KR101045935B1 - 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 고순도의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 컨쥬게이션 첨가반응을 통해 얻어진 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 보호기를 먼저 제거한 다음, 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원시킴으로써 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
프로스타글란딘 유도체, 제조방법, 중간체, 고순도
Description
본 발명은 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경제적이고 효율적으로 고순도의 프로스타글란딘 유도체를 제조하는 방법 및 이를 위한 중간체에 관한 것이다.
프로스타글란딘 유도체 중 하기 화학식 2의 트라보프로스트(Travoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost), 라타노프로스트(Latanoprost) 등은 강력한 안압저하 및 모발, 눈썹의 성장 촉진 등의 유용한 임상효과로 인하여 상업적으로 널리 사용되고 있다.
[화학식 2]
트라보프로스트 비마토프로스트 라타노프로스트
이들 프로스타글란딘 유도체의 제조에 지금까지 대단히 많은 합성법이 보고 되었으나, 대부분의 경우 합성경로가 매우 길고 많은 합성단계를 거쳐야 하기 때문에 최종 제품의 생산수율이 매우 낮은 경우가 많았다. 특히 상업적으로 가장 널리 사용되는 것으로 알려진 코리 락톤(Corey lactone)을 사용한 합성법의 경우[참고문헌: E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675-5677, 1969], 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 코리 락톤을 출발물질로 하여 프로스타글란딘 유도체를 용이하게 제조할 수 있으나, 코리 락톤의 가격이 상당히 고가이고 ω-사슬을 도입한 다음 생성된 15-케톤기를 α-OH로 환원할 때 부산물로 많이 발생되는 β-OH를 제거하기 위해 크로마토그래피를 사용해야 하는데, 이는 대량생산에 부적합하고 비용이 많이 소요될 뿐만 아니라 생산수율이 매우 떨어지기 때문에 결과적으로 값비싼 코리 락톤이 많이 소실됨으로써 생산단가의 상승을 초래하였다. 부산물로 발생되는 β-OH를 줄이기 위해 입체선택적 환원제로 키랄 수소화붕소 화합물(chiral borane) 등을 사용하는 방법 등도 개발되었으나, 이들 역시 키랄 수소화붕소 화합물 자체가 매우 비싼 단점을 가지고 있었다.
[반응식 1]
상기한 단점을 극복하기 위하여 비교적 최근에 개발된 합성법은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, α-곁사슬(α-side chain)을 가지는 사이클로펜테논(cyclopentenone) 유도체에 α-OH를 포함한 ω-사슬을 컨쥬게이션 첨가반응(conjugate addition)시키는 방법으로, 이 중 Lipshutz 등이 개발한 "고차원 혼합 유기큐프레이트(higher-order mixed organocuprate)"를 이용하는 방법은 입체선택적으로 ω-사슬을 성공적으로 도입할 수 있었다[참고문헌: 미국특허 제4,785,124호, 제4,904,820호, 제4,952,710호, 제5,055,604호 및 WO 02/090324호].
[반응식 2]
그러나 상기 합성법을 이용할 경우 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 합성하기 위해서는 컨쥬게이션 첨가반응을 통해 얻어진 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 α-OH로 환원시켜야 하는데, 붕수소화나트륨(NaBH4)을 사용할 경우 α-OH:β-OH=6:4의 비율로 얻어지고, 벌키한 하이드라이드(hydride)인 L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드(N-selectride), K-셀렉트라이드(K-selectride) 또는 LS-셀렉트라이드(LS- selectride)를 사용할 경우에는 그 선택성이 9:1까지 증가하나 여전히 상당한 양의 β-OH가 혼합되어 있기 때문에 이를 제거하여야 하며, 이 과정이 매우 어렵고 많은 수율 손실이 발생되게 된다.
