-30 3 1 p- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Fluor α Wasserstoff Wasserstoff

2-Ammo-

methyl-2a,2b-

dihomo-16-

(m-chlorphen-

oxy)~17,18₅19

20-tetranor

2-Ami nomethyI 2a,2b-dihomo-16-(m-tri- fluormethylphenoxy)-17, 18,19,20- · tetranor A

2-Aminomethyl-2a,2b- dihomo-15-methyl-16-phenoxy-17, 18,19,20-tetranor

2-Aminomethyl-2a,2b- dihomo-15-methyl-16-(p-fluorrhenoxj/) 17,18,19,20- tetranor

	Tabelle B (Seite 15)	I	Name
Bei			2-Aminomethy1-
spiel g	^Ll ^Ml	2a,2b-dihomo-
B-31 3	s T R₃ R₁₁ R₅ OH L₂ L₃	15-methyl-16-
	1 m- Wasserstoff Wasserstoff Methyl α Wasserstoff Wasserstoff	(m-chlorphenoxy)
	Chlor	17,18,19,20-
		tetranor
		2-Aminomethyl- '
		2a,2b-dihomo- ^
B-32 3		lS-raethyl-16- >
	1 m-Tri-Wasserstoff Wasserstoff Methyl α Wasserstoff Wasserstoff	(m-trifluor-
	fluor-	methylphenoxy-
	methyl	17,18,19,20-
		tetranor


I ro
O
CT) I

Tabelle C

HO H'

' CH₂T CH₂- (CH₂) - CH₂- CH₂ NL₂ L,

.H

C C^-CH₂

Il Il

Mi Li

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-PGF_2a-artige Verbindungen

H_x JH HO C=C

■ HO

CH₂ (CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

(CH₂ )₂-C-C-CH₂

Mi Li

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-13,IM-dihydro-PGF artige Verbindungen

HO

CH₂-(CHs)₃-(CHs)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

C=C.

HO

H-Jj-CH. Mi Li

2-Decarboxy~18,19,20-trinor-PGF -artige Verbindungen

HO

CH₂-(CH₂ )₃-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

(T) /,—Tk^ ^s

CH₂)₂-C~C-CH₂ Mi Li

2-Decarboxy-18,IS,20-trinor-13,14-dihydro-PGF₁^-artige Verbindungen

la

- 207 -

7098?7/1(H3

Tabelle C (Seite 2)

HO

C=C

CH₂' ^SCH₂-(CH₂Jg-CH₂-CH₂NL₂L.

—C"C Q-CH₂

Il ll

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-PGF artige Verbindungen

HO

CH₂- (CHs)₃- (CH₂L-CH₂-CH₂NL₂L₃

⁹ (T)₅

i= C ~ C— C" CH₂

Il I!

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinor-PGF₁ artige Verbindungen

HO

CH₂^ ^CH₂-(CHs)-CF₂-CH₂NL₂L₃

HO H C-C-CH₂-

Mi Li

2-Decarboxy-18 ,19 ,20-trinor-2 ,2-dif luor-PGF^- artige Verbindungen

CH₂ CH₂-(CH₂) -CF₂-CH₂NL₂L₃

P (τ λ

// \\^ (CH₂)₂-C — C-CH₂-

Mi Li

2~Deoarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluor-13,IH-dihydro-PGF- -artige Verbindungen

-208 -

709877/1DU

Tabelle C (Seite 3)

^CH₂-(CHa)₃-(CHa)^-CFa-CH₂NL₂L₃

, >C=C

HO W' C-C-

Mi Li

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-2,2-difluor-PGF, artige Verbindungen ^α

HO

""Γ (CHa)₃- (CHa)-CF₂-CH₂NL₂L₃

HO Il H Xr=:

Μι Li

2-Decarboxy-18,19 ,20--trinor~2,2-difluor-13 ,14-dihydro-PGF -artige Verbindungen

CC

CH₂-(CHs)_n-CF₂-CH₂NL₂L₃

'C-C-C-C-CH₂

ho Il Π

Mi Li

2-Decarboxy-13 ,m-didehydro-18 ,19 ,20-trinor-2 ,2· difluor-PGF -artige Verbindungen

.CH₂-(CH₂ )₃-(CH₂J₀-CF₂-CH₂NL₂L₃

*C⁼ C-C C - CH₂

ho Il Il

Mi Li

2-Decarboxy-13 jlU-dideiiydro-18 ,19 ,20-trinor-2 ,2-difluor-PGi:' -artir.e Verbindungen

' - 209 -

Tabelle C (Seite

HO

(CH₂J₂' ^H

.C=C.

XCH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

Hd W' "C-C-CH₂ Mi Li

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-cis-4,5-didehydro-PGF, artige Verbindungen

_g-CH₂-CH₂NL₂L₃

(u_s

HO C= C

-(CH₂J₂^ *

(CHa)₂-C-C-CH₂ Mi Li

2-Decarboxy-18 ,19 ,20-trinor-cis-4 ,5-didehydro-13 , IM--dihydro-PGF- -artige Verbindungen

(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-CH₂NL₂L₃

(Tj.

HO H C-C-CH₂

Il II
Mi Li

2-Decarboxy-18,19 ,20-trinor-5-oxa-PGF -artige Verbindungen

<X

(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂Jg-CH₂-CH₂NL₂L₃

\ 1 J ς

(CH₂J₂-C-C-CH₂ Mi Li

2-Decarboxy-lS ,19 , 20-trinor~5--oxa-l 3 ,lU-dihydro-PGF artige Verbindungen

- 210 .-

7Ο9827/10ΛΛ

Tabelle C (Seite 5)

HO

\ CH₂ J₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

— C~ C C" CH₂

Il H

Mi Li

ff

2-Decarboxy-13,14-didehydro-18,19,20-trinoτ--^R-^l· ,5-didehydro-PGF -artige Verbindungen

(CH₂)S-O-CH₂-

C=C-C-C-CH₂

Il H Mi Li

2-Decarboxy-13 ,14-didehydro-18 ,19 ,20-trino-r— PGF₁ -artige Verbinduagen

HO

(CHa)₃-O-(CHs)₉-CH₂-CH₂NLsL₃

=C

vT ^v C-C-CH₂ Mi Li

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-4-oxa-PGF₁ Verbindungen

HO

\ ,(CH₂)₃-O-(CH₂)_a-CH₂-CH₂NL₂L₃ ^-' ⁹ " (T)

(CHa)₂-C-C-CH₂ Mi Li

2---Dccarboxy~18 ,19 ,20-trinor-4-oxa-13 ,l^-dihydro-PGF, art i pe Verb indungen

211

7098?7/1fU3

Tabelle C (Seite 6)

,-(CHa)₄-O-(CH₂)_g-CH₂NL₂L₃

(T)e

HO H^y C-Q-CH₂

Mi Li

Γ^Η2Λ=

2-Decarboxy~18,19,20-trinor-3-oxa-PGF -artige Verbindungen

^(CHa)₄-O-(CHa)₉-CH₈NL₈L₃

<x

(CH₂J₂-C-C-Mi Li

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-13,14-UIhYdPO-PGF₁ _- artige Verbindungen

^'(CHa)₃-O-(CHa)₉-CHa-CHaNL₂U •CsC-C-C-CH₂-^

.Hd Il Il

Mi Li

2-Decarboxy-13 ,14-didehydro-18 ,19 ,20-trinor-4-oxa-PGF_lo(-artige Verbindungen

HO

ho

CsC-C-C-CH₂

Il Il

Mi Li

2-Decar>boxy-13,l'f-didehydro-18,19,20-trinor-3-oxa-PGF -artige Verbindungen

- 212 -

709827/!OU;

UjT-

Tabelle C (Seit*» 7)

HO

V ..CH₂-4

HO Η" ^C-C-CH₂ Mi Li

CH₂-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃

(T)₁

2-Decarboxy-3 ,y-inter-m-phenyleri-'+jB ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-PGF.^ -artige Verbindungen

CH₂

CH₂ (CHs)₉-CH₂NL₂L₃

(CH₂J₂-C-C-CH₂ Mi Li

2-Decarboxy-3 ,T-inter-m-phenyl*¹".-¹¹,5,6,18,19,20-hexanor-13,14-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

HO

cc;

HO Η'

0-(CH₂) -CH₂NL₂L₃

-C-CH₂

2-Decarboxy-3,7-inter-^-phenylen-3-oxa-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGF. -artige Verbindungen

O"(CH₂)_g-CH₂NLpL₃

HO

a)₂-C-C-CH₂

Il Ii Mi Li

2--Decarboxy-3 ,'/-inter-m-phenylen-S-oxa-U ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-13 ,lf-dihydt^o-PGF. -artige Verbindungen

- 213 -

709827/

UG.

Tabelle C (Saite 8)

C=C-C-C-CH₂-

H H W

Mi L₁

CH₂-(CHa)₀-CH₂NL₂L₃

2-Decarboxy-13,lM--didehydro-3,7-inter-m-phenylen-4 ,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanor-PGF -artige Verbindungen

HO

CH_;

0-(CH₂) -CH₂NL₂L ⁹J)

Hd

M₁ L₁

2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGF -artige Verbindungen

- 214 -

709827/1043

S

T

^Ll

^R3

S

Tabelle C (Se

^R5

ite

9)

Wasserstoff

^L3

Name

O

Wasserstoff

.Wasserstoff

Wasserstoff

2-Aminojnethyl-17-
phenyl

Bsi-

1

p-
Fluor

Wasserstoff

M₁

Wasserstoff

Λ/0Η L_

Wasserstoff

2-Aminomethyl-17-
(p-fluorphenyl)

spielg

1

m-
Chlor

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

2-Aminomethyl-17-
(m-chlorphenyl)

C-I 1

1

m-Tri-

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethvl-17 -

C-2 1

σ

C-3 1
a

α

C-H 1

C-5 C-6

C-7

C-8 ι

fluormethyl

0 Wasserstoff Wasserstoff Methyl

1 p- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Fluor

1 m- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Chlor

1 m-Tri- Wasserstoff Wasserstoff Methyl fluormethyl

σ Wasserstoff
α Wasserstoff

Wasserstoff
Wasserstoff

α Wasserstoff Wasserstoff

(m-trifluormethylphenyl)

2-Aminomethyl-15-methyl-17-phenyl

2-Aminomethyl-15-r methyl-17-(pfluorphenyl)

2-Aminomethyl-15-

methyl-17-(m-

chlorphenyl)

2-Aminomethy1-15 methyl-17-(m-trifluormethylphenyü

1

S

T

^Ll

^R3

Tabelle C (Seite

^Ml

^R5

10) "

H L₂

^L3

Name

Bei-

1

0

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-17-phenyl

1

p-
Fluor

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-17-(p-
fluorphenyl) .

