KR900000684B1 - 16-페녹시-및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 그의 입체이성체, 및 이들의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 하기 일반식(I)의 16-페녹시- 및 16-(o, m 또는 p)-치환된 페녹시 프로스타글란딘 유도체, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 비독성 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; 파선은 α 또는 β 배위인데 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다.
본 발명은 또한 일반식(I)화합물을 제조하기 위한 신규 중간체 및 R이 메틸이며, X가 수소인 일반식(I)화합물의 입체이성체 및 이의 제조방법도 제공한다.
일반식(I)의 화합물은 미합중국 특허 제4,178,457호에 기술되어 있다.
상기 특허에 기술된 합성방법은 C-11 및 C-15 그룹을 산화시키지 않으면서 C-9 하이드록실 그룹을 산화할 수 있고, 계속해서 C-11 및 C-15 그룹을 탈보호하여도 생성된 분자를 분해하지 않도록 C-9 하이드록실 그룹을 선택적으로 탈보호시키면서 주 화합물의 입체이성체 각각을 제조하는 방법과 같은 문제점을 제공한다.
개개 입체이성체 제조시의 문제점을 부분입체이성체 혼합물로서 구성되었지만 2개의 입체화학적으로 순수한 이성체로 분리시킬 수 있는 신규의 프로파길알코올 중간체를 통해 해결된다. 다음에는 이러한 입체 화학적으로 순수한 프로파길알코올의 한 이성체를 다음 단계에서 입체 특이적 동족체화/자리옮김 반응에 의해 입체화학적으로 순수한 단일 알렌 화합물로 전환시킨다.
본 분야에서 이용할 수 있는 특정한 입체화학적으로 순수한 페녹시 락톤 화합물을 출발물질로 사용하면, 락톤을 개환시키고 생성된 산을 알데히드로 전환시킬 수 있다. 이러한 신규 알데히드를 금속 아세틸라이드와 반응시켜 2개의 입체이성체를 갖는 프로파길알코올을 수득한다. 2개의 이성체를 크로마토그라피에 의해 2개의 입체 화학적으로 순수한 분획으로 분리시킬 수 있으며, 이중 하나는 C-9, C-11 및 C-15에서, 특히 C-9에서 적절히 선택된 에테르-형성 보호그룹을 갖는다. 이러한 분리방법을 용이하게 하기 위해서는 C-9에서 부피가 큰 에테르-형성 그룹이 필요하다. 예를 들면, C-9 하이드록실 보호 그룹이 적절한 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 치환된 실릴 에테르인 경우에, 2개의 프로파길알코올 이성체를 용이하게 분리할 수 있으며, 그렇지 않은 경우에는 일반적으로 분리하기가 어렵고 불완전하다. 제2의 필수단계는 입체 화학적으로 순수한 이성체를 입체화학적으로 순수한 단일의 알렌-함유 화합물로 전환시키는 것이다. 이러한 단계는 트리알킬 오르토아세테이트 시약 및 온도를 이용하여 동족체화/자리옮김 반응에 의해 완성된다.
다른 문제점은 C-9 하이드록실 그룹이 산화될 수 있도록 선택적으로 탈보호한 다음, 생성된 분자를 분해시키지 않고 C-11 및 C-15 하이드록실 보호 그룹을 제거하는 합성 순서를 계획하는 것이다. 이러한 합성순서는 C-11 및 C-15 그룹을 염기에 안정한 에테르-형성 그룹으로 보호하면서 C-9 그룹을 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹으로 보호하는 것이다. 이어서 C-9 보호 그룹을 제거하고, 하이드록실 그룹을 산화시킨 다음 약산성 조건하에서 C-11 및 C-15 그룹을 탈보호시킬 수 있다. 이러한 순서는 염기가 ＂B＂형 프로스타글라딘에 대해 제거-자리옮김을 일으키고, 촉매적 수소화가 알렌 그룹에 영향을 미치기 때문에 필수적이다.
상술한 방법은 또한 미합중국 특허 제4,178,457호의 화합물을, 특히 일반식(I)에 포함되는 4개의 성분의 혼합물 형태로 제조하는 유효한 방법을 제공한다.
미합중국 특허 제4,178-457호의 화합물은 프로스타글린딘이 바람직한, 포유동물의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 위 분비 억제제로서 특히 유용하다. 또한, R알렌 배위를 가지며, R이 메틸이고, X가 수소인 일반식(I) 화합물의 입체이성체인 하기의 구조식(I')화합물을 탁월한 생물학적 특성(예를 들면, 효능, 낮은 독성 등) 및 그의 약제학적 용도에 영향을 주는 다른 특성(예; 화학적 안정성, 저장기간 등)을 갖는다. 래트를 사용하여 수행한 연구 결과 개개의 R알렌 입체이성체에 대한 분비억제 ED50치는 약 6μg/kg으로 나타났다.
또한, 이러한 R알렌 입체이성체는 결정성 형태로 존재한다.
프로스타글란딘은 종종 오일상 물질로 존재한다. R이 메틸이고, X가 수소인 일반식(I)화합물의 라세미 부분 입체이성체 혼합물은 점성오일(참조 : 미합중국 특허 제4,178,457호) 또는 저융점 왁스상 고체인 것으로 알려져 있다. 구조식(I')의 R알렌 입체이성체 및 이의 라세미 부분입체이성체 혼합물과 구조적으로 화합물, 즉 (d1) 9α,11α,15α-트리하이드록시-16-페녹시-17,1,19,20-테트라토르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산 메틸 에스테르(미합중국 특허 제3,985,791호의 실시여 16에서 제조된 화합물)도 또한 오일로서 존재한다. 구조식(I')의 R알렌 입체이성체는 처음에 오일로 수득하지만. 냉동기에 저장하여 안정화시키면 놀라웁게도 오일상 물질은 자발적으로 결정화된다. 결정성 물질의 융점은 70℃이상이다. 이러한 이성체와는 달리, 상응하는 라세미 부분입체이성체 혼합물은 동일 건조하에서 냉동기에 저장하는 경우, 약 1 내지 3주후에 왁스상 고체로 된다. 구조식(I')에 상응하는 S알렌 입체이성체는 유사한 조건하에서 결코 결정화되지 않는다.
또한, 영국 특허 제1,288,174호, 미합중국 특허 제4,005,133호 및 유럽 공개 특허 공보 제97,439호에는 유동성이 없는 결정성 고체 물질을 제조하기 위해서 프로스타글란딘을 그의 유기 또는 무기 염으로 전환시키는 방법이 기술되어 있다. 그러므로, 또한 염으로 전환되지 않는 구조식(I')의 R알렌 입체이성체가 유동성이 없는 결정성 물질로 존재하는 사실은 놀라웁다.
구조식(I')의 결정성 물질은 동상의 기술로 쉽게 정제할 수 있다. 이러한 물질의 결정성은 취급 및 화학적 분석을 용이하게 하며 화학 안정성을 향상시킨다. 또한, 구조식(I')의 결정성 물질은 고체 투여량 형태로 쉽게 제형화할 수 있다.
본원에서 알렌그룹을 갖는 일반식은 알렌 그룹의 다른쪽 말단에 대해 90°로 배향된 알렌그룹의 한쪽 말단상에 치환체를 가지고 있는 것으로 표시된다. 파선은 치환체가 알렌 그룹의 평면 뒤쪽에 존재하는 것을 나타내며, α-배위로서 표시한다. 삼각형 라인은 치환체가 알렌그룹의 평면 앞쪽에 위치하는 것을 나타내며 β-배위로서 언급된다. 일반식(I)에서와 같이, 알렌상에서 적어도 3개의 다른 그룹으로 치환되는 경우, 알렌 잔기는 비대칭으로 된다.
본 명세서중 상기 일반식 및 다른 일반식에서 8, 9, 11 및 15위치의 탄소원자상에 표시된 퍼선은 팬던트 치환체가 α-배위, 다시 말해서 사이클로펜탄 환 또는 저급 측쇄의 평면 아래에 존재하는 것을 나타낸다. C-12의 삼갹형 선은 β-배위, 즉 치환체가 사이클로펜탄 환의 평면 위에 존재하는 것을 나타낸다.
이들 일반식에서 C-13 이중결합은 천연 PGE 및 PGF 계열 프로스타글란딘과 같은 트랜스 배위를 갖는다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며, 따라서 라세미 또 비-리세미 혼합물로서 또는 개개의 (+)-또는 -(-)에난티오머로서 생성될 수 있다. 개개의 에난티오머는 어떤 적절한 합성 단계에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해함으로써 수득할수 있다. 라세미 또는 비-라세미 혼합물 및 개개의 (+)- 또는 (-)- 에난티오머는 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반식(I)에는 하기의 단일구조(Ia, Ia', Ib 및 Ib'), 어떠한 비율로든지의 2개 또는 3개 성분의 조합 및 어떤 비율로든지의 4성분 모두의 혼합물이 포함된다.
22페이지의 반응도식에서 일반식 I의 락톤의 적절한 에난티오머 각각으로부터 출발하여 후술하는 방법으로 어떠한 개개의 성분이라도 제조할 수 있다. Ia와 Ia', Ib와 Ib', Ia와 Ib, Ia'와 Ib'의 혼합물 및 성분 4개의 혼합물로 또한 후술하는 방법에 의해 제조할 수 있다. Ia와 Ia' 또는 Ib와 Ib'의 혼합물 또는 성분 4개의 혼합물은 일반식 I의 락톤의 라세미 또는 비-라세미 변형체로부터 생성된다. Ia와 Ib, 또는 Ia'와 Ib'의 혼합물은 일반식 I의 적절한 광학 활성 락톤으로부터 제조된다. 상기의 모든 혼합물 및 Ia와 Ib' 및 Ib와 Ia'의 혼합물은 또한 후술하는 방법에 의해 수득된 적절한 중간체 또는 개개의 성분을 혼합하여 제조할 수도 있다. 3개의 성분의 혼합물 중 어떠한 것이라도 후술하는 방법에 의해 수득된 적절한 중간체 또는 개개의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
간략하기 위해서, 예를 들어 천연 프로스타글란딘 배위를 갖는 에난티오머와 같은 하나의 에난티오머만을 기술하지만; 라세미 및 비-라세미 혼합물 및 개개의 합성 에난티오머도 또한 포함되며, 이들은 상응하는 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 합성 에난티오머로부터 수득할 수 있다.
천연 프로스타글란딘 배위는 일반식(Ia) 및 (Ib)로 표시된다. 합성 프로스타글란딘 배위는 일반식(Ia') 및 (Ib')로 표시된다.
일반식(I)에 대해 사용된 용어 ＂혼합물＂은 본원에서 어떠한 비율로든지 4개의 성분 모두(Ia, Ia', Ib 및 Ib')의 혼합 및 어떠한 비율로든지의 2개 또는 3개의 성분의 조합을 의미한다. 반응도식에서 일반식 8내지 17의 합성중간체의 경우, 용어 ＂혼합물＂은 어떤 비율로든지의 파선으로 암시된 입체이성체 및 이러한 입체이성체의 에난티오머의 조합으로서 정의된다.
치환체 앞에 덧붙이는 기호 ＂R＂은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규약[참조예; Cahn et al., Angew, Chem. Inter. Edit., Vol. 5, p. 385(1966), errata p. 511; Canh et al., Angew. Chem., Vol. 78, p. 413(1966); Cahn and Ingold, J. Chem. Soc., (London), 1951, P. 612; Cahn et al., Experientia, Vol. 12, P. 81(1956); Cahn J. Chem. Educ., Vol. 41, P. 1/6(1964)]에 따른 치환체의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 표시된 치환체와 α 또는 β의 접두사를 갖는 화합물의 다른 치환체와의 상호관계 때문에 한 치환체의 절대배위는 화합물의 모든 치환체의 절대 배위를 결정하며 따라서 전체로서 화합물의 절대배위를 결정한다.
＂이성체＂는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
＂입체이성체＂는 원자의 공간적 배열만이 다른 이성체이다.
