BR112016006951B1 - Novas vias de síntese para prostaglandinas e intermediários de prostaglandina com o uso de metátese - Google Patents

Novas vias de síntese para prostaglandinas e intermediários de prostaglandina com o uso de metátese Download PDF

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Abstract

NOVAS VIAS DE SÍNTESE PARA PROSTAGLANDINAS E INTERMEDIÁRIOS DE PROSTAGLANDINA COM O USO DE METÁTESE. São descritos métodos de síntese de prostaglandinas, análogos de prostaglandina e seus intermediários sintéticos.Os métodos podem compreender reações de metátese catalisadas por metal. Também são fornecidos intermediários sintéticos que podem ser usados na síntese das prostaglandinas e análogos de prostaglandina.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O tema atualmente revelado se baseia e reivindica o benefício do Pedido de Patente U.S. Provisório N° de Série 61/884.656, depositado em 30 de setembro de 2013, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[002] O tema atualmente revelado está relacionado à síntese de prostaglandinas e análogos de prostaglandina. O tema atualmente revelado ainda está relacionado a novos intermediários sintéticos que podem ser usados na síntese de prostaglandinas e análogos de prostaglandina.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[003] Prostaglandinas são derivados de ácido graxo de 20 carbonos de ocorrência natural produzidas pelo metabolismo oxidativo de ácidos graxos (por exemplo, ácido araquidônico).Elas e seus análogos de ocorrência não natural (que juntos podem ser denominados prostanóides) possuem uma ampla variedade de usos terapêuticos.
[004] Prostaglandinas tipicamente incluem pelo menos um anel de cinco membros. Por exemplo, prostaglandinas e análogos de prostaglandina PGFα podem compreender um anel ciclopentil que carrega dois grupos hidroxil em uma configuração cis e duas cadeias laterais em uma configuração trans. As cadeias laterais podem conter ligações duplas e diversos substituintes. Elas possuem valor terapêutico em várias indicações, incluindo, sem limitação, glaucoma, hipertensão ocular, úlceras, e indução ou aceleração de trabalho de parto.
[005] Bimatoprost, um análogo de prostaglandina PGFα exemplar, é vendido nos Estados Unidos, Canadá e Europa por Allergan sob o nome comercial LUMIGAN™ (Allergan, Inc., Irvine, Califórnia, Estados Unidos da América) para uso topicamente como colírios para controlar a progressão de glaucoma e no gerenciamento de hipertensão ocular. Ele reduz a pressão intra-ocular por aumento do fluxo de saída de humor aquoso dos olhos. Em dezembro de 2008, o FDA (“U.S. Food and Drug Administration” - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos) aprovou uma formulação cosmética de bimatoprost, vendida sob o nome comercial LATISSE™ (Allergan, Inc., Irvine, Califórnia, Estados Unidos da América) para uso como um tratamento para crescimento inadequado dos cílios. Foi ainda sugerido que bimatoprost possui a habilidade para reduzir tecido adiposo (gordura).
[006] São conhecidos diversos métodos para a síntese de PGFα e outras prostaglandinas e análogos de prostaglandina. Veja, por exemplo, a Publicação Internacional N° WO 2005/058812 para Clissold e cols., WO 02/096868, WO 02/090324, Chem. Rev. (1993, vol. 93, páginas 1.533-1.564), Chinese Journal of Medicinal Chemistry (1998, vol. 36, páginas 213-217), e as referências neles citadas. No entanto, permanece uma necessidade na técnica por métodos adicionais de síntese de prostanóides, por exemplo, sem limitação, métodos mais versáteis e eficientes.
SUMÁRIO
[007] Em algumas modalidades, revelado fornece um composto de Fórmula (III):
Figure img0001
em que cada m é um número inteiro entre 0 e 10; cada R1 é independentemente H ou um grupo de proteção de hidroxil; e cada R3 é selecionado independentemente do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído.
[008] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula
Figure img0002
em que m, R1 e R3 são como definidos acima para o composto de Fórmula (III); e cada R é selecionado do grupo que compreende aldeído, acil, nitroalquil, aminoalquil, e alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0003
em que representa uma ligação simples ou dupla; A1 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; A2 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A2 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A3 é hidroxil ou amino; A3 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A3 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A2 é hidroxil ou amino; ou em que dois de A1, A2 e A3 juntos formam um anel ou =O; e A4 e A5 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil ou aralcoxil.
[009] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (V):
Figure img0004
em que m, R3 e R são como definidos acima para o composto de Fórmula (IV).
[010] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (VI):
Figure img0005
em que m, R1, R3 e R são como definidos acima para o composto de Fórmula (IV), n é independentemente um número inteiro entre 0 e 10; e cada R2, R4 e R5 é selecionado independentemente do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído.
[011] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de uma prostaglandina, análogo de prostaglandina ou um intermediário sintético desta, o método compreendendo: o fornecimento de um composto de Fórmula (VI) e reação do composto de Fórmula (VI) com um catalisador de metal de transição para realizar uma reação de metátese de fechamento de anel formando, dessa forma, uma lactona, em que a lactona é um intermediário sintético de uma prostaglandina ou análogo de prostaglandina, opcionalmente ainda compreendendo a redução de uma ligação dupla carbono- carbono na lactona formada.
[012] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (III) como aqui descrito acima, em que o método compreende a realização de uma reação de metátese intermolecular catalisada por metal com um composto de Fórmula (I):
Figure img0006
em que m, R1 e R3 são como definidos para o composto de Fórmula (III) e em que R3' e R3" são, cada um, selecionados do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil.
[013] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método de preparação de um composto de Fórmula (IV) como aqui descrito acima, em que o método compreende: a) preparação ou fornecimento de um reagente para a adição-1,4, opcionalmente em que o reagente é um reagente de cuprato preparado a partir de um composto da Fórmula (Z)
Figure img0007
em que A1, A2, A3, A4 e A5 são como descritos para o composto de Fórmula (IV) e Z' é selecionado de halo e alcóxi; e b) realização de uma reação de adição-1,4 entre o reagente de a) e um composto de Fórmula (III).
[014] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (IV) como aqui descrito acima, em que o método compreende a realização de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal de um composto de Fórmula (II):
Figure img0008
em que m, R, R1 e R3 são como descritos para o composto de Fórmula (IV) e R3' e R3" são, cada um, selecionados do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil, opcionalmente em que pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H.
[015] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (V) como aqui descrito acima, em que o método compreende a redução enantiosseletiva de dois grupos carbonil de um composto de Fórmula (IV).
[016] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (VI) como aqui descrito acima, em que o método compreende a esterificação de dois grupos hidroxil não protegidos (por exemplo, em um composto de Fórmula (V)) com um ácido alquenóico ou derivado deste.
[017] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (VII) ou Fórmula (VIII):
Figure img0009
Figure img0010
em que representa uma ligação simples ou dupla; n, m, R1, R3, R4 e R são como definidos para o composto de Fórmula (VI); em que o método compreende a realização de uma reação de metátese de fechamento de anel e, opcionalmente, redução de uma ligação dupla carbono- carbono em uma ligação simples carbono-carbono, em que a realização da reação de metátese de fechamento de anel compreende o contato de um composto precursor com um catalisador de metal de transição, em que o referido composto precursor compreende um anel ciclopentano substituído por pelo menos quatro grupos substituintes, os (pelo menos) quatro grupos substituintes compreendendo -R, -OR1, e dois grupos substituintes adicionais, em que R e R1 são como definidos para os compostos de Fórmula (VI I) e Fórmula (VIII) e cada um dos dois grupos substituintes compreende uma porção alceno, ainda em que pelo menos um dos dois grupos substituintes adicionais compreende uma porção alceno não terminal.
[018] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a preparação de um composto de Fórmula (IX):
Figure img0011
em que R1 e R são como definidos acima para o composto de Fórmula (VI); em que o método compreende a realização de uma reação que cliva a ligação dupla carbono-carbono de um composto de Fórmula (V).
[019] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (VII) ou Fórmula (VIII):
Figure img0012
em que representa uma ligação simples ou dupla; e n, m, R1, R3, R4 e R são como definidos acima para o composto de Fórmula (VI).
[020] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (II) ou Fórmula (V-
Figure img0013
em que m, R1, R3 e R são como definidos acima para o composto de Fórmula (IV) e R3' e R3" são selecionados do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil, ainda em que pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H.
[021] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método de preparação de um composto de Fórmula (VI-A): (
Figure img0014
em que m, n, R1, R2, R3, R4, R5 e R são como definidos para o composto de Fórmula (VI) e R3' e R3" são selecionados do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil, ainda em que pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H.
[022] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de uma das Fórmulas (XI), (XIV), (XV) ou (XVI):
Figure img0015
em que representa uma ligação simples ou dupla; m, n, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(VI); Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; R9 nos compostos de Fórmulas (XI), (XV) e (XVI) é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, furil, piranil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' para os compostos de Fórmulas (XI), (XV) e (XVI) é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, furil, piranil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" para os compostos de Fórmulas (XI), (XV) e (XVI) é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, furil, piranil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno ou um grupo aril ou heteroaril); M para os compostos de Fórmula (XIV) é oxigênio, nitrogênio ou enxofre; R10 para os compostos de Fórmula (XIV) é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, alquilacil, hidroxiacil, alcoxiacil, aminoacil, alquilaminoacil ou alquiltioacil; e * para os compostos de Fórmulas (XV) e (XVI) representa um centro quiral, que pode ser racêmico ou enantiomericamente puro.
[023] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto selecionado do grupo que compreende:
Figure img0016
Figure img0017
[024] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método de preparação de uma prostaglandina, análogo de prostaglandina ou um intermediário sintético desta, o método compreendendo: o fornecimento de um composto contendo um grupo nitro da fórmula:
Figure img0018
em que representa uma ligação simples ou dupla; n e m são, cada um independentemente, um número inteiro entre 0 e 10; R1 é H ou um grupo de proteção de hidroxil; e R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e o contato do composto contendo um grupo nitro com tricloreto de titânio e acetato de sódio para fornecer um aldeído da fórmula:
Figure img0019
em que n, m, R3 e R4 são como definidos para o composto contendo um grupo nitro.
[025] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método de preparação de uma prostaglandina, análogo de prostaglandina ou um intermediário sintético desta, o método compreendendo: o fornecimento de um composto das Fórmulas (VII-6) ou (VIII6):
Figure img0020
em que representa uma ligação simples ou dupla; n e m são independentemente números inteiros entre 1 e 10 ou 0 e 10; Y é um grupo de proteção de hidroxil para os compostos de Fórmula (VII-6) e H para os compostos de Fórmula (VIII-6); e R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e realização de uma das seguintes etapas: (a) contato do composto de Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) com um catalisador de metal e uma enona adequada para realizar uma reação de metátese cruzada fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (XI); (b) hidrólise do composto de Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) para abrir a lactona e depois reação do ácido carboxílico resultante com um alcóxido, tiol ou amina para fornecer um composto de Fórmula (XIV); (c) transesterificação do composto de Fórmula (VII-6) ou (VIII- 6) com um álcool alílico quiral para fornecer um composto de Fórmula (XV); opcionalmente em que o composto de Fórmula (XV) pode ainda ser reagido com um catalisador de metal para passar por uma reação de metátese intramolecular para fornecer um composto de Fórmula (XVI).
[026] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método de preparação de uma prostaglandina, análogo de prostaglandina ou um intermediário sintético desta, o método compreendendo o fornecimento de um composto de Fórmula (X):
Figure img0021
em que R1 é H ou um grupo de proteção de hidroxil e Yi é H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril ou aril substituído, em que o fornecimento do composto de Fórmula (X) compreende a realização de uma reação de metátese catalisada por metal de um composto de Fórmula (I) e um éster de um ácido hexenóico.
[027] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método de preparação de uma prostaglandina, análogo de prostaglandina ou um intermediário sintético desta, o método compreendendo: o fornecimento de um composto de Fórmula (I):
Figure img0022
em que m é um número inteiro entre 0 e 10, opcionalmente em que m é 1; R1 é independentemente H ou um grupo de proteção de hidroxil; R3 é selecionado do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e R3' e R3" são selecionados do grupo que compreende H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil, e em que um de R3' e R3" é diferente de H, opcionalmente em que um de R3' e R3" é alquil; e reação do composto de Fórmula (I) com um nucleófilo para realizar uma adição-1,4 fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (II):
Figure img0023
em que m e R3 são como definidos para o composto de Fórmula (I); e R é selecionado do grupo que compreende aldeído, acil, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil, e alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0024
em que representa uma ligação simples ou dupla; A1 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; A2 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A2 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A3 é hidroxil ou amino; A3 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A3 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A2 é hidroxil ou amino; ou em que dois de A1, A2 e A3 juntos formam um anel ou =O; e A4 e A5 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil ou aralcoxil.
[028] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (XII) ou Fórmula (XIII):
Figure img0025
em que , m, n, Y, R3, R4, R9, R9' e R9" são como descritos para o composto de Fórmula (XI), e M e R10 são como descritos para o composto de Fórmula (XIV).
[029] É um objeto do tema atualmente revelado fornecer intermediários sintéticos e/ou pró-fármacos para prostaglandinas, por exemplo, compostos de Fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (V-A), (VI), (VI-A), (VII), (VII5), (VII-5A), (VII-6), (VIII), (VIII-5), (VIII-5A), (VIII6), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), e/ou (XVI), e fornecer métodos de síntese de prostaglandinas e seus intermediários sintéticos.
[030] Certos objetivos do tema atualmente revelado foram aqui estabelecidos anteriormente, são abordados no todo ou em parte pelo tema atualmente revelado, e outros objetivos e aspectos serão evidentes à medida que a descrição prossiga, quando considerados em conexão com os Exemplos que o acompanham como melhor aqui descrito abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[031] O tema atualmente revelado será agora descrito mais totalmente a seguir com referência aos Exemplos que o acompanham, nos quais são mostradas modalidades representativas. O tema atualmente revelado pode, no entanto, ser expresso em diferentes formas e não deve ser considerado como limitado às modalidades aqui descritas. Em vez disso, essas modalidades são fornecidas de tal forma que essa revelação seja detalhada e completa, e irá transmitir totalmente o escopo das modalidades àqueles habilitados na técnica.
[032] A menos que definido de forma diferente, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem os mesmos significados comumente subentendidos por aqueles habilitados na técnica à qual esse tema atualmente descrito pertence. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências aqui mencionadas são incorporados por referência em sua totalidade.
[033] Ao longo do relatório descritivo e das reivindicações, certa fórmula ou nome químico deve englobar todos os isômeros ópticos e estereoisômeros, bem como misturas racêmicas nas quais esses isômeros e misturas existem, a menos que especificamente indicado de forma diferente.
[034] I. Definições
[035] De acordo com antiga convenção da lei de patentes, os termos “um”, “uma”, “o” e “a” se referem a “um ou mais”, quando usados nesse pedido, incluindo nas reivindicações. Dessa forma, por exemplo, referência a “um solvente” inclui misturas de um ou mais solventes, dois ou mais solventes, e semelhantes.
[036] A menos que indicado de forma diferente, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, condições de reação, e assim por diante usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser subentendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Conseqüentemente, a menos que indicado o contrário, os parâmetros numéricos descritos no presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que visam ser obtidas pelo tema atualmente revelado.
[037] O termo “cerca de”, como aqui usado, quando se refere a um valor mensurável como, por exemplo, uma quantidade de peso, equivalentes molares, tempo, temperatura etc., visa englobar, em um exemplo, variações de ± 20% ou ± 10%, em outro exemplo ± 5%, em outro exemplo ± 1% e, ainda em outro exemplo, ± 0,1% da quantidade especificada, na medida em que essas variações sejam adequadas para realizar os métodos revelados.
[038] O termo “e/ou”, quando usado para descrever duas ou mais atividades, condições ou resultados finais, se refere às situações nas quais ambas as condições listadas estão incluídas, ou em que apenas uma das duas condições listadas está incluída.
[039] O termo “que compreende”, que é sinônimo com “que inclui”, “que contém” ou “caracterizado por”, é inclusivo ou em aberto, e não exclui elementos ou etapas do método adicionais, não citados. “Que compreende” é um termo da técnica usado em linguagem de reivindicações, o que significa que os elementos mencionados são essenciais, mas outros elementos podem ser adicionados e ainda formar uma construção dentro do escopo da reivindicação.
[040] Como aqui usada, a frase “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado na reivindicação. Quando a frase “consiste em” aparece em uma cláusula do corpo de uma reivindicação, e não imediatamente após o preâmbulo, ele limita apenas o elemento descrito naquela cláusula; outros elementos não são excluídos da reivindicação como um todo.
[041] Como aqui usada, a frase “que consiste essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação aos materiais ou etapas especificadas, mais aqueles que não afetam materialmente as características básicas e inéditas do tema reivindicado.
[042] Com relação aos termos “que compreende”, “que consiste” e “que consiste essencialmente em”, em que um desses três termos é aqui usado, o tema atualmente revelado e reivindicado pode incluir o uso de um dos dois outros dois termos.
[043] Como aqui usado, o termo “alquil” se refere a uma cadeia hidrocarboneto C1-20 inclusive, linear (ou seja, “de cadeia linear”), ramificada, saturada ou pelo menos parcialmente e, em alguns casos, totalmente insaturada (ou seja, alquenil e alquinil), incluindo, por exemplo, grupos metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, terc- butil, pentil, hexil, octil, etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, octenil, butadienil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, heptinil e alenil. “Ramificado” se refere a um grupo alquil no qual um grupo alquil inferior, por exemplo, metil, etil ou propil, está anexado a uma cadeia alquil linear. “Alquil inferior” se refere a um grupo alquil que possui 1 até cerca de 8 átomos de carbono (ou seja, um C1-8 alquil), por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono. “Alquil superior” se refere a um grupo alquil que possui cerca de 10 até cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono.
[044] Grupos alquil podem opcionalmente ser substituídos (um “alquil substituído”) com um ou mais substituintes do grupo alquil, que podem ser iguais ou diferentes. O termo “substituinte do grupo alquil” inclui, sem limitação, alquil (saturado ou insaturado), alquil substituído (por exemplo, alquil halo-substituído e perhalo-substituído, por exemplo, sem limitação, -CF3), cicloalquil, halo, nitro, hidroxil, carbonil, carboxil, acil, alcoxil, ariloxil, aralcoxil, tioalquil, tioaril, tioaralquil, amino (por exemplo, aminoalquil, aminodialquil, aminoaril etc.), sulfonil, e sulfinil. O termo “aril” é aqui usado para se referir a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos em conjunto, ligados covalentemente, ou ligados a um grupo comum, por exemplo, sem limitação, uma porção metileno ou etileno. O grupo de ligação comum também pode ser um carbonil, como em benzofenona, ou oxigênio, como em difeniléter. Dessa forma, exemplos de aril incluem, sem limitação, fenil, naftil, bifenil e difeniléter, entre outros. Grupos aril incluem grupos heteroaril, em que o anel ou anéis aromáticos incluem um heteroátomo (por exemplo, N, O, S ou Se). Grupos heteroaril exemplares incluem, sem limitação, furanil, piridil, pirimidinil, imidazoil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, quinolinil, isoquinolinil e tiofenil.