1

m-
'Chlor

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino- ^J
methyl-17-(m- %
chlorphenyl)

spielg

1

jn-Tri-
fluor-
methyl

Wasserstoff

σ

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-17-(m-tri-
fluormethylphenyl

C-9

1

0

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-16,;
16-dimethyl-17-
phenyl

C-IO

1

p-
Fluor

Methyl

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

2-Arainomethyl-16,
16-dimethyl-17-
(p-fluorphenyl)

C-Il

1

m-
Chlor

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-16,
16-dimethyl-17-
(m-chlorphenyl)

C-12

1

m-Tri-
fluoi'-
methyl

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-16 ..
16-dimethyl-17-
(m-trifluor-
methy!phenyl)

C-13

Methyl

α

C-14

Methyl

σ

C-15

Methyl

C-16
I
ro
σ>
L₁

	g	S	^Ll	T R₃	• \	Tabelle C (Seite	^R5	11)	Wasserstoff	^L3	*
Bei		0	Methyl	Methyl	^Mi	Methyl		Wasserstoff	Wasserstoff
spiel	1	1	p- Methyl Fluor	Methyl	Methyl	λ/ΟΗ L₂	Wasserstoff	Wasserstoff	Name
O17	1	1	m- Methyl Chlor	Methyl	Methyl	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-AminomethyI- 15,16,16-tri- methyl-17-phenyl
C-18	1	1	m-Tri-Methyl fluor methyl	Methyl	Methyl	α	Methyl	Wasserstoff	2-Aminomethyl- 15,16,16-tri- methyl-17-(p- * fluorphenyl) ^
C-19	1	0	Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Methyl	Wasserstoff	2-Ajninomethyl- . 15,16,16-tri- methyl-17-(m- chlorphenyl)
C-20		1	p- Methyl Fluor	Methyl	Wasserstoff	α		Wasserstoff	2-Aminomethyl- 15,16,16-tri- methyl-17-(m-tri- fluormethylphenyl
C-21					α		2-Methylamino- methyl-16,16- dimethyl-17- phenyl
C-22 1 I IO H «J !			σ	2-Methylamino- methyl-16,16-di- methyl-17-(p- fluorphenyl)

g

S

^Ll

T R₃

Tabelle C (Seite

^R4

^Ml

^R5

12

)

^L2

^L3

Name

Bei

1

m- Methyl
Chlor

Methyl

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-16,16-di-
methyl-17-(m-
chlorphenyl) ,

spiel

1

m-Tri-Methyl
fluor-
methyl

Methyl

Wasserstoff

_VOH

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino- £J
methyl-16,16- *
dimethyl-17-(m-*
trifluormethyl-
phenyl)

C-23

3

0

Wasserstoff

α

Wasserstoff
ί
ί

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,
2b-dihomo-17-
phenyl

C-24

3

1

p- Wasserstoff
Fluor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-
2a ,2b-dihomo-17-
(p-fluorpheny1)

C-25

3

1

m- Wasserstoff
Chlor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-
2a,2b-dihomo-
17-(m-chlor-
phenyl)

C-25

3

1

m-Tri-Wasserstoff
fluor-
methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-
2a,2b-dihomo-
17-(m-trifluor-
methylphenyl)

C-27

α

C-28
t
CO
I .

α

Tabelle C (Seite 13)

Beispiel g s T j.

R.

•vOH L,

Name

C-29 3 O

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

C-30 3 1p- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Fluor

C-31 3 1m- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Chlor

C-32 3 1 m-Tri-Wasserstoff Wasserstoff Methyl fluormethyl σ Wasserstoff Wasserstoff

α Wasserstoff Wasserstoff

σ Wasserstoff'-Wasserstoff

C-33 1 O

Fluor

C-34- 1 1 ,p- Fluor ι Fluor

Fluor

Fluor Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff

Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff

2-Aminomethy1-2a,2b-dihomo-15-methyl-17-phenyl

2-Aminomethy1-2a,2b-dihomo-15-methyl-17-(p- · fluormethyl \#

2-Aminomethy1- ' 2a,2b-dihcmo-15-methyl-17-(mchlorphenyl)

2-Aminomethy1-

2a,2b-dihomo-15-

methyl-17-(m-

trifluormethyl-

phenyl)

2-Aminomethyl-16,16-difluor-17-phenyl

2-Aminomethy1-16,16-difluor-17-! (p-fluorphenyl)

Tabelle C (Seite

sole;

, ■:> α

^ill

τ? "'3

Tr- Fluor

;ü-7ri~Fluor
fiuor-

Fluor

ρ- rxucr
Fluor

Chlor

Name

Fluor

Wasserstoff α

Methyl

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminoinethyl-

16,16-difluor-17-(m-chlorphenyl)

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl~

16,16-difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

lS-methyl-16,16-difluor-17-phenyl

Wasserstoff Wasserstoff 2-Air.inoniethyl-15-

methyl-16,16-d.ifluor-17-(pfluorphenyl)

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15"

methyl-16,16-difluor-17-(mchlorphenyl)

Tabelle C (Seite 15)

Bei-

Name

1 m-Tri-Fluor fluornethyl

-Ul 1 0

1

Fluor

p- Fluor

Fluor

C-«t 3 1 1 πι- Fluor Chlor

1 m-Tri-Fluor fluorjnethyl

Fluor

Methyl

σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

methyl-16,16-difluor-17-(m-trifluornethy!phenyl

Wasserstoff α Methyl

Wasserstoff 2-Aminomethyl-

16,16-difluor-17-phenyl

Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-16,16-difluor-17-(p-fluorphenyl)

Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-16,16-di-

fluor-17-(m-

chlorphenyl)

Wasserstoff 2-Methylamino-

raethyl-16,16-difluor-17-Cm-trifluorraethy !phenyl

Tabelle D

HQ D=C

¹ ^CH₂ CH₂-(CH₂) -CH₂NL₂L₃

;OC^ J> C^ HO H C-C CH₂-CH₃

Mi Li

2-Decarboxy-PGF„ -artige Verbindungen

χ O CX

^C=C C-C ^CH₂-CH₃

HO II Il

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF -ai^tige Verbindungen

O CX

-(CH₂J₃-(CH₂J₉-CH₂-CH₂NL₂L₃ /H H HO Η'" ""P-C' "CH₂-CH₃

Mi Li

2~Deear-boxy-5,6~dihydro-PGF„ -artige Verbindungen

HO

V .-CH₂-(CH₂J₃-(CH₂Jq-CH₂-CH₂ML₂L₃

(CH₂J₂-C-C." ^CH₂-CH₃ HO Il ||

Mi Li

2-necc"ii'boxy-5 ,6 ,13 ,IH-tetrahydro-PGF -art ige verbindung ^ 11

jet

- 222 -

	'^Χ2:Γ' 2658207	C= C 'CH₂^ ^CH₂-(CH₂) -CF₂-CH₂NL₂L₃	- 223 -
	Tabelle D (Seite 2)	"»0= C^ J> C^ " ^C-C ^CH₂-CH₃ Mi L₁
HO ό HO	P^- ρ 'CH₂^ ^CH₂-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃ ^H^-c^^H NC^C-C—C^ ^CH₂-CH₃ II Il Mi L₁ • - '	?"difluor-PGF_ -artige Verbindungen
2-Decarboxy-13	,14-didehydro-PGF -artige Verbindungen C/ CX	^CHp^/C=C"cH₂-(CH₂J_n-CF₂-CH₂NL₂L₃ - H^ ^H⁹
HO /τ	,-CH₂- (CH₂ )₃- (CH₂ J-CH₂-CH₂NL₂L₃	"^(CH₂J₂-C-C" " ^CH₂-CH₃
O Hd	H Ή ^CSC-C-C-C=C Il Il CH₂-CH₃ ■ Mi Li	M₁ Li
2-Decarⁱboxy-13_>14-didehydro-5,6-dihydro-PGF₃ - artige Verbindungen	?· ü.if luci-13 ,14"diliydro-.pGF -artige
HO	o Ot
vX HO H

2-Decarboxy~2,:
HO
O
HO
2-DecarL.o.vv-2,
VerLip.-jM-Zen

7 η 9% 2 7 /1 η h % BAD ORfGiNAL

Tabelle^!) (Seite 3)

HO
V^^_x-CH₂-(CHa)₃-(CH₂ J₉-Cr₂-CH₂NL₂L₃

->C ,JD=C

HO H". C-C ^CH₂-CH₃

Mt L₁

2-Decarboxy-2,2-difluor-5, 6-dihydro-PGF -artige Verbindungen

HO

)- ^CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_a-CF₂-CH₂NL₂L₃

HJ

HO

Mi

2-Decarboxy-2,2-difluor-5,6,13, lU-tetrahydro-PGF^- artige Verbindungen

cC

^ ^VCH₂-(CH₂)_q-CF₂-CH₂NL₂L₃ H^ /H ⁹

>=C-C-C CH₂-CH₃

HO Il Π

Mi Li

2-Decarboxy-13,lU-didehydro-2,2-difluor-PGF -artige Verbindungen ^σ

HO

CH- (CH₂)₃-(CH₂)_n-CF₂-CH₂NL₂L₃ H M ⁹

C=C

JC-C-C'' ^CH₂-CH₃ HO \\ W

Mi Li

2-Dec-arboxy-13,lf;-didehydro-2, 2-dif luor-5 ,6-dihydro-PGF- -

a r t i g ο V ο r b'i η d u ng e η

- 224 -

3«

709877/1043 BAD ORIGINAL

Tabelle D (Seite 4)

