JP6488472B2 - メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路 - Google Patents

メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路 Download PDF

Info

Publication number
JP6488472B2
JP6488472B2 JP2016545275A JP2016545275A JP6488472B2 JP 6488472 B2 JP6488472 B2 JP 6488472B2 JP 2016545275 A JP2016545275 A JP 2016545275A JP 2016545275 A JP2016545275 A JP 2016545275A JP 6488472 B2 JP6488472 B2 JP 6488472B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl
substituted
formula
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016545275A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016533393A (ja
Inventor
ジョージ， ペトロス イアンニクーロス，
ジョージ， ペトロス イアンニクーロス，
パノス カラリティス，
パノス カラリティス，
チャミンダ， プリヤプシュパ ガマージュ，
チャミンダ， プリヤプシュパ ガマージュ，
デニス， ヴィクトロヴィッチ アリフエフ，
デニス， ヴィクトロヴィッチ アリフエフ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Patheon API Services Inc
Original Assignee
Patheon API Services Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Patheon API Services Inc filed Critical Patheon API Services Inc
Publication of JP2016533393A publication Critical patent/JP2016533393A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6488472B2 publication Critical patent/JP6488472B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/604—Polycarboxylic acid esters, the acid moiety containing more than two carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本開示の主題は、その開示が本明細書において参照によりその全体が援用される２０１３年９月３０日に出願の米国仮特許出願第６１／８８４，６５６号明細書に基づいており、その利益を主張する。
［技術分野］
本開示の主題は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成に関する。本開示の主題はさらに、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成に使用可能である新規合成中間体に関する。
［背景技術］
プロスタグランジンは、脂肪酸（例えば、アラキドン酸）の酸化性新陳代謝により産生される天然の炭素数２０の脂肪酸誘導体である。これらおよびその非天然類似体（まとめて、プロスタノイドと称されることが可能である）は、広く多様な治療的用途を有する。
プロスタグランジンは典型的には少なくとも１つの５員環を含む。例えば、ＰＧＦαプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体は、シス立体配置の２個のヒドロキシル基およびトランス立体配置の２つの側鎖を有するシクロペンチル環を含んでいることが可能である。これらの側鎖は、二重結合および多様な置換基を含有していることが可能である。これらは、特にこれらに限定されないが、緑内障、高眼圧症、潰瘍、および、分娩の誘発または促進を含む数々の徴候において治療上の価値を有する。
例示的なＰＧＦαプロスタグランジン類似体であるビマトプロストは、米国、カナダおよびヨーロッパにおいて、緑内障の進行の制御および高眼圧症の管理のための局所的に用いられる点眼薬として、アラガン（Ａｌｌｅｒｇａｎ）により商品名ＬＵＭＩＧＡＮ（商標）（米国カリフォルニア州アーバイン（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）のアラガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．））で販売されている。これは、眼からの水様液の流出量を増加させることによって眼内圧を低下させる。２００８年１２月に、アメリカ食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって、不十分なまつげの発育に対する処置として使用される、商品名ＬＡＴＩＳＳＥ（商標）（米国カリフォルニア州アーバインのアラガン社）で販売されるビマトプロストの化粧品配合物が承認された。さらに、ビマトプロストは、脂質（脂肪）組織の低減能を有することが示唆されている。
ＰＧＦαおよび他のプロスタグランジンならびにプロスタグランジン類似体を合成するための多様な方法が公知である。例えば、国際公開第２００５／０５８８１２号パンフレット（Ｃｌｉｓｓｏｌｄら）、国際公開第０２／０９６８６８号パンフレット、国際公開第０２／０９０３２４号パンフレット、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９３年、第９３巻、第１５３３ １５６４ページ），Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８年、第３６巻、第２１３〜２１７ページ）、および、これらの中で引用されている文献を参照のこと。しかしながら、この技術分野においては、特にこれらに限定されないが、より汎用性があり効率的な方法などのプロスタノイドのさらなる合成方法に対する需要が未だ存在している。
［概要］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は式（ＩＩＩ）の化合物を含み、
Figure 0006488472
式中、各ｍは０〜１０の整数であり；各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；ならびに、各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＶ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；ならびに、各Ｒは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；Ａ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；Ａ２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ３がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ２はハロゲンまたはアミノではなく；Ａ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ２がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ３はハロゲンまたはアミノではなく；または、式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つは一緒になって環もしくは＝Ｏを形成し；ならびに、Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである）
のアルケニルを含む群から選択される）
の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（Ｖ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＲは、式（ＩＶ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＲは、式（ＩＶ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、ｎは、独立して、０〜１０の整数であり；ならびに、各Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される）
の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体またはその合成中間体の調製方法を提供するものであり、この方法は：式（ＶＩ）の化合物を提供する工程、および、式（ＶＩ）の化合物を遷移金属触媒と反応させて閉環メタセシス反応を行い、これにより、ラクトン（ここで、ラクトンは、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体の合成中間体である）を形成する工程を含み、任意選択により、形成されたラクトン中の炭素−炭素二重結合を還元する工程をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本明細書において上記のとおり式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は、式（Ｉ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ３は式（ＩＩＩ）の化合物について定義されているとおりであり、Ｒ３’およびＲ３’’は各々、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルからなる群から選択される）
の化合物と金属触媒分子間メタセシス反応を行う工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本明細書において上記のとおり式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は：ａ）１，４−付加のための試薬を調製または提供する工程であって、任意選択により、前記試薬が、式（Ｚ）：
Figure 0006488472
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、式（ＩＶ）の化合物に記載のとおりであり、Ｚ’はハロおよびアルコキシから選択される）
の化合物から調製された銅塩試薬である工程；および、ｂ）ａ）の試薬と式（ＩＩＩ）の化合物とで１，４−付加反応を行う工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本明細書において上記のとおり式（ＩＶ）の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は、式（ＩＩ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は式（ＩＶ）の化合物に記載のとおりであり、ならびに、Ｒ３’およびＲ３’’は各々、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルからなる群から選択され、任意選択により、式中、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方はＨ以外である）
の化合物の金属−触媒クロスメタセシス反応を行う工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本明細書において上記のとおり式（Ｖ）の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は、式（ＩＶ）の化合物の２個のカルボニル基のエナンチオ選択的還元を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本明細書において上記のとおり式（ＶＩ）の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は、２個の保護されていないヒドロキシル基（例えば、式（Ｖ）の化合物中）のアルケン酸またはその誘導体によるエステル化を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲは式（ＶＩ）の化合物について定義されているとおりである）
の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は、閉環メタセシス反応を行う工程、および、任意選択により、炭素−炭素二重結合を炭素−炭素単結合に還元する工程を含み、この閉環メタセシス反応を行う工程は前駆体化合物を遷移金属触媒と接触させる工程を含み、ここで、前記前駆体化合物は少なくとも４個の置換基で置換されたシクロペンタン環を含み、少なくとも４個の置換基は、−Ｒ、−ＯＲ１および２個の追加の置換基を含み、式中、ＲおよびＲ１は、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義されているとおりであり、ならびに、２個の追加の置換基の各々はアルケン部分を含み、さらに、２個の追加の置換基の少なくとも一方は非末端アルケン部分を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＸ）：
Figure 0006488472
（式中、Ｒ１およびＲは式（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりである）の化合物の調製方法を提供するものであり；ここで、この方法は、式（Ｖ）の化合物の炭素-炭素二重結合を開裂させる反応を行う工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；および、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲは、式（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＩ）または式（Ｖ−Ａ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＲは、式（ＩＶ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、ならびに、Ｒ３’およびＲ３’’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択され、さらに、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方はＨ以外である）
の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩ−Ａ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲは式（ＶＩ）の化合物について定義されているとおりであり、ならびに、Ｒ３’およびＲ３’’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択され、さらに、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方はＨ以外である）
の化合物の調製方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；ｍ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；ＹはＨまたはヒドロキシル保護基であり；式（ＸＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物中のＲ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；式（ＸＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物に係るＲ９’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’はハロゲンまたはアミノではなく；式（ＸＩ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物に係るＲ９’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’’はハロゲンまたはアミノではなく；または、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の２つ以上は一緒になって環（例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基）を形成しており；式（ＸＩＶ）の化合物に係るＭは、酸素、窒素または硫黄であり；式（ＸＩＶ）の化合物に係るＲ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルであり；ならびに、
式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物に関して、＊はラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能であるキラル中心を表す）
の１つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、
Figure 0006488472
Figure 0006488472
を含む群から選択される化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体またはその合成中間体の調製方法を提供するものであり、この方法は、式：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；ｎおよびｍは各々、独立して、０〜１０の整数であり；Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり；ならびに、Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される）
のニトロ基含有化合物を提供する工程；ならびに、ニトロ基含有化合物を三塩化チタンおよび酢酸ナトリウムと接触させて、式：
Figure 0006488472
（式中、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はニトロ基含有化合物について定義されているとおりである）
のアルデヒドを提供する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体またはその合成中間体の調製方法を提供するものであり、この方法は、（ＶＩＩ−６）または（ＶＩＩＩ−６）：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；ｎおよびｍは、独立して、１〜１０の整数または０〜１０の整数であり；Ｙは、式（ＶＩＩ−６）の化合物についてはヒドロキシル保護基であり、また、式（ＶＩＩＩ−６）の化合物についてはＨであり；ならびに
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される）
の化合物を提供する工程；ならびに、以下の：（ａ）式（ＶＩＩ−６）または（ＶＩＩＩ−６）の化合物を、金属触媒および好適なエノンと接触させてクロスメタセシス反応を行い、これにより、式（ＸＩ）の化合物を提供する工程；（ｂ）式（ＶＩＩ−６）または（ＶＩＩＩ−６）の化合物を加水分解してラクトンを開環し、次いで、得られたカルボン酸をアルコキシド、チオールまたはアミンと反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を提供する工程；（ｃ）式（ＶＩＩ−６）または（ＶＩＩＩ−６）の化合物をキラルアリルアルコールによりトランスエステル化して式（ＸＶ）の化合物を提供する工程の１つを行う工程を含み；ここで、任意選択により、式（ＸＶ）の化合物を金属触媒とさらに反応させ、分子内メタセシス反応を経て式（ＸＶＩ）の化合物を提供することが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体またはその合成中間体の調製方法を提供するものであり、この方法は、式（Ｘ）：
Figure 0006488472
（式中、Ｒ１はＨまたはヒドロキシル保護基であり、および、Ｙ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールである）の化合物を提供する工程を含み、ここで、式（Ｘ）の化合物を提供する工程は、式（Ｉ）の化合物およびヘキセン酸のエステルの金属−触媒メタセシス反応を行う工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体またはその合成中間体の調製方法を提供するものであり、この方法は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0006488472
（式中、ｍは０〜１０の整数であり、任意選択により、ｍは１であり；Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され；ならびに、Ｒ３’およびＲ３’’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択され、および、ここで、Ｒ３’およびＲ３’’の一方はＨ以外であり、任意選択により、Ｒ３’およびＲ３’’の一方はアルキルである）を提供する工程；および、式（Ｉ）の化合物を求核剤と反応させて１，４−付加を行い、これにより、式（ＩＩ）：
Figure 0006488472
（式中、ｍ、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりであり；ならびに、Ｒは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；Ａ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；Ａ２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ３がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ２はハロゲンまたはアミノではなく；Ａ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ２がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ３はハロゲンまたはアミノではなく；または、式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つは一緒になって環もしくは＝Ｏを形成し；ならびに、Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである）
のアルケニルを含む群から選択される）
の化合物を提供する工程を含む。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’は式（ＸＩ）の化合物に記載されているとおりであり、ならびに、ＭおよびＲ１０は式（ＸＩＶ）の化合物に記載のとおりである）
の化合物を提供する。
本開示の主題は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−５）、（ＶＩＩ−５Ａ）、（ＶＩＩ−６）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−５）、（ＶＩＩＩ−５Ａ）、（ＶＩＩＩ−６）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および／または（ＸＶＩ）の化合物といったプロスタグランジンの合成中間体および／またはプロドラッグを提供すること、ならびに、プロスタグランジンおよびその合成中間体の合成方法を提供することを目的とする。
本明細書中において上記に記載された本開示の主題の一定の目的であって、本開示の主題によって完全にまたは部分的に解決されるもの、他の目的および態様は、本明細書中以下における最良の記載としての添付の実施例を考慮することで、記載の進行に伴って明らかになるであろう。
［詳細な説明］
ここで、本開示の主題を、代表的な実施形態を示す添付の実施例を参照して、本明細書以下においてより完全に説明する。しかしながら、本開示の主題は異なる形態で実施可能であり、本明細書に記載の実施形態に限定されるとみなされるべきではない。これらの実施形態はむしろ、本開示が十分かつ包括であると共に、実施形態の範囲が十分に当業者に伝わるように提供されている。
別段の定義がある場合を除き、本明細書において用いられているすべての技術用語および科学用語は、本明細書に記載の主題が属する技術分野中の当業者によって通例理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記載のすべての公報、特許出願、特許および他の文献は、参照によりそれらの全体が援用される。
明細書および特許請求の範囲を通して、記載の化学式または化学名は、他に明記されていない限りにおいて、すべての光学異生体および立体異性体、ならびに、異性体および混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。
［Ｉ．定義］
長年の特許法の慣習に従って、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願において用いられる場合、「１つ以上」を指す。それ故、例えば、「溶剤」という言及は、１種以上の溶剤、２種以上の溶剤等の混合物を含む。
別段の定めがある場合を除き、明細書および特許請求の範囲において用いられている処方成分、反応条件等を表すすべての数字は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。従って、反する記載のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本開示の主題によって求められる所望の特性に応じて様々であることが可能である近似値である。
本明細書において用いられるところ、「約」という用語は、重量、モル当量、時間、温度等の量などの計測可能な値を指す場合、特定の量を基準として、一例においては２０％または±１０％の偏差、他の例においては±５％の偏差、他の例においては±１％の偏差、および、さらに他の例においては±０．１％の偏差が包含されることを意味し、このような偏差は本開示の方法の実施に際して適切である。
「および／または」という用語は、２つ以上の作業、条件または成果を記載するために用いられる場合、列挙された条件の両方が含まれる状況、または、列挙された２つの条件の一方のみが含まれる状況を指す。
「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する」または「〜により特徴付けられる」と同義である、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的またはオープンエンド形式であり、かつ、追加的な言及されていない要素または方法の工程を排除するものではない。「を含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、特許請求の範囲の文言において用いられる技術分野の用語であり、これは、指定された要素は必須であるが、他の要素が加えられることが可能であり、なお、特許請求の範囲内に属する構成を形成することを意味する。
本明細書において用いられるところ、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という句は、特許請求の範囲内において特定されていない要素、工程または処方成分をすべて排除する。前段の直後ではなく、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」という句が特許請求の範囲の本文の項目中に記載されている場合には、これにより、要素はその項目中に規定されているもののみに限定され；他の要素は特許請求の範囲全体から除外される。
本明細書において用いられるところ、「基本的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という句は、特許請求の範囲を特定されている材料または工程に限定すると共に、特許請求されている主題の基本的特徴および新規の特徴に実質的に作用しないものを含む。
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「基本的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語に関して、これらの３つの用語の１つが本明細書において用いられている場合、本開示の主題および特許請求されている主題は、他の２つの用語の一方の使用を含むことが可能である。
本明細書において用いられるところ、「アルキル」という用語は、Ｃ１〜２０（範囲の両点を含む）、直鎖（ｌｉｎｅａｒ）（すなわち、「直鎖（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｃｈａｉｎ）」）、分岐、飽和または少なくとも部分飽和、および、いくつかの場合において、完全不飽和（すなわち、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびアレニル基が挙げられる。「分岐」とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１〜約８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、例えば、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」は、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
アルキル基は、任意選択により、同一または異なっていることが可能である１個以上のアルキル置換基で置換されていることが可能である（「置換アルキル」）。「アルキル置換基」という用語は、特に限定されないが、アルキル（飽和または不飽和）、置換アルキル（例えば、特にこれらに限定されないが、−ＣＦ３などのハロ−置換およびパーハロ−置換アルキル）、シクロアルキル、ハロ、ニトレ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシル、チオアルキル、チオアリール、チオアラルキル、アミノ（例えば、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノアリール等）、スルホニルおよびスルフィニルを含む。
本明細書において用いられる「アリール」という用語は、一緒に縮合し、共有結合的に結合し、もしくは、特にこれらに限定されないがメチレンもしくはエチレン部分などの共通の基に結合している多環芳香族、または、単環芳香族であることが可能である芳香族置換基を指す。共通の連接基はまた、ベンゾフェノンのようにカルボニル、または、ジフェニルエーテルのように酸素であることが可能である。それ故、アリールの例としては、これらに限定されないが、とりわけ、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニルエーテルが挙げられる。アリール基としてはヘテロアリール基が挙げられ、ここで、芳香族環は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＳｅ）を含む。例示的なヘテロアリール基としては、これらに限定されないが、フラニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾイル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルおよびチオフェニルが挙げられる。
アリール基は、任意選択により、同一または異なっていることが可能である１個以上のアリール置換基で置換されていることが可能であり（「置換アリール」）、ここで、「アリール置換基」としては、アルキル（飽和または不飽和）、置換アルキル（例えば、特にこれらに限定されないが、−ＣＦ３などのハロアルキルおよびパーハロアルキル）、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、チオアルキル、チオアリール、チオアラルキル、アミノ（例えば、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノアリール等）、スルホニルおよびスルフィニルが挙げられる。
「アルキレン」は、１〜約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐鎖または環式であることが可能である。アルキレン基はまた、任意選択により、不飽和であり、および／または、１個以上の「アルキル置換基」で置換されていることが可能である。任意選択により、アルキレン基に沿って、１個以上の酸素、硫黄、または、置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されていることが可能であり（本明細書において、「アルキルアミノアルキル」とも称される）、ここで、窒素置換基は、既述のとおりアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）；エチレン（-ＣＨ２−ＣＨ２−）；プロピレン（−（ＣＨ２）３−）；シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）；−ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｒ−が挙げられ、式中、ｑおよびｒの各々は、独立して、０〜約２０、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の整数であり、ならびに、Ｒは、水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；および、エチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）である。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有していることが可能であり、さらに、６〜２０個の炭素を有していることが可能である。
「アリーレン」という用語は、二価の芳香族基を指す。
本明細書において用いられるところ、「アシル」という用語は、カルボン酸基の−ＯＨが他の置換基で置き換えられた有機カルボン酸基を指す。それ故、アシル基はＲＣ（＝Ｏ）−によって表すことが可能であり、式中、Ｒは、本明細書において定義されているとおり、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリール基である。このように、「アシル」という用語は、フェナシル基などのアリールアシル基を特定的に含む。アシル基の特定の例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。
「環式」および「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子の非芳香族単環または多環系を指す。シクロアルキル基は、飽和または部分飽和であることが可能である。シクロアルキル基はまた、本明細書において定義されているとおり、任意選択により、アルキル置換基で置換されていることが可能である。任意選択により、環式アルキル鎖に沿って１個以上の酸素が挿入されていることが可能である。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環としては、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファンおよびノラダマンチルが挙げられる。
「アルコキシル」はアルキル−Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは既述のとおりであり、置換アルキルを含む。本明細書において用いられるところ、「アルコキシル」という用語は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシルおよびペントキシルを指すことが可能である。「オキシアルキル」という用語は、「アルコキシル」と同義的に用いられることが可能である。
「アリールオキシル」はアリール−Ｏ−基を指し、ここで、アリール基は既述のとおりであり、置換アリールを含む。本明細書において用いられるところ、「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、および、アルキル、置換アルキル、または、アルコキシル置換フェニルオキシルもしくはヘキシルオキシルを指すことが可能である。
「アラルキル」はアリール−アルキル−または−アルキル−アリール基を指し、ここで、アリールおよびアルキルは既述のとおりであり、置換アリールおよび置換アルキルを含むことが可能である。それ故、「置換アラルキル」は、１個以上のアルキルまたはアリール置換基を含むアラルキル基を指すことが可能である。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
「アラルキルオキシル」または「アラルコキシル」はアラルキル−Ｏ−基を指し、ここで、アラルキル基は既述のとおりである。例示的なアラルキルオキシル基はベンジルオキシルである。「置換アラルキルオキシル」はアラルコキシル基を指すことが可能であり、ここで、アラルキルのアルキルおよび／またはアリール部分は、１個以上のアルキルまたはアリール置換基で置換されている。
「カルボニル」という用語は基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。「カルボニル炭素」という用語はカルボニル基の炭素原子を指す。特にこれらに限定されないが、アシル基、無水物、アルデヒド、エステル、ラクトン、アミド、ケトン、炭酸塩およびカルボン酸などの他の基は、カルボニル基を含む。
「カルボキシル」という用語は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
「アルデヒド」という用語は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指すことが可能である。
「ケトン」という用語は−Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指すことが可能であり（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基が炭素原子上で直接的に置換されている場合）、ここで、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールであり、および、Ｒ’は、任意選択により、置換アルキレンまたはアリーレンである。
「ビニル」という用語は基−ＣＨ＝ＣＨ２を指すことが可能であり、ここで、任意選択により、水素原子は１個以上がアルキル置換基で置換されている。それ故、ビニルは置換もしくは非置換のビニルを指すことが可能である。
本明細書において用いられるところ、「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を指す。
「スルホニル」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールである。
「スルフィニル」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールである。
「エステル」という用語は基Ｒ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを含む化合物を指し、式中、ＲおよびＲ’は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはアリールは任意選択により置換されている。「エステル化」という用語は、カルボン酸を含有する化合物またはその誘導体（例えば、酸塩化物）と、ヒドロキシル基を含有する化合物（例えば、アルコールまたはフェノール）とによるエステルの形成を指すことが可能である。
「ラクトン」という用語は環式エステルを指し、ここで、エステルの酸素原子およびカルボニル炭素原子が複素環基の主鎖の一部を形成している。
例えば、構造：
Figure 0006488472
中における波線が横切っている破線は、置換基が他の基と結合可能である部位を示している。
化学式中の結合を表す破線は、その結合が存在しているか、または、不在であることを示す。例えば、化学構造：
Figure 0006488472
は、Ｃ１およびＣ２が単結合または二重結合のいずれかにより結合可能である化合物を指す。基：
Figure 0006488472
は、カルボニル（すなわち、Ｃ（＝Ｏ））またはヒドロキシル基を含むことが可能である化合物を指す。それ故、上記の基において、炭素および酸素原子が単結合によって結合されている場合、酸素はプロトン化可能である。
構造：
Figure 0006488472
（式中、波線は、ＯＨ基とジフルオロ−置換アルキル鎖上の炭素との間の結合を表す）におけるものなどの化学構造中の結合を表す波線は、結合の不特定の立体化学を表し、ここで、化合物は、単一の立体異性体、または、２種の可能性のある立体異性体の混合物であることが可能である。あるいは、不特定の立体化学を有するキラル中心は「＊」によって示されることが可能である。
「求核剤」という用語は、１つまたは２つの電子を供与することにより電子不足基（例えば、カルボニル炭素）と結合を形成することが可能である分子またはイオンを指す。求核剤としては、これらに限定されないが、炭素、酸素および硫黄求核剤が挙げられる。例示的な求核剤としては、水、水酸化物、アルコール（すなわち、芳香族および脂肪族アルコール）、アルコキシド、アリールオキシド（例えば、フェノキシド）、チオール（例えば、ＨＳ−アルキル、ＨＳ−アリール）、チオレート（例えば、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−アリール）およびアミン（例えば、アンモニア、第一級アミンおよび第二級アミン）が挙げられる。求核剤はまた、特にこれらに限定されないが、アルカリ金属塩などの塩として提供されることが可能である（すなわち、アルコキシド、アリールオキシドまたはチオレートなどのアニオン性求核剤、および、特にこれらに限定されないが、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、リチウム（Ｌｉ）、カルシウム（Ｃａ）またはセシウム（Ｃｓ）カチオンなどのアルカリ金属カチオンを含む塩。
「アミン」という用語は式Ｎ（Ｒ）３を有する分子またはそのプロトン化形態を指し、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキルであり、または、式中、２個のＲ基が一緒になってアルキレンまたはアリーレン基を形成していてもよい。「第一級アミン」という用語は、少なくとも２個のＲ基がＨであるアミンを指す。「第二級アミン」という用語は、１個のＲ基のみがＨであるアミンを指す。「アルキルアミン」という用語は、２個のＲ基がＨであると共に、他のＲ基がアルキルまたは置換アルキルであるアミンを指すことが可能である。「ジアルキルアミン」は、２個のＲ基がアルキルであるアミンを指すことが可能である。「アリールアミン」は、１個のＲ基がアリールであるアミンを指すことが可能である。アミンはまた、プロトン化され、すなわち、式［ＮＨ（Ｒ）３］＋を有していることが可能である。
「アミノ」という用語は基−Ｎ（Ｒ）２を指し、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルである。「アミノアルキル」および「アルキルアミノ」という用語は基−Ｎ（Ｒ）２を指すことが可能であり、式中、各Ｒは、Ｈ、アルキルまたは置換アルキルであり、また、少なくとも１個のＲはアルキルまたは置換アルキルである。
「チオアルキル」という用語は基−ＳＲを指すことが可能であり、式中、ＲはＨ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールから選択される。同様に、「チオアラルキル」および「チオアリール」という用語は、それぞれ、Ｒがアラルキルおよびアリールである−ＳＲ基を指す。
「ヒドロキシル保護基」という用語は、分子中における他の場所の化学基の転換中にヒドロキシル基をマスクするための、有機合成の技術分野において公知である基を指す。従って、ヒドロキシル保護基は、分子中のヒドロキシ基の水素原子を置換可能であると共に、保護された分子が曝されることとなる反応条件に対して安定で非反応性である基である。好適なヒドロキシル保護基が、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版；ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９年に記載されている。ヒドロキシル保護基としては、これらに限定されないが、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ、時にはＴＢＳとも称される）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）またはフェニルジメチルシリルエーテル）置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ））、置換エチルエーテル、ベンジルエーテルおよび置換ベンジルエーテル；エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、クロロ酢酸塩）；ならびに、炭酸塩などのヒドロキシル基と反応してエーテルを形成可能である基が挙げられる。「保護されたヒドロキシル」という用語は、Ｒがヒドロキシル保護基である基−ＯＲを指すことが可能である。
「シリル」という用語はケイ素原子（Ｓｉ）を含む基を指す。いくつかの実施形態において、シリルという用語は基−Ｓｉ（Ｒ）３（式中、各Ｒは、独立して、アルキル、置換アルキル、アラルキル、アリールおよび置換アリールである）を指す。いくつかの実施形態において、シリルという用語は、トリアルキルシリル基を指す。
本明細書において用いられるところ、「シロキシ」および「シリルエーテル」という用語は、ケイ素−酸素（Ｓｉ−ＯＲ）結合を含む基または化合物を指し、式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基などの有機基（すなわち、メチル、エチル、フェニル等）である。
「非プロトン性溶剤」という用語は、プロトンを受容も供与もすることができない溶剤分子を指す。非プロトン性溶剤の例としては、これらに限定されないが、酢酸エチル；炭素ジスルフィド；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル、ジブチルエーテル、ジフェニルエーテル、ＭＴＢＥ等などのエーテル；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等などの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ナフタレン、アニソール、キシレン、メシチレン等などの芳香族炭化水素；ならびに、四塩化炭素、テトラクロロエタンおよびジクロロメタンなどの対称ハロゲン化炭化水素が挙げられる。追加の非プロトン性溶剤としては、例えば、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、ブチロニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルアセタミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および１，４−ジオキサンが挙げられる。
「プロトン性溶剤」という用語は、酸素原子または窒素原子などの陰性原子に結合した水素原子を含有する溶剤分子を指す。典型的なプロトン性溶剤としては、これらに限定されないが、酢酸などのカルボン酸、メタノールおよびエタノールなどのアルコール、アミン、アミド、ならびに、水が挙げられる。
［ＩＩ．化合物］
「プロスタグランジン」という用語は、脂肪酸（例えば、アラキドン酸）の酸化性新陳代謝によって生合成で産生される天然の炭素数２０の脂肪酸誘導体を指すことが可能である。いくつかの実施形態において、「プロスタグランジン」はまた、天然化合物と類似した生物学的効果を有し、および／または、薬学産業において用いられている合成類似体などの天然化合物の類似体を指すことが可能である。本明細書において用いられるところ、「類似体」という用語は、特にこれらに限定されないが炭素、水素、酸素、窒素、硫黄またはハライドなどの１個以上の原子が、親構造に対して追加または除去された天然生成物の生物活性である変性されたものを指すことを意味する。「プロスタノイド」という用語は、天然プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体を指す。それ故、「プロスタノイド」および「プロスタグランジン」は本明細書において同義的に用いられることが可能である。
種々の公知であるプロスタグランジンの分類の構造が、例えば、本明細書において参照により援用される米国特許第４，０４９，６４８号明細書に示されている。例えば、ＰＧＦαプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体は、シス立体配置で２個のヒドロキシル基およびトランス立体配置で２本の側鎖を有するシクロペンチル環を含むことが可能である。側鎖は、炭素−炭素二重結合（すなわち、アルケン基）および多様な置換基を含有することが可能である。しかしながら、側鎖はアルケン基を有していないことも可能である。
いくつかの実施形態において、プロスタグランジン類似体という用語は、プロスタグランジンＦ１αまたはプロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α、は、国際一般名称（ＩＮＮ）であるジノプロストによっても参照される）の類似体を指す。ＰＧＦ２αは以下の構造：
Figure 0006488472
を有し、一方で、プロスタグランジンＦ１αは、シクロペンタン環の炭素２に結合した側鎖にアルケンを有さないことを除き同一の構造を有する。
いくつかの実施形態において、プロスタグランジン類似体は、ＰＧＦ２αの構造を基準として以下の構造の変更を１つ以上含む化合物であることが可能である：１個以上のヒドロキシル基が、保護基によって保護されているか、または、Ｈもしくは＝Ｏによって置換されている；１個以上のメチレンユニットが、シクロペンタン環の炭素２および／または炭素３に結合した側鎖に対して追加または除去されている；１つ以上の炭素−炭素二重結合が追加、除去または移動されている；カルボン酸基が、カルボン酸誘導体（例えば、酸塩化物、エステル、チオエステル、アミドまたは無水物）によって、または、アルデヒド、−ＣＨ２ＯＨもしくはメチルによって置換されている；ならびに、１個以上のアルキル置換基（例えば、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、チオ、チオアルキル、スルホニル、スルフィニル、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、またはアラルコキシ）が、シクロペンタン環の炭素２および／または炭素３の側鎖に追加されている。
いくつかの実施形態において、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体は、式：
Figure 0006488472
を有する化合物であることが可能であり、式中、各Ｚは、独立して、カルボニルまたはヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル（例えば、式中、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルは、炭素２で側鎖に対してシスである）であり；ｐおよびｑは、独立して、０〜１０の整数（すなわち、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり；Ｚ１は、アルデヒド、ケトン、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルまたは置換もしくは非置換のアルキル（例えば、飽和アルキル）もしくはアルケニルであり；各Ｚ２は、Ｈおよび置換もしくは非置換のアルキル、アラルキルまたはアリールから独立して選択され；Ｚ３は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、−Ｏ−アシル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ-アラルキル、−ＮＨ−スルホニル−アルキル、−ＮＨ−スルホニル−アリール、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリール）２および−Ｎ（アルキル）（アリール）から選択され；ならびに、Ｚ４は＝Ｏ、ＯＨまたは水素である。いくつかの実施形態において、ｐおよびｑは各々、独立して、０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｐは１であり、および、ｑは３である。
本開示の主題は、一態様において、例えば、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体のプロドラッグとして、および／または、広く多様なプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成における合成中間体として用いられることが可能である重要な化合物であって、特にこれらに限定されないが、市販されている生成物であるビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、スルプロストン、タフルプロスト、ウノプロストン、プロスタグランジンＦ２α（ＰＧＦ２α；ジノプロストとしても公知である）、カルボプロスト、リマプロスト、フルプロステノール、１３，１４−ジヒドロ−１５−（２−ベンゾチエニル）−１５−ペンタノール、ミソプロストールおよびクロプロステノールなどを生成するための新規プロセスを提供する。本開示の主題によって提供可能である他のプロスタグランジン類似体としては、これらに限定されないが、アルバプロスチル、エニソプロスト、メキシプロスチル、ジモキサプロスト、チプロスタニドおよびレミプロストル、ならびに、臨床開発における他のプロスタグランジン類似体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩＩＩ）
Figure 0006488472
（式中：
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
ｎおよびｍは、独立して、１〜１０の整数または０〜１０の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）であり；
Ｒ３およびＲ４は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリール（これは、置換された場合にいずれかのアルキルもしくはアリール置換基（例えば、カルボニルまたはカルボキシル）を含むことが可能である）を含む群から独立して選択され；ならびに
Ｒは、アルデヒド（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニル（すなわち、任意選択により置換されることが可能である−ＣＨ＝ＣＨ２）、または、式：
Figure 0006488472
（式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
Ａ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ａ２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ３がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ２はハロゲンまたはアミノではなく；
Ａ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ２がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ３はハロゲンまたはアミノではなく；
または、Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つは、一緒になって環（例えば、アルキレン基）もしくは＝Ｏを形成し；ならびに
Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである）
のアルキルもしくはアルケニルである）
を有する化合物などのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体のための合成中間体の調製プロセス（以下のスキーム１Ａにおいて概略が記載された例示的な実施形態）を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、式：
Figure 0006488472
（式中：
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
Ａ４およびＡ５は上記に定義されているとおりであり；
ｙおよびｚは、独立して、０〜４の整数であり；
Ｒ１１およびＲ１１’は各々、存在する場合、Ｈおよびアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１２’は各々、存在する場合、Ｈおよびアルキルから独立して選択され；
Ｍ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−ＮＲ１１−および−ＣＲ１３＝ＣＲ１３−から選択され、式中、各Ｒ１３は、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはヒドロキシルから独立して選択され；および
Ｍ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）
のアルキルまたはアルケニルである。
上記のＲに係る式中の酸素原子が炭素原子と単結合で結合している場合、この酸素原子はプロトン化されることが可能である（すなわち、技術分野における当業者は、単結合のＯにはＨが暗示的に結合していることが可能であることを理解するであろう）。
いくつかの実施形態において、Ｒは、式：
Figure 0006488472
（式中：
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
Ａ４およびＡ５は上記に定義されているとおりであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｒ９’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’はハロゲンまたはアミノではなく；
Ｒ９’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’’はハロゲンまたはアミノではなく；
または、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の２つ以上は一緒になって環（例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基）を形成している）
のアルキルまたはアルケニルである。
上記のＲに係る式中の酸素原子が炭素原子と単結合で結合している場合、この酸素原子はプロトン化されることが可能である（すなわち、技術分野における当業者は、単結合のＯにはＨが暗示的に結合していることが可能であることを理解するであろう）。
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは、式：
Figure 0006488472
（式中：
Ｍ３は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、および
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、式中、Ｒ１４’および／またはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり（例えば、Ｍ３が炭素である場合、炭素はモノ−、ジ−またはトリ−置換であることが可能であるよう；Ｍ３が窒素である場合、窒素はモノ−またはジ−置換であることが可能であるよう；ならびに、Ｍ３が酸素または硫黄である場合、酸素または硫黄はモノ−置換であることが可能であるよう）、さらに、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない）
を有することが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の他の２つはＨまたはアルキルであることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の２つまたは３つは、同一または異なっていることが可能である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ラクトン環を求核剤で開環して開環生成物を形成すると共に、任意選択の追加の工程（例えば、炭素−炭素二重結合の還元、ある種のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸、エステルまたはアミド）の他の種のカルボン酸誘導体への転換；カルボン酸誘導体の還元、保護基の除去等）により、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体に転換可能である。式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体のプロドラッグとしても使用可能である（例えば、ラクトン環はインビボで開環する）。
いくつかの他の実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩ）
Figure 0006488472
（式中：
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
ＹはＨまたはヒドロキシル保護基であり；
ｎおよびｍは、独立して、１〜１０の整数または０〜１０の整数であり；
Ｒ３およびＲ４は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、カルボニル−またはカルボキシル−置換アルキル）、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｒ９’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’はハロゲンまたはアミノではなく；
Ｒ９’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’’はハロゲンまたはアミノではなく；
または、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の２つ以上は一緒になって環（例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基）を形成している）
を有する化合物などのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体のための合成中間体の調製プロセス（以下のスキーム１Ｂにおいて概略が記載された例示的な実施形態）を提供する。
式（ＸＩ）中の単結合または二重結合の酸素が単結合である場合、これはプロトン化可能である。
いくつかの実施形態において、単結合または二重結合の酸素は、式（ＸＩ）の下方右側の側鎖がケトンを含有するよう、二重結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは、式：
Figure 0006488472
を有することが可能であり、式中：
Ｍ３は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、式中、Ｒ１４’および／またはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、さらに、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の２つまたは３つは、同一または異なっていることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の他の２つはＨまたはアルキルであることが可能である。
式（ＸＩ）の化合物は、カルボニル基（例えば、式構造の下方右側の側鎖にケトン基が存在している場合）をエナンチオ選択的に還元することにより、および／または、ヒドロキシ基を脱保護することにより、および／または、ラクトン環を求核剤で開環して開環生成物を形成することにより、および、任意選択の追加の工程（例えば、炭素−炭素二重結合の還元、ある種のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸、エステルまたはアミド）の他の種のカルボン酸誘導体への転換；カルボン酸誘導体の還元、保護基の除去等）により、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体に転換可能である。式（ＸＩ）の化合物はまた、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体のプロドラッグとしても使用可能である（例えば、ラクトン環はインビボで開環する）。
いくつかの他の実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩＩ）：
Figure 0006488472
（式中：
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’は、式（ＸＩ）について定義されているとおりであり；
Ｍは酸素、窒素または硫黄であり；ならびに
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルである）
を有する化合物などのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体のための合成中間体の調製プロセス（以下のスキーム１Ｂにおいて概略が記載された例示的な実施形態）を提供する。
式（ＸＩＩ）の単結合または二重結合の酸素原子が単結合である場合、この酸素原子はプロトン化可能である。いくつかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の単結合または二重結合の酸素は二重結合である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは、式：
Figure 0006488472
（式中：
Ｍ３は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、および
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、式中、Ｒ１４’および／またはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、さらに、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない）
を有することが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の他の２つはＨまたはアルキルであることが可能である。
式（ＸＩＩ）の化合物は、存在する場合、かつ、必要な場合に側鎖ケトンのカルボニル基をエナンチオ選択的に還元することにより、および／または、ヒドロキシル基を脱保護することにより、および、任意選択の追加の工程（例えば、炭素−炭素二重結合の還元、ある種のカルボン酸誘導体（例えば、カルボン酸、エステルまたはアミド）の他の種のカルボン酸誘導体への転換；カルボン酸誘導体の還元、保護基の除去等）により、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体に転換可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、以下のスキーム１Ａにも図示されている、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物を提供する。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、以下のスキーム１Ｂにも図示されている、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物を提供する。
Figure 0006488472
上記のスキーム１Ｂにおいて、Ｙは、一般に、ヒドロキシル保護基またはＨであることが可能であるが、式（ＶＩＩ−６）および（ＶＩＩ−５Ａ）は例外であってＹはヒドロキシル保護基であり、また、式（ＶＩＩＩ−６）および（ＶＩＩＩ−５Ａ）について、ＹはＨである。「＊」はキラル中心を示し、これは、ラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能である。式（ＶＩＩ−６）および（ＶＩＩＩ−６）の化合物は、Ｒが非置換ビニルであるスキーム１Ａの式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物であることが可能である。式（ＶＩＩ−５Ａ）および（ＶＩＩＩ−５Ａ）の化合物は、Ｒがアルデヒドであるスキーム１Ａの式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物であることが可能である。
前述の化合物は、特にプロスタグランジンの分野といった医薬品の合成において商業上の実用性を有する。これらの中間体の数種は結晶性であり、従って、通例実施される、従前の一般に油状であるプロスタグランジン中間体のクロマトグラフィによる精製と比して、従来の結晶化を介した精製が可能となる。
［ＩＩ．Ａ．式（ＩＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＩ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
ｍは０〜１０の整数であり；
Ｒは、明細書中、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関して上記に、または、式（ＩＶ）の化合物について下記に定義されているとおりであり；