＂에난티오머＂는 서로 포갤 수 없는 거울 상을 갖는 입체이성체 쌍을 말한다.
＂부분 입체이성체＂는 서로 거울상의 관계 아닌 입체이성체를 말한다.
＂에피머＂는 비대칭 중심의 배위만이 상이한 부분 입체이성체를 말한다.
＂라세미 혼합물＂은 동량부의 개개의 에난티오머를 함유하는 혼합물을 말한다. ＂비-라세미 혼합물＂은 상이한 부의 개개의 에난티오머를 함유하는 혼합물을 말한다.
본 발명의 목적을 위해서, 용어 ＂저급 알킬＂ 또는 ＂알킬＂은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 말한다. 이러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 에스프로필, 부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 펜틸, 헥실등이 있다. 저급 알콕시는 R이 저급 알킬인 -OR 라디칼을 말한다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다. 아릴은 치환체를 포함하지 않은, 환계가 탄소 원자 6 내지 10개를 함유하는 아릴 그룹을 말하며, 예를 들면 페닐, 나프틸등이 있다. 저급 알킬 아릴은 저급 알킬쇄(여기서, 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다)를 갖는 상술한 바와 같은 아릴 그룹을 말한다. 치환된 저급 알킬 아릴은 상기 저급 알킬 아릴중에 존재하는 상기와 같은 아릴 그룹이 하나 이상의 저급 알킬, 할로 또는 저급 알콕시 라디칼로 치환된 라디칼을 말한다.
용어 ＂W/V%＂(용적중 %중량)는 용액 100ml중에 들어있는 구성 성분의 g수를 표시한다.
용어 ＂약제학적으로 허용되는, 비-독성 염＂은 카복실산 작용기를 갖는 본원의 화합물의 염기-유도된 염을 말한다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는, 비-독성 무기 또는 유기 염기로부터 유도된다.
무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 제1철염, 아연염, 구리염, 아망간염, 알루미늄염, 제2절염, 망간염 등을 포함된다. 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일급, 이급 및 삼급 아민, 천연의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-메틸글루카민, 데오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘. N-에틸페피리딘, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 특히 바람직한 비-독성 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
이들 화합물의 산염은 상응하는 화합물의 유리산을 적어도 1몰 당량의 약제학적으로 허용되는 염기로 처리하여 제조한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 수산화 칼슘, 트리메틸아민, 리신, 카페인 등이다. 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온에서 물중에 또는 불활성, 수-혼화성 유기 용매와의 혼합물중에서 수행한다. 전형적인 불활성, 수-혼화성 유기용매는 메탄올, 에탄올 또는 디옥산을 포함한다. 사용한 염기에 대한 일반식(I)화합물의 몰비율은 어떠한 특정 염에 대해서라도 바람직한 비율을 제공하도록 선택한다.
일반식(I)의 화합물은 천연 PGE 및 PGF 화합물에서와 같이 번호를 매기며, 예를 들면 다음과 같다 :
분석적 목적으로, 본 명세서에서 특정 중간체의 단소는 최종 생성물, 예를 들면 일반식(I)에서의 번호와 일치한다. 따라서, 예를 들어 하기 반응도식의 일반식(8)에서 R2에테르 그룹이 치환된 탄소는 일반식(I)에서의 탄소 번호인 C-9를 지시한다.
신규의 중간체를 포함하여, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 다음 반응도식으로 요약한다.
상기 반응도식에서 R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹이고, R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 라디칼이며, M은 수소 또는 알칼리 금속 이온과 같은 금속이온이다.
일반식 1의 출발물질은 미합중국 특허 제3,880,712호; 제3,985,791호; 및 제4,304,907호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 공정은 참고로 본원에 인용한다.
일반식 1의 락톤환을 개환시키기 전에, 2개의 하이드록실 그룹을 에테르로 전환시킨다. 이들 두개의 그룹은 R1으로 표시하는데, 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹이다. 이러한 그룹은 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 강한 수성 염기로 처리할 경우 가수분해되지 않지만, 일반식(I)의 생성물이 분해되지 않는 온화한 조건하에서 산에 의해 가수분해되는 에테르-형성 그룹일 수 있다. 염기에 안정하고 산에 불안정한 그룹의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-에톡시에틸등 있다. 이러한 정의에서 알킬에테르, 벤질 에테르 및 알킬아릴 에테르는 제외된다. 이들 후자의 에테르의 산가수분해에 필요한 통상의 조건은 가수분해가 산에 의해 수행되는 경우 가수분해 공정동안에 생성물을 분해시킨다.
테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸을 사용하여 C-11 및 C-15 하이드록실그룹을 보호하는 것이 바람직하다. 이들 그룹중의 하나를 갖는 에테르 형성 반응은 비양자성 용매(예, 할로겐화 탄화수소)중에서 산 촉매를 당해 분야에서 공지된 양과 조건으로 사용하여 일반적으로 수행된다. 산 촉매를 반응물의 5중량% 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 에테르-형성 시약으로서 적어도 약 2.1당량의 디하이드로 피란을 사용하여, p-톨루엔설폰산의 존재하에 메틸렌 클로라이드 중에서 반응시키는 것이 가장 바람직하다. 반응은 일반적으로 20 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 15분 내지 4시간, 바람직하게는 약 2시간에 걸쳐서 수행한다.
락톤 환의 가수분해적 분해는 극성 유기 용매중에서 염기, 바람직하게는 수성 알칼리 금속 염기를 사용하여 수행한다. 수산화리듐, 수산화나트륨, 수산화칼륨등과 같은 염기의 수용액을 불활성 대기(예, 질소)하에서 락톤을 함유하는 극성 유기 용매에 가한다. 첨가하는 염기의 농도는 약 1 내지 4M이 바람직하며, 2.8 내지 3M이 더욱 바람직하다. 약 몰과량의 염기, 바람직하게는 락톤 1몰당 1.05몰의 염기를 사용한다. 수산화칼륨이 바람직한 염기이다. 염기 수용액을 질소하에서 테트라하이드로푸란 또는 1차 알코올(예, 메탄올)과 같은 용매중의 예비 제조된 락톤 용액에 가한다. 가수분해는 실온 내지 100℃에서, 바람직하게는 질소하의 환류에서 용액을 가열하여 수행한다. 반응의 진행은 박층 크로마토그라피(tlc)로 모니터하는 것이 유리하다.
락톤의 가수분해에 의해 생성된 하이드록실 그룹을 염기에 불안정한 에테르를 제공하는 시약을 사용하여 에테르로 전환시킨다. 이러한 그룹은 R2로 표시되며, 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹으로서 정의된다. 이러한 그룹은 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 알킬, 페닐 또는 아릴알킬이며, 3개가 모두 동시에 메틸일 수 없다)로 가장 잘 설명된다. 본 발명의 목적을 위해서, 알킬은 탄소수 1 내지 6의 라디칼을 의미한다. 아릴 알킬은 알킬이 저급 알킬과 동일한 의미를 가지며, 아릴이 제한없이 페닐, 알킬 치환된 페닐 및 나프틸인 라디칼이다. 특히 바람직한 실릴그룹은 3급-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리페닐실릴, 3급-부틸디페닐실릴 및 2,4,6-트리-3급-부틸페녹시디메틸실릴 라디칼이다.
실릴화제를 사용하는 경우, 이러한 시약에 사용된 통상의 표준 조건을 사용한다. 예를 들면, 반응은 일반적으로 과량의 실릴화제(2.2 내지 4당량)와 실릴화제에 대해 과량의 질소-함유 화합물(예, 이미다졸)을 사용하여 극성 비양자성 용매중에서 수행한다. 실릴화는 일반적으로 0 내지 50℃에서 수행된다.
바람직하게는 이미다졸 6당량 및 3급-부틸디메틸 실릴 클로라이드 약 3당량을 하디드록시 산 염의 무수 디메틸포름아미드 용액에 가하고 약 실온에서 밤새 교반한다. 바람직하게는 반응의 종결 여부는 tlc로 확인한다. 이 반응은 산의 실릴 에테르 및 실릴 에스테르를 제공한다. 실릴 에스테르는 원치않는 생성물이므로, 분리하지 않고, 반응 포트에 물을 가한 다음 실릴 에테르 화합물을 그의 유리산 형태로 회수하여 동일반응계 내에서 가수분해시킨다.
생성된 일반식(4)의 유리 산은 이어서 일반식(7)의 알데히드로 전환시킨다. 이러한 전환 반응은 여러가지의 적절한 방법으로 수행할 수 있으며, 바람직한 방법을 예시하기 위해서 본원에 4가지 방법을 기재하였다. 제1방법에서, 일반식(4)의 화합물을 에스테르화하여 일반식(5)의 화합물을 수득한 다음 환원시켜 일반식(6)의 알코올을 생성시키고, 이를 일반식(7)의 알데히드로 산화시킨다. 제2의 방법에서, 일반식(4)의 유리산을 일반식(6)의 알코올로 환원시킨 다음 알코올을 알데히드(일반식(7))로 산화시킨다. 제3의 방법에서 일반식(4)의 유리산을 에스테르호한 다음 생성된 에스테르를 직접 일반식(7)의 알데히드로 환원시킨다. 제4의 방법에서는 먼저 유리산을 산 할라이드(아실 클로라이드)로 전환시킨 다음 로젠문트의 환원 반응을 수행하여 알데히드를 생성시킨다.
제1방법에서, 제1단계는 예를 들어 알킬 요오다이드 또는 디아조알칸 시약을 사용하여 표준 에스테르화 공정으로 유리산을 에스테르화시키는 것이다. 여기에서 알킬 및 알칸은 저급 알킬에 대해 상술한 바와 동일하다.
시약이 알킬 요오다이드, 바람직하게는 메틸 요오다이드인 경우에, 반응은 탄산 수소 나트륨과 같은 약 염기를 함유하는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비양자성 용매중에서 수행한다. 거대과량의 알킬 요오다이드(예를 들면, 약 7 내지 10당량) 및 상응하는 거대 당량의 염기를 사용한다. 반응은 바람직하게는 불활성 대기, 예를 들면 질소 대기하, 및 사용한 알킬 요오다이드의 비점을 초과하지 않는 약간 상승된 온도에서 수행한다. 시약이 메틸 요오다이드인 경우, 반응은 바람직하게는 약 40 내지 45℃에서 수행한다. 반응을 수행하기 위해서는 일반적으로 많은 통상적으로는 16 내지 24시간이 소요된다. 반응의 종결은 tlc로 확인할 수 있다. 초기의 반응 시간 후 반응이 완결하지 않으면, 알킬 요오다이드 1당량 및 상응하는 양의 염기를 더 가하여 계속해서 전과같이 반응시킨다. 이러한 공정을 반응이 종결될때까지 반복한다.
디아조알칸, 바람직하게는 디아조메탄을 사용하는 경우, 반응은 디아조메탄을 생성하고 디아조메탄을 유리산과 반응시키는 표준 방법을 사용하여 수행한다.[참조예 : F Arndt. Org. Syn. Coll. Vol II, 165(1943) and H. von Pechmann, Chem. Ber 27, 1888(1984) and 28, 855(1985)]. 제1방법의 제2단계에서, 카복실산 에스테르의 알코올[일반식(6)]의 환원은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 수소화 알루미늄 리튬과 같은 금속 수소화물에 의해 수행된다. 반응은 선택된 환원제와 상용적인 적합한 용매중에 및 바람직하게는 불활성 대기하에서 50℃ 이하의 온도에서 약 4시간동안 수행한다.
환원제가 디이소부틸알루미늄 하이드라이드인 경우, 반응은 톨루엔, 벤젠 또는 유사한 비극성 용매중에서 수행된다. 반응 용액을 실온으로 가온시킨 후, 톨루엔중의 이소부틸알루미늄 하이드라이드를 카복실산에스테르를 냉각시킨 용액에 가하면, 반응은 일반적으로 30 내지 45분후에 종결된다. 통상 2.5당량의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원 반응을 수행한다. 반응은 tlc로 모니터할 수 있는데, 만약 반응이 종결되지 않았으면, 하이드라이드를 더 가하고 30분간 더 교반시킨다. 비 반응된 하이드라이드는 물 및 불화나트륨 또는 황산나트륨과 같은 알칼리 금속 염을 가하여 분해시킨다.