[045] O grupo aril pode ser opcionalmente substituído (um “aril substituído”) com um ou mais substituintes do grupo aril, que podem ser iguais ou diferentes, em que “substituinte do grupo aril” inclui alquil (saturado ou insaturado), alquil substituído (por exemplo, haloalquil e perhaloalquil, por exemplo, sem limitação, -CF3), cicloalquil, aril, aril substituído, aralquil, halo, nitro, hidroxil, acil, carboxil, alcoxil, ariloxil, aralquiloxil, tioalquil, tioaril, tioaralquil, amino (por exemplo, aminoalquil, aminodialquil, aminoaril etc.), sulfonil, e sulfinil.
[046] “Alquileno” se refere a um grupo hidrocarboneto bivalente alifático linear ou ramificado que possui de 1 até cerca de 20 átomos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 8, 19 ou 20 átomos de carbono. O grupo alquileno pode ser linear, ramificado ou cíclico. O grupo alquileno também pode ser opcionalmente insaturado e/ou substituído com um ou mais “substituintes do grupo alquil”. Pode ser opcionalmente inserido ao longo do grupo alquileno um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído (também aqui denominado “alquilaminoalquil”), em que o substituinte de nitrogênio é alquil, como descrito previamente. Grupos alquileno exemplares incluem metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclohexileno (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -(CH2)q- N(R)-(CH2)r-, em que cada um de q e r é independentemente um número inteiro de 0 até cerca de 20, por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, e R é hidrogênio ou alquil inferior; metilenodioxil (-O-CH2-O-); e etilenodioxil (-O-(CH2)2-O-). Um grupo alquileno pode ter cerca de 2 até cerca de 3 átomos de carbono e pode ainda ter 6-20 carbonos.
[047] O termo “arileno” se refere a um grupo aromático bivalente.
[048] Como aqui usado, o termo “acil” se refere a um grupo ácido carboxílico orgânico, em que o -OH do grupo ácido carboxílico foi substituído com outro substituinte. Dessa forma, um grupo acil pode ser representado por RC(=O)-, em que R é um grupo alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril ou aril substituído, como aqui definidos. Dessa forma, o termo “acil” especificamente inclui grupos arilacil, por exemplo, um grupo fenacil.Exemplos específicos de grupos acil incluem acetil e benzoil.
[049] “Cíclico” e “cicloalquil” se referem a um sistema de anel não aromático mono- ou multicíclico de cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. O grupo cicloalquil pode ser saturado ou parcialmente insaturado. O grupo cicloalquil também pode ser opcionalmente substituído com um substituinte do grupo alquil, como aqui definido. Pode ser opcionalmente inserido ao longo da cadeia alquil cíclica um ou mais oxigênio.Anéis cicloalquil monocíclicos representativos incluem ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.Anéis cicloalquil multicíclicos incluem adamantil, octahidronaftil, decalina, canfano e noradamantil.
[050] “Alcoxil” se refere a um grupo alquil-O- em que alquil, como descrito previamente, inclui alquil substituído. O termo “alcoxil”, como aqui usado, pode se referir a, por exemplo, metoxil, etoxil, propoxil, isopropoxil, butoxil, i-butoxil e pentoxil. O termo “oxialquil” pode ser usado de forma intercambiável com “alcoxil”.
[051] “Ariloxil” se refere a um grupo aril-O- em que o grupo aril, como descrito previamente, inclui um aril substituído. O termo “ariloxil”, como aqui usado, pode se referir a feniloxil ou hexiloxil, e ao alquil, alquil substituído ou feniloxil ou hexiloxil alcoxil-substituído.
[052] “Aralquil” se refere a um grupo aril- alquil- ou-alquil-aril, em que aril e alquil são como descritos previamente, e podem incluir aril substituído e alquil substituído. Dessa forma, “aralquil substituído” pode se referir a um grupo aralquil que compreende um ou mais substituintes do grupo alquil ou aril. Grupos aralquil exemplares incluem benzil, feniletil e naftilmetil. “Aralquiloxil” ou “aralcoxil” se referem a um grupo aralquil-O- em que o grupo aralquil é como descrito previamente. Um grupo aralquiloxil exemplar é benziloxil. “Aralquiloxil substituído” pode se referir a um grupo aralcoxil em que a porção alquil e/ou aril do aralquil são substituídos por um ou mais substituintes do grupo alquil ou aril.
[053] O termo “carbonil” se refere ao grupo -C(=O)-. O termo “carbono de carbonil” se refere a um átomo de carbono de um grupo carbonil. Outros grupos como, por exemplo, sem limitação, grupos acil, anidridos, aldeídos, ésteres, lactonas, amidas, cetonas, carbonatos e ácidos carboxílicos, incluem um grupo carbonil.
[054] O termo “carboxil” se refere ao grupo -C(=O)OH ou -C(=O)O-.
[055] O termo “aldeído” pode se referir ao grupo - C(=O)H.
[056] O termo “cetona” pode se referir a o grupo R'- C(=O)-R ou ao grupo -C(=O)R (ou seja, quando o grupo - C(=O)R é substituído diretamente em um átomo de carbono), em que R é alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril ou aril substituído e R' é alquileno ou arileno opcionalmente substituído.
[057] O termo “vinil” pode se referir ao grupo -CH=CH2, opcionalmente em que um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído por um substituinte do grupo alquil. Dessa forma, vinil pode se referir a vinil substituído ou não substituído.
[058] Os termos “halo”, “haleto” ou “halogênio”, como aqui usados, se referem a grupos flúor, cloro, bromo e iodo.
[059] O termo “sulfonil” se refere ao grupo -S(=O)2R, em que R é alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril ou aril substituído.
[060] O termo “sulfinil” se refere ao grupo -S(=O)R, em que R é alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril ou aril substituído.
[061] O termo “éster” se refere a um composto que compreende o grupo R'-O-C(=O)-R, em que R e R' são independentemente alquil, cicloalquil, aralquil ou aril, em que o alquil, cicloalquil, aralquil ou aril são opcionalmente substituídos. O termo “esterificação de” pode se referir à formação de um éster por contato de um composto que contém um ácido carboxílico ou derivado deste (por exemplo, um cloreto ácido) e um composto que contém um grupo hidroxil (por exemplo, um álcool ou um fenol).
[062] O termo “lactona” se refere a um éster cíclico, em que um átomo de oxigênio e o átomo de carbono do carbonil do éster formam parte do arcabouço de um grupo heterocíclico.
[063] Uma linha tracejada cruzada por uma linha ondulada, por exemplo, na estrutura:
Figure img0026
indica o local onde um substituinte pode se ligar a outro grupo.
[064] Uma linha tracejada que representa uma ligação em uma fórmula química indica que a ligação pode estar presente ou ausente. Por exemplo, a estrutura química:
Figure img0027
se refere aos compostos nos quais C1 e C2 podem estar unidos por uma ligação simples ou dupla. O grupo:
Figure img0028
se refere a um composto que pode incluir um grupo carbonil (ou seja, C(=O)) ou um grupo hidroxil. Dessa forma, no grupo acima, quando átomos de carbono e oxigênio estão ligados por uma ligação simples, o oxigênio pode estar protonado.
[065] Uma linha ondulada que representa uma ligação em uma estrutura química, por exemplo, na estrutura:
Figure img0029
em que a linha ondulada representa a ligação entre o grupo OH e o carbono na cadeia alquil di-flúor-substituída, representa estereoquímica não especificada da ligação, em que o composto pode ser um estereoisômero único ou uma mistura dos dois estereoisômeros possíveis. Alternativamente, um centro quiral que possui estereoquímica não especificada pode ser representado por * .
[066] O termo “nucleófilo” se refere a uma molécula ou íon que pode formar uma ligação com um grupo deficiente em elétrons (por exemplo, um carbono de carbonil) por doação de um ou dois elétrons. Nucleófilos incluem, sem limitação, nucleófilos de carbono, oxigênio e enxofre. Nucleófilos exemplares incluem, água, hidróxido, álcoois (ou seja, álcoois aromáticos e alifáticos), alcóxidos, arilóxidos (por exemplo, fenóxidos), tióis (por exemplo, HS-alquil, HS-aril), tiolatos (por exemplo, -S-alquil e -S-aril) e aminas (por exemplo, amônia, aminas primárias e aminas secundárias). Nucleófilos também podem ser fornecidos como sais, por exemplo, sem limitação, sais de metal alcalino (ou seja, sais que compreendem um nucleófilo aniônico, por exemplo, um alcóxido, arilóxido ou tiolato, e um cátion de metal alcalino, por exemplo, sem limitação, um cátion de sódio (Na), potássio (K), lítio (Li), cálcio (Ca) ou césio (Cs).
[067] O termo “amina” se refere a uma molécula que possui a fórmula N(R)3, ou uma forma protonada desta, em que cada R é independentemente H, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, ou em que dois grupos R juntos formam um grupo alquileno ou arileno. O termo “amina primária” se refere a uma amina em que pelo menos dois grupos R são H. O termo “amina secundária” se refere a uma amina em que apenas um grupo R é H. O termo “alquilamina” pode se referir a uma amina em que dois grupos R são H e o outro grupo R é alquil ou alquil substituído. “Dialquilamina” pode se referir a uma amina em que dois grupos R são alquil. “Arilamina” pode se referir a uma amina em que um grupo R é aril. Aminas também podem ser protonadas, ou seja, possuir a fórmula [NH(R)3]+.
[068] O termo “amino” se refere ao grupo -N(R)2, em que cada R é independentemente H, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, aralquil ou aralquil substituído. Os termos “aminoalquil” e “alquilamino” podem se referir ao grupo -N(R)2, em que cada R é H, alquil ou alquil substituído, e em que pelo menos um R é alquil ou alquil substituído.
[069] O termo “tioalquil” pode se referir ao grupo -SR, em que R é selecionado de H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído. Similarmente, os termos “tioaralquil” e “tioaril” se referem aos grupos -SR, em que R é aralquil e aril, respectivamente.
[070] O termo “grupo de proteção de hidroxil” se refere aos grupos que são conhecidos na técnica de síntese orgânica para mascaramento de grupos hidroxil durante transformações de grupos químicos em outro local na molécula. Conseqüentemente, grupos de proteção de hidroxil são grupos que podem substituir o átomo de hidrogênio de um grupo hidróxi em uma molécula e que são estáveis e não reativos às condições de reação às quais a molécula protegida deve ser exposta.Grupos de proteção de hidroxil adequados são descritos, por exemplo, em Greene e Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3a Edição; Nova York, John Wiley & Sons, Inc., 1999. Grupos de proteção de hidroxil incluem, sem limitação, grupos que podem ser reagidos com grupos hidroxil para formar éteres, por exemplo, silil éteres (por exemplo, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), terc-butildimetilsilil (TBDMS, algumas vezes também denominado TBS), t-butildifenilsilil (TBDPS) ou fenildimetilsilil éteres) metil éteres substituídos (por exemplo, metoximetil (MOM), benziloximetil (BOM), tetrahidropiranil (THP)), éteres etílicos substituídos, éteres benzílicos e éteres benzílicos substituídos; ésteres (por exemplo, acetato, formato, cloroacetato); e carbonatos. O termo “hidroxil protegido” pode se referir ao grupo -OR, em que R é um grupo de proteção de hidroxil.
[071] O termo “silil” se refere aos grupos que compreendem átomos de silício (Si). Em algumas modalidades, o termo silil se refere ao grupo -Si(R)3, em que cada R é independentemente alquil, alquil substituído, aralquil, aril e aril substituído. Em algumas modalidades, o termo silil se refere a um grupo trialquilsilil.
[072] Como aqui usados, os termos “silóxi” e "silil éter” se referem aos grupos ou compostos que incluem uma ligação silício-oxigênio (Si-OR) e em que R é um grupo orgânico, por exemplo, um grupo alquil ou aril (ou seja, metil, etil, fenil etc.).
[073] O termo “solvente aprótico” se refere a uma molécula solvente que não pode aceitar ou doar um próton. Exemplos de solventes apróticos incluem, sem limitação, acetato de etila; dissulfeto de carbono; éteres, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dimetil éter de etileno glicol, dibutil éter, difenil éter, MTBE, e semelhantes; hidrocarbonetos alifáticos, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno, tolueno, naftaleno, anisol, xileno, mesitileno, e semelhantes; e hidrocarbonetos halogenados simétricos, por exemplo, tetracloreto de carbono, tetracloroetano e diclorometano. Solventes apróticos adicionais incluem, por exemplo, acetona, acetonitrila, butanona, butironitrila, clorobenzeno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), e 1,4-dioxano.
[074] O termo “solvente prótico” se refere a uma molécula solvente que contém um átomo de hidrogênio ligado a um átomo eletronegativo, por exemplo, um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio. Solventes próticos típicos incluem, sem limitação, ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético, álcoois, por exemplo, metanol e etanol, aminas, amidas e água.
II. Compostos
[075] O termo “prostaglandina” pode se referir aos derivados de ácido graxo de 20 carbonos de ocorrência natural produzidos de forma biossintética pelo metabolismo oxidativo de ácidos graxos (por exemplo, ácido araquidônico). Em algumas modalidades, “prostaglandina” também pode ser referir aos análogos dos compostos de ocorrência natural, tais como aqueles análogos sintéticos que possuem efeitos biológicos similares aos compostos de ocorrência natural e/ou foram usados na indústria farmacêutica. Como aqui usado, o termo “análogo” visa se referir a uma versão modificada biologicamente ativa de um produto natural, em que um ou mais átomos, por exemplo, sem limitação, carbono, hidrogênio, oxigênio, nitrogênio, enxofre ou um haleto, foram adicionados ou subtraídos da estrutura parente. O termo “prostanóide” se refere às prostaglandinas e aos análogos de prostaglandina de ocorrência natural. Dessa forma, “prostanóide” e “prostaglandina” podem ser aqui usados de forma intercambiável.
[076] As estruturas de várias classes conhecidas de prostaglandinas são mostradas, por exemplo, na Patente U.S. N° 4.049.648, aqui incorporada por referência. Por exemplo, prostaglandinas e análogos de prostaglandina PGFα podem compreender um anel ciclopentil que carrega dois grupos hidroxil em uma configuração cis e duas cadeias laterais em uma configuração trans. As cadeias laterais podem conter ligações duplas carbono-carbono (ou seja, grupos alceno) e diversos substituintes. No entanto, as cadeias laterais também podem ser livres de grupos alceno.
[077] Em algumas modalidades, o termo “análogo de prostaglandina” se refere a um análogo de prostaglandina F1α ou prostaglandina F2α (PGF2α, também referida pelo nome internacional não proprietário (INN) dinoprost). PGF2α possui a seguinte estrutura:
Figure img0030
enquanto prostaglandina F1α possui a mesma estrutura, exceto que não possui o alceno na cadeia lateral anexada ao carbono 2 do anel ciclopentano.
[078] Em algumas modalidades, o análogo de prostaglandina pode ser um composto que inclui uma ou mais das seguintes alterações da estrutura em relação à estrutura de PGF2α: um ou mais grupos hidroxil são protegidos por um grupo de proteção ou são substituídos por H ou =O; uma ou mais unidades metileno são adicionadas ou subtraídas das cadeias laterais anexadas ao carbono 2 e/ou carbono 3 do anel ciclopentano; uma ou mais ligações duplas carbono-carbono são adicionadas, subtraídas ou realocadas; o grupo ácido carboxílico é substituído por um derivado de ácido carboxílico (por exemplo, um cloreto ácido, éster, tioéster, amida ou anidrido) ou por aldeído, - CH2OH ou metil; e um ou mais substituintes do grupo alquil (por exemplo, halo, amino, alquilamino, arilamino, nitro, tio, tioalquil, sulfonil, sulfinil, alquil, alcóxi, aril, ariloxi, aralquil ou aralcoxi) são adicionados à cadeia lateral no carbono 2 e/ou carbono 3 do anel ciclopentano.
[079] Em algumas modalidades, a prostaglandina ou análogo de prostaglandina pode ser um composto que possui a fórmula:
Figure img0031
em que cada Z é independentemente carbonil ou hidroxil ou hidroxil protegido (por exemplo, em que o hidroxil ou hidroxil protegido está cis em relação à cadeia lateral no carbono 2); p e q são independentemente números inteiros entre 0 e 10 (ou seja, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10); Z1 é aldeído, cetona, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil ou um alquil substituído ou não substituído (por exemplo, um alquil saturado) ou alquenil; cada Z2 é selecionado independentemente de H e alquil substituído ou não substituído, aralquil ou aril; Z3 é selecionado de H, halo, OH, SH, NH2, alcóxi, ariloxi, aralquiloxi, tioalquil, tioaralquil, tioaril, -O-acil, -NH-alquil, -NH-aril, -NH- aralquil, -NH-sulfonil-alquil, -NH-sulfonil-aril, - N(alquil)2, -N(aril)2 e - N(alquil)(aril); e Z4 é =O, OH ou hidrogênio. Em algumas modalidades, p e q são, cada um independentemente, números inteiros entre 0 e 4. Em algumas modalidades, p é 1 e q é 3.
[080] O tema atualmente revelado fornece, em um aspecto, um novo processo para produzir compostos cruciais que podem ser usados, por exemplo, como pró-fármacos para prostaglandinas ou análogos de prostaglandina e/ou como intermediários sintéticos na síntese de uma ampla variedade de prostaglandinas e análogos de prostaglandina, por exemplo, sem limitação, os produtos comerciais bimatoprost, latanoprost, travoprost, sulprostona, tafluprost, unoprostona, prostaglandina F2α (PGF2α; também conhecida como dinoprost), carboprost, limaprost, fluprostenol, 13,14-diidro-15-(2-benzotienil)-15-pentanor, misoprostol e cloprostenol. Outros análogos de prostaglandina que poderiam ser fornecidos pelo tema atualmente revelado incluem, sem limitação, arbaprostil, enisoprost, mexiprostil, dimoxaprost, tiprostanida e remiprostol, bem como outros análogos de prostaglandina em desenvolvimento clínico.
[081] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo (modalidade exemplar descrita no Esquema 1A, abaixo) para a preparação de intermediários sintéticos para prostaglandinas e análogos de prostaglandina, por exemplo, compostos que possuem a fórmula (VIII),
Figure img0032
em que: representa uma ligação simples ou dupla; n e m são independentemente números inteiros entre 1 e 10 ou entre 0 e 10 (por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10); R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que inclui, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído (que, quando substituído, pode incluir quaisquer substituintes do grupo alquil ou aril (por exemplo, carbonil ou carboxil)); e
Figure img0033
em que:
Figure img0034
representa uma ligação simples ou dupla; A1 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; A2 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A2 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A3 é hidroxil ou amino; A3 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A3 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A2 é hidroxil ou amino; ou dois de A1, A2 e A3 juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno) ou =O; e A4 e A5 são independentemente hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, acil, alcoxil ou aralcoxil.
[082] Em algumas modalidades, R é alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0035
em que: representa uma ligação simples ou dupla; A4 e A5 são como definidos acima; y e z são independentemente números inteiros entre 0 e 4; R11 e R11' se presentes, são, cada um independentemente, selecionados de H e alquil; R12 e R12', se presentes, são, cada um independentemente, selecionados de H e alquil; M1 é selecionado de -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, - C(R13)2-, -NR11-, e —CR 13-CR13-, em que cada R13, se presente, é selecionado independentemente de H, alquil, alcoxil ou hidroxil; e M2 é selecionado de H, cicloalquil, aril e heteroaril.