Ｒ１は独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、ならびに、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から独立して選択される。アルキルおよび／またはアリール置換基は、存在する場合、例えば、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルであることが可能である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され；ならびに、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方は、特にこれらに限定されないが、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択される。例示的な置換アルキルおよび／または置換アリールとしては、これらに限定されないが、カルボニル−およびカルボキシル−置換アルキルおよび／またはアリールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方はＨ以外である。いくつかの実施形態においては、３つすべてが同時にＨではない限りにおいて、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’の１つ、２つまたは３つすべてがＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態において、ｍは０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、各ｍは同一である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル保護基である。Ｒ１は、いずれかの好適なヒドロキシル保護基であることが可能である。例えば、好適なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されないが、シリル保護基（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、およびフェニルジメチルシリル）；置換メチルエーテル（例えば、ＭＯＭ、ＢＯＭ、およびＴＨＰ）；置換エチルエーテル；ベンジルエーテルおよび置換ベンジルエーテル；エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、クロロ酢酸塩）；ならびに、炭酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、式（ＩＩ）の分子がシリルエーテルを含むよう、シリル基（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ等）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＴＢＤＭＳである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエトキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジニトロベンゾイルまたはＴＭＳ以外である。
［ＩＩ．Ｂ．式（ＩＩＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＩＩ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、各ｍは０〜１０の整数であり；各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；ならびに、各Ｒ３は、独立して、式（ＩＩ）の化合物について記載されているとおりであり、および／または、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択される。例示的なアルキルおよび／またはアリール置換基としては、存在する場合、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３の一方または両方はＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、両方のＲ１基は同一である。いくつかの実施形態において、両方のＲ３基は同一である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、同一のキラルアリルシクロペンテノンの２つの分子の分子間メタセシス反応によって調製可能である。しかしながら、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、２種の異なるキラルアリルシクロペンテノンの分子間メタセシス反応により調製可能である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は結晶性である。
いくつかの実施形態において、ｍは０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、各ｍは同一である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル保護基である。Ｒ１は、いずれかの好適なヒドロキシル保護基であることが可能である。例えば、好適なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されないが、シリル保護基（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ、およびフェニルジメチルシリル）；置換メチルエーテル（例えば、ＭＯＭ、ＢＯＭおよびＴＨＰ）；置換エチルエーテル；ベンジルエーテルおよび置換ベンジルエーテル；エステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、クロロ酢酸塩）；ならびに、炭酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、式（ＩＩＩ）の分子がシリルエーテルを含むよう、シリル基（例えば、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ等）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＴＢＤＭＳまたはエトキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はジニトロベンゾイルまたはＴＭＳ以外である。
［ＩＩ．Ｃ．式（ＩＶ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＶ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、ｍ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；ならびに、各Ｒは、アルデヒド、ケトン、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニル、および、式：
Figure 0006488472
のアルキルまたはアルケニルを含む群から独立して選択され、式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
Ａ１は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ａ２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ３がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ２はハロゲンまたはアミノではなく；
Ａ３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ａ１またはＡ２がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ａ３はハロゲンまたはアミノではなく；
または、式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つは、一緒になって環（例えば、アルキレン基）もしくは＝Ｏを形成し；ならびに
Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである。アルキルまたはアルケニルＲ基は、環と、Ａ５に直接結合している炭素との間の結合を介してシクロペンタノン環に結合していることが可能である（波線が交わる点線によって示されているとおり）。
いくつかの実施形態において、各ｍは１である。いくつかの実施形態において、両方のＲ１および／または両方のＲ３は同一である。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は結晶性である。
いくつかの実施形態において、両方のＲ基は同一である。いくつかの実施形態において、Ｒは、式：
Figure 0006488472
のアルキルまたはアルケニルである。
いくつかの実施形態において、Ａ４およびＡ５の一方または両方はＨである。いくつかの実施形態において、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルキル、置換アルキル（例えば、アリールオキシル−置換メチルまたは置換アリールオキシル−置換メチル）、アラルキル、置換アラルキル、アリール（例えば、ヘテロアリール）、置換アリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニルおよびハロから独立して選択され；または、式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つは一緒になって環もしくは＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒは、以下の表１に示されているもの、および／または、本明細書に記載の式の他のアルキルまたはアルケニルのＲ基を含む群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒは、１個以上の保護基（例えば、１個以上のヒドロキシル保護基）を任意選択により含む市販されているプロスタグランジン類似体の他の側鎖、または、技術分野において既述であるプロスタグランジン類似体の他の側鎖であることが可能である。例えば、Ｒは、米国特許出願公開第２０１０／０１０５７７１号明細書の式（ＩＩ）について記載のとおり、または、米国特許出願公開第２００７／０２５４９２０号明細書に記載のとおり（これらは共に、その全体が参照により本明細書に援用されている）、側鎖であることが可能である。
Figure 0006488472
［ＩＩ．Ｄ．式（Ｖ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（Ｖ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、ｍ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物について上記に定義されているとおりである。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は結晶性である。
［ＩＩ．Ｅ．式（Ｖ−Ａ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（Ｖ−Ａ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
ｍ、ＲおよびＲ１は、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、ならびに
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から独立して選択される。例示的なアルキルおよび／またはアリール置換基としては、存在する場合、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方はＨ以外である。それ故、任意選択により、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方は、特にこれらに限定されないが、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択される。
［ＩＩ．Ｆ．式（ＶＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、ｍ、Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；各ｎは０〜１０の整数であり；ならびに、各Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される。例示的なアルキルおよび／またはアリール置換基としては、存在する場合、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、各ｎは０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、各ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、各ｎは同一である。いくつかの実施形態において、各ｎは３である。
いくつかの実施形態において、各ｍは１である。いくつかの実施形態において、両方のＲ１および／または両方のＲ３は同一である。いくつかの実施形態において、両方のＲ基は同一であるか、および／または、式：
Figure 0006488472
のアルキルもしくはアルケニルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２および／または各Ｒ４および／または各Ｒ５は同一である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は結晶性である。
［ＩＩ．Ｇ．式（ＶＩ−Ａ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩ−Ａ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
ｍ、ＲおよびＲ１は式（ＩＩＩ）〜（Ｖ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；
各ｎは０〜１０の整数であり；
各Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択され；ならびに
Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、特にこれらに限定されないが、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方はＨ以外である。それ故、任意選択により、Ｒ３’およびＲ３’’の少なくとも一方は、特にこれらに限定されないが、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’の一方はアルキルである。
いくつかの実施形態において、各ｎは０〜４の整数である。いくつかの実施形態において、各ｎは２または３である。いくつかの実施形態において、各ｎは同一である。いくつかの実施形態において、各ｎは３である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２および／または各Ｒ４および／または各Ｒ５は同一である。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨ以外である。
［ＩＩ．Ｈ．式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩＩ）および／または式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。式（ＶＩＩ）の化合物は、構造：
Figure 0006488472
を有することが可能であり、式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；ならびに
ｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりである。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの和は、式（ＶＩＩ）の化合物が１０員または９員ラクトンであるよう、３または４である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はヒドロキシル保護基である。いくつかの実施形態において、すなわち、Ｒ１がＨである場合、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0006488472
の化合物であることも可能であり、式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；ならびに
ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりである。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの和は、式（ＶＩＩＩ）の化合物が１０員または９員ラクトンであるよう、３または４である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物に係るＲは、アルデヒド、ニトロアルキル、−ＣＨ２ＮＯ２または−ＣＨ＝ＣＨ２であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒはケトンを含むことが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒはベンゾチオフェニル基を含むことが可能であり、任意選択により、Ｒは、式：
Figure 0006488472
のアルキルまたはアルケニル基を含み、式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３の１つはベンゾチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒはアルキルまたはアルケニルであり、ならびに、Ａ１、Ａ２およびＡ３の２つは＝Ｏであり、ならびに、Ａ１、Ａ２およびＡ３基の残りはフェノキシアルキルまたは置換フェノキシアルキル基以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、エトキシエチルもしくはＴＢＤＭＳであり、および／または、ジニトロベンゾイルもしくはＴＭＳ以外である。
［ＩＩ．Ｉ式（ＸＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩ）：
Figure 0006488472
の新規化合物を提供し、式中、
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
ｍ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｒ９’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’はハロゲンまたはアミノではなく；
Ｒ９’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９’’は、Ｒ９またはＲ９’がヒドロキシルまたはアミノである場合、ハロゲンまたはアミノではなく；
または、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の２つ以上は一緒になって環（例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基）を形成しており；ならびに
Ｙは水素またはヒドロキシル保護基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは、式：
Figure 0006488472
を有することが可能であり、式中：
Ｍ３は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、ならびに
Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ならびに、式中、Ｒ１４’および／またはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、さらに、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の２つまたは３つは、同一または異なっていることが可能である。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の単結合または二重結合の酸素原子は、二重結合で結合している。しかしながら、単結合または二重結合の酸素原子が単結合である場合、これはプロトン化可能である。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの和は、式（ＸＩ）の化合物が１０員または９員ラクトンであるよう、３または４である。
いくつかの実施形態において、式（ＸＩ）の化合物（または、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および／もしくは（ＸＶＩ）の化合物）の−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ９’）（Ｒ９’’）基は、基：
Figure 0006488472
（式中：
ｙおよびｚは、独立して、０〜４の整数（すなわち、０、１、２、３または４）であり；
Ｒ１１およびＲ１１’は各々、存在する場合、Ｈおよびアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１２’は各々、存在する場合、Ｈおよびアルキルから独立して選択され；
Ｍ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ１３）２−、−ＮＲ１１−および−ＣＲ１３＝ＣＲ１３−から選択され、式中、各Ｒ１３は、存在する場合、Ｈ、アルキル、アルコキシルまたはヒドロキシルから独立して選択され；ならびに
Ｍ２は、Ｈ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）
によって置換可能である。
［ＩＩ．Ｊ．式（ＸＩＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩＩ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
Figure 0006488472
、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’は、式（ＸＩ）の化合物について上記されているとおりであり；Ｍは、酸素、硫黄または窒素であり；ならびに、Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルを含む群から選択される。任意選択により、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは、−Ｍ３（Ｒ１４）（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）であって、式中、Ｍ３は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；ならびに、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；式中、Ｒ１４’および／もしくはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、ならびに／または、さらに、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない。
［ＩＩ．Ｋ．式（ＸＩＩＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
Figure 0006488472
、ｍ、ｎ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’は、式（ＸＩ）の化合物について上記されているとおりであり；ならびに、ＭおよびＲ１０は、式（ＸＩＩ）の化合物について上記されているとおりである。任意選択により、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは−Ｍ３（Ｒ１４）（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）であり、式中、Ｍ３は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；ならびに、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；式中、Ｒ１４’および／またはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、および／または、さらに、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない。
［ＩＩ．Ｌ．式（ＸＩＶ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＩＶ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中：
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
ｍ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；
Ｙは水素またはヒドロキシル保護基であり；
Ｍは酸素、窒素または硫黄であり；ならびに
Ｒ１０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルである。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの和は３または４である。
［ＩＩ．Ｍ．式（ＸＶ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＶ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
＊はラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能であるキラル中心を表し；
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
ｍ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；
ＹはＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｒ９’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’はハロゲンまたはアミノではなく；
Ｒ９’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’’はハロゲンまたはアミノではなく；
または、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の２つ以上は一緒になって環（例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基）を形成している。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの和は３または４である。
任意選択により、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは−Ｍ３（Ｒ１４）（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）であり、式中、Ｍ３は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；ならびに、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；式中、Ｒ１４’および／もしくはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、ならびに／または、さらに、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない。
［ＩＩ．Ｎ．式（ＸＶＩ）の化合物］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＸＶＩ）：
Figure 0006488472
の化合物を提供し、式中、
＊は、ラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能であるキラル中心を表し；
Figure 0006488472
は単結合もしくは二重結合を表し；
ｍ、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、式（ＩＩＩ）〜（ＶＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであり；
ＹはＨまたはヒドロキシル保護基であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；
Ｒ９’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’はハロゲンまたはアミノではなく；
Ｒ９’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、Ｒ９またはＲ９’がヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ９’’はハロゲンまたはアミノではなく；
または、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の２つ以上は一緒になって環（例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基）を形成している。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｎの和は３または４である。
任意選択により、Ｒ９、Ｒ９’およびＲ９’’の１つは−Ｍ３（Ｒ１４）（Ｒ１４’）（Ｒ１４’’）であり、式中、Ｍ３は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；ならびに、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり；式中、Ｒ１４’および／もしくはＲ１４’’は存在していることも不在であることも可能であり、ならびに／または、さらに、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の１つがヒドロキシルまたはアミノである場合、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４’’の他の２つはハロゲンまたはアミノではない。
ＩＩＩ．プロスタノイド、ならびに、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の調製方法
本開示のプロセスは、アルケンを含むアルキレン基を介して互いに結合する２つのシクロペンタン環を含む化合物の分子内閉環メタセシス反応を含んでいることが可能である。このアルケンは、分子内メタセシス反応に関与するアルケンの１種である。それ故、本分子内閉環メタセシス反応に関与するアルケン基の１つは、アルケン基の炭素原子の両方が水素以外の少なくとも１個の基で置換されている基である。本開示のプロセスはまた、キラルアリルシクロペンテノンが関与する分子間メタセシス反応を含んでいることが可能であり、および／または、一般に結晶性であると共に従来の結晶化により精製可能である１種または複数種のプロスタノイド前駆体を提供することが可能である。典型的には油であるプロスタグランジン中間体の精製は従来、煩雑なクロマトグラフィによる精製により達成されてきている。
上記のスキーム１Ａは、以下の６つの合成工程を含んでいることが可能である、キラルアリルシクロペンテノン（スキーム１Ａの化合物Ｉ）から開始する式（ＶＩＩＩ）のプロスタノイド中間体の合成実施形態を示す。（１）分子間メタセシス反応（すなわち、スキーム１Ａの化合物Ｉをこれに供して化合物ＩＩＩを形成するか、または、スキーム１Ａの化合物ＩＩをこれに供して化合物ＩＶを形成する）、（２）エナンチオ選択的１，４−付加反応（すなわち、スキーム１Ａの化合物Ｉをこれに供して化合物ＩＩを形成するか、または、スキーム１Ａの化合物ＩＩＩをこれに供して化合物ＩＶを形成する）、（３）非対称カルボニル還元（すなわち、スキーム１Ａの化合物ＩＶをこれに供して化合物Ｖを形成する）、（４）エステル化（すなわち、スキーム１Ａの化合物Ｖをこれに供して化合物ＶＩを形成する）、（５）分子内メタセシス反応（すなわち、スキーム１Ａの化合物ＶＩをこれに供して化合物ＶＩＩを形成する）、および、（６）保護基の除去（例えば、加水分解）（すなわち、スキーム１Ａの化合物ＶＩＩをこれに供して化合物ＶＩＩＩを形成する）。いくつかの実施形態において、化合物ＶＩＩおよびＶＩＩＩ（例えば、ラクトン環などの炭素−炭素二重結合を含まない化合物ＶＩＩおよびＶＩＩＩの実施形態）は、追加の還元反応（すなわち、分子内メタセシス反応中に形成された炭素−炭素二重結合の還元反応）により提供可能である。中間体（ＶＩＩＩ）からのプロスタグランジンの合成は、典型的には一工程で達成される、ラクトンの開環およびカルボン酸またはエステルまたはアミドまたは他のカルボン酸誘導体の形成を伴う。あるいは、スキーム１Ａの化合物ＶＩＩのラクトンを開環し、この開環生成物をその後（例えば、開環生成物の新たなヒドロキシル基を酸化してシクロペンタノン−含有プロスタノイド類似体をもたらした後）、脱保護することが可能である。いくつかの実施形態において、このプロセスは、化合物ＩＩＩを得る好適な試薬の立体選択的１，４二重付加を介して化合物ＩＶを得る工程を含む。
［ＩＩＩ．Ａ．式（ＩＡ）の化合物の調製方法］