HO C=C

-(CHa)₈' ^(CHa)₉-CH₈-CH₂NL₂L₃

HO H' fj-R "CH₂-CH₃ Mi Li

2-Decarboxy-cis-4,5,17,18-tetradehydro-PGF -artige Verbindungen

HO JD=C^

'-■ ^x ,^x (CH₂J-CH₂-CH₂NL₂L₃

/C=C-

. i~C C CH₂-CH₃

HO Il Π

Mi Li

2-Decarboxy-cis,cis-4,5,17,18-tetradehydro-13,14-dihydro-PGF -artige Verbindungen

HO

(CHs)S-O-CH₂-(CH₂J₀-CH₂-CH₂NLsL₃

HO H' ""C— C" "CH₂-CH₃

Mi Li

:is-17,18-didehydro-PGF -artige Verbindungen

HO
V -(CH₂)H-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

V^^S(CHs)s-C —C' CH₂-CH₃ HO j! Il

Mi Li

2"Decarboxy-5-oxa-13 ,l't-diliydro-cis-17 ,18-didehydro-PCF -artige Verbindungen

- 225 -

7 0 9 8 2 7 / 1 Π Ο

2 b b HIU

Tabelle D (Seite 5)

, ^,.„Ja^/C"^C"(CH₂)-CH₂-CH₂NL₂L₃

y^S^c^C-C-C^ ^CH₂-CH₃

HO Η I' Mi Li

2-Decarboxy-13,14-didehydro-cis,cis-U,5,17,18-tetradehydro-PGF.. -artige Verbindungen

HO

¹ (CHs)₂-O-CH₂-(CH₂J₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

HO ™T^<**-™*

Mi Li

2-Decarbox-13,l^-didehydro-S-oxa-cis-l?,18--didehydro-PGl·' -artige Verbindungen

HO

-(CHa)₃-O-(CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂U

^Ho ^H/ ^\~f "^CHa"^CH3

Mi Li

2-Decarboxy-U-oxa-cis-17 ,18-didehydro-PGI' -artige Verbindungen

HO

.C=C^

"CH₂-CH₃

^H0 1

Mi

-ncc.irhoxy-'i-oxa-] 3 ,1 »i-d i hy.lr-o-1 7 , I ΐ> — ^ £ ·! -LyJ; ο-1 -I^ ^

ai'lij;t' Vorl· I jiiiirn-'-it . _ ,, .,_r

7 O 9 fi ? 7 / 1 η /; Ί BAD 0RK3INAL

Tabelle D (Seite 6)

HQ

/H H\ ^rC= C C= C

HO H^ \~~9ί ^CH₂-CH₃

Mi L₁

2-Decarboxy-3-oxa-cis-17, 18-didehydro~PGF -artige Verbindungen

HO V

V(CH₂)₂

HO If H

Mi Li

2-Decarboxy-3-oxa-13,lU-dihydro-cis-17,18-· didehydro-PGF' -artige Verbindungen

HO

^- ,'(CHa)₃-O-(CH₂

• Η

(CH₂)₃-O-(CH₂)_n-CH₂-CHaNL₂L₃ H

HO Ij Il

Mi Li

2-Decarboxy-13-, 14-didehydro-U-oxa--cis-17 ,18-didehydro-PGF -artige Vei^bindungen

HO

(CH₂)^-O-(CHa)₀-CH₂NL₂L₃ H H

< C— C — C C CH₂-CH₃

HO Ii Il

Mi Li

2-Decarboxy--13 ,m-dideliydro-S-oxa-cis-l? ,18-didehydro-PGF -artige Verbindungen

- 227 -

709827/1Π4 3

Tabelle D (Seite 7)

CH₂-(CH₂)Q-CH₂NL₂L₅

HO H

Mi Li

CH₂-CH₃

2-Decarboxy-3 ,7-inter-m-phenylen-M·, 5 ,6-trinorcis-17,18-didehydro-PGF, -artige Verbindungen

CC

CH₂-(CH₂) -CH₂NL₂L₃ „Η 9

(CH₂J₂-C-C

I! II

Mi Li

C= C

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-13,14-dihydro-cis-17,18-didehydro-PGF₁ -artige Verbindungen

HO

0-(CH₂J₉-CH₂NL₂L₃

HO H

Z—Z CH₂-CH₃

Mi Li

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-U,5,6-trinor-cis-17,18-didehydro-PGF -artige Verbindungen

- 228 -

709827/1043

Tabelle D (Seite 8)

^H^.CHa-k>-O-(CH₂)g-CH₂NL₂L₃ V-S^rHo U-C-C^ "CH₂-CH₃

HO !! I¹

Mi Li

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4_i5,6-trinor-13,lU-dihydro-cis-l?,18-didehydro-PGF_laartige Verbindungen

^ CHa-S^^ CH₂-(CH₂ Jg-CH₂NL₂L₃ ^₁O= C^

Tr π

Mi Li

2-Decarboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-U,5,6-trinor-cis-17,18-didehydro-PGF. -artige Verbindungen

HO

^x 'CHa-^^^-O-(CHa)₀-CHaNL₂L₃

Hy

C=C

,Γ "^CR2-CH₃ HO . II Il

Mi Li

2-Decarboxy-13,m-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-cis-17,18-didehydro-PGF_la~ artige Verbindungen

- 229 -

709827/10 A3

O CD OO

	g	^Ll	^R3	^RH	Tabelle	^R5	D	α	(Seite 9)	^L3	Name
Bei	1	Methyl	Wasserstoff	^Mi	Wasserstoff		α		Wasserstoff	2-Aminomethy1-16-methyl
spiel	1	Methyl	Wasserstoff	Methyl		α	I L₂	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15,16-di- methyl
D-I	1	Methyl	Wasserstoff	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Methylaminomethyl-16- methyl m
D-2	1	Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-16,16-di- >» methyl ^
D-3	1	Methyl	Methyl	Methyl		Methyl	Wasserstoff	2-Aminome-^t-hvl-15 ,16 ,16- ' trimethyl
D-H	1	Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Methylaminomethyl-16,16- dimethyl
D-5	1	Fluor	Wasserstoff	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-16-fluor»
D-6	1	Fluor	Wasserstoff	Methyl	α α α	Methyl	Wasserstoff	2-Aminomethy1-15-methyl- 1.6-fluor
D-7	1 1 1	Fluor Fluor Fluor	Wasserstoff Fluor Fluor	Wasserstoff Wasserstoff Methyl	Wasserstoff	Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff	2-Methylaminomethyl-16- f luor to 2-Aminomethyl-16 ,16-di- CT) fluor ^¹ OO 2-Aminomethy1-15-methylto 16,16-difluor CD
D-8			Wasserstoff
D-9 D-IO D-Il I NJ CO O I		Methyl Wasserstoff Wasserstoff

g

^Ll

*3

V

Tabelle

^R5

D

(Seite 10)

Methyl

^L3

Name

16-

-*

Bei

1

Fluor

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-16,
difluor

spiel

1

Wasserstoff

«1

Wasserstoff

λ/ΟΗ L₂

Wasserstoff

7-Aminomethyl

D-12

1

Wasserstoff

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-methyl

2-Aminomethyl-2a,2b-dihomo

GD
cn
OO

D-13

3

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,2b-di-
homo-15-methyl

O

D-14

3

Wasserstoff

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,2b-di-
homo-16,16-dimethyl

D-15

3

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,2b-di-
homo-15,16,16-trimethyl

D-16

3

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,2b-di-
homo-16,16-difluor

D-17

2

Fluor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-2a,2b-di-
homo-15-methyl-16,16-
difluor

D-18

3

Fluor

Methyl

α

Wasserstoff

D-19

σ

D-20
t
CO

α

Tabelle E

HO ^ ^

.'CH₂^ CH₂-(CH₂J_n-CH₂-CH₂NL₂L₃ Mi Li 9

,C-C-(CH₂)^-CH₃

HO C=C

H"

cis-13-PGF₉ -artige Verbindungen

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂) -CH₂NL₂L₃ Mi Li ⁹

Il Il

cc

Ho

cis-13~PGF_la-artige Verbindungen

\ ■ /MJ ' ^VA

HO C=C'

CH₂^ CH₂-(CHs)_n-CF₂-CH₂NL₂L₃ Mi Li 9

Il Il ·

^C-C-(CHa)_1n-CH₃ HO C=C ^m

2,2-Difluor-cis-13-PGF -artige Verbindungen HO

cc

CH₂-(CH₂J₃-(CH₂) -CF₂-CH₂NL₂L. Mi L ^a

ho ■o.<r^c^^c"^(CHe)"'"^CH·

2,2-Difluor-cis-13-PGF. -artige Verbindungen

- 232 -

709827/1043

Tabelle E (Seite 2)

/γ ^χ k: Li

V^ ^C-C-(CHa)₀₁-CH₃ HO C= C_v
H H

2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-cis-13-PGF -artige Verbindungen ^1α

^(CHa)₂-O-CH₂-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

ίι^ι Ii¹, .-

, ^C-C-(CH₂ )_m-CH₃ HO C=C

2~Decarboxy-5-oxa-cis-13-PGF_la-artige Verbindungen

HO

,-(CHa)₃-O-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃ Mi Li ^a ....

Il II .' "\ ^c-C-

HO C=C

2-Decarboxy-4-oxa-cis-13-PGF -artige Verbindungen

HO

(CH₂ J₄-O-(CH₂ J-CH₂NL₂L₃ Mi Li ^a

2-Decarboxy-3-oxa-cis-13-PGF_la-artige Verbindungen

- 233 -

709827/ 1043

	*•Ift.*	CH₂-	W,	2658207	NL₂L₃	CH₂-^ JJ-O-(CH₂)^-CH₂NL₂ MiTi ⁹ Il Il	L₃
	Tabelle E (Seite 3)	J-CH₂-(CHa)₉-CH₂			^C-C-(CHa)₀₁-CH₃
* :H0	I li r—p./ru„ ι .pn		'^S . :
.>, \ L		2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5, 6-trinor-cis- 13-PGF. -artige Verbindungen	, y-inter-m-phenylen-S-oxa-H -PGD₁-artige Verbindungen	,5,6-
HO H	HO	- 234 -

Hd H"
2-Decarboxy-3,

709827/1043

Bei

g

m

^R3

^Ll

^R4

Tabelle

h

α

E (Seite U)

^L3

*

Name

spiel

1

3

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-epi-
16-methyl

E-I

1

3

Methyl

Wasserstoff

^Ml

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-epi-
15,16-dimethyl

E-2

1

3

Methyl

Wasserstoff

α

)Η L₂

Wasserstoff

2-Aminomethylamino-
aminomethyl-lS-epi-lB-
methyl ^₀

E-3

1

3

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-epi- «f
16,16-dimethyl

O
co
or»

E-U

1

3

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-epi-
15,16,16-trimethyl

PO

E-5

1

3

Methyl

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylaminomethyl-l5-
epi-16,16-dimethyl

E-6

1

3

Fluor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-epi-
16-fluor

E-7

1

3

Fluor

Wasserstoff

Methyl

σ

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-epi-
15-methyl-16-fluor

E-8

1

3

Fluor

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-epi-
16-fluor

E-9

1

3

Fluor

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-epi-
16,16-difluor

E-IO
I
ro
co
cn
I

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

OO H¹SJ

	g	m	^R3	\	Tabelle E	(Seite 5)	Wasserstoff	Wasserstoff	Name
Bei	1	3	Fluor	Fluor			Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 15-methyl-16,16-difluor
spiel	1	3	Fluor	Fluor			Methyl	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 15-methyl-16,16-difluor
E-Il	1	3	Wasserstoff	Wasserstoff	^R5	^.OH L₂	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Methylaminomethyl-15- epi •
E-12	3	3	Wasserstoff	.^Wasserstoff	Methyl	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-AJninomethyl-15-epi- >· 2a,2b-dihomo Z^
E-13	3	3	Methyl	Methyl	Methyl	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- j 2a,2b-dihomo-16,16- ; dimethyl :
E-IH	3	3	Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 2a,2b-dihomo-15,16,16- ; trimethyl !
E-15	3	3	Fluor	Fluor	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 2a,2b-dihomo-16,16- difluor
E-16	3	3	Fluor	Fluor	Wasserstoff	α			2-Aminomethyl-15-epi- 2a,2b-dihomo-15-methyl- 16,16-difluor
E-17				Methyl	σ
E-18 I ISJ ω cn I				Wasserstoff	α
	Methyl	α

Tabelle F

HO C=C

.C-C-O

^CH₂-(CH₂L-CH₂-CH₂NL₂L₃ Li ^aXT)s

2-Decarboxy-cis-13-PGF₂ -artige Verbindungen

HO C= C"

ι Li ¹¹ J/

—c-o-v

. -artige Verbindungen

.C=C.

CH₂-(CH₂J₀-CF₂-CH₂NL₂L₃

2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-lS-PGF. -artige Verbindungen

HO \_ ^CH₂- (CH₂J₃- (CH₂J₀-CF^-CH₂N₂LL₃

(X IMi¹

2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-13-PGF₁ -artige Verbindungen

- 237 -

709827/10A3

Tabelle F (Seite 2)

HO

Mx Li

Hd

(τ

Vf ^H

2-Decarboxy-cis-4,5-didehydro-cis-13-PGF₁ -artige Verbindungen ^α

HO

HO >CT

-(CH₂)₂-O-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-CH₂NL₂L₃ μ- ι . ψτ)

// W

c—c-o·

. -artige Verbindungen

HO

O-(CH₂) Li

-CH₂-CH₂NL₂L₃ ()

Hd

2-Decarboxy-^lf-oxa-cis-13-PGF₁ -artige Verbindungen

I₄-O- (CH₂L-CH₂NL₂L₃ Mi Li ^y

^H0

/^T'' ²Mi Li

HO C=C

- 238 -

-artige Verbindungen

70 9 827/1043

Tabelle F (Seite 3)

HO

.> CH₂ -ks>J)- CH₂ - (CH₂.) _c - CH₂ N L₂ L

HO

^C-C-O

H ^SH

3,7-Inter-m-phenylen-^ ,5,6-tri artige Verbindungen la

HO

0-(CH₂) Q-CH₂NL₂L₃

T)₁

HO

;—c-o

artige Verbindungen

- 239 -

709827/KH3

1

S

^Ll

T R₃

Wasserstoff

Tabelle

^R5

F

(Seite 4)

Wasserstoff

^L3

Name

Bei-

1

0

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-16-phenoxy- ,
17,18,19,20- Jg
tetranor j*S

1

p- Wasserstoff
Fluor

Wasserstoff

^Ml

Wasserstoff

M)H L₂

Wasserstoff

•
2-Aminomethyl-15-
epi-16-(p-fluor-
phenoxy)-13,18,19,
20-tetranor

1

m- Wasserstoff
Chlor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

^-Aminomethyl-lS-
epi-16-(m-chlor-
Ohenoxy)-17,18,19,
20-tetranor

spielg

1

m-Tri-Wasserstoff
fluor-
methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-16-(m-trifluor-
methylphenoxy)-
17,18,19,20-tetra
nor

F-I

0

SJasserstoff

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15-methyl-16-
phenoxy-17,18,19,
20-tetranor

F-2

α

F-3

α

F-H

F-5
I
fO
-P
O
I

F-6 1 Ip- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Fluor

F-7 1 Im- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Chlor

F-8 1 1 m-Tri-Wasserstoff Wasserstoff Methyl α fluormethyl

F-9 1 0

F-IO 1 Ip- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Fluor

to
t-¹

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-16-phenoxy-17, 18 ,19 ,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-15-methyl-16-* (m-chlorphenoxy)-* 17,18,19,20- y tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-15-methyl-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19, 20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl

α Methyl Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-15-epi-16-phenoxy-17,18,19, 20-tetranor

Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-15-epi-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor

F-Il 1 Im- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff Chlor

F-12 1 1 m-Tri-Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff fluor-'methyl

F-13 1 0

Methyl

F-14 1

p- Methyl
Fluor

Methyl

Wasserstoff

α Methyl

σ «Methyl

Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-15-epi-16-(m-chlorphenoxy)-

17,18,19,20-tetranor

!.'Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-15-epi-16-(m-trif luormethyl-j phenoxy)-17 ,18 ,19,! 20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-16-methyl-16-(p-fluorphenoxy)-18 ,19 ,20-trinor

	g	S	^Ll	T R₃	Methyl	Tabelle F(Seite	7)	^L2	^L3	Name
Bei	1	1	m- Methyl Chlor	Methyl			Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl- 15-epi-16-methyl- 16-(m-chlorphenox}; 18,19,20-trinor
spiel	1	1	m-Tri-Methyl fluor- methyl	Methyl	. ^Ml	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15- epi-16-methyl-16- (m-trifluormethyl- phenoxy)-18 ,19,20- trinor
F-15	1	0	Methyl	Methyl	R₅ ,^OH	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15- epi-15,16-di- inethyl-16-phen- oxy-18,19,20- trinor
F-16	1	1	p- Methyl Fluor	Methyl	Wasserstoff α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-16- epi-15,16-di- methyl-16-(p- 18,19,20-trinor
F-17	1	1	m- Methyl Chlor	Wässerstoff α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15- epi-15,16-dimethyj 16-(m-chlorphen- oxy)-18,19,20- trinor
F-18				Methyl α
F-19 N3 -C CO I			Methyl α
		Methyl α

Tabelle F (Seite 8)

ι 3,3 ^₁-

uor-

Ifethvl

OH

•^J2

■ luor

m- Methyl
Chlor

Methyl

Methvl

lip- Methyl Methyl

Methyl

ethvl

Wasserstoff

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-15,15-dimethyl-lS-Crn-trifluormethy!phenoxy ) -18, 19,20-trinor

α Methyl

Wasserstoff α Methyl

Wasserstoff 2-Methylanu.no-·

methyl-15-epi-16-nethyl-15-ph3noxy· 18 ,19,20-trinor

Wasserstoff 2-Methylamino-

nethy1-15-epi-16-methyl-16-Cp-fluo! phe nöxy) -18 *. 13 ,2 C trinor

Wasserstoff 2-Methylamino-

rnethy 1-15 -epi-16 methyl-16-(nichlorphenoxy)-IS,19,20-trinor

	ο ^Ξ	T	^R3	^Ll	Tabelle F	^R5	(Seite 9)	^L2	^L3	Name
Bei
spiel			^Ml	OH

F-24

T?

