JPH0859607A - プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 - Google Patents
プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体Info
- Publication number
- JPH0859607A JPH0859607A JP19673094A JP19673094A JPH0859607A JP H0859607 A JPH0859607 A JP H0859607A JP 19673094 A JP19673094 A JP 19673094A JP 19673094 A JP19673094 A JP 19673094A JP H0859607 A JPH0859607 A JP H0859607A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- substituted
- linear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】プロスタグランジンＥ1 類および７−チアプロ
スタグランジンＥ1 類のエノールエステル誘導体の簡便
で収率の高い製造法を見出す。 【構成】１）高次銅試薬（Higher Order Cyanocuprate
s）を用いて、トランス−１、２−ビス（トリ−ｎ−ブ
チルスタニル）エチレンの２つのスタニル基のうち、一
方だけをクプラートとして、１、４共役付加させる反応 ２）１、４共役付加の後に生じたエノレートアニオンを
反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドを加えてク
エンチングすることにトラップしてプロスタグランジン
Ｅ1 類のエノールエステル誘導体を合成する反応 ３）ビニルスタナンのスタニル基を立体構造を保ったま
ま、ヨウ素を用いて置換し、ヨードオレフィンに誘導す
る反応 ４）塩化クロム（II) （ＣｒＣｌ2 ）を用いて、アルケ
ニルハライドとアルデヒドをカップリングさせる方法 を組み合わせることで下記式で表されるプロスタグラン
ジンＥ1 類を製造する方法。 ［式中Ａは−Ｓ−または−ＣＨ2 −を表し、−−−は単
結合または二重結合を表す。］
スタグランジンＥ1 類のエノールエステル誘導体の簡便
で収率の高い製造法を見出す。 【構成】１）高次銅試薬（Higher Order Cyanocuprate
s）を用いて、トランス−１、２−ビス（トリ−ｎ−ブ
チルスタニル）エチレンの２つのスタニル基のうち、一
方だけをクプラートとして、１、４共役付加させる反応 ２）１、４共役付加の後に生じたエノレートアニオンを
反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドを加えてク
エンチングすることにトラップしてプロスタグランジン
Ｅ1 類のエノールエステル誘導体を合成する反応 ３）ビニルスタナンのスタニル基を立体構造を保ったま
ま、ヨウ素を用いて置換し、ヨードオレフィンに誘導す
る反応 ４）塩化クロム（II) （ＣｒＣｌ2 ）を用いて、アルケ
ニルハライドとアルデヒドをカップリングさせる方法 を組み合わせることで下記式で表されるプロスタグラン
ジンＥ1 類を製造する方法。 ［式中Ａは−Ｓ−または−ＣＨ2 −を表し、−−−は単
結合または二重結合を表す。］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用、
血管拡張性血圧降下作用等を有することが期待され、医
薬品として有用なプロスタグランジンＥ1 類の製造法、
およびその合成中間体に関する。
血管拡張性血圧降下作用等を有することが期待され、医
薬品として有用なプロスタグランジンＥ1 類の製造法、
およびその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン類は、血小板凝集抑
制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な生理
作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血
圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予
防に有用な化合物である。なかでも下記式（VIII) で表
されるプロスタグランジンＥ1 類は強力な血小板凝集抑
制作用、血管拡張作用を有しており、すでに臨床におい
て用いられている。（以後、化合物の番号付けは、ここ
に示した方法と同様に行った。）
制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な生理
作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血
圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予
防に有用な化合物である。なかでも下記式（VIII) で表
されるプロスタグランジンＥ1 類は強力な血小板凝集抑
制作用、血管拡張作用を有しており、すでに臨床におい
て用いられている。（以後、化合物の番号付けは、ここ
に示した方法と同様に行った。）
【０００３】
【化８】
【０００４】一方、７−チアプロスタグランジンＥ1 類
は血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による
抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍
転移防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示
されている。（特開昭５３−６８７５３、特開昭５８−
１１０５６２、特開昭５９−２９６６１、特開昭６０−
１８５７６１、特開昭６１−２０４１６３号公報）。ま
た、７−チアプロスタグランジンＥ1 類が糖尿病におけ
る神経症に有用性を示すことが知られている（特開昭６
４−５２７２１号公報）。
は血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による
抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍
転移防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示
されている。（特開昭５３−６８７５３、特開昭５８−
１１０５６２、特開昭５９−２９６６１、特開昭６０−
１８５７６１、特開昭６１−２０４１６３号公報）。ま
た、７−チアプロスタグランジンＥ1 類が糖尿病におけ
る神経症に有用性を示すことが知られている（特開昭６
４−５２７２１号公報）。
【０００５】また、プロスタグランジンＥ1 類縁体とし
てプロスタグランジンＥ1 のエノール酪酸エステルが知
られている（特開平５−２１３８６２号公報）が、高温
下に製剤しても安定であり、プロスタグランジンＥ1 と
同等の生理活性が期待できることが示されている。
てプロスタグランジンＥ1 のエノール酪酸エステルが知
られている（特開平５−２１３８６２号公報）が、高温
下に製剤しても安定であり、プロスタグランジンＥ1 と
同等の生理活性が期待できることが示されている。
【０００６】従来、かかるプロスタグランジンＥ1 類の
製造法として、α鎖に対応する側鎖を持つシクロペンテ
ノン誘導体と、ω鎖部分のオルガノリチオアルミネート
類より、２成分連結型の反応でプロスタグランジンＥ1
類が合成できることが知られている。[M. J. Weiss ら
J. Org. Chem. 44, 1439, (1978)] また、求核試
薬としてω鎖部分のオルガノリチオクプラート類を使用
した２成分連結型の反応による合成例としては下記に挙
げる方法が知られている。[K. G. Untchら、J.Am. Che
m. Soc. 94, 7826,(1972) ]、[R.Pappo, P. W. Colli
ns, Tetrahedron Lett. 4217,(1954) ]、［黒住ら、Che
m. Pharm. Bull. 30, 1102, (1982) ]、[C. K. Sih,
J. Am. Chem. Soc. 97, 865,(1975) ]、[佐藤ら、特開
平１−２２８９３３号公報] 同様に、７−チアプロスタグランジンＥ1 類の合成法と
しては、７−チア型のα鎖を持つシクロペンテノン誘導
体と、ω鎖部分のオルガノリチオクプラート類の、２成
分連結型の反応が知られている。[田中ら、Chem. Phar
m. Bull. 33,2359,(1985) ] また、プロスタグランジン類のエノール酪酸エステル類
の製造法として、（特開平５−２１３８６２号公報）に
は下記式（IX)
製造法として、α鎖に対応する側鎖を持つシクロペンテ
ノン誘導体と、ω鎖部分のオルガノリチオアルミネート
類より、２成分連結型の反応でプロスタグランジンＥ1
類が合成できることが知られている。[M. J. Weiss ら
J. Org. Chem. 44, 1439, (1978)] また、求核試
薬としてω鎖部分のオルガノリチオクプラート類を使用
した２成分連結型の反応による合成例としては下記に挙
げる方法が知られている。[K. G. Untchら、J.Am. Che
m. Soc. 94, 7826,(1972) ]、[R.Pappo, P. W. Colli
ns, Tetrahedron Lett. 4217,(1954) ]、［黒住ら、Che
m. Pharm. Bull. 30, 1102, (1982) ]、[C. K. Sih,
J. Am. Chem. Soc. 97, 865,(1975) ]、[佐藤ら、特開
平１−２２８９３３号公報] 同様に、７−チアプロスタグランジンＥ1 類の合成法と
しては、７−チア型のα鎖を持つシクロペンテノン誘導
体と、ω鎖部分のオルガノリチオクプラート類の、２成
分連結型の反応が知られている。[田中ら、Chem. Phar
m. Bull. 33,2359,(1985) ] また、プロスタグランジン類のエノール酪酸エステル類
の製造法として、（特開平５−２１３８６２号公報）に
は下記式（IX)
【０００７】
【化９】
【０００８】の製造法が記載されている。これによる
と、例えば１−ヨード−３−ヒドロキシ−１−オクテン
の水酸基を保護し、アルキルリチウムと反応させて１−
リチオアルケンとした後、トリアルキルホスフィン−ヨ
ウ化銅(I)錯体と反応させ、オルガノリチオクプラート
とし、次に、このオルガノリチオクプラートを水酸基が
保護された４−ヒドロキシ−２−（６−カルボブトキシ
ヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オンに、１、４
共役付加させ、ついで反応混合物に無水酪酸あるいは酪
酸ハライドを加えてクエンチングすることにより製造し
ている。
と、例えば１−ヨード−３−ヒドロキシ−１−オクテン
の水酸基を保護し、アルキルリチウムと反応させて１−
リチオアルケンとした後、トリアルキルホスフィン−ヨ
ウ化銅(I)錯体と反応させ、オルガノリチオクプラート
とし、次に、このオルガノリチオクプラートを水酸基が
保護された４−ヒドロキシ−２−（６−カルボブトキシ
ヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オンに、１、４
共役付加させ、ついで反応混合物に無水酪酸あるいは酪
酸ハライドを加えてクエンチングすることにより製造し
ている。
【０００９】一方、高次銅試薬（Higher Order Cyanocu
prates)を用いて、ビニルスタナン型のω鎖部分から in
situ でクプラートを生成させた後、α鎖に対応する側
鎖を持つシクロペンテノン誘導体に１、４共役付加させ
る方法によって、プロスタグランジンＥ1誘導体である
ミソプロストールが合成できることが知られている。[J
ames R. Behlingら, J. Am. Chem. Soc. 110, 2641,
(1988) ]。この文献には、トランス−１、２−ビス（ト
リ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンの２つのスタニル基
のうち、一方だけをクプラートとして、無置換のシクロ
ヘキサノンに１、４共役付加させることが可能であるこ
とが示されている。
prates)を用いて、ビニルスタナン型のω鎖部分から in
situ でクプラートを生成させた後、α鎖に対応する側
鎖を持つシクロペンテノン誘導体に１、４共役付加させ
る方法によって、プロスタグランジンＥ1誘導体である
ミソプロストールが合成できることが知られている。[J
ames R. Behlingら, J. Am. Chem. Soc. 110, 2641,
(1988) ]。この文献には、トランス−１、２−ビス（ト
リ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンの２つのスタニル基
のうち、一方だけをクプラートとして、無置換のシクロ
ヘキサノンに１、４共役付加させることが可能であるこ
とが示されている。
【００１０】また、ビニルスタナンのスタニル基を立体
構造を保ったまま、ヨウ素を用いて置換し、ヨードオレ
フィンに誘導する方法は例えば、[F. Satoら, Tetrahed
ronLett. 28, 2033, (1987) ]、[G.A. Tolstikovら、
Synthesis. (6), 496, (1986) ]等に記載されている。
構造を保ったまま、ヨウ素を用いて置換し、ヨードオレ
フィンに誘導する方法は例えば、[F. Satoら, Tetrahed
ronLett. 28, 2033, (1987) ]、[G.A. Tolstikovら、
Synthesis. (6), 496, (1986) ]等に記載されている。
【００１１】さらに、塩化クロム(II)（ＣｒＣｌ2 ）を
用いて、アルケニルハライドを、カルボニル化合物に対
してGrignard型で付加をさせる方法は、野崎らによって
開発されている[Kazuhiko Takaiら, Tetrahedron Lett.