[083] Quando o átomo de oxigênio na fórmula para R diretamente acima está ligado ao átomo de carbono com uma ligação simples, o átomo de oxigênio pode ser protonado (ou seja, aqueles habilitados na técnica saberiam que pode haver um H implicado anexado ao O ligado de forma simples).
[084] Em algumas modalidades, R é alquil ou alquenil da
Figure img0036
em que: representa uma ligação simples ou dupla; A4 e A5 são como definidos acima; R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno ou um grupo aril ou heteroaril).
[085] Quando o átomo de oxigênio na fórmula para R diretamente acima está ligado ao átomo de carbono com uma ligação simples, o átomo de oxigênio pode ser protonado (ou seja, aqueles habilitados na técnica saberiam que pode haver um H implicado anexado ao O ligado de forma simples).
[086] Em algumas modalidades, um de R9, R9' e R9" pode de ter a fórmula:
Figure img0037
em que: M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e cada um de R14, R14' e R14" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, e em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente (por exemplo, de tal forma que, quando M3 é carbono, o carbono pode ser mono-, di- ou trissubstituído; quando M3 é nitrogênio, o nitrogênio pode ser mono- ou dissubstituído; e quando M3 é oxigênio ou enxofre, o oxigênio ou enxofre é monossubstituído), e ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R14" não são halogênio ou amino.
[087] Em algumas modalidades, os outros dois de R9, R9' e R9" podem ser H ou alquil.
[088] Em algumas modalidades, dois ou três de R14, R14' e R14" podem ser iguais ou diferentes.
[089] O composto de Fórmula (VIII) pode ser transformado na prostaglandina ou análogo de prostaglandina por abertura do anel lactona com um nucleófilo para formar um produto de anel aberto e etapas adicionais opcionais (por exemplo, redução de uma ligação dupla carbono-carbono, transformação de um derivado de ácido carboxílico (por exemplo, um ácido carboxílico, éster ou amida) em outro derivado de ácido carboxílico; redução de um derivado de ácido carboxílico, remoção de um grupo de proteção etc.). Os compostos de Fórmula (VIII) também podem ser usados como pró-fármacos para prostaglandinas ou análogos de prostaglandina (por exemplo, em que o anel lactona se abre in vivo).
[090] Em algumas outras modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo (modalidade exemplar descrita no Esquema 1 B, abaixo) para a preparação de intermediários sintéticos para prostaglandinas e análogos de por exemplo, compostos que possuem a fórmula (XI),
Figure img0038
em que: representa uma ligação simples ou dupla; Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; n e m são independentemente números inteiros entre 1 e 10 ou entre 0 e 10; R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que inclui, sem limitação, H, alquil, alquil substituído (por exemplo, alquil carbonil- ou carboxil-substituído), aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno ou um grupo aril ou heteroaril).
[091] Se o oxigênio ligado de forma simples ou dupla na Fórmula (XI) está ligado de forma simples, ele pode ser protonado.
[092] Em algumas modalidades, o oxigênio ligado de forma simples ou dupla está ligado de forma dupla, de tal forma que a cadeia lateral no lado direito inferior da Fórmula (XI) contém uma cetona.
[093] Em algumas modalidades, um de R9, R9' e R9" pode ter a fórmula:
Figure img0039
em que: M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e cada um de R14, R14' e R14" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, e em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente, ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R 4" não são halogênio ou amino. Em algumas modalidades, dois ou três de R14, R14' e R14" podem ser iguais ou diferentes.Em algumas modalidades, os outros dois de R9, R9' e R9" podem ser H ou alquil.
[094] O composto de Fórmula (XI) pode ser transformado na prostaglandina ou análogo de prostaglandina por redução de forma enantiosseletiva de um grupo carbonil (por exemplo, se houver um grupo cetona presente na cadeia lateral no lado direito inferior da estrutura da fórmula), e/ou desproteção de grupo(s)hidróxi, e/ou abertura do anel lactona com um nucleófilo para formar um produto de anel aberto, e etapas adicionais opcionais (por exemplo, redução de uma ligação dupla carbono-carbono, transformação de um derivado de ácido carboxílico (por exemplo, um ácido carboxílico, éster ou amida) em outro derivado de ácido carboxílico; redução de um derivado de ácido carboxílico, remoção de um grupo de proteção etc.). Os compostos de Fórmula (XI) também podem ser usados como pró-fármacos para prostaglandinas ou análogos de prostaglandina (por exemplo, em que o anel lactona se abre in vivo).
[095] Em algumas outras modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo (modalidade exemplar descrita no Esquema 1B, abaixo) para a preparação de intermediários sintéticos para prostaglandinas e análogos de prostaglandina, por exemplo, compostos que possuem a fórmula (XII):
Figure img0040
em que: representa uma ligação simples ou dupla; [1] n, m, R3, R4, R9, R9’ e R9" são como definidos para a Fórmula (XI); M é oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e R10 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, alquilacil, hidroxiacil, alcoxiacil, aminoacil, alquilaminoacil ou alquiltioacil.
[096] Se o átomo de oxigênio ligado de forma simples ou dupla de Fórmula (XII) está ligado de forma simples, o átomo de oxigênio pode ser protonado. Em algumas modalidades, o oxigênio ligado de forma simples ou dupla de Fórmula (XII) está ligado de forma dupla.
[097] Em algumas modalidades, um de R9, R9' e R9" pode ter a fórmula:
Figure img0041
em que: M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e cada um de R14, R14' e R14" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, e em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente, ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R14" não são halogênio ou amino.
[098] Em algumas modalidades, os outros dois de R9, R9' e R9" podem ser H ou alquil.
[099] O composto de Fórmula (XII) pode ser transformado na prostaglandina ou análogo de prostaglandina por redução de forma enantiosseletiva do grupo carbonil da cadeia lateral cetona, se presente e quando necessário, e/ou desproteção de grupo(s) hidroxil, e etapas adicionais opcionais (por exemplo, redução de uma ligação dupla carbono-carbono, transformação de um derivado de ácido carboxílico (por exemplo, um ácido carboxílico, éster ou amida) em outro derivado de ácido carboxílico; redução de um derivado de ácido carboxílico, remoção de um grupo de proteção etc.).
[100] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece compostos de Fórmulas (II), (V), (V-A), (VI), (VI-A), (VII),X) também revelado no Esquema 1A abaixo.
Figure img0042
Esquema 1A. Síntese de intermediários de prostaglandina por meio da estratégia de metátese.
[101] Em algumas modalidades,
Figure img0043
Esquema 1B. Síntese de intermediários de prostaglandina e prostaglandinas a partir de lactonas (VIII-5A) e (VIII-6) por meio da estratégia de metátese.
[102] No Esquema 1B, acima, Y pode geralmente ser um grupo de proteção de hidroxil ou H, com a exceção de que para as Fórmulas (VII-6) e (VII-5A), Y é um grupo de proteção de hidroxil e para as Fórmulas (VIII-6) e (VIII- 5A), Y é H. O “*” indica um centro quiral, que pode ser racêmico ou enantiomericamente puro. Os compostos de Fórmulas (VII-6) e (VIII-6) podem ser compostos de Fórmulas (VII) e (VIII) do Esquema 1A, em que R é vinil não substituído. Os compostos de Fórmulas (VII-5A) e (VIII-5A) podem ser compostos de Fórmulas (VII) e (VIII) do Esquema 1A, em que R é aldeído.
[103] Os compostos mencionados anteriormente possuem utilidade comercial na síntese de substâncias farmacêuticas, particularmente no campo das prostaglandinas. Vários desses intermediários têm natureza cristalina e, portanto, fornecem oportunidades de purificação por meio de cristalização convencional, quando comparada com as purificações cromatográficas comumente praticadas de intermediários de prostaglandina prévios, geralmente oleosos.
[104] II.A. Compostos de Fórmula (II)
[105] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (II):
Figure img0044
em que: m é um número inteiro entre 0 e 10; R é como aqui definido acima com relação aos compostos de Fórmula (VIII) ou como abaixo para os compostos de Fórmula (IV); R1 é independentemente H ou um grupo de proteção de hidroxil e R3, R3' e R3" são selecionados independentemente do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil. Os substituintes do grupo alquil e/ou aril, se presentes, podem ser, por exemplo, sem limitação, carbonil e carboxil.
[106] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e pelo menos um de R3' e R3" é selecionado do grupo que inclui, sem limitação, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil. Alquil substituído e/ou aril substituído exemplar incluem, sem limitação, alquil e/ou aril carbonil- e carboxil- substituído.
[107] Em algumas modalidades, pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H. Em algumas modalidades, um, dois ou todos os três de R3, R3' e R3" são H ou alquil, desde que nem todos os três sejam H ao mesmo tempo.
[108] Em algumas modalidades, m é um número inteiro entre 0 e 4.Em algumas modalidades, cada m é o mesmo.Em algumas modalidades, m é 1.
[109] Em algumas modalidades, R1 é um grupo de proteção de hidroxil.R1 pode ser qualquer grupo de proteção de hidroxil adequado. Por exemplo, grupos de proteção de hidroxil adequados incluem, sem limitação, grupos de proteção de silil (por exemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS e fenildimetilsilil); metil éteres substituídos (por exemplo, MOM, BOM e THP); éteres etílicos substituídos; éteres benzílicos e éteres benzílicos substituídos; ésteres (por exemplo, acetato, formato, cloroacetato); e carbonatos. Em algumas modalidades, R1 é um grupo silil (por exemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS e semelhantes), de tal forma que a molécula de Fórmula (II) inclua um silil éter. Em algumas modalidades, R1 é TBDMS.Em algumas modalidades, R1 é etoxietil.Em algumas modalidades, R1 é diferente de dinitrobenzoil ou TMS. II.B. Compostos de Fórmula (III)
[110] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (III):
Figure img0045
em que cada m é um número inteiro entre 0 e 10; cada R1 é independentemente H ou um grupo de proteção de hidroxil; e cada R3 é independentemente como descrito para os compostos de Fórmula (II) e/ou é selecionado do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído. Substituintes exemplares do grupo alquil e/ou aril, se presentes, incluem, sem limitação, carbonil e carboxil.
[111] Em algumas modalidades, um ou ambos R3 é H ou alquil.Em algumas modalidades, ambos os grupos R1 são iguais.Em algumas modalidades, ambos os grupos R3 são iguais.Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) pode ser preparado por uma reação de metátese intermolecular de duas moléculas da mesma alilciclopentenona quiral. No entanto, em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) pode ser preparado por uma reação de metátese intermolecular de duas alilciclopentenonas quirais diferentes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (III) é cristalino.
[112] Em algumas modalidades, m é um número inteiro entre 0 e 4.Em algumas modalidades, cada m é o mesmo.Em algumas modalidades, m é 1.
[113] Em algumas modalidades, R1 é um grupo de proteção de hidroxil.R1 pode ser qualquer grupo de proteção de hidroxil adequado. Por exemplo, grupos de proteção de hidroxil adequados incluem, sem limitação, grupos de proteção de silil (por exemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS e fenildimetilsilil); metil éteres substituídos (por exemplo, MOM, BOM e THP); éteres etílicos substituídos; éteres benzílicos e éteres benzílicos substituídos; ésteres (por exemplo, acetato, formato, cloroacetato); e carbonatos. Em algumas modalidades, R-, é um grupo silil (por exemplo, TMS, TES, TBDMS, TBDPS e semelhantes), de tal forma que a molécula de Fórmula (III) inclua um silil éter. Em algumas modalidades, R1 é TBDMS ou etoxietil.Em algumas modalidades, R1 é diferente de dinitrobenzoil ou TMS.
II.C. Compostos de Fórmula (IV)
[114] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (IV):
Figure img0046
ue m, R1 e R3 são como definidos acima para os compostos de Fórmula (III); e cada R é selecionado independentemente do grupo que compreende aldeído, cetona, acil, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil, e alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0047
em que:
Figure img0048
representa uma ligação simples ou dupla; A1 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; A2 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A2 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A3 é hidroxil ou amino; A3 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A3 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A2 é hidroxil ou amino; ou em que dois de A1, A2 e A3 juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno) ou =O; e A4 e A5 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil ou aralcoxil. O grupo R alquil ou alquenil pode ser anexado ao anel ciclopentanona por meio de uma ligação entre o anel e o carbono anexado diretamente a A5 (como indicado pela linha pontilhada cruzada pela linha ondulada).
[115] Em algumas modalidades, cada m é 1.Em algumas modalidades, ambos R1 e/ou ambos R3 são iguais.Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (IV) é cristalino.Em algumas modalidades, ambos os grupos R são iguais. Em algumas modalidades, R é alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0049
[116] Em algumas modalidades, um ou ambos de A4 e A5 são H. Em algumas modalidades, A1, A2 e A3 são selecionados independentemente de H, hidroxil, hidroxil protegido, alquil, alquil substituído (por exemplo, ariloxil- metil), aralquil, aralquil substituído, aril (por exemplo, heteroaril), aril substituído, tiofenil, benzotiofenil e halo; ou em que dois de A1, A2 e A3 juntos formam um anel ou =O.
[117] Em algumas modalidades, R é selecionado do grupo que compreende aqueles mostrados na Tabela 1, abaixo, e/ou um grupo R de outra fórmula de alquil ou alquenil como aqui descrita. Em algumas modalidades, R pode ser outra cadeia lateral de um análogo de prostaglandina comercial, incluindo opcionalmente um ou mais grupos de proteção (por exemplo, um ou mais grupos de proteção de hidroxil) ou outra cadeia lateral de um análogo de prostaglandina descrito previamente na técnica. Por exemplo, R pode ser uma cadeia lateral como descrita para a Fórmula (II) da Publicação do Pedido de Patente U.S. N° 2010/0105771 ou como descrita na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2007/0254920, ambas aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
Figure img0050
Tabela 1. Estruturas exemplares para cadeia lateral R.
II.D. Compostos de Fórmula (V)
[118] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (V):
Figure img0051
em que m, R, R1 e R3 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III) e (IV). Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (V) é cristalino. II.E. Compostos de Fórmula (V-A)
[119] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (V-A):
Figure img0052
em que: m, R e R1 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (111) e (IV), e R3, R3' e R3" são selecionados independentemente do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil. Substituintes exemplares do grupo alquil e/ou aril, se presentes, incluem, sem limitação, carbonil e carboxil.
[120] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H. Dessa forma, opcionalmente pelo menos um de R3' e R3" são selecionados do grupo que inclui, sem limitação, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil.
[121] II.F. Compostos de Fórmula (VI)
[122] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (VI):
Figure img0053
em que m, R, R1 e R3 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(V); cada n é um número inteiro entre 0 e 10; e cada R2, R4 e R5 é selecionado independentemente do grupo que inclui, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído. Substituintes exemplares do grupo alquil e/ou aril, se presentes, incluem, sem limitação, carbonil e carboxil.
[123] Em algumas modalidades, cada n é um número inteiro entre 0 e 4.Em algumas modalidades, cada n é 2 ou 3.Em algumas modalidades, cada n é o mesmo.Em algumas modalidades, cada n é 3.
[124] Em algumas modalidades, cada m é 1.Em algumas modalidades, ambos R1 e/ou ambos R3 são iguais. Em algumas modalidades, ambos os grupos R são iguais e/ou são alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0054
[125] Em algumas modalidades, cada R2 e/ou cada R4 e/ou cada R5 são iguais.Em algumas modalidades, R2, R4 e R5 são H ou alquil.Em algumas modalidades, R2, R4 e R5 são H. Em outras modalidades, pelo menos um de R2, R4 e R5 é diferente de H. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (VI) é cristalino.
[126] II.G. Compostos de Fórmula (VI-A)
[127] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (VI-A):
Figure img0055
em que: m, R e R1, são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(V); cada n é um número inteiro entre 0 e 10; cada R2, R4 e R5 é selecionado independentemente do grupo que inclui, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e R3, R3' e R3" são selecionados independentemente do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil.
[128] Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que compreende, sem limitação, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído. Em algumas modalidades, pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H. Dessa forma, opcionalmente pelo menos um de R3' e R3" é selecionado do grupo que inclui, sem limitação, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil. Em algumas modalidades, um de R3' e R3" é alquil.
[129] Em algumas modalidades, cada n é um número inteiro entre 0 e 4.Em algumas modalidades, cada n é 2 ou 3.Em algumas modalidades, cada n é o mesmo.Em algumas modalidades, cada n é 3.
[130] Em algumas modalidades, cada R2 e/ou cada R4 e/ou cada R5 são iguais.Em algumas modalidades, R2, R e R5 são H ou alquil.Em algumas modalidades, R2, R4 e R5 são H. Em outras modalidades, pelo menos um de R2, R4 e R5 é diferente de H. Em algumas modalidades, R2 é diferente de H.
II.H. Compostos de Fórmula (VII) e Fórmula (VIII)
[131] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (VII) e/ou Fórmula (VIII). Compostos de Fórmula (VII) podem ter uma estrutura:
Figure img0056
em que:
Figure img0057
representa uma ligação simples ou dupla; e n, m, R, R1, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(VI).
[132] Em algumas modalidades, a soma de m e n é 3 ou 4, de tal forma que o composto de Fórmula (VII) seja uma lactona de dez ou nove membros.
[133] Em algumas modalidades, R1 é um grupo de proteção de hidroxil. Em algumas modalidades, ou seja, quando R1 é H, o composto de Fórmula (VII) também pode ser um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0058
em que:
Figure img0059
representa uma ligação simples ou dupla; e m, n, R, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(VI).
[134] Em algumas modalidades, a soma de m e n é 3 ou 4, de tal forma que o composto de Fórmula (VIII) seja uma lactona de dez ou nove membros.
[135] Em algumas modalidades, R para os compostos de Fórmulas (VII) e (VIII) pode ser aldeído, nitroalquil, - CH2NO2 ou -CH=CH2. Em algumas modalidades, R pode compreender uma cetona. Em algumas modalidades, R pode compreender um grupo benzotiofenil, opcionalmente em que R compreende um grupo alquil ou alquenil da fórmula:
Figure img0060
em que um de A1, A2 e A3 é benzotiofenil. Em algumas modalidades, R é alquil ou alquenil e dois de A2 e A3 são =O e os grupos A1, A2 e A3 restantes são diferentes de um fenoxialquil ou um grupo fenoxialquil substituído. Em algumas modalidades, R1 é H, etoxietil, ou TBDMS e/ou é diferente de dinitrobenzoil ou TMS.
II.I. Compostos de Fórmula (XI)
[136] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um novo composto de fórmula (XI):
Figure img0061
em que: representa uma ligação simples ou dupla; m, n, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (IH)-(VI); R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, furil, piranil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, furil, piranil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, furil, piranil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno ou um grupo aril ou heteroaril); e Y é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil.
[137] Em algumas modalidades, um de R9, R9' e R9" pode de ter a fórmula:
Figure img0062
em que: M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e cada um de R14, R14' e R14" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, e em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente, ainda em que, quando um de R14, R14 e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R14" não são halogênio ou amino. Em algumas modalidades, dois ou três de R14, R14' e R14" podem ser iguais ou diferentes.
[138] Em algumas modalidades, o átomo de oxigênio ligado de forma simples ou dupla de Fórmula (XI) está ligado de forma dupla. No entanto, quando o átomo de oxigênio ligado de forma simples ou dupla está ligado de forma simples, ele pode ser protonado.