F-25

F-27

1 m-Tri-Methyl fluormethyl

Methyl

Wasserstoff α Methyl

F-25 3

p-

Fluor

in— Chlor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-15-epi-16-methyl-16-(nichlorphenoxy)-

18 ,19 ,20-trinor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-2a, 2b-dihomo-16-phenoxy-17,18,

19 ,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-15-(p-fluorphenoxy 17,18,19,20- ""j tetranox"¹

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aininomethyl-15··

epi-2a,2b-dihomolß-Cm-chlomhenoxy)-17,18,19,20-tetranor

	£ Ξ Τ	^R3	^Ll	R₁₊	Tabelle F (Seite 10)	^L3	Name

Bei-		M₁
	R, ^ OH L. o 2

T_

O UD CO

! F-3D

1 m-Tri-Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff

fluormethvl

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

3 Ip- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Fluor σ Wasserstoff V/asserstoff 2-Ajninomethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormethy!phenoxy)-17,16 ,1S,20--tetranor

α Wasserstoff Wasserstoff 2-A_J ^rninoir,ethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-15-methy1-16-phenoxy-17,18,1S, 20-tetranor

σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-15-ir.ethyl-16-(pfluorphenoxy)-

	-■	17,18,19,20-
		tetranor
F-?! 3 Im- Wasserstoff Wasserstoff Methyl	σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-
Chlor	epi-2a,2b-dihomo-
	15-methyl-16-(m-
	chlorDhenoxy)-
17,18*,19,2O-
tetranor

<ΰ rH rH (D

	rH	ρΓ	ίί	ι	I	7.	I
				•f-l	1Λ
			Q)	rH		X
			1	I		O
			in	O		tJ
			rH	E:	•rl	Q)
			I	O	f-l
			rH	^	4^J	P<
				•Η	I	iH
	rH			■α	[3
			4^J	ι		S^
Q)			ω	Λ	I	+j
β				CM	IO	Q)
id		CO"	O	rv	rH	e
				id	I
			•rl	CM	rH	d
			β		£>!
					Γ*	H
			I			Mh
			CM		Q)
			O
			4^J
		ω
	Cl	C^
	bO	α)
OO	rH	ω
,_]	! C»	W
	•Η ·.-!	η
	(:> I").	off
	a)	4J
	ω
	c.^
	O)
CM	ta
	ω
	id
	O
	rH

Q)
Mh

O
to
Q)
ω
I
Mh
Mh
O
V)
U	I
Q)	C_\|
U)	O
vas	3
ι	<Η
•Η		rH
Cj		>
H
I		4^J
β		Q)
H		Γ:
CO

C^i
ΓΟ
I

O C

QJ 4^J

CM

«Λ

CJ)

OO

2 f. 7 -

BAD ORIGINAL

Tabelle G

HO O=C_x

-CH₂ CH₂-(CH₂)_g-CH₂-CH₂NL₂ L₃

CH₂

HO C=C^

H' H

18,19,20-TrInOr-CiS-IS-PGF -artige Verbindungen

HO

ho

CH₂-(CHs)₃-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

g rr)_s :—c-ch₂

:c=c'

H' "H

18,19,20-TrInOr-CiS-IS-PGF -artige Verbindungen

^ ^H H9 J>=C

-CH₂ ^CH₂-(CH₂) -CF₂-CH₂NL₂L₃ Mi L₁ 9 (T)

, ^C-C-CH₂ HO J>C

H H

18,19,2Q-Trinor-2,2-difluor-cis-13-PGF_2a-artige Verbindungen

HO

CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)_q-CF₂-CH₂NL₂L_; Li ⁹ (T),

II — ' ·

C-C-CH₂'

OC'

ft¹

18,19,20-Trinor-2,2-difluor-cis-13-PGF -artige Verbindungen

- 2U8 -

:-· -7,09 8:5 7/ 10 A3

Tabelle G (Seite 2)

HO

^(CH₂ J-CH₂-CH₂NL₂L₃ Mi Li 9

HO

O=C

IM

^C-C-CH₂

2-Decarboxy-18,19, 20-trinor-cis-M-, S-didehydro-cis-lS-PGF₁ -artige Verbindungen

HO J>=C. H

(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂J_n-CH₂-CH₂NL₂L₃ Mi U ■ ⁹JT),

C-CH₂

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-5-oxa-cis-13-PGF₁ artige Verbindungen . ^α

."(CH₂ J₃-O-(CH₂ J_n-CH₂-CH₂NL₂ L_s Mi L₁ ⁹ (Tj,

Ii Ii /r~

C— C-C=C

CH₂

2-Decarboxy-18,19 ^O-artige Verbindungen

HO

<X

(CH₂J₄-O-(CH₂J-CH₂NL₂L₃

ϊϊ .ν ^ω

CC

y
HO

2-Decarboxy-18,19,20-trinor-3-oxa-cis-13-PGF₁ artige Verbindungen _r{

709827/10A3

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle G (Seite 3)

HO

-CH₂-^^-CH₂- (CH₂) -CH₂NL₂L₃

' rf - *>■

C-CtCH₂-.C= Cf

2-Decarboxy-3 , 7-inter-m-phenylen-¹+ ,5,6,18,19,20-hexanor-cis-13-PGF₁ -artige Verbindungen

HO

0-(CHa)_n-CH₂NL₂L₃

Il Il ~

,,C-C-CH₂-

C=C

3 ,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-M-,5 ,6 ,18 ,19 ,20-hexanorcis-13-PGF^ -artige Verbindungen

- 250 -

709 8 27/1043

i
!
ί

Bei-

1

S

T

L

^R3

1

V

Tabelle G (Se

ite

4)

^L3

Name

1

0

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-
epi-17-phenyl

1

p-
Fluor

Wasserstoff

Λ

i L₂

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-17-(p-fluor-
phenyl)

spielg

1

m-
Chlor

Wasserstoff

h

σ

'Wasserstoff

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-
epi-17-(m-chlor-
phenyl)

•»3
σ

I
G-I

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-
epi-17-(m-trifluor
methylphenyl)

co
CQ

G-2

1

0

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15-methyl-17-
phenyl

-P-
Ca?

G-3

1

p-
Fluor

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

2-Aminome thyl-15-
epi-15-methy1-17-
(p-fluorphenyl)

G-4

1

Bl-
Chlor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-
epi-15-methyl-17-
(m-chlorphenyl)

G-5

Methyl

Ct

Wasserstoff

G-6

Methyl

α

Wasserstoff

G-7
I
"s5
■in
M
t

Methyl

1
t

Bei

g

S

T

L

^R3

X

i

^R4

abelle G (Sei

^R5

te

5)

^L3

•

spiel

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Wasserstoff

Methyl

Wasserstoff

G-S

1

0

Wasserstoff

M₁

Wasserstoff

-w C

)Η L₂

Wasserstoff

Name

G-9

1

p-
Fluor

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-
epi-15-methyl-17-
(m-trifluor-
methylphenyl)

G-IO

1

m-
Chlor

Wasserstoff

σ

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-15-epi-17-
phenyl

G-Il

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-15-epi-17-
(p-fluorphenyl)

G-12

1

0

i

Methyl

Wasserstoff

σ

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
metby.l-15-epi-l''-
(m-chlorphenyl)

G-13
I
ro
cn
ro
I

σ

Methyl

2-Methylamino-
methy1-15-epi-17-
(m-trifluormethyl
phenyl)

α

Wasserstoff

2-Aninomethyl-lb-
epi-16,16-di-
methyl-17-phenyl

ΐ
ι
J

Bei

g

S

T,

, L

^R3

_x

\

Tabelle G

(Seite 6)

H L₂

^L3

•

spiel
I "
t

1

p-
Fluor

Methyl

Wasserstoff

Name

! G-14
!

ι

1

in-
Ch lor

Methyl

^{: M}i '

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-16,16-di-
methyl-17-(p-
fluorphenyl)

I
G-IS

1

m-Tri-
fluor-
raethyl

Methyl

^R5

α

Wasserstoff

2-Aminojnethyl-15-
epi-16 ,16-di-
methyl-17-(m-
chlorphenyl)

I G-Id

O

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

Wasserstoff.

2-Aminomethyl-15-
epi-16,16-di-
methyl-17-(m-tri-
fluormethy!phenyl

6-17

1

p-
Fluor

Methyl

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

2-Aminomethyl-lS ·
epi-15,16,16-tri-
methyl-17-phenyl

G-18

1

m-
Chlor

Methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15,16,16-tr5-
methyl-17-(p-
fluorphenyl)

' G-19
Ni
(I

Methyl

α

2-Aminomethy1-15-
epi-15,16,16-tr:i-
methyl-17-(m-
chlorphenyl)

Methyl

σ

Methyl

OD IV) CD

Tabelle G (Seite 7)

spiel g ε Τ

Name

m-Tri- Methyl
fluormethyl

- : G-21 1 O

Methyl

Fluor

m-Tri- Methyl
fluormethyl

Methyl

m- Methyl Methyl Chlor

Methyl

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyi-15-

epi-15,16,16-trimethyl-(m-trifluormethy!phenyl

Wasserstoff α Methyl

Wasserstoff

σ Methyl

Wasserstoff α Methyl

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-15-epi-16,16-dimethyl-17-phenyl

Wasserstoff 2-Methylaminomethy1-15-epi-16 ,15-dimethyl-17-(p-fluorphenyl

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-15-epi-

15 ,16-dimethyl-17-(m-chlcrphenyl

Wasserstoff 2-Methylaminomethy1-15-epi-

16 ,16-dirnethyl-17-(m-trifluormethylphenyl)

Tabelle G (Seite 8)

cn cn oo f-o O

Beispiel g

R.

Name

0 Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-17-phenyl

1 ρ- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-Fluor epi-2a,2b-dihomo-

17-(p-fluorphen-

yi)

1 ir- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α.-Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-Chlor epi-2a,2b-dihomo-

17-(m-chlorphenyl)

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-|

epi-2a,2b-dihomo-17-(m-trifluormethylphenyl)

1 m-Tri- Viasserstoff Wasserstoff Wasserstoff
fluormethyl

0 Wasserstoff Wasserstoff Methyl

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl- '

epi-2a, 2b-diho:-~ .·. -' 15-methyl-17-phenyl

Tabelle G (Seite 9)

Beispiel g s T

R.