따라서 프로스타글란딘 E 유도체의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기의 보다 입체선택적인 환원방법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명자들은 컨쥬게이션 첨가반응을 이용한 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체의 합성에 있어 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 컨쥬게이션 첨가반응 후 얻어진 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 보호기를 먼저 제거한 다음, 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원시킴으로써 β-OH가 거의 존재하지 않는 고순도의 PGF 유도체를 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 하이드록시 보호기를 제거하여 하기 화학식 6의 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체를 수득하는 단계; 및
(ii) 하기 화학식 6의 화합물의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 1]
상기 식에서,
X는 O 또는 NH를 나타내며,
Y는 α-OH 또는 다이플루오로, 바람직하게는 α-OH를 나타내고,
Y'는 α-OPG 또는 다이플루오로, 바람직하게는 α-OPG를 나타내며,
Z는 CH2, O 또는 S, 바람직하게는 CH2 또는 O를 나타내고,
R은 H 또는 C1-C5의 알킬기, 바람직하게는 C1-C5의 알킬기를 나타내며,
R'는 C1-C5의 알킬기, C3-C7의 사이클로알킬기 또는 아릴기, 바람직하게는 C1-C5의 할로알킬기 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 CF3, Cl 또는 F, 가장 바람직하게는 CF3에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내고,
PG는 하이드록시 보호기, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 또는 t-부틸다이메틸실릴, 보다 바람직하게는 트리에틸실릴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C5의 알킬기"는 탄소수 1 내지 5개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "C3-C7의 사이클로알킬기"는 탄소수 3 내지 7개로 구성된 고리형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사
이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴기"는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C5의 알킬기, C3-C7의 사이클로알킬기 및 아릴기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C5의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 사이클로알킬기, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 하이드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명하고자 한다. 하기 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 3]
제1단계 : 화학식 6의 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 제조
화학식 6의 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체는 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 하이드록시 보호기를 제거하여 제조한다.
상기 하이드록시 보호기는 산성 조건하에서, 또는 특히 보호기가 실릴기일 때 다양한 플루오라이드(F-)를 사용하여 탈보호화할 수 있다.
보호기가 실릴기일 때 산성 조건으로는 d-HCl, NaHSO4 수용액, 피리디니움 파라톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate: PPTS) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 아세톤과 물의 혼합용매에서 촉매량의 PPTS를 사용한다. 플루오라이드로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(Bu4N+F-), 하이드로젠플루오라이드-피리딘(HF-pyridine), 플루오르실리식산 (H2SiF6) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체 중 13,14번 탄소가 이중결합인 화합물은 공지된 방법[참고문헌: J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2641-2643]에 따라 하기 화학식 3의 알케닐주석 화합물을 그의 큐프레이트로 전환시킨 후, 하기 화학식 4의 사이클로펜테논에 컨쥬게이션 첨가반응(conjugate addition) 시켜 제조할 수 있다.
[화학식 3]
[화학식 4]
바람직하게는, 화학식 3의 알케닐주석 화합물을 Me2Cu(CN)Li2이 포함된 용액에 가하여 하기 화학식 7의 고차원 혼합 큐프레이트(higher order mixed cuprate)로 전환시킨 후, 상기 화학식 4의 사이클로펜테논에 컨쥬게이션 첨가반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 7]
상기 반응은 테트라히드로푸란(THF)와 헥산의 혼합용매, THF와 에테르의 혼합용매, 등에서 수행하는 것이 바람직하며, THF와 다이에틸 에테르의 혼합용매에서 수행하는 것이 가장 바람직하다.
컨쥬게이션 첨가반응의 온도는 -60℃ 이하의 저온이 바람직하다.
상기 화학식 3의 알케닐주석 화합물은 공지된 방법[참고문헌: J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 2641-2643]에 따라 말단 아세틸렌기를 포함하는 ω-사슬 전구체에 Bu3SnH를 반응시켜 수득할 수 있다.
한편, 상기 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체 중 13,14번 탄소가 단일결합인 화합물은 공지된 방법[참고문헌: WO 02/090324호]에 의해 제조할 수 있다.
제2단계 : 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체의 제조
화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체는 화학식 6의 화합물의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원반응시켜 제조한다.
환원제로는 붕수소화나트륨(NaBH4), L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드(N-selectride), K-셀렉트라이드(K-selectride), LS-셀렉트라이드(LS-selectride), 다이-t-부틸메틸페놀(di-tert-butyl methyl phenol)과 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 다이-t-부틸메틸페놀과 DIBAL을 사용한다.