24, 5281, (1983)]。この方法は岸らによって更に詳
細に検討され、塩化ニッケル(II)や、酢酸パラジウム(I
I)を触媒量加えることによって、再現性良く高収率で目
的物が得られることが示されている。[Haolun Jinら、
J. Am. Chem. Soc. 108, 5644, (1986) ] また、本発明で使用している上記式（VII）で表される
化合物は新規であり、プロスタグランジン類の合成に使
用されている例は無い。
用いて、アルケニルハライドを、カルボニル化合物に対
してGrignard型で付加をさせる方法は、野崎らによって
開発されている[Kazuhiko Takaiら, Tetrahedron Lett.
24, 5281, (1983)]。この方法は岸らによって更に詳
細に検討され、塩化ニッケル(II)や、酢酸パラジウム(I
I)を触媒量加えることによって、再現性良く高収率で目
的物が得られることが示されている。[Haolun Jinら、
J. Am. Chem. Soc. 108, 5644, (1986) ] また、本発明で使用している上記式（VII）で表される
化合物は新規であり、プロスタグランジン類の合成に使
用されている例は無い。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、プロスタグランジンＥ1類または７−チア
プロスタグランジンＥ1 類のエノールエステル誘導体の
簡便で収率の高い新規製造法を提供することである。従
来は、あらかじめ合成した１３位以降のω鎖部分を用い
て２成分連結反応を行い、生じたエノレートアニオンを
酸無水物または酸ハライドでトラップする方法で、プロ
スタグランジンＥ1類のエノールエステル誘導体を合成
していた。通常ω鎖部分を合成するのに簡単なものでも
４ステップ以上かかるので、この方法は、ω鎖部分を変
換した誘導体を簡便に数多く合成する目的には適してい
なかった。
する課題は、プロスタグランジンＥ1類または７−チア
プロスタグランジンＥ1 類のエノールエステル誘導体の
簡便で収率の高い新規製造法を提供することである。従
来は、あらかじめ合成した１３位以降のω鎖部分を用い
て２成分連結反応を行い、生じたエノレートアニオンを
酸無水物または酸ハライドでトラップする方法で、プロ
スタグランジンＥ1類のエノールエステル誘導体を合成
していた。通常ω鎖部分を合成するのに簡単なものでも
４ステップ以上かかるので、この方法は、ω鎖部分を変
換した誘導体を簡便に数多く合成する目的には適してい
なかった。
【００１３】
【課題を解決するための手段】そこで我々は、１４位ま
でのω鎖をあらかじめ含む共通中間体を合成し、最後に
１５位以降の水酸基を含むω鎖部分を導入する方法を案
出し、鋭意研究した結果、前記の反応 １）高次銅試薬（Higher Order Cyanocuprates)を用い
て、トランス−１、２−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）エチレンの２つのスタニル基のうち、一方だけをク
プラートとして、１、４共役付加させる反応 ２）１、４共役付加の後に生じたエノレートアニオンを
反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドを加えてク
エンチングすることにトラップしてプロスタグランジン
Ｅ1類のエノールエステル誘導体を合成する反応 ３）ビニルスタナンのスタニル基を立体構造を保ったま
ま、ヨウ素を用いて置換し、ヨードオレフィンに誘導す
る反応 ４）塩化クロム(II)（ＣｒＣｌ2 ）を用いて、アルケニ
ルハライドとアルデヒドをカップリングさせる反応 をうまく組み合わせることによって、理想的な方法でプ
ロスタグランジンＥ1類のエノールエステル誘導体が合
成できることを見い出し、本発明に到達した。
でのω鎖をあらかじめ含む共通中間体を合成し、最後に
１５位以降の水酸基を含むω鎖部分を導入する方法を案
出し、鋭意研究した結果、前記の反応 １）高次銅試薬（Higher Order Cyanocuprates)を用い
て、トランス−１、２−ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニ
ル）エチレンの２つのスタニル基のうち、一方だけをク
プラートとして、１、４共役付加させる反応 ２）１、４共役付加の後に生じたエノレートアニオンを
反応混合物に無水酪酸あるいは酪酸ハライドを加えてク
エンチングすることにトラップしてプロスタグランジン
Ｅ1類のエノールエステル誘導体を合成する反応 ３）ビニルスタナンのスタニル基を立体構造を保ったま
ま、ヨウ素を用いて置換し、ヨードオレフィンに誘導す
る反応 ４）塩化クロム(II)（ＣｒＣｌ2 ）を用いて、アルケニ
ルハライドとアルデヒドをカップリングさせる反応 をうまく組み合わせることによって、理想的な方法でプ
ロスタグランジンＥ1類のエノールエステル誘導体が合
成できることを見い出し、本発明に到達した。
【００１４】すなわち本発明は、下記式（Ｉ）
【００１５】
【化１０】
【００１６】［式中、ＰはＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしくは
分岐したアルキル基またはフェニル基を表す。］で表さ
れる、トランス−１、２−ビス（トリアルキルスタニ
ル）エチレンまたはトランス−１、２−ビス（トリフェ
ニルスタニル）エチレンと、 ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表
す。］ および、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分岐したアルキル
リチウム化合物とから調製した有機銅試薬と、下記式
（II）
分岐したアルキル基またはフェニル基を表す。］で表さ
れる、トランス−１、２−ビス（トリアルキルスタニ
ル）エチレンまたはトランス−１、２−ビス（トリフェ
ニルスタニル）エチレンと、 ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表
す。］ および、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分岐したアルキル
リチウム化合物とから調製した有機銅試薬と、下記式
（II）
【００１７】
【化１１】
【００１８】［式中、Ａは２価の硫黄原子（−Ｓ−）ま
たはメチレン基（−ＣＨ２−）を表し、Ｒ1 はトリ（Ｃ
１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基を表し、Ｒ2 は、
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ
２〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換
もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ
３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の
フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表し、表記−−−
は単結合または二重結合を表す。］で表される２−置換
−２−シクロペンテノン類、またはその鏡像体、あるい
はそれらの任意の割合の混合物とを反応させた後、さら
に、 （Ｒ3 ＣＯ)2Ｏ ［式中、Ｒ3 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換も
しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、また
は置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキ
ル基を表す。］ または Ｒ3 ＣＯＣｌ ［式中、Ｒ3 は前記定義と同じ。］と反
応させ、下記式（III ）
たはメチレン基（−ＣＨ２−）を表し、Ｒ1 はトリ（Ｃ
１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基を表し、Ｒ2 は、
Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ
２〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換
もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ
３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換もしくは非置換の
フェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表し、表記−−−
は単結合または二重結合を表す。］で表される２−置換
−２−シクロペンテノン類、またはその鏡像体、あるい
はそれらの任意の割合の混合物とを反応させた後、さら
に、 （Ｒ3 ＣＯ)2Ｏ ［式中、Ｒ3 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換も
しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、また
は置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキ
ル基を表す。］ または Ｒ3 ＣＯＣｌ ［式中、Ｒ3 は前記定義と同じ。］と反
応させ、下記式（III ）
【００１９】
【化１２】
【００２０】［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 ，Ｐ、及び
表記−−−は前記定義と同じ。］で表されるビニルスタ
ニル化合物を合成し、さらにこの化合物をＸ2 ［式中、
Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表す。］で表されるハ
ロゲン分子と反応させて、下記式（IV)
表記−−−は前記定義と同じ。］で表されるビニルスタ
ニル化合物を合成し、さらにこの化合物をＸ2 ［式中、
Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表す。］で表されるハ
ロゲン分子と反応させて、下記式（IV)
【００２１】
【化１３】
【００２２】［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、及び
表記−−−は前記定義と同じ。］で表されるハロオレフ
ィン化合物に誘導し、さらにこの化合物と、下記式（V)
表記−−−は前記定義と同じ。］で表されるハロオレフ
ィン化合物に誘導し、さらにこの化合物と、下記式（V)
【００２３】
【化１４】
【００２４】［式中、Ｒ4 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もし
くは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルキニル基、置換もしくは非置換のフェニ
ル基、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシク
ロアルキル基を表し、さらに、上記アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基は（Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基
や、置換もしくは非置換のフェニル基や、置換もしくは
非置換のフェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
ル基）で置換されていてもよい。］で表されるアルデヒ
ド類とをＣｒＣｌ2 を用いて、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ
（ＯＡｃ）2 を触媒として使用／または非使用下、反応
させることを特徴とする、下記式（VI）
くは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルキニル基、置換もしくは非置換のフェニ
ル基、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシク
ロアルキル基を表し、さらに、上記アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基は（Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基
や、置換もしくは非置換のフェニル基や、置換もしくは
非置換のフェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
ル基）で置換されていてもよい。］で表されるアルデヒ
ド類とをＣｒＣｌ2 を用いて、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ
（ＯＡｃ）2 を触媒として使用／または非使用下、反応
させることを特徴とする、下記式（VI）
【００２５】
【化１５】
【００２６】［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、及
び表記−−−は前記定義と同じ。］で表されるプロスタ
グランジンＥ1 類の製造法である。
び表記−−−は前記定義と同じ。］で表されるプロスタ
グランジンＥ1 類の製造法である。
【００２７】上記式（Ｉ）で表されるトランス−１、２
−ビス（トリアルキルスタニル）エチレンまたはトラン
ス−１、２−ビス（トリフェニルスタニル）エチレンに
おいて、ＰはＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしく分岐したアルキ
ル基、またはフェニル基を表す。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状も
しく分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、などが
挙げられ、中でもn-ブチル基であるトランス−１、２−
ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンが最も好ま
しい。
−ビス（トリアルキルスタニル）エチレンまたはトラン
ス−１、２−ビス（トリフェニルスタニル）エチレンに
おいて、ＰはＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしく分岐したアルキ
ル基、またはフェニル基を表す。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状も
しく分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、などが
挙げられ、中でもn-ブチル基であるトランス−１、２−
ビス（トリ−ｎ−ブチルスタニル）エチレンが最も好ま
しい。
【００２８】上記式ＣｕＱ中、Ｑはハロゲン原子、シア
ノ基、フェニルチオ基、１−ペンチニル基、または１−
ヘキシニル基を表す。この中でもＱとしては、シアノ基
が好ましい。Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分岐したアル
キルリチウム化合物とは例えば、ｎ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウム等であり、通常ＣｕＱに対して、1.
０〜3.０モル倍使用して、有機銅試薬を調製する。特
に、ＣｕＣＮを用いて高次銅試薬（Higher Order Cyano
cuprates)を調製する場合には、1.８〜2.２モル倍使用
するのが望ましい。一方、上記ビススタニルエチレンに
対して0.３〜0.６モル倍、好ましくは0.５モル倍のアル
キルリチウム化合物を反応させ、モノリチオ体を生成し
た後、ＣｕＱを0.５〜2.０モル倍、好ましくは1.０〜1.
３モル倍反応させて、有機銅試薬を調製し使用すること
もできる。有機銅試薬は通常、−１00℃〜50℃、特に好
ましくは−78℃〜30℃程度の温度範囲が採用される。反
応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜 30℃
にて約２時間反応させれば十分である。
ノ基、フェニルチオ基、１−ペンチニル基、または１−
ヘキシニル基を表す。この中でもＱとしては、シアノ基
が好ましい。Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分岐したアル
キルリチウム化合物とは例えば、ｎ−ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウム等であり、通常ＣｕＱに対して、1.
０〜3.０モル倍使用して、有機銅試薬を調製する。特
に、ＣｕＣＮを用いて高次銅試薬（Higher Order Cyano
cuprates)を調製する場合には、1.８〜2.２モル倍使用
するのが望ましい。一方、上記ビススタニルエチレンに
対して0.３〜0.６モル倍、好ましくは0.５モル倍のアル
キルリチウム化合物を反応させ、モノリチオ体を生成し
た後、ＣｕＱを0.５〜2.０モル倍、好ましくは1.０〜1.