Name

G-30 3 Ip-

G-31

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

Fluor

1 m- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Chlor

3 1 m-Tri- Wasserstoff Wasserstoff Methyl fluormethyl

Fluor

1 p- Fluor Fluor

Fluor

Fluor α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-17-(pfluorphenyl)

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl~15~

epi-2a,2b-dihomo-15-rnethyl-17-(m7
chlorphenyl)

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-2a,2b-dihomo-15-methyl-17-(mtrifluormethylphenyl)

Wasserstoff σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-16,16-difluor 17-phenyl

Wasserstoff σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-15-

epi-16 ,16-difluor 17-(p-fluorphenvl)

g

S

T

I

^R3

Fluor

Tabelle G (Seite

^R5

10)

^L2

^L3

Name

Bei-

1

m-
Chlor

Fluor

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15,16-difluor
17-(m~chlorphen-
yl) _t .

'spiel

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Fluor

^Ml

Wasserstoff

λ/ΟΗ

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-16,16-difluor
17-(m-trifluor-
methylphenyl)

G-35

1

0

Fluor

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethy1-15-
epi-15-methyl-16 ,
16-difluor-17-
phenyl

G-36

1

P-
Fluor

Fluor

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15-methyl-
16,16-difluor-17-
C p-fluorphenyl)

G-37

1

m-
Chlor

Fluor

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15-methyl-16,
16-difluor-17-
(m-chlorphenyl)

G-38

α

G-39
I
N5
cn
-O
I

α

CD CTi OO K) CD

g

S

T

^R3

^Ll .

^Ru

Tabelle G (Se

ite

11)

^L2

^L3

Name

Bei

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Fluor

Wasserstoff

2-Aminomethyl-15-
epi-15-methyl-
16,16-difluor-17-
(m-trifluormethyl
phenyl)

spiel

1

0

Fluor

^Ml

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methyl-15-epi-
16,16-difluor-17-|
phenyl i

G-UO

1

p-
Fluor

Fluor

^R5

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylamino-
methy1-15-epi-
16,16-difluor-17-
(p-fluorphenyl) i

G-Ul

1

m-
Chlor

Fluor

Methyl

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylarnino-
methyll5-epi-
16,16-difluor-17-
(m-chlorphenyl)

G-U2

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Fluor

Wasserstoff

α

Methyl

Wasserstoff

2-Methylainino-
methy1-15-epi-
16,16-difluor-17-
(m-fluormethyl-
phenyl)

G-U3

Wasserstoff

α

G-UU
ι
NJ
cn
OO

Wasserstoff

σ

Wasserstoff

Tabelle H

^H9 J^ ⁰^

CH₂-(CH₂J-CH₂Z-CH₂NL₂L₃

M₁ Lj ^y

I! Ii

,X-C; HO C=C"

U^ "^U U "LJ

2-Decarboxy-cis-13-PGF_ -artige Verbindungen

u CX

-CH₂- (CH₂ )₃- (CH₂ )_o-CH₂-CH₂NLaL₃ M₁ Li ^y

Il Il

Χ» C_n^ ^CH₂-CH₃ HO 'C=C f>=C

H^ ^H H >1

2-Decarboxy-cis-13-r5 ,6-dihydro-PGF₃ -artige Verbindungen

HO .C=C

CH^ ^CHa-(CHa)₀-CF₂-CH₂NL₂L₃

-tf^{1 Ll}

, /C-C^ ^CH₂-CH₃ HO C=T ' -

H^ "H H'

2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-13-PGF -artige Verbindungen

HO

-CH₂-(CHa)₃-(CH₂) -CF₂-CH₂NL₂L₃

C-C^ ^.CH₂-CH₃ HO >C^ i>=C^

H HH H

2-Decarboxy-2,2-difluor-cis-13-5,6-dihydro-PGF_3aartige Verbindungen

- 259 -

709827/10A3

Tabelle H (Seite 2)

α* Μ? Li 1!-¹C-" c

HO ^C= C^ J>C

CH₂-CH₃

-CiS₅CIs-¹1,5,17-18-tetradehydro-cis· 13-PGF.. -artige Verbindungen

(CHs)₂-O-CH₂-(CH₂)Q-CH₂-CH₂NL₂L₃

Mi L_x

H Il

/ -· S> ^v. JCH₂-CH₃

HO C=C JC=C

H^ ^VH W

17,18-didehydro-PGF_laartige Verbindungen

HO

>^ ,'(CH₂J₃-O-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃ Mi Li ^y

H ti

HO C=C C=C

H^ ^VH H ^

2-Decarboxy-4-oxa-cis-13-cis-17,18-didehydro-PGF artige Verbindungen

HO

.'(CH₂)₄-O-(CH₂ J-CH₂NL₂L₃

CH₂-CH₃

HO "C=C' ^C=C; Π Π Π

2-Decarboxy-3-oxa-cis-13-cis-17,18-didehydro-PGF_laartige Verbindungen - 260 -

709827/1043

	Tabelle H (Seite 3)	Lq-(CHs)-CH₂NL₂L₃
* H9	-CH₂-WJJ-CH₂ (CH₂)_q-CH₂NL₂L₃ T' MiU	H^ H H^ ^H
y	1 ι n ■ X^ X-C^ XH₂-CH₃ G=C >C _H' "H H- "H	,T-inter-m-phenylen-S-oxa-^,5,6-
2-Decarboxy-3 CXS-13-CXS-17	,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- _s18-didehydro-PGF₁ -artige Verbindungen
HO	.'CH₂-k^ Mill H Il	- 261-
\A HO
2-Decarboxy-3
Verbindungen

709827/1043

	g	^R3	^Ll	⁸H	Tabelle H	^R5	^ OH	(Seite «Ο	^L3	*	Name
Bei	i	Methyl	Wasserstoff		Wasserstoff	α		Wasserstoff		2-Aminomethyl-15-epi- 16-methyl
spiel	1	Methyl	Wasserstoff	^Ml	Methyl	α	^L2	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 15,16-dimethyl
H-I	1	Methyl	Wasserstoff	Wasserstoff	σ	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Methylaminomethyl-15- epi-16-methyl
H-2	1	Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 16,16-dimethyl
H-3	1	Methyl	Methyl	Methyl	α	Methyl	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 15 ,16 ,16-trimethyl
K-H	i;"	ν Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Viasserstoff	2-Methylaminomethyl-15- epi-16,16-dimethyl
H-5	1	Fluor	Wasserstoff	Wasserstoff	ο	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi-16- f luor
H-6	1	Fluor	Wasserstoff	Methyl	α	Methyl	Wasserstoff	2-Aminonie^hyl-15-epi-15- methyl-16-fluor
H-7	1	Fluor»	Wasserstoff	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Me+hylaminomethyi -15- epi-16-fluor
H-8				Wasserstoff
H-9 I NJ σ> NJ I			Methyl

	g	^R3	Fluor	Tabelle	^R5	H	σ	(Seite 5)	^L3	Name
Bei	1	Fluor	Fluor		Wasserstoff		σ		Wasserstoff	2-Amino^t"ethyl-15-epi- 16,16-difluor
spiel	1	Fluor	Fluor	^Ml	Methyl		σ	OH L₂	Wasserstoff	2-Amino^TOe⁺hyl-15-epi- 15-methyl-16,16-difluor
H-IO	1	Fluor	Wasserstoff	Wasserstoff		α	Wasserstoff	Wsssprstoff	2-Methylaminomethyl-15- epi-16,16-difluor
H-Il	1	Wasserstoff	Wasserstoff	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi
H-12	1	Wasserstoff	Wasserstoff	Methyl	σ	Methyl	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi-15- methyl
H-13	3	Wasserstoff	Wasserstoff	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 2a,2b-dihomo
H-14	3	Wasserstoff	Methyl	Methyl	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 2a,2b-dihomo-15-methyl
H-15	3	Methyl	Methyl	Wasserstoff	α	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethy1-15-epi- 2a, 2b-dihomo-16,16-di- methyl
H-16	3	Methyl	Methyl	Wasserstoff	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi- 2a,2b-dihomo»15,16,16- trim^thyl
H-17			Wasserstoff
H-18 I N3 CD O) I			Wasserstoff

	Bei	g	^R3 ^R4	Tabelle H	(Seite 6)	^L3	*	Name
	spiel
		3	Fluor Fluor		i L₂	Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-eüi-
	H-19			R₅ _0t			2a,2b-dihomo-16,16-
O					Wasserstoff		difluor
CXS OO		3	Fluor Fluor	Wasserstoff α		Wasserstoff	2-Aminomethyl-15-epi-
ro	H-20						2a,2b-dihomo-16,16-
					Wasserstoff		difluor
				Methyl α
O	I ro
Ca»	σ>
	■t? I

CX3 NJ CD

26582Ü7

Tabelle I

HO JC^

^ CH₂-(CH₂) -CH₂-CH₂NL₂L₃

Hd H-" "C-C/)

Il Il V^y

Mi Li

2-Decarboxy-PGF- -artige Verbindungen

H^ /H

π ι \==

Mi

2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF_ -artige Verbindungen H9

-CH₂-(CH₂J₃-(CH₂)_g-CH₂-CH₂NL₂L₃

HO W^ ^C-C-

Il I!

Mi Li

2-Decarboxy-PGF -artige Verbindungen

2-Decarboxy-13,14-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen

- 265 -

709827/1043

V*·

Tabelle I (Seite 2)

Hp

ho

O=C

XH₂-(CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L

=C-C- c—>y

H II Mi L₁

2-Decarboxy-13,14-didehydro-PGF -artige Verbindungen

HO

- (CH₂)₃-(CHs)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

C=C-C-C ff

Ii Il Mi Lt

2-Decarboxy-13 ,ΙΊ-didehydro-PGF.. -artige Verbindungen

HO

H_n ,H CC

C=C

CH₂-(CH₂ )_g-CF₂-CH₂NL₂ L₃ L /H (T)

HO H^ X-C—(f ^)

Il H \=J Mi L₁

2-Decarboxy-2 ,2-dif luor-PGF_2o(-artige Verbindungen

-'CH.