다이-t-부틸메틸페놀과 DIBAL을 사용하여 환원시킬 경우, 입체선택적으로 α-OH만이 생성되며 β-OH는 생성되지 않는다. 일반적으로는, 2~10 당량, 바람직하게는 5 당량의 다이-t-부틸메틸페놀과 2~5 당량, 바람직하게는 4 당량의 DIBAL을 톨루엔을 용매로 -10~10℃, 바람직하게는 0℃에서 1~2 시간, 바람직하게는 1 시간 동안 반응시킨 후, 반응용액의 온도를 -70℃로 내린 다음 화학식 6의 화합물을 적가하고 1~3 시간, 바람직하게는 2 시간 동안 교반하고, 반응용액의 온도를 -40~-20℃, 바람직하게는 -30℃까지 올린 다음 3~6 시간, 바람직하게는 4시간 동안 교반하여 환원반응을 수행한다.
대안적으로, X가 NH인 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체는 X가 O이고 R이 메틸인 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 RNH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조되는 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체의 대표적인 예는 강력한 안압저하 및 모발, 눈썹의 성장 촉진 등의 유용한 임상효과로 인하여 상업적으로 널리 사용되고 있는 트라보프로스트(Travoprost), 비마토프로스트(Bimatoprost) 및 라타노프로스트(Latanoprost)로서, 본 발명에 따라 제조되는 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 라타노프로스트는 탄화수소와 알코 올의 혼합용매, 바람직하게는 n-헥산과 무수에탄올의 혼합용매 또는 n-헵탄과 무수에탄올의 혼합용매 또는 다이클로로메탄과 알코올의 혼합용매, 바람직하게는 다이클로로메탄과 아이소프로판올의 혼합용매로 HPLC하여 종래기술에 의해서는 달성할 수 없었던 99.5% 이상의 순도를 달성할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 트라보프로스트의 제조 중간체인 하기 화학식 8의 화합물 및 비마토프로스트의 제조 중간체인 하기 화학식 9의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 8]
[화학식 9]
본 발명에 따르면, 고순도의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 컨쥬게이션 첨가반응을 통해 얻어진 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 보호기를 먼저 제거한 다 음, 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원시킴으로써 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다. 특히, 환원제로 다이-t-부틸메틸페놀(di-tert-butyl methyl phenol)과 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용할 경우 α-OH만을 입체선택적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화합물 8의 합성
시안화구리 (30g)을 THF (680ml)에 용해하고 0℃로 냉각한 다음, 메틸리튬 (1.6M 다이에틸 에테르, 445ml)을 적가하였다. 반응용액을 10~20분간 추가로 교반한 다음, THF (420ml)에 용해한 화합물 3-I (215g)을 가하였다. 1.5~2시간 동안 교반한 다음 반응용액을 -70℃로 냉각하고, THF (680ml)에 용해한 화합물 4-I (90g)을 신속하게 가하였다. 그런 다음 반용응액을 -45℃까지 서서히 올린 후 반응이 종결되었음을 확인하고, 반응용액을 염화암모늄 수용액/암모니아수 (9:1, 1.8L)와 다이에틸 에테르 (2L)의 혼합액에 가하고 1~2시간 동안 상온에서 교반하였 다. 유기층을 분리한 다음, 황산나트륨 (1kg)을 가하여 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (10:1)로 크로마토그라피하여 화합물 8 (127g)을 얻었다(수율: 75%).
실시예 2: 화합물 6-I의 합성
아세톤 (1.2L)와 물 (0.25L)의 혼합액에 용해한 화합물 8 (127g)에 피리디니움 파라톨루엔설포네이트 (PPTS, 2.3g)을 가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액을 진공하에서 농축한 다음, 초산에틸 (1.5L)와 물 (1L)를 가하고 교반한 후 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 (1kg)을 가하여 건조, 여과 및 농축하고, 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:3)로 크로마토그라피하여 화합물 6-I (78g)을 얻었다(수율: 89%).
실시예 3: 트라보프로스트의 합성
톨루엔 (2L)에 다이-t-부틸메틸페놀 (172g)을 용해한 다음 0℃로 냉각하고, DIBAL (1.0M 톨루엔, 625ml)를 1시간 동안 적가하였다. 그런 다음 반응용액을 -70℃로 냉각하고, 톨루엔 (0.5L)에 용해한 화합물 6-I (78g)을 적가하였다. 약 2시간 동안 교반하고 반응용액의 온도를 -40~-20℃까지 서서히 올린 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 2N 염산 수용액 (1L)를 가한 다음, 유기층을 분리하고 황산나트륨 (1kg)으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:5)로 크로마토그라피하여 트라보프로스트 (순도 96% 이상)을 얻었다. 이를 다이클로로메탄:아이소프로판올=90:10으로 분취 HPLC하여 고순도의 트라보프로스트 (50g, 순도 99.5% 이상)를 얻었다(수율: 63%).