式（Ｉ）のキラルアリルシクロペントノンは、従来から異なる方法により調製されており、プロスタグランジンの合成において用いられてきている。多数の例が科学文献および特許文献において記載されている。１９９６年９月１９日の国際特許出願第９６２８４１９号パンフレット（Ｔｒａｍｐｏｔａ、ＭｉｒｏｓｌａｖおよびＺａｋ、Ｂｏｈｕｍｉｌ）；２００６年６月１５日の国際特許出願第２００６０６３１７９号パンフレット（Ｄｏｎｄｅ、ＹａｒｉｖおよびＮｇｕｙｅｎ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ Ｈ．）；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａｎａら，Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（ヴァインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）），３３１（９）巻，２７９〜２８２ページ；１９９８年Ｋａｌｉｓｈ，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｊ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０（１１）巻，１６４１〜５ページ；１９９０年；岡本専太郎（Ｏｋａｍｏｔｏ Ｓｅｎｔａｒｏ）ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２３）巻，５５９０〜２ページ；１９８８年；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａｎａ Ｒ．およびＳｐｕｒ，Ｂｅｒｎｄ Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３（５０）巻，９２４９〜９２５３ページ；２００２年；２０１０年９月１６日の国際特許出願第２０１０１０４３４４号パンフレット（Ｏｈ，Ｃｈａｎｇｙｏｕｎｇら）；２００２年１１月１４日の国際特許出願第２００２０９０３２４号パンフレット（Ｈａｍ，Ｗｏｎ−Ｈｕｎら）；Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（Ｏｂａｄａｌｏｖａ，Ｉｖａら），１７（追補），Ｓ１０９〜Ｓ１１３；２００５年；谷耕輔（Ｔａｎｉ Ｋｏｕｓｕｋｅ）ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（４）巻，１０９３〜１１０６ページ；２００２年；２００９年１０月１５日の米国特許出願公開第２００９０２５９０５８号明細書（Ｈｅｎｓｃｈｋｅ，Ｊｕｌｉａｎ Ｐ．ら）；２００３年５月１５日の国際特許出願第２００３０４０１２６号パンフレット（Ｂｕｒｋ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．ら）；２０１２年４月１９日の国際特許出願第２０１２０４８４４７号パンフレット（Ｈｅｎｓｃｈｋｅ，Ｊｕｌｉａｎ Ｐ．ら）；２００５年１０月１３日の米国特許出願公開第００５０２２８１８５号明細書（Ｄｏｎｄｅ，Ｙａｒｉｖ）；２００４年４月１日の国際特許出願第２００４０２６２２４号パンフレット（Ｋｉｍ，Ｙｏｎｇ ＨｙｕｎおよびＬｅｅ，Ｙｉｕ Ｓｕｋ）を参照のこと。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、特にこれらに限定されないがルテニウム系触媒などの遷移金属触媒によって触媒される他の好適なアルケンを伴うクロスメタセシス反応を介して、式（Ｉ）のキラルアリルシクロペンテノンを他のキラルアリルシクロペンテノン（例えば、式（ＩＡ）の化合物）に転換する方法を提供する。上記のスキーム２を参照のこと。スキーム２に示されているアルケンにおいて、Ｒ３は、任意の基（例えば、Ｈ、アルキル、アラルキルもしくはアリール、または、その置換されたもの）であることが可能であるが、ただし、Ｒ３は、電子供与性ではなく、および／または、アルケンの炭素に直接結合したヘテロ原子を含まない。いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’基は、式（ＩＩ）の化合物について上記に定義されているとおりであることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’の一方はアルキルであることが可能であるが、両方がアルキルであるわけではない。いくつかの実施形態において、Ｒ３’およびＲ３’’の一方はアルキルであり、他方はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’は、Ｒ３’およびＲ３’’について定義されているとおり同一の基であることが可能である。いくつかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’の一方はアルキルであり、他方はＨである。いくつかの実施形態においては、両方のＲ８およびＲ８’がＨである。Ｒ７およびＲ７’は、独立して、任意の基（例えば、アルキル、アシル、ハロゲン等）であることが可能である。反応を促進させて完了させるために、反応中に副生成物として形成されるエチレンまたはアルキレンを反応系から除去することが可能である。
いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが、Ｎｉ、Ｗ、Ｒｕ、ＲｈまたはＭｏなどの遷移金属を含む。いくつかの実施形態において、遷移金属はＲｕである。いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが、遷移金属ベンジリデン（例えば、ルテニウムベンジリデン）などの遷移金属カルベン錯体である。いくつかの実施形態において、触媒は、シュロック（Ｓｃｈｒｏｃｋ）、グラブス（Ｇｒｕｂｂ’ｓ）またはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒である。いくつかの実施形態において、触媒はベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を触媒と反応させてメタセシス反応を行う工程は、特にこれらに限定されないが、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタンまたはＭＴＢＥなどの非極性非プロトン性溶剤中で行われる。
式（ＩＡ）の化合物は、スキーム１Ａに示されているものと同様の経路を介する、例えば式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物等の合成といった本開示の主題の追加の化合物の合成において、式（Ｉ）の化合物の代わりに用いることが可能である。
［ＩＩＩ．Ｂ．式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法］
本明細書において上記のとおり、式（Ｉ）のキラルアリルシクロペンテノンは、科学文献に記載されている様々な方法によって生成可能である。例えば、Ｍｉｔｓｕｄａら．，Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３１（４）巻，３３４〜３３７ページ（１９８９年）；Ｈａｚａｔｏら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３（５）巻，１８１５〜１８２５ページ（１９８５年）；および、米国特許第７，１０９，３７１号明細書を参照のこと。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、特にこれらに限定されないがルテニウム系触媒などの遷移金属触媒により触媒されるメタセシス反応を介して、式（Ｉ）のキラルアリルシクロペンテノンを式（ＩＩＩ）の化合物に転換する方法を提供する。上記のスキーム３を参照のこと。メタセシス反応は、同一または異なっていることが可能である２つの式（Ｉ）の化合物間で行うことが可能である。いくつかの実施形態において、２つの式（Ｉ）の化合物は同一である。この反応を促進させて完了させるために、反応中に副生成物として形成されるエチレンまたはアルキレンを反応系から除去することが可能である。
いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが、Ｎｉ、Ｗ、Ｒｕ、ＲｈまたはＭｏなどの遷移金属を含む。いくつかの実施形態において、遷移金属はＲｕである。いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが遷移金属ベンジリデン（例えば、ルテニウムベンジリデン）などの遷移金属カルベン錯体である。いくつかの実施形態において、触媒は、シュロック、グラブスまたはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒である。いくつかの実施形態において、触媒はベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を触媒とを反応させてメタセシス反応を行う工程は、特にこれらに限定されないが、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタンまたはＭＴＢＥなどの非極性非プロトン性溶剤中で行われる。
［ＩＩＩ．Ｃ．式（ＩＶ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、（ａ）キラルアリルシクロペンテノンに対する好適な試薬の立体選択的１，４−付加反応、および、（ｂ）メタセシス反応を順次に行うことにより、式（ＩＶ）の化合物を生成する方法を提供する。上記のスキーム１Ａを参照のこと。メタセシス反応は１，４−付加反応に先行して行うことが可能であり、例えば、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（例えば同一または異なっていることが可能である第２の式（Ｉ）の化合物）の金属−触媒クロスメタセシス反応により式（ＩＩＩ）の化合物をもたらし、続いて、好適な試薬の１，４二重付加反応により式（ＩＶ）の化合物をもたらすことにより、調製可能である。あるいは、１，４−付加はメタセシス反応に先行して行うことが可能であり、例えば、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に対して好適な試薬を１，４−付加して式（ＩＩ）の化合物をもたらし、続いて、式（ＩＩ）の化合物（例えば同一または異なっていることが可能である第２の式（ＩＩ）の化合物）の金属−触媒クロスメタセシス反応により式（ＩＶ）の化合物をもたらすことにより、調製可能である。メタセシス反応に係る触媒は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法に記載の遷移金属触媒であることが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＩＩＩ）の化合物に対する好適な試薬の立体選択的１，４−二重付加を含む。以下のスキーム４を参照のこと。いくつかの実施形態において、１，４−付加反応は２つの同一の試薬の１，４−二重付加である（すなわち、２つの同一の試薬の付加であって、それぞれがシクロペンテノン炭素−炭素二重結合の各々に対して付加される）。
Figure 0006488472
好適な試薬のα，β−不飽和ケトンへの立体選択的共役付加は既に報告されている。例えば、Ｔａｙｌｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６４〜３９２ページ（１９８５年）を参照のこと。立体選択的１，４−付加反応に係る好適な試薬としては、これらに限定されないが、一定の求核剤（例えばニトロアルキルアニオン、アルキルスルホンアニオン、アシルアニオン均等物、ならびに、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ビニルまたはビニルエーテルおよびアルキンから生成される有機銅化合物）が挙げられる。
以下の式（Ｚ）の有機銅塩前駆体化合物およびその調製方法は当業者に周知である。式（Ｚ）は、構造：
Figure 0006488472
を有し、式（Ｚ）の化合物のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、式（ＩＶ）の化合物について上記に記載されているとおりであることが可能であり、一方で、Ｚ’は、例えば、ハロ（すなわち、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦ）またはアルコキシであることが可能である。
式（Ｚ）の化合物から好適な有機銅塩試薬を形成する技術もまた当業者に周知である。例えば、式（Ｚ）の化合物は、アルキルリチウム試薬（例えばｎ−Ｂｕｌｉ）およびシアン化銅と、ＴＨＦまたはＭＴＢＥなどの好適な溶剤中において、低温（例えば、−７８℃〜０℃）で反応させることが可能である。この反応で形成される有機銅塩試薬を、式（ＩＩＩ）の化合物と、同様に低温で反応させて１，４−付加反応に供することで、式（ＩＶ）の化合物を生成することが可能である。
［ＩＩＩ．Ｄ．式（Ｖ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、シクロペンタン環のカルボニル基の還元（例えば、エナンチオ選択的還元）を介して、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転換する方法を提供する。以下のスキーム５を参照のこと。
Figure 0006488472
典型的な還元剤は、特にこれらに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）および水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）などのホウ素または水素化アルミニウムドナーである。式（ＩＶ）の化合物の還元は、用いられる還元剤および／または条件に応じて、異生体アルコールの混合物がもたらされることとなる非立体選択的であることも、または、アルコールの単一の異性体が形成されることとなる立体選択的であることも可能である。いくつかの実施形態において、還元剤は、低温（例えば−７８℃）で用いられる立体選択的還元剤（例えばＳＥＬＥＣＴＲＩＤＥ（商標））であることが可能である。いくつかの実施形態において、還元は、還元剤およびキラルリガンドを用いて行われる。いくつかの実施形態において、還元剤はＣＢＳオキサザボロリジン触媒を伴うボランである（コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）還元として公知である）。
任意の好適な溶剤をこれらの反応に用いることが可能である。いくつかの実施形態において、これらの反応に好適な溶剤としては、特にこれらに限定されないが、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））またはハロゲン化アルカン（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））などの非プロトン性溶剤が挙げられる。
［ＩＩＩ．Ｅ．式（ＶＩ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（Ｖ）の化合物（すなわち、２つのシクロペンタンヒドロキシル基で）をカルボン酸（例えば、アルケン酸）または酸塩化物または無水物でエステル化する方法を提供する。以下のスキーム６を参照のこと。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態においては、好適なカルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））および非求核性塩基がアルケン酸と共にエステル化に用いられる。
いくつかの実施形態において、アルケン酸は、特にこれらに限定されないが、２−プロペン酸（すなわち、アクリル酸）、２−メチル−２−プロペン酸（すなわち、メタクリル酸）、２−ブテン酸（すなわち、クロトン酸）、３−ブテン酸、４−ペンテン酸、５−ヘキセン酸、５−ヘプタン酸、６−メチル−５−ヘプタン酸、６−ヘプタン酸、７−オクテン酸、８−ノナン酸、９−デセン酸、１０−ウンデセン酸、１１−ドデセン酸および１２−トリデセン酸またはその誘導体を含む群から選択されることが可能である。アルケン酸はまた、非置換アルケン酸の誘導体であることが可能であり、また、例えば、１個以上のアルキル置換基（例えば、炭素−炭素二重結合の炭素の１個に結合しているもの）を含むことが可能である。
［ＩＩＩ．Ｆ．式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、前駆体化合物の閉環メタセシス（ＲＣＭ）に基づくアプローチを用いて重要なプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供し、ここで、前駆体化合物は、少なくとも１つのシクロペンタン環を含み、ここで、少なくとも１つのシクロペンタン環は、少なくとも４個の置換基：−ＯＲ１、Ｒおよび２つの追加の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ１およびＲは上記の式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物について定義されているとおりであると共に２個の追加の置換基の各々はアルケン部分を含み、さらに、２個の追加の置換基の少なくとも一方は非末端アルケンを含む。いくつかの実施形態においては、式（ＶＩ）の化合物を用いて、特にこれらに限定されないがルテニウム系触媒などの遷移金属触媒により触媒されるＲＣＭ反応を介して、プロスタグラニン−１，９−ラクトン（例えば、式（ＶＩＩ）のもの）が形成される。以下のスキーム７を参照のこと。それ故、いくつかの実施形態において、前駆体化合物は式（ＶＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、前駆体化合物は、本明細書中上記の式（ＶＩ−Ａ）の化合物である。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが、Ｎｉ、Ｗ、Ｒｕ、ＲｈまたはＭｏなどの遷移金属を含む。いくつかの実施形態において、遷移金属はＲｕである。いくつかの実施形態において、触媒は、特にこれらに限定されないが、遷移金属ベンジリデン（例えば、ルテニウムベンジリデン）などの遷移金属カルベン錯体である。いくつかの実施形態において、触媒は、シュロック、グラブスまたはＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒である。いくつかの実施形態において、触媒は、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウムである。
いくつかの実施形態において、前駆体化合物（例えば、式（ＶＩ）のもの）を触媒と反応させて閉環メタセシス反応を行う工程は、特にこれらに限定されないが、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタンまたはＭＴＢＥなどの非極性非プロトン性溶剤中で行われる。
いくつかの実施形態において、ラクトンは９員または１０員環であり、かつ、ｎ＋ｍは３または４である。いくつかの実施形態において、ラクトンは１０員環であり、かつ、ｎ＋ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３であり、かつ、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは３であり、かつ、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、かつ、ｍは４である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）または（ＶＩ−Ａ）の化合物中のＲ２はアルキルである。
いくつかの実施形態（例えば、ラクトン環炭素−炭素二重結合が不在である式（ＶＩＩ）の化合物を提供するもの）において、閉環メタセシス反応に続いて、メタセシス反応中に形成された炭素−炭素二重結合を炭素−炭素単結合に還元する還元反応（例えば、パラジウム触媒水素化反応）を行うことが可能である。
［ＩＩＩ．Ｇ．式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（ＶＩＩ）の化合物からのヒドロキシル保護基（すなわち、Ｒ１）の除去を介して、式（ＶＩＩＩ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム８を参照のこと。例えば、プロセスは、保護されたヒドロキシル基の加水分解（例えば、酸−または塩基−触媒加水分解）を含むことが可能である。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態（例えば、ラクトン環炭素−炭素二重結合が不在である式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供するもの）において、この合成は、ラクトン環炭素−炭素二重結合（例えば、式（ＶＩＩ）の化合物中に未だ存在している場合）を炭素−炭素単結合に還元する還元反応（例えば、パラジウム触媒水素化反応）を含むことも可能である。
いくつかの実施形態（例えば、式（ＶＩ）または（ＶＩ−Ａ）の化合物においてＲ１がＨである場合）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に記載されているとおり、ＲＣＭ反応によって調製可能である。
プロスタノイドの合成における中間体である式（ＶＩＩＩ）の化合物を合成する本開示の合成経路は、汎用性および量的適応性が高く、かつ、入手または調製が容易である出発材料を用いるものである。この合成における個別の工程の各々は高収率で実施が可能である。さらに重要なことには、本明細書に開示のプロセスは一般に結晶性中間体をもたらすものであり、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成において、一般的に中間体および実際の生成物は油であるため、これは重要な要因である。従って、これらの一般的な中間体および実際の生成物に対しては、一般的に煩雑であり大がかりなクロマトグラフィによる精製が必要となってしまう。本明細書に開示のプロセスでは従来の結晶化法による中間体の精製が可能とされており、その結果、現在実施されている商業的なプロセスを超える顕著な利点が提供されている。
［ＩＩＩ．Ｈ．式（ＩＸ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式（Ｖ）の化合物における二重結合の開裂を介する、式（ＩＸ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム９を参照のこと。例えば、このプロセスは、二重結合のオゾン分解または他の化学的二重結合の開裂を含むことが可能である。式（ＩＸ）の化合物は文献において広く記載されており、これまでにおいても、とりわけ、Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ヴァインハイム，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｔｈｅ Ｌｏｇｉｃ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９９５年，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９３巻，１９９３年，第１５３３〜１５６４ページ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９７７年、および、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６巻，１９９８年，第２１３〜２１７ページにおいて開示されているとおり、従来の経路を介したプロスタノイドの生成に用いられてきている。
Figure 0006488472
［ＩＩＩ．ｌ．式（Ｘ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、以下のスキーム１０において示されているとおり、式（Ｉ）の化合物と５−ヘキセン酸または５−ヘプタン酸などの好適な長さのアルケン酸との間での金属−触媒クロスメタセシス反応を介して式（Ｘ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。式（Ｘ）の化合物は文献において広く記載されており、これまでにおいても、プロスタノイドの生成に用いられてきている。１９９６年９月１９日の国際特許出願第９６２８４１９号パンフレット（Ｔｒａｍｐｏｔａ、ＭｉｒｏｓｌａｖおよびＺａｋ、Ｂｏｈｕｍｉｌ）；２００６年６月１５日の国際特許出願第２００６０６３１７９号パンフレット（Ｄｏｎｄｅ、ＹａｒｉｖおよびＮｇｕｙｅｎ、Ｊｅｒｅｍｉａｈ Ｈ．）；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａｎａら；Ａｒｃｈｉｖ ｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（
ンハイム，ドイツ），３３１（９）巻，２７９〜２８２ページ；１９９８年 Ｋａｌｉｓｈ，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｊ．ら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０（１１）巻，１６４１〜５ページ；１９９０年；岡本専太郎（Ｏｋａｍｏｔｏ Ｓｅｎｔａｒｏ）ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５３（２３）巻，５５９０〜２ページ；１９８８年；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａｎａ Ｒ．およびＳｐｕｒ，Ｂｅｒｎｄ Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３（５０）巻，９２４９〜９２５３ページ；２００２年；２０１０年９月１６日の国際特許出願第２０１０１０４３４４号パンフレット（Ｏｈ，Ｃｈａｎｇｙｏｕｎｇら）；２００２年１１月１４日の国際特許出願第２００２０９０３２４号パンフレット（Ｈａｍ，Ｗｏｎ−Ｈｕｎら）；Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（Ｏｂａｄａｌｏｖａ，Ｉｖａら），１７（追補），Ｓ１０９〜Ｓ１１３；２００５年；谷耕輔（Ｔａｎｉ Ｋｏｕｓｕｋｅ）ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０（４）巻，１０９３〜１１０６ページ；２００２年；２００９年１０月１５日の米国特許出願公開第２００９０２５９０５８号明細書（Ｈｅｎｓｃｈｋｅ，Ｊｕｌｉａｎ Ｐ．ら）；２００３年５月１５日の国際特許出願第２００３０４０１２６号パンフレット（Ｂｕｒｋ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ．ら）；２０１２年４月１９日の国際特許出願第２０１２０４８４４７号パンフレット（Ｈｅｎｓｃｈｋｅ，Ｊｕｌｉａｎ Ｐ．ら）；２００５年１０月１３日の米国特許出願公開第００５０２２８１８５号明細書（Ｄｏｎｄｅ，Ｙａｒｉｖ）；２００４年４月１日の国際特許出願第２００４０２６２２４号パンフレット（Ｋｉｍ，Ｙｏｎｇ ＨｙｕｎおよびＬｅｅ，Ｙｉｕ Ｓｕｋ）を参照のこと。
Figure 0006488472
式（Ｘ）中のＹ１は、式（Ｘ）の化合物がカルボン酸またはエステルであるよう、例えば、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールであることが可能である。
［ＩＩＩ．Ｊ．式（ＸＩ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、以下のスキーム１１に示されているとおり、２つの可能性のある経路：（ａ）式（ＶＩＩ−５Ａ）または（ＶＩＩＩ−５Ａ）の化合物から好適なホスホネートを伴うＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によるもの、および、（ｂ）式（ＶＩＩ−６）または（ＶＩＩＩ−６）の化合物と好適なエノンとの間の金属−触媒クロスメタセシス反応を介するものによる、式（ＸＩ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。
Figure 0006488472
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ−５Ａ）および式（ＶＩＩＩ−５Ａ）の化合物は、ニトロ基含有化合物（例えば、式（ＶＩＩ）または式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒは−ＣＨ２ＮＯ２である））から調製可能である。いくつかの実施形態においては、ニトロ基含有化合物を三塩化チタンおよび酢酸塩（例えば、酢酸アンモニウムまたは酢酸ナトリウム）と接触させて式（ＶＩＩ−５Ａ）または式（ＶＩＩＩ−５Ａ）のアルデヒド含有化合物を提供することが可能である。
いくつかの実施形態においては、式（ＶＩＩ−５Ａ）、（ＶＩＩＩ−５Ａ）、（ＶＩＩ−６）および／または（ＶＩＩＩ−６）の化合物に関して、ｎは３であり、また、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は各々Ｈである。
［ＩＩＩ．Ｋ．式（ＸＩＶ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、（ａ）式（ＶＩＩ−６）もしくは（ＶＩＩＩ−６）のラクトンの加水分解、これに続く、エステル化もしくはアミド結合の形成、または、（ｂ）好適なアルコキシド、チオールもしくはアミンによる同一のラクトンの直接的な開環を介して、式（ＸＩＶ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム１２を参照のこと。
Figure 0006488472
［ＩＩＩ．Ｌ．式（ＸＶ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、（ａ）式（ＶＩＩ−６）もしくは（ＶＩＩＩ−６）のラクトンの加水分解、これに続く、好適なキラルアリルアルコールによるエステル化、または、（ｂ）好適なキラルアリルアルコールのアルコキシドによる同一のラクトンの直接的な開環を介して、式（ＸＶ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム１３を参照のこと。
Figure 0006488472
［ＩＩＩ．Ｍ．式（ＸＶＩ）の化合物の調製方法］
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、金属−触媒（例えば、ルテニウム−触媒）分子内メタセシス反応を介して式（ＸＶＩ）のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム１４を参照のこと。
Figure 0006488472
ＩＩＩ．Ｎ．プロスタグランジンの調製方法
本開示の主題の実施形態において、プロスタグランジンは、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物のラクトン環を好適な求核剤で開環して開環生成物をもたらすことにより調製可能である。いくつかの実施形態において、求核剤は、水、アルコール（例えば、脂肪族または芳香族アルコール）、チオール（例えば、アルキルチオールおよびアリールチオール）およびアミン（または、特にこれらに限定されないが、スルホンアミドまたはイミドなどの他の窒素求核剤）を含む群から選択される。求核剤は、脱プロトン化形態（例えば、水酸化物、アルコキシドまたはチオレートとして）で、もしくは、アルカリ金属カチオンの塩などの塩（例えば、水酸化物、アルコキシドまたはチオレートのナトリウム、リチウム、カリウムまたはセシウム塩）として提供されることが可能であり、または、反応の最中にインサイツで脱プロトン化されることが可能である。いくつかの実施形態において、求核剤は、特にこれらに限定されないが、エチルアミンなどのアルキルアミンまたはアリールアミンである。いくつかの実施形態において、求核剤は、アルコール、アルコキシド、アルコキシド塩、または、特にこれらに限定されないが、２−プロパノールおよび／またはナトリウムイソプロポキシドなどのこれらの混合物である。
求核剤がアミンである場合、開環工程により、アミドを含む化合物を提供することが可能である。求核剤がアルコール、アルコキシドまたはアリールオキシドである場合、開環工程により、エステルを含む化合物を提供することが可能である。求核剤が水または水酸化物である場合、開環工程によりカルボン酸を提供することが可能であり、これは、所望の場合には、エステルまたは他のカルボン酸誘導体を提供するためにさらに反応に供されることが可能である。それ故、いくつかの実施形態において、ラクトン環は加水分解（例えば、酸−触媒加水分解）を介して開環され、得られるカルボン酸がエステル化される。
いくつかの実施形態において、ラクトンを求核剤と反応させる工程は、特にこれらに限定されないが、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶剤中において行われる。いくつかの実施形態において、開環工程はアルコールなどのプロトン性溶剤中で行われる。
所望の場合には、開環生成物（例えば、式（ＶＩＩ）の化合物の開環工程の生成物）は、ラクトン（例えば、スワン酸化によるか、または、デス・マーチン・ペルヨージナン、クロロクロム酸ピリジニウム、ジョーンズ試薬もしくはコリンズ試薬を用いる）の開環により形成されたヒドロキシル基を酸化させるためにさらに反応に供することが可能である。いくつかの実施形態において、この開環生成物は、１個以上のヒドロキシル保護基を除去するためにさらに反応に供されることが可能である。いくつかの実施形態において、開環生成物はさらに、アルケン基を除去するか他の基に転換するために（例えば、アルケン基を炭素−炭素単結合を触媒水素化を介して転換するために）試薬との反応に供することが可能である。いくつかの実施形態において、ラクトンの開環の最中またはその後に形成されたカルボン酸誘導体は、好適な還元剤で還元する（例えばヒドロキシルまたはアルデヒド基を提供するために）ことが可能である。
用いられる場合、ヒドロキシル保護基またはカルボニル保護基（例えば、エチレンジオキシなどの環式ケタール）は、ラクトン開環工程の前またはその後に除去可能である。いくつかの実施形態において、１個以上の保護基を、開環工程の前（すなわち、ラクトンを求核剤と接触させる前）に除去することが可能である。いくつかの実施形態において、保護基は閉環メタセシス反応の前に除去することが可能である。いくつかの実施形態において、例えば特にこれらに限定されないがＴＢＤＭＳ基などのシリルエーテルがヒドロキシル保護基として用いられる場合、これらは、式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＶＩＩＩ）の化合物もしくは開環化合物を、特にこれらに限定されないが、ＮＨ４ＨＦ２、トリフルオロ酢酸、テトラブチルフッ化アンモニウムおよびテトラブチル塩化アンモニウム、または、ヒドロキシル保護基の除去に関して公知であるいずれかの他の好適な試薬などの試薬と反応させることにより除去することが可能である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）の化合物を提供する本開示の方法、または、いずれかのプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体を提供する本開示の方法は、式（Ｉ）の化合物への１，４−付加を含まないものである。いくつかの実施形態において、これらの方法は、式（Ｉ）の化合物への１，４−付加を含まないものであり、ここで、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ３’’はすべて水素であり、または、Ｒ３’およびＲ３’’の両方が水素である。
Figure 0006488472
例えばＲが上記の表１の基（１）であるいくつかの実施形態においては、スキーム１５において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンス（すなわち、スキーム１Ａの反応シーケンス）により、ラクトンＶＩＩＩ−１、および、最終的にはラタノプロストが生成される。化合物（ＩＶ−１）は、化合物（Ｉ’）から、（ａ）表２の銅リチウム試薬（１Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどの金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（１Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−１）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いて、エナンチオ選択的にジオール（Ｖ−１）に還元され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−１）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどの金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−１）が生成される。フッ化水素アンモニウムなどの好適な試薬によるこのラクトンの脱保護で、ラタノプロストの合成における最終生成物直前の中間体であるラクトン（ＶＩＩＩ−１）が生成される。ラクトン（ＶＩＩＩ−１）の合成に係る化学プロセスの詳細は、実施例１〜６に記載されている。