HO

Il Mi

2-Decarboxy-2_}2-difluor-13,14-dihydro-PGF_2aartige Verbindungen

- 266 -

709827/1

Tabelle I (Seite 3)

HO

-CH₂-(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-CH₂NL₂L₃

HO H

2-Decarboxy-2,2-difluor=PGF- -artige Verbindungen

HO

^CH₂-(CH₂)₃-(CH₂)g-CF₂ -CH₂NL₂ L₃

HO

2-Decarboxy-2,2-difluor-13,14-dihydro-PGF₁ -artige Verbindungen ^α

,H

HO ^v .-CH₂'

- (CH₂ J-CF₈-CH₈NL₂L₃

HO

Mi Li

2-Decarboxy-13,lH-didehydro-2,2-difluor-PGF₂
artige Verbindungen ^σ

cc

,'CH₂-(CH₂J₃-(CH₂J₀-CF₂-CH₂NL₂L₃

C=C-C-

HO

2-Decarboxy-13,14-didehydro-2,2-difluor-PGF_laartige Verbindungen

- 267 -

709827/1043

st**-

Tabelle I (Seite k)

HO C= r

-(CHa)₂ ICHa)-CH₂-CH₂NL₂L;

HO H

ίι Ii

Mi Li

2-Decarboxy-cis-4 ,5-didehydro-PGF, -artige Verbindungen

CHa)₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

cc

Hd

Mi Li

2-DeCaI^bOXy-CiS-U , 5-didehydro-13,14-dihydro-PGF.. artige Verbindungen

HO

. ^(CHa)₂-O-CH₂-(CHa)-CH₂-CH₂NLaL₃ HO H' ^C-C;

IT)_S

Mi Li

2-Decarboxy-5-oxa-PGF -artige Verbindungen

<X

- (CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂)_g-CH₂;CH₂NL₂L₃

Mi Li

2-Decarboxy-5-oxa-13,IH-dihydro-PGF -artige
Verbindungen

- 268 -

709827/1043

HO

265820V

Μη.

Tabelle I (Seite 5)

(CH₂J₂" ^x( CH₂ )_g-CH₂-CH₂ NL₂ L₃

C=C-C-C ([

M₁ Li

2-Decarboxy-13,lH-didehydro-cis-4,5-didehydro-PGF₁ -artige Verbindungen

V_ ^(CH₂J₂-O-CH₂-(CH₂J,

At V^Xc=C-C-C-

ho Il Il

Mi Li

-CH₂-CH₂NL₂L₃ D

2-Decarboxy-13 ,14-didehydro-S-oxa-PGF^. -artige Verbindungen

HO

(CH₂J₃-O-(CH₂J₉-CH₂-CH₂NL₂L₃

2-Decarboxy-4-oxa-PGF- -artige Verbindungen

.'(CH₂J₃-O-(CH₂J₀-CH₂-CH₂NL₂L

HO

(CH₂J₂-C-C

2-Decarboxy-4-oxa-13,14-dihydro-PGF_la-artige Verbindungen

- 269 -

709827/1043

26582Ü7

	Tabelle I (Seite 6)
r HO	-(CH₂U-O-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃
HO Κ	[Γϊ\ \=J Mi Li
₂-De=a_rbox_y-3-	•oxa-PGF, -artige Verbindungen
	-(CHa) 4—0" (CHa) _a" CH₂NL₂ L3 r—nV^*

Hd	Mi Li
2-Decarboxy-3-oxa-13,14-dihydro-PGF_la~artige Verbindungen
HO CC
HO
2-Decarboxy-13 Verbindungen

V HCi
2-Decarboxy-13 Verbindungen

^(CHa)₃-O-(CHa)₉-CHa-CH₂NL₂L₃ //—&^ ^S
SsC=C-C-C ν ""v Mi Li
,m-didehydro-U-oxa-PGF^-artige
.'(CHa)₄-O-(CH₂J₀-CHaNL₂L₃
xc,_c._c_c_-/3y Mi Li
,14-didehydro-3-oxa-PGF_la-artige
- 270 -

70 98 2771043

Tabelle I (Seite 7)

HO

-CH₂

CH₂-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃

Mi U

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-U,5,6-trinor PGF, -artige Verbindungen

CH₂-(CHs)₉-CH₂NL₂L₃

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen—4,5,6-trinor-13,14-dib.ydro-PGF -artige Verbindungen

0-(CHa)-CH₂NL₂L₃

Mi Li

2-Decarboxy-3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF^. -artige Verbindungen

HO

.CH₂

Hd

'"■'■'ti,

2-Deca:oboxy-3 ^-inter-in-phenylen-S-oxa-¹! ,5,6-trinor-13,lU-dihydro-PGF. -artige Verbindungen

Tabelle I (Seite 8)

CH₂-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃ (T)s

HO

2-Decarboxy-13 _s14-didehydro-3, 7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF.. -artige Verbxndungen

0-(CHa)₉-CH₂NL₂L₃ (T)s

2-Deearboxy-13,14-didehydro-3,7-inter-m-phenylen-

-artige Verbindungen

- 272 -

709827/1043

g

S

T

L

^R3

1

^R4

Tabelle I (

^R5

Seite 9)

H L₂

^L3

β-

Bei

1

0

Wasserstoff

spiel

1

ρ-
Fluor

Wasserstoff

M₁

Wasserstoff

Name

I-l

1

m-
Chlor

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Amino-16-phen-
yl-17,18,19,20-
tetranor

1-2

1

m-Tri-
fluor-
methyl

Wasserstoff

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-16
(p-fluorpheny1)-
17,18,19,20-
tetranor

1-3

1

0

Wasserstoff

Methyl

α

Wasserstoff

2-Aminomethyl-1B
(m-chlorphenyl)-
17,18,19,20-
tetranor

1-4

et

2-Aminomethyl-
16-(m-trifluor-
methylphenyl)-
17,18,19,20-
tetranor

1-5
I
ro
ω
ι

α

2-Aminomethyl-15
methyl-16-phen-
yl-17,18,19,20-
tetranor

Tabelle I (Seite 10)

Bei	g	S	T	^R3	^Ll	^RH	^Ml	R₅	^{0H L}2	^L2	Name
spiel

ρ- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Fluor

m- Wasserstoff Wasserstoff Methyl Chlor

m-Tri Wasserstoff Wasserstoff Methyl fluormethyl σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

15-methyll6-(pfluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor

α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

15-methyl-16-(mchlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor

σ Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

15-methyl-lB-(m trifluormethylphenyl)

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff σ Methyl Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor

Tabelle I (Seite 11)

Bei	S	S	T	L₁	^R3	^R„	«1	^R5	*v/OH	h	L₀ Name
spiel

1-10

1 1 P-

£,. Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl r JLUormethyl

1-11 llm-

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl

1-12 1 1 m-Tri- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Methyl fluormethyl

1-13 1

Methyl

Methyl Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-(pfluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-(mehlorphenyl)-17,18,19,20- tetranor

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-(mtrifluormethylphenyl)-17,18,

19,20-tetranor

Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

. 16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor

I-l»* lip- Methyl
Fluor

1-15 1 Im- Methyl
Chlor

1-16 1 1 m-Tri- Methyl
fluormethyl

Methyl

Methyl Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

16-methyl-16-(pfluorphenyl-18,19,20-trinor

Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

16-methyl-16-(m-chlorphenyl)-

18,19,20-trinor

Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-16h

methyl-16-(mtrifluormethylphenyD-18,19,20 trinor

1-17 1 O Methyl	j	Methyl	Methyl	α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-
	Ν?			15,16-dimethyl-
				16-phenyl-18,19_#
			20-trinor
1-18 lip- Methyl	Methyl	Methyl	α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-
Fluor			15,16-dimethyl-
		16-(p-fluorphen-
		yl)-18,19,20-
		trinor

1-19 lim- Methyl Chlor

1-20 1 1 m-Tri- Methyl ♦fluormethyl

1-21 1 0 .·

Methyl

1-22

lip- Methyl Fluor

NJ
-.J

Methyl

Wasserstoff σ

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

15,16-dimethyl-16-(m-chlorphenyl)-18,19,2C trinor

Wasserstoff Wasserstoff 2~Am5.nomethyl-

15₉16-diinethyl-16-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor

Methyl Wasserstoff 2-Methylamino-

methyl-16-methyl-16-phenyl-18,19,20-trinor

Wasserstoff α Methyl

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-methyl-16-Cp-fluorphenyl)-18,19, 20-trinor

CD K) CD

Tabelle I (Seite 14)

CJ CO OO

1-23

1-24

lim- Methyl Chlor

1 m-Tri- Methyl fluormethyl

Methyl

Wasserstoff σ Methyl

Methyl

Wasserstoff α Methyl

1-25

1-26

ι to

CO I

3 Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-methyl-16-(m-chlorphenyD-18,19,20 trinor

Wasserstoff 2-Methylaminomethyl-16-methyl-16-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

2a,2b-dihomo-16-phenyl-17,18,19, 20-tetranor

1 p- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-Fluor 2a,2b-dihomo-16-

(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff et

CD ΟΊ OO

Tabelle I (Seite 15)

Bei-

•spiel g s T

R.