３モル倍反応させて、有機銅試薬を調製し使用すること
もできる。有機銅試薬は通常、−１00℃〜50℃、特に好
ましくは−78℃〜30℃程度の温度範囲が採用される。反
応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜 30℃
にて約２時間反応させれば十分である。
【００２９】本発明の製造法の第一ステップは、前記の
有機リチウム化合物、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）及
び、トランス−１、２−ビス（トリアルキルスタニル）
エチレンまたはトランス−１、２−ビス（トリフェニル
スタニル）エチレンから調製した有機銅化合物を、非プ
ロトン性不活性有機溶媒存在下、上記式（II）で代表さ
れる２−置換−２−シクロペンテノン類を反応させた
後、酸無水物または酸クロリドと反応させることにより
行われる。
有機リチウム化合物、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）及
び、トランス−１、２−ビス（トリアルキルスタニル）
エチレンまたはトランス−１、２−ビス（トリフェニル
スタニル）エチレンから調製した有機銅化合物を、非プ
ロトン性不活性有機溶媒存在下、上記式（II）で代表さ
れる２−置換−２−シクロペンテノン類を反応させた
後、酸無水物または酸クロリドと反応させることにより
行われる。
【００３０】なお、かかる式（II) で表される化合物の
合成法は、例えばTanakaら、Chem．Pharm.Bull.33 、２
３５６〜２３８５（１９８５）に記載されている。
合成法は、例えばTanakaら、Chem．Pharm.Bull.33 、２
３５６〜２３８５（１９８５）に記載されている。
【００３１】上記式（II）において、Ａは２価の硫黄原
子（−Ｓ−）またはメチレン基（−ＣＨ2 −）を表す。
好ましくは、Ａが２価の硫黄原子（−Ｓ−）である。
子（−Ｓ−）またはメチレン基（−ＣＨ2 −）を表す。
好ましくは、Ａが２価の硫黄原子（−Ｓ−）である。
【００３２】上記式（II）において、Ｒ1 はトリ（Ｃ１
〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する基を表す。かかるトリ
（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の好ましい例として
は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチ
ルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
シリル基、t-ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基またはトリベンジル
シリル基などが挙げられる。水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基の好ましい例としては、メ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ
−２−プロピル基、２−エトキシ−２−プロピル基、
（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒド
ロフラニル基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソビシクロ [３．１．０] ヘキス−４−イル基などが
挙げられる。これらのなかでも、Ｒ1としてはt-ブチル
ジメチルシリル基が特に好ましい。
〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する基を表す。かかるトリ
（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の好ましい例として
は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチ
ルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
シリル基、t-ブチルジフェニルシリル基の如きジフェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル基またはトリベンジル
シリル基などが挙げられる。水酸基の酸素原子とともに
アセタール結合を形成する基の好ましい例としては、メ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ
−２−プロピル基、２−エトキシ−２−プロピル基、
（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒド
ロフラニル基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オ
キソビシクロ [３．１．０] ヘキス−４−イル基などが
挙げられる。これらのなかでも、Ｒ1としてはt-ブチル
ジメチルシリル基が特に好ましい。
【００３３】上記式（II) においてＲ2 は、Ｃ１〜Ｃ１
０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０
の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換もしくは非
置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０
のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル
（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。かかるＣ１〜Ｃ１０
の直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分
岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビニル基、
アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペン
テニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３−メチル
−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル基、２，
６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル基、シトロ
ネリル基、ファルネシル基、アラキジル基などが挙げら
れる。また、置換もしくは非置換のフェニル基の置換基
の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
シカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは非置換
のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例として
は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シク
ロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げられる。さ
らに、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）ア
ルキル基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換
基で置換されているか、または非置換のベンジル基、α
−フェネチル基、β−フェネチル基が挙げられる。これ
らのなかでもＲ2 としてはＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルキル基が好ましく、メチル基であるもの
が特に好ましい。
０の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０
の直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換もしくは非
置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０
のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル
（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表す。かかるＣ１〜Ｃ１０
の直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル
基などが挙げられる。Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分
岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビニル基、
アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペン
テニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３−メチル
−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル基、２，
６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル基、シトロ
ネリル基、ファルネシル基、アラキジル基などが挙げら
れる。また、置換もしくは非置換のフェニル基の置換基
の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原
子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、
ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキ
シカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは非置換
のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例として
は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シク
ロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げられる。さ
らに、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）ア
ルキル基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換
基で置換されているか、または非置換のベンジル基、α
−フェネチル基、β−フェネチル基が挙げられる。これ
らのなかでもＲ2 としてはＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルキル基が好ましく、メチル基であるもの
が特に好ましい。
【００３４】上記式（II) において、表記−−−は単結
合または二重結合を表す。この中でも表記−−−が単結
合を表す場合が好ましい。
合または二重結合を表す。この中でも表記−−−が単結
合を表す場合が好ましい。
【００３５】上記式（Ｒ3 ＣＯ)2Ｏ 及び、Ｒ3 ＣＯＣ
ｌ 中、Ｒ3 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したア
ルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアル
ケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もし
くは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル
基を表す。かかるＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐した
アルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。Ｃ
１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好
ましい例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル
基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニ
ル基、プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、
２，４−ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル
基、ネリル基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネ
シル基、アラキジル基などが挙げられる。また、置換も
しくは非置換のフェニル基の置換基の好ましい例として
は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシ
ルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ６の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、ハロゲン
原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしく
は分岐したアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル
基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基などが挙げ
られる。置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロア
ルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル
基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデキ
シル基などが挙げられる。さらに、置換もしくは非置換
のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基としては、該フェ
ニル基が上記したと同じ置換基で置換されているか、ま
たは非置換のベンジル基、α−フェネチル基、β−フェ
ネチル基が挙げられる。これらのなかでもＲ3 として
は、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状または分岐したアルキル基が
好ましく、プロピル基であるものが特に好ましい。
ｌ 中、Ｒ3 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したア
ルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアル
ケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もし
くは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル
基を表す。かかるＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐した
アルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。Ｃ
１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好
ましい例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル
基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニ
ル基、プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、
２，４−ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル
基、ネリル基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネ
シル基、アラキジル基などが挙げられる。また、置換も
しくは非置換のフェニル基の置換基の好ましい例として
は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシ
ルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ６の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、ハロゲン
原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしく
は分岐したアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル
基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基などが挙げ
られる。置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロア
ルキル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル
基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデキ
シル基などが挙げられる。さらに、置換もしくは非置換
のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基としては、該フェ
ニル基が上記したと同じ置換基で置換されているか、ま
たは非置換のベンジル基、α−フェネチル基、β−フェ
ネチル基が挙げられる。これらのなかでもＲ3 として
は、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状または分岐したアルキル基が
好ましく、プロピル基であるものが特に好ましい。
【００３６】本発明の方法では有機銅化合物とともに、
三価の有機リン化合物、例えばトリアルキルホスフィン
（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメ
チルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソ
ブチルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイトな
ど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいはト
リフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円
滑に進行する場合がある。特にトリブチルホスフィン、
ヘキサメチルホスホラストリアミドが好適に用いられ
る。
三価の有機リン化合物、例えばトリアルキルホスフィン
（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメ
チルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソ
ブチルホスファイト、トリ−ｎ−ブチルホスファイトな
ど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいはト
リフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円
滑に進行する場合がある。特にトリブチルホスフィン、
ヘキサメチルホスホラストリアミドが好適に用いられ
る。
【００３７】上記式（II）で示される２−置換−２−シ
クロペンテノン類と、有機銅化合物とは、化学量論的に
は等モル反応を行うが、通常、２−置換−２−シクロペ
ンテノン類１モルに対し、0.5 〜 5.0モル倍、好ましく
は 0.8〜 2.0モル倍、特に好ましくは 1.0〜 1.7 モル
倍の有機銅化合物を用いて行われる。
クロペンテノン類と、有機銅化合物とは、化学量論的に
は等モル反応を行うが、通常、２−置換−２−シクロペ
ンテノン類１モルに対し、0.5 〜 5.0モル倍、好ましく
は 0.8〜 2.0モル倍、特に好ましくは 1.0〜 1.7 モル
倍の有機銅化合物を用いて行われる。
【００３８】２−置換−２−シクロペンテノン類と有機
銅化合物の共役付加反応の反応温度は-100℃〜50℃、特
に好ましくは−78℃〜 0℃程度の温度範囲が採用され
る。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜
−20℃にて約1 時間反応させれば十分である。
銅化合物の共役付加反応の反応温度は-100℃〜50℃、特
に好ましくは−78℃〜 0℃程度の温度範囲が採用され