米国特許第８，４７６，４７１号明細書に記載されているとおり、酸性または塩基性条件下で行うことが可能であるラクトンの開環工程、これに続く、エステル化、または、イソプロポキシドによるラクトンの直接的な開環工程で、ラタノプロストが調製される。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（２）であるいくつかの実施形態において、スキーム１６において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、ビマトプロストが生成される。化合物（ＩＶ−２）は、化合物（Ｉ’）から、（ａ）表２の銅リチウム試薬（２Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを伴う金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（２Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−２）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−２）が提供される。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−２）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどによる金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−２）が生成される。フッ化水素アンモニウムなどの好適な試薬によるこのラクトンの脱保護で、ビマトプロストの合成における最終生成物直前の中間体であるラクトン（ＶＩＩＩ−２）が生成される。ラクトン（ＶＩＩＩ−２）の合成に係る化学プロセスの詳細は、実施例７〜１３に記載されている。米国特許第８，４７６，４７１号明細書に記載されているとおり、エチルアミンによるラクトンの直接的な開環工程で、ビマトプロストが調製される。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（３）であるさらにいくつかの他の実施形態においては、スキーム１７において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、ラクトンＶＩＩＩ−３、および、最終的にはトラボプロストが生成される。化合物（ＩＶ−３）は、化合物（Ｉ’）から、（ａ）表２の銅リチウム試薬（３Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを伴う金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（３Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−３）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−３）が提供され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−３）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどによる金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−３）が生成される。フッ化水素アンモニウムなどの好適な試薬によるこのラクトンの脱保護で、トラボプロストの合成における最終生成物直前の中間体であるラクトン（ＶＩＩＩ−３）が生成される。化学プロセスの詳細は実施例１４〜１５に記載されている。
米国特許第８，４７６，４７１号明細書に記載されているとおり、酸性または塩基性条件下で行うことが可能であるラクトンの開環工程、これに続く、エステル化、または、イソプロポキシドによるラクトンの直接的な開環工程で、トラボプロストが調製される。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（４）であるさらにいくつかの他の実施形態においては、スキーム１８において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、ラクトンＶＩＩＩ−４、および、最終的にはタフルプロストが生成される。化合物（ＩＶ−４）は、化合物（Ｉ’）から、（ａ）表２の銅リチウム試薬（４Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを伴う金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（４Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−４）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−４）が提供され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−４）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどの金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−４）が生成される。フッ化水素アンモニウムなどの好適な試薬によるこのラクトンの脱保護で、タフルプロストの合成における最終生成物直前の中間体であるラクトン（ＶＩＩＩ−４）が生成される。
酸性または塩基性条件下で行うことが可能であるラクトンの開環工程、これに続く、エステル化、または、イソプロポキシドによるラクトンの直接的な開環工程で、タフルプロストが調製される。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（５）であるいくつかの他の実施形態において、化合物ＶＩＩ−５などの化合物は上記のスキーム１Ａのシーケンスを介して生成可能である。スキーム１９において概略が記載されているとおり、代替的な経路を介し、この化合物を用いてタフルプロストを調製することが可能である。化合物ＶＩＩ−５は、酢酸アンモニウム水溶液中において三塩化チタンで処理することにより、化合物ＶＩＩ−５Ａ’に転換可能である。次いで、生成されたアルデヒドＶＩＩ−５Ａ’を塩基の存在下でジエチル−２−オキソ−３−フェノキシプロピルホスホネートと反応させる。炭酸塩などの温和な塩基から水素化ナトリウムなどの強塩基といった範囲の多様な塩基がこの反応に好適である。カルボニル官能基は、ＸｅＦ２、ＤＵＳＴおよびＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒなどの多様な求電子性フッ素化試薬により対応するジフロリドに転換されて、ジフルオロラクトンＶＩＩ−５Ｃが提供され得る。ジフルオロラクトン中間体ＶＩＩ−５Ｃのタフルプロストへの転換には、上記の他のプロスタグランジン類似体において記載されているとおり、ＴＢＤＭＳ基の除去およびイソプロピルエステルへのラクトンの開環が含まれる。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（６）であるいくつかの他の実施形態（スキーム２０Ａにおいて概略が記載されているとおり、上記のシーケンスのいずれかを介して生成可能である式ＶＩＩ−６およびＶＩＩＩ−６の化合物など）において、プロスタグランジンを生成可能である。ビニルグリニャールクプレートを化合物（Ｉ’）に付加することで化合物（ＩＩ−６Ａ）がもたらされ、これを、上記のものと同一の反応シーケンスを用いて同様に、化合物（ＶＩＩ−６’）および（ＶＩＩＩ−６’）に転換することが可能である。化合物（ＩＩ−６Ａ）はまた、金属−触媒クロスメタセシス反応を介して化合物（ＩＶ−６）に転換可能である。化合物（ＩＶ−６）はまた、（ａ）金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、（ｂ）ビニルグリニャールクプレート付加を介して化合物（Ｉ’）から生成可能である。化合物（ＩＶ−６）はまた、同一のプロスタグランジン中間体（ＶＩＩ−６’）および（ＶＩＩＩ−６’）に転換可能である。この反応シーケンスの技術的詳細は、実施例２２〜２６に記載されている。
Figure 0006488472
さらにいくつかの他の実施形態においては、以下のスキーム２０Ｂにおいて概略が記載されているとおり、以下の表３に記載されている例などの好適なエノンを式（ＶＩＩ−６）および（ＶＩＩＩ−６）の化合物（例えば、化合物（ＶＩＩ−６’）および（ＶＩＩＩ−６’））と共にクロスメタセシス反応において用いることで、式（ＸＩ）の化合物が生成される。
Figure 0006488472
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（７）であるいくつかの他の実施形態においては、スキーム２１において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、ルビプロストンの合成に係る前駆体ラクトンＶＩＩ−７Ｂが生成される。化合物（ＩＶ−７）は、化合物（Ｉ’）から、（ａ）表２の銅リチウム試薬（７Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどの金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（７Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−７）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−７）が生成され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−７）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを用いる金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−７）が生成される。ｔ−ブチルフッ化アンモニウムを用いるＴＢＤＭＳ基の選択的除去により、化合物（ＶＩＩＩ−７Ａ）がもたらされる。保護されていないヒドロキシ基の酸化は、多様な酸化剤（一例は２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ）である）を用いて達成可能である。化合物（ＶＩＩ−７Ｂ）はルビプロストンの合成における中間体である。ラクトン（ＶＩＩ−７Ｂ）の合成に係る化学プロセスの詳細は、実施例１６〜２８に記載されている。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（５）であるさらにいくつかの他の実施形態においては、スキーム２２において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、前駆体ニトロメチルラクトン（ＶＩＩＩ−５）が生成され、これによりまた、上記の前駆体ラクトン（ＶＩＩ−７Ｂ）が合成される。１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下における化合物（Ｉ’）とニトロメタン（５Ｉ）との反応により、化合物（ＩＩ−５）がもたらされる。（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いるカルボニル基のエナンチオ選択的還元により、アルコール（Ｖ−５Ａ）が生成される。５−ヘキセン酸を用いるエステル化、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを伴う金属触媒を用いる分子間メタセシス反応により、保護されたラクトン（ＶＩＩ−５）が生成される。
同一のラクトン（ＶＩＩ−５）はまた、（ａ）１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下における、化合物（Ｉ’）に対するニトロメタン（５Ｉ）の１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを用いるものなどの金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）がもたらされる、同一の触媒を用いる化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下におけるニトロメタン（５Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して、化合物（Ｉ’）から生成可能である化合物（ＩＶ−５）から入手可能である。
次いで、化合物（ＩＶ−５）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−５）が生成され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−５）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを用いる金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−５）が生成される。ジフッ化水素アンモニウムによるＴＢＤＭＳ保護基の除去により、ルビプロストン前駆体ラクトン（ＶＩＩ−７Ｂ）の合成における中間体である、化合物ＶＩＩＩ−５がもたらされる。
上記のラクトン（ＶＩＩＩ−５）からの化合物（ＶＩＩ−７Ｂ）の合成は、（ａ）酢酸アンモニウム水溶液中において三塩化チタンを用いて化合物（ＶＩＩＩ−５）中のニトロメチル官能基をアルデヒドに転換する工程、（ｂ）アルデヒド（ＶＩＩＩ−５Ａ）とジエチル３，３−ジフルオロ−２−オキソヘキシルホスホネートとを水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させて化合物（ＶＩＩＩ−７）を生成する工程、および、（ｃ）保護されていないヒドロキシ基を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下においてエチルビニルエーテルで保護する工程により入手可能である。ラクトン（ＶＩＩ−７Ｂ）の合成に係る化学プロセスの詳細は、実施例１６〜２８に記載されている。
Figure 0006488472
いくつかの他の実施形態においては、上記の一般シーケンスの３つの異なる変形を介して生成可能である前駆体ラクトン化合物（ＶＩＩ−７Ｂ）からルビプロストンを生成するプロセスが開示されている。スキーム２３に概略が記載されているこのプロセスは以下のとおり進行する。前駆体ラクトン（ＶＩＩ−７Ｂ）の２つの二重結合が触媒としてパラジウム炭素を用いて水素化されて化合物（ＶＩＩ−７Ｃ）が生成される。次いで、カルボニル基が対応するアルコール（ＶＩＩ−７Ｄ）に還元され、ラクトンが水酸化リチウムを用いて加水分解されて酸（ＬＵＢ−１）が生成される。ルビプロストンの合成に係る化学プロセスの詳細は、実施例２９〜３４に記載されている。
Figure 0006488472
さらにいくつかの他の実施形態においては、スキーム２４において概略が記載されているルビプロストンの生成プロセスが開示されている。このプロセスは、（ａ）化合物（Ｉ’）とヘキセン酸のエステルとの間でクロスメタセシス反応を行って化合物（Ｘ’）を生成する工程、および、（ｂ）好適な有機銅塩試薬を用いてシクロペンテノンに対する１，４−付加を行って化合物（ＬＵＢ−５）を生成し、次いで、これを、脱ベンジル化して中間体（ＬＵＢ−６）を得る工程による化合物（Ｉ’）を化合物（ＬＵＢ−６）に転換する工程を含む。この時点から、ルビプロストンプロセスは、スキーム２４にも示されているとおり、２つの可能性のある経路を介して進行する。第１の経路は、化合物（ＬＵＢ−７）が得られるＩＢＸを用いた低級側鎖のヒドロキシ基のケトンへの酸化、これに続く、ルビプロストンが得られるシクロペンテノンヒドロキシ基の脱保護を伴う。第２の経路は、ルビプロストンベンジルエステル（ＬＵＢ−４）を介して進行し、これがプロセスの最終工程において脱ベンジル化される。ルビプロストンベンジルエステル（ＬＵＢ−４）は、（ａ）化合物（ＬＵＢ−６）のエステル化、（ｂ）低級側鎖アルコールの酸化、および、（ｃ）シクロペンテノンの保護されたヒドロキシ基の脱保護により生成される。技術的詳細は、実施例３５〜４０に記載されている。
Figure 0006488472
また、いくつかの他の実施形態においては、スキーム２５において概略が記載されているルビプロストンの生成プロセスが開示されている。このプロセスは、（ａ）水性媒体中において水酸化リチウムなどの塩基で処理することにより、化合物（ＶＩＩ−６’’）を化合物（ＸＩＶ−６’）に転換する工程、（ｂ）遊離酸を適切なキラルアリルアルコールでエステル化して化合物（ＸＶ’）を形成する工程、（ｃ）化合物（ＸＶ’）をルテニウム触媒を用いるメタセシス反応に供して大環式ラクトン（ＸＶＩ’）を生成する工程、（ｄ）パラジウム炭素触媒などの好適な触媒を用いて２つの二重結合を水素化して飽和大環式ラクトン（ＸＶＩ’−Ａ）を得る工程、および、（ｅ）大環式ラクトンを水酸化リチウムなどの好適な塩基で開環して、ルビプロストン中間体（ＬＵＢ−１Ａ）を生成する工程を含む。この中間体から、ルビプロストンは、上記の経路のいずれかを介して、すなわち直接的に、または、ベンジルエステルを介して生成され得る。技術的詳細は、実施例５１〜５５に記載されている。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（８）であるいくつかの他の実施形態においては、スキーム２６において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、ウノプロストンが生成される。化合物（ＩＶ−８）は、化合物（Ｉ’）から、（ａ）銅リチウム試薬（８Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを伴う金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（８Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−８）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−８）が生成され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−８）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを用いる金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−８）が生成される。フッ化水素アンモニウムなどの好適な試薬によるこのラクトンの脱保護で、ウノプロストンの合成における最終生成物直前の中間体であるラクトン（ＶＩＩＩ−８）が生成される。ラクトン（ＶＩＩＩ−８）の合成に係る化学プロセスの詳細は、実施例４１〜４７に記載されている。酸性または塩基性条件下で行うことが可能であるラクトンの開環工程、これに続く、エステル化、または、イソプロポキシドによるラクトンの直接的な開環工程で、ウノプロストンが調製される。
Figure 0006488472
さらにいくつかの実施形態においては、同様にクロスメタセシス反応に基づく、ウノプロストンイソプロピルエステルを生成する代替的なプロセスが、スキーム２７において概略が記載されているとおり開示されている。この短いプロセスは：（ａ）化合物（ＶＩＩＩ−６’）中のラクトン環を加水分解して酸（ＸＩＶ−６）を形成する工程、（ｂ）この酸をエステル化してイソプロピルエステル化合物（ＸＩＶ−６Ａ）を形成する工程、（ｃ）ヘプチルビニルケトンと共に金属−触媒クロスメタセシス反応を行って化合物（ＵＮＯ−１）を生成する工程、および、（ｄ）分子中の不飽和二重結合を選択的に水素化してウノプロストンイソプロピルエステルを得る工程を含む。このプロセスに係る技術的詳細は、実施例４８〜５０に記載されている。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（１０）であるいくつかの他の実施形態においては、スキーム２８において概略が記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、ジノプロストが生成される。化合物（ＩＶ−１０）は、（ａ）銅リチウム試薬（１０Ｉ）の化合物（Ｉ’）に対する１，４−付加、これに続く、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどの金属触媒を用いるクロスメタセシス反応、または、（ｂ）先ず、化合物（ＩＩＩ’）が生成される同一の触媒を用いた化合物（Ｉ’）の金属−触媒クロスメタセシス反応、これに続く、銅リチウム試薬（１０Ｉ）の二重１，４−付加といった２つの経路を介して、化合物（Ｉ’）から生成可能である。次いで、化合物（ＩＶ−１０）中のカルボニル基が、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン［（Ｒ）−ＣＢＳ］およびジメチルスルフィドボランなどのエナンチオ選択的還元剤を用いてエナンチオ選択的に還元されて、ジオール（Ｖ−１０）が生成され得る。次いで、得られるジオールの両方のヒドロキシル基が５−ヘプタン酸でエステル化されて、化合物（ＶＩ−１０）が生成される。この中間体がトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドなどを用いる金属触媒を用いて分子間メタセシス反応に供されて、保護されたラクトン（ＶＩＩ−１０）が生成される。フッ化水素アンモニウムなどの好適な試薬によるこのラクトンの脱保護で、ジノプロストの合成における最終生成物直前の中間体であるラクトン（ＶＩＩＩ−１０）が生成される。水酸化リチウムを用いるラクトンの加水分解により、ジノプロストが生成される。
Figure 0006488472
例えばＲが表１の基（１３）であるさらにいくつかの他の実施形態においては、スキーム２９に記載されているとおり、上記の反応シーケンスにより、クロプロステノールが、上記の他のプロスタグランジン類似体と同様に生成される。
Figure 0006488472
［実施例］
以下の実施例は、技術分野における当業者に対して、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するための指針を提供するために含まれている。本開示および技術分野における一般的な技量レベルを考慮すると、以下の実施例は単なる例示であることが意図されており、本開示の主題の範囲から逸脱することなく数多くの変形、変更および改変が可能であることを当業者は認識可能である。
［実施例１．化合物（ＩＩＩ’）の調製：］
丸底フラスコに、２５ｇの化合物（Ｉ’）および１００ｍｌの無水トルエンをアルゴン雰囲気下で仕込んだ。反応混合物を７０℃に加熱し、１００ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ＃：２５４９７２−４９−１）をこれに添加した。この反応を７０℃で１２時間撹拌した。エチルビニルエーテル（５ｍｌ）を添加し、反応を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、２２ｇの化合物（ＩＩＩ’）を明るい黄色の固体として得た。
［実施例２．化合物（ＩＶ−１）の調製：］
反応フラスコに、１．０ｇのヨウ化ビニル誘導体１Ｉおよび５ｍＬの無水エーテルを仕込んだ。反応溶液を−７０℃に冷却し、３．１ｍＬのｎ−ＢｕＬｉの１．７Ｍヘキサン溶液を、添加の最中温度を−６５℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この反応を−７０℃で２．５時間撹拌した。別のフラスコに、０．４６６ｇのＣｕＣＮおよび５ｍＬの無水エチルエーテルを窒素雰囲気下で仕込んだ。この混合物を−７０℃に冷却し、２．５ｍＬのＭｅＬｉの１．６Ｍエチルエーテル溶液をゆっくりとこれに添加した。冷却浴を外し、混合物を−１５℃以下に温め、この温度でこれをさらに４５分間撹拌した。次いで、この混合物を−７０℃に冷却し、最初の溶液（ビニルリチウム試薬）と窒素雰囲気下で組み合わせた。得られた混合物を−４０℃以下に温め、この温度で４５分間撹拌した。次いで、これを−７０℃に冷却し、０．４７６ｇの化合物（ＩＩＩ’）の５ｍＬの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。反応を−７０℃で２時間撹拌した。冷却浴を外し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させた。次いで、これを−１０℃以下に温め、この温度でこれを約２時間撹拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、分離漏斗に移した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．７５ｇの化合物（ＩＶ−１）を得た。
［実施例３．化合物（Ｖ−１）の調製：］
反応フラスコに、２ｇの化合物（ＩＩ−１）、１０ｍｌの無水トルエンおよび５０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを仕込み、７５℃、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。異なる反応フラスコに、４．１ｍｌのＲ−ＣＢＳ１Ｍ／トルエンおよび４．１ｍｌのＢＨ３ＴＨＦ１Ｍ／ＴＨＦを仕込んだ。この混合物を−７８℃に冷却し、最初の反応混合物を−７０Ｃでフラスコに添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、５ｍｌのＭｅＯＨで失活させた。この混合物を５０ｍｌの０．５Ｍ ＨＣｌで希釈し、２×５０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機物を１０ｍｌの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２ｇの化合物（Ｖ−１）を得た。
［実施例４．化合物（ＶＩ−１）の調製：］
反応フラスコに、８ｍｌの無水ＴＨＦ中の２ｇの化合物（Ｖ−１）、４７０ｍｇの５−ヘプタン酸、５０ｍｇのＤＭＡＰを仕込み、５２０ｍｇのＤＩＣを添加した。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルで精製して１．８ｇの化合物（ＶＩ−１）を得た。
［実施例５．化合物（ＶＩＩ−１）の調製：］
反応フラスコに、１８０ｍｌの無水トルエン中の１．８ｇの化合物３および５０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを仕込んだ。この混合物を７５℃で４時間撹拌した。次いで、これを周囲温度に冷却し、２ｍｌのビニルエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して６００ｍｇの化合物（ＶＩＩ−１）を得た。
［実施例６．化合物（ＶＩＩＩ−１）の調製：］
反応フラスコに、６００ｍｇのＬＡＴ４および５ｍｌのＴＨＦ／５ｍｌのＭｅＯＨ中の２３０ｍｇのＮＨ４ＨＦ２を仕込んだ。この混合物を４０℃で２０時間撹拌した。これを５０ｍｌの水で希釈し、２×２０ｍｌのＭＴＢＥで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して２００ｍｇの化合物（ＶＩＩＩ−１）を得た。
［実施例７．化合物（ＩＩ−２）の調製：］
反応フラスコに、８６．５ｇのヨウ化ビニル誘導体２Ｉおよび４００ｍＬの無水エーテルを仕込んだ。反応混合物を−７０℃に冷却し、１０７．５ｍＬのｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液を、添加の最中温度を−６５℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この反応を−７０℃で２．５時間撹拌した。別のフラスコに、１９．３ｇのＣｕＣＮおよび５４０ｍＬの無水エチルエーテルを窒素雰囲気下で仕込んだ。この混合物を−７０℃に冷却し、１３４ｍＬのＭｅＬｉの１．６Ｍエチルエーテル溶液をゆっくりとこれに添加した。冷却浴を外し、混合物を−１５℃以下に温め、この温度でこれをさらに４５分間撹拌した。次いで、この混合物を−７０℃に冷却し、最初の溶液（ビニルリチウム試薬）と窒素雰囲気下で組み合わせた。得られた混合物を−４０℃以下に温め、この温度で４５分間撹拌した。次いで、これを−７０℃に冷却し、４６ｇの化合物（Ｉ’）の１５０ｍＬの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。反応を−７０℃で２時間撹拌した。冷却浴を外し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させた。次いで、これを−１０℃以下に温め、この温度でこれを約２時間撹拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、分離漏斗に移した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、８０ｇの化合物（ＩＩ−２）を薄い黄色の固体として得た。
［実施例８．化合物（ＩＩ−２）からの化合物（ＩＶ−２）の調製：］
反応フラスコに、１０ｇの化合物（ＩＩ−２）および４０ｍｌの無水トルエンを仕込んだ。アルゴンを溶液に通気させ、反応混合物を７０℃に加熱した。５０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、反応を７０℃で１２時間撹拌した。この反応を１ｍＬのエチルビニルエーテルで処理し、３０分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、９ｇの化合物（ＩＶ−２）をオフホワイトの固体として得た。
［実施例９．化合物（Ｖ−２）の調製：］
反応フラスコに、２３ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液および２３ｍＬの（Ｒ）−ＣＢＳ１Ｍトルエン溶液を仕込んだ。この混合物を、周囲温度で１０分間撹拌し、−７０℃に冷却した。９ｇの化合物（ＩＶ−２）の１８ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を、添加の最中温度を−７０℃未満に維持しながら反応混合物にゆっくりと添加した。この反応を１０ｍｌのＭｅＯＨで失活させ、−１５℃以下に温めた。次いで、これを３０ｍｌの水で処理し、ＭＴＢＥで抽出した。層を分離し、有機相を３０ｍｌの０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して８．５の化合物（Ｖ−２）を得た。
［実施例１０．化合物（ＩＩＩ’）からの化合物（ＩＶ−２）の調製：］
反応フラスコに、４０．５ｇの２Ｉおよび１００ｍＬの無水ジエチルエーテルを仕込んだ。次いで、これを−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（４２．１ｍＬ）をこれに添加した。この混合物を−７０℃で２時間撹拌した。別のフラスコに、室温で、１８．５ｍＬのＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌ溶液および１００ｍｌのエーテルを仕込んだ。懸濁液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の１．６Ｍメチルリチウム６５．７ｍＬを１０分間かけて、温度を＜−６０℃に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を攪拌しながら３０分間−１５℃に温め、透明な銅塩溶液を得た。次いで、銅塩溶液を−７８℃に冷却し、上記で調製したビニルリチウム溶液をカニューレで添加した。得られた溶液を−４０℃に温め、−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、再度−７８℃に冷却した。この溶液に、１３．８ｇのＩＲＸ−３（すなわち、化合物（ＩＩＩ’））を１０〜１５分間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌し、その後、１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより失活させた。冷却浴を外し、反応混合物を室温に温め、セライトを通してろ過した。ケーキを３０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し、層を分離した。この有機層を１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１６．７ｇの化合物（ＩＶ−２）を明るい黄色の油として得た。
［実施例１１．化合物（Ｖ−２）の調製−（代替例）：］
反応フラスコを窒素でパージし、２３ｍＬのＢＨ３．ＳＭｅ２錯体および８．３ｍＬのＲ−メチルオキサザボロリジン（トルエン中に１．０Ｍ）を仕込んだ。この混合物を周囲温度で少なくとも１０分間撹拌し、次いで、−７０℃に冷却した。１０．６ｇの化合物（ＩＶ−２）の６０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の溶液を、この混合物に少なくとも６０分間かけ、温度を＜−２０℃に維持しながら添加した。この混合物を−２０℃で少なくとも１８時間撹拌した。この混合物を−７０℃に冷却し、３ｍＬのＭｅＯＨで失活させた。この混合物を２５ｍＬのヘキサンで希釈し、−２０℃に温めた。水（５０ｍＬ）をゆっくりとこれに添加し（発泡しながら発熱した）、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この有機相を分離し、５０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、続いて、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水（５体積量）で洗浄した。この有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６．６ｇの化合物（Ｖ−２）を明るい黄色の油として得た。
［実施例１２．化合物（ＶＩ−２）の調製：］
反応フラスコを窒素でパージし、０．３１ｇの４−ジメチルアミノピリジン；２．０６ｇの５−ヘプタン酸、２．４ｍＬのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、６．６ｇの化合物（Ｖ−２）および２０ｍＬの無水テトラヒドロフランを仕込んだ。この混合物を４０℃に加熱し、２１時間撹拌した。この反応混合物を６６ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、５０ｍＬの水で洗浄した。水性層を３０ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出した。組み合わせた有機層を３０ｍＬの水性重炭酸ナトリウム、続いて、３０ｍＬの塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５．９ｇの化合物（ＶＩ−２）を明るい黄色の油として得た。
［実施例１３．化合物（ＶＩＩ−２）の調製：］
反応フラスコに、０．５ｇの化合物（ＶＩ−２）および３０ｍＬの無水ＤＣＭを仕込んだ。アルゴンを溶液に通気させ、５０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、この反応を４０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を２ｍＬのエチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）で失活させ、１時間撹拌した。この反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機層を分離し、水性層をＭＴＢＥで逆抽出した。組み合わせた有機層を水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、０．４１ｇの化合物（ＶＩＩ−２）を明るい黄色の油として得た。
［実施例１４．化合物（ＩＶ−３）の調製：］