[139] Em algumas modalidades, a soma de m e n é 3 ou 4, de tal forma que o composto de Fórmula (XI) seja uma lactona de dez ou nove membros.
[140] Em algumas modalidades, o grupo -C(R9)(R9')(R9") do composto de Fórmula (XI) (ou do composto de Fórmula (XII), (XIII), (XV), e/ou (XVI)) pode ser pode ser substituído pelo grupo:
Figure img0063
em que: y e z são independentemente números inteiros entre 0 e 4 (ou seja, 0, 1, 2, 3, ou 4); R11 e R11' se presentes, são, cada um independentemente, selecionados de H e alquil; R12 e R12', se presentes, são, cada um independentemente, selecionados de H e alquil; M1 é selecionado de -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- - C(R13)2-, -NR11- e -CR13=CR13-, em que cada R13, se presente, é selecionado independentemente de H, alquil, alcoxil ou hidroxil; e M2 é selecionado de H, cicloalquil, aril e heteroaril.
II.J. Compostos de Fórmula (XII)
[141] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (XII):
Figure img0064
em que
Figure img0065
- , m, n, Y, R3, R4, R9, R9' e R9" são como descritos acima para o composto de Fórmula (XI); M é oxigênio, enxofre ou nitrogênio; e R10 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, alquilacil, hidroxiacil, alcoxiacil, aminoacil, alquilaminoacil ou alquiltioacil. Opcionalmente, um de R9, R9' e R9" é -M3(R14)(R14')(R14"), em que M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e cada um de R14, R14' e R14" é independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, alquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente e/ou ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R14" não são halogênio ou amino.
II.K. Compostos de Fórmula (XIII)
[142] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (XIII):
Figure img0066
em que , m, n, Y, R3, R4, R9, R9' e R9" são como descritos acima para o composto de Fórmula (XI); e M e R10 são como descritos acima para o composto de Fórmula (XII). Opcionalmente, um de R9, R9' e R9" é -M3(R14)(R14')(R14"), em que M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e cada um de R14, R14' e R14" é independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, alquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente e/ou ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R14" não são halogênio ou amino.
II.L. Compostos de Fórmula (XIV)
[143] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de Fórmula (XIV):
Figure img0067
em que:
Figure img0068
representa uma ligação simples ou dupla; m, n, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(VI); Y é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidroxil; M é oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e R10 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, alquilacil, hidroxiacil, alcoxiacil, aminoacil, alquilaminoacil ou alquiltioacil.
[144] Em algumas modalidades, a soma de m e n é 3 ou 4.
[145] II.M. Compostos de Fórmula (XV)
[146] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de fórmula (XV):
Figure img0069
em que: * representa um centro quiral, que pode ser racêmico ou enantiomericamente puro;
Figure img0070
representa uma ligação simples ou dupla; m, n, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(VI); Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno ou um grupo aril ou heteroaril).
[147] Em algumas modalidades, a soma de m e n é 3 ou 4.
[148] Opcionalmente, um de R9, R9' e R9" é - M3(R14)(R14')(R14"), em que M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e cada um de R14, R14' e R14" é independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, alquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, protegido hidroxil, ou amino; em que R14' e/ou R14" pode estar presente ou ausente e/ou ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R14, R14' e R14" não são halogênio ou amino.
II.N. Compostos de Fórmula (XVI)
[149] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um composto de fórmula (XVI):
Figure img0071
em que: * representa um centro quiral, que pode ser racêmico ou enantiomericamente puro; representa uma ligação simples ou dupla; m, n, R3 e R4 são como definidos acima para os compostos de Fórmulas (III)-(VI); Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel (por exemplo, um grupo alquileno ou um grupo aril ou heteroaril).
[150] Em algumas modalidades, a soma de m e n é 3 ou 4.
[151] Opcionalmente, um de R9, R9' e R9" é - M3(R14)(R14')(R14"), em que M3 é carbono, nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e cada um de R14, R14' e R14" é independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, alquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; em que R14' e/ou R R14" pode estar presente ou ausente e/ou ainda em que, quando um de R14, R14' e R14" é hidroxil ou amino, os outros dois de R, R14 e R14" não são halogênio ou amino.
111. Métodos de preparação de prostanóides e Compostos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (V-A), (VI), (VI-A), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIV), (XV) e (XVI)
[152] Os processos atualmente revelados podem incluir uma reação de metátese intramolecular de fechamento de anel de um composto que inclui dois anéis ciclopentano anexados uns aos outros por meio de um grupo alquileno que compreende um alceno. Esse alceno é um dos alcenos envolvidos na reação de metátese intramolecular. Dessa forma, um dos grupos alceno envolvidos nas presentes reações de metátese intramolecular de fechamento de anel é um grupo em que ambos os átomos de carbono do grupo alceno são substituídos com pelo menos um grupo diferente de hidrogênio. Os processos atualmente revelados também podem incluir uma reação de metátese intermolecular que envolve uma alilciclopentenona quiral e/ou fornece um precursor ou precursores de prostanóide que são geralmente cristalinos e podem ser purificados por cristalização convencional.A purificação de intermediários de prostaglandina, que são tipicamente óleos, tem sido obtida historicamente por meio de purificações cromatográficas trabalhosas.
[153] O Esquema 1A acima mostra uma modalidade da síntese de um intermediário de prostanóide de Fórmula (VIII) partindo de uma alilciclopentenona quiral (composto I do Esquema 1A) que pode compreender seis etapas de síntese: (1) uma reação de metátese intermolecular (ou seja, do Composto I do Esquema 1A para formar o Composto III ou do Composto II do Esquema 1A para formar o Composto IV), (2) uma reação de adição enantiosseletiva-1,4 (ou seja, do Composto I do Esquema 1A para forma Composto II ou do Composto III do Esquema 1A para formar o Composto IV), (3) uma redução de carbonil assimétrica (ou seja, do Composto IV do Esquema 1A para formar o Composto V), (4) uma esterificação (ou seja, do Composto V do Esquema 1A para formar o Composto VI), (5) uma reação de metátese intramolecular (ou seja, do Composto VI do Esquema 1A para formar o Composto VII) e (6) remoção (por exemplo, uma hidrólise) de um grupo de proteção (ou seja, do Composto VII do Esquema 1A para formar o Composto VIII). Em algumas modalidades, Os Compostos VII e VIII (por exemplo, modalidades dos Compostos VII e VIII que não incluem uma ligação dupla carbono-carbono no anel lactona) podem ser fornecidos por uma reação de redução adicional (ou seja, da ligação dupla carbono-carbono formada durantea reação de metátese intramolecular). A síntese de prostaglandinas a partir do intermediário (VIII) permite a abertura da lactona e formação de um ácido carboxílico ou um éster ou amida ou outro derivado de ácido carboxílico, que é tipicamente obtida em uma etapa. Alternativamente, a lactona do Composto VII do Esquema 1A pode ser aberta e o produto do anel aberto pode ser desprotegido posteriormente (por exemplo, após oxidação do novo grupo hidroxil do produto de anel aberto para fornecer um análogo de prostanóide contendo ciclopentanona). Em algumas modalidades, o processo inclui o fornecimento do Composto IV por meio de uma adição estereosseletiva dupla 1,4 de um reagente adequado ao Composto III. III.A. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (IA)
[154] Alilciclopentononas quirais da Fórmula (I) foram preparadas previamente por diferentes métodos e usadas na síntese de prostaglandinas. Diversos exemplos são documentados na literatura científica e de patentes. Veja, Trampota, Miroslav e Zak, Bohumil Pedido Internacional PCT, 9628419, 19 de setembro de 1996; Donde, Yariv e Nguyen, Jeremiah H. Pedido Internacional PCT, 2006063179, 15 de junho de 2006; Rodriguez, Ana e cols., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemanha), 331 (9), 279-282; 1998 Kalish, Vincent J. e cols. Synthetic Communications, 20 (11), 1.641-5; 1990; Okamoto, Sentaro e cols. Journal of Organic Chemistry, 53 (23), 5.590-2; 1988; Rodriguez, Ana R. e Spur, Bernd W. Tetrahedron Letters, 43 (50), 9.249-9.253; 2002; Oh, Changyoung e cols. Pedido Internacional PCT, 2010104344, 16 de setembro de 2010; Ham, Won-Hun e cols. Pedido Internacional PCT, 2002090324, 14 de novembro de 2002; Obadalova, Iva e cols. Chirality, 17 (Supl.), S109- S13; 2005; Tani, Kousuke e cols. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1.093-1.106; 2002; Henschke, Julian P. e cols. Publicação de Pedido de Patente U.S., 20090259058, 15 de outubro de 2009; Burk, Robert M. e cols. Pedido Internacional PCT, 2003040126, 15 de maio de 2003; Henschke, Julian P. e cols. Pedido Internacional PCT, 2012048447, 19 de abril de 2012; Donde, Yariv Publicação de Pedido de Patente U.S., 0050228185, 13 de outubro de 2005; Kim, Yong Hyun e Lee, Yiu Suk Pedido Internacional PCT, 2004026224, 01 de abril de 2004.
Figure img0072
Esquema 2. Síntese de Compostos de Fórmula (IA).
[155] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para alilciclopentenonas quirais de Fórmula (I) em outras alilciclopentenonas quirais (por exemplo, compostos de Fórmula (IA)) por meio de uma reação de metátese cruzada com outro alceno adequado catalisada por um catalisador de metal de transição, por exemplo, sem limitação, um catalisador à base de rutênio. Veja o Esquema 2, acima. No alceno mostrado no Esquema 2, R3 pode ser qualquer grupo (por exemplo, H, alquil, aralquil, ou aril, ou versões substituídas destes) desde que R3 não seja doador de elétrons e/ou não compreenda um heteroátomo anexado diretamente ao carbono do alceno. Em algumas modalidades, os grupos R3' e R3" podem ser como definidos acima para os compostos de Fórmula (II). Em algumas modalidades, um de R3' e R3" pode ser alquil, mas não ambos são alquil. Em algumas modalidades, um de R3' e R3" é alquil e o outro é H. Em algumas modalidades, R8 e R8' podem ser os mesmos grupos como definidos para R3' e R3". Em algumas modalidades, um de R8 e R8' é alquil e um é H. Em algumas modalidades, ambos R8 e R8' são H. R7 e R7' podem ser independentemente qualquer grupo (por exemplo, alquil, acil, halogênio etc.). Para dirigir a reação até o término, etileno ou alquileno formado como um produto colateral durante a reação pose ser removido do sistema de reação.
[156] Em algumas modalidades, o catalisador compreende um metal de transição, por exemplo, sem limitação, Ni, W, Ru, Rh ou Mo. Em algumas modalidades, o metal de transição é Ru. Em algumas modalidades, o catalisador é um complexo de carbeno de metal de transição, por exemplo, sem limitação, um benzilideno de metal de transição (por exemplo, um benzilideno de rutênio). Em algumas modalidades, o catalisador é um catalisador de Schrock, de Grubb ou de Hoveyda-Grubb. Em algumas modalidades, o catalisador é benzilideno-bis(triciclohexilfosfino) dicloro-rutênio.
[157] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (I) com um catalisador para realizar uma reação de metátese é realizada em um solvente não polar aprótico, por exemplo, sem limitação, diclorometano, tolueno, heptano ou MTBE.
[158] Os compostos de Fórmula (IA) podem ser usados no lugar dos compostos de Fórmula (I) na síntese de compostos adicionais do tema atualmente revelado, por exemplo, na síntese de compostos de Fórmulas (II), (III) etc., por meio de vias análogas àquelas mostradas no Esquema 1A.
III.B- Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (III)
[159] Como aqui descrito acima, alilciclopentenonas quirais de Fórmula (I) podem ser produzidas por diversos métodos documentados na literatura científica. Veja, por exemplo, Mitsuda e cols., Applied Microbiology and Biotechnology, 31 (4), 334-337 (1989); Hazato e cols.. Chem. Pharm. Bull., 33 (5), 1.815-1.825 (1985); e Patente U.S. 7.109.371.
Figure img0073
Esquema 3. Síntese de Compostos de Fórmula (III).
[160] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a conversão de alilciclopentenonas quirais de Fórmula (I) em compostos de Fórmula (III) por meio de uma reação de metátese catalisada por um catalisador de metal de transição, por exemplo, sem limitação, um catalisador à base de rutênio. Veja o Esquema 3, acima.A reação de metátese pode ser entre dois compostos de Fórmula (I), que podem ser iguais ou diferentes.Em algumas modalidades, os dois compostos de Fórmula (I) são iguais. Para conduzir a reação até o término, etileno ou alquileno formados como um produto colateral durante a reação podem ser removidos do sistema de reação. Em algumas modalidades, o catalisador compreende um metal de transição, por exemplo, sem limitação, Ni, W, Ru, Rh ou Mo. Em algumas modalidades, o metal de transição é Ru. Em algumas modalidades, o catalisador é um complexo de carbeno de metal de transição, por exemplo, sem limitação, um benzilideno de metal de transição (por exemplo, um benzilideno de rutênio). Em algumas modalidades, o catalisador é um catalisador de Schrock, de Grubb ou de Hoveyda-Grubb. Em algumas modalidades, o catalisador é benzilideno-bis(triciclohexilfosfino) dicloro-rutênio.
[161] Em algumas modalidades, a reação do composto de Fórmula (I) com um catalisador para realizar uma reação de metátese é realizada em um solvente não polar aprótico, por exemplo, sem limitação, diclorometano, tolueno, heptano ou MTBE.
III.C. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (IV)
[162] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a produção de compostos de Fórmula (IV) realizando-se seqüencialmente: (a) uma reação estereosseletiva de adição-1,4 de um reagente adequado a uma alilciclopentenona quiral, e (b) uma reação de metátese. Veja o Esquema 1A, acima. A reação de metátese pode ser realizada antes da reação de adição-1,4, por exemplo, o composto de Fórmula (IV) pode ser preparado por reação de metátese catalisada por metal cruzada de um composto de Fórmula (I) (por exemplo, a um segundo composto de Fórmula (I), que pode ser igual ou diferente) para fornecer um composto de Fórmula (III), seguido por a reação de adição dupla-1,4 de um reagente ou reagentes adequados para fornecer o composto de Fórmula (IV). Alternativamente, a adição-1,4 pode ser realizada antes da reação de metátese, por exemplo, o composto de Fórmula (IV) pode ser preparado por adição-1,4 de um reagente adequado a um composto de Fórmula (I) para fornecer um composto de Fórmula (II), seguido por uma reação de metátese cruzada catalisada por metal de um composto de Fórmula (II) (por exemplo, a um segundo composto de Fórmula (II), que pode ser igual ou diferente) para fornecer o composto de Fórmula (IV). O catalisador para a reação de metátese pode ser um catalisador de metal de transição como descrito para os métodos de preparação dos compostos de Fórmula (III).
[163] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado compreende uma adição dupla estereosseletiva 1,4 de um reagente ou reagentes adequados a um composto da Fórmula (III). Veja o Esquema 4, abaixo. Em algumas modalidades, a reação de adição-1,4 é uma adição dupla-1,4 de dois dos mesmos reagentes (ou seja, adição de dois dos mesmos reagentes, um em cada uma das ligações duplas carbono-carbono de ciclopentenona).
Figure img0074
Esquema 4. Síntese de Compostos de Fórmula (IV) por meio de adição dupla-1,4
[164] A adição conjugada estereosseletiva de reagentes adequados às cetonas α, β-insaturadas foi relatada previamente. Veja, por exemplo, Taylor, Synthesis, 364-392, (1985). Reagentes adequados para a reação de adição-1,4 estereosseletiva incluem, sem limitação, certos nucleófilos (por exemplo, ânions de nitroalquil, ânions de alquil sulfona, equivalentes do ânion de acil, e organocupratos produzidos a partir de alquil haletos, vinil haletos, ou vinil éteres, e alquinos).
[165] Compostos de Fórmula (Z) de precursor de organocuprato abaixo e métodos para sua preparação são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. A Fórmula (Z) possui a estrutura:
Figure img0075
A1, A2, A3, A4 e A5 do composto de Fórmula (Z) podem ser como descritos acima para os compostos de Fórmula (IV), enquanto Z' pode ser, por exemplo, halo (ou seja, I, Br, CI ou F) ou alcóxi.
[166] Técnicas para a formação de reagentes de organocuprato adequados a partir de compostos de Fórmula (Z) também são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, compostos de Fórmula (Z) podem ser reagidos com um reagente de alquillítio (por exemplo, n- BuLi) e cianeto de cobre em um solvente adequado, por exemplo, THF ou MTBE, em temperaturas baixas (por exemplo, a -78°C a 0°C). O reagente de organocuprato formado na reação pode ser reagido com um composto de Fórmula (III), também em temperaturas baixas, para ser submetido à reação de adição-1,4 e produzir o composto de Fórmula (IV).
III.P. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (V)
[167] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a conversão de um composto de Fórmula (IV) em um composto de Fórmula (V) por meio de redução (por exemplo, redução enantiosseletiva) dos grupos carbonil dos anéis ciclopentano.Veja o Esquema 5, abaixo.
Figure img0076
Esquema 5. Síntese de Compostos de Fórmula (V).
[168] Reagentes redutores típicos são um doador de hidreto de boro ou alumínio, por exemplo, sem limitação, borohidreto de sódio (NaBH4), hidreto de lítio-alumínio (LiAlH4) e hidreto de diisobutilalumínio (DIBALH). A redução de um composto de Fórmula (IV) pode ser não estereosseletiva, que leva a uma mistura de álcoois isoméricos, ou estereosseletiva, que leva à formação de um único isômero de um álcool, dependendo do agente redutor e/ou das condições usadas.Em algumas modalidades, o agente redutor pode ser um agente redutor estereosseletivo (por exemplo, SELECTRIDE™) usado em temperaturas baixas (por exemplo, -78°C).Em algumas modalidades, a redução é realizada usando um agente redutor e um ligante quiral. Em algumas modalidades, o reagente redutor é borano com catalisador de CBS oxazaborolidina (conhecida como a redução de Corey-Bakshi-Shibata (CBS)).
[169] Qualquer solvente adequado pode ser usado para essas reações. Em algumas modalidades, solventes adequados para essas reações incluem solventes apróticos, por exemplo, sem limitação, éteres (por exemplo, tetrahidrofurano (THF) ou metil terc-butil éter (MTBE)) ou alcanos halogenados (por exemplo, diclorometano (DCM)).
[170] III.E. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (VI)
[171] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um método para a esterificação de um composto de Fórmula (V) (ou seja, nos dois grupos hidroxil de ciclopentano) com um ácido carboxílico (por exemplo, um ácido alquenóico) ou um cloreto ou anidrido ácido. Veja o Esquema 6, abaixo.
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Esquema 6. Síntese de Compostos de Fórmula (VI).
[172] Em algumas modalidades, uma carbodiimida adequada (por exemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC)) e uma base não nucleofílica são usadas com um ácido alquenóico para a esterificação.
[173] Em algumas modalidades, o ácido alquenóico pode ser selecionado do grupo que compreende, sem limitação, ácido 2-propenóico (ou seja, ácido acrílico), ácido 2- metil-2-propenóico (ou seja, ácido metacrílico), ácido 2- butenóico (ou seja, ácido crotônico), ácido 3-butenóico, ácido 4-pentenóico, ácido 5-hexenóico, ácido 5-heptenóico, ácido 6-metil-5-heptenóico, ácido 6-heptenóico, ácido 7- octenóico, ácido 8-nonenóico, ácido 9-decenóico, ácido 10- undecenóico, ácido 11-dodecenóico e ácido 12-tridecenóico ou derivados destes. O ácido alquenóico também pode ser um derivado de um ácido alquenóico não substituído, e pode, por exemplo, compreender um ou mais substituintes do grupo alquil (por exemplo, anexados a um dos carbonos da ligação dupla carbono-carbono).