る。反応時間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜
−20℃にて約1 時間反応させれば十分である。
【００３９】また、２−置換−２−シクロペンテノン類
と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体
と、酸無水物または酸クロリドとは、化学量論的には等
モル反応を行うが、通常、酸無水物または酸クロリドが
過剰になるようにして反応を行わせる。すなわち、２−
オルガノチオ−２−シクロペンテノン類１モルに対し、
1.0 〜 10.0 モル倍、好ましくは 2.0〜 5.0モル倍の酸
無水物または酸クロリドを使用して反応を行う。
と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体
と、酸無水物または酸クロリドとは、化学量論的には等
モル反応を行うが、通常、酸無水物または酸クロリドが
過剰になるようにして反応を行わせる。すなわち、２−
オルガノチオ−２−シクロペンテノン類１モルに対し、
1.0 〜 10.0 モル倍、好ましくは 2.0〜 5.0モル倍の酸
無水物または酸クロリドを使用して反応を行う。
【００４０】２−置換−２−シクロペンテノン類と有機
銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、酸無
水物または酸クロライドとの反応の反応温度は−30℃〜
50℃、特に好ましくは−20℃〜30℃程度の温度が採用さ
れる。反応時間は反応温度により異なるが、通常 0℃〜
20℃にて約 15 分反応させれば十分である。
銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体と、酸無
水物または酸クロライドとの反応の反応温度は−30℃〜
50℃、特に好ましくは−20℃〜30℃程度の温度が採用さ
れる。反応時間は反応温度により異なるが、通常 0℃〜
20℃にて約 15 分反応させれば十分である。
【００４１】反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応
温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性
の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。
温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性
の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。
【００４２】かかる非プロトン性不活性有機溶媒として
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド
（ＨＭＰ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,
N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、N-メチルピロリドンの
ようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二
種以上の混合溶媒として用いることも可能である。ま
た、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、有機銅
化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのまま用い
ることもできる。すなわち、この場合、有機銅化合物を
製造した反応系内に２−置換−２−シクロペンテノン類
を添加して反応を行えば良い。有機溶媒の使用量は反応
を円滑に進行させるのに十分な量があれば良く、通常は
原料の１〜 100倍容量、好ましくは 2〜20倍容量が用い
られる。
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド
（ＨＭＰ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,
N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、N-メチルピロリドンの
ようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二
種以上の混合溶媒として用いることも可能である。ま
た、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、有機銅
化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのまま用い
ることもできる。すなわち、この場合、有機銅化合物を
製造した反応系内に２−置換−２−シクロペンテノン類
を添加して反応を行えば良い。有機溶媒の使用量は反応
を円滑に進行させるのに十分な量があれば良く、通常は
原料の１〜 100倍容量、好ましくは 2〜20倍容量が用い
られる。
【００４３】三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前
記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に
２−置換−２−シクロペンテノン類を加えて反応を実施
することもできる。
記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に
２−置換−２−シクロペンテノン類を加えて反応を実施
することもできる。
【００４４】かくして、前記式（III）で表される化合
物、すなわち１１位の水酸基が保護され、かつ１位のカ
ルボン酸がエステルになったビニルスタナン化合物が得
られる。本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を
用いているために、上記式（II）で表される立体配置を
持つ出発原料からは上記式（III）で表される立体配置
を持つ化合物が得られ、上記式（II）の鏡像体からは上
記式（III）の鏡像体が得られることになる。
物、すなわち１１位の水酸基が保護され、かつ１位のカ
ルボン酸がエステルになったビニルスタナン化合物が得
られる。本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を
用いているために、上記式（II）で表される立体配置を
持つ出発原料からは上記式（III）で表される立体配置
を持つ化合物が得られ、上記式（II）の鏡像体からは上
記式（III）の鏡像体が得られることになる。
【００４５】反応後、得られる生成物は通常の手段によ
り反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行
われる。
り反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行
われる。
【００４６】本発明の製造法の第二ステップは、ここで
得られた上記式（III）で表される、１１位水酸基が保
護され、かつ１位のカルボン酸がエステルになっている
ビニルスタナン化合物を、Ｘ2 で表されるハロゲン分子
0.５〜1.５モル倍、好ましくは1.０モル倍と溶媒存在下
反応させ、上記式（IV）で示されるハロオレフィンへと
導くことによって行われる。本製造法において、Ｘ2 及
び式（IV) 中の、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表
す。中でもＸとしてはヨウ素原子が最も好ましい。この
反応の溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチルホス
ホリックアミド（ＨＭＰ）、N,N-ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、N,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、N-メチ
ルピロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒、
またはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルのようなアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン系の溶媒、塩化メチレン、クロロ
ホルムのようなハロゲン系の溶媒等が挙げられ、二種以
上の混合溶媒として用いることも可能である。有機溶媒
の使用量は反応を円滑に進行させるのに十分な量があれ
ば良く、通常は原料の 1〜 100倍容量、好ましくは 2〜
20倍容量が用いられる。 反応後、得られる生成物は通
常の手段により反応液から分離、精製される。例えば抽
出、洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合
わせにより行われる。
得られた上記式（III）で表される、１１位水酸基が保
護され、かつ１位のカルボン酸がエステルになっている
ビニルスタナン化合物を、Ｘ2 で表されるハロゲン分子
0.５〜1.５モル倍、好ましくは1.０モル倍と溶媒存在下
反応させ、上記式（IV）で示されるハロオレフィンへと
導くことによって行われる。本製造法において、Ｘ2 及
び式（IV) 中の、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表
す。中でもＸとしてはヨウ素原子が最も好ましい。この
反応の溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘ
プタン、シクロヘキサンのような飽和炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル系溶媒、その他、ヘキサメチルホス
ホリックアミド（ＨＭＰ）、N,N-ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、N,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、N-メチ
ルピロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒、
またはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルのようなアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン系の溶媒、塩化メチレン、クロロ
ホルムのようなハロゲン系の溶媒等が挙げられ、二種以
上の混合溶媒として用いることも可能である。有機溶媒
の使用量は反応を円滑に進行させるのに十分な量があれ
ば良く、通常は原料の 1〜 100倍容量、好ましくは 2〜
20倍容量が用いられる。 反応後、得られる生成物は通
常の手段により反応液から分離、精製される。例えば抽
出、洗浄、クロマトグラフィーあるいはこれらの組み合
わせにより行われる。
【００４７】かくして、前記式（IV）で表される化合
物、すなわち１１位の水酸基が保護され、かつ１位のカ
ルボン酸がエステルになったアルケニルハライドが得ら
れる。本発明の製造法は立体配置が保持されて進行する
反応を用いているために、上記式（III ）で表される立
体配置を持つ出発原料からは上記式（IV）で表される立
体配置を持つ化合物が得られ、上記式（III ）の鏡像体
からは上記式（IV）の鏡像体が得られることになる。
物、すなわち１１位の水酸基が保護され、かつ１位のカ
ルボン酸がエステルになったアルケニルハライドが得ら
れる。本発明の製造法は立体配置が保持されて進行する
反応を用いているために、上記式（III ）で表される立
体配置を持つ出発原料からは上記式（IV）で表される立
体配置を持つ化合物が得られ、上記式（III ）の鏡像体
からは上記式（IV）の鏡像体が得られることになる。
【００４８】本発明の製造法の第三ステップは、ここで
得られた上記式（IV）で表されるアルケニルハライド
を、上記式（V ）で表されるアルデヒド類に対して、Ｃ
ｒＣｌ 2 を用いて、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ（ＯＡｃ）2
を触媒として使用／または非使用条件下、Grignard型の
付加をさせる反応によって、下記式（VI）で示される１
１位の水酸基が保護され、かつ１位のカルボン酸がエス
テルになったプロスタグランジンＥ1類のエノールエス
テル誘導体へと導くことによって行われる。
得られた上記式（IV）で表されるアルケニルハライド
を、上記式（V ）で表されるアルデヒド類に対して、Ｃ
ｒＣｌ 2 を用いて、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ（ＯＡｃ）2
を触媒として使用／または非使用条件下、Grignard型の
付加をさせる反応によって、下記式（VI）で示される１
１位の水酸基が保護され、かつ１位のカルボン酸がエス
テルになったプロスタグランジンＥ1類のエノールエス
テル誘導体へと導くことによって行われる。
【００４９】本製造法において、式（V ）及び、式（V
I）中のＲ4 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルキニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、または
置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基
を表し、さらに、上記アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基は（Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしく
は非置換のフェニル基や、置換もしくは非置換のフェノ
キシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基）で置換さ
れていてもよい。
I）中のＲ4 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルキニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、または
置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基
を表し、さらに、上記アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基は（Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしく
は非置換のフェニル基や、置換もしくは非置換のフェノ
キシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基）で置換さ
れていてもよい。
【００５０】Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基，１−メチル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル
基、２−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、
２，２−ジメチルペンチル基等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ
１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい
例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２
−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、
プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−
ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル基、ネリル
基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、ア
ラキジル基などが挙げられる。
ルキル基の好ましい例としては、メチル基、エチル基、
プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基，１−メチル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル
基、２−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基、
２，２−ジメチルペンチル基等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ
１０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい
例としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２
−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、
プレニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−
ヘキサジエニル基、２，６−オクタジエニル基、ネリル
基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、ア
ラキジル基などが挙げられる。
【００５１】Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルキニル基の好ましい例としては、エチニル基、２−プ
ロピニル基、４−ペンチニル基、１−ペンチニル基、２
−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−エチル−３−
ペンチニル基、３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ヘ
キシニル基、１−オクチニル基、２−デシニル基、１−
メチル−３−ヘキシニル基などが挙げられる。置換もし
くは非置換のフェニル基の置換基としては、前記Ｒ3 に
おける置換フェニル基の置換基として挙げたものを好ま
しいものとして挙げることができる。また、置換もしく
は非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい
例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル
基、シクロデシル基などが挙げられる。
ルキニル基の好ましい例としては、エチニル基、２−プ
ロピニル基、４−ペンチニル基、１−ペンチニル基、２
−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−エチル−３−
ペンチニル基、３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ヘ
キシニル基、１−オクチニル基、２−デシニル基、１−
メチル−３−ヘキシニル基などが挙げられる。置換もし
くは非置換のフェニル基の置換基としては、前記Ｒ3 に
おける置換フェニル基の置換基として挙げたものを好ま
しいものとして挙げることができる。また、置換もしく
は非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい
例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル
基、シクロデシル基などが挙げられる。
【００５２】（Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もし
くは非置換のフェニル基や、置換もしくは非置換のフェ
ノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換さ
れている）直鎖状もしくは分岐した上記アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基において、置換基としてのＣ
１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、t-ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ
る。また、置換基としてのフェニル基またはフェノキシ
基が置換されている場合の置換基としては、前記Ｒ3 に
おけるフェニル基についての置換基をそのまま好ましい
ものとして挙げられる。また、置換基としてのＣ３〜Ｃ
１０のシクロアルキル基としても前記のＲ3 ，Ｒ2 にお
けるものをそのまま好ましいものとして挙げられる。こ
れらの置換基はそのいずれの位置に結合していてもよ
い。置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基の好ましい例としては、２−フェニルエチル基、４−
フェニルブチル基、２−フェノキシブチル基、１、１−