또한, 카복실산 에스테르는 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 등과 같은 극성 용매중의 수소화 알루미늄리튬을 사용하여 알코올로 환원시킬 수 있다. 수소화알루미늄 리튬 환원반응은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 대해 상술한 바와 동일한 비율의 물질 및 동일한 반응조건을 사용하여 수행한다.
알코올의 알데히드로의 산화는 순한 산화제를 사용하여 수행한다. 산화 반응을 수행하기 위해서는 순한 산화제중의 어느 것이라도 사용할 수 있으나. 약 -10 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 15 내지 25℃에서, 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 15분 내지 45분동안 삼산화크롬(VI), 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 바람직하게는 피리딘, 헥사메틸포스포르산 트리아미드, 3,5-디메틸피라졸, 바람직하게는 피리딘 존재하의 삼산화 크롬 또는 나트륨 아세테이트와의 피리디늄 클로로크로메이트 및 디클로로메탄, 디클로로에탄, 바람직하게는 디클로로메탄, 또는 그들의 혼합물과 같은 유기 용매를 사용하여 일반식 7의 알데히드를 수득하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 이러한 반응은 불활성 대기(예를 들면, 질소)하에, 무수 조건하에서 수행한다.
제2의 방법은 간단히 유리산을 알코올로 직접 환원시킨 다음 알코올을 일반식(7)의 알데히드로 산화시킴으로써 수행된다. 제1단계에서, 알코올의 산의 환원은 보란 메틸 설파이드를 사용하여 수행한다. 이 반응에서, 메틸 에스테르를 극성 용매에 용해시키고, 용액을 약 0 내지 25℃의 욕에서 안정화시킨후 계를 무수질소로 퍼어즈한다. 보란 메틸 설파이드 약 3당량을 교반하면서 적가한 후 약 6시간까지, 바람직하게는 약 3.5시간까지 계속해서 교반하면서 반응을 수행한다.
알코올이 수득되면 일반식(6)의 화합물을 일반식(7)의 화합물로 산화시키는 반응에서 상술한 방법에 따라서 알데히드로 산화시킨다.
제3의 방법은 먼저 일반식(4)의 유리산을 상술한 방법에 의해 에스테르화한 다음 일반식(5)의 에스테르를 저온에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 직접 알데히드로 환원시키는 것이다. 반응은 상술한 바와 동일한 비율의 반응물을 사용하여 수행하지만, 이 경우에는 반응을 약 -70℃ 정도의 온도에서 수행한다.
제4의 방법에서, 유리산은 산을 0 내지 30℃에서 티오닐 클로라이드, 삼염화인 또는 옥살린 클로라이드와 반응시켜 먼저 그의 산 할라이드(클로라이드)로 전환시킨 다음 0 내지 50℃에서 H2및 황산 바륨상 팔라듐 또는 이의 상응물을 사용하여 로젠문트의 환원시킴으로써 알데히드로 환원시킨다.
일반식(8)의 프로파길알코올의 형성은 할로겐화 알칸, 에테르, 탄화수소화 같은 적절한 무수 유기 용매중 바람직하게는 질소와 같은 불활성 대기하에서 금속 아세틸 라이드를 사용하여 수행한다. 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 예비 형성된 알데히드 용액에 질소하에서 에티닐 마그네숨 클로라이드, 에티닐 마그네슘 브로마이드, 에티닐 마그네슘 요오다이드, 리튬 아세틸라이드 에틸렌 디아민 착화물 및 에티닐 리튬과 같은 과량의 금속 아세틸라이드 시약을 가한다. 바람직한 금속 아세틸라이드는 에테닐 마그네슘 클로라이드이다. 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃에서, 반응이 종결될때까지(tlc로 확인할 수 있음), 일반적으로 30분 이내, 더 보편적으로는 5 내지 10분 이내에 수행된다.
프로파길알코올 에피머의 혼합물은 크로마토그라피법, 예를 들면, 비-극성 용매중의 중등도의 극성 용매의 다양한 혼합물을 사용한 실리카겔 tlc 또는 칼럼 크로마토그라피로 단일의 순수한 프로파길 에피머를 함유하는 분획으로 분리시킬 수 있다.
경우에 따라, 알렌 이성체의 혼합물(일반식 Ia와 Ib, 또는 일반식 Ia'와 Ib') 또는 4개 성분의 혼합물에 대한 분리단계를 삭제한다.
프로파길알코올의 알렌으로의 전환은 입체특이적 동적체화/자리옮김을 일으키는 반응으로 수행할 수 있다. 이러한 방법으로, 단일 프로파길알코올 에피머를 상응하는 단일 알레닐 입체이성체로 전환시킬 수 있다. 본원에서 저급 트리알킬 오르토아세테이트와 촉매량의 저분자량 알카노산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산등)을 사용하는 클라이젠(Claisen)형 자리옮김 방법으로 자리옮김을 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 촉매량의 산은 트리알킬 오르토아세테이트 용적에 대해 5용적% 이하의 양이다. 사용할 수 있는 트리알킬 오르토아세테이트로는 트리메틸 또는 트리에틸 오르토아세테이트등이 있다. 프로파길알코올을 바람직하게는 질소화에서 오르토아세테이트에 대해 촉매량의 알카노산, 일반적으로 약 1용적%와 함께 트리알킬 오르토아세테이트중에 용해시킨다. 오르토에스테르를 프로파길알코올과 반응시켜 혼합된 트리알킬 오르토에스테르를 수득한 후 분리하지 않고 포트를 가열하여 동일반응계 내에서는 자리옮김을 일으킨다. 반응 플라스크를, 예를 들면 약 150 내지 250℃에서 예열된 오일욕중에 침지시키고, 포트온도를 약 100 내지 130℃, 바람직하게는 약 110 내지 120℃로 유지시키면서 단기간, 약 30분동안 교반한다. 가열기간 동안에, 상술한 바와 동일한 비율의 오르토아세테이트 및 알카노산의 혼합물을, 동일용적의 트리알킬 오르토에스테르-알칸올산을 반응계로부터 증류시키면서 계에 가한다. 반응 욕은 증류 동안에 약 170 내지 175℃로 유지시키는 것이 바람직하다. 생성물은 일반식(9)의 에스테르이다.
최종 생성물을 수득하기 위해서, 분자상의 알렌부위 또는 다른 부위의 입체 화학에 영향을 끼치지 않는 방법으로 일반식(9)의 알렌 그룹과 산 작용기 사이에 한개의 탄소를 가하는 것(동족체화)이 필요하다. 목적하는 동족체는 일반식(13)으로 표시된다. 이러한 동족체화는 당해 분야에 공지된 여러방법으로 수행할 수 있다. 바람직한 방법은 R2그룹을 동시에 분해하여 일반식(13)의 화합물을 생성하는 동족체화의 마지막 단계에서 강염기를 사용한다. 다른 반응 순서에서는 일반식(13)의 C-9 하이드록실 그룹을 수득하기 위해서 동족체를 형성시킨 후 염기 처리를 요한다.
클라이젠 자리옮김에 의해 생성된 알킬 에스테르는 에스테르를 금속 수소화물(예를 들면, 수소화 알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등)과 같은 적절한 환원제로 상응하는 일급 알코올로 환원시킴으로써 동족체화 시킬 수 있다. 이 알코올을 우수한 이탈 그룹인 작용성 그룹으로 전환시킨 다음 알칼리 금속 시안화물 및, 계속해서 강염기로 처리하여 니트릴 및 R2그룹의 C-9 둘다를 가수분해시킨다.
알코올로부터 전환될 수 있는 이탈 그룹은 예를 들면 브로모 또는 클로로와 같은 할로 그룹 또는 설포닐 에스테르이다. 알코올은 당해 분야에 공지된 여러방법에 의해 상응하는 할로 화합물로 전환시킨다. 이어서 이러한 생성물을 알칼리금속 시안화물, 예를 들면 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물로 처리하여 니트릴을 제조한다. 이어서 이 니트릴을 R2에 불안정한 에테르 그룹도 가수분해 시키는 강염기로 가수분해한다.
또한, 알코올을 니트릴 제조시에 알킬 또는 아릴알킬 설포닐 에스테르 형성 시약으로 처리한다. 이러한 시약으로는 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 유사한 설포닐 할라이드가 바람직하다. 설포닐 에스테르를 알칼리 금속 시아나이드 염, 바람직하게는 시안화 나트륨 또는 시안화 칼륨을 사용하여 니트릴로 전환시킨다. 이어서 이 니트릴을 동시에 R2그룹을 가수분해하면서 산의 형성에 효과적인 강산으로 처리하여 일반식(13)의 화합물을 수득한다.
또 다른 방법은 일반식(9)의 에스테르 작용기를 알데히드로 환원시키고, 위팅 반응(witting reaction)을 수행하여 가수분해시킨후 생성된 동족체 알데히드를 산화시킨 다음 생성된 산을 염기로 처리하여 R2그룹을 가수분해시키는 방법이다. 이러한 반응단계에서, 일반식(9)의 에스테르를 그의 상응하는 알코올로 환원시키고 알데히드로 산화시킨다. 또한, 에스테르는 저온, 예를 들면 -70℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 알데히드로 직접 환원시킬 수 있다. 이어서 생성된 알데히드인 생성(페닐)3P=CHOCH3및 계속해서 Hg(OAc)2/Kl로 처리하여 일반식(14)의 알데히드 동족체를 수득한다. 알데히드를 상술한 바와 같은 순한 산화제로 처리하여 보호된 산을 수득한다. 보호된 산을 강염기의 희석 용액으로 처리하여 R2그룹을 가수분해시킨다. 염기 가수분해 조건은 하기에 상세하게 설명한다.
제3의 방법은 아른트-아이스테르트(Arndt Eistert) 합성법이다. 예를 들면, 일반식(9)의 에스테르를 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여 산할라이드(클로라이드)로 전환시킨 다음 디아조메탄으로 처리하여 디아조케톤을 수득한다. 이어서 디아조케톤을 산화 은 및 물을 사용하여 동족체화 산으로 자리옮김 시킨다. 이어서 이 산을 염기로 처리하면 R2그룹이 가수분해되어 일반식(13)의 화합물이 생성된다.
일반식(9)의 화합물을 그의 동족체인 일반식(13)의 화합물로 전환시키는 바람직한 방법은 먼저 일반식(9)의 에스테르를 그의 상응하는 알코올로 환원시키고, 알코올의 설포닐 에스테르를 생성시킨 다음, 설포닐 에스테르를 알칼리 금속 시아나이드로 처리하여 니트릴을 수득한 후, 니트릴 R2염기에 불안정한 에테르 그룹을 동시에 가수분해하면서 염기 가수분해시켜 산으로 전환시킨다.
바람직한 순서에서, 일반식(9)의 산 에스테르를 무수 조건하에서, 바람직하게는 불활성 대기하에서 금속 수소화물을 사용하여 상응하는 알코올로 환원시킨다. 무수 디에틸 에테르와 같은 무수 비양자성 극성 용매를 무수 불활성 대기하에 두고, 환원제, 예를 들면 수소화 알루미늄리튬(LAH)과 같은 금속 수소화물(2.2 내지 4당량) 및 이어서 알렌 에스테르를 가한다. 몇가지 반응 성분들을 감온, 약 0 내지 15℃에서 혼합한 다음, 용액을 10 내지 30분간, 또는 tlc로 반응의 종결이 확인될때까지 환류시키는 것이 바람직하다.
환원반응이 종결되면, 반응 혼합물을 다시 0 내지 15℃로 냉각시키고 과량의 시약(LAH)을 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 카보닐-함유 화합물과 반응시켜 차후의 완전한 분해를 조절하고, 분해가 끝나면 칼륨나트륨 타르트레이트 또는 유사한 알루미늄 착화물-형성 염과 같은 수성 착화제를 추가로 가한다.