III.F. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (VII)
[174] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários-cruciais de prostaglandina usando uma abordagem baseada na metátese de fechamento de anel (RCM) de um composto precursor, em que o composto precursor compreende pelo menos um anel ciclopentano, em que o (pelo menos um) anel ciclopentano é substituído por pelo menos quatro substituintes: -OR1, R, e dois substituintes adicionais, em que R1 e R são como definidos para os compostos de Fórmula (VII) e Fórmula (VIII) acima, e cada um dos dois substituintes adicionais compreende uma porção alceno, ainda em que pelo menos um dos dois grupos substituintes adicionais compreende um alceno não terminal. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (VI) usado para formar prostaglanin-1,9-lactonas (por exemplo, de Fórmula (VII)) por meio de uma reação de RCM catalisada por um catalisador de metal de transição, por exemplo, sem limitação, um catalisador à base de rutênio. Veja o Esquema 7, abaixo.Dessa forma, em algumas modalidades, o composto precursor é um composto de Fórmula (VI).Em algumas modalidades, o composto precursor é um composto de Fórmula (VI-A), aqui descrito anteriormente.
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Esquema 7. Síntese de Compostos de Fórmula (VII).
[175] Em algumas modalidades, o catalisador compreende um metal de transição, por exemplo, sem limitação, Ni, W, Ru, Rh ou Mo. Em algumas modalidades, o metal de transição é Ru. Em algumas modalidades, o catalisador é um complexo de carbeno de metal de transição, por exemplo, sem limitação, um benzilideno de metal de transição (por exemplo, um benzilideno de rutênio). Em algumas modalidades, o catalisador é um catalisador de Schrock, de Grubb ou de Hoveyda-Grubb. Em algumas modalidades, o catalisador é benzilideno-bis(triciclohexilfosfino) dicloro-rutênio.
[176] Em algumas modalidades, a reação do composto precursor (por exemplo, de Fórmula (VI)) com um catalisador para realizar uma reação de metátese de fechamento de anel é realizada em um solvente não polar aprótico, por exemplo, sem limitação, diclorometano, tolueno, heptano ou MTBE.
[177] Em algumas modalidades, a lactona é um anel de nove membros ou de dez membros e n + m é 3 ou 4.Em algumas modalidades, a lactona é um anel de dez membros e n + m é 4.Em algumas modalidades, n é 2 ou 3 e m é 1.Em algumas modalidades, n é 3 e m é 1.Em algumas modalidades, n é 1 e m é 4.Em algumas modalidades, R2 no composto de Fórmula (VI) ou (VI-A) é alquil.
[178] Em algumas modalidades (por exemplo, para fornecer compostos de Fórmula (VII) em que a ligação dupla carbono-carbono do anel lactona está ausente), a reação de metátese de fechamento de anel pode ser seguida por uma reação de redução (por exemplo, uma reação de hidrogenação catalisada por paládio) para reduzir a ligação dupla carbono-carbono formada durante a reação de metátese em uma ligação simples carbono-carbono.
[179] III.G. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (VIII)
[180] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (VIII) por meio da remoção de um grupo de proteção de hidroxil (ou seja, R1) de um composto de Fórmula (VII).Veja o Esquema 8, abaixo. Por exemplo, o processo pode compreender hidrólise (por exemplo, hidrólise catalisada por ácido ou base) do grupo hidroxil protegido.
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Esquema 8. Síntese de Compostos de Fórmula (VIII).
[181] Em algumas modalidades (por exemplo, para fornecer compostos de Fórmula (VIII) em que a ligação dupla carbono-carbono do anel lactona está ausente), a síntese também pode incluir uma reação de redução (por exemplo, uma reação de hidrogenação catalisada por paládio) para reduzir a ligação dupla carbono-carbono do anel lactona (por exemplo, caso ainda permaneça no composto de Fórmula (VII)) em uma ligação simples carbono-carbono. Em algumas modalidades (por exemplo, quando R1 é H nos compostos de Fórmula (VI) ou (VI-A)), o composto de Fórmula (VIII) pode ser preparado por a reação de RCM, como descrito para os compostos de Fórmula (VII).
[182] A via sintética atualmente revelada para fornecer um composto de Fórmula (VIII), que é um intermediário na síntese de prostanóides, é tanto altamente versátil e escalonável quanto usa materiais de partida prontamente disponíveis ou facilmente preparados. Cada uma das etapas individuais na síntese pode ser realizada em rendimento elevado. Mais importante, o processo aqui revelado geralmente fornece intermediários cristalinos, um fator importante na síntese de prostaglandinas e análogos de prostaglandina, na medida em que seus intermediários e produtos reais são geralmente óleos. Dessa forma, eles necessitam de purificações cromatográficas extensas que são geralmente trabalhosas. O processo aqui revelado permite a purificação de intermediários por meio de métodos convencionais de cristalização e, como resultado, oferece uma vantagem significante em relação aos processos comerciais atualmente em prática.
[183] III.H. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (IX)
[184] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (IX) por meio da clivagem da ligação dupla no composto de Fórmula (V).Veja o Esquema 9, abaixo. Por exemplo, o processo pode compreender a ozonólise da ligação dupla ou outra clivagem química da ligação dupla. Compostos da Fórmula (IX) são bem documentados na literatura e foram usados no passado para produzir prostanóides por meio de vias tradicionais, como revelado em “Classics in Total Synthesis”, Weinheim, Capítulo 5, “The Logic of Chemical Synthesis”, Wiley, 1995, Chemical Reviews 93, 1993, 1.533-1.564, “Prostaglandin Synthesis”, Academic Press, 1977, e Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1998, 213-217, entre muitos outros.
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Esquema 9. Síntese de Compostos de Fórmula (IX). III. I. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (X)
[185] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (X) por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal entre compostos da Fórmula (I) e um ácido alquenóico de comprimento adequado, por exemplo, ácido 5-hexenóico ou ácido 5-heptenóico, como mostrado no Esquema 10, abaixo. Compostos da Fórmula (X) são bem documentados na literatura e foram usados no passado para produzir prostanóides. Veja, Trampota, Miroslav e Zak, Bohumil Pedido Internacional PCT, 9628419, 19 de setembro de 1996; Donde, Yariv e Nguyen, Jeremiah H. Pedido Internacional PCT, 2006063179, 15 de junho de 2006; Rodriguez, Ana e cols.; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemanha), 331 (9), 279-282; 1998 Kalish, Vincent J. etal Synthetic Communications, 20 (11), 1.641-5; 1990; Okamoto, Sentaro e cols. Journal of Organic Chemistry, 53 (23), 5.590-2; 1988; Rodriguez, Ana R. e Spur, Bernd W. Tetrahedron Letters, 43 (50), 9.249-9.253; 2002; Oh, Changyoung e cols. Pedido Internacional PCT, 2010104344, 16 de setembro de 2010; Ham, Won-Hun e cols. Pedido Internacional PCT, 2002090324, 14 de novembro de 2002; Obadalova, Iva e cols. Chirality, 17 (Supl.), S109- S113; 2005; Tani, Kousuke e cols. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10 (4), 1.093-1.106; 2002; Henschke, Julian P. e cols. Publicação de Pedido de Patente U.S., 20090259058, 15 de outubro de 2009; Burk, Robert M. e cols. Pedido Internacional PCT, 2003040 26, 15 de maio de 2003; Henschke, Julian P. e cols. Pedido Internacional PCT, 2012048447, 19 de abril de 2012; Donde, Yariv Publicação de Pedido de Patente U.S., 0050228185, 13 de outubro de 2005; Kim, Yong Hyun e Lee, Yiu Suk Pedido Internacional PCT, 2004026224, 01 de abril de 2004.
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Esquema 10. Síntese de Compostos de Fórmula (X).
[186] Yi na Fórmula (X) pode ser, por exemplo, H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril ou aril substituído, de tal forma que o composto de Fórmula (X) é um ácido carboxílico ou um éster.
[187] III. J. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (XI)
[188] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (XI) por meio de duas vias potenciais: (a) a partir de compostos da Fórmula (VII-5A) ou (VIII-5A) por meio de uma reação de Horner-Emmons com um fosfonato adequado, e (b) via a reação de metátese cruzada catalisada por metal entre compostos da Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) e uma enona adequada, como mostrado no Esquema 11 abaixo.
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Esquema 11. Síntese de Compostos de Fórmula (XI).
[189] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (VII-5A) e Fórmula (VIII-5A) podem ser preparados a partir de um composto contendo um grupo nitro (por exemplo, um composto de Fórmula (VII) ou Fórmula (VIII) em que R é - CH2NO2).Em algumas modalidades, o composto contendo um grupo nitro pode ser colocado em contato com tricloreto de titânio e um acetato (por exemplo, acetato de amônio ou de sódio) para fornecer o composto contendo aldeído de Fórmula (VII-5A) ou Fórmula (VIII- 5A).Em algumas modalidades, para os compostos de Fórmulas (VII-5A), (VIII- 5A), (VI 16) e/ou (VI 11-6), n é 3 e m é 1.Em algumas modalidades, R3 e R4 são, cada um, H.
III.K. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (XIV)
[190] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (XIV) por meio de (a) hidrólise de uma lactona da Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) seguida por esterificação ou formação de ligação amida, ou (b) por meio de abertura direta das mesmas lactonas com um alcóxido, tiol ou amina adequada. Veja o Esquema 12 abaixo.
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Esquema 12. Síntese de Compostos de Fórmula (XIV).
III.L. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (XV)
[191] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (XV) por meio de (a) uma hidrólise de lactonas da Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) seguida por esterificação com um álcool alílico quiral adequado, ou (b) por meio de abertura direta da mesma lactona com o alcóxido de um álcool alílico quiral adequado. Veja o Esquema 13 abaixo.
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III.M. Métodos de preparação de Compostos de Fórmula (XVI)
[192] Em algumas modalidades, o tema atualmente revelado fornece um processo para a preparação de intermediários de prostaglandina da Fórmula (XVI) por meio de uma reação de metátese intramolecular catalisada por metal (por exemplo, catalisada por rutênio).Veja o Esquema 14 abaixo.
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III.N. Métodos de preparação de prostaglandinas
[193] Em algumas modalidades do tema atualmente revelado, prostaglandinas podem ser preparadas por abertura do anel lactona dos compostos de Fórmulas (VII) ou (VIII) com um nucleófilo adequado para fornecer um produto de anel aberto. Em algumas modalidades, o nucleófilo é selecionado do grupo que compreende água, álcool (por exemplo, um álcool alifático ou aromático), um tiol (por exemplo, alquiltióis e ariltióis), e amina (ou outro nucleófilo de nitrogênio, por exemplo, sem limitação, uma sulfonamida ou imida). Os nucleófilos podem ser fornecidos em uma forma desprotonada (por exemplo, como hidróxido, um alcóxido ou um tiolato) ou como sais, por exemplo, sais de cátions de metal alcalino (por exemplo, sais de hidróxido de sódio, lítio, potássio ou césio, um alcóxido ou um tiolato) ou desprotonados in situ durante uma reação. Em algumas modalidades, o nucleófilo é uma alquilamina ou arilamina, por exemplo, sem limitação, etilamina. Em algumas modalidades, o nucleófilo é um álcool, um alcóxido, um sal de alcóxido, ou uma mistura destes, por exemplo, sem limitação, 2-propanol e/ou isopropóxido de sódio.
[194] Quando o nucleófilo é uma amina, a abertura do anel pode fornecer um composto que compreende uma amida. Quando o nucleófilo é um álcool, alcóxido ou arilóxido, a abertura do anel pode fornecer um composto que compreende um éster. Quando o nucleófilo é água ou hidróxido, a abertura do anel pode fornecer um ácido carboxílico, que pode ser ainda reagido, se desejado, para fornecer um éster ou outro derivado de ácido carboxílico. Dessa forma, em algumas modalidades, o anel lactona é aberto por meio de hidrólise (por exemplo, hidrólise catalisada por ácido), e o ácido carboxílico resultante é esterificado.
[195] Em algumas modalidades, a reação da lactona com um nucleófilo é realizada em um solvente aprótico, por exemplo, sem limitação, tetrahidrofurano. Em algumas modalidades, a abertura do anel é realizada em um solvente prótico, por exemplo, um álcool.
[196] Se desejado, o produto do anel aberto (por exemplo, da abertura do anel de um composto de Fórmula (VII)) pode ainda ser reagido para oxidar o grupo hidroxil formado pela abertura da lactona (por exemplo, por meio de oxidação de Swern ou usando uma periodinana de Dess-Martin, clorocromato de piridínio, reagente de Jones ou reagente de Collins). Em algumas modalidades, o produto do anel aberto pode ainda ser reagido para remover um ou mais grupos de proteção de hidroxil. Em algumas modalidades, o produto do anel aberto pode ainda ser reagido com um reagente para remover ou transformar um grupo alceno em outro grupo (por exemplo, para transformar um grupo alceno em uma ligação simples carbono-carbono por meio de hidrogenação catalítica). Em algumas modalidades, um derivado de ácido carboxílico formado durante ou após a abertura da lactona pode ser reduzido com um agente redutor adequado (por exemplo, para fornecer um grupo hidroxil ou aldeído).
[197] Grupos de proteção de hidroxil ou grupos de proteção de carbonil (por exemplo, cetais cíclicos, por exemplo, etilenodioxi), se usados, podem ser removidos antes ou depois da abertura do anel lactona. Em algumas modalidades, um ou mais grupos de proteção podem ser removidos antes da abertura do anel (ou seja, antes do contato da lactona com um nucleófilo). Em algumas modalidades, o grupo (ou grupos) de proteção pode ser removido antes da reação de metátese de fechamento de anel. Em algumas modalidades, por exemplo, quando silil éteres, por exemplo, sem limitação, grupos TBDMS, são usados como grupos de proteção de hidroxil, eles podem ser removidos por reação do composto de Fórmula (VII), Fórmula (VIII) ou do composto de anel aberto com reagentes, por exemplo, sem limitação, NH4HF2, ácido trifluoracético, fluoreto de tetrabutilamônio e cloreto de tetrabutilamônio, ou quaisquer outros reagentes adequados que sabidamente removem o grupo de proteção de hidroxil.
[198] Em algumas modalidades, os métodos atualmente revelados do fornecimento dos compostos de Fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) ou do fornecimento de qualquer prostaglandina ou análogo de prostaglandina, são livres de uma adição-1,4 a um composto de Fórmula (I). Em algumas modalidades, os métodos são livres de uma adição- 1,4 a um composto de Fórmula (I), em que R3, R3’ e R3" são todos hidrogênios, ou em que ambos R3' e R3" são hidrogênios.
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Tabela 2. Reagentes para reações de adição-1,4.
[199] Por exemplo, em algumas modalidades nas quais R é o grupo (1) da Tabela 1 acima, a seqüência de reação descrita acima (ou seja, do Esquema 1A) leva à produção da lactona VIII-1 e, por fim, latanoprost, como descrito no Esquema 15. Composto (IV-1) pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias; (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (1l) da Tabela 2 ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’), seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (1l). Os grupos carbonil no composto (IV-1) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva no diol (V-1) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-1). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-1). A desproteção dessa lactona com um reagente adequado, por exemplo, difluoreto de amônio- hidrogênio, produz a lactona (VIII-1), o penúltimo intermediário na síntese de latanoprost. Os detalhes do processo químico para a síntese da lactona (VIII-1) são fornecidos nos Exemplos 1-6.
[200] A abertura da lactona, que pode ser feita sob condições ácidas ou básicas, seguida por esterificação, ou abertura direta da lactona com isopropóxido, leva à
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Esquema 15. Síntese de Latanoprost.
[201] Em algumas modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (2) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção de bimatoprost como descrito no Esquema 16. Composto (IV-2) pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias; (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (2l) da Tabela 2 ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’) seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (2l). Os grupos carbonil no composto (IV-2) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para fornecer o diol (V-2) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS- oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-2). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-2). A desproteção dessa lactona com um reagente adequado, por exemplo, difluoreto de amônio-hidrogênio, produz a lactona (VIII-2), o penúltimo intermediário na síntese de bimatoprost. Os detalhes do processo químico para a síntese da lactona (VIII-2) são fornecidos nos Exemplos 7-13. A abertura direta da lactona com etilamina leva à preparação de bimatoprost, como descrito na Patente U.S. Nº 8.476.471.
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[202] Ainda em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (3) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção da lactona VIII-3 e, por fim, travoprost, como descrito no Esquema 17. Composto (IV-3) pode ser produzido a partir do composto () por meio de duas vias; (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (3l) da Tabela 2 ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (II r) seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (3l). Os grupos carbonil no composto (IV-3) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para fornecer o diol (V-3) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-3). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-3). A desproteção dessa lactona com um reagente adequado, por exemplo, difluoreto de amônio- hidrogênio, produz a lactona (VIII-3), o penúltimo intermediário na síntese de travoprost. Os detalhes do processo químico são fornecidos nos Exemplos 14-15.
[203] A abertura da lactona, que pode ser feita sob condições ácidas ou básicas, seguida por esterificação, ou abertura direta da lactona com isopropóxido, leva à preparação de travoprost, como descrito na Patente U.S. Nº 8.476.471.
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Esquema 17. Síntese de Travoprost.
[204] Ainda em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (4) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção da lactona VIII-4 e, por fim, tafluprost, como descrito no Esquema 18. Composto (IV-4) pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias; (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (4l) da Tabela 2 ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’), seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (4l). Os grupos carbonil no composto (IV-4) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para fornecer o diol (V-4) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-4). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-4). A desproteção dessa lactona com um reagente adequado, por exemplo, difluoreto de amônio- hidrogênio, produz a lactona (VIII-4), o penúltimo intermediário na síntese de tafluprost.
[205] A abertura da lactona, que pode ser feita sob condições ácidas ou básicas, seguida por esterificação, ou abertura direta da lactona com isopropóxido, leva à preparação de tafluprost.
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Esquema 18. Síntese de Tafluprost.
[206] Em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (5) da Tabela 1, compostos como, por exemplo, o composto VII-5, podem ser produzidos por meio da seqüência descrita acima do Esquema A. Esse composto pode ser usado para preparar tafluprost por meio de uma via alternativa, como descrito no Esquema 19. Composto VII-5 pode ser convertido no composto VII-5A' por seu tratamento com tricloreto de titânio em uma solução aquosa de acetato de amônio. O aldeído VII-5A' produzido é então reagido com dietil-2-oxo-3-fenoxipropilfosfonato na presença de uma base. Diversas bases são adequadas para essa reação, variando de leves, por exemplo, carbonato, a fortes, por exemplo, hidreto de sódio. A funcionalidade carbonil pode ser convertida no difluoreto correspondente por meio de diversos reagentes de fluoração eletrofílicos como, por exemplo, XeF2, DUST e Deoxo-Fluor, para fornecer difluorlactona VII-5C. A conversão do intermediário de difluorlactona VII-5C em tafluprost envolve a remoção do grupo TBDMS e abertura da lactona no éster isopropílico, como descrito em outros análogos de prostaglandina acima.