窒素雰囲気下で、反応フラスコに１７．７９ｇのヨウ化ビニル化合物（３Ｉ）および３０ｍＬの無水ＭＴＢＥを仕込んだ。反応フラスコを−７８℃に冷却し、ヘキサン中の１５．１２ｍＬの２．５Ｍｎ−ブチルリチウムをこれに添加した。この混合物を−７０℃で２時間撹拌した。室温で、別のフラスコにＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌ溶液（６．６ｍｌ、３７．６６ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＭＴＢＥを仕込んだ。懸濁液を−７８℃に冷却し、２３．６ｍｌの１．５Ｍメチルリチウム溶液を、１０分間かけ、温度を−５０℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を−１５℃に温め、−５℃〜−１０℃で３０分間撹拌を続け、透明な銅塩溶液を得た。次いで、この銅塩溶液を−７８℃に冷却し、既に調製したビニルリチウム溶液をゆっくりと添加した。得られた黄色溶液を−４０℃に温め、−４０℃〜−３０℃で４５分間撹拌し、次いで、再度−７８℃に冷却し、続いて、６ｇの化合物（ＩＩＩ’）をゆっくりと添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応を、１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することにより失活させた。次いで、冷却を外し、反応混合物を室温に温め、セライトを通してろ過した。ケーキを３０ｍｌのＭＴＢＥおよび３０ｍｌのヘキサンで洗浄し、層を分離した。この有機層を３０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮して２４．５ｇの生成物ＩＶ−３を薄い黄色の油として得た。
［実施例１５．化合物（Ｖ−３）の調製：］
反応フラスコに、トルエン（１．４ｍｌ）中のボラン−ジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３．ＳＭｅ２）およびトルエン（２．５４ｍｌ）中のＲ−メチルオキサザボロリジンを仕込んだ。この混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、−７０℃に冷却した。別のフラスコ中において、化合物（ＩＶ−３）（１．４８ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、ボラン試薬を含有する混合物に、６０分間かけ、温度を＜−５０℃に維持しながら添加した。この混合物を−５０℃で１時間撹拌し、ゆっくりと−２０℃に温め、−２０℃で４８時間保持した。温度を＜１０℃に維持しながら、この反応混合物を水（２０ｍｌ）で失活させた。この混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）で３０分間処理し、次いで、混合物ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）およびヘキサン（２０ｍｌ）で抽出した。この有機層を重炭酸塩溶液（１５ｍｌ）、塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇの化合物（Ｖ−３）を清透な油として得た。
［実施例１６．化合物（ＩＩ−５）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度で、７００ｍＬのニトロメタン中の２００ｇの化合物（Ｉ’）を仕込んだ。反応フラスコを−１０℃〜０℃に冷却し、攪拌しながら９．５ｇの１，１，３，３テトラメチルグアニジンを添加した。この混合物を、−１０℃〜０℃で６時間撹拌した。この混合物を１０ｍｌの酢酸でｐＨ４に酸性化し、濃縮してニトロメタンを除去した。次いで、１ＬのＭＴＢＥおよび１Ｌの０．５Ｎ ＨＣｌを添加し、層を分離した。この有機層を５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、２００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１５６ｇの化合物（ＩＩ−５）を得た。
［実施例１７．化合物（Ｖ−５Ａ）の調製：］
反応フラスコに、トルエン中の５３５ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）、５３５ｍＬのＲ−ＣＢＳ（トルエン中に１．０Ｍ）および（Ｒ）−メチルオキサザボロリジンを仕込んだ。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、−７５℃に冷却した。１５１ｇの化合物（ＩＩ−５）の３００ｍＬのＴＨＦ中の溶液を＜−７０℃に維持しながら添加し、反応を−７５℃で少なくとも１時間撹拌した。この反応を＜−７０℃に維持しながらメタノールで失活させた。内容物を−１５℃以下に温め、４５０ｍｌの水で希釈し、６００ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を６００ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を５００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１２０ｇの化合物（Ｖ−５Ａ）を得た。
［実施例１８．化合物（ＶＩ−５Ａ）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度で、９０ｇの化合物（Ｖ−５Ａ）、５１．２ｍＬの５−ヘキセン酸、６６．７ｍＬの１，３−ジイソプロピルカルボジイミドおよび７ｇのＤＭＡＰを仕込んだ。この混合物を周囲温度で８時間撹拌し、次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８９．２ｇの化合物（ＶＩ−５Ａ）を得た。
［実施例１９．化合物（ＶＩＩ−５）の調製：］
反応フラスコに、８５ｇの化合物（ＶＩ−５Ａ）および８．５Ｌのトルエンを、周囲温度、アルゴン雰囲気下で仕込んだ。この混合物をアルゴンで３０分間パージし、４２５ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］−ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドをこれに添加した。次いで、これを７５℃で１．５時間加熱した。この混合物をエチルビニルエーテルで失活させ、乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４９．１ｇの化合物（ＶＩＩ−５）を得た。
［実施例２０．化合物（ＶＩＩＩ−５）の調製：］
反応フラスコに、４８ｇの化合物（ＶＩＩ−５）、４８０ｍＬのメタノールおよび１７．８ｇのＮＨ４ＨＦ２を周囲温度、窒素雰囲気下で仕込んだ。この反応混合物を４時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭで３０分間倍散し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２５．２ｇの化合物（ＶＩＩＩ−５）を得た。
［実施例２１．化合物（ＶＩＩＩ−５Ａ’）の調製：］
反応フラスコにおいて、１７５ｇのＮＨ４ＯＡｃおよび４８１ｇのＴｉＣｌ３（１２％）を８５０ｍＬの水中に仕込んだ。２５ｇの化合物（ＶＩＩＩ−５）の６２５ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、この反応混合物に１時間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を３時間撹拌した。次いで、これを１Ｌの水で希釈し、２Ｌの酢酸エチルで２回抽出した。これらの有機層を組み合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１４１ｇの化合物（ＶＩＩＩ−５Ａ’）を得た。
［実施例２２．化合物（ＩＩ−６Ａ）の調製：］
反応フラスコに、７７８ｍＬの臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中に１Ｍ）および５６０ｍＬの無水ＴＨＦを窒素雰囲気下で仕込むと共に、−２５℃に冷却した。７１ｇ（７７８ｍｍｏｌ）のＣｕＣＮを反応混合物に一度に添加した。この混合物を−２５〜−２０℃で少なくとも１時間撹拌した。反応内容物を−７０〜−７５℃に冷却し、５６ｇ（２２３ｍｍｏｌ）のシクロペンテノン（Ｉ’）を＜−７０℃に維持しながらゆっくりと添加した。冷却浴を外し、−５０〜−５５℃に温め、２．５時間撹拌したところ、ＴＬＣにより反応の完了が示された。＜−３０℃に維持しながらこの反応混合物を３００ｍＬの水性塩化アンモニウムで失活させ、０〜５℃に温め、セライトを通してろ過した。この混合物を、１ＬのＭＴＢＥで希釈し、層を分離した。この有機物を１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、６１ｇのビニルシクロペンタノン（ＩＩ−６Ａ）を得た。
［実施例２３．化合物（Ｖ−６Ａ）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下で、２３５ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）および２３５ｍＬのＲ−ＣＢＳ（トルエン中に１．０Ｍ）およびトルエン中の（Ｒ）−メチルオキサザボロリジンを仕込んだ。内容物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、−７５℃に冷却した。６０ｇ（２１４ｍｍｏｌ）のビニルシクロペンタノン（ＩＩ−６Ａ）および１２０ｍＬのＴＨＦの混合物を＜−７０℃に維持しながら添加した。この混合物を−７５℃で少なくとも１時間撹拌した。この混合物を、＜−７０℃に維持しながらメタノールで失活させた。内容物を−１５℃に温め、２００ｍＬの水、４００ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を６００ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機物を１００ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４６ｇの化合物（Ｖ−６Ａ）を得た。
［実施例２４．化合物（ＶＩ−６Ａ）の調製：］
反応フラスコに、室温、窒素雰囲気下で、４５ｇのアルコール（Ｖ−６Ａ）、２８．２ｍＬの５−ヘキセン酸、３７ｍＬの１，３−ジイソプロピルカルボジイミドおよび３．９ｇのＤＭＡＰを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で８時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４９．５ｇの化合物（ＶＩ−６Ａ）を得た。
［実施例２５．化合物（ＶＩＩ−６’）の調製：］
１２Ｌの３Ｎ ＲＢＦに、機械撹拌、凝縮器、ＴＣコントロール、加熱マントルおよびアルゴンブランケットを備え付けた。室温で４９ｇ（１２９ｍｍｏｌ）のエステル（ＶＩ−６Ａ）および５Ｌのトルエンを添加した。この混合物を、アルゴンで３０分間パージし、２４５ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、アルゴンをパージしながら７５℃に加熱した。この混合物を７５℃で少なくとも１．５時間撹拌した。この混合物をエチルビニルエーテルで失活させた。内容物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３１．３ｇの保護されたラクトン化合物（ＶＩＩ−６’）を得た。
［実施例２６．化合物（ＶＩＩＩ−６’）の調製：］
反応フラスコに、室温、窒素雰囲気下で、３１ｇの化合物（ＶＩＩ−６’）、３１０ｍＬのメタノールおよび７．６ｇのＮＨ４ＨＦ２を仕込んだ。この混合物を少なくとも４時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＤＣＭで３０分間倍散し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｇのラクトン化合物（ＶＩＩＩ−６’）を得た。
［実施例２７．化合物（ＶＩＩＩ−７）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度で、４．７ｇのＮａＨ（６０％）および１ＬのＴＨＦを仕込んだ。この混合物に、３３．６ｇのジエチル３，３−ジフルオロ−２−オキソヘキシルホスホネートの２００ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で数分間撹拌し、これに、１４ｇの化合物（ＶＩＩＩ−５Ａ’）の２００ｍＬのＴＨＦ中の溶液を３０分間の時間をかけてゆっくりと添加した。この混合物を、出発材料が消費されるまで２日間６０℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、続いて、２００ｍＬの水で処理した。この混合物を４００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。これらの有機層を組み合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１０．４ｇの化合物（ＶＩＩＩ−７）を得た。
［実施例２８．化合物（ＶＩＩ−７Ｂ）の調製：］
反応フラスコにおいて、周囲温度、窒素雰囲気下で、１０ｇの化合物（ＶＩＩＩ−７）を５０ｍＬのＴＨＦ中に仕込んだ。この溶液を０℃に冷却し、３．９ｍＬのエチルビニルエーテルをこれに添加し、続いて、５ｍｇのｐＴＳＡを添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を２００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、続いて、２００ｍＬの水で処理した。この有機相を１ｍＬのトリエチルアミンを添加した後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１０．１ｇの化合物（ＶＩＩ−７Ｂ）を得た。
［実施例２９．化合物（ＶＩＩ−７Ｃ）の調製：］
水素化容器に、周囲温度、窒素雰囲気下で、４．８ｇの化合物（ＶＩＩ−７Ｂ）、２５０ｍＬのＩＰＡおよび２．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを仕込んだ。反応器を水素で５０ｐｓｉに加圧し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、これをセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して４．２ｇの化合物（ＶＩＩ−７Ｃ）を得た。
［実施例３０．化合物（ＶＩＩ−７Ｄ）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、１０ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）および１０ｍＬの（Ｒ）−メチルオキサザボロリジン（Ｒ−ＣＢＳ）（トルエン中に１．０Ｍ）を仕込んだ。この反応を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、−７５℃に冷却した。４ｇの化合物（ＶＩＩ−７Ｃ）の８ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、温度を＜−７０℃に維持しながらこれに添加した。次いで、この反応を、完了まで（約１時間）−７５℃で撹拌した。次いで、これを、温度を＜−７０℃に維持しながらメタノールで失活させた。この混合物を−１５℃以下に温め、１０ｍＬの水および１５ｍＬのＭＴＢＥで希釈した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３．４ｇの化合物（ＶＩＩ−７Ｄ）を得た。
［実施例３１．化合物（ＬＵＢ−１）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、３．４ｇの化合物（ＶＩＩ−７Ｄ）、０．９６ｇのＬｉＯＨ、４０ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水を仕込んだ。この反応を５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に酸性化した。次いで、これを５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して３．３ｇの化合物（ＬＵＢ−１）を得た。
［実施例３２．化合物（ＬＵＢ−２）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、３．３ｇの化合物（ＬＵＢ−１）、２０ｍＬのＴＨＦ、２．１ｇのＤＢＵおよび１．７ｍＬの臭化ベンジルを仕込んだ。この反応溶液を周囲温度で５時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、５０ｍＬのＭＴＢＥおよび５０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇの化合物（ＬＵＢ−２）を得た。
［実施例３３．化合物（ＬＵＢ−３）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、３ｇの化合物（ＬＵＢ−２）、２０ｍＬのトルエン、２０ｍＬのＤＭＳＯおよび１０ｇの２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ）を仕込んだ。この反応混合物を５０℃で少なくとも４時間撹拌した。次いで、これを周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタケーキを４０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。組み合わせた有機層を、２０ｍＬの水性重炭酸ナトリウム、２０ｍＬの水性亜硫酸ナトリウムおよび２０ｍＬの塩水で順次に洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２．５ｇの化合物（ＬＵＢ−３）を得た。
［実施例３４．ルビプロストンベンジルエステル（ＬＵＢ−４）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、２．５ｇのルビプロストンベンジルエステル（ＬＵＢ−３）、１５ｍＬのＴＨＦ、１５ｍＬの水および４５ｍＬ酢酸を仕込んだ。この混合物を、出発材料が消費されるまで（少なくとも４時間）４０℃で加熱した。次いで、これを周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタを５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。この有機層を、２０ｍＬの水性重炭酸ナトリウムおよび２０ｍＬの塩水で順次に洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１．８ｇのルビプロストンベンジルエステル（ＬＵＢ−４）を得た。
［実施例３５．化合物（Ｘ’）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、３８ｇの化合物（Ｉ’）および９２．６ｇのベンジル−５−ヘキソノエートを仕込み、３００ｍＬのトルエンを添加した。この混合物をアルゴンで３０分間パージし、５００ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、アルゴンのパージを維持しながら７５℃に加熱した。この混合物を７５℃で少なくとも１０時間撹拌し、エチルビニルエーテルで失活させた。内容物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４０ｇの化合物（Ｘ’）を得た。
［実施例３６．化合物（ＬＵＢ−５）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下で２６．６ｇの化合物（７Ｉ）および１００ｍＬの無水エーテルを仕込んだ。次いで、これを−７０〜−７５℃に冷却し、２９ｍＬのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ）を、＜−６５℃に維持しながらゆっくりと添加した。この反応混合物を＜−７０℃に冷却し、−７５〜−７０℃で少なくとも２．５時間撹拌した。別のフラスコに、６．７ｇのＣｕＣＮ、１５０ｍｌの無水エーテルを添加し、−７０〜−７５℃に冷却した。次いで、４５ｍＬのメチルリチウム（ジエチルエーテル中に１．６Ｍ）を＜−６５℃に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を３０分間撹拌しながら−１５℃に温めて清透な溶液を得た。この反応混合物を＜−７０℃に冷却し、事前に調製しておいたビニルリチウム試薬を、カニューレにより＜−６５℃に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を−４０℃に温め、−４０℃で４５分間撹拌し、次いで、再度−７８℃に冷却した。この反応を−６０〜−６５℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を＜−６５℃に冷却し、２９ｍＬの塩化アンモニウムで＜−３０℃に維持しながら失活させ、０〜５℃に温め、セライトを通してろ過した。ケーキを２９ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。層を分離し、有機層を２９ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２５．５ｇの化合物（ＬＵＢ−５）を得た。
［実施例３７．化合物（ＬＵＢ−６）の調製：］
室温で、５０ｍＬのＴＨＦ中の（ＬＵＢ−５）５ｇを水素化容器に仕込み、１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応器を５０ｐｓｉに加圧し、混合物を２時間撹拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｇの化合物（ＬＵＢ−６）を得た。
［実施例３８．化合物（ＬＵＢ−２Ａ）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下で、３ｇの化合物（ＬＵＢ−６）、１５ｍＬのＤＭＦ、２．５ｇの重炭酸ナトリウム、０．８ｇの炭酸カリウムおよび１．４ｍＬの臭化ベンジルを仕込んだ。内容物を３０℃の室温で３時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、固形分をろ過した。ろ液を１００ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、５０ｍＬの塩水で抽出した。この有機層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．７ｇの化合物（ＬＵＢ−２Ａ）を得た。
［実施例３９．化合物（ＬＵＢ−３Ａ）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下、周囲温度で２．７ｇの化合物（ＬＵＢ−２Ａ）、２０ｍＬのトルエン、２０ｍＬのＤＭＳＯおよび１０ｇのＳＩＢＸを仕込んだ。この混合物を５０℃に加熱し、少なくとも４時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを４０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。この混合物を２０ｍＬの水性重炭酸ナトリウムおよび２０ｍＬの亜硫酸ナトリウム、２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３ｇの化合物（ＬＵＢ−３Ａ）を得た。
［実施例４０．（ＬＵＢ−３Ａ）からの化合物（ＬＵＢ−４）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下、周囲温度で、２．３ｇの化合物（ＬＵＢ−３Ａ）、２３ｍＬのアセトニトリルおよび２．３ｇのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。この混合物を少なくとも４時間４０℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、２５ｍＬの水で抽出した。この有機層を２０ｍＬの水性重炭酸ナトリウムおよび２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して１．３ｇの化合物（ＬＵＢ−４）を得た。
［実施例４１．化合物（ＩＶ−８）の調製：］
反応フラスコに、６０ｍＬの無水エチルエーテルおよび２６ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中に１．６Ｍ）を、＜−６５℃、窒素雰囲気下で仕込んだ。次いで、得られた溶液を＜−７０℃に冷却し、ヨウ化アルキル（８Ｉ）を温度を＜−６５℃に維持しながらゆっくりと仕込んだ。この反応混合物を−７５〜−７０℃で少なくとも２時間撹拌し、これに２ｇのＣｕＣＮを一度に添加した。この反応を徐々に−２５〜−２０℃以下に温め、この温度で１時間撹拌した。この反応を再度−７０〜−７５℃に冷却し、２ｇの化合物（ＩＩＩ−Ａ）を温度を＜−７０℃に維持しながらゆっくりと添加した。添加が完了したら冷却浴を外し、反応を−６０〜−６５℃以下に温め、この温度でこれを０．５時間撹拌した。次いで、この混合物を４０ｍＬの塩化アンモニウムで温度を＜−３０℃に維持しながら失活させ、０〜５℃以下に温め、セライトを通してろ過した。この混合物を２５ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、層を分離し、有機層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して５．９ｇの化合物（ＩＶ−８）を得た。
［実施例４２．化合物（Ｖ−８）の調製：］
反応フラスコに、１１．６ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）および１１．６ｍＬのＲ−ＣＢＳ（トルエン中に１．０Ｍ）を仕込んだ。内容物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、−７５℃に冷却した。２．６ｇの化合物（ＩＶ−８）の１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を、温度を＜−７０℃に維持しながら添加した。この混合物を−７５℃で少なくとも１時間撹拌し、メタノールで＜−７０℃に維持しながら失活させ、−１５℃以下に温めた。次いで、これを１５ｍＬの水で希釈し、３０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を除去し、水性層を３０ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を２５ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌおよび塩水で順次に洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して４．３ｇの化合物（Ｖ−８）を得た。
［実施例４３．化合物（ＶＩ−８）の調製：］
反応フラスコに、２．１ｇの化合物（Ｖ−８）、１．６ｍＬの５−ヘキセン酸、２ｍＬの１，３−ジイソプロピルカルボジイミドおよび０．２ｇのＤＭＡＰを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して４．６ｇの化合物（ＶＩ−８）を得た。
［実施例４４．化合物（ＶＩＩ−８）の調製：］
反応フラスコに、アルゴン雰囲気下で、４．５ｇの化合物（ＶＩ−８）、４５０ｍＬのトルエンおよび２２．５ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドを仕込んだ。この反応を７５℃で少なくとも１時間撹拌した。この反応をエチルビニルエーテルで失活させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して３．１ｇの化合物（ＶＩＩ−８）を得た。
［実施例４５．化合物（ＶＩＩＩ−８）の調製：］
反応フラスコに、３ｇの化合物（ＶＩＩ−８）、２５ｍＬのＴＨＦおよび６．５ｍＬの１．０ＭのＴＢＡＦを仕込んだ。この反応を４０℃で少なくとも４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、２０ｍＬのＭＴＢＥで希釈し、１５ｍＬの水性重炭酸ナトリウムで抽出した。層を分離し、有機相を２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１．９ｇの化合物（ＶＩＩＩ−８）を得た。
［実施例４６．化合物（ＵＮＯ−２）の調製：］
反応フラスコに、１．３ｇの化合物（ＶＩＩＩ−８）、８ｍＬのトルエン、８ｍＬのＤＭＳＯおよび１ｇの２−ヨード安息香酸（ＩＢＸ）を仕込んだ。この反応を５０℃で少なくとも４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタケーキを８ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。組み合わせた有機層を６ｍＬの水性重炭酸ナトリウム、６ｍＬのＮａＳＯ３、８ｍＬの塩水で順次に洗浄した。その後、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇの化合物（ＵＮＯ−２）を得た。
［実施例４７．ウノプロストンイソプロピルエステルの調製：］
反応フラスコに、１．０ｇの化合物（ＵＮＯ−２）、５ｍＬのＩＰＡおよび２滴の硫酸を仕込んだ。この反応混合物を７５℃で少なくとも２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、６ｍＬのＭＴＢＥおよび５ｍＬの水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して０．６ｇのウノプロストンイソプロピルエステルを得た。
［実施例４８．化合物（ＸＩＶ−６）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下で、２０ｇのラクトン化合物（ＶＩＩＩ−６）、６０ｍＬの水中の１３．５ｇのＮａＯＨおよび２００ｍＬのメタノールを仕込んだ。内容物を５０°で７時間撹拌し、３０℃に冷却し、濃縮した。残渣を１００ｍＬのＭＴＢＥ、１００ｍＬの水で希釈し、１２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を４０ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１７．６ｇの化合物（ＸＩＶ−６）を得た。
［実施例４９．化合物（ＸＩＶ−６Ａ）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下で１７ｇの化合物（ＸＩＶ−６）、１００ｍＬのＤＭＦ、２７．７ｇのＫ２ＣＯ３および３４ｇの２−ヨードプロパンを仕込んだ。内容物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を、１００ｍＬのＭＴＢＥおよび１００ｍＬの水で希釈した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を４０ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を５０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、１６．８ｇの化合物（ＸＩＶ−６Ａ）を得た。
［実施例５０．化合物（ＵＮＯ−１）の調製：］
反応フラスコに、窒素雰囲気下、周囲温度で、１６．８ｇの化合物（ＸＩＶ−６Ａ）、１７．４ｇのヘプチルビニルケトンおよび６０ｍＬのトルエンを仕込んだ。この混合物をアルゴンで３０分間パージし、その後、１７０ｍｇのトリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］［３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＩ）ジクロリドをこれに添加した。反応溶液を１０時間、アルゴン雰囲気下で７５℃に加熱した。次いで、これをエチルビニルエーテルで失活させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、５．６ｇの化合物（ＵＮＯ−１）を得た。
［実施例５１．化合物（ＸＩＶ−６’）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、３ｇのラクトン（ＶＩＩ−６’’）、１．８ｇのＬｉＯＨ、４０ｍＬのＴＨＦを仕込み、３ｍＬの水を添加した。この反応を５５°で２４時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に酸性化した。内容物を５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．６ｇの酸（ＸＩＶ−６’）を得た。
［実施例５２．化合物（ＸＶ’）の調製：］
反応フラスコにおいて、周囲温度、窒素雰囲気下で、２．４ｇの酸（ＸＩＶ−６’）、２．１ｇの４，４−ジフルオロ−オクタ−１−エン−３−オールおよび３．５ｍＬのＮ−メチルモルホリンを４０ｍＬのＴＨＦ中に仕込んだ。この混合物を０℃に冷却し、１．６ｍＬの塩化ピバロイルを添加した。内容物を２０°で２４時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４ＣｌおよびＭＴＢＥで希釈した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を２０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して２．２ｇのエステル（ＸＶ’）を得た。
［実施例５３．化合物（ＸＶＩ’）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、２ｇのエステル（ＸＶ’）および２００ｍＬのトルエンを仕込んだ。次いで、これをアルゴンで３０分間パージし、２０ｍｇの「Ｒｕ」触媒を添加した。反応をアルゴンのパージを維持しながら７５℃に加熱し、この温度で少なくとも１．５時間撹拌した。次いで、これをエチルビニルエーテルで失活させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇの大環式ラクトン（ＸＶＩ’）を得た。
［実施例５４．化合物（ＸＶＩ’−Ａ）の調製：］
水素化フラスコに、周囲温度で、２０ｍＬのＩＰＡ中の１．１ｇの大環式ラクトン（ＸＶＩ’）および０．６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを仕込んだ。反応器を５０ｐｓｉに加圧し、混合物を２時間撹拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して０．９ｇの飽和大環式ラクトン（ＸＶＩ’−Ａ）を得た。
［実施例５５．化合物（ＬＵＢ−１Ａ）の調製：］
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気（ブランケット）下で、０．９ｇの飽和大環式ラクトン（ＸＶＩ’−Ａ）、０．４ｇのＬｉＯＨ、１０ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水を仕込んだ。この反応を５５°で２４時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６〜７に酸性化した。内容物を２０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を分離し、水性層を１５ｍＬのＭＴＢＥで再度抽出した。組み合わせた有機層を１０ｍＬの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８ｇの酸（ＬＵＢ−１Ａ）を得た。
本開示の主題の種々の詳細は、本開示の主題の範囲から逸脱することなく変更が可能であることが理解されるであろう。さらに、前述の記載は、単なる例示を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。