니트릴을 제조하기 위해서, 상기 단락에서 제조된 일급 알코올을 먼저 알킬-또는 아릴알킬설포닐 에스테르(예를 들면, 메탄설포닐 에스테르 또는 p-톨루엔설포닐 에스테르 유도체)로 전환시킨다. 할로겐화 알칸(예, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄)과 같은 무수 극성 유기 용매중에 용해된 알레닐 알코올을 트리에틸아민과 같은 무수 트리알킬아민과 함께 반응 플라스크에 혼입시킨다. 반응 플라스크에 무수 질소를 퍼어즈하고, 반응 혼합물을 약 -40 내지 25℃로 냉각시킨다. 무수 유기 용매중에 용해된 설포닐 에스테르-형성 시약(예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드)을 교반하면서, 반응 혼합물의 온도를 약 -40 내지 20℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 -20℃로 유지시키면서 가한다. 약 2배 몰 과량의 에스테르-형성 시약을 사용한다. 설포닐 에스테르-형성 시약의 참가가 끝나면(약 15 내지 30분), 반응 혼합물을 tlc로 반응의 종결이 확인될때까지 약 -30 내지 -10℃에서 교반한다. 반응이 종결되면, 냉각 욕을 치우고 추가의 트리알킬아민을 가하여 유기 용매중에 미리 용해시킨다. 중탄산나트륨 수용액 또는 유사한 염기 용액을 격렬하게 교반하면서 가하여 과량의 에스테르-형성 시약을 분해시킨다.
니트릴은 알칼리 금속 시안화물, 가장 바람직하게는 시안화 칼륨을 사용하여 생성시킨다. 반응은 극성 용매(예를 들면, 디메틸 설폭사이드)중에 불활성 대기하에서 50 내지 120℃에서 1시간동안 수행한다. 무수 조건이 바람직하다.
금속 시안화물 약 5 내지 8당량을 먼저 질소와 같은 불활성 대기하에서 플라스크에 넣는다. 용매를 가하고 플라스크를 약 75 내지 80℃로 예열된 욕에 넣는다. 이어서 반응 용매중에 용해시킨 중간체를 가한다. 가열 및 교반은 2시간 까지, 바람직하게는 1시간 또는 tlc로 반응이 종결되었음이 확인될때까지 계속한다.
염기에 의한 니트릴의 가수분해로 염[일반식(13의) - COOM]이 수득되며, 이를 산성화시켜 유리산을 수득할 수 있고, 동시에 상술한 바와 같이 염기에 불안정한 에테르인 C-9 하이드록시 그룹을 탈보호한다. 이러한 가수분해는 알칼리 금속 수산화물 염기(예를 들면, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨)와 같은 강염기의 묽은 용액을 사용하여 수행하다. 묽은 용액의 농도는 0.05 내지 2M, 바람직하게는 약 0.5M이다. 적절한 용매는 예를 들면, 물과 혼화성인 2-메톡시에탄올 또는 유사한 극성용매이다. 불활성 대기를 유지하는 것이 바람직하다. 온도 및 시간에 있어서는, 용매를 약 72시간동안 환류 가열하여 반응을 수행한다.
이들 가수분해는 반응 플라스크에 용매 및 반응물을 넣고, 물중에 예비 용해시킨 염기를 가한 다음 계를 질소로 퍼어즈하여 수행한다 : 이어서 반응 혼합물을 약 60시간 동안 환류한다. 냉각된 반응 혼합물을 중화시킨 다음 9-하이드록시-1-산 생성물을 분리한다.
일반식(13) 및 (15)의 산을 일반식(4)의 에스테르화에 대해서 상술한 바와 동일한 방법으로 에스테르화한다.
C-9 하이드록실 그룹의 산화는 일반식(6)의 산화에 관한 설명에서 상술한 바와 같은 순한 산화제로 수행한다. 산화제로는 삼산화 크롬(4.5 내지 10당량) 및 3,5-디메틸 피라졸 또는 콜린스 시약(삼산화 크롬 및 피리딘)이 바람직하며, 반응은 극성 비양자성 용매중에, 불활성 대기하에 수행한다. 시약을 감온, 약 -30 내지 -10℃에서 교반하면서 용매와 합하여 시약을 골고루 혼합한다. 알코올 부가 용매에 가하고, 첨가하는 동안 및 나머지 반응기간, 일반적으로 약 1 내지 2시간동안 초기의 감온을 유지시킨다. 반응을 약 1시간동안 무수 질소하, 메틸렌 클로라이드중에서 수행하는 것이 바람직하다.
C-11 및 C-15 차단 그룹의 가수분해는 산, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알카노산, 또는 할로겐화 수소산에 의해 수행된다.
아세트산을 사용하는 경우, 당해 분야에 공지된 표준 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 표준 가수분해 방법에는 아세트산 및 극성용매(예, 테트라하이드로푸란)를 사용한다. 알킬 에스테르, 빙초산, 물 및 유기용매를 질소하에서 플라스크 중에서 혼합하고, 저온, 약 20 내지 60℃, 바람직하게는 40℃에서 16시간까지, 바람직하게는 12시간동안 가열한다. 바람직한 반응 매질은 유기 용매 5 내지 15W/V%와 함께 20 내지 60W/V%의 수성 빙-초산 85 내지 95W/V%로 구성된다. 가장 바람직한 반응 매질은 물 60W/V%, 아세트산 30W/V% 및 테트라하이드로푸란 10W/V%로 구성된다.
또한, 에테르 그룹의 가수분해는 알로겐화 수소, 바람직하게는 수 불혼화성 용매중에 분산된 산의 수성 용액으로 수행할 수 있으며, 바람직하게는 제거제를 사용하여 방출된 차단 그룹과 반응시키고, 반응은 -40℃ 내지 50℃에서 약 5분 내지 4시간에 걸쳐 수행한다. 이 방법은 할로겐화 수소의 수용액을, 중간체를 용해시킨 수 불혼화성 용매와 함께 교반시키는 것으로 이루어진다. 할로겐화 수소는 불화수소, 염화수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소일수 있다. 산은 약간의 몰과량, 예를 들면 산 적어도 약 2.05당량으로 존재해야 하지만, 반응은 과량의 산, 예를 들면 10당량 이상까지 사용하여 수행할 수 있다. 2.05 내지 3.0당량을 사용하는 것이 바람직하며, 약 2.5당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 어떠한 수불혼화성 유기 용매라도 사용할 수 있지만, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소를 사용하는 것이 바람직하다, 방출된 차단그룹을 분리하기 위해서, 반응성 제거물질을 반응 혼합물에 가한다. 이 제거물질로는 머캅탄, 예를 들면 머캅토에탄올이 바람직하다. 제거물질은 2.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 약 2.0당량으로 존재한다. 반응은 약 -30 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 50℃에서 약 30 내지 60분 후에 종결된다.
구조식(I')의 R 알렌 이성체를 제조하는 경우, 감압하에서 용매를 제거하면 생성물이 오일로 수득된다. 오일상 물질은 저온, 바람직하게는 -20 내지 0℃로 냉각하면 자발적으로 결정화한다.
결정성 물질은 통상의 제결정법으로 정제할 수 있다.
구조식(I')의 R 알렌 이성체는 위궤양 및 십이지장 궤양의 치료 및 예방에 대단히 유용하다.
구조식(I')의 R 알렌 이성체는 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 약물과 조합하여, 경구 또는 비경구투여 또는 기관지 확장제의 경우에는 흡입용으로 적절한 약제학적 조성물의 형태로, 여러 광범한 투여량 형태로 투여할 수 있다. 이 화합물은 필수적으로 화합물 및 약제학적 담체로 이루어진 약제학적 조성물로서 투여한다. 약제학적 담체는 고체 물질, 액체 또는 에어로졸일 수 있으며, 그중에 화합물을 용해시키거나, 분산시키거나, 현탁시키며, 임의로는 소량의 보존제 및/또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 사용할 수 있는 적절한 보존제에는 벤질 알코올 등을 포함할 수 다. 적합한 완충제에는 나트륨 아세테이트 및 약제학적 인산염 등을 포함한다.
액체 조성물은 예를 들면 액제, 유화제, 현탁액제, 시럽 또는 엘릭서제의 형태일 수 있다. 고체 조성물은 정제, 산제, 캅셀제, 환제 등의 형태를 취할 수 있으며, 바람직하게는 간단히 투여를 위한 단위 투여량 형태 또는 정밀 투여량일 수 있다. 적합한 고체 담체는 약제용 전분, 락토오즈, 나트륨 삭카린, 탈쿰, 아황산 나트륨 등을 포함한다.
흡입 투여의 경우, 구조식(I')의 R 알렌 이성체를 공용매(예, 메탄올)와 함께 불활성 추진제중의 구조식(I')의 R 알렌 이성체 화합물 및 임의의 보존제 및 완충제로 이루어진 에어로졸로서 투여할 수 있다. 흡입 투여에 관한 일반적인 추가 사항은 미합중국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호를 참고할 수 있다.
구조식(I')의 R 알렌 이성체의 정확한 유효 투용량은 투여형태, 치료해야 할 상태 및 숙주에 따라 변화될 수 있다.
본 발명을 더 설명하기 위해 다음의 실시예를 추가 기재하였으며, 이들로만 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤
자기교반 막대 및 드라이어라이트
건조관(Drierite
drying tube)이 장치된 11 환저 플라스크에 (1α, 4α-디하이드록시-3β-(3α-하이드록시-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트산 락톤 16.5g, 메틸렌 클로라이드 500ml, 디하이드로피란 8.8ml 및 p-톨루엔설폰산 H2O의 수개의 결정을 채운다. 이러한 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 트리에틸아민 2적을 가하고 용액을 2분간 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액 50ml로 1회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔사를 수득한후 최소량의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 순수핵산에 채워진 실리카 겔 500g으로 충진된 직경 7.5cm의 칼럼상에 적용한다. 이어서 칼럼을 헥산중의 에틸 아세테이트 20 내지 40%의 구배로 용출시킨다. 적절한 분획들을 합하고 증발건고시켜 표제 화합물을 수득한다.
유사한 방법으로 전항의 출발 화합물 대식 적절히 치환된 페녹실락톤을 사용하여 다음과 같은 화합물을 제조할 수 있다 :
(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-프로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3-α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤; 및 (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤.
[실시예 2]
칼륨(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트산
자기 교반기와 상부에 질소유입구가 있는 환류 냉각기가 장치된 반응 플라스크에 테트라하이드로푸란 25ml 및 (1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 락톤 5g을 채운다. 현탁액을 반응물이 용해될때까지 교반하고 플라스크를 질소로 퍼어즈하여 진공으로 만든다. 2.91M KOH/H2O의 분취량 3.82ml를 가하고, 반응 플라스크를 다시 질소로 퍼어즈하여 진공으로 만든다. 용액을 질소하에서 반응이 종결될때까지(tlc로 모니터 함) 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 증발 건고시킨 후, 톨루엔 50ml에 용해시키고 진공하에서 증발건고시켜 표제 화합물을 수득한다.
출발물질로서 실시예 1의 동족체를 사용하여 유사한 방법에 따라 반응을 수행하여, 실시예 1에서 제조된 모든 화합물을 상응하는 칼륨염으로 전환시킨다.
[실시예 3]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트산
칼륨(1α-하이드록시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세테이트의 분취량 7.76g을 반응 플라스크에 넣고 무수 디메틸포름아미드 25ml를 가한다. 교반한 혼합물에 이미다졸 4.32g을 가하고, 이어서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드의 분취량 4.7g의 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 30 내지 45분간 세차게 교반하면서 물 5ml를 가한다. 디에틸에테르로 추출하고, 계속해서 포화염화나트륨 수용액으로 추출하여 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하여 생성물을 회수한다. 잔사를 10용적% 에틸 아세테이트/헥산중에 슬러리화된 실리카 겔 95g으로 충진된 350ml ＂C＂반응 유리 여과 깔때기에 통과시켜 정제하고, 유리산을 10% 에틸 아세테이트/헥산 11로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하여 용매를 제거한 후 표제 생성물을 얻는다.