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ema 19.Síntese alternativa de Tafluprost.
[207] Em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (6) da Tabela 1 (por exemplo, os compostos das Fórmulas VI I-6 e VIII-6, que podem ser produzidos por meio de qualquer uma das seqüências descritas acima, como descrito no Esquema 20A), prostaglandinas podem ser produzidas. A adição de um cuprato de vinil de Grignard ao composto (I’) leva ao composto (II-6A), que pode ser convertido nos compostos (VII-6') e (VIII-6'), de uma forma análoga usando a mesma seqüência de reação descrita acima. Composto (II-6A) também pode ser convertido no composto (IV-6) por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal. Composto (IV-6) também pode ser produzido a partir do composto () por meio de (a) uma reação de metátese cruzada catalisada por metal, seguida por (b) uma adição de cuprato de vinil de Grignard. Composto (IV-6) também pode ser convertidos nos mesmos intermediários de prostaglandina (VII-6') e (VIII-6'). Detalhes técnicos para essa seqüência de reação são fornecidos nos Exemplos 22-26.
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Esquema 20A. Síntese de lactona (VIII-6')
[208] Ainda em outras modalidades, enonas adequadas, tais como os exemplos fornecidos na Tabela 3 abaixo, são usadas em uma reação de metátesecruzada com compostos das Fórmulas (VII-6) e (VIII-6) (por exemplo, compostos (VII 6') e (VIII-6')) para produzir compostos de Fórmula (XI), como descrito no Esquema 20B abaixo.
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Tabela 3. Estruturas exemplares de “Enona”.
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Esquema 20B. Síntese de Compostos de Fórmula (XI).
[209] Em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (7) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção da lactona precursora VII-7B para a síntese de lubiprostona, como descrito no Esquema 21. Composto (IV-7) pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias; (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (7l) da Tabela 2 ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’), seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (7l). Os grupos carbonil no composto (IV-7) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para produzir o diol (V-7) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-7). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-7). A remoção seletiva do grupo TBDMS usando fluoreto de t-butilamônio leva ao composto (VIII-7A). A oxidação do grupo hidróxi não protegido pode ser obtida usando diversos reagentes oxidantes, um sendo ácido 2-iodobenzóico (IBX). O composto (VII-7B) é um intermediário na síntese de lubiprostona. Os detalhes do processo químico para a síntese da lactona (VII-7B) são fornecidos nos Exemplos 16-28.
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Esquema 21. Síntese do precursor de lactona de
[210] Ainda em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (5) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção da nitrometil lactona precursora (VIII-5), o que também leva à síntese da lactona precursora acima (VII-7B), como descrito no Esquema 22. A reação do Composto (I’) com nitrometano (5l) na presença de uma base, por exemplo, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, leva ao composto (II-5). A redução enantiosseletiva do grupo carbonil usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto produz o álcool (V-5A). A esterificação usando ácido 5-hexenóico, seguida por uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, produz a lactona protegida (VII-5).
[211] A mesma lactona (VII-5) também é acessível por meio do composto (IV-5), que pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias; (a) por meio de adição-1,4 do nitrometano (5l) na presença de uma base, por exemplo, 1,1,3,3-tetrametilguanidina ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’), seguida por uma adição dupla-1,4 de nitrometano (5l) na presença de uma base, por exemplo, 1,1,3,3-tetrametilguanidina.
[212] Os grupos carbonil no composto (IV-5) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para produzir o diol (V-5) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS-oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5- heptenóico para produzir o composto (VI-5). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-5). A remoção do grupo de proteção de TBDMS com fluoreto de diidrogênio de amônio leva ao composto VIII-5, um intermediário na síntese da lactona precursora de lubiprostona (VII-7B).
[213] A síntese do composto (VII-7B) a partir da lactona acima (VIII-5) é acessível por (a) conversão da funcionalidade nitrometil no composto (VIII-5) em um aldeído usando tricloreto de titânio em uma solução aquosa de acetato de amônio, (b) reação do aldeído (VIII-5A) com dietil 3,3-diflúor-2-oxohexilfosfonato na presença de uma base como, por exemplo, hidreto de sódio, para produzir o composto (VIII-7) e (c) proteção do grupo hidróxi livre com etil vinil éter na presença de catalítica quantidade de um ácido, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico. Os detalhes do processo químico para a síntese da lactona (VII-7B) são fornecidos nos Exemplos 16-28.
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[214] Em algumas outras modalidades, um processo para a produção de lubiprostona a partir da lactona precursora composto (VII-7B), que pode ser produzida por meio de três variações diferentes da seqüência geral descrita acima, é revelado.Esse processo, que é descrito no Esquema 23, prossegue da seguinte forma. As duas ligações duplas da lactona precursora (VII-7B) são hidrogenadas usando paládio sobre carbono como o catalisador para produzir o composto (VII-7C). O grupo carbonil é então reduzido no álcool correspondente (VII-7D) e a lactona é hidrolisada usando hidróxido de lítio para produzir o ácido (LUB-1). Os detalhes do processo químico para a síntese de lubiprostona são fornecidos nos Exemplos 29-34.
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Esquema 23. Síntese de Lubiprostona a partir do
[215] Ainda em algumas outras modalidades, um processo para a produção de lubiprostona, como descrito no Esquema 24, é revelado. Ele compreende a conversão do composto (I’) no composto (LUB-6) por (a) realização de uma reação de metátese cruzada entre composto (I’) e um éster de ácido hexenóico para produzir o composto (X’) e (b) realização de uma adição-1,4 à ciclopentenona usando um reagente de organocuprato adequado para produzir o composto (LUB-5), que é então desbenzilado para gerar o intermediário (LUB- 6). A partir desse ponto, o processo de lubiprostona prossegue por meio de duas vias possíveis, como também mostrado no Esquema 24. A primeira transmite uma oxidação do grupo hidróxi da cadeia lateral inferior em uma cetona usando IBX para fornecer o composto (LUB-7), seguida por desproteção do grupo hidróxi da ciclopentenona para gerar lubiprostona. A segunda via prossegue por meio do éster benzílico de lubiprostona (LUB-4), que é desbenzilado na etapa final do processo. O éster benzílico de lubiprostona (LUB-4) é produzido por (a) esterificação do composto (LUB- 6), (b) oxidação do álcool da cadeia lateral inferior, e (c) desproteção do grupo hidróxi protegido da ciclopentenona. Detalhes técnicos são fornecidos nos Exemplos 35-40.
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Esquema 24. Síntese alternativa de Lubiprostona
[216] Além disso, em algumas outras modalidades, um processo para a produção de lubiprostona, como descrito no Esquema 25, é revelado. Ele compreende (a) conversão do composto (VII-6") no composto (XIV-6') por seu tratamento com uma base, por exemplo, hidróxido de lítio, em meio aquoso, (b) esterificação do ácido livre com o álcool alílico quiral apropriado para formar o Composto (XV), (c) submissão do composto (XV) a uma reação de metátese usando um catalisador de rutênio para produzir a lactona macrocíclica (XVI'), (d) hidrogenação das duas ligações duplas usando um catalisador adequado, por exemplo, catalisador de paládio sobre carbono, para gerar a lactona macrocíclica saturada (XVI'-A) e (e) abertura da lactona adequada, por exemplo, hidróxido o intermediário de lubiprostona (LUB-1A). A partir desse intermediário, lubiprostona pode ser produzida por meio das vias descritas acima, ou seja, diretamente, ou por meio do benzil éster.Detalhes técnicos são fornecidos nos Exemplos 51-55.
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Esquema 25. Síntese alternativa de Lubiprostona
[217] Em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (8) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção de unoprostona, como descrito no Esquema 26. O Composto (IV-8) pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias: (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (8l) ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, com triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)irriiciazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’), seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (8l). Os grupos carbonil no composto (IV-8) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para produzir o diol (V-8) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS- oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-8). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-8). A desproteção dessa lactona com um reagente adequado, por exemplo, difluoreto de amônio- hidrogênio, produz a lactona (VIII-8), o penúltimo intermediário na síntese de unoprostona. Os detalhes do processo químico para a síntese da lactona (VIII-8) são fornecidos nos Exemplos 41-47. A abertura da lactona, que pode ser feita sob condições ácidas ou básicas, seguida por esterificação ou abertura direta da lactona com isopropóxido, leva à preparação de unoprostona.
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Esquema 26. Síntese de éster isopropílico de unoprostona.
[218] Em algumas modalidades adicionais, um processo alternativo para a produção de éster isopropílico de unoprostona, que também se baseia em uma reação de metátese cruzada, é revelado, como descrito no Esquema 27. Esse processo curto compreende: (a) hidrólise do anel lactona no composto (VIII-6') para formar o ácido (XIV-6), (b) esterificação do ácido para formar o composto de éster isopropílico (XIV-6A), (c) realização de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal com heptil vinil cetona para produzir o composto (UNO-1) e (d) hidrogenação seletiva da ligação dupla insaturada na molécula para gerar o éster isopropílico de unoprostona. Detalhes técnicos para esse processo são fornecidos nos Exemplos 48-50.
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Esquema 27. Síntese de unoprostona a partir de vinil lactona (VIII-6)
[219] Em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (10) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção de dinoprost, como descrito no Esquema 28. O Composto (IV-10) pode ser produzido a partir do composto (I’) por meio de duas vias: (a) por meio de adição-1,4 do reagente de cobre-lítio (10l) ao composto (I’), seguida por uma reação de metátese cruzada usando catálise de metal, por exemplo, triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, ou (b) primeiro por meio de uma reação de metátese cruzada catalisada por metal do Composto (I’) usando o mesmo catalisador para produzir composto (III’), seguida por uma adição dupla-1,4 do reagente de cobre-lítio (10l). Os grupos carbonil no composto (IV-10) podem então ser reduzidos de forma enantiosseletiva para produzir o diol (V-10) usando um reagente de redução enantiosseletiva como, por exemplo, (R)-(+)-2-metil-CBS- oxazaborolidina [(R)-CBS] e borano dimetilsulfeto. Ambos os grupos hidroxil do diol resultante são então esterificados com ácido 5-heptenóico para produzir o composto (VI-10). Esse intermediário é submetido a uma reação de metátese intramolecular usando catálise de metal, por exemplo, usando triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, para produzir a lactona protegida (VII-10). A desproteção dessa lactona com um reagente adequado, por exemplo, difluoreto de amônio- hidrogênio, produz a lactona (VII 1-10), o penúltimo
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Esquema 28. Síntese de Dinoprost.
[220] Ainda em algumas outras modalidades, por exemplo, nas quais R é o grupo (13) da Tabela 1, a seqüência de reação descrita acima leva à produção de cloprostenol de
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Esquema 29. Síntese de Cloprostenol.
EXEMPLOS
[221] Os Exemplos seguintes foram incluídos para fornecer diretrizes àqueles habilitados na técnica para a prática de modalidades representativas do tema atualmente revelado. À luz da presente revelação e do nível geral de conhecimento na técnica, aqueles habilitados na técnica podem observar que os Exemplos seguintes são apenas exemplares, e que diversas alterações, modificações e alterações podem ser empregadas sem se afastar do escopo do tema atualmente revelado. Exemplo 1. Preparação do Composto (III’):
[222] Um frasco de fundo redondo foi carregado com 25 g do Composto (I’) e 100 ml de tolueno anidro sob argônio. A mistura de reação foi aquecida até 70°C e 100 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto (N° CAS: 254972-49-1) foram a ela adicionados. A reação foi agitada a 70°C ao longo de 12 h. Etil vinil éter (5 ml) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em Sílica gel para gerar 22 g do Composto (III') como um sólido amarelo claro. Exemplo 2. Preparação do Composto (IV-1):
[223] Um frasco de reação foi carregado com 1,0 g do derivado de iodeto de vinila 1l e 5 ml de éter anidro. A solução de reação foi resfriada até -70°C e 3,1 ml de solução a 1,7 M de n-BuLi em hexanos foram adicionados lentamente mantendo a temperatura abaixo de -65°C durante a evolução da adição. A reação foi agitada a -70°C por 2,5 h. Um frasco separado foi carregado com 0,466 g de CuCN e 5 ml de éter etílico anidro sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até -70°C e 2,5 ml de uma solução a 1,6 M de MeLi em éter etílico foi adicionada a ela lentamente. O banho de resfriamento foi removido e foi permitido que a mistura se aquecesse até -5°C, e nessa temperatura ela foi agitada por mais 45 minutos. A mistura foi então resfriada até -70°C e combinada com a primeira solução (reagente de vinillítio) sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida até -40°C e agitada nessa temperatura por 45 minutos. Ela foi então resfriada até - 70°C e uma solução de 0,476 g do Composto (III’) em 5 ml de éter etílico anidro foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada a -70°C por 2 horas. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi extinta com uma solução saturada de NH4Cl. Foi então permitido que ela se aquecesse até -10°C e nessa temperatura ela foi agitada por aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e transferida para um funil separador. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em Sílica gel para gerar 0,75 g do Composto (IV-1). Exemplo 3. Preparação do Composto (V-1):
[224] Um frasco de reação foi carregado com 2 g do Composto (II-1), 10 ml de tolueno anidro e 50 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imid-azol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, e agitado a 75°C sob uma atmosfera de argônio por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Um frasco de reação diferente foi carregado com 4,1 ml de R-CBS 1 M/tolueno e 4,1 ml de BH3 THF 1 M/THF. A mistura foi resfriada até -78°C e a primeira mistura de reação foi adicionada ao frasco a -70°C. A mistura foi agitada por 1 h a -78°C e extinta com 5 ml de MeOH. A mistura foi diluída com 50 ml de HCl 0,5 M e extraída com 2 x 50 ml de MTBE. Os orgânicos combinados foram lavados com 10 ml de salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuum para gerar 2 g de composto (V-1).Exemplo 4. Preparação do Composto (VI-1):
[225] Um frasco de reação foi carregado com 2 g de composto (V-1) em 8 ml de THF anidro, 470 mg de ácido 5- heptenóico, 50 mg de DMAP e 520 mg de DIC adicionados. A mistura foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado em sílica gel para gerar 1,8 g de composto (VI1). Exemplo 5. Preparação do Composto (VII-1):
[226] Um frasco de reação foi carregado com 1,8 g de composto 3 em 180 ml de tolueno anidro e 50 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imida-zol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto. A mistura foi agitada por 4 horas a 75°C. Ela foi então resfriada até a temperatura ambiente e tratada com 2 ml de vinil etil éter. O solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel para gerar 600 mg do Composto (VII-1). Exemplo 6. Preparação do Composto (VIII-1):
[227] Um frasco de reação foi carregado com 600 mg de LAT-4 e 230 mg de NH4HF2 em 5 ml de THF/5 ml de MeOH. A mistura foi agitada a 40°C por 20 horas.Ela foi então diluída com 50 ml de água e extraída com 2 x 20 ml de MTBE.A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuum. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel para gerar 200 mg do Composto (VIII1). Exemplo 7. Preparação do Composto (II-2):
[228] Um frasco de reação foi carregado com 86,5 g do derivado de iodeto de vinila 2l e 400 ml de éter anidro. A mistura de reação foi resfriada até -70°C e 107,5 ml de solução a 2,5 M de n-BuLi em hexanos foram adicionados lentamente mantendo a temperatura abaixo de -65°C durante a evolução da adição. A reação foi agitada a -70°C por 2,5 h. Um frasco separado foi carregado com 19,3 g de CuCN e 540 ml de éter etílico anidro sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada até -70°C e 134 ml de uma solução a 1,6 M de MeLi em éter etílico foram adicionados a ela lentamente. O banho de resfriamento foi removido e foi permitido que a mistura se aquecesse até -15°C, e nessa temperatura ela foi agitada por mais 45 minutos. A mistura foi então resfriada até -70°C e combinada com a primeira solução (reagente de vinillítio) sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida até -40°C e agitada nessa temperatura por 45 minutos. Ela foi então resfriada até - 70°C e uma solução de 46 g do Composto (I’) em 150 ml de éter etílico anidro foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada a -70°C por 2 horas. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi extinta com uma solução saturada de NH4Cl. Foi então permitido que ela se aquecesse até -10°C e nessa temperatura ela foi agitada por -2 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e transferida para um funil separador. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna em Sílica gel para gerar 80 g do Composto (II-2) como um sólido amarelo pálido. Exemplo 8. Preparação do Composto (IV-2) a partir do Composto (II-2):
[229] Um frasco de reação foi carregado com 10 g do Composto (II-2) e 40 ml de tolueno anidro. Argônio foi borbulhado através da solução e a mistura de reação foi aquecida até 70°C. 50 mg de triciclohexilfosfino [1,3- bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H- inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto foram adicionados e a reação foi agitada a 70°C ao longo de 12 h. A reação foi tratada com 1 ml de etil vinil éter e agitada por 30 minutos. Ela foi então concentrada e o produto bruto purificado por meio de cromatografia em coluna em Sílica gel para gerar 9 g do Composto (IV-2) como um sólido esbranquiçado. Exemplo 9. Preparação do Composto (V-2):
[230] Um frasco de reação foi carregado com 23 ml de uma solução a 1 M de complexo de BH3-THF e 23 ml de uma solução a 1 M de (R)-CBS em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos e resfriada até - 70°C. Uma solução de 9 g do Composto (IV-2) em 18 ml de THF anidro foi adicionada lentamente à mistura de reação mantendo a temperatura abaixo de -70°C durante a evolução da adição. A reação foi extinta com 10 ml de MeOH e foi permitido que se aquecesse até -15°C. Ela foi então tratada com 30 ml de água e extraída com MTBE. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 30 ml de HCl 0,5 N, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar 8,5 do Composto (V-2). Exemplo 10. Preparação do Composto (IV-2) a partir do Composto (III'):
[231] Um frasco de reação foi carregado com 40,5 g de 2l e 100 ml de éter anidro dietílico. Ela foi então resfriada até -78°C e uma solução de 2,5 M n-butillítio em hexano (42,1 ml) foi adicionado a ela. A mistura foi agitada a -70°C por 2 horas. Um frasco separado foi carregado em temperatura ambiente com 18,5 ml de solução de CuCN.2LiCl e 100 ml de éter. A suspensão foi resfriada até -78°C e 65,7 ml de metillítio 1,6 M em THF foi adicionado lentamente ao longo de 10 min, mantendo a temperatura <60°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até -15°C durante agitação por 30 min, gerando uma solução transparente de cuprato. A solução de cuprato foi então resfriada até -78°C e a solução de vinillítio preparada acima adicionada por meio de cânula. Foi permitido que a solução resultante se aquecesse até -40°C, ela foi agitada por 30 min a -40°C e depois resfriada novamente até -78°C. A essa solução foram adicionados 13,8 g de IRX-3 (ou seja, composto (III')) lentamente ao longo de 10-15 minutos. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 2 horas antes de ter sido extinta por uma adição lenta de 150 ml de cloreto de amônio saturado. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação aquecida até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A torta foi lavada com 30 ml de MTBE e as camadas foram separadas.A camada orgânica foi lavada com 100 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila 0-20%/hexanos) para gerar 16,7 g do Composto (IV-2) como um óleo amarelo claro. Exemplo 11. Preparação do Composto (V-2) - (alternativa):