실시예 4: 화합물 9의 합성
시안화구리 (98g)을 THF (2.2L)에 용해하고 0℃로 냉각한 다음, 메틸리튬 (1.6M 다이에틸 에테르, 1.44L)을 적가하였다. 반응용액을 10~20분간 추가로 교반한 다음, THF (1.4L)에 용해한 화합물 3-II (598g)을 가하였다. 1.5~2시간 동안 교반한 다음 반응용액을 -70℃로 냉각하고, THF (2.2L)에 용해한 화합물 4-II (270g)을 15분 동안 가하였다. 그런 다음 반용응액을 -45℃까지 서서히 올린 후 반응이 종결되었음을 확인하고, 반응용액을 염화암모늄 수용액/암모니아수 (9:1, 7.0L)와 다이에틸 에테르 (3.5L)의 혼합액에 가하고 1~2시간 동안 상온에서 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 황산나트륨 (1kg)을 가하여 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (10:1)로 크로마토그라피하여 화합물 9 (420g)을 얻었다(수율: 88%).
실시예 5: 화합물 6-II의 합성
아세톤 (4.3L)와 물 (0.83L)의 혼합액에 용해한 화합물 9 (420g)에 피리디니움 파라톨루엔설포네이트 (PPTS, 10g)을 가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액을 진공하에서 농축한 다음, 초산에틸 (5.0L)와 물 (2.0L)를 가하고 교반한 후 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 (1kg)을 가하여 건조, 여과 및 농축하고, 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:3)로 크로마토그라피하여 화합물 6-II (205g)을 얻었다(수율: 76%).
실시예 6 : 화합물 1-I의 합성
톨루엔 (6.5L)에 다이-t-부틸메틸페놀 (560g)을 용해한 다음 0℃로 냉각하고, DIBAL(1.0M 톨루엔, 2.05L)를 1시간 동안 적가하였다. 그런 다음 반응용액을 -70℃로 냉각하고, 톨루엔 (1.6L)에 용해한 화합물 6-II (205g)을 적가하였다. 약 2시간 동안 교반하고 반응용액의 온도를 -40~-20℃까지 서서히 올린 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 2N 염산 수용액 (2.5L)를 가한 다음, 유기층을 분리하고 황산나트륨 (1kg)으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:5)로 크로마토그라피하여 화합물 1-I (155g)을 얻었다(수율: 76%).
실시예 7 : 비마토프로스트의 합성
70% 에틸아민 수용액 (3.0L)에 화합물 1-I (155g)을 가하고 상온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액을 감압하에서 절반까지 농축하였다. 이를 2M 황산수소나트륨 수용액 (3.0L, pH=4~5)으로 중화하고 초산에틸 (3.0L)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 (1.0kg)으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:무수에탄올=90:10으로 분취 HPLC하고 농축한 다음, 잔류물을 다이에틸 에테르 (1.5L)로 처리하여 결정화하였다. 생성된 고체를 여과 및 진공 건조하여 비마토프로스트 (100g, 순도 99.5% 이상)을 얻었다(수율: 62%).
실시예 8: 화합물 6-III의 합성
아세톤 (1.2L)와 물 (0.2L)의 혼합액에 용해한 화합물 5-I (217g)에 피리디니움 파라톨루엔설포네이트 (PPTS, 1.6g)을 가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 반응용액을 진공하에서 농축한 다음, 초산에틸 (1.5L)와 물 (1.0L)를 가하고 교반한 후 유기층을 분리하였다. 황산나트륨 (1kg)을 가하여 건조, 여과 및 농축하고, 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:3)로 크로마토그라피하여 화합물 6-III (128g)을 얻었다(수율: 90%).