동일한 방법으로, 실시예 2에서 제조된 화합물을 상응하는 t-부틸디메틸실릴 에테르 화합물로 전환시킨다.
[실시예 4]
메틸(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세테이트 무수 디메틸포름아미드 80ml, (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산 6.24g, MaHCO3 3.00g 및 메틸 요오다이드 12.01g을 교반기와 환류 냉각기가 부착되어 있으며, 상부에 N2/진공/격막 유입구가 있는 반응 플라스크에 넣는다. 플라스크에 질소를 5회 퍼즈하여 진공으로 만든 다음 40 내지 45℃로 가열하여 밤새 교반시킨다. 메틸 요오다이드(1.46g)를 더 가하고, 제2일밤에 걸쳐서 40 내지 45℃에서 계속해서 반응시킨다. 다음에는 반응혼합물에 물 500ml를 가하고, 메틸렌 클로라이드 50ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 층을 합하여 등용적의 헥산으로 더 희석한다. 생성된 유기층을 물 50ml씩으로 2회, 포화 염화나트륨 50ml로 1회 세척하여 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 잔사를 얻은 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 정제한다. 실리카 겔은 15% 에틸 아세테이트/헥산중에서 제조되며, 그러한 용매 혼합물을 사용하여 화합물을 용출시킨다. 적절한 분획을 합하여 증발건고시키면 표제 화합물이 수득된다.
실시예 3에서 제조된 화합물을 출발물질로 하여 동일한 방법으로 반응시키면, 실시예 3에서 제조된 화합물 각각을 그의 메틸 에스테르로 전환시킬 수 있다.
[실시예 5]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-2-에탄-1-올 N2/진공/격막 유입구가 부착된 반응 플라스크에 무수 톨루엔 53ml를 도입시키고, 여기에 메틸(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-사이클로펜트-2α-일)아세테이트 5.3g을 용해시킨다. 반응물을 빙욕중에서 냉각시키고 질소로 5회 퍼어즈하여 진공으로 만든다. 건조한 주사기 전달법을 사용하여 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 21.4ml(톨루엔중 1.0M)를 부가 깔때기에 놓고, 약 20분에 걸쳐 냉-반응용액에 가한다. 다음에는 빙욕을 치우고 30분 후에 반응 혼합물을 tlc로 검사한다. 반응이 완결되지 않았으면, 수소화물용액 4.28ml를 더 가한다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 무수 헥산 26ml로 희석하고, 세차게 교반하면서 불화나트륨 분말 4.32g을 가한다. 물 1.39ml를 교반하면서 가한다. 계속 교반하면서 30 내지 40분이 더 경과한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 메틸렌 클로라이드 100ml로 헹군다. 용매를 진공하에 증발시키고, 실라카 겔 칼럼 크로마토그라피로 잔사를 정제한다. 표제 화합물의 1H NMR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.46-5.83 2H, m, H-13-14
4.92 m, H-2' THP
4.81 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
0.89 9H, s, 3급-부틸
0.5 s, 실릴메틸
0.7 s, 실릴메틸
3.8-4.15 3H, m, H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
3.62 2H, m, H-6
동일한 방법으로, 실시예 4에서 제조된 화합물을 그들의 상응하는 알코올로 전환시킬 수 있다.
[실시예 6]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-2-에탄-1-올
다음 방법은 언급한 알코올을 제조하는 다른 방법이다.
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트산분취량 1.08g을 평량하여 교반기와 격막/N2/진공 유입구가 장치되어 있는 환저 플라스크에 넣는다. 무수 테트라하이드로푸란 11ml를 가하여 아세테이트를 용해시킨다. 플라스크를 약 18 내지 20℃의 수욕에 넣고, 무수 질소로 5회 퍼어즈한다. 보란 메틸 설파이드 0.392ml를 30분에 걸쳐 적가한다. 약 3.5시간동안 교반을 계속한다. 메탄올 1ml을 적가하고 참가속도로 개스용출을 조정한다. 메탄올 5ml를 더 가한다음 용액을 30분 더 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 잔사를 메탄올에 용해하고 재농축시킨다. 제2농축물을 디에틸 에테르 25ml에 용해시키고, 물 5ml로 1회, 포화 중탄산나트륨 수용액 5ml로 1회, 염수 5ml로 1회 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 건조시킨 용액을 여과하고 농축시키면 무색의 오일이 수득된다.
수득된 오일을 10% 에틸아세테이트/헥산중에 채워진 실리카 겔 10g의 칼럼을 통과시켜 정제한다. 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헥산 200ml, 20% 에틸 아세테이트/헥산 200ml 및 30% 에틸 아세테이트/헥산 200ml의 순으로 용출시키면 분획 20ml가 모여진다. 분획 12 내지 30을 합하고 진공중에 용매를 제거하여 표제 생성물을 무색 오일로 수득한다.
[실시예 7]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드
반응 플라스크에 부가깔때기 및 무수 질소 유입/유출 밸브를 장치하고, 플라스크에 무수 메틸렌 클로라이드 150ml 및 무수 삼산화크롬(VI) 5.96g을 넣는다. 무수 질소로 퍼어즈하여 플라스크를 진공으로 만들고 빙욕중에서 대략 15℃로 냉각시킨다. 이어서 세차게 교반하면서 무수 피리딘 9.46g을 플라스크에 가한 후 반응혼합물을 무수 질소하, 주위온도에서 30분간 세차게 교반한다. 질소하에서 무수 셀라이트(5.0g)을 가하고, 계속해서 무수 메틸렌 클로라이드 18.5ml중의 (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-2-에탄-1-올 4.7g의 용액을 가한다. 반응용액을 15 내지 20분간 교반하거나, tlc에 의해 반응이 종결되었음이 확인될때까지 교반시키고, 미분된 황산 수소 나트륨 일수화물 12.5g을 가한다. 15분간 더 세차게 교반한 후 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 매회 메틸렌 클로라이드 50ml로 3회 세척한다. 메틸렌클로라이드 용액을 합하여 물 50ml로 3회 세척하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 25ml으로 2회 역추출한다. 건조시킨 (무수 황산 나트륨) 메틸렌 클로라이드 용액을 진공하에서 증발시켜 표제화합물을 수득한다. 표제화합물에 대한 1H NMR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.46-5.73 2H, m, H-13-14
4.95 m, H-2' THP
4.80 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
0.89 9H, s, 3급-부틸
0.5 s, 실릴메틸
0.7 s, 실릴메틸
3.9-4.15 3H, m, H-11, 16
4.23 1H, m, H-9
4.50 1H, m, H-15
9.75 1H, m, H-6
동일한 방법으로 실시예 5 및 6에서 제조된 화합물은 다음과 같은 화합물로 언급될 수 있는 그들의 상응하는 아세트 알데히드로 전환시킨다 : (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모페녹시) - 1(E) - 부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트 - 2α - 일) - 아세트알데히드; 및 (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드.
[실시예 8]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드
또한, 언급한 알데히드는 다음의 반응에 따라 실시예 4의 메틸 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다. 메틸-1(α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세테이트 분취량 100mg을 평량하여 교반기 및 격막/N2/진공 유입구가 부착된 환저 플라스크에 넣는다. 톨루엔 1ml를 가하고, 그 계를 N2로 5회 퍼어즈하여 진공으로 만든다. 용액을 드라이 아이스/이소프로판올 욕에서 냉각시키고, 톨루엔중의 1M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 용액 0.324ml를 약 8분에 걸쳐 적가한다. 용액을 -78℃에서 2시간동안 질소하에서 교반한 다음 디에틸에테르 10ml로 희석한다. 냉 욕을 치우고 포화 염화 암모늄 수용액 4ml를 가하고, 생성된 용액을 30분간 격렬하게 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과한다. 수층을 디에틸에테르로 추출하고, 추출물을 합하여 건조시킨 후 용매를 진공중에서 제거하여 표제화합물을 오일로서 수득한다.
이러한 방법을 사용하여 실시예 4에서 제조된 다른 메틸 에스테르라도 그의 상응하는 알데히드로 전환시킬 수 있으며, 예를 들면 다음과 같다 : (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)아세트알데히드; 및 (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드.
[실시예 9]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-올
압력 평형부가 깔때기 및 무수 질소 유입/유출 밸브가 장치된 반응 플라스크에 무수 메틸렌 클로라이드 30ml중의 (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-아세트알데히드 4.65mg(7.9 밀리몰)의 용액을 가한다. 플라스크를 무수 질소로 퍼어즈하여 진공으로 만들고, 세차게 교반하면서 대략 15℃로 냉각시킨다. 그 용액에 테트라하이드로푸란중의 1.25M 에티닐 마그네슘 클로라이드 용액 9.0ml를 가한 후 포트를 주위온도에서 5 내지 10분동안 교반시키거나, tlc로 반응의 종결이 확인될때까지 교반시킨다. 메틸렌클로라이드 30ml 및 여과한 따뜻한(35℃) 포화 염화 암모늄 수용액 50ml를 가한 다음, 용액을 5 내지 10분간 세차게 교반시킨다. 온수(35℃) 50ml를 5 내지 10분 더 교반하면서 가한다. 이어서 용액을 여과하고 잔류물을 메틸렌클로라이드 50ml로 세척한 후, 수층을 추가의 메틸렌 클로라이드 15ml씩으로 2회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 합하여 물 100ml와 혼합하고, 메틸렌 클로라이드 층을 제거한 후 수층을 메틸렌 클로라이드 20ml로 역추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 용매를 제거하면 표제 화합물이 오일상 잔사로서 수득된다.
이성체 각각을 다음과 같이 분리할 수 있다 : 상기에서 수득된 오일을 헥산중에서 만들어진 실라카 겔상에서 크로마토그라피하고, 생성물을 5%-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 에틸아세테이트 농도를 5%씩 증가시키면서 용출시킨다. 이렇게 하여 2개의 분획을 수득하는데, 분획 각각은 입체 화학적으로 순수한 프로파길 알코올로 구성된다.
정제되었으나 분리되지 않은, (1α,4α-디하이드록시-3β-(3α-(하이드록시-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-올의 입체이성체 2개의 혼합물과 크로마토그라피로 분리한 후의 2개의 이성체 각각에 대해 13C NMR 스펙트럼을 측정한다. C-9, C-11 및 C-15 위치의 보호 그룹은 NMR 스펙트럼을 측정하기전에 산으로 가수분해시킨다. 산 가수분해는 실시예 18의 시약 및 조건도 사용될 수 있지만, 실시예 17에서 후술하는 조건 및 시약을 사용하여 아세트산을 수행한다. 스펙트럼은 18, 500Hz의 스펙트럼의 폭, 40°의 플립(filp) 각 및 16K 데이타 표를 사용하여 75,473MHz에서 작동시킨 브루커(Bruker) WM 300 분광계의 CDCl3/CD3 OD에서 측정하며, 0.03ppm의 주파수 영역에서 디지탈 분해를 일으키는 0.1Hz 선퍼짐을 적용한 후 0에서 32K로 증가한다. 테트라메틸실란을 모든 스펙트럼에 대해 내부 표준물질로서 사용하였다.
스펙트럼의 결과 데이타는 다음 표에 나타내었다. 일반식에서 각 탄소원자에 대해 화학적 전이가 주어진다. 제1 내지 16번은 일반식(I)에 대해 문제의 특정 탄소를 표시한다. 제17 내지 20번은 페녹시 부위의 산소-치환된, 오르토, 메타 및 파라 탄소를 표시한다. 본 실시예에서 처음의 탄소 3개는 존재하지 않으므로, 화학전위가 기록되지 않고 ＂적용할 수 없음＂이라는 NA로 나타낸다. 분리된 이성체는 서로 분류하기 위해서 ＂1＂ 및 ＂2＂로 표시한다.