ジメチル−４−フェニルブチル基、１−メチル−５−フ
ェニル−３−ペンチニル基、３−エトキシプロピル基等
があげられる。
くは非置換のフェニル基や、置換もしくは非置換のフェ
ノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基で置換さ
れている）直鎖状もしくは分岐した上記アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基において、置換基としてのＣ
１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基、t-ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ
る。また、置換基としてのフェニル基またはフェノキシ
基が置換されている場合の置換基としては、前記Ｒ3 に
おけるフェニル基についての置換基をそのまま好ましい
ものとして挙げられる。また、置換基としてのＣ３〜Ｃ
１０のシクロアルキル基としても前記のＲ3 ，Ｒ2 にお
けるものをそのまま好ましいものとして挙げられる。こ
れらの置換基はそのいずれの位置に結合していてもよ
い。置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基の好ましい例としては、２−フェニルエチル基、４−
フェニルブチル基、２−フェノキシブチル基、１、１−
ジメチル−４−フェニルブチル基、１−メチル−５−フ
ェニル−３−ペンチニル基、３−エトキシプロピル基等
があげられる。
【００５３】本製造法におけるアルケニルハライドとア
ルデヒドとのカップリング反応は塩化クロム(II)（Ｃｒ
Ｃｌ2 ）を1.０〜10.0モル倍、好ましくは約5.０モル倍
用いて行われる。更に、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ（ＯＡ
ｃ）2 を触媒として、0.01〜１モル％使用するのが望ま
しい。反応溶媒としては、ヘキサメチルホスホリックア
ミド（ＨＭＰ）、N,N −ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、N,N −ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、N-メチルピ
ロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒が良
く、二種以上の混合溶媒として用いることも可能であ
る。中でもN,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が好ましい。有機溶媒の
使用量は反応を円滑に進行させるのに十分な量があれば
良く、通常は原料の 1〜 100倍容量、好ましくは 2〜20
倍容量が用いられる。本カップリング反応の反応温度は
−30℃〜50℃、特に好ましくは−20℃〜30℃程度の温度
が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通
常 0℃〜30℃にて約 3時間反応させれば十分である。
反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフ
ィーあるいはこれらの組み合わせにより行われる。
ルデヒドとのカップリング反応は塩化クロム(II)（Ｃｒ
Ｃｌ2 ）を1.０〜10.0モル倍、好ましくは約5.０モル倍
用いて行われる。更に、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ（ＯＡ
ｃ）2 を触媒として、0.01〜１モル％使用するのが望ま
しい。反応溶媒としては、ヘキサメチルホスホリックア
ミド（ＨＭＰ）、N,N −ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、N,N −ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、N-メチルピ
ロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒が良
く、二種以上の混合溶媒として用いることも可能であ
る。中でもN,N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が好ましい。有機溶媒の
使用量は反応を円滑に進行させるのに十分な量があれば
良く、通常は原料の 1〜 100倍容量、好ましくは 2〜20
倍容量が用いられる。本カップリング反応の反応温度は
−30℃〜50℃、特に好ましくは−20℃〜30℃程度の温度
が採用される。反応時間は反応温度により異なるが、通
常 0℃〜30℃にて約 3時間反応させれば十分である。
反応後、得られる生成物は通常の手段により反応液から
分離、精製される。例えば抽出、洗浄、クロマトグラフ
ィーあるいはこれらの組み合わせにより行われる。
【００５４】かくして、前記式（VI）で表される化合
物、すなわち１１位の水酸基が保護され、かつ１位のカ
ルボン酸がエステルになったプロスタグランジンＥ1類
が得られる。
物、すなわち１１位の水酸基が保護され、かつ１位のカ
ルボン酸がエステルになったプロスタグランジンＥ1類
が得られる。
【００５５】前記式（VI）で表される化合物は、必要に
応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反応に付すこ
とができる。
応じて脱保護、加水分解、あるいは塩生成反応に付すこ
とができる。
【００５６】水酸基の保護基Ｒ1の除去は、保護基が水
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する場合に
は、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウ
ム塩、または陽イオン交換樹脂を触媒として、例えば、
水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜50℃の温度範囲で１０分〜3
日間程度行われる。また、保護基がトリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭
化水素）シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチ
ルアンモニウムフロリド、セシウムフロリド、フッ化水
素酸、フッ化水素−ピリジン等を触媒として、上記した
反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間実施される。
酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する場合に
は、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウ
ム塩、または陽イオン交換樹脂を触媒として、例えば、
水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜50℃の温度範囲で１０分〜3
日間程度行われる。また、保護基がトリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭
化水素）シリル基の場合には、例えば酢酸、テトラブチ
ルアンモニウムフロリド、セシウムフロリド、フッ化水
素酸、フッ化水素−ピリジン等を触媒として、上記した
反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間実施される。
【００５７】１位のカルボシキル基の保護基Ｒ2の除
去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、リ
パーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を含
む溶媒中で−10℃〜 60 ℃の温度範囲で10分〜24時間程
度行われる。ただし、９位のエノールエステルもこの条
件で加水分解されるため、反応の進行の確認は頻繁に行
い、９位のエノールエステルが加水分解されるような場
合には、１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ2 ）の除去
が完全に行われるのを待たずに反応を止め、目的のプロ
スタグランジンＥ1 類が得られるようにしたほうがよ
い。
去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、リ
パーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を含
む溶媒中で−10℃〜 60 ℃の温度範囲で10分〜24時間程
度行われる。ただし、９位のエノールエステルもこの条
件で加水分解されるため、反応の進行の確認は頻繁に行
い、９位のエノールエステルが加水分解されるような場
合には、１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ2 ）の除去
が完全に行われるのを待たずに反応を止め、目的のプロ
スタグランジンＥ1 類が得られるようにしたほうがよ
い。
【００５８】または、上記のようにして加水分解反応に
より得られたカルボキシル基を有する化合物は、次いで
必要に応じて、さらに塩生成反応に付され、相当するカ
ルボン酸塩を得ることができる。塩生成反応は、カルボ
ン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニ
ア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホ
リンとを通常の方法で中和反応させることにより行われ
る。
より得られたカルボキシル基を有する化合物は、次いで
必要に応じて、さらに塩生成反応に付され、相当するカ
ルボン酸塩を得ることができる。塩生成反応は、カルボ
ン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物、あるいはアンモニ
ア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホ
リンとを通常の方法で中和反応させることにより行われ
る。
【００５９】本発明の方法において、出発原料としてラ
セミ混合物を用いると、途中の中間体はスキーム中に示
した化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に
合成経路を進んで行く。上記式（II）で示される化合物
が光学活性ならば、適当な段階において分離することに
より各々の立体異性体を純品として単離することができ
る。
セミ混合物を用いると、途中の中間体はスキーム中に示
した化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に
合成経路を進んで行く。上記式（II）で示される化合物
が光学活性ならば、適当な段階において分離することに
より各々の立体異性体を純品として単離することができ
る。
【００６０】また上記式（III）,（IV）,（VI）で表さ
れる化合物において、シクロペンテン環上への置換基の
結合態様に関する立体配置は、天然のプロスタグランジ
ンＥ1 から導かれる立体配置を有しているために、この
化合物は特に有用な立体異性体であるが、本発明方法に
おいては、その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
混合物をも出発物質として用いることができる。またＲ
4 が結合している炭素は不斉炭素であるために２種類の
立体異性体が存在するが、本発明によればいずれの立体
異性体も、あるいはそれらの任意の割合の混合物をも得
ることができる。上記式（VI）のＲ4 が結合している不
斉炭素に由来する２種類の立体異性体は、出発原料とし
て光学活性な上記式（II）で示される化合物を使用した
場合には、上記式（VI）の１１位の保護基を除去した段
階において通常、シリカゲルクロマトグラフィー等の方
法で各々容易に純品として単離することができる。
れる化合物において、シクロペンテン環上への置換基の
結合態様に関する立体配置は、天然のプロスタグランジ
ンＥ1 から導かれる立体配置を有しているために、この
化合物は特に有用な立体異性体であるが、本発明方法に
おいては、その鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
混合物をも出発物質として用いることができる。またＲ
4 が結合している炭素は不斉炭素であるために２種類の
立体異性体が存在するが、本発明によればいずれの立体
異性体も、あるいはそれらの任意の割合の混合物をも得
ることができる。上記式（VI）のＲ4 が結合している不
斉炭素に由来する２種類の立体異性体は、出発原料とし
て光学活性な上記式（II）で示される化合物を使用した
場合には、上記式（VI）の１１位の保護基を除去した段
階において通常、シリカゲルクロマトグラフィー等の方
法で各々容易に純品として単離することができる。
【００６１】また本発明は、下記式（VII）
【００６２】
【化１６】
【００６３】［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及び表記
−−−は前記定義と同じであり、Ｙは、ハロゲン原子、
または−ＳｎＰ3 で表される基（ここで、Ｐは前記定義
と同じである）を表す。］で表される、プロスタグラン
ジンＥ1 類の合成中間体である。
−−−は前記定義と同じであり、Ｙは、ハロゲン原子、
または−ＳｎＰ3 で表される基（ここで、Ｐは前記定義
と同じである）を表す。］で表される、プロスタグラン
ジンＥ1 類の合成中間体である。
【００６４】ここで、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、表記−−
−、及び、Ｐの好適な具体例としては、前記式（I）か
ら式（VI）における対応する好ましい例をそのまま挙げ
ることができる。Ｙの好適な具体例としては、ヨウ素原
子または、−Ｓｎ(ｎ−Ｂｕ) 3で表されるトリ−ｎ−ブ
チルスタニル基があげられる。
−、及び、Ｐの好適な具体例としては、前記式（I）か
ら式（VI）における対応する好ましい例をそのまま挙げ
ることができる。Ｙの好適な具体例としては、ヨウ素原
子または、−Ｓｎ(ｎ−Ｂｕ) 3で表されるトリ−ｎ−ブ
チルスタニル基があげられる。
【００６５】本発明方法で製造されるプロスタグランジ
ンＥ1 類の好ましい具体例としては、下記の化合物を挙
げることができる。ここであげた化合物は１５位の不斉
炭素に由来する２種類の異性体が存在するが、そのいず
れの異性体も、あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。
ンＥ1 類の好ましい具体例としては、下記の化合物を挙
げることができる。ここであげた化合物は１５位の不斉
炭素に由来する２種類の異性体が存在するが、そのいず
れの異性体も、あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も含むものである。
【００６６】
【化１７】
【００６７】
【化１８】
【００６８】また、本発明の、プロスタグランジンＥ1
類の合成中間体の好ましい具体例としては、下記の化合
物を挙げることができる。
類の合成中間体の好ましい具体例としては、下記の化合
物を挙げることができる。
【００６９】
【化１９】
【００７０】
【発明の効果】本発明により、プロスタグランジンＥ1
類または７−チアプロスタグランジンＥ1 類のエノール
エステル誘導体の簡便で収率の高い新規製造法が提供さ
れる。また、この方法では、１５位以降のω鎖部分を最
後に導入するため、ω鎖部分をフレキシブルに変換して
新規化合物を合成することが可能であるので、新しい薬
理特性を有する新規誘導体の創出に寄与すると考えられ
る。
類または７−チアプロスタグランジンＥ1 類のエノール
エステル誘導体の簡便で収率の高い新規製造法が提供さ
れる。また、この方法では、１５位以降のω鎖部分を最
後に導入するため、ω鎖部分をフレキシブルに変換して
新規化合物を合成することが可能であるので、新しい薬
理特性を有する新規誘導体の創出に寄与すると考えられ
る。
【００７１】
［実施例１］ 化合物９の合成 300 mLの２口フラスコにCuCN 1.88 g を入れ、ヒートガ
ンで加熱しながら減圧乾燥した後、系内をアルゴン置換
した。そこへ乾燥テトラヒドロフラン３５mLを加え、良
く攪拌して懸濁液とした。この懸濁液を０℃に冷却し、
攪拌下メチルリチウム(1.25 mol /L) 37.0mLを加え、室
温まで温度を上昇させた。さらにそこへ、トランス−
１、２−ビス（トリーｎ−ブチルスタニル）エチレンの
乾燥テトラヒドロフラン溶液３５mLを加え、室温のまま
さらに１．５時間攪拌して銅試薬を生成した。得られた
銅試薬を−７８℃に冷却し、（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチル
チオ）−２−シクロペンテン−１−オン５．６０ｇの乾
燥テトラヒドロフラン溶液３０mLを滴下した。この反応
液を１時間かけて−３５℃まで昇温し、そのまま３０分
間攪拌した。さらにこの反応液に無水酪酸 8.60 mLを加
えて、室温まで反応温度を上げながら３時間攪拌した。
反応溶液を飽和硫酸アンモニウム水溶液と濃アンモニア
水の混液（９：１）300 mLへ注ぎ込み、反応を終了させ
た。その混合液を分液後、水層からエーテル(150mL×３
回）で抽出し、抽出液と有機層を合わせて飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜5 % 酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、純粋な目的化合物９を
10.46 g （収率92 %) 得た。
ンで加熱しながら減圧乾燥した後、系内をアルゴン置換
した。そこへ乾燥テトラヒドロフラン３５mLを加え、良
く攪拌して懸濁液とした。この懸濁液を０℃に冷却し、
攪拌下メチルリチウム(1.25 mol /L) 37.0mLを加え、室
温まで温度を上昇させた。さらにそこへ、トランス−
１、２−ビス（トリーｎ−ブチルスタニル）エチレンの
乾燥テトラヒドロフラン溶液３５mLを加え、室温のまま
さらに１．５時間攪拌して銅試薬を生成した。得られた
銅試薬を−７８℃に冷却し、（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチル
チオ）−２−シクロペンテン−１−オン５．６０ｇの乾
燥テトラヒドロフラン溶液３０mLを滴下した。この反応
液を１時間かけて−３５℃まで昇温し、そのまま３０分
間攪拌した。さらにこの反応液に無水酪酸 8.60 mLを加
えて、室温まで反応温度を上げながら３時間攪拌した。
反応溶液を飽和硫酸アンモニウム水溶液と濃アンモニア
水の混液（９：１）300 mLへ注ぎ込み、反応を終了させ
た。その混合液を分液後、水層からエーテル(150mL×３
回）で抽出し、抽出液と有機層を合わせて飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜5 % 酢
酸エチル／ヘキサン）で精製し、純粋な目的化合物９を
10.46 g （収率92 %) 得た。
【００７２】化合物９ １H-NMR (270 MHz, δppm, CDC
l3 ) 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.85 (t, 9H, J = 7.0
Hz ), 0.97 (t, 3H,J = 7.4 Hz ), 1.18 - 1.75
(m, 26 H), 2.26 (t, 2H, J = 7.5 Hz ), 2.39 (t,
2H, J = 7.5 Hz ), 2.4 - 2.7 (m, 3 H), 2.81 (dd,
1H, J = 16.5 Hz, 6.5 Hz), 3.13 - 3.2 (m, 1 H),
3.63 (s, 3H), 4.1 - 4.2 (m, 1 H), 5.80 (dd, 1H,
J = 18.8 Hz, 8.2 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 18.8 Hz)
l3 ) 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.85 (t, 9H, J = 7.0
Hz ), 0.97 (t, 3H,J = 7.4 Hz ), 1.18 - 1.75
(m, 26 H), 2.26 (t, 2H, J = 7.5 Hz ), 2.39 (t,
2H, J = 7.5 Hz ), 2.4 - 2.7 (m, 3 H), 2.81 (dd,
1H, J = 16.5 Hz, 6.5 Hz), 3.13 - 3.2 (m, 1 H),
3.63 (s, 3H), 4.1 - 4.2 (m, 1 H), 5.80 (dd, 1H,
J = 18.8 Hz, 8.2 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 18.8 Hz)
【００７３】［実施例２］ 化合物１０の合成 300 mLのナスフラスコに、ビニルスタニル化合物９を8.