실시예 9: 라타노프로스트의 합성
톨루엔 (3.7L)에 다이-t-부틸메틸페놀 (408g)을 용해한 다음 0℃로 냉각하고, DIBAL (1.0M 톨루엔, 1484ml)를 1시간 동안 적가하였다. 그런 다음 반응용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후 -70℃로 냉각하고, 톨루엔 (128mL)에 용해한 화합물 6-III (128g)을 적가하였다. 약 2시간 동안 동일 온도에서 교반하고 반응용액의 온도를 -40~-20℃까지 서서히 올린 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 확인하고 2N 염산 수용액 (1.8L)를 가한 다음, 유기층을 분리하고 황산나트륨 (1kg)으로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 n-헥산:초산에틸 (1:3)로 크로마토그라피하여 라타노프로스트(순도 96% 이상)을 얻었다. 이를 헵탄:무수에탄올=94:6으로 분취 HPLC하여 고순도의 라타노프로스트(96g, 순도 99.8% 이상)를 얻었다(수율: 75%).
Claims (20)
- (i) 하기 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 하이드록시 보호기를 제거하여 하기 화학식 6의 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체를 수득하는 단계; 및(ii) 하기 화학식 6의 화합물의 사이클로펜타논 고리에 존재하는 케톤기를 입체선택적으로 환원반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체의 제조방법:[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 1]
상기 식에서,는 탄소간의 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
X는 O 또는 NH를 나타내며,Y는 α-OH를 나타내고,Y'는 α-OPG를 나타내며,Z는 CH2 또는 O를 나타내고,R은 C1-C5의 알킬기를 나타내며,R'는 C1-C5의 할로알킬기 또는 할로겐에 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내고,PG는 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸다이메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택된 하이드록시 보호기를 나타낸다. - 삭제
- 제1항에 있어서,는 탄소간의 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
X는 O 또는 NH를 나타내며,Y는 α-OH를 나타내고,Y'는 α-OPG를 나타내며,Z는 CH2 또는 O를 나타내고,R은 C1-C5의 알킬기를 나타내며,R'는 CF3, Cl 또는 F에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내고,PG는 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸다이메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택된 하이드록시 보호기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 제1항에 있어서,는 탄소간의 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
X는 O 또는 NH를 나타내며,Y는 α-OH를 나타내고,Y'는 α-OPG를 나타내며,Z는 CH2 또는 O를 나타내고,R은 C1-C5의 알킬기를 나타내며,R'는 CF3에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내고,PG는 테트라하이드로피라닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸다이메틸실릴로 구성된 군으로부터 선택된 하이드록시 보호기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법. - 삭제
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서,하이드록시 보호기가 트리에틸실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서,단계 (i)에서 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체의 하이드록시 보호기를 산성 조건하에서 제거하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제7항에 있어서,산성 조건으로 피리디니움 파라톨루엔설포네이트(pyridinium p-toluenesulfonate: PPTS)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서,가 탄소간의 이중결합을 나타내는 화학식 5의 보호화된 프로스타글란딘 E(PGE) 유도체가 하기 화학식 3의 알케닐주석 화합물을 Me2Cu(CN)Li2이 포함된 용액에 가하여 하기 화학식 7의 고차원 혼합 큐프레이트(higher order mixed cuprate)로 전환시킨 후, 하기 화학식 4의 사이클로펜테논에 컨쥬게이션 첨가반응(conjugate addition)시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:
[화학식 3]
[화학식 7]
[화학식 4]
- 삭제
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서,단계 (ii)에서 환원제로 붕수소화나트륨(NaBH4), L-셀렉트라이드(L-selectride), N-셀렉트라이드(N-selectride), K-셀렉트라이드(K-selectride), LS-셀렉트라이드(LS-selectride) 또는 다이-t-부틸메틸페놀(di-tert-butyl methyl phenol)과 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제11항에 있어서,환원제로 다이-t-부틸메틸페놀(di-tert-butyl methyl phenol)과 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서,X가 O이고 R이 메틸인 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 RNH2와 반응시켜 X가 NH인 화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서,화학식 1의 프로스타글란딘 F(PGF) 유도체를 탄화수소와 알코올의 혼합용매 또는 다이클로로메탄과 알코올의 혼합용매로 HPLC하여 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서,탄화수소와 알코올의 혼합용매가 n-헥산과 무수에탄올의 혼합용매 또는 n-헵탄과 무수에탄올의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서,다이클로로메탄과 알코올의 혼합용매가 다이클로로메탄과 아이소프로판올의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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