[이성체 혼합물]
[이성체 1]
[이성체 2]
동일한 시약 및 조건을 사용하고, 상술한 크로마토그라피 분리법을 반복하여 실시예 7 및 8에서 제조된 아세트 알데히드를 상응하는 알코올로 전환시키고, 개개의 입체이성체로 분리시킬 수 있다. 다음과 같은 화합물을 예로 들 수 있다. : (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일) - 사이클로펜트 - 2α - 일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일) - 사이클로펜트 - 2α - 일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일) - 사이클로펜트 -2α- 일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트 -2α- 일) 1-부트-3-인-2-올;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4- ( m - 메틸페녹시 ) - 1(E) -부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3- 인 -2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시 -4α-(테트라하이드로피란 -2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시) - 3β - ( 3α - (테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시페녹시) - 1(E)-부텐 -1- 일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시 -4α -(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-헥실옥시페녹시) -1-(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올; 및 (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-부트-3-인-2-올.
[실시예 10]
에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-1-6-헥사-3,4-디에노에이트
3구 플라스크에 질소 유입침, 압력 평형 부가 깔때기 및 콜드 핑거(cold finger) 냉각기가 부착된 진공형 종류 헤드를 장치한다. 트리에틸 오르토아세테이트 18ml중의 (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-1-부트-3-인-2-올의 한 이성체 3.18g의 용액에 빙초산 0.18ml을 가하여 반응 용기내로 혼입시킨다. 무수 질소를 반응 용액을 통해 버블시키고, 170 내지 175℃의 오일욕에서 교반하면서 가열한다. 30 내지 35분에 결쳐 빙초산 0.1ml 및 트리에틸 오르토아세테이트 6.0ml를 반응 용액에 가한다. 트리에틸 오르토아세테이트-에탄올-아세트산 6ml를 반응계로부터 증류해내고 뜨거운 반응 용액을 제2플라스크에 옮긴 후 반응 용액에 톨루엔 12.0ml를 가한다. 이어서 감압하에서 시약을 증류제거하여 오일을 얻는다. 오일에 톨루엔을 가한 후 감압하에서 톨루엔을 제거하면, 다음과 같은 1H NMR 스펙트럼데이타를 갖는 표제화합물이 수득된다.
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.43-5.82 2H, m, H-13-14
4.98 m, H-2' THP
4.81 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
0.89 9H, s, 3급-부틸
0.5 s, 실릴메틸
0.7 s, 실릴메틸
3.9-4.15 3H, m, 1H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
5.22 2H, m, H-4,6
4.13 2H, q J=7.0, OCH2
3.01 2H, m, H-3
1.27 2H, m, CH3
조 알레닐 에스테르를 50% 에틸 아세테이트/헥산에 대해 헥산의 구배로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 잔류성 프로파길 알코올 전구체로부터 알렌을 분리시킨다.
동일한 방법에 따라 실시예 7 및 8에서 제조된 화합물의 이성체 각각 또는 분리하지 않은 혼합물을 다음과 같은 화합물로 표시되는 그들의 상응하는 디에노에이트로 전환시킨다.
에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트;에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급 -부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라피란-2-일옥시)-4-(o-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라피란-2-일옥시)-4-(m-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모페녹시)-1-(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트;에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시) - 4 - (m - 메틸페녹시) - 1(E)-부텐-1-일) -사이클로펜트 -2α -일) 1-6-헥사 -3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트;에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사 - 3,4 -디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α - 일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시 -4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4- ( m - 헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트;에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트; 및 에틸-(1α-(3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실옥시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일) 1-6-헥사-3,4-디에노에이트.
[실시예 11]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디엔-1-올
온도계, 압력 평형 부가 깔때기, 무수 질소 유입구 및 진공 유출구가 장치된 3구 반응 플라스크에 무수 디에틸 에테르 62.5ml를 가하고, 반응계를 무수 질소로 퍼어즈한다. 다음에는 무수 질소 대기하에 교반하면서 수소화 알루미늄 리튬 분말 0.32g을 조금씩 나누어 가한다. 용액을 주위온도에서 15 내지 20분간 교반시킨 다음, 약 10℃로 냉각시킨다. 무수 디에틸 에테르 23.5ml중의 에틸-(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노에이트 6.56g의 용액을 10 내지 15℃의 온도를 유지하는 속도로 가한다. 반응 혼합물을 환원반응이 종결될때까지 실온에서 교반한 다음 다시 약 10℃로 냉각시키고, 아세톤 3.0ml를 약 15분에 걸쳐가한 후 반응 포트를 15분간 더 교반시킨다. 다음에는 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액 2.5ml를 적가한다. 수소 가스가 더이상 용출되지 않으면, 포화 나트륨 칼륨타르트레이트 29.0ml를 더 가하고, 반응 포트는 주위 온도로 유지시킨다. 수상을 회수하여 에틸아세테이트 25ml씩으로 2회 추출한다. 에테르성 및 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 몰 35ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하고, 진공중에 농축시켜 표제 알코올을 수득하며, 그에 대한 1H NMR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.46-5.83 2H, m, H-13-14
4.96 m, H-2' THP
4.82 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
0.89 9H, s, 3급-부틸
0.5 s, 실릴메틸
0.7 s, 실릴메틸
3.9-4.15 3H, m, 1H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
3.67 2H, t, J=6, H-2
5.08 1H, m, H-4
5.10 1H, m, H-6
이들 동일한 시약 및 조건을 사용하여 실시여 10에서 제조된 디에노에이트 화합물중 어느 곳이라도 상응하는 알코올로 환원시킬 수 있다.
[실시예 12]
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-(1-메탄설포닐옥시)-헥사-3,4-디엔
질소 유입 유출 밸브 및 기계적 교반기가 장치된 반응 플라스크에 무수 메틸렌 클로라이트 67ml중의 (1α-3급-1부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디엔-1-올 7.24g의 용액을 넣는다. 여기에 무수트리에틸아민 6.7ml를 가하고, 계에 무수 질소를 퍼즈한 후 약 -30℃로 냉각시킨다. 반응 용액을 그의 초기 온도로 유지시키면서 15 내지 20분에 걸쳐 무수 메틸렌 클로라이드 13.5ml중의 메탄설포닐 클로라이드 2.35g을 가한다. 반응 혼합물을 반응이 종결될때까지 약 30분간 교반시킨다. 냉각욕을 치우고, 메틸렌 클로라이드 20ml중의 트리에틸아민 2.0ml의 용액을 가한다음 계속해서 포화 중탄산 나트륨 수용액 20ml를 가한다. 메틸렌 클로라이드 층을 회수하고, 수층을 메틸렌 클로라이드 50ml씩으로 2회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 포화중탄산 나트륨-물(1:1-v:v)20ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 가압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하며 그의 1H NHR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.46-5.83 2H, m, H-13-14
4.96 m, H-2' THP
4.81 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
0.89 9H, s, 3급-부틸
0.5 s, 실릴메틸
0.7 s, 실릴메틸
3.9-4.15 3H, m, H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
4.23 2H, t, J=6, H-2
5.04 1H, m, H-4
5.13 1H, m, H-6
2.98 3H, s, SO3Me
동일한 방법에 따라 실시예 11의 방법으로 제조된 다른 디엔올 중 어느 것이라도 상응하는 메틸레이트로 전환시킬 수 있다.
[실시예 13]
(1α-3급-1부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1-(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴
무수 질소 유입/유출 밸브가 장치된 플라스크에 시인화 칼륨 4.7g 및 무수 디메틸설폭사이드 16.5ml를 가한다. 혼합물을 무수 질소하, 75 내지 80℃에서 약 30분간 교반시킨다. 다음에는 무수 디메틸설폭사이드 20ml중의 (1α-3급-1부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-페녹시-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-(1-메탄설포닐옥시)-헥사-3,4-디엔 8.13g의 용액을 한번에 가한다. 반응을 60 내지 80℃욕에서 약 60분간 계속수행하여 반응을 종결 짓는다. 반응용액을 약 40℃로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 5ml를 가한다. 혼합물을 주위온도로 더 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 120ml가 들어있는 분액 깔때기에 옮긴다. 반응 플라스크를 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 세척액을 추출깔대기로 옮긴다. 조 니트릴의 메틸렌 클로라이드 용액을 물 160ml와 함께 진탕시키고, 상부의 수상을 회수하여 메틸렌 클로라이드 40ml씩으로 3회 추출한다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하여 물 120ml로 세척한다. 수상을 합하여 다시 메틸렌 클로라이드 40ml로 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 모두 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 용매를 제거하여 언급한 화합물을 수득한다. 조 오일을 실리카겔 컬럼을 통과시키고 헥산/50%에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출시켜 정제하여 다음과 같은 1H NMR 스펙트럼 데이타를 갖는 화합물의 분획을 얻는다.
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.46-5.83 2H, m, H-13-14
4.96 m, H-2' THP
4.82 m, H-5' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
0.89 9H, s, 3급-부틸
0.5 s, 실릴메틸
0.7 s, 실릴메틸
3.9-4.15 3H, m, H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
실시예 12에서 제조된, 다른 메실레이트, 또는 유사한 설포닐 에스테르를 상기 방법으로 하기와 같은 화합물로 설명되는 그들의 상응하는 니트릴로 전환시킬 수 있다. :
(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-트리플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥)시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-플루오로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-클로로페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시 -4α -(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-브로모페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메틸페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α - 3급 -부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-메톡시페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시 -4α -(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-헥실페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시)-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(m-헥실옥시-페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴; (1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(o-헥실옥시-페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴;(1α-3급-부틸디메틸실릴옥시-4α-(테트라하이드로피란-2-일옥시-3β-(3α-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-4-(p-헥실옥시-페녹시)-1(E)-부텐-1-일)-사이클로펜트-2α-일)-6-헥사-3,4-디에노-1-니트릴.
[실시예 14]
메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페톡시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트
냉각기 및 질소유입/유출 밸브가 장치된 반응 플라스크에 2-메톡시에탄올 37.0ml에 용해된 실시예 13의 1-니트릴 3.47g의 용액을 넣는다. 여기에 물 3.1ml중의 수산화 칼륨 0.9g의 용액을 가한 후, 계를 무수 질소로 퍼어즈하여 진공으로 만든다. 다음에는 반응물을 진소하에서 대략 63시간동안 환류 가열한다. 반응 혼합물을 약 50 내지 60℃로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 잔사를 물 5.0ml에 용해시키고, 앙력 평형부가 깔때기 및 pH전극이 장치된 반응 플라스크로 옮긴다. 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 용액의 pH가 대략 2가 될때까지 냉각시킨(10℃) 수성염산(물 2부에 대해 농염산 1부)을 가한다. 에틸 아세테이트 / 디에틸 에테르(1 : 1) 20ml를 가하고, 그 계를 주위온도에서 교반 시킨다. 수상을 회수하고, 추가의 에틸 아세테이트/디에틸에테르(1:1)의 분취량 20ml씩으로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 물 5ml씩으로 2회 세척하고, 무수황산 나트륨상에서 건조시킨 후 여과한다. 감압하에 용매를 제거하면 표제 산의 조 잔사가 수득된다.
이때 산을 회수하여 추출법, 크로마토그라피등과 같은 통상의 방법으로 정제할 수 있다. 수득된 산은 다음과 같은 1H NMR 스펙트럼 데이타를 갖는다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.45-5.87 2H, m, H-13-14
4.95 m, H-2' THP
4.85 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
3.9-4.15 3H, m, H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
또한, 더 이상 정제하지 않고 조 산을 디메틸 포름아미드 45ml가 들어있는 반응 플라스크로 옮긴다. 여기에 중탄산나트륨 분말 1.65g을 가하고, 계속해서 메틸요오다이드 2.9ml를 가한다.
용액을 45℃에서, 48시간동안 교반시키거나, 에스테르화가 종결될때까지 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여과 케익을 메틸렌 클로라이드 50ml로 세척하고 유기용매를 합하여 감압하에서 증발시켜 오일상 잔사를 얻는다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 65ml에 용해하고, 물 15ml씩으로 2회 세척한다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 역 추출하여 다른 메틸렌 클로라이드 용액과 합한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 제거하여 조 메틸 에스테르를 얻고, 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 크로마토그라피로 정제시 필요에 따라 헥산/50% 에틸아세테이트-헥산 구배 75%에틸 아세테이트-헥산 및 최종적으로 에틸 아세테이트를 사용한다. 순수한 메틸 에스테르를 함유하는 분획을 합하고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하며, 그의 1H NMR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.46-5.83 2H, m, H-13-14
4.96 m, H-2' THP
4.79 m, H-2' THP
4.70 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.47 2H, m, H-6' THP
3.9-4.15 3H, m, H-11, 16
4.23 1H, m, H-9
4.52 1H, m, H-15
3.67 3H, s,OMe
이러한 방법을 사용하여 실시예 13에서 제조된 다른 니트릴 화합물을 그들의 상응하는 9-하이드록시-디에노산 메틸 에스테르로 전환시킬 수 있으며, 그러한 화합물의 실시예는 다음과 같다 :
메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-트리플루오로메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시) -16 - p -플루오로페녹시-17, 18, 19, 20 -테트라노르프로스타 -4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 -11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시) - 16 - p -클로로페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 -4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 -2- 일옥시) - 16 - o -클로로페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 - 4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시) -16 -m -클로로페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 -11α, 15α - 비스 - (테트라피란 -2- 일옥시)-16 -m -브로모페녹시-17, 18, 19, 20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타 -4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 -11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 -일옥시) -16 -m -메톡시페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 - 4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시) -16-o -메톡시페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시)-16-p -메톡시페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 -4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 -2- 일옥시) -16 - p -헥실페녹시-17, 18, 19, 20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-헥실페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E)트리에노이에트; 메틸 -α-하이드록시 -11α, 15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-헥실페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란 -2- 일옥시)-16 - m - 헥실옥시페녹시 - 17,18, 9,20 -테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-헥실옥시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-헥실옥시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트; 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α, 15α - 비스 - (테트라하이드로피란 -2- 일옥시) -16-o -플루오로페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α, 15α -비스- (테트라하이드로피란 -2- 일옥시)-16-p-플루오로페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α, 15α - 비스 - (테트라하이드로피란 - 2 -일옥시)-16-m-플루오로페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α, 15α - 비스 - (테트라하이드로피란 - 2 - 일옥시) - 16 - m -메틸페녹시 -17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α, 15α - 비스 - (테트라하이드로피란 -2- 일옥시) -16-p -메틸페녹시-17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노산; 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라피란 -2- 일옥시) -16 -o -메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노산; 및 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노산
[실시예 15]
메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트;
고체 3,5-디메틸피라졸 2.58g을 무수 질소하에서 약 -20℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 100ml중의 삼산화크롬 2.66g의 현탁액에 가한다. -20℃에서 대략 1/2시간동안 교반시킨후, 메틸렌 클로라이드 50ml중의 메틸 9α-하이드록시-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)트리에노이에트 3.37g의 용액을 가한다. 감온에서 대략 1시간동안 교반을 계속한다. 실리카겔 50g을 가하고, 감압하에 용매를 제거한다. 주입한 실리카겔을 헥산중에서 제조된 실리카 겔 칼럼의 상부에 채운다. 헥산 중 에틸 아세테이트 5% 내지 50% 구배로 표제화합물을 회수하고 분리한다. 적절한 분리을 합하여 감압하에 농축시키면 표제화합물이 생성되며, 그에 대한 1H NMR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
δppm
7.28 2H, t, J=7.5Hz, H-19
6.86-6.98 3H, m, H-18, 20
5.48-5.95 2H, m, H-13-14
4.96 m, H-2' THP
4.82 m, H-2' THP
4.67 m, H-2' THP
3.88 2H, m, H-6' THP
3.50 2H, m, H-6' THP
3.9-4.15 3H, m, H-11, 16
4.19 1H, m, H-9
4.56 1H, m, H-15
3.66 3H, s,OMe
상기의 16-페녹시 치환된 화합물 대신 실시예 14에서 제조된 적절한 메틸 에스테르 또는 유리산을 사용하여 동일한 방법에 따라 실시예 14에서 제조된 모든 화합물을 다음과 같은 화합물로 설명되는 상응하는 c-9 옥소 화합물로 전환시킨다 :
메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-트리플루오로메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소- 11α,15α- 비스 -(테트라피란-2-일옥시)-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-클로로페녹시 - 17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α - 옥소 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란-2-일옥시)-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-브로모페녹시-17,18,19, 20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-헥실페녹시-17,18, 19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란 -2- 일옥시) -16 -o -헥실페녹시 -17,18,19,20 - 테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-헥실페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5, 13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란 -2-일옥시)-16-m-헥실옥시페녹시 - 17,18,19,20 - 테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9α - 옥소 - 11α, 15α - 비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-헥실옥시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타 - 4, 5, 13(E) - 트리에노이에트; 메틸 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란 -2- 일옥시) -16 -p -헥실옥시페녹시 -17,18,19,20 -테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트;
9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산;9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-m-메틸페녹시 - 17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 9α-옥소-11α, 15α - 비스 - ( 테트라하이드로피란 - 2 - 일옥시 ) - 16 - p - 메틸페녹시 -17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란 -2- 일옥시 ) -16 - o -메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산; 및 9α-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산.
[실시예 16]
메틸-9-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페녹시 - 17, 18, 19, 20 - 테트라노르프로스타 -4,5,13(E)-트리에노이에트;
9-옥소-11α,15α-비스-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노산 분취량 0.3mg을 무수 디에틸 에테르 10ml에 용해시키고 실온에서 과량의 디아조메탄을 가한다. 계속해서 tlc로 반응을 모니터하고, 반응이 종결되면, 진공하에서 에테르 및 디아조메탄 과량을 제거하여 표제메틸 에스테르를 얻는다.
동일한 방법에 따라, 실시예 15에서 제조된 모든 9-옥소 산 화합물을 다음의 화합물로 설명되는 그들의 상용하는 메틸 에스테르로 전환시킨다 :
메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-트리플루오로메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-클로로페녹시 -17,18,19,20 - 테트라노르프로스타 - 4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시) - 16 - m - 클로로페녹시 -17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란 -2- 일옥시) -16 -o -브로모페녹시 - 17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란 - 2 - 일옥시) -16 -m -메틸페녹시-17,18,19,20 - 테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-m-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-비스-(테트라피란-2-일옥시)-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 및 메틸 9-옥소 - 11α, 15α - 비스 - (테트라피란 - 2 - 일옥시) -16 - p -메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트.
[실시예 17]
메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트;
실시예 15의 보호된 메틸 에스테르 분취량 0.3mg을 빙초산 10.0ml, 물 6.0ml 및 테트라하이드로푸란 1.7ml의 용액에 용해시킨다. 반응 혼합물을 무수 질소하에 약 40℃에서 12시간 교반시킨 다음 용매를 감압하에서 제거한다. 생성된 잔사를 톨루엔 10ml씩으로 3회 공비 증류시킨다. 다음에는 헥산중에서 제조된 실리카겔 칼럼상에서 정제시키고 생성물은 헥산중 75% 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하고, 감압하에 증발건고시켜 표제 화합물을 수득한다.
동일한 방법으로 실시예 15 및 16에서 제조된 에스테르를 다음의 화합물로 설명되는 그들의모든 상응하는 디하이드록시 화합물로 전환시킨다; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-트리플루오로메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-p-플루오로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 - 9 - 옥소 - 11α, 15α - 디하이드록시 - 16 -p - 클로로페녹시 -17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-클로로페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-p-브로모페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-p-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-메틸페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9 - 옥소 - 11α, 15α - 디하이드록시 -16 -m - 메톡시페녹시 -17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-p-메톡시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-p-헥실페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-헥실페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-헥실페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-m-헥실옥시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트; 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-o-헥실옥시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트 : 및 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-p-헥실옥시페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트.
또한, 이러한 방법을 사용하여 실시예 16에 기술된 어떠한 중간체의 에테르 그룹이라도 가수분해적으로 분해시킬 수 있다.
[실시예 18]
메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트
실시예 15에서 제조된 보호된 메틸에스테르 분취량 500mg을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 세차게 교반시키면서 48% 불화수소산 0.1mg을 가한다. 다음에는 머캅토 에탄올 메틸렌클로라이드 용액 7.5ml(17mg/ml)를 30분에 걸쳐 적가한다. 용액을 중탄산나트륨 수용액 대략 0.3ml로 중화시킨다. 메틸렌클로라이드를 사용하여 생성물을 추출한다. 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 용매를 제거하고, 실리카 겔 칼럼을 사용하여 생성물을 정제한다. 칼럼은 20% 에틸 아세테이트/헥산, 50% 및 75% 에틸 아세테이트/헥산 및 최종적으로 에틸 아세테이트로 단계적으로 용출시킨다. 실시예 17에서와 같이, 실시예 15 및 16에서 제조된 모든 알킬 에스테르 화합물을 상기방법에 의해 가수분해시킨다.
실시예 9에서 제조된 프로파길알코올 단일 이성체를 취하여 실시예 10 내지 18에서 수행한 차후의 단계를 거쳐 개개의 알킬 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-트리에노이에트 이성체를 제조한다.
실시예 9에서와 같이, 혼합물 및 개개의 알렌 이성체에 대해13C NMR 스펙트럼을 측정한다. CD3OD를 가하여 CDCl3중에 화합물을 용해시키지 않는 것을 제외하고는 실시예 9에서 설명한 바와 동일한 조건하에 동일한 방법으로 스펙트럼을 얻는다. ＂R＂로 표시한 알렌 이성체는 실시예 9의 이성체 ＂1＂로부터 유도되며, 알렌 이성체 ＂s＂는 실시예 9의 이성체 ＂2＂로 부터 유도된다. 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
[실시예 19]
결정성(4,5,6R,8R) 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트.
대략 720mg의 (4,5,6R,8R)-메틸-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트를 오일로서 냉동기에 저장하면 오일상 물질이 자발적으로 결정화된다. 고체 물질의 샘플(50mg)을 섬광 크로마토그라피로 정제한 다음 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 71 내지 71.5℃의 융점을 갖는 침상 결정을 얻는다. 수득된 물질은 HPLC 측정결과 순도가 98%였다.
[실시예 20]
(4,5,6R,8R) 메틸 9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트의 생물학적 활성(히스타민-유도된 위산분비 분석)
본 분석 방법에는 스프레이그-돌리(Hilltop)종 랫트(수컷)를 사용한다. 동물의 목에 원형 플라스틱 목고리를 채워 48시간의 절식기간동안 음식물 또는 배설물에 접근하지 못하게 하고 위를 공복으로 만든다. 실험하는날 아침동안, 즉 수술하기 30분전에 표제화합물을 섭식으로 경구투여한다. 그 동안 동물을 에테르로 마취시키고, 한 결찰은 유문 괄약근에 가까운 십이지장에 연결하고, 다른 한쪽은 후두 뒤쪽의 식도에 연결시킨다. 개복부위를 창상클립(wound clip)으로 닫고, 40mg/kg의 히스타민 디포스페이트를 3시간 간격의 자극된 위산 분비가 일어나는 동안 1회 피하주사한다. 3시간 지나면 래트를 희생시키고, 위를 위액함량을 흡인시켜 그의 용적을 기록한다. 위액의 분취량을 pH 미터상에서 0.02N NaOH를 사용하여 pH=7.0±0.1종말점까지 적정한다. 분비된 위산을 체중 100g당 밀리-당량으로 계산한다. 처리군을 대조군과 통계적으로 비교한다. 처리군에서, (4,5,6R,8R) 메틸 9 -옥소 - 11α, 15α - 디하이드록시 -16 - 페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트는 0.5 내지 4μg/kg의 용량에서 6μg/kg의 보의 ED50치를 나타내었다.
[실시예 21]
(4, 5, 6R, 8R) 메틸 9 -옥소 -11α, 15α - 디하이드록시 - 16 - 페녹시 -17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트의 독성
(4, 5, 6R, 8R) 메틸 9 -옥소 - 11α, 15α - 디하이드록시 - 16 - 페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트를 (Sim(ICR) FBR)종 마우스 수컷에게 체중 kg당 0.125 내지 0.5mg의 용량으로 복강내 투여한다. 투여용량에서 치사를 나타내지 않았다.