[232] Um frasco de reação foi depurado com nitrogênio e carregado com 23 ml de complexo de BH3.SMe2 e 8,3 ml de R- metil oxazaborolidina (1,0 M em tolueno). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por pelo menos 10 minutos,e depois resfriada até -70°C. Uma solução de 10,6 g do Composto (IV-2) em 60 ml de tetrahidrofurano anidro foi adicionada à mistura ao longo de pelo menos 60 minutos, mantendo a temperatura <-20°C. A mistura foi agitada a - 20°C por pelo menos 18 h. A mistura foi resfriada até -70°C e extinta com 3 ml de MeOH. A mistura foi diluída com 25 ml de hexanos e aquecida até -20°C. Água (50 ml) foi adicionada a ela lentamente (exotérmica com borbulhamento) e a mistura agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com 50 ml de HCl 0,5 N, seguido por 50 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura (5 volumes). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila 0-20%/hexanos) para gerar 6,6 g do Composto (V-2) como um óleo amarelo claro. Exemplo 12. Preparação do Composto (VI-2):
[233] Um frasco de reação foi depurado com nitrogênio e carregado com 0,31 g de 4-dimetilaminopiridina, 2,06 g de ácido 5-heptenóico, 2,4 ml de N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 6,6 g do Composto (V-2) e 20 ml de tetrahidrofurano anidro. A mistura foi aquecida até 40°C e agitada por 21 horas. A mistura de reação foi diluída com 66 ml de MTBE e lavada com 50 ml de água. A camada aquosa foi extraída de volta com 30 ml de MTBE. A camada orgânica combinada foi lavada com 30 ml de bicarbonato de sódio aquoso, seguido por 30 ml de salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila 0- 20%/hexanos) para gerar 5,9 g do Composto (VI-2) como um óleo amarelo claro. Exemplo 13. Preparação do Composto (VII-2):
[234] Um frasco de reação foi carregado com 0,5 g do Composto (VI-2) e 30 ml de DCM anidro. Argônio foi borbulhado através da solução e 50 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto, foram adicionados e a reação foi agitada a 40°C por 18 h. A mistura de reação foi extinta com 2 ml de etilamina (2 M em THF) e agitada por 1 hora.A mistura de reação foi diluída com MTBE e lavada com bicarbonato de sódio aquoso. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída de volta com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso, salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etila 0- 10%/hexanos) para gerar 0,41 g do Composto (VII-2) como um óleo amarelo claro. Exemplo 14. Preparação do Composto (IV-3):
[235] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio com 17,79 g de o composto de iodeto de vinila (3l) e 30 ml de MTBE anidro. O frasco de reação foi resfriado até -78°C e 15,12 ml de n-butil lítio 2,5 M em hexano foram adicionados a ele. A mistura foi deixada em agitação a - 70°C por 2 horas. Um frasco separado foi carregado em temperatura ambiente com solução de CuCN.2LiCl (6,6 ml, 37,66 mmol) e 20 ml de MTBE. A suspensão foi resfriada até -78°C e 23,6 ml de solução de metil lítio 1,5 M adicionados lentamente ao longo de 10 min mantendo temperatura abaixo de -50°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até - 15°C e ela foi mantida agitação a -5°C a -10°C por 30 min, gerando uma solução transparente de cuprato. A solução de cuprato foi então resfriada até -78°C e a solução vinil lítio preparada anteriormente adicionada lentamente. Foi permitido que a solução amarela resultante se aquecesse até -40°C, ela foi agitada por 45 min a -40°C a -30°C, e depois resfriada novamente até -78°C, seguido por uma adição lenta de 6 g do Composto (III’). A mistura resultante foi agitada por 16 horas.A reação foi extinta por uma adição lenta de 100 ml de NH4Cl saturado. A seguir, o resfriamento foi removido, a mistura de reação aquecida até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A torta foi lavada com 30 ml de MTBE e 30 ml de hexano e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 30 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando EtOAc 0-5%/hexano. As frações puras foram combinadas e concentradas para gerar 24,5 g de produto IV-3 como um óleo amarelo pálido. Exemplo 15. Preparação do Composto (V-3):
[236] Um frasco de reação foi carregado com complexo de borano-di metil sulfeto (BH3.SMe2) em tolueno (1,4 ml) e R- metil oxazaborolidina em tolueno (2,54 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, e depois resfriada até -70°C. Em um frasco separado, composto (IV-3) (1,48 g) foi dissolvido em THF (15 ml) e adicionado à mistura contendo os reagentes de borano ao longo de 60 minutos mantendo a temperatura <-50°C. A mistura foi agitada a -50°C por 1 h, aquecida até -20°C lentamente e mantida a -20°C por 48 horas. A mistura de reação foi extinta com água (20 ml) mantendo a temperatura <10°C. A mistura foi tratada com HCl 0,5 N (15 ml) por 30 minuto, e depois extraída com uma mistura de MTBE (30 ml) e hexano (20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato (15 ml), salmoura (15 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica usando EtOAc 10-30%/hexanos para gerar 1,2 g do Composto (V-3) como um óleo transparente. Exemplo 16. Preparação do Composto (II-5):
[237] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente com 200 g do Composto (I’) em 700 ml de nitrometano. O frasco de reação foi resfriado até -10°C a 0°C e, durante agitação, 9,5 g de 1,1,3,3-tetrametil guanidina foram adicionados. A mistura foi deixada em agitação a -10°C a 0°C por 6 horas. A mistura foi acidificada até pH 4 com 10 ml de ácido acético e concentrada para remover o nitrometano. A seguir, 1 litro de MTBE e 1 litro de HCl 0,5 N foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com a 500 ml de bicarbonato de sódio saturado, 200 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para obter 156 g do Composto (II-5). Exemplo 17. Preparação do Composto (V-5A):
[238] Um frasco de reação foi carregado com 535 ml de complexo de BH3-THF (1,0 M em THF), 535 ml de R-CBS (1,0 M em tolueno) e (R)-Metil oxazaborolidina em tolueno. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos e depois resfriada até -75°C. Uma solução de 151 g do Composto (II-5) em 300 ml de THF foi adicionada mantendo <-70°C, e a reação foi agitada por pelo menos 1 h a -75°C. A reação foi extinta com metanol mantendo <- 70°C. O conteúdo foi aquecido até -15°C e diluído com 450 ml de água e extraído com 600 ml de MTBE. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 600 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas seqüencialmente com 500 ml de HCl 0,5 N e salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 120 g do Composto (V-5A). Exemplo 18. Preparação do Composto (VI-5A):
[239] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente com 90 g do Composto (V-5A), 51,2 ml de ácido 5- hexenóico, 66,7 ml de 1,3-diisopropil carbodiimida e 7 g de DMAP. A mistura foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada, e os filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna para gerar 89,2 g do Composto (VI-5A). Exemplo 19. Preparação do Composto (VII-5):
[240] Um frasco de reação foi carregado com 85 g do Composto (VI-5A) e 8,5 litros de tolueno em temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi depurada com argônio por 30 min e 425 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]-rutênio (II) dicloreto foram adicionados a ela. Ela foi então aquecida a 75°C por 1,5 h. A mistura foi extinta com etil vinil éter, concentrada até a secura, e purificada por cromatografia em coluna para gerar 49,1 g do Composto (VII-5). Exemplo 20. Preparação do Composto (VIII-5):
[241] Um frasco de reação foi carregado com 48 g do Composto (VII-5), 480 ml de metanol e 17,8 g de NH4HF2 em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com DCM por 30 min e filtrado. Os filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna para gerar 25,2 g do Composto (VIII-5). Exemplo 21. Preparação do Composto (VIII-5A'):
[242] Um frasco de reação foi carregado com 175 g de NH4OAc e 481 g de TiCl3 (12%) em 850 ml de água. Uma solução de 25 g do Composto (VIII-5) em 625 ml de THF foi lentamente adicionada à mistura de reação ao longo de uma hora. A mistura de reação foi agitada por 3 horas. Ela foi então diluída com 1 litro de água e extraída duas vezes com 2 litros de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 141 g do Composto (VIII-5A'). Exemplo 22. Preparação do Composto (II-6A):
[243] Um frasco de reação foi carregado com 778 ml de brometo de vinil magnésio (1 M em THF) e 560 ml de THF anidro sob nitrogênio e resfriado até -25°C. A seguir, 71 g (778 mmol) de CuCN foram adicionados em uma porção na mistura de reação. A mistura foi agitada a -25 a -20°C ao longo de pelo menos 1 hora. O conteúdo da reação foi resfriado até -70 a -75°C, e 56 g (223 mmol) de ciclopentenona (I’) foram adicionados lentamente mantendo < -70°C. O banho de resfriamento foi removido e foi permitido que se aquecesse até -50 a -55°C e foi agitada por 2,5 h, até que TLC indicasse reação completa. A mistura de reação foi extinta com 300 ml de cloreto de amônio aquoso mantendo <-30°C, aquecida até 0-5°C e filtrada através de Celite. A mistura foi diluída com 1 litro de MTBE, e as camadas foram separadas. Os orgânicos foram lavados com 100 ml de salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna para gerar 61 g de vinil ciclopentanona (II-6A). Exemplo 23. Preparação do Composto (V-6A):
[244] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio com 235 ml de complexo de BH3-THF (1,0 M em THF) e 235 ml de R-CBS (1,0 M em tolueno) e (R)-metil oxazaborolidina em tolueno. O conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 10 minutos e depois resfriado até -75°C. A mistura de 60 g (214 mmol) de vinil ciclopentanona (II-6A) e 120 ml de THF foi adicionada, mantendo <-70°C. A mistura foi agitada por pelo menos 1 h a -75°C. A mistura foi extinta com metanol mantendo <-70°C. O conteúdo foi aquecido até -15°C e diluído com 200 ml de água, 400 ml de MTBE. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 600 ml de MTBE. Os orgânicos combinados foram lavados com 100 ml de HCl 0,5 N, salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, concentrados e purificados por cromatografia em coluna para gerar 46 g do Composto (V-6A). Exemplo 24. Preparação do Composto (VI-6A):
[245] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 45 g de álcool (V-6A), 28,2 ml de ácido 5-hexenóico, 37 ml de 1,3-diisopropil carbodiimida e 3,9 g de DMAP. A mistura foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada, e filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna para gerar 49,5 g de composto (VI- 6A). Exemplo 25. Preparação do Composto (VII-6'):
[246] Um 3N RBF de 12 litros foi equipado com agitação mecânica, condensador, controlo de TC, manto de aquecimento e cobertor de argônio.Em temperatura ambiente, 49 g (129 mmol) de éster (VI-6A) e 5 litros de tolueno foram adicionados. A mistura foi depurada com argônio por 30 min, 245 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto foram adicionados e aquecidos até 75°C, mantendo depuração de argônio. A mistura foi agitada por pelo menos 1,5 h a 75°C. A mistura foi extinta com etil vinil éter. O conteúdo foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia em coluna para gerar 31,3 g da lactona protegida composto (VII-6'). Exemplo 26. Preparação do Composto (VIII-6'):
[247] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 31 g do Composto (VII-6'), 310 ml de metanol e 7,6 g de NH4HF2. A mistura foi aquecida até o refluxo por pelo menos 4 horas, resfriada até a temperatura ambiente, e concentrada até a secura. O resíduo foi triturado com DCM por 30 min e filtrado. Os filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna para gerar 20 g do composto de lactona (VIII-6'). Exemplo 27. Preparação do Composto (VIII-7):
[248] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente com 4,7 g de NaH (60%) e 1 litro de THF. A essa mistura foi adicionada uma solução de 33,6 g de dietil 3,3- diflúor-2-oxohexilfosfonato em 200 ml de THF. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por poucos minutos e uma solução de 14 g do Composto (VIII-5A) em 200 ml de THF foi adicionado lentamente a ela ao longo de um período de 30 minutos. A mistura foi aquecida até 60°C por 2 dias até que o material de partida tivesse sido consumido. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e tratada com uma solução de 200 ml de NH4Cl saturado, seguido por 200 ml de água. A mistura foi extraída duas vezes com 400 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 10,4 g do Composto (VIII-7). Exemplo 28. Preparação do Composto (VII-7B):
[249] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 10 g do Composto (VIII-7) e em 50 ml de THF. A solução foi resfriada até 0°C e 3,9 ml de etil vinil éter foram adicionados a ela, seguidos por 5 mg de pTSA. A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A reação foi então tratada com uma solução de 200 ml de NH4Cl saturado, seguida por 200 ml de água. A fase orgânica foi concentrada após adição de 1 ml trietilamina a ela e purificada por cromatografia em coluna para gerar 10,1 g do Composto (VII-7B). Exemplo 29. Preparação do Composto (VII-7C):
[250] Um vaso de hidrogenação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 4,8 g do Composto (VII-7B), 250 ml de IPA, e 2,5 g de Pd/C 10%. O reator foi pressurizado com hidrogênio até 344,73 kPa e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. Ela foi então filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 4,2 g do Composto (VII7C). Exemplo 30. Preparação do Composto (VII-7D):
[251] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 10 ml de complexo de BH3-THF (1,0 M em THF) e 10 ml de (R)-Metil oxazaborolidina (R-CBS) (1,0 M em tolueno). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos e depois resfriada até -75°C. Uma solução de 4 g do Composto (VII-7C) em 8 ml de THF foi adicionada a ela mantendo a temperatura a <-70°C. A reação foi então agitada a -75°C até o término (aproximadamente 1 hora). Ela foi então extinta com metanol mantendo a temperatura a <-70°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até -15°C e ela foi diluída com 10 ml de água e 15 ml de MTBE. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 ml de HCl 0,5 N, salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 3,4 g do Composto (VII-7D). Exemplo 31. Preparação do Composto (LUB-1):
[252] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 3,4 g do Composto (VII-7D), 0,96 g de LiOH, 40 ml de THF e 1 ml de água. A reação foi agitada a 55°C por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e acidificada até pH 6-7 com HCl 1 N. Ela foi então extraída com 50 ml de MTBE. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 3,3 g de composto (LUB-1). Exemplo 32. Preparação do Composto (LUB-2):
[253] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 3,3 g do Composto (LUB-1), 20 ml de THF, 2,1 g de DBU e 1,7 ml de brometo de benzila. A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. Ela foi então resfriada até 0°C e diluída com 50 ml de MTBE e 50 ml de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 3,2 g do Composto (LUB- 2). Exemplo 33. Preparação do Composto (LUB-3):
[254] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 3 g do Composto (LUB-2), 20 ml de tolueno, 20 ml de DMSO e 10 g de ácido 2-iodobenzóico (IBX). A mistura de reação foi agitada por pelo menos 4 h a 50°C. Ela foi então resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada. A torta do filtro foi lavada com 40 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso, 20 ml de sulfito de sódio aquoso, e 20 ml de salmoura. Elas foram então secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 2,5 g do composto (LUB- 3). Exemplo 34. Preparação de éster benzílico de lubiprostona (LUB-4):
[255] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 2,5 g de éster benzílico de lubiprostona (LUB-3), 15 ml de THF, 15 ml de água e 45 ml de ácido acético. A mistura foi aquecida a 40°C até que o material de partida tivesse sido consumido (pelo menos 4 horas). Ela foi então resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtro foi lavado com 50 ml de MTBE. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso e 20 ml de salmoura. Ela foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 1,8 g de éster benzílico de lubiprostona (LUB-4). Exemplo 35. Preparação do Composto (X'):
[256] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 38 g do Composto (I’) e 92,6 g adicionados. A mistura foi depurada com argônio por 30 min, 500 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto foram adicionados e aquecidos até 75°C mantendo depuração de argônio. A mistura foi agitada por pelo menos 0 h a 75°C e extinta com etil vinil éter. O conteúdo foi concentrado até a secura e purificado por cromatografia em coluna para gerar 40 g do Composto (X'). Exemplo 36. Preparação do Composto (LUB-5):
[257] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio com 26,6 g do Composto (7l) e 100 ml de éter anidro. Ela foi então resfriada até -70 a -75°C e 29 ml de n-BuLi (2,5 M em hexano) foram adicionados lentamente mantendo <-65°C. A mistura de reação foi resfriada até <-70°C e agitada a - 75 a -70°C por pelo menos 2,5 h. Em um frasco separado foram adicionados 6,7 g de CuCN, 150 ml éter anidro e resfriado até -70 a -75°C. A seguir, 45 ml de metil lítio (1,6 M em éter dietílico) foram adicionados lentamente mantendo <-65°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até - 5°C enquanto agitada por 30 min gerando uma solução transparente. A mistura de reação foi resfriada até <-70°C e o reagente de vinil lítio preparado previamente foi adicionado lentamente por meio de cânula mantendo <-65°C. Foi permitido que a mistura se aquecesse até - 40°C, ela foi agitada por 45 min a -40°C e depois resfriada novamente até -78°C. A reação permaneceu em agitação -60 a -65°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada até <-65°C, extinta com 29 ml de cloreto de amônio mantendo <-30°C, aquecida até 0-5°C, e filtrada através de Celite. A torta foi lavada com 29 ml de MTBE. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 29 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 25,5 g do Composto (LUB-5). Exemplo 37. Preparação do Composto (LUB-6):
[258] Em temperatura ambiente, 5 g de (LUB-5) em 50 ml de THF foram carregados em um vaso de hidrogenação e 1 g (1,0 mmol) de Pd/C 10% foi adicionado. O reator foi pressurizado até 344,73 kPa e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 3 g do Composto (LUB-6). Exemplo 38. Preparação do Composto (LUB-2A):
[259] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio com 3 g de composto (LUB-6), 15 ml de DMF, 2,5 g de bicarbonato de sódio, 0,8 g de carbonato de potássio e 1,4 ml de brometo de benzila. O conteúdo foi agitado a 30°C até a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados. Os filtrados foram diluídos com 100 ml de MTBE e extraídos com 50 ml de salmoura.A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 2,7 g de composto (LUB- 2A). Exemplo 39. Preparação do Composto (LUB-3A):
[260] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio em temperatura ambiente com 2,7 g de composto (LUB-2A), 20 ml de tolueno, 20 ml de DMSO, e 10 g de SIBX. A mistura foi aquecida até 50°C e foi agitada por pelo menos 4 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e filtrada. A torta foi lavada com 40 ml de MTBE. A mistura foi lavada com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso e 20 ml de sulfito de sódio, 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 2,3 g do Composto (LUB-3A). Exemplo 40. Preparação do Composto (LUB-4) a partir de (LUB-3A):
[261] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio em temperatura ambiente com 2,3 g do Composto (LUB-3A), 23 ml de acetonitrila, e 2,3 g de ácido trifluoracético. A mistura foi aquecida até 40°C por pelo menos 4 horas. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com 50 ml de MTBE, e extraída com 25 ml de água. A camada orgânica foi lavada com 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso e 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 1,3 g do Composto (LUB-4). Exemplo 41. Preparação do Composto (IV-8):