74 g入れ、エーテル９０mLを加えて溶解させた。この溶
液にヨウ素 2.92 gを加え、室温で１時間攪拌して反応
させた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 50mL
を加えて脱色した後、エーテル 250mLで抽出した。エー
テル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮すると、黄色の油状物が 10.45 g得ら
れた。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（5 % 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、純粋な目的化
合物１０を 6.44 g (収率94 %) 得た。
74 g入れ、エーテル９０mLを加えて溶解させた。この溶
液にヨウ素 2.92 gを加え、室温で１時間攪拌して反応
させた。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液 50mL
を加えて脱色した後、エーテル 250mLで抽出した。エー
テル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧濃縮すると、黄色の油状物が 10.45 g得ら
れた。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（5 % 酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、純粋な目的化
合物１０を 6.44 g (収率94 %) 得た。
【００７４】 化合物１０ １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.00 (t, 3H, J = 7.4
Hz ), 1.2 - 1.75 (m, 8 H), 2.31 (t, 2H, J = 7.3
Hz ), 2.42 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.4 -2.7 (m,
3 H), 2.84 (dd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.1 -
3.15 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 4.05 - 4.15 (m, 1
H), 6.28 (d, 1H, J = 14.5 Hz) 6.45 (dd, 1H, J
= 14.5 Hz, 8.3 Hz)
Hz ), 1.2 - 1.75 (m, 8 H), 2.31 (t, 2H, J = 7.3
Hz ), 2.42 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.4 -2.7 (m,
3 H), 2.84 (dd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.9 Hz), 3.1 -
3.15 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 4.05 - 4.15 (m, 1
H), 6.28 (d, 1H, J = 14.5 Hz) 6.45 (dd, 1H, J
= 14.5 Hz, 8.3 Hz)
【００７５】［実施例３］ 化合物１の合成 30 mL の２口フラスコに塩化クロム（II) 307mg と塩化
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
3.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０を 298mgとフェノキシアセ
トアルデヒド136mg のDMF溶液 2.0mLをシリンジで加え
た。室温のままさらに１時間攪拌した後、水 70mLを加
えて反応を終了させた。その混合液を分液後、水層から
エーテル(50mL ×３）で抽出し、抽出液と有機層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、ジアステレオ混合物として目的化合物１
の１１位水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保護され
ている化合物を 183mg (収率60 %) 得た。
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
3.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０を 298mgとフェノキシアセ
トアルデヒド136mg のDMF溶液 2.0mLをシリンジで加え
た。室温のままさらに１時間攪拌した後、水 70mLを加
えて反応を終了させた。その混合液を分液後、水層から
エーテル(50mL ×３）で抽出し、抽出液と有機層を合わ
せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、ジアステレオ混合物として目的化合物１
の１１位水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保護され
ている化合物を 183mg (収率60 %) 得た。
【００７６】１H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.04 (s, 3H), 0.05 (s, 1.5H), 0.06 (s, 1.5H),
0.88 (s, 4.5H), 0.89(s, 4.5H), 1.00 (t, 3H, J =
7.4 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 8 H), 2.29 (t, 2H, J =
6.5 Hz ), 2.43 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.4 - 2.7
(m, 1H), 2.80- 2.95 (m, 1H), 3.2 (br, 1H), 3.6
6 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 9.4 Hz,7.5 Hz), 4.0
1 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 3.4 Hz), 4.15 - 4.25 (m, 1
H), 4.5 - 4.6 (m, 1 H), 5.79 (d-like, 2H, J =
4.5 Hz), 6.85 - 7.00 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m,
2 H) テフロン製試験管にアセトニトリル 1.5mLとピリジン
0.4 mL を入れ、氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液
0.4 mL を加えた。その溶液に氷冷下、上記ｔ−ブチル
ジメチルシリル保護体 172 mg のピリジン 0.4 mL 溶
液、及びアセトニトリル 1.5mLを加え、氷浴を外して室
温もどしながら１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（1:１）５
０mLに注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層から酢酸エチ
ル(30 mL）で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して、化合物１のクロマトグラフィーで
先に溶出される異性体、および後に溶出される異性体
を、無色油状物質としてそれぞれ４９ mg (収率37%)
と、56 mg (収率40%)得た。
0.88 (s, 4.5H), 0.89(s, 4.5H), 1.00 (t, 3H, J =
7.4 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 8 H), 2.29 (t, 2H, J =
6.5 Hz ), 2.43 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.4 - 2.7
(m, 1H), 2.80- 2.95 (m, 1H), 3.2 (br, 1H), 3.6
6 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 9.4 Hz,7.5 Hz), 4.0
1 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 3.4 Hz), 4.15 - 4.25 (m, 1
H), 4.5 - 4.6 (m, 1 H), 5.79 (d-like, 2H, J =
4.5 Hz), 6.85 - 7.00 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m,
2 H) テフロン製試験管にアセトニトリル 1.5mLとピリジン
0.4 mL を入れ、氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液
0.4 mL を加えた。その溶液に氷冷下、上記ｔ−ブチル
ジメチルシリル保護体 172 mg のピリジン 0.4 mL 溶
液、及びアセトニトリル 1.5mLを加え、氷浴を外して室
温もどしながら１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（1:１）５
０mLに注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層から酢酸エチ
ル(30 mL）で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して、化合物１のクロマトグラフィーで
先に溶出される異性体、および後に溶出される異性体
を、無色油状物質としてそれぞれ４９ mg (収率37%)
と、56 mg (収率40%)得た。
【００７７】 化合物１のクロマトグラフィーで先に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 8 H),
2.29 (t, 2H, J = 7.4Hz ), 2.44 (t, 2H, J = 7.3
Hz ), 2.5 - 2.75 (m, 3 H), 2.97 (ddd, 1H, J = 1
6.5 Hz, 6.6 Hz, 1.3 Hz), 3.26 (m, 1H), 3.66
(s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 7.3 Hz), 4.0
1 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 3.6 Hz), 4.13- 4.23 (m, 1
H), 5.81 (d-like, 2H, J = 4.0Hz), 6.88 -7.00
(m, 3 H), 7.22 - 7.35 (m, 2 H) 化合物１のクロマトグラフィーで後に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 1.00 (t, 3H, J = 7.6 Hz ), 1.3 - 1.8 (m, 8 H),
2.28 (t, 2H, J = 7.3Hz ), 2.43 (t, 2H, J = 7.3
Hz ), 2.45 - 2.72 (m, 3 H), 2.7 (br-s, 1H), 2.
94 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz), 3.25
(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.90 (dd, 1H, J = 9.6 Hz,
7.2 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 3.6 Hz),
4.15 - 4.25 (m, 1 H), 4.5 - 4.6 (m, 1 H), 5.78 -
5.81 (m,2 H), 6.88 -7.00 (m, 3 H), 7.22 - 7.35
(m, 2 H)
2.29 (t, 2H, J = 7.4Hz ), 2.44 (t, 2H, J = 7.3
Hz ), 2.5 - 2.75 (m, 3 H), 2.97 (ddd, 1H, J = 1
6.5 Hz, 6.6 Hz, 1.3 Hz), 3.26 (m, 1H), 3.66
(s, 3H), 3.89 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 7.3 Hz), 4.0
1 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 3.6 Hz), 4.13- 4.23 (m, 1
H), 5.81 (d-like, 2H, J = 4.0Hz), 6.88 -7.00
(m, 3 H), 7.22 - 7.35 (m, 2 H) 化合物１のクロマトグラフィーで後に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 1.00 (t, 3H, J = 7.6 Hz ), 1.3 - 1.8 (m, 8 H),
2.28 (t, 2H, J = 7.3Hz ), 2.43 (t, 2H, J = 7.3
Hz ), 2.45 - 2.72 (m, 3 H), 2.7 (br-s, 1H), 2.
94 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz), 3.25
(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.90 (dd, 1H, J = 9.6 Hz,
7.2 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 3.6 Hz),
4.15 - 4.25 (m, 1 H), 4.5 - 4.6 (m, 1 H), 5.78 -
5.81 (m,2 H), 6.88 -7.00 (m, 3 H), 7.22 - 7.35
(m, 2 H)
【００７８】［実施例４］ 化合物２の合成 30 mL の２口フラスコに塩化クロム（II) 307mg と塩化
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
3.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０ 298mgと５−フェニルバレ
ルアルデヒド162 mgのDMF溶液 2.0mLをシリンジで加え
た。室温のままさらに 3時間攪拌した後、水 70mLを加
えて反応を終了させた。その混合液を分液後、水層から
エーテル(50mL ×3)で抽出し、抽出液と有機層を合わせ
て飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、ジアステレオ混合物として目的化合物２
の１１位水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保護され
ている化合物を 263 mg (収率83 %) 得た。
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
3.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０ 298mgと５−フェニルバレ
ルアルデヒド162 mgのDMF溶液 2.0mLをシリンジで加え
た。室温のままさらに 3時間攪拌した後、水 70mLを加
えて反応を終了させた。その混合液を分液後、水層から
エーテル(50mL ×3)で抽出し、抽出液と有機層を合わせ
て飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、ジアステレオ混合物として目的化合物２
の１１位水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保護され
ている化合物を 263 mg (収率83 %) 得た。
【００７９】１H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.03 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.00
(t, 3H, J = 7.3 Hz ),1.2 - 1.8 (m, 14 H), 2.29
(t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz ),
2.4 - 2.65 (m, 5H), 2.86 (dd, 1H, J = 16.0 Hz,
7.1 Hz), 3.1- 3.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.02
- 4.15 (m, 2 H), 5.52 (ddd, 1H, J= 15.5 Hz, 8.