Claims (57)
- 일반식(16)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물의 R1그룹을 산으로 가수분해시키고, 임의로 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 그의 약제학적으로 무독한 비독성염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 무독한 비독성 염(R=H)을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α 배위이면, 다른 하나는 β 배위이며; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이다. - 제1항에 있어서, 산이 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알카노산, 가장 바람직하게는 아세트산인 방법.
- 제2항에 있어서, 아세트산이 20 내지 60W/V% 수성 빙초산 85 내지 95W/V%와 유기용매 5 내지 15W/V를 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 수성산이 물 60W/V%, 아세트산 30W/V%, 및 테트라하이드로푸란 10W/V%를 포함하고, 반응이 질소하, 20 내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제1 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R,8R-입체이성체, 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 할로겐화 수소산, 바람직하게는 불화수소산인 방법.
- 제6항에 있어서, 가수분해 반응을 머캅탄 2.0 내지 3.0당량을 함유하는 수-불혼화성 용매, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소중에 분산된, 산의 수용액 적어도 2.05 내지 10당량, 바람직하게는 불화수소산 수용액 2.05 내지 3당량을 사용하여 -30 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 50℃ 온도에서 수행하는 방법.
- 제7항에 있어서, 산이 불화수소산 수용액 2.5당량을 포함하고, 용매가 메틸렌클로라이드이고, 머캅탄이 2.0당량의 머캅토에탄올이며, 반응을 주위온도에서 수행하는 방법.
- 제6 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(16)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물을 일반식(14)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 산화시킴으로써 제조하는 방법.
상기식에서, R, R1, X 및 파선은 제1항에서 정의한 의미와 같다. - 제10항에 있어서, 산화반응을 3,5-디메틸피라졸 또는 콜린스 시약(삼산화 크롬과 피리딘)의 존재하에서 순한 산화제, 바람직하게는 크롬 유도된 산화제, 가장 바람직하게는 삼산화 크롬을 사용하여 수행하는 방법.
- 제10항 또는 11항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S-8R-입체이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, R이 저급 알킬인 일반식(16)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을, 일반식(15)의 화합물 또는 합성 프로스타글린딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물의 산 작용기를 바람직하게는 저급 디아조알칸, 가장 바람직하게는 디아조메탄으로 에스테르화 하여 제조하는 방법.
상기식에서, X, R1및 파선은 제1항에서 정의한 의미와 같다. - 일반식(17)화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물의 산작용기를 저급 디아조알칸, 바람직하게는 디아조메탄으로 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; 파선은 α 또는 β배위를 나타내며, 단, 하나의 파선이 α 배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 일반식(9)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물을 동족체화 시키고, 임의로 M이 알칼리 금속인 일반식(13)의 화합물을 산성화시켜 그의 상응하는 유리산으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(13)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, M은 수소 또는 알칼리 금속이고; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고; 파선은 α 또는 β배위를 나타내며, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹이며; R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. - 일반식(12)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 염기, 바람직하게는 강염기, 가장 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 가수분해시키고, 임의로 M이 알칼리 금속인 일반식(13)의 화합물을 산성화시켜 그의 상응하는 유리산으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(13)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, M은 수소 또는 알칼리 금속이고; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이고; 파선은 α 또는 β배위를 나타내며, 단, 하나의 파선이 α-배위이면, 다른 하나는 β-배위이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 알킬- 치환된 -페닐알킬 또는 나프틸알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이다. - 제16항에 있어서 출발화합물이 (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(11-A)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 알칼리금속 시안화물, 바람직하게는 시안화 나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(12)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서 R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐 알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이며; Y는 할로겐 또는 -OSO2R3, 바람직하게는 -OSO2R3(여기서, R3는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, C6내지 C10아릴-저급 알킬 또는 치환된 C6내지 C10아릴-저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 p-톨릴이다)이다. - 제18항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(8)의 프로파길알코올 또는 합성 프라스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 저급 알킬 오로토아세테이트 및 촉매량의 저급 알카노산과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(9)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R은 저급 알킬이며, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르고, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐 알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸알킬과 같은 아릴알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이고; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 제20항에 있어서, 트리알킬 오르토아세테이트가 트리에틸오르토아세테이트이고, 탄소수 1 내지 6의 알카노산, 바람직하게는 아세트산 또는 프로피온산이 트리에틸 오르토아세테이트 용적에 대해 0.1 내지 5용적%의 양이며, 반응을 승온, 바람직하게는 100 내지 130℃의 온도에서 수행한다 .
- 제20항에 있어서, (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 불활성 용매중에서 금속 아세틸라이드로 처리하고, 임의로 일반식(8)의 부분입체이성체를 크로마토그라피로 분리시킴을 특징으로 하여, 일반식(8)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고 단, 하나의 파선이 α-배위이면 다른 하나는 β-배위이다. - 제23항에 있어서, 금속 아세틸라이드가 에티닐 마그네슘 클로라이드, 에티닐 마그네슘 브로마이드, 에티닐 마그네슘 요오다이드, 에테닐 리튬 또는 리튬 아세틸라이드 에킬렌 디아민 착화물이고, 반응을 할로겐화 저급 알칸, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 에테르 또는 톨루엔중, 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃에서 수행하는 방법.
- 제23항에 있어서, 제조된 화합물이 6R, 8R-입체 이성체 또는 6S, 8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(6)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 크롬-계 순한 산화제로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다)이며, 가장 바람직하게는 3급-부틸 디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이다. - 제26항에 있어서, 산화제가 3,5-디메틸피라졸 또는 콜린스 시약(삼산화크롬 및 피리딘)의 존재하의 삼산화크롬인 방법.
- 일반식(5)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 나프틸 알킬과 같은 페닐알킬이며, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; R은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. - 제28항에 있어서, 환원반응을 저온에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행하는 방법.
- 일반식(4-A)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 수소 및 황산 바륨상 팔라듐으로 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 나프틸알킬과 같은 페닐알킬이며, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이다. - (a) 일반식(8)의 프로파길 알코올 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 저급 트리알킬 오르토아세테이트 및 촉매량의 저급 알카노산과 반응시켜 일반식(9)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고; (b) 단계(a)에서 수득한 에스테르를 동족체화 시키고 염기에 불안정한 에테르-형성그룹-OR2를 가수분해시켜 일반식(13)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 수득하고; (c) 단계(b)에서 수득한 염을 산성화시켜 상응하는 유리산을 수득하고; (d) 임의로 단계(c)에서 수득한 산을 에스테르화시켜 일반식(14)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 수득하고; (e) 단계(c)에서 수득한 산 또는 단계(d)에서 수득한 에스테르를 산화시켜 일반식(16)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고; (f) 단계(e)에서 수득한 화합물중의 보호그룹 R1을 산으로 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고, (g) 임의의 단계(f)에서 수득한, R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 R이 탄소수 1 내지 6의 알킬인 상응하는 화합물로 에스테르화 시킨후; (h) 임의로 R이 수소인 일반식(I)의 화합물을 그의 상응하는 약제학적으로 무독한 비-독성 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 혼합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 비독성 염을 제조하는 방법.
상기식에서 R은 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 메틸이며, 단 일반식(9)와 (14)의 경우에는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이며; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹이고; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성그룹이며; M은 알칼리 금속이다. - 제31항에 있어서, 동족체화 단계(b)를 (a) 일반식(9)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 일반식(10)의 일급 알코올 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물로 환원시키고; (b) 단계(a)에서 수득한 일반식(10)의 알코올을 일반식(11)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물로 전환시키고; (c) 단계(b)에서 수득한 일반식(11)의 화합물 또는 혼합물을 알칼리 금속 시안화물과 반응시켜 일반식(12)의 화합물 또는 금속 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고; (d) 단계(c)에서 수득한 일반식(12)의 화합물을 강염기로 가수분해시켜 일반식(13)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 수득함으로써 수행하는 방법.
상기식에서, R, R1, R2, X 및 파선은 제31항에서 정의한 의미과 같고; R3는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 탄소수 6 내지 10의 아릴 저급 알킬 또는 탄소수 6 내지 10의 치환된 아릴 저급 알킬이며; M은 알칼리 금속이다. - 제32항에 있어서, 환원단계(a)를 비양자성 극성용매중에, 바람직하게는 불활성 대기하에 용매의 환류온도에서, 수소화 알루미늄 리튬 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속 수소화물을 사용하여 수행하는 방법.
- 제32항에 있어서, 전환단계(b)를 알코올을 유기용매중에 -40 내지 25℃온도에서 저급 알킬 또는 아릴설포네이트 에스테르(예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드)와 반응시킴으로써 수행하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계(c)에서 설포네이트 에스테르를 극성 용매중 50 내지 120℃에서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시키는 방법.
- 제32항에 있어서, 가수분해 단계(d)에서 강염기가 알칼리금속 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 방법.
- 제31항에 있어서, 산화단계(e)를 3,5-디메틸피라졸 또는 콜린스 시약의 존재하에 극성 용매중에서 순한 산화제, 바람직하게는 삼산화크롬을 사용하여 수행하는 방법.
- 제31항에 있어서, 가수분해 단계(f)를 탄소수 1 내지 6의 알카노산, 바람직하게는 아세트산 또는 할로겐화수소, 바람직하게는 불화수소를 사용하여 수행하는 방법.
- 제1항에 있어서, 구조식(I')의 (4,5,6R,8R)-메틸-9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트를 제조하는 방법.
- 제39항에 있어서, 구조식(I') 화합물의 오일상 물질을 저온, 바람직하게는 -20 내지 0℃로 냉각시켜, 구조식(I')의 결정성 화합물을 제조하는 방법.
- 일반식(16)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물.
상기식에서 R은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 제41항에 있어서, (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 화합물.
- 일반식(14)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물.
상기식에서 R은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이고; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 제43항에 있어서, (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체이성체인 화합물.
- 일반식(12)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 이들의 혼합물.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 페닐 알킬, 알킬-치환된-페닐 알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴알킬이며, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 제45항에 있어서, (4,5,6)R,8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체 이성체인 화합물.
- 일반식(11-A)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배우를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐 알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴알킬이며, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이며; Y는 할로겐 또는 -OSO2R3(여기서, R3는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 탄소수 6 내지 10의 아릴-저급 알킬 또는 탄소수 6 내지 10의 치환된 아릴-저급 알킬, 가장 바람직하게는 메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐이다)와 같은 이탈 그룹이다. - 제47항에 있어서, (4,5,6)R,8R-입체 이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체 이성체인 화합물.
- 일반식(9)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물.
상기식에서, R은 저급 알킬이고; R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐 알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 제49항에 있어서 (4,5,6)R,8R-입체 이성체 또는 (4,5,6)S,8R-입체 이성체인 화합물.
- 일반식(8)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물.
상기식에서, R1은 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 알킬-치환되-페닐 알킬 또는 나프틸알킬과 같은 아릴알킬이며, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β배위이다. - 제51항에 있어서, 6R,8R-입체이성체 또는 6S,8R-입체이성체인 화합물.
- 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물.
상기식에서, R1은 염기에 안정하고 산에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; R2는 염기에 불안정한 에테르-형성 그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4, R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 페닐알킬, 알킬-치환되-페닐 알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴알킬이며, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메틸일 수는 없다), 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시, 바람직하게는 수소이다. - 다음 구조식(I')의 (4,5,6R,8R)-메틸-9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트.
- 제54항에 있어서, 결정형인 화합물.
- 제31항에 있어서 구조식(I')의 (4,5,6R,8R)-메틸-9-옥소-11α,15α-디하이드록시-16-페녹시-17,18,19,20-테트라노르프로스타-4,5,13(E)-트리에노이에트를 제조하는 방법.
- 제56항에 있어서, 구조식(I') 화합물의 오일상 물질을 저온, 바람직하게는 -20 내지 0℃로 냉각시켜 구조식(I')의 결정성 화합물을 제조하는 방법.
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