[262] Um frasco de reação foi carregado 60 ml de éter etílico anidro e 26 ml de t-BuLi (1,6 M em pentano) a <65°C sob nitrogênio. A solução resultante foi então resfriada até <-70°C e o iodeto de alquila (8l) foi carregado lentamente mantendo a temperatura <-65°C. A mistura de reação foi agitada a -75 a -70°C por pelo menos 2 h e 2 g de CuCN foram adicionados a ela em uma porção. Foi permitido que a reação se aquecesse gradualmente até - 25 a -20°C e ela foi agitada nessa temperatura por uma hora. A reação foi resfriada até -70 a -75°C novamente, e 2 g do Composto (III-A) foram adicionados lentamente mantendo a temperatura < -70°C. Quando a adição era completa, o banho de resfriamento foi removido e foi permitido que a reação se aquecesse até -60 a -65°C e, nessa temperatura, ela foi agitada por 0,5 h. A mistura foi então extinta com 40 ml de cloreto de amônio mantendo a temperatura <-30°C, foi permitido que se aquecesse até 0-5°C, e foi filtrada através de Celite. A mistura foi diluída com 25 ml de MTBE, as camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 5,9 g do Composto (IV8). Exemplo 42. Preparação do Composto (V-8):
[263] Um frasco de reação foi carregado com 11,6 ml de complexo de BH3-THF (1,0 M em THF) e 11,6 ml de R-CBS (1,0 M em tolueno). O conteúdo foi agitado em temperatura ambiente por 10 minutos e depois resfriado até -75°C. Uma solução de 2,6 g do Composto (IV-8) em 10 ml de THF foi adicionada mantendo a temperatura <-70°C. A mistura foi agitada por pelo menos 1 h a -75°C, extinta com metanol mantendo a <-70°C, e foi permitido que se aquecesse até - 15°C. Ela foi então diluída com 15 ml de água, e extraída com 30 ml de MTBE.A camada de MTBE foi removida e a camada aquosa extraída novamente com 30 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com 25 ml de HCl 0,5 N e salmoura. Elas foram então secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 4,3 g do Composto (V-8). Exemplo 43. Preparação do Composto (VI-8):
[264] Um frasco de reação foi carregado com 2,1 g do Composto (V-8), 1,6 ml de ácido 5-hexenóico, 2 ml de 1,3- diisopropilcarbodiimida e 0,2 g de DMAP. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 8 horas. A mistura de reação foi filtrada, e filtrados foram concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 4,6 g de composto (VI-8). Exemplo 44. Preparação do Composto (VII-8):
[265] Um frasco de reação foi carregado sob uma atmosfera de argônio com 4,5 g do Composto (VI-8), 450 ml de tolueno e 22,5 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6- trimetilfenil)imidazol-2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1- ilideno]rutênio (II) dicloreto. A reação foi agitada a 75°C por pelo menos 1 hora. A reação foi extinta com etil vinil éter e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 3,1 g do Composto (VII-8). Exemplo 45. Preparação do Composto (VIII-8):
[266] Um frasco de reação foi carregado com 3 g do Composto (VII-8), 25 ml de THF e 6,5 ml de TBAF 1,0 M. A reação foi agitada a 40°C por pelo menos 4 horas, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com 20 ml de MTBE e extraída com 15 ml de bicarbonato de sódio aquoso. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 20 ml de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 1,9 g do Composto (VIII8). Exemplo 46. Preparação do Composto (UNO-2):
[267] Um frasco de reação foi carregado com 1,3 g do Composto (VIII-8), 8 ml de tolueno, 8 ml de DMSO, e 1 g de ácido 2-iodobenzóico (IBX). A reação foi agitada a 50°C por pelo menos 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. A torta do filtro foi lavada com 8 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com 6 ml de bicarbonato de sódio aquoso, 6 ml de NaSO3, 8 ml de salmoura. Elas foram subseqüentemente secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 1,2 g do Composto (UNO- 2). Exemplo 47. Preparação de éster isopropílico de unoprostona:
[268] Um frasco de reação foi carregado com 1,0 g do Composto (UNO-2), 5 ml de IPA, e 2 gotas de ácido sulfúrico. A mistura de reação foi agitada a 75°C por pelo menos 24 horas. A mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 6 ml de MTBE e 5 ml de bicarbonato de sódio aquoso. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 0,6 g de éster isopropílico de unoprostona. Exemplo 48. Preparação do Composto (XIV-6):
[269] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio com 20 g do composto de lactona (VIII-6), 13,5 g de NaOH em 60 ml de água e 200 ml de metanol. O conteúdo foi agitado a 50°C por 7 horas, resfriado até 30°C, e concentrado. O resíduo foi diluído com 100 ml de MTBE, 100 ml de água, e acidificado com 12 N HCl até pH 2. A camada de MTBE foi separada e camada aquosa extraída novamente com 40 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 17,6 g do Composto (XIV-6). Exemplo 49. Preparação do Composto (XIV-6A):
[270] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio com 17 g de composto (XIV-6), 100 ml de DMF, 27,7 g de K2CO3 e 34 g de 2-iodopropano. O conteúdo foi agitado a 20°C por 12 horas. A mistura foi diluída com 100 ml de MTBE e 100 ml de água.A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 40 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 16,8 g de composto (XIV-6A). Exemplo 50. Preparação do Composto (UNO-1):
[271] Um frasco de reação foi carregado sob nitrogênio em temperatura ambiente com 16,8 g de composto (XIV-6A), 17,4 g heptil vinil cetona e 60 ml de tolueno. A mistura foi depurada com argônio por 30 minutos antes de 170 mg de triciclohexilfosfino [1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol- 2-ilideno] [3-fenil-1H-inden-1-ilideno]rutênio (II) dicloreto serem adicionados a ela. A solução de reação foi aquecida até 75°C por 0 horas sob argônio. Ela foi então extinta com etil vinil éter. A solução foi concentrada até a secura e purificada por cromatografia em coluna para gerar 5,6 g de composto (UNO-1). Exemplo 51. Preparação do Composto (XIV-6'):
[272] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 3 g da lactona (VII-6"), 1,8 g de LiOH, 40 ml de THF e 3 ml de água foram adicionados. A reação foi agitada a 55°C por 24 horas. Ela foi então resfriada até 0°C e acidificada até pH 6-7 com HCl 1 N. O conteúdo foi extraído com 50 ml de MTBE. A camada de MTBE foi separada e camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 2,6 g do ácido (XIV-6'). Exemplo 52. Preparação do Composto (XV):
[273] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 2,4 g do ácido (XIV-6'), 2,1 g do 4,4-diflúor-oct-1-en-3-ol e 3,5 ml de N-metil morfolino em 40 ml de THF. A mistura foi resfriada até 0°C e 1,6 ml de cloreto de pivaloíla foi adicionado. O conteúdo foi agitado a 20°C por 24 horas. A mistura foi resfriada até 0°C e diluída com NH4Cl e MTBE. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 2,2 g do éster (XV). Exemplo 53. Preparação do Composto (XVI'):
[274] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob nitrogênio com 2 g do éster (XV) e 200 ml de tolueno. Ele foi então depurado com argônio por 30 min, e 20 mg do catalisador de “Ru” foram adicionados. A reação foi aquecida até 75°C mantendo depuração de argônio e foi agitada naquela temperatura por pelo menos 1,5 hora. Ela foi então extinta com etil vinil éter e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 1,2 g da lactona macrocíclica (XVI'). Exemplo 54. Preparação do Composto (XVI'-A):
[275] Um frasco de hidrogenação foi carregado em temperatura ambiente com 1,1 g da lactona macrocíclica (XVI') em 20 ml de IPA e 0,6 g de Pd/C 10%. O reator foi pressurizado até 344,73 kPa e mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar 0,9 g da lactona macrocíclica saturada (XVI'-A). Exemplo 55. Preparação do Composto (LUB- A):
[276] Um frasco de reação foi carregado em temperatura ambiente sob um cobertor de nitrogênio com 0,9 g da lactona macrocíclica saturada (XVI'-A), 0,4 g de LiOH, 10 ml de THF e 1 ml de água. A reação foi agitada a 55°C por 24 horas. Ela foi então resfriada até 0°C e acidificada até pH 6-7 com HCl 1 N. O conteúdo foi extraído com 20 ml de MTBE. A camada de MTBE foi separada e a camada aquosa extraída novamente com 15 ml de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10 ml de salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna para gerar 0,8 g do ácido (LUB-1A).
[277] Será subentendido que vários detalhes do tema atualmente revelado podem ser alterados sem se afastar do escopo do tema atualmente revelado. Além disso, a descrição apresentada anteriormente tem a finalidade única de ilustração, e não de limitação.

Claims (23)

1. Método para a preparação de um intermediário sintético de prostaglandina ou um análogo de prostaglandina, o método caracterizado por compreender: o fornecimento de um composto de Fórmula (VI):
Figure img0105
em que: cada m e n são independentemente um número inteiro entre 0 e 10; cada R1 é independentemente H ou um grupo de proteção de hidroxil; cada R2, R3, R4 e R5 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e cada R é selecionado do grupo que consiste em aldeído, acil, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil, e alquil ou alquenil da fórmula: A4
Figure img0106
em que: representa uma ligação simples ou dupla; A1 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; A2 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A2 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A3 é hidroxil ou amino; A3 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, tiofenil, benzotiofenil, sulfonil, sulfinil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que A3 não seja halogênio ou amino quando A1 ou A2 é hidroxil ou amino; ou em que dois de A, A2 e A3 juntos formam um anel ou =O; e A4 e A5 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil ou aralcoxil; e areação do composto de Fórmula (VI) com um catalisador de metal de transição para realizar uma reação de metátese de fechamento de anel para formar uma lactona e opcionalmente reduzir a dupla ligação carbono-carbono na lactona formada por meio de hidrogenação catalítica, preparando um intermediário sintético de uma prostaglandina ou análogo de prostaglandina, em que o intermediário sintético é um composto de Fórmula (VII)
Figure img0107
em que n, m, R, R1, R3 e R4 são definidos para os compostos de Fórmula (VI).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de metal de transição é um catalisador de complexo de carbeno de metal de transição.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de metal de transição é benzilideno-bis(triciclohexilfosfino) dicloro- rutênio.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a lactona é uma lactona de nove ou dez membros.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é um grupo de proteção de hidroxil.
6. Método, de acordo com a reivindicação i, caracterizado ainda por compreender a abertura do anel lactona do composto de Fórmula (VII) por meio de hidrólise catalisada por ácido e esterificação do ácido carboxílico resultante, convertendo o composto de Fórmula (VII) em uma prostaglandina ou análogo de prostaglandina de formula:
Figure img0108
em que representa uma ligação simples ou dupla; cada Z é independentemente hidroxil ou hidroxil protegido; p e q são independentemente números inteiros entre 0 e 10; Z1 é selecionado do grupo que consiste de aldeído, cetona, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil ou um alquil substituído ou não substituído ou alquenil; cada Z2 é selecionado independentemente de H e alquil, aralquil ou aril substituído ou não substituído; Z3 é selecionado de alcoxi, ariloxi, aralquiloxi; e Z4 é =O.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ainda por compreender a reação do anel da lactona do composto de Fórmula (VII) com um nucleófilo para formar um produto de anel aberto em que o nucleófilo é selecionado do grupo que consiste em água, álcoois, tióis, aminas, sulfonamida, imidas, hidróxido, um sal hidróxido, alcóxidos, um sal de alcóxido, tiolatos, e um sal de tiolatos, e em que o produto de anel aberto é uma prostaglandina ou um análogo de prostaglandina com a estrutura de fórmula:
Figure img0109
em que: representa uma ligação simples ou dupla; cada Z é independentemente hidroxil ou um hidroxil protegido; p e q são independentemente números inteiros entre 0 e 10; Z1 é um aldeído, cetona, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil ou um alquil substituído ou não substituído ou alquenil; cada Z2 é selecionado independentemente de H e alquil, aralquil ou aril substituído ou não substituído; Z3 é selecionado de -OH, -SH, -NH2, alcóxi, ariloxi, aralquiloxi, tioalquil, tioaralquil, tioaril, -NH-alquil, - -NH-aril, -NH-aralquil, -NH-sulfonil-alquil, -NH-sulfonil- aril, -N(alquil)2, -N(aril)2 e - N(alquil)(aril); e Z4 é =O.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o nucleófilo é selecionado do grupo que consiste em uma amina, um álcool, um alcóxido, um sal de alcóxido e hidróxido.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado ainda por compreender a remoção de um ou mais grupos de proteção de hidroxil da prostaglandina ou análogo de prostaglandina.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que Ri é um grupo hidroxil protegido e o método compreende adicionalmente a remoção de um ou mais grupos de proteção de hidroxil do composto de Fórmula (VII) para fornecer um composto de Fórmula (VIII): em que n, m, R, R3 e R4 são como definidos para os compostos de Fórmula (VII).para fornecer um composto de Fórmula (VIII):
Figure img0110
11. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Z do carbono 1 do ciclopentano da prostaglandina ou do análogo de prostaglandina é hidroxil e o Z do carbono 4 da prostaglandina ou análogo de prostaglandina é um hidroxil protegido, e o médodo compreendendo ainda oxidar o grupo hidroxil do carbono 1 do ciclopentano da prostaglandina ou análogo de prostaglandina para fornecer uma prostaglandina ou análogo de prostaglandina de fórmula: em que:
Figure img0111
— representa uma ligação dupla ou simples; Z do carbono 1 do anel ciclopentano é =O; Z do carbono 4 do anel ciclopentano é um hidroxil protegido; p e q são independentemente números inteiros entre 0 e 10; Z1 é aldeído, cetona, nitroalquil, aminoalquil, tioalquil, vinil ou um alquil ou alquenil substituído ou não substituído; cada Z2 é selecionado independentemente de H e alquil, aralquil ou aril substituído ou não substituído,; Z3 é selecionado de -OH, -SH, -NH2, alcóxi, ariloxi, aralquiloxi, tioalquil, tioaralquil, tioaril, -NH-alquil, - NH-aril, -NH-aralquil, -NH-sulfonil-alquil, -NH-sulfonil- aril, -N(alquil)2, -N(aril)2 e - N(alquil)(aril); e Z4 é =O.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VII) é um intermediário sintético de prostaglandina ou análogo de prostaglandina selecionado do grupo que consiste em bimatoprost, latanoprost, travoprost, tafluprost, unoprostona, dinoprost, carboprost, fluprostenol, cloprostenol, 13, 14-diidro-15-(2-benzotienil)-15-pentanor PGF1α, sulprostona, misoprostol e limaprost.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VI) é cristalino.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VI) é fornecido pela esterificação de um composto de Fórmula (V):
Figure img0112
em que m, R, R1 e R3 são como descritos para o composto de Fórmula (VI).
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a esterificação é realizada por contato do composto de Fórmula (V) com um ácido alquenóico ou cloreto ácido, ou um derivado deste, em que o derivado deste é um ácido alquenóico ou cloreto ácido que compreende um ou mais substituintes do grupo alquil.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (V) é o produto da redução enantiosseletiva de grupos carbonil de um composto de Fórmula (IV):
Figure img0113
em que m, R, R1 e R3 são como descritos para o composto de Fórmula (VI).
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é o produto de uma adição dupla-1,4 estereosseletiva de um nucleófilo a um composto de Fórmula (III):
Figure img0114
em que m, R1 e R3 são como definidos para o composto de Fórmula (VI).
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o nucleófilo é selecionado do grupo que consiste em um ânion de nitroalquil, um ânion de alquil sulfona, um equivalente de ânion de acil e um organocuprato produzido a partir de um haleto de alquil, haleto de vinil ou vinil éter.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (III) é o produto de uma reação de metátese intermolecular de uma alilciclopentenona quiral realizada na presença de um catalisador de metal de transição, em que a vinil ciclopentanona é um composto de Fórmula (I):
Figure img0115
em que m, R1 e R3 são definidos para o composto de Fórmula (III) e em que R3’ e R3’’ são cada um selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IV) é o produto da reação de metátese intermolecular de um composto de Fórmula (II):
Figure img0116
em que m é um número inteiro de 0 a 10 e R, R1 e R3 são como definidos para o composto de Fórmula (VI) e em que R3' e R3" são, cada um, selecionados do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril, aril substituído, alcoxil, aralcoxil e aciloxil, opcionalmente em que pelo menos um de R3' e R3" é diferente de H, em que a reação de metátese é realizada na presença de um catalisador de metal de transição.
21. Método de de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VII) é um grupo contendo nitro de fórmula: em que: representa uma ligação simples ou dupla; n e m são, cada um independentemente, um número inteiro entre 0 e 10; R1 é H ou um grupo de proteção de hidroxil; R3 e R4 são, cada um independentemente, selecionados do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e em que o método compreende ainda o contato do composto contendo um grupo nitro com tricloreto de titânio e acetato de sódio para fornecer um aldeído da fórmula:
Figure img0117
em que n, m, R1, R3 e R4 são como descritos para o composto contendo um grupo nitro.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado ainda por compreender a realização de uma reação de Horner-Emmons entre o aldeído e um fosfonato para fornecer um composto de Fórmula (XI):
Figure img0118
em que: ' representa uma ligação simples ou dupla; Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; n e m são independentemente números inteiros entre 0 e 10; R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel.
23. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VII) é um composto das Fórmulas (VII-6) ou (VIII-6):
Figure img0119
em que: representa uma ligação simples ou dupla; n e m são independentemente números inteiros entre 1 e 10 ou 0 e 10; Y é um grupo de proteção de hidroxil para os compostos de Fórmula (VII-6) e H para os compostos de Fórmula (VIII- 6); e R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; e em que o método compreende ainda a realização de uma das seguintes etapas: (a) contato do composto de Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) com um catalisador de metal e uma enona adequada para realizar uma reação de metátese cruzada fornecendo, dessa forma, um composto de Fórmula (XI):
Figure img0120
em que: representa uma ligação simples ou dupla; Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; n e m são independentemente números inteiros entre 0 e 10; R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; R9 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino; R9' é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9' não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9" é hidroxil ou amino; R9" é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, vinil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, acil, alcoxil, aralcoxil, aralcoxil substituído, ariloxil, tioalquil, tioaralquil, tioaril, furil, piranil, tiofenil, benzotiofenil, halogênio, hidroxil, hidroxil protegido ou amino, desde que R9" não seja halogênio ou amino quando R9 ou R9' é hidroxil ou amino; ou dois ou mais de R9, R9' e R9" juntos formam um anel; (b) hidrólise do composto de Fórmula (VII-6) ou (VIII6) para abrir a lactona e depois reação do ácido carboxílico resultante com um alcóxido, tiol ou amina para fornecer um composto de Fórmula (XIV):
Figure img0121
em que: - - representa uma ligação simples ou dupla; Y é H ou um grupo de proteção de hidroxil; n e m são independentemente números inteiros entre 0 e 10; R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquil substituído, aralquil, aralquil substituído, aril e aril substituído; M é nitrogênio, oxigênio ou enxofre; e R10 é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, alquilacil, hidroxiacil, alcoxiacil, aminoacil, alquilaminoacil ou alquiltioacil; ou (c) transesterificação do composto de Fórmula (VII-6) ou (VIII-6) com um álcool alílico quiral para fornecer um composto de Fórmula (XV):
Figure img0122
em que n, m, Y, R3, R4, R9, R9' e R9" são como descritos para o composto de Fórmula (XI); e * representa um centro quiral, que pode ser racêmico ou enantiomericamente puro; opcionalmente em que o composto de Fórmula (XV) pode ainda ser reagido com um catalisador de metal para passar por uma reação de metátese intramolecular para fornecer um composto de Fórmula (XVI):
Figure img0123
em que , *, n, m, Y, R3, R4, R9, R9' e R9" são como descritos para o composto de Fórmula (XV).
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