6 Hz, 2.6 Hz), 5.67 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.1
Hz),7.1 - 7.3 (m, 5 H) テフロン製試験管にアセトニトリル 2mLとピリジン 0.5
mL を入れ氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液 0.5 m
L を加えた。その溶液に氷冷下、上記t-ブチルジメチル
シリル保護体 243 mg のピリジン 0.5 mL 溶液、及びア
セトニトリル 2mLを加え、氷浴を外して室温もどしなが
ら１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液の混合液（1:１）５０mLに注ぎ込
んだ。有機層を分離後、水層から酢酸エチル(30 mL)で
再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製
して、化合物２のクロマトグラフィーで先に溶出される
異性体、および後に溶出される異性体を、無色油状物質
としてそれぞれ 70 mg (収率36%)と、73 mg (収率37
%)得た。
(t, 3H, J = 7.3 Hz ),1.2 - 1.8 (m, 14 H), 2.29
(t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz ),
2.4 - 2.65 (m, 5H), 2.86 (dd, 1H, J = 16.0 Hz,
7.1 Hz), 3.1- 3.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.02
- 4.15 (m, 2 H), 5.52 (ddd, 1H, J= 15.5 Hz, 8.
6 Hz, 2.6 Hz), 5.67 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.1
Hz),7.1 - 7.3 (m, 5 H) テフロン製試験管にアセトニトリル 2mLとピリジン 0.5
mL を入れ氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液 0.5 m
L を加えた。その溶液に氷冷下、上記t-ブチルジメチル
シリル保護体 243 mg のピリジン 0.5 mL 溶液、及びア
セトニトリル 2mLを加え、氷浴を外して室温もどしなが
ら１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液の混合液（1:１）５０mLに注ぎ込
んだ。有機層を分離後、水層から酢酸エチル(30 mL)で
再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製
して、化合物２のクロマトグラフィーで先に溶出される
異性体、および後に溶出される異性体を、無色油状物質
としてそれぞれ 70 mg (収率36%)と、73 mg (収率37
%)得た。
【００８０】 化合物２のクロマトグラフィーで先に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz ), 1.2 - 1.85 (m, 14 H),
2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.43 (t, 2H, J =
7.3 Hz ), 2.45 - 2.75 (m, 5 H), 2.94 (ddd,1H, J
= 16 Hz, 6.2 Hz, 1.3 Hz), 3.21 (d-like, 1H, J =
7.5 Hz), 3.66(s, 3H), 4.1 - 4.2 (m, 2 H), 5.5
4 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 7.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J
= 15.5 Hz, 6.6 Hz), 7.1 - 7.35 (m, 5 H)
2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.43 (t, 2H, J =
7.3 Hz ), 2.45 - 2.75 (m, 5 H), 2.94 (ddd,1H, J
= 16 Hz, 6.2 Hz, 1.3 Hz), 3.21 (d-like, 1H, J =
7.5 Hz), 3.66(s, 3H), 4.1 - 4.2 (m, 2 H), 5.5
4 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 7.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J
= 15.5 Hz, 6.6 Hz), 7.1 - 7.35 (m, 5 H)
【００８１】 化合物２のクロマトグラフィーで後に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 14 H),
1.85 (br, 1H, ), 2.30 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),
2.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.4 - 2.7 (m, 5H),
2.92 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.6 Hz, 1.3 Hz), 3.2
0 (d-like, 1H, J= 7.5 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.1 -
4.2 (m, 2 H), 5.55 (dd, 1H, J = 15.5Hz, 7.9 Hz),
5.68 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.4 Hz), 7.1 - 7.35
(m, 5 H)
1.85 (br, 1H, ), 2.30 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),
2.43 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.4 - 2.7 (m, 5H),
2.92 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.6 Hz, 1.3 Hz), 3.2
0 (d-like, 1H, J= 7.5 Hz), 3.66 (s, 3H), 4.1 -
4.2 (m, 2 H), 5.55 (dd, 1H, J = 15.5Hz, 7.9 Hz),
5.68 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.4 Hz), 7.1 - 7.35
(m, 5 H)
【００８２】［実施例５］ 化合物３の合成 30 mL の２口フラスコに塩化クロム（II) 246mg と塩化
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
2.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０を239 mgとイソバレルアル
デヒド 69mgのDMF溶液 3.0mLをシリンジで加えた。室温
のままさらに 17 時間攪拌した後、水 50mLを加えて反
応を終了させた。その混合液を分液後、水層からエーテ
ル(50mL ×3)で抽出し、抽出液と有機層を合わせて飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、ジアステレオ混合物として目的化合物３の１１位
水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保護されている化
合物を 127 mg (収率57 %) 得た。
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
2.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０を239 mgとイソバレルアル
デヒド 69mgのDMF溶液 3.0mLをシリンジで加えた。室温
のままさらに 17 時間攪拌した後、水 50mLを加えて反
応を終了させた。その混合液を分液後、水層からエーテ
ル(50mL ×3)で抽出し、抽出液と有機層を合わせて飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／ヘキサン）で精
製し、ジアステレオ混合物として目的化合物３の１１位
水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保護されている化
合物を 127 mg (収率57 %) 得た。
【００８３】１H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.04 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.7 - 1.0 (m, 9 H),
1.1 - 1.8 (m, 11 H),2.30 (t, 2H, J = 7.3 Hz ),
2.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz ), 2.3 - 2.7 (m, 3H),
2.84 (dd, 1H, J = 16.0 Hz, 7.1 Hz), 3.05 - 3.15
(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.0 - 4.2 (m, 2 H), 5.57
(ddd, 1H, J = 16 Hz, 8.6 Hz, 2.6Hz), 5.67 (d
d, 1H, J = 16 Hz, 6.5 Hz) テフロン製試験管にアセトニトリル 1.5 mL とピリジン
0.4 mL を入れ、氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液
0.4 mL を加えた。その溶液に氷冷下、上記t-ブチルジ
メチルシリル保護体 123 mg のピリジン 0.4 mL 溶液、
及びアセトニトリル 1.5 mL を加え、氷浴を外して室温
にもどしながら１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（1:１） 5
0 mLに注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層から酢酸エチ
ル(30 mL)で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して、化合物３のクロマトグラフィー条
件で先に溶出される異性体、および後に溶出される異性
体を、無色油状物質としてそれぞれ 34 mg (収率35%)
と、37 mg (収率38 %)得た。
1.1 - 1.8 (m, 11 H),2.30 (t, 2H, J = 7.3 Hz ),
2.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz ), 2.3 - 2.7 (m, 3H),
2.84 (dd, 1H, J = 16.0 Hz, 7.1 Hz), 3.05 - 3.15
(m, 1H), 3.65(s, 3H), 4.0 - 4.2 (m, 2 H), 5.57
(ddd, 1H, J = 16 Hz, 8.6 Hz, 2.6Hz), 5.67 (d
d, 1H, J = 16 Hz, 6.5 Hz) テフロン製試験管にアセトニトリル 1.5 mL とピリジン
0.4 mL を入れ、氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液
0.4 mL を加えた。その溶液に氷冷下、上記t-ブチルジ
メチルシリル保護体 123 mg のピリジン 0.4 mL 溶液、
及びアセトニトリル 1.5 mL を加え、氷浴を外して室温
にもどしながら１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（1:１） 5
0 mLに注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層から酢酸エチ
ル(30 mL)で再抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製して、化合物３のクロマトグラフィー条
件で先に溶出される異性体、および後に溶出される異性
体を、無色油状物質としてそれぞれ 34 mg (収率35%)
と、37 mg (収率38 %)得た。
【００８４】 化合物３のクロマトグラフィーで先に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.92 (dd, 6H, J = 6.6 Hz, 2.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J
= 7.4 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 11 H), 2.31 (t, 2H,
J = 7.4 Hz ), 2.44 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),2.5 -
2.75 (m, 3 H), 2.97 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.5 H
z, 1.3 Hz), 3.21 (d-like, 1H, J = 7 Hz), 3.67
(s, 3H), 4.1 - 4.25 (m, 2 H), 5.58(dd, 1H, J = 1
5.6 Hz, 7.9 Hz), 5.72 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 6.1
Hz)
= 7.4 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 11 H), 2.31 (t, 2H,
J = 7.4 Hz ), 2.44 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),2.5 -
2.75 (m, 3 H), 2.97 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.5 H
z, 1.3 Hz), 3.21 (d-like, 1H, J = 7 Hz), 3.67
(s, 3H), 4.1 - 4.25 (m, 2 H), 5.58(dd, 1H, J = 1
5.6 Hz, 7.9 Hz), 5.72 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 6.1
Hz)
【００８５】 化合物３のクロマトグラフィーで後に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.92 (dd, 6H, J = 6.6 Hz, 2.3 Hz), 1.01 (t, 3H, J
= 7.3 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 11 H), 2.31 (t, 2H,
J = 7.4 Hz ), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),2.5 -
2.75 (m, 3 H), 2.94 (ddd, 1H, J = 16.6 Hz, 6.9 H
z, 1.3 Hz), 3.21 (d-like, 1H, J = 7 Hz), 3.67
(s, 3H), 4.1 - 4.25 (m, 2 H), 5.57(dd, 1H, J = 1
5.6 Hz, 7.7 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 6.3
Hz)
= 7.3 Hz ), 1.2 - 1.8 (m, 11 H), 2.31 (t, 2H,
J = 7.4 Hz ), 2.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz ),2.5 -
2.75 (m, 3 H), 2.94 (ddd, 1H, J = 16.6 Hz, 6.9 H
z, 1.3 Hz), 3.21 (d-like, 1H, J = 7 Hz), 3.67
(s, 3H), 4.1 - 4.25 (m, 2 H), 5.57(dd, 1H, J = 1
5.6 Hz, 7.7 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 15.6 Hz, 6.3
Hz)
【００８６】［実施例６］ 化合物４の合成 30 mL の２口フラスコに塩化クロム（II) 246mg と塩化
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
2.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０を200 mgとシクロヘキシル
アセトアルデヒド126mg のDMF溶液 2.0mLをシリンジで
加えた。室温のままさらに３．５時間攪拌した後、水 5
0mLを加えて反応を終了させた。その混合液を分液後、
水層からエーテル(50mL ×3)で抽出し、抽出液と有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、ジアステレオ混合物として目的化
合物４の１１位水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保
護されている化合物を145 mg (収率71 %) を得た。
ニッケル0.3mgを入れ、ヒートガンで加熱しながら減圧
乾燥した後、系内をアルゴン置換した。そこへ乾燥 DMF
2.0 mL を加えてよく攪拌し、懸濁液とした。この懸濁
液に室温攪拌下、化合物１０を200 mgとシクロヘキシル
アセトアルデヒド126mg のDMF溶液 2.0mLをシリンジで
加えた。室温のままさらに３．５時間攪拌した後、水 5
0mLを加えて反応を終了させた。その混合液を分液後、
水層からエーテル(50mL ×3)で抽出し、抽出液と有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下濃縮後、得られた黄色の油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（15% 酢酸エチル／
ヘキサン）で精製し、ジアステレオ混合物として目的化
合物４の１１位水酸基がt-ブチルジメチルシリル基で保
護されている化合物を145 mg (収率71 %) を得た。
【００８７】１H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.8 - 1.0 (m, 2 H),
1.00 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.1 - 1.8 (m, 19 H),
2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.42 (t, 2H, J= 7.5 H
z ), 2.4 - 2.7 (m, 3H), 2.8 - 2.95 (m, 1H), 3.