Claims (27)

  1. 式（ＩＩＩ）
    Figure 0006488472
    （式中：
    各ｍは０〜４の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；ならびに
    各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される）
    の化合物。
  2. 各ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
  3. 両方のＲ１および／または両方のＲ３が同一である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ３がＨまたはアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が結晶性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（ＩＶ）
    Figure 0006488472
    （式中：
    各ｍは０〜４の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
    各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；ならびに
    各Ｒは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式：
    Figure 0006488472
    （式中、
    Figure 0006488472
    は単結合もしくは二重結合を表し；
    Ａ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシであり；
    Ａ２は、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキルまたはベンゾチオフェニルであり；
    Ａ３は、水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり；
    または、式中、Ａ １ およびＡ ３ は一緒になって環もしくは＝Ｏを形成し；ならびに
    Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである）
    のアルケニルからなる群から選択される）
    の化合物。
  7. 各ｍが１である、請求項６に記載の化合物。
  8. 両方のＲ１および／または両方のＲ３が同一である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
  9. 両方のＲ基が同一であるか、および／または、式：
    Figure 0006488472
    のアルキルもしくはアルケニルである、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａ４およびＡ５の一方または両方がＨである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキル、ベンゾチオフェニルおよびハロからなる群から独立して選択される、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が結晶性である、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式（Ｖ）
    Figure 0006488472
    （式中：
    各ｍは０〜４の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
    各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；ならびに
    各Ｒは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式：
    Figure 0006488472
    （式中、
    Figure 0006488472
    は単結合もしくは二重結合を表し；
    Ａ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシであり；
    Ａ２は、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキルまたはベンゾチオフェニルであり；
    Ａ３は、水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり；
    または、式中、Ａ １ およびＡ ３ は一緒になって環もしくは＝Ｏを形成し；ならびに
    Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである）
    のアルケニルからなる群から選択される）
    の化合物。
  14. 各ｍが１である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 両方のＲ１および／または両方のＲ３が同一である、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
  16. 両方のＲ基が同一であると共に、式：
    Figure 0006488472
    のアルキルまたはアルケニルである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａ４およびＡ５の一方または両方はＨである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａ１、Ａ２およびＡ３が、Ｈ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキル、ベンゾチオフェニルおよびハロからなる群から独立して選択される、請求項１６または請求項１７に記載の化合物。
  19. 前記化合物が結晶性である、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 式（ＶＩ）
    Figure 0006488472
    （式中：
    各ｍおよびｎは、独立して、０〜４の整数であり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり；
    各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；ならびに
    各Ｒは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式：
    Figure 0006488472
    （式中、
    Figure 0006488472
    は単結合もしくは二重結合を表し；
    Ａ１は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシであり；
    Ａ２は、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキルまたはベンゾチオフェニルであり；
    Ａ３は、水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり；
    または、式中、Ａ １ およびＡ ３ の２つは一緒になって環もしくは＝Ｏを形成し；ならびに
    Ａ４およびＡ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである）
    のアルケニルからなる群から選択される）
    の化合物。
  21. 各ｎが同一であるか、および／または、２もしくは３である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 各ｍが１である、請求項２０または請求項２１に記載の化合物。
  23. 両方のＲ１および／または両方のＲ３が同一である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 両方のＲ基が同一であるか、および／または、式：
    Figure 0006488472
    のアルキルもしくはアルケニルである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 両方のＲ２および／またはＲ４および／またはＲ５基が同一である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各々がＨまたはアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 前記化合物が結晶性である、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
JP2016545275A 2013-09-30 2014-09-30 メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路 Active JP6488472B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361884656P 2013-09-30 2013-09-30
US61/884,656 2013-09-30
PCT/US2014/058298 WO2015048736A1 (en) 2013-09-30 2014-09-30 Novel synthesis routes for prostaglandins and prostaglandin intermediates using metathesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016533393A JP2016533393A (ja) 2016-10-27
JP6488472B2 true JP6488472B2 (ja) 2019-03-27

Family

ID=52744594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016545275A Active JP6488472B2 (ja) 2013-09-30 2014-09-30 メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10100028B2 (ja)
JP (1) JP6488472B2 (ja)
KR (1) KR102311896B1 (ja)
CN (1) CN105592851A (ja)
AU (1) AU2014324499A1 (ja)
BR (1) BR112016006951B1 (ja)
CA (1) CA2925927C (ja)
WO (1) WO2015048736A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9115109B2 (en) * 2013-08-15 2015-08-25 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins
US11458041B2 (en) 2015-10-08 2022-10-04 Ocular Therapeutix, Inc. Punctal plug and bioadhesives
EP3793972A4 (en) * 2018-05-15 2022-02-23 California Institute of Technology TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS OF PROSTAGLANDIN J BY STEREORETENTIVE METATHESIS
US10253011B1 (en) * 2018-07-13 2019-04-09 Chirogate International Inc. Lubiprostone crystals and methods for preparing the same
US10457623B1 (en) * 2018-07-13 2019-10-29 Chirogate International Inc. Process for the preparation of Lubiprostone and intermediates thereof
AU2021215929A1 (en) 2020-02-06 2022-08-04 Ocular Therapeutix, Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
TWI805504B (zh) * 2021-08-23 2023-06-11 佳和桂科技股份有限公司 卡前列素緩血酸胺之結晶形式及其製備方法
US20230097470A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-30 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom
CN115010692A (zh) * 2022-05-21 2022-09-06 上海彩迩文生化科技有限公司 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1432950A (en) 1972-11-10 1976-04-22 Ici Ltd Cyclopentane aldehydes as chemical intermediates
US3864387A (en) 1973-05-21 1975-02-04 Upjohn Co 5-Oxa phenyl-and phenoxy-substituted prostaglandin F{HD 1{301 {0 {B analogs
GB1510476A (en) 1975-06-11 1978-05-10 Ici Ltd Stereoselective chemical reduction process for prostaglandin intermediates
USRE30053E (en) 1975-06-23 1979-07-24 The Upjohn Company PG-type, 1,9-lactones
US4116979A (en) 1975-06-23 1978-09-26 Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
US4025516A (en) 1975-06-23 1977-05-24 The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
US4032543A (en) 1975-06-23 1977-06-28 The Upjohn Company Pg-type 1,11-lactones
US4049678A (en) 1976-03-29 1977-09-20 The Upjohn Company 9-Deoxy-PGD-type, 1,15-lactones
US4033989A (en) 1975-09-17 1977-07-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-PGF2 Analogs
US4201873A (en) 1975-09-17 1980-05-06 The Upjohn Company 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD2 analogs
US4016184A (en) 1975-09-17 1977-04-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-9,10-didehydro-PGD1 compounds
US4122282A (en) 1975-12-29 1978-10-24 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-carboxyamino-methyl-PGFα compounds
US4032576A (ja) 1976-01-08 1977-06-28
US4055602A (en) 1976-01-08 1977-10-25 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs
JPS5549372A (en) 1978-10-06 1980-04-09 Res Dev Corp Of Japan Production of macrocyclic lactone
JPS5663979A (en) 1979-10-30 1981-05-30 Teijin Ltd Novel vinyl ether derivative and its preparation
EP0171441A1 (en) 1984-08-10 1986-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin analogues, processes for their preparation and compositions containing them
EP0386901A1 (en) 1989-02-20 1990-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 5-hetero-6-oxo-PGE derivatives
US5618959A (en) 1995-03-10 1997-04-08 Vivus Incorporated Process for preparing prostaglandin E1, E2 and analogs thereof using furylcopper reagents
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
JPH10259179A (ja) 1996-09-19 1998-09-29 Santen Pharmaceut Co Ltd 多置換アリールオキシ基を有するプロスタグランジン類およびその用途
KR20010033538A (ko) 1997-12-25 2001-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 Ｅ２ 유도체
US6586468B1 (en) 1998-09-14 2003-07-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-substituted phenyl-prostaglandin E derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI247606B (en) 1999-11-24 2006-01-21 Ono Pharmaceutical Co Treating agent for osteopenic diseases
IL143477A (en) 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
EP1261598A1 (en) 2000-02-01 2002-12-04 Cayman Chemical Company, Inc. Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin f2alpha analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension
US6734209B2 (en) 2001-08-03 2004-05-11 Board Of Regents The University Of Texas System Synthetic salicylihalamides, apicularens and derivatives thereof
KR100437873B1 (ko) 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질
KR20050039733A (ko) 2001-11-05 2005-04-29 알러간, 인코포레이티드 ＥＰ₂-수용체 작용제로서의 ω-시클로알킬 17-헤테로아릴프로스타글란딘 Ｅ₂유사체
US20060264353A1 (en) * 2002-03-21 2006-11-23 Maxey Kirk M Prostaglandin f2alpha analogs and their use in combination with antimicrobial proteins for the treatment of glaucoma and intraocular hypertension
KR100903311B1 (ko) 2002-09-18 2009-06-17 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그를 위한 출발물질
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
EP1707208A4 (en) * 2003-12-05 2010-03-17 Ono Pharmaceutical Co PROMOTER OF BLOOD FLOW IN THE TISSUES OF THE HORSE TAIL
GB0329379D0 (en) 2003-12-19 2004-01-21 Johnson Matthey Plc Prostaglandin synthesis
US7109371B2 (en) 2004-01-05 2006-09-19 Johnson Matthey Public Limited Company Prostaglandin synthesis
US7169807B2 (en) 2004-04-09 2007-01-30 Allergan, Inc. 10-Hydroxy-11-dihydroprostaglandin analogs as selective EP4 agonists
WO2005118564A2 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of milnacipran and congeners thereof
JP2008516938A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 置換アデニンとその使用
US7091231B2 (en) 2004-12-10 2006-08-15 Allergan, Inc. 12-Aryl prostaglandin analogs
WO2007111952A2 (en) 2006-03-22 2007-10-04 The Scripps Research Institute Method of preparing glycopeptides
US20070254920A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
WO2008150302A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Nexgenix Pharmaceuticals Treatment of neurofibromatosis with radicicol and its derivatives
AR071312A1 (es) 2008-04-09 2010-06-09 Scinopharm Taiwan Ltd Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
KR101045935B1 (ko) 2009-03-11 2011-07-01 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
MX2011009136A (es) * 2009-04-02 2011-09-15 Colgate Palmolive Co Composiciones para el cuidado oral que comprenden pirofosfato tetrapotasico.
ES2824842T3 (es) * 2009-07-13 2021-05-13 Patheon Api Services Inc Síntesis de prostanoides
CA2777352A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Biocon Limited A novel process for the preparation of prostaglandins and intermediates thereof
CN103180306B (zh) 2010-10-15 2015-05-20 神隆(昆山)生化科技有限公司 鲁比前列酮的制备方法
US20140114086A1 (en) * 2012-10-22 2014-04-24 The University Of North Carolina At Greensboro Clinprost, Isocarbacyclin And Analogs Thereof And Methods Of Making The Same

Also Published As

Publication number Publication date
KR102311896B1 (ko) 2021-10-14
BR112016006951A2 (pt) 2017-08-01
US20160237056A1 (en) 2016-08-18
AU2014324499A8 (en) 2016-05-12
WO2015048736A1 (en) 2015-04-02
US10100028B2 (en) 2018-10-16
AU2014324499A1 (en) 2016-05-05
BR112016006951B1 (pt) 2022-10-04
CN105592851A (zh) 2016-05-18
CA2925927A1 (en) 2015-04-02
JP2016533393A (ja) 2016-10-27
KR20160070772A (ko) 2016-06-20
CA2925927C (en) 2022-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6488472B2 (ja) メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路
KR0176979B1 (ko) 19-노르 비타민 d 화합물 합성용 중간체
EP1644312B1 (fr) Preparation de derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one
WO2013040068A2 (en) Process for preparing synthetic prostacyclins
CA2768154A1 (en) Synthesis of prostanoids
US8901319B2 (en) Process for the preparation of F-series prostaglandins
EP1328506B1 (fr) Intermediaires utiles pour la synthese de retinoides
Finch et al. Total synthesis of DL-prostaglandin E1
JP5622019B2 (ja) アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法
JP2009508813A (ja) １α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロールの合成
CA2851960C (fr) Procede de synthese du 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene-7-carbonitrile, et application a la synthese de l'ivrabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
KR20070076548A (ko) 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체
JP7205482B2 (ja) プロスタグランジン誘導体の製造方法
FR2534917A1 (fr) Epoxycarbacyclines, leur procede de preparation et leur application
EP0153822B1 (en) Method for preparing cis-bicyclo(3.3.0)octylidene derivative
EP0430808A1 (fr) Dérivés dihydropyranniques, leurs procédés de préparation et leur utilisation
JPH0723356B2 (ja) ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d'acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
KR0179320B1 (ko) (±)-2-(톨릴술피닐)-시클로펜타데칸-1-온 및 그의 제법
JP2731013B2 (ja) １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法
CA2037529A1 (fr) Sulfolenes, leur procede de preparation et leur utilisation
JPH0859607A (ja) プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体
PL218802B1 (pl) Kwas cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowy z D,L kamforochinonu i o-aminifenoli i sposób regioselektywnej syntezy kwasu cis-3-(benzoksazo-2-ilo)-cyklopentanowego z D,L-kamforochinonu i o-aminofenoli
JPS6353185B2 (ja)
FR2517669A1 (fr) Procede pour l'obtention de derives d'acide formylbutyrique

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170928

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180703

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180926

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190104

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190129

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190131

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6488472

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250