Name

1-27

1 m-Chlor

Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff α

1-28

1 m-Tri- Wasserstoff Wasserstoff Wasserstoff fluormethyl

1-29 3

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

1-30

1 p-Fluor

Wasserstoff Wasserstoff Methyl

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

2a,2b-dihomo-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

2a, 2b-dihomo~16 · (m-trifluormeth· ylphenyD-17,18 19,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Ajminomethyl-

2a,2b-dihomo-15' methyl-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor

Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl-

2a,2b-dihomo-15-methyl-16-Cpfluorphenyl)-17,18*19,20-tetranor

CD Ol CO NJ CD

	g s T	Tabelle I	(Seite 16)
Bei	3 1m- Chlor
spiel	3 1 m-Tri- fluor- methyl	L₁ M₁	.^,0H L₀ L₀ Name
1-31		R₃ R₁^ R₅	α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl- 2a,2b-dihomo-15- methyl-16-(m- chlorphenyl)- 17,18,19,20- tetranor
1-32	Wasserstoff Wasserstoff Methyl	α Wasserstoff Wasserstoff 2-Aminomethyl- 2a,2b-dihomo-15- methyl-16-(m- trifluormethyl- phenyD-17,18, 19,20-tetranor
- 280 -	Wasserstoff Wasserstoff Methyl

Claims

Patentansprüche:

1. Prostaglandinanalog der allgemeinen Formel

CH₂-Ix-CH₂NL₂L₃

^Yl"ffT⁷

Mi Li

worin JJ einen der Reste

HO

cc-

709827/1043

ORIGINAL INSPECTED

< K

* oder

worin R₀ Wasserstoff oder Hydroxy ist,

L. einen der Reste

R₃

oder ein Gemisch aus

worin R, und R^ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind, wobei einer der beiden Reste R, und R^ nur Methyl ist wenn der andere Wasserstoff oder Kethyl ist,

L₂ und L, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder den Rest -COOR₁, worin R₁ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 C-Atomen, Phenyl

709827/1043

2653207

.3-

oder einen mit 1, 2 oder 3 Chlor- oder Alkylresten mit 1 bis 3 C-Atomen substituierten Phenylrest, wobei nicht mehr als einer der Reste L„ und L, den Rest -COOR. bedeutet,

M„ den Rest

OH

OH,

worin R₁- Wasserstoff oder Methyl ist,

R„ einen der Reste

(1) -(GH₂)-CH,

3i

(2) CiS-CH=CH-CH₂CH₃,

(5) -(CH₂)

oder

00 -o

worin 1 0 bis 3, m 1 bis 5, s 0, 1, 2 oder 3 und T Chlor, Fluor Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen sind, wobei die verschiedenen T gleich oder verschieden sind und wobei nicht mehr als zwei T etwas anderes als Alkyl sind,und

1' einen äer Reste

709827/1043

und Z.

.4

(1) trans-CH=CH-,

(2) CiS-CH=CH-,

(5) -CH₂CH₂-. oder -C=C-

(1) eis-CH=CH-CH₂-(CH₂)_g-CH₂-,

(2) CiS-CH=CH-CH₂-(CHa)₉-CF₂-, (5) CiS-CHa-CH=CH-(CHa)₉-CH₂-,

-(CHa)₃-(CHa)₉-CH₂,

(5) -(CHa)₃-(CHa)₉-CF₂-,

(6) -CH₂-O-CH₂-(CHa)₉-CH₂-,

(7) "(CHa)₂-O-(CHa)₉-CH₂-,

(8) -(CHa)₃-O-(CHa)₉-,

(9)

O-(CH₂)_g- ·. oder

(10)

CH₂-

worin g 0, 1, 2 oder 3 ist, bedeuten, und deren pharraakologisch verträglichen Säureadditionssalze,

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Π den Rest

709827/1043

bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin J/ den Rest

bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin J) den Rest

HO

bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin D den Rest

bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin J) den Rest

O.

bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin .D den Rest

bedeutet.

HO

709827/1043

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin j) den Rest

HO

cc

bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin 3) den Rest

HO

CC

HO

bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y₁ cis-CH=CH- bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 9, worin

- bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y₁ -C=C- bedeutet.

13. Verbindung nach Anspruch 9, worin Y₁ trans-CH=CH- bedeutet,

14. Verbindung nach Anspruch 13, worin M₁ den Rest

^R5 bedeutet.

709827/1043

- a*r-

15. Verbindung nach Anspruch 14 ₉ worin R₇ cis-CH=CH-CH₂CH-bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 14, worin R₇ den Rest

-o

bedeutet#

17. Verbindung nach Anspruch 14, worin R₇ den Rest

(T)₁

bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 14, worin R₇ "(^p^m""^^ ^bedeutet·

19. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z. CiS-CK=CH-CHp-(CHp) -CP* bedeutet.

20. Verbindung nach Anspruch l8, worin Z. CiS-CH₂-CH=CH-(CH₂) -CH₂- bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z₁ -(CH₂),,-(CHp) -CHp bedeutet.

22. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z₁ -(CH₂),-(CH₂) -CF₃-bedeutet.

709827/1043

23. Verbindung nach Anspruch 22, worin Z₁ -CH₅-O-CH₀-(CH ) -CH bedeutet. ^{2 2} S 2

21. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z_± den Rest

bedeutet. 25. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z_± den Rest

bedeutet*

26. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z_± -(CHg)₂-O-(CH₂) -CH₂" oder -(CH₂),-O-(CH₂)- bedeutet.

27. Verbindung nach Anspruch 18, worin Z₁. CiS-CH=CH-CH₂-(CH₂) -CHg- bedeutet.

28. Verbindung nach Anspruch 17, worin m und g beide 3 bedeuten.

29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R₁- Methyl bedeutet.

30. Verbindung nach Anspruch 29, worin R, und R^ beide Wasserstoff bedeuten.

709827/1043

•J.

31. 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-2a,2b-dihomo-15-methyl-PGF_2α , eine Verbindung nach Anspruch 30.

32. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-2a,2b-dihomo-i5-methy 1-PGP₂₀₁, eine Verbindung nach Anspruch 30.

33· Verbindung nach Anspruch 28, worin R^ Wasserstoff bedeutet.

34. Verbindung nach Anspruch 33, worin R, und R₁. beide Methyl bedeuten.

35. 2-DecaΓboxy-2-methylaminomethyl-2a,2b-dihomo-l,6_>l6-dimethyl-PGFp , eine Verbindung nach Anspruch 34.

36. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-2a,2b-dihomo-l6,l6-dimethyl-PGF_2a, eine Verbindung nach Anspruch 34.

37. Verbindung nach Anspruch 27, worin g 1 und m 3 bedeuten.

38. Verbindung nach Anspruch 37» worin Rj- Wasserstoff bedeutet.

39» Verbindung nach Anspruch 38, worin R^ und R₁, beide Wasserstoff bedeuten.

40. 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-PGF_2a, eine Verbindung nach Anspruch 39·

41. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-PGF_ , eine Verbindung nach Anspruch 39·

42. Verbindung nach Anspruch 38, worin mindestens einer der Reste R₅ und R^ Methyl bedeutet.

709827/1043

43. Verbindung nach Anspruch 42, worin R, und R. Methyl bedeuten.

44. 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-l6 ,16-dimethyl-PGF^, eine Verbindung nach Anspruch 43.

45. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-l6,l6-dimethyl-PGF_2a> eine Verbindung nach Anspruch 43.

46. Verbindung nach Anspruch 38, worin mindestens einer der Reste R, und R₁^ Fluor bedeutet.

47· Verbindung nach Anspruch 46, worin R, und R^ beide Fluor bedeuten.

48. 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-l6,l6-difluor-PGF_2a, eine Verbindung nach Anspruch 47.

49. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-l6,l6-difluor-PGF„_a, eine Verbindung nach Anspruch 47.

50. Verbindung nach Anspruch 37, worin R₁- Methyl bedeutet.

51. Verbindung nach Anspruch 50, worin R-, und R^ beide Wasserstoff bedeuten.

52. 2-Decarboxy-2-methylaminomethyl-15-πlethy 1-PGF^, eine Verbindung nach Anspruch 51.

5.3. 2-Decarboxy-2-aminon:ethyl-15-methyl-PGF , eine Verbindung nach Anspruch 51·

709827/1043

5Μ. Verbindung nach Anspruch 50, worin mindestens einer der Reste FL und Rn Methyl bedeutet.

55. Verbindung nach Anspruch 5¹I, worin R-* und R₁^ beide Methyl bedeuten.

56. 2-Decarboxy-2-methylaminomethy1-15,16,l6-trimethy1-PGP₂₀^ eine Verbindung nach Anspruch 55·

57. a-Decarboxy-^-aminomethy 1-15,16,l6-trimethy 1-PGP₂₁₁, eine Verbindung nach Anspruch 55·

58. Verbindung nach Anspruch 50, worin mindestens einer der . Reste R_ und R₁, Fluor bedeutet.

59. Verbindung nach Anspruch 58, worin R-. und Ru beide Fluor bedeuten«

60. 2-Decaj?boxy-2-methylaminomethyl-15-methyl-l6,l6-difluor-

PGFp , eine Verbindung nach Anspruch 59· . ·.

61. 2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-methyl-l6,16-difluor-PGP^, eine Verbindung nach Anspruch 59·

62. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche Ibis 6l, dadurch gekennze i chnet, daß man

(1) gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel

709827/1043

• Α. -COOH CH₂-Zi C-R₇
Il
L₁ r.._fi-
Mi

worin L₁, M., R₇, Z₁. und J/ vorstehende Bedeutung haben und Y₂ trans-CH=CH-, cis-CH=CH-, -CH₃CH₂- oder -CH=C(HaI)-, worin Hai Chlor oder Brom ist, bedeutet, ketalisiert falls J) einen carbonylhaltigen Cyclopentanring darstellt,

(2) das Reaktionsprodukt von Stufe (1) aminiert, wobei der -COOH-Rest in einen -CH₂NL₂L,-Rest umgewandelt wird,

(3) gegebenenfalls das Reaktionsprodukt von Stufe (2) deketalisiert falls Ketalisierung in Stufe (1) erfolgte,

gegebenenfalls das Reaktionsprodukt von Stufe (3) dehydrohalogeniert falls Y₂ -CH=C(HaI)- bedeutet und

(5) gegebenenfalls mit der entsprechenden Säure neutralisiert falls das pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalz hergestellt werden soll.

Für: The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Rechtsanwalt

709827/1043