1 - 3.2 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.2 - 4.25 (m, 2
H), 5.53 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 8.6 Hz), 5.66
(ddd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.3 Hz, 2.0 Hz) テフロン製試験管にアセトニトリル 1.5 mL とピリジン
0.4 mL を入れ、氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液
0.4 mL を加えた。その溶液に氷冷下、上記t-ブチルジ
メチルシリル保護体 140 mg の ピリジン 0.4 mL 溶
液、及びアセトニトリル 1.5 mL をを加え、氷浴を外し
て室温もどしながら15 時間攪拌した。反応溶液を酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（1:
1） 50 mLに注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層から酢
酸エチル(30 mL)で再抽出した。有機層を合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製して、化合物４のクロマトグラフィ
ーで先に溶出される異性体、および後に溶出される異性
体を、無色油状物質としてそれぞれ 44 mg (収率40%)
と、48 mg (収率43 %)得た。
1.00 (t, 3H, J = 7.4Hz), 1.1 - 1.8 (m, 19 H),
2.30 (t, 2H, J = 7.4 Hz ), 2.42 (t, 2H, J= 7.5 H
z ), 2.4 - 2.7 (m, 3H), 2.8 - 2.95 (m, 1H), 3.
1 - 3.2 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.2 - 4.25 (m, 2
H), 5.53 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 8.6 Hz), 5.66
(ddd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.3 Hz, 2.0 Hz) テフロン製試験管にアセトニトリル 1.5 mL とピリジン
0.4 mL を入れ、氷冷した。そこへＨＦ−ピリジン溶液
0.4 mL を加えた。その溶液に氷冷下、上記t-ブチルジ
メチルシリル保護体 140 mg の ピリジン 0.4 mL 溶
液、及びアセトニトリル 1.5 mL をを加え、氷浴を外し
て室温もどしながら15 時間攪拌した。反応溶液を酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液（1:
1） 50 mLに注ぎ込んだ。有機層を分離後、水層から酢
酸エチル(30 mL)で再抽出した。有機層を合わせて無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製して、化合物４のクロマトグラフィ
ーで先に溶出される異性体、および後に溶出される異性
体を、無色油状物質としてそれぞれ 44 mg (収率40%)
と、48 mg (収率43 %)得た。
【００８８】 化合物４のクロマトグラフィーで先に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.8 - 1.0 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.5 Hz ),
1.1 - 1.85 (m, 19 H),2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz ),
2.44 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.45 - 2.75 (m, 3 H),
2.97 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.6 Hz, 1.3 Hz),
3.22 (d-like, 1H, J = 7.9 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.
1 - 4.3 (m, 2 H), 5.57 (dd, 1H, J =15.5 Hz, 8.0H
z), 5.72 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.3 Hz)
1.1 - 1.85 (m, 19 H),2.31 (t, 2H, J = 7.5 Hz ),
2.44 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.45 - 2.75 (m, 3 H),
2.97 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.6 Hz, 1.3 Hz),
3.22 (d-like, 1H, J = 7.9 Hz), 3.67 (s, 3H), 4.
1 - 4.3 (m, 2 H), 5.57 (dd, 1H, J =15.5 Hz, 8.0H
z), 5.72 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.3 Hz)
【００８９】 化合物４のクロマトグラフィーで後に溶出される異性体 １H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl3 ) 0.8 - 1.0 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.5 Hz ),
1.0 - 1.8 (m, 19 H),2.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz ),
2.43 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.4 - 2.75 (m,3 H),
2.94 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz), 3.2
1 (dd, 1H, J =8.0 Hz, 1.5 Hz), 3.67 (s, 3H),
4.15 - 4.3 (m, 2 H), 5.55 (dd, 1H,J = 15.5 Hz,
7.6 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.4 Hz)
1.0 - 1.8 (m, 19 H),2.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz ),
2.43 (t, 2H, J = 7.3 Hz ), 2.4 - 2.75 (m,3 H),
2.94 (ddd, 1H, J = 16.5 Hz, 6.9 Hz, 1.3 Hz), 3.2
1 (dd, 1H, J =8.0 Hz, 1.5 Hz), 3.67 (s, 3H),
4.15 - 4.3 (m, 2 H), 5.55 (dd, 1H,J = 15.5 Hz,
7.6 Hz), 5.68 (dd, 1H, J = 15.5 Hz, 6.4 Hz)
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、ＰはＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしくは分岐したアル
キル基またはフェニル基を表す。］で表される、トラン
ス−１、２−ビス（トリアルキルスタニル）エチレンま
たはトランス−１、２−ビス（トリフェニルスタニル）
エチレンと、 ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表
す。］および、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分岐したア
ルキルリチウム化合物とから調製した有機銅試薬と、下
記式（II) 【化２】 ［式中、Ａは２価の硫黄原子（−Ｓ−）またはメチレン
基（−ＣＨ2 −）を表し、Ｒ1 はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化
水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表し、Ｒ2 はＣ１〜Ｃ１０の
直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０の直
鎖状もしくは分岐したアルケニル基、置換もしくは非置
換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０の
シクロアルキル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ
１〜Ｃ２）アルキル基を表し、表記−−−は単結合また
は二重結合を表す。］で表される２−置換−２−シクロ
ペンテノン類、またはその鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物とを反応させた後、さらに、 （Ｒ3 ＣＯ)2 Ｏ ［式中、Ｒ3 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換も
しくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、また
は置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキ
ル基を表す。］またはＲ3 ＣＯＣｌ ［式中、Ｒ3 は前記定義と同じ。］と反応させ、下記式
（III ） 【化３】 ［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｐ、及び表記６−−−
は前記定義と同じ。］で表されるビニルスタニル化合物
を合成し、さらにこの化合物をＸ2 ［式中、Ｘはヨウ素
原子または臭素原子を表す。］で表されるハロゲン分子
と反応させて、下記式（IV ) 【化４】 ［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、及び表記−−−は
前記定義と同じ。］で表されるハロオレフィン化合物に
誘導し、さらにこの化合物と、下記式（Ｖ） 【化５】 ［式中、Ｒ4 はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したア
ルキニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、または
置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基
を表し、さらに、上記アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基は（Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしく
は非置換のフェニル基や、置換もしくは非置換のフェノ
キシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基）で置換さ
れていてもよい。］で表されるアルデヒド類とをＣｒＣ
ｌ2 を用いて、ＮｉＣｌ2 またはＰｄ（ＯＡｃ）2 を触
媒として使用／または非使用下、反応させることを特徴
とする、下記式（ＶＩ） 【化６】 ［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、及び表記−−−
は前記定義と同じ。］で表されるプロスタグランジンＥ
1 類の製造法。 - 【請求項２】 上記式［II],［III], ［IV],［VI] にお
いて、Ａが２価の硫黄原子（−Ｓ−）である請求項１記
載のプロスタグランジンＥ1 類の製造法。 - 【請求項３】 上記式［II],［III], ［IV],［VI] にお
いて、Ｒ１1 がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、
Ｒ2 がＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル
基、Ｘがヨウ素原子、表記−−−が単結合をそれぞれ表
す請求項２記載のプロスタグランジンＥ1 類の製造法。 - 【請求項４】 上記式［II],［III], ［IV],［VI] にお
いて、Ｒ1 が t- ブチルジメチルシリル基、Ｒ2 がメチ
ル基、Ｒ3 がＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｐがｎ−ブチル基
をそれぞれ表す請求項３記載のプロスタグランジンＥ1
類の製造法。 - 【請求項５】 下記式（VII） 【化７】 ［式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及び表記−−−は前記
定義と同じであり、Ｙはハロゲン原子、または−ＳｎＰ
3 で表される基（ここで、Ｐは前記定義と同じである）
を表す。］で表される、プロスタグランジンＥ1 類の合
成中間体。 - 【請求項６】 上記式［VII]において、Ａが２価の硫黄
原子（−Ｓ−）である請求項５記載のプロスタグランジ
ンＥ1 類の合成中間体。 - 【請求項７】 上記式［VII]において、Ｒ1 がトリ（Ｃ
１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｒ2 がＣ１〜Ｃ１０の直
鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｙが−ＳＰ3 で表さ
れる基、表記−−−が単結合をそれぞれ表す請求項６記
載のプロスタグランジンＥ1 類の合成中間体。 - 【請求項８】 上記式［VII]において、Ｒ1 がトリ（Ｃ
１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、Ｒ2 がＣ１〜Ｃ１０の直
鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｙがハロゲン原子、
表記−−−が単結合をそれぞれ表す請求項６記載のプロ
スタグランジンＥ1 類の合成中間体。 - 【請求項９】 上記式［VII]において、Ｒ1 が t- ブチ
ルジメチルシリル基、Ｒ2 がメチル基、Ｒ3 がＣ１〜Ｃ
６アルキル基、Ｙが−Ｓｎ(ｎ−ブチル)3で表される基
をそれぞれ表す請求項７記載のプロスタグランジンＥ1
類の合成中間体。 - 【請求項１０】 上記式［VII]において、Ｒ1 が t- ブ
チルジメチルシリル基、Ｒ2 がメチル基、Ｒ3 がＣ１〜
Ｃ６アルキル基、Ｙがヨウ素原子をそれぞれ表す請求項
８記載のプロスタグランジンＥ1 類の合成中間体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19673094A JP2839841B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19673094A JP2839841B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859607A true JPH0859607A (ja) | 1996-03-05 |
| JP2839841B2 JP2839841B2 (ja) | 1998-12-16 |
Family
ID=16362643
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19673094A Expired - Fee Related JP2839841B2 (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2839841B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062877A1 (fr) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Asahi Glass Company Ltd. | Procede de production d'un derive de prostaglandine purifie |
| WO2000015608A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
-
1994
- 1994-08-22 JP JP19673094A patent/JP2839841B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062877A1 (fr) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Asahi Glass Company Ltd. | Procede de production d'un derive de prostaglandine purifie |
| WO2000015608A1 (en) * | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
| US6586468B1 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-substituted phenyl-prostaglandin E derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2839841B2 (ja) | 1998-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900000684B1 (ko) | 16-페녹시-및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 그의 입체이성체, 및 이들의 제조방법 | |
| CA1250285A (en) | Intermediates for the preparation of prostaglandin analogues | |
| JP2839841B2 (ja) | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 | |
| US4921995A (en) | Process for producing 16-substituted prostaglandines | |
| EP0178139B1 (en) | Process for producing 2,3-disubstituted -4-substituted cyclopentanones, enantiomorphs, or mixtures thereof | |
| JP2836860B2 (ja) | シクロペンテンヘプテン酸誘導体およびその製造方法 | |
| HU190996B (en) | Process for preparing prostaglandin e down 1 compounds | |
| US4181798A (en) | Methylenecyclopentane derivatives | |
| JP3035658B2 (ja) | シクロペンテノール誘導体 | |
| JPS6033429B2 (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
| JPH0146499B2 (ja) | ||
| EP0695741B1 (en) | 7-thiaprostaglandins and process for producing the same | |
| US4390711A (en) | 16-Hydroxy-5-iodo-prostacyclin analogs of the 1 series | |
| US4906663A (en) | 6-fluoroprostaglandins | |
| JPH025746B2 (ja) | ||
| JP3541421B2 (ja) | 含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6377885A (ja) | イソカルバサイクリン類の製法 | |
| JPH11158120A (ja) | シクロペンテン誘導体の製造方法 | |
| JPS647063B2 (ja) | ||
| US4983627A (en) | Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives | |
| JP2506360B2 (ja) | 新規なプロスタサイクリン類 | |
| JPH0210149B2 (ja) | ||
| JPH0651676B2 (ja) | （５ｅ）−プロスタグランジンｅ▲下２▼類の製造法 | |
| JPH0662559B2 (ja) | ６―メチレンプロスタグランジンｅ１類 | |
| JPH064557B2 (ja) | ２，３−二置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |