JPH03255051A - １１―エピイソカルバサイクリン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規な１１−エピイソカルバサイクリン類およ
びその製造法に関する。更に詳細には医薬として有用な
イソカルバサイクリン（９（０）−メタノ−△６３９″
〉−プロスタグランジン１１）類の１１位の水酸基の立
体配置のみが逆の立体配置を有する新規な１１−エビイ
ソカルバサイクリン類および３−１］２−（フェニルス
ルフィニル）エトキシ］シクロペンテン請導体を出発原
料とし、分子内熱転位反応により上記の新規な１１−エ
ビイソカルバサイクリン類の先駆体を製造することを鍵
工程とする１１−エピイソカルバサイクリン類の新規な
製造法に関する。

〈従来技術〉 １０スタサイクリンは生体において主として動脈の血管
内壁で生産される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性、例えば、血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等に
より生態の細胞機能を調節する重要な因子であり、この
ものを直接医薬品として供する試みが行なわれている［
クリニカル・ファーマコロジイー・オブ・プロスタサイ
クリン（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｉｏｇｙ
　ｏｒ　Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）Ｒａｖｅｎ　　Ｐ
ｒｅｓｓ、　　Ｎ、Ｙ、、　　１９８１　　］　　。

しかし、天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水
分解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中
性または酸性条件では容易に加水分解されて失活し、医
薬品としてはその化学的不安定性のため好ましい化合物
とはいえない。このため天然プロスタサイクリンと同様
の生理活性を有する化学的に安定な合成プロスタサイク
リン誘導体が鋭意探索されている。

なかでもプロスタサイクリンの６，９α位の酸素原子を
メチレン基で置換した講導体、すなわち９（０）−メタ
、ノブロスタサイクリン（力ｌレバサイタリン）は化学
的安定性を十分に満足するプロスタサイクリン類として
知られており［プロスタサイクリン（Ｐｒｏｓｔａｃｙ
ｃｌｉｎ）、　１．Ｒ，Ｖａｎｅａｎｄ、　ＳＢｅｒｇ
ｓｔｒｏｍ、　Ｅｄｓ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｎ、Ｙ、　ｐ３１−４１参照」医薬品としての応用が期
待されている。しかし、この９（０）−メタノプロスタ
サイクリンはその生物活性が天然の１０スタサイクリン
よりも弱く、しかも、その作用選択性は特異的とは言え
ず、必すしも好ましい化合物とは言えない。

近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
インカルバサイクリン、すなわち９（Ｏ）メタノ−△６
　（９（１１−プロスタグランジン１１類が、この同族
体の中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発
見され、有用な医薬品としての応用が期待されるように
なっｆＳ［池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、　２４゜３４９３　
（１９８３）　、特開昭５９−１３７４４５号公報］。

従来、かかる９（０）−メタノ−△６〈９“〉−１０ス
タグランシンＩ＋　　（インカルバサイクリン）の製造
に関しては以下のものが知られている。

（１）池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、　　２４．３４９３　（
１９８３）およびケミストリー・レクーズ（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ］、ｅｔｔｅｒｓ）、　１９８４．　１．０６
９（２）池上ら、デトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、　２４．３４９３　（
１９８３）（３）池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミ
カルソサイエティー、ケミカル・コミュニケーション（
Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ
ｏｍｍｕｎｉＣａｔｉｏ＋ｓ）。

１９８４、　１６０２ （４）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａ
）＋ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　２５．５０８７
　（１９８４）（５）柴崎ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　
　２５．　１０６７　　ｆ１９８４１：０ （６）小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティ
カル・ブレティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ＋ｎ、　Ｂｕ
ｌｌ、）３２、２８６６　（１９８４）： （７）小島ら、特開昭６０−２８９４３号公報：（８）
照性ｔ）、デ１〜ラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、　２７．６３５３　（１９
８６）：（９）照性ら、特開昭６３−７７８３９号公報
、７ｔｈ　ＩＵＰＡＣＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ＮａｎｃｙＪｕ
ｔ、　４ｔｈ−７ｔｈ　（１９８８１Ａｂｓｔｒ、４−
ＡＩＯ：（１０）野依ら、日本化学会第５３秋季年会講
演要旨集ｐ４９９　（］９８６）： （１１）羽里ら、日本薬学会第１０６年会講演要旨集ｐ
３７９　（１９８６） （１２）間材ら、］」本本字学会１０６年会講演要旨集
ｐ３８０　（１９８６） （１３）柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）、　　２５．　５０８
７　　（１９８４）：などが知られている。

これらの方法のうち、方法（１）と方法（５）はＰＧ　
Ｅ　２を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に１ 導き、さらに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリ
ンを得るもので工業的な製法とはいいがたい また、方法（２）と方法（３）は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコーリーラ
クトンから多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、
必ずしも工業的に有利な方法とはいえないという難点が
ある。また方法（６）および方法（７）は最終生成物が
４１体でしか得られず医薬品化を意図する製法としては
論外の方法である。

また、方法（４）は、その出発原料が本発明者らの方法
により光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロキシ２−シクロベ
ンテノンから容易に得られく特開昭５７−１５５１１６
号公報〉、その出発原料から鍵中間体への誘導も工業的
に何ら問題もなくできる方法である。しかし、鍵中間体
から最終のイソカルバサイクリン類へ到る工程が長く、
有機水銀化合物の使用や分離困難な副生成物の混入等の
難点のため実用的、工業的製造法とはなり得ないという
難点がある。また方法（８）および（９）はその鍵中間
体２ が、本発明者らの方法（特開昭６２−６１９３７号公報
）および柴崎らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｃｌｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　２５．
５０８７　（１９８４）　］により（Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−シクロベンテノンから得られる、工業的に何
ら問題ない方法であるが、鍵中間体からイソカルバサイ
クリン類へ到る工程において直接ブタン酸部分を導入す
ることが難しく、中間体のオルトエステル体やジスルホ
ン体を経由し、それをイソカルバサイクリン類に変換し
なければならないという欠点を有する。ま／：Ｓ方法（
１０）は、鍵中間体からイソカルバサイクリン類へ到る
工程の安定性、再現性に乏しいという欠点を有する。方
法（１１）は生成物であるイソカルバサイクリン製造時
にカルバサイクリンが副生ずるという欠点がある。また
方法（１２）は出発原料から最も短い工程数でイソカル
バサイクリンを製造しうるちのであるが収率が低く、工
業的に満足しうる方法とはいえない。方法（１３）は鍵
中間体からイソカルバサイクリン類に到る工程において
、収率が低く工業的に満足しうる方法とはいえない。

］−３ 最近、本発明者らは別途提案した方法により、第一銅塩
の存在下に３−アルコキシカルボニルプロピル亜鉛ハラ
イド類をアリルハライドまたはアノルトシレート中間体
に反応させることにより、直接ブタン酸部分を導入し、
−挙にイソカルバサイクリン骨格を横築することを延出
した。

しかし、数多くある合成法によっても１１−エピイソカ
ルバサイクリン類は合成されておらず、また本化合物を
効率よく製造する方法も報告されていない。

〈発明の開示〉 本発明者らは、上述した諸点に注目し、インカルバサイ
クリン類の新規誘導体の創製とその位置および立体特異
的な製造法、ならびにそれらを経由する新規なインカル
バサイクリン類の製造法を見出すべく鋭意研究した結果
、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、下記式（１） ○Ｒ２ １５ 提供される。

上記（１）においてＲ１はＣ００Ｒ１１または基／−へ 水素原子、Ｃ】〜ＣＩＯの炭化水素基、または１当量の
カチオンを表わす。０１〜ＣＩＯの炭化水素基としては
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル、オクチル、デシル、アリル、シクロヘキシル
、フェニル基などを挙げることができるが、メチル、エ
チル、し−ブチル基が好ましい。１当量のカチオンとし
てはアンモニウム、デトラメチルアンモニウム、モノメ
チルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチル
アンモニウム、ペンジルアンモニウｌ＼、フェネチルア
ンモニウム、モルホリニウム、モノエタノールアンモニ
ウム、トリエタノールアンモニウム。

ピペリジニウムなどのアンモニウムカチオン；Ｎａ”　
、　Ｋ＋などのアルカリ金属カチオン；１／２　Ｃａ”
、　１／２　Ｍｇ”、　１／２　Ｚｎ”、　Ｉ／３　Ａ
Ｉ’＋などの６ ２価もしくは３価の金属カチオンの１当量を挙げること
ができる。またＲは０１〜Ｃ４のアルキル基を表わす。

Ｒとしてはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル
基が挙げられ、メチル基が好ましい。

上記式（１）においてＲ２は水素原子、トリ（ｃｉ〜Ｃ
７）炭化水素シリル基、または結合している酸素原子と
ともにアセタール結合を形成する水酸基の保護基を表わ
す。トリ（Ｃｔ〜Ｃ７）炭化水素シリル基としては例え
ば、トリメチルシリル。

トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルのようなトリ（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキル
シリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなジフ
ェニル（ｃｉ〜Ｃ４）アルキルシリル基、ジメチルフェ
ニルシリル基のような（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルフェニル
シリル基、またはトリベンジルシリル基などを好ましい
ものとして挙げることができる。トリ（ｃｉ〜Ｃ４）ア
ルキルシリル基、ジフェニル（Ｃ□〜Ｃ４）アルキルシ
リル基が好ましく、なかでもｔ−ブチルシフ メチルシリル基が特に好ましい。

また、結合している酸素原子とともにアセタール結合を
形成する水酸基の保護基としては、例えば、メ１〜キシ
メチル、１−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロ
ピル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエ
トキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テトラヒ
ドロピラニル。

または２−テトラヒドロフラニル基を挙げることができ
る。２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラ
ニル１１−エトキシエチル、２−工１〜キシー２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル基が好ましく、
なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。

上記式（１）においてＲ３は直鎖もしくは分岐鎖のＣ３
〜Ｃ８アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基
、もしくは０３〜ＣＩＯシクロアルキル基を表わす。直
鎖もしくは分岐鎖の０３〜Ｃ８アルキル基としてはプロ
ピル、ブチル、ペンチル。

ヘキシル、ヘプチル、オクチル、１−メチルペンチル、
１−メチルヘキシル、１．１−ジメチルペン８ チル、２−メチルペンチル、２−メチルヘキシル。

５−メチルヘキシル基などが挙げられるが、ペンチル、
ヘキシル、１−メチルペンチル（Ｒ体、３体およびＲ３
体を含む）、２−メチルヘキシル（Ｒ体、３体およびＲ
３体を含む）基が好ましい。

直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜ｃ８アルケニル基としては
２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペン゛ンニル、２
−ヘキセニｌし、４−へキセニｌし、２メヂルーへキセ
ニル、６−メチル−５−へブテニル基などが挙げられる
。直鎖もしくは分岐鎖のＣ３〜Ｃ８アルキニル基として
は２−ブチこニル。

２−ペンチニル７３−ペンチニル７２−へキシニル、４
−へキシニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチ
ル−３−へキシニル、２−メチル−４−へキシニルなど
が挙げられる。０３〜ＣＩＯのシクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル。

シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル基など
が挙げられるが、好ましくはシクロペンチル基またはシ
クロヘキシル基が挙げられる。

１　つ 本発明により提供される上記式（１）で表わされる１１
−エビイソカルバサイクリン類の好ましい具体例を、Ｒ
１をＣＯＯＲ１１、Ｒｔ１を水素原子の形で代表させて
、イソカルバサイクリンを母核とした命名法で挙げると
、例えば、 ０１．１１．１−エピイソカルバサイクリン０２）　２
０−メチル−１１−エビイソカルバサイクリン０３）　
２０−エチル−１１−エピイソカルバサイクリン０４）
　１６−メチル−１１−エピイソカルバサイクリン０５
）　１６，１．６−シメチルー１１−エピイソカルバサ
イクリン ０６１１Ｈ８）、２０−ジメチ／レー１１−エピイソカ
ルバサイクリン ０７）　１７（Ｒ）、２０−−ジメチル−１１−エピイ
ソカルバサイクリン ０８）　１７．１８−デヒドロ−１１−エピイソカルバ
サイクリン ０９）　２０−インプロピリデン−１１−エビインカル
バサイクリ〉′ １０）　１６−メチル−１８，１８，１９，１９−デヒ
ドロ−１１−０ エピイソカルバサイクリン １．１＋　１６．２０−ジメチル−ｔ８，１８，１９，
１９−デヒドロ−１１−エビイソカｌレバサイクリン ＋２＋　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロペンチル−１１−エピイソカルバサイクリ
ン１．３）　１６．１７．１ｇ、　１．９．２０−ペン
タノルー１５−シクロへキシル−１１−エピイソカルバ
サイクリン１．４＋　Ｏｆ、）〜１３＋の１５−０−　
ｔ−ブチルジメチルジノルエーテル類 １．５＞　０１ｉ〜１３）の１５−Ｏ−（２−テトラヒ
ドロピラニル）エーテル類 １６）　０１）〜１５）のメチルニスデル類１７）　０
１）〜１５）のエチルエステル類１８）　０１１〜１５
）のｔ−ブチルエステル類１．９＞　０１．）〜１３）
のナトリウム塩類などを挙げることができるが、これら
に限定されるものではない。

上記式（１）で表わされる本発明の１１−エピイソカル
バサイクリン類は４（Ｓ）−アセトキシ−２−シクロベ
ンテノンへの共役付加に続く、脱アセト２１゜ キシ化反応により容易に入手可能な式４の置換シクロベ
ンテノン類に有機リチウｌ＼化合物く式５）を付加させ
て、式３で表わされる置換シクロベンテノール類とし、
さらにフェニルビニルスルホキシドに付加させて、式２
で表わされる置換シクロペンテン類に導き、この式２で
表わされる化合物倉分子内熱転位反応させることにより
製造される。

すなわち、下記式（４） で表わされる置換シクロベンテノン類を下記式（５） で表わされる有機リチウム化合物とを反応せしめて下記
式（３） で表わされる置換シクロベンテノール類を製造し、次い
で塩基性化合物の存在下にフェニルビニルスルホキシド
を反応せしめて下記式（２）で表わされる置換シクロペ
ンテン類を製造し、得られた置換シクロペンテン類を加
熱せしめ、必要により保護された水酸基の脱保護、およ
び／またはシリルアセクール基の加水分解後エステル化
または塩生成反応せしめることにより下記式（王）ｉｌ
ｌ Ｒ２ ４ 式５ 製造される。

以上の製造工程をまとめて図示すると下記のように整理
される。

Ｒ２１ ２）脱アセトキシ化反応 ５ ｈ ６ ｂ または塩生成反応 １ めることにより容易に入手できる。反応の詳細について
は参考例として具体的に記載した。また側鎖部分に相当
する有機銅化合物の調製はそれ自身公知の方法の組合せ
により、市販の（Ｓ＋−（＋）　−１２−○−イン１０
ビリデ′ン′グリセロールを出発原料として、下記に示
した方法で製造することができる。なおＲｏは、直鎖も
しくは分岐鎖の０２〜Ｃ７アルキル基を表わす。

本発明の製造法において第一工程で原料として用いられ
る上記式（４）で表わされる置換シクロベンテノンは４
（Ｓ）−アセトキシ−２−シクロベンテノンに対応する
導入側鎖部分を有機銅化合物の形で共役付加させた後、
脱アセトキシ化反応せし７ ＩＩ−Ｃ＝Ｃ−Ｌｉ　　　　　　　　　　　ＯＨ８ かかる上記式（４）で表わされる置換シクロベンテノン
類の具体例は前記式（１）で表わされる１１エピインカ
ルバサイクリン類として具体的に例示した化合物の中の
Ｒ２１とＲ３の任意の組合せによる化合物が代表例とし
て挙げることができる。本発明では既に説明したように
上記式（４）で表わされる置換シクロベンテノン類に、
上記式（５）で表わされる有機リチウム化合物を反応せ
しめるのを第一工程とし、以下第二工程、第三工程〈必
要により官能基変換工程〉を経て最終的に上記式（１）
で表わされる１１−エピイソカルバサイクリン類が製造
される。各工程の説明の前に、上記式（５）で表わされ
る有機リチウム化合物の調製法について説明する。すな
わち、上記式（５）で表わされる有機９ リチウム化合物は、それ自身公知の反応の組み合わせに
より調製される。例えば、Ｒがメチル基の場合を例示す
ると、メトキシフェニルチオトリメチルシリルメタンか
ら下記に示す工程を経て容易に調製される。

ＨＭＰＡ　。

８３°Ｃ ｅ３ １ＯＴｆ ０℃。

ｈ ０ ／’１ 加熱還流、２２ｈ ｆ−一Δ 　　０ １ハｄＳ　ｉ　Ｍｅ　３ し−ＢｕＬｉ 〜 以下、各工程について説明する。

第一工程　有機リチウム化合物の付加；本発明方法の第
一工程は、上記式（４）で表わされる置換シクロベンテ
ノン類に上記式（５）で表わされる有機リチウム化合物
を付加せしめることにより達成される。

上記式（４）で表わされる置換シクロベンテノン類と上
記式（５）で表わされる有機リチウム化合物１ は化学量論的には当量反応を行なうが、通常、置換シク
ロベンゾノン類１当量に対してＯ１５〜２０当量、好ま
しくは０．８〜１０当量、特に好ましくは１．０〜３．
０当量の有機リチウム化合物を用いて行なわれる。

反応温度は一１００’Ｃ〜０°Ｃ，特に好ましくは９０
℃〜−５０℃の温度範囲が採用され、反応時間は反応温
度により異なるが、通常、−９０℃・〜−５０°０の温
度では数時間以内に終結する。実用上は、７８°Ｃが便
利である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。有機媒体として
はエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン
、トルエンなどが挙げられ、二種以上の混合媒体として
用いることも可能である。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに充分な量
があればよく、通常は原料の１．〜１００倍容量、好ま
しくは５〜３０倍容量が用いられる。

反応終了後の後処理は、通常の手段がそのまま好適に用
いられる。例えば、塩化アンモニウムのような電解質を
含んでいてもよい水などで反応を２ 停止させた後、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、およびクロマ
トグラフィーなどの分離操作により目的物である上記式
（３）で表わされる置換シクロベンゾ、ノール類が得ら
れる。

第二工程　フェニルビニルスルホキシドへの付加；本発
明方法の第二工程は、第一工程で得られた上記式（３）
で表わされる置換シクロベンゾノール類を塩基性化合物
の存在下にフェニルビニルスルホキシドに付加反応せし
めることにより達成される。

置換シクロベンテノール類とフェニルビニルスルホキシ
ドは化学量論的には当量反応を行なうが、通常、置換シ
クロベンテノール類１当量に対して０．５〜２０当量、
好ましくは０．８〜１０当量、特に好ましくは２〜５当
量のフェニルビニルスルホキシドを用いて行なわれる。

反応温度は一１００℃〜１００℃、好ましくは一２０℃
〜５０℃、特に好ましくは０°Ｃ〜３０℃の温度範囲が
採用され、反応時間は反応温度により異なるが、通常、
室温付近の反応温度では２４時間以内で十分３ である。

反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性化合
物は置換シクロベンテノール類の水酸基に作用し、その
反応性を高めるものならば何でも用いることができるが
、通常、水素化ナトリウム。

水素化カリウム、またはその組み合わせなどの実施態様
により用いられる。がかる塩基性化合物の使用量は置換
シクロベンテノール類に対して触媒量から数モル倍の範
囲で用いられるが、好ましくは総計量として等モル量用
いられる。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としては、例
えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン。

シクロヘキサンなどの炭化水素類、ベンゼン、１〜ルエ
ンなどの芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン。

ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル
系溶媒などが挙げられるが、テトラヒドロフランが特に
好ましく用いられる。

有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに充分な量
があればよく、通常は原料の１〜１００倍４ 容量、好ましくは２〜２０倍容量が用いられる。

反応終了後の後処理は第一工程とほぼ同様にして実施さ
れ、目的物である上記式（２）で表わされる置換シクロ
ペンテン類が得られる。

第三工程　分子内熱転位反応； 本発明方法の第三工程は、第二工程で得られた上記式（
２）で表わされる置換シクロペンテン類の分子内熱転位
反応を行なうことにより実施される。

反応は有機媒体中で行なわれる。有機媒体としてはデカ
リン、ドデセン、テトラリンなどの高沸点炭化水素類が
用いられる。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させ
るのに充分な量があればよく、通常は原料の１〜１００
倍容量、好ましくは２−２０倍容量が用いられる。この
場合、ピネン類、好適にはα−ピネンを共謀体として用
いることもでき、しばしば良い結果を与える。これらの
使用量は高沸点炭化水素類の使用量に準じて使用される
。

本工程では炭酸水素ナトリウムのような塩基を反応助剤
として用いる。その使用量は原料の約数５ １０倍量が好適に用いられる。また、炭酸水素ナトリウ
ムの代わりにピリジン系の有機塩基を用いることもでき
る。

反応温度は１５０°Ｃ〜３００゛Ｃ，特に好ましくは２
００°Ｃ付近で実施され、反応時間は反応温度により異
なるが、２００℃付近の反応温度では数時間から数十時
間反応させることにより実施される。

反応終了後の後処理は第一工程とほぼ同様にして実施さ
れ、目的物である上記式（１）で表わされる１１−エピ
イソカルバサイクリン類のうち、下記式（ｔ−ａ） ｌ−へ 　　Ｏ ○Ｒ２１ ６ で表わされる保護された１１−エピイソカルバサイクリ
ン類が得られる。こうして得られた保護された１１−エ
ピイソカルバサイクリン類を最終的な化合物に導くには
基本的には、次のような工程を経て実施される。

／−−一＼ ○　　Ｏ Ｒ２１ 式（１−ａ） Ｆ−コ 　　Ｏ 式（１−ｂ） ○Ｈ 式（１−ｅ） Ｈ ７ ８ 前記式（１）で表わされる１１−エピイソカルバサイク
リン類は上記式（１−ａ）がら上記式（１−ｅ）までの
サブグループ化された化合物群をも含んだ化合物群とし
て理解されるべきものであるが、変換工程の変更にとも
なってこれら以外の組み合わせも可能である。

以下、各工程について説明する。

第四工程　水酸基の脱保護； 上記式（１−ａ）で表わされる水酸基が保護された１１
−エピイソカルバサイクリン類の水酸基の脱保護は次の
ようにして達成される。

脱保護反応は、それ自身公知であり、保護基が、それが
結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る水酸基の保護基の場合には、例えば、塩酸、リン酸、
硫酸、酢酸、ｐ−何〜ルエンスルホン酸、ピリジニウム
　ｐ−１−ルエンスルホネ＝１・、陽イオン交換樹脂等
を触媒とし、例えば水。

メタノール、エタノールまたは、水、メタノール。

９ エタノール等を共存させたテトラヒドロフラン。

エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセト二１〜
リル等を反応溶媒とすることにより好適に実施される。

反応温度は通常−７８℃〜−−１−５０’Ｃの温度範囲
で１０分〜３日間程度行なわれる。保護基がトリ＜Ｃ１
〜Ｃ７）炭化水素基の場合には、例えば、酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホ〉′酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート等の酸を触媒とし上記した反応溶媒中で同様の温
度で行なうか、またはブトラブチルアンモニウムフルオ
ライド　セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化
水素−ピリジン等のフッ素系試薬を使用し、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン。

アセトニトリル等を反応溶媒として上記と同様の温度で
同程度の時間行なうことにより好適に実施される。

前述の後処理により上記＋１−ｂ）で表わされる水酸基
が脱保護されｆＳｌｌ−エピイソカルバサイクリン類が
得られる。

第五工程　脱アセタール化反応； ０ 上記式（ｔ−ｂ）で表わされる水酸基が脱保護された１
１−エピイソカルバサイクリン類の脱アセタール化反応
は第四工程において、水酸基がその酸素原子とともにア
セタール結合を形成する水酸基の保護基である場合の脱
アセタール化反応条件がそのまま好適に用いられる。従
って、上記弐〇−ａ）で表わされる水酸基が保護された
１１−エピイソカルバサイクリン類の水酸基の保護基が
その酸素原子とともにアセタール結合を形成する水酸基
の保護基の場合は、本工程の脱保護反応条件で一挙に上
記式（１−ｃ）で表わされる脱アセタール化された１１
−エピイソカルバサイクリン類が得られることになる。

反応後、前述の後処理により上記式（１−ｃ）で表わさ
れる脱アセタール化された１１−エピイソカルバサイク
リン類が得られる。

第六工程　酸化反応； 上記式（ｔ−ｃ　）で表わされる脱アセタール化された
１１−エピイソカルバサイクリン類は酸化反応を実施す
ることによりカルボキシル基に変換するこ１ とができる。

かかる変換反応に好適な酸化剤としては、例えば、第三
級ブチルハイドロパーオキサイドが最も好適なものとし
て挙げられる。反応は無溶媒下に実施され、酸化剤の使
用量は反応基質の１０倍量がら１ｏｏｏ倍量、好適には
５０倍量から２００倍量を用いて実施される。

反応温度は０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃の
温度範囲が採用され、反応時間は反応温度により異なる
が、室温付近では２４時間以内に反応は終結する。

反応終了後の後処理は第一工程とほぼ同様にして実施さ
れ、上記式＜１−ｄ）で表わされるカルボン酸誘導体で
ある１１−エピイソカルバサイクリン類が得られる。

第七工程　エステル化または塩生成反応；上記式＜１．
−ｄ）で表わされるカルボン酸誘導体である１１−エピ
イソカルバサイクリン類はそれ自身公知の方法によりエ
ステル化または塩生成反応に付して、上記式（１−ｅ）
で表わされるエステルまた２ はカルボン酸塩に変換することができる。

例えば、エステル化反応では上記式＜１−ｄ）で表わさ
れるカルボン酸誘導体である１１−エピイソカルバサイ
クリン類を出発物質とし、対応するアルコール類または
アルキルハライド類などと公知の方法により反応せしめ
ることにより製造することができる。

また、塩生成反応は、上記式（１−ｄｉで表わされるカ
ルボン酸誘導体である１１−エピイソカルバサイクリン
類を出発物質とし、はぼ等量の水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物あるい
はアンモニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめること
によりカルボキシレートに誘導される。

かくして上記式（１−ｅ）で表わされる１１−エピイソ
カルバサイクリン誘導体が製造される。

こうして第四工程から第七工程を経て一連の化合物群で
ある、上記式（１）で表わされる１１−エピイソカルバ
サイクリン類の製造が達成される。

３ また、本発明方法において重要な中間体であり、かつ、
新規化合物である下記式（６） で表わされる新規な３．３．５−三置換シクロペンテン
類は本発明の製造法を特徴付けている。

さらに、本発明の製造法で得られる上記式（１）で表わ
される水酸基が保護された１１−エピイソカルバサイク
リン類は、医薬品として有用なイソカルバサイクリン類
の前駆体としても有用な化合物である。例えば上記式（
１−ａ）で表わされる水酸基が保護された１１−エピイ
ソカルバサイクリン類をイソカルバサイクリン類に誘導
するには下記の製４ 造工程を経由して行なうことができ、前述した工程と同
様の工程が適用される。各工程の詳細については参考例
２〜５に示した。

Ｆ−コ 　　０ Ｒ２１ 式（１−ａ） Ｆ−Δ 　　０ ／−Δ 　　Ｏ ○Ｒ２１ ｆ−−へ 　　０ Ｈ Ｈ ５ ６ ＯＨ エステル化または 塩生成反応 第四工程から第七工程までは前述の工程と全く同様の工
程であり、そのまま適用される。第八工程と第九工程に
ついて説明する。

第八工程　酸化反応； １１−エビの水酸基の酸化反応に供する酸化剤は、アル
コール類をケトン類に酸化する能力のある酸化剤であれ
ばいかなるものでも用いることができ７ るが、好ましくはピリジニウムクロロクロメートやピリ
ジニウムジクロメートなどのクロム系酸化剤が用いられ
る。これらの酸化剤の使用量は化学量論的には等量反応
を行なうが、通常は２〜２０倍量程度の過剰量を用いて
実施される。反応媒体。

反応温度１反応時間１反応後の後処理なども通常、これ
らの酸化剤が使用される条件下で行なうことができる。

第九工程　還元反応； 第八工程で得られた１１−オキソイソカルバサイクリン
類は還元反応を経てイソカルバサイクリン類に誘導する
ことができる。

この還元反応に用いられる還元剤としてはエステル類は
二重結合などの官能基を還元することなくケトン基をア
ルコールに還元する還元剤であれば何でも用いることが
でき、例えば新実験化学講座、第１５巻、酸化と還元、
■（日本化学会網。

１９７７）に詳しく紹介されているが、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化８ トリーＳ−ブチルホウ素リチウムなど数多くの還元剤が
知られているが、水素化ホウ素ナトリウムが特に好適に
用いられる。

還元剤はケトン類とは化学量論的には当量反応を行なう
が、通常、０．５〜２０当量、好ましくは０．８〜１０
当量、特に好ましくは１．０〜５．０当量の還元剤を用
いて行なわれる。

反応温度は一１００℃〜５０℃、特に好ましくは一り０
℃〜３０℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は反応
温度により異なるが、通常、０°Ｃ〜２５°Ｃにて数時
間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれるが、有機媒体の種
類、使用量、および反応後の後処理は通常の方法がその
まま好適に行なわれる。

以上説明したように、本発明によれば、下記式（１） ン類およびその製造法、ならびに下記式（６）４つ で表わされる新規な３．３．５−三置換シクロペンテン
類が製造中間体として提供され、さらには上記０ 式（１）で表わされる１１−エピイソカルバサイクリン
類は医薬品として有用なインカルバサイクリン類に導く
ことができる前駆物質としても極めて重要な化合物であ
り、本発明の有用性をさらに高めている。

すなわち、本発明で与えられる物質および製造法は、次
のような特徴を有している。

（１）新規物質である１１−エピイソカルバサイクリン
類を提供すること。

（２）　１１−エピイソカルバサイクリン類からイソカ
ルバサイクリン類に誘導可能なこと。

（３）鍵工程である分子内熱転位反応が高度に位置およ
び立体選択性に富んでいること。

（４）各工程が高選択性、高収率であり、全工程的には
短工程でイソカルバサイクリン類を製造できること。

といった諸点である。

以下、参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説
明するが本発明はこれらに限定されるものではない。

１ 参考例１ （Ｓｉ（Ｅ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−］−ノネンＨ，８３４ｇ、　４．８　ｍｍ
ｏｌ）を１０ｍ１のニーデルに溶かし、アルゴン雰囲気
下、８２°Ｃに冷却して、七−ブチルリチウム（］、、
５５ｍｍｏｌ／ｍｌペンタン溶液：　６ｍｌ、　９．３
６　ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌してビニルリチウ
ム溶液を調製した。一方、１−ペンチン銅（６２７ｒａ
ｇ、　４．８　ｍｍｏｌ）をエーテル（６ｍｌ　）とへ
キサメチルホスホラストリアミド（ｔ７ｍｌ、　９．６
　ｍｍａｌｌを加えて、アルゴン雰囲気下室温で１時間
攪拌した。この１−ペンチン銅溶液を、−８２℃に冷却
した上記ビニルリチウム溶液に滴下し、１時間攪拌後、
（Ｓ）−４−アセトキシ−２−シクロベンテノン（５６
０■、４．０ｍｍｏ　Ｉ　ｌのテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を滴下２ し、５０分間攪拌した。反応終了後、０．５Ｎ塩酸（４
０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ヘキサンク５０ｍ１
　）とエーテル＜３０ｍ１）の混合溶媒で抽出し、分液
された有機層をセライト濾過後、１Ｎ塩酸（８０ｍｌ〉
、炭酸水素ナトリウム水溶液＜８０ｍ１）で洗浄した。

得られた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧濃縮して、１．７４６　ｇの粗生成物を得た。この粗
生成物にシリカゲル（１０ｇ）とヘキサン（５０ｍｌ）
を加え、室温で３５時間攪拌した。フィルター濾過し、
酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、濃縮して１．
５５２ｇの粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−８：１）に付して精
製し、（Ｒ１−４［（Ｓｌ　−（Ｅ）　−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−１−ノネニル］−２−シクロ
ベンテノン〈９８４■、　２．９３　ｍｍｏｌ　、　７
３％）を得た。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ＰＰｍ）δ；０．０２（
３）１．ｓ）、　０．０３（３Ｈ，ｓ）。

０．８７（１２Ｈ，ｓ＋ｔ）、　　１．２−１．４５（
８Ｈ，ｍｌ。

２．０５−２．２５（３Ｈ，ｍ）、　２．５７−２．６
７（ＩＨ，ｄｄ）３ ３．５５（ＩＨ，ｍ）、　　３．６５（ＩＨ，ｍ）、　
　５ｊ−５ｊ７（ＬＨ，ｍ）５．５３−５．６３（ＩＨ
，ｍ）、　　６．１５　（ＩＨ，ｒｎ）　、　　７゜５
２　（ＩＨ，ｍ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　　ｐＪ
’１１１）δ；−４゜４３．　１４．０．　１８．１．
　２２．６．　２４．９．　２５．８゜３１．９．　３
６．８．　３６．９．　４０．２．　４１．４．　４４
．２゜７２．０　１２９．０　１３１．５　１３３．６
．　１６７．０．　２０９．６ＩＲ（液膜）　ａｎ−１
； １７２０、　１５９０．　ｔ４６０．　１２６０．　１
１７５．　９７０．　８４０７８０゜ 実施例］− ４ ５−ヨードペンタノイルトリメチルシラン　エチレン　
アセクール（９４９ｍｇ、　２．８９　ｍｍｏｌ）のエ
ーテル（１０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下、−８２°
Ｃに冷却し、１時間３０分間攪拌した。この溶液に、参
考例１で得られた（Ｒ）　−４−［（Ｓｌ　−（Ｅｌ　
−４七−ブチルジメチＩレシリルオキシ−１−ノネニル
］＝２−シクロベンテノン＜４８６　ｍｇ、　１．４５
　＋ｎｍｏｌ）のエーテル（８ｍｌ＞溶液を滴下し、−
８２℃で１時間攪拌した。反応液に水＜６０ｍ１）を加
え、ヘキサン（６０ｍｌ）で抽出し、得られた有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て９４２ｍｇの粗生成物を得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−５
：１から３：１〉に供して精製し、（１Ｒ１４Ｒ＞−１
−（５，５−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリル
ペンチル’）　−１−［（Ｓｌ　−（Ｉｌａｌ、４ｌ−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ノネニル］−２
−シクロベンテノール＜５６１　ｍｇ、　１．０４ｍｍ
ｏｌ、　７２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、９Ｒｍ）δ：５ ０．０３（６Ｈ，ｓ）、　　０．０７（９Ｈ，ｓ）０．
８８（１２Ｈ，ｓ＋ｔ）、　　１．１５１．７０（１８
）１．ｍ）２．１−２ｊ（３Ｈ，ｍ）、　　３．１７（
ＩＨ，ｍ）、　　３．６５（ＩＨ，ｍ）。

３．８２（２Ｈ，ｍ）、　　３．９５（２８ｍ）５ｊ５
−５．５０（２Ｈ，ｍｌ、　　５．６７−５．７５（２
Ｈ，ｍ）１３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ３　、　　ｐｐ
ｍ）　（”ｒ　：４．５．　−４．３．　−３．２．　
１４．０．　１８．２．　２２．６２３．８．　２４．
９．　２５．９．　３２．０．　３６．８．　４０．４
４５．５．　４７．２．　６５．２．　７２ｊ、　　８
５．６．　１１１．０゜１２６．４　１３５．８　１３
６．１　１３６．７ｉＲ（液膜）　ａｎ−”； ３４５０、　３０７０．　１４５５．　１２４５．　１
０９５．　１０４５８４０　７７５ 実施例２ Ｆ−コ ロ Ｆ−Δ ＼ 水素化ナトリウム（含量６０％、４０■、０．９９６ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液に、ア
ルゴン雰囲気下、室温で実施例１で得られた（ＩＲ，４
Ｒ）−１−（５，５−エチレンジオキシ５−トリメチル
シリルペンチル）−４−［（Ｓｌ−（Ｒ１−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ１−ノネニル］−２−シクロ
ベンテノール（５３６■、　０．９９６　ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン＜　６　ｍｌ　）溶液を加え、次い
でフェニルビニルスルホキシド（６０６■、　３．９８
　ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加
え、３０分間撹拌後、触媒量の水素化カリウムを加えて
１０時間半攪拌した。水（４０ｍｌ）とエーテル＜４０
ｍ１）を加えて抽出し、分液された７ 水層をさらに酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出し、有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して１２３２ｇの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル−
３：１〉に付して精製し、＜３Ｒ，５Ｒ）−３−（５，
５−エチレンジオキシ５−トリメチルシリルペンチル）
　−３−（２フエニルスルフイニルエトキシ〉−５−［
（Ｓ）（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
１−ノネニルコシクロペンテン（６１２■、　０．８９
ｍｍｏｌ。

８９％）を得た。

１Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１０、ｐＰＩＩｌｌδ；０
゜０３（６Ｍ、ｓ）、　０．０７（９Ｈ，ｓ）０．８８
（１２Ｈ，ｓ＋ｔｌ、　１．２−１．７５（１８Ｈ，ｍ
）２、０−２．２　ｆ３）１．　ｍｌ　、　２．９−３
．　Ｏｆ２Ｈ，ｍ）３．１３−３．２３ｔｌ）ｌ、ｍ）
、　３．４７−３．５８（１）１．ｍ）。

３．７３−３．８７（３）１．ｍ）、　３．９−４．０
（２Ｈ，ｍ）５゜３−５．５（２Ｈ，ｍ）、　　５．５
７−５．８０（２Ｈ，ｍ）７゜４５−７．５５（３Ｈ，
ｍ）、　７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ＰＩ）ｍ）δ；８ −４，５，−４ｊ、　　−３，２゜ ２３．８　２４．５．　２５．０ ３９．６．　３９．９．　４０．４ ６５．２　７２ｊ、　　９１．５ １２９．２．　１３０．８．　１３４ １３７．７．　１．４４．６ ＩＲ（？後膜）　　ｃｍ”； ３０８０　１６４０　１３６５ ８４０、　７８０．　７５０ 実施例３ １４．０．　１．８．１．　２２．６ ２５．９．　３２．０．　３６．９ ４７．２．　５５．８．　５９．２゜ １１１．０　１２４．０．　１２６．７０　１３４．２
．　１３４．７ １２５０　１０９０、　１０４５゜ ９ ／　−へ 　　０ Ｏ Ｏ３ｉＭｅ２ｔＢｕ 実施例２で得られる（３Ｒ，５Ｒ）−３−＜５５−エチ
レンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−３−
（２−フェニルスルフィニルエトキシ）　−５−［（Ｓ
）　−（Ｅ）　−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−ノネニルコシクロペンテン（１３３■、　０．１
９　ｍｍｏｌ）をデカリン（３ｍｌ）と（−）−α−ピ
ネン（ｔ５ｍ１）の混合液に溶かし、その中に粉末の炭
酸水素ナトリウム（１ｊ３ｇ）を添加して、２００〜２
１０℃に加熱還流し、１１時間攪拌した。冷却後、エー
テル＜３０ｍ１）と水（３０ｍｌ）を加えて抽出し、得
られた水層をさらにエーテル〈３０ｍ１）で抽出し、有
機層をあわせて水洗後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。減圧濃縮によって得０ られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル−８：］）で精製して（Ｉｓ、
５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）−３−（５，５エチレンジオキシ−
５−トリメチルシリルペンチル）　−６−［（Ｓ）−（
Ｅ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１、−オ
クテニル］　−７−ヒドロキシビシクロ１３ｊ、０］−
２−オクテン（４３■。

０．０７６ｍｍｏｌ　、　４０％）を得た。

ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ｐｐｍ）δ；０．０３（
６Ｈ，ｓｌ、　０．０７（９Ｈ，ｓ）。

０．８９（１２Ｈ，ｓ＋ｔ）、　１．２−１．、７　（
１７）１．　ｍ１１゜８５−２．１．７（４）１．ｍｌ
、　２．４０−２．５０（ＩＨ，ｍ）。

２．６３−２．７５（ＩＨ，ｍ）、　３．２５−３．３
７（１）１．ｍＬ３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍｌ、　
３．９０−４．０（２）１．ｍ）。

４．０５−４．１７（２Ｈ，ｍ）、　５．２１（ＩＨ，
ｂｓ）。

５、５−５．７　（２Ｈ，ｍ）　。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　Ｐｐｍ）δ；−４，７
，−４，２，−３，２，１４，０，１８，３，２２，６
゜２３．２　２５．１．２５．９．２８゜３．３１．０
．３１．７゜３６．１．３６．７．３８．４．３９．４
．４０．４．４３．６１ ４８．０．　５５．ｔ６５．１．　７３．７．　１０４
．０．　１１１．０１２７．７．　１２８．０．　　］
、３６．７．　１４２．１゜実施例４ Ｆ□］ 　　　０ Ｈ ｒ−コ 　　０ Ｈ Ｈ ２ 実施例３で得られた（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）３−（
５，５−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペン
チル）　−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）　−３−ｔブチルジ
メチルシリルオキシ−１−オクテニル］７−ヒドロキシ
ビシクロ［３，３，０］　−］２−オクテンク９９■、
０．１７６　ｍｍｏｌ）にブトラブチルアンモニウムフ
ルオライドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ
、　２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌後、さらに
２ｍｌ　（２ｍｍｏｌ）を加えて４０分間攪拌した。反
応終了後、エーテル（３０ｍｌ）と水（３０ｍＢを加え
て抽出し、水洗後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧濃縮して８７■の粗生成物を得た。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル−２＝１から１：］）に供して精製し、（ｔ
Ｓ、５Ｓ、６Ｓ。

”／Ｓ）−：３−（５，５−エチレンジオキシ−５−１
〜リメチルシリルペンチル）−６−［（Ｓ）　−（Ｅ１
３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［３，３，０：］−］２−オクテン５４．４■。

０．１２１ｍｍｏＬ　６９％）を得た。

３ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ＜　ＣＤ　Ｃ１０、Ｉ’Ｐｍ）δ；０
．０５（９Ｈ，ｓ）、　　０．８７（３１（、ｔＬｌ、
２−１．６（１６Ｈ，ｍＬ　　１．８５−２．１５（５
）１．ｍ）２ｊ５−２．５（２Ｈ，ｍ）、　　２．５−
２．７５（２Ｈ，ｍ）３．２８（ＩＨ，ｍ）、　３．７
９（２）Ｉ、ｍ）、　３．９３　（２Ｈ，ｍ）４．０−
４．１（ＩＨ，ｍ）、　　４．１−４．１５（ｔＬｍＬ
５．１９（ＩＨ，ｂｓ）、　　５．５−５．６（ｌｔｌ
、ｍ）５、６５−５．８　（ＩＨ，ｍ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｉ　、　ｐｌｕｍ）δ；−
３，２，１４，０，２２，８，２３，ｔ２５，２２８，
２３０，９，３ｔ７，３６，７，３７，２，３９，５４
０，４４４，０，４８，０，５５，２，６５，ｔ７２，
９１１ｔ０１２７，９，１３０，６，１３５，２，１４
２，０ＩＲ（液膜）　ａｎ−１； ３３６０、　３０３０．　１６５０．　１２４５．　１
１０５　１０３０９７５、　９４０．　８４０．　７８
５．　７５０実施例５ ４ Ｆ−コ 　　０ ○Ｈ Ｈ ＯＴ−（ Ｈ Ｈ ５ 実施例４で得られた（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）３−＜
５．５−−エチレ〉・ジオキシ−５−トリメチルシリル
ペンチル）−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）　−３−ヒドロキ
シ−１−オクテニル１−７−ヒドロキシビシクロ［３ｊ
、０　］−］２−オクテン５４．４■。

０．１２１　ｍｍｏｌ）にアセトン＜３ｍｌ＞と０．５
Ｎ塩酸（２ｍｌ　）を加え、室温で７時間半攪拌した。

反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用い
て中和し、ベンゼン（１５ｍｌ＞、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）を加えて抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
後、減圧濃縮して、（］、、Ｓ、５Ｓ、６Ｓ。

７Ｓ）−３−（５−オキソ−５−トリメデルシリルペン
チル）　−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）　−３−ヒドロキシ
−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３ｊ、
０　］−］２−オクテン４５ｍｇ、　０．１１１　ｍｍ
ｏｌ。

９２％）を粗生成物として得た。

このものに第３級ブチルヒドロパーオキサイド（８０％
含量、２ｍ１）を加え、室温で１３時間半撹拌した。反
応溶液にベンゼン（１０ｍｌ）、酢酸エチル６ （１０ｍｌ）、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２
０ｍｌ）を加えて生成物を水層に移し、水層を酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）で洗浄した。こうして得られた水層に０
．５Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加えて酸性化し、酢酸エチル
（２０ｍｌ）を加えて抽出した。酢酸エチル（３０ｍｌ
Ｘ２）で繰り返し抽出後、集められた有機層を錘せん（
１５ｍ＋ｘ２＞後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
減圧濃縮して（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ。

７Ｓ）　−３−＜４−カルボキシブチル）−６［（Ｓ）
　−（Ｅ）　−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］７−
ヒトロキシビシクロ［３ｊ、０　］　−］２−オクテン
３４ｍｍｇ、　０．０９８　ｍｍｏｌ、　８８％〉を得
た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ｐｐｍ）δ；０．８７
（３Ｈ，ｔ）、　１．１−１．７（１４１（、ｍ）。

１．８−２．１．５（５Ｈ，ｍＬ　２゜２５−２．５　
（３ｔｌ、　ｍ）２．５５−２．７５（ＩＨ，ｍ）、　
　３．３０（ＩＨ，ｍ）４．０−４．１（ＩＨ，ｍ）、
　４．１−４．２　（ＩＨ，ｍ）５．２１（ＩＨ，ｂｓ
）、　５．５−５．６５（ＩＨ，ｍ）。

５、６５−５．８　（ＩＨ，ｍｌ　。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ｐｐｍ）δ；７ １４．０　２２．６　２４．４　２５ ３１．７　３３．９　３７．０　３９ ４４．０　４８．０　５５．１　７３ １３０．６．　　Ｈ５，ｔ１４ｔ５ ＩＲ（液膜）　ｃｍ−１； ３３５０、　３０３０．　１７１０．　１２６０．　１
０２５９７０、　７８５．　７６０．　７３５゜２　２
７．０．　３０ ４　４０．１ １　７７．１ １７８、７゜ 実施例６ ＯＨ： ＯＨ ＯＨ ＯＨ ８ ２８ 実施例５で得られた（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）３−（
４−力ｌレボキシブチル）−６−［（Ｓ）（Ｅ）−３−
ヒドロキシ−１−オクテニル］−７ヒドロキシビシクロ
［３，３，０１−２−オクテン（３４，３■、　０．０
９８　ｍｍｏｌ）をエーテル（５ｍｌ）に溶かし、０℃
に冷却して別途調製したジアゾメタンのエーテル溶液＜
１．５ｍ１）を加え、３０分間攪拌した。酢酸を加えて
過剰のジアゾメタンを分解させた後に減圧濃縮して粗エ
ステルを得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〈ヘキサン：酢酸エチル−１＝３〉に付して精製
し、（Ｉｓ。

５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）−３−＜４−メトキシカフレボニル
ブチル）−６−［（Ｓ）ｉＥ）　−３−ヒドロキシ−１
−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロＮｊ、０　］
−］２−オクテン３３゜１ｍｇ、　０．０９１　ｍｍｏ
ｌ。

９３％）を得た。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　り１１ｍ）δ；０．８７
（３Ｈｔ）、　　１．１−１．７（１４Ｈ，ｍ）１．８
−２．１５（５Ｈ，ｍ）、　２．２５−２．５（３Ｈ，
ｍ）２．５５−２．７５（１）１．ｍ）、　３ｊＯ（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　３．６７（３Ｈ，ｓ）６つ ４．０−４．１（ＩＨ，ｍ）、　　４．１−４．２（Ｉ
Ｈ，ｍ）５．２３（ＬＨ，ｂｓｌ、　　５．５−５．６
５（ＩＨ，ｍ）５、６５−５．８　（ＩＨ，ｍ） ＩＲ（液膜〉（２）−１； ３３５０　３０３０　１７４０、　１２６０．　１０２
５゜９７０　７８５゜ 実施例７ ＯＨ ＯＨ ＯＨ ＯＨ ０ 実施例５で得られｆｓ　（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）３
−（４−カルボキシブチル）−６−［（Ｓｌ（ｇ）−３
−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ビドロキシビシ
クロ［３ｊ、０］−２−オクテン（３５ｍｇ、　０．１
　ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ　）に溶かし、０℃
で０．ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１−ｍｌ、　０
．１　ｍｍｏｌ）ｌを加え、３０分間撹拌した後、減圧
濃縮、凍結乾燥をして前記カルボン酸体のナトリウム塩
（３７２ｒｔｔｇ、　０．１　ｍｍｏｌ）を得た。

実施例８〜１１ ０Ｉ４　　　： Ｈ １ 実施例１から実施例５に記載した方法と同様にして下記
の化合物を合成した。最終化合物と特徴的スペクトルデ
ーターを下記に示す。

実施例８； （Ｌ、Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）−３−（４−カルボキシ
ブチル）　−６−ＩＩ（Ｓ）　−（Ｅ）　−３−ヒドロ
キシ−３−シクロペンチル−１−プロペニル］−７−ヒ
ドロキシビシクロ［３ｊ、０　］　−］２−オクテン ；４−Ｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、　Ｐｐｍ）δ；１、
．０−３ｊ（２２ｆｔ、ｍ）、　４．０−４．２（２Ｈ
，ｍ）５．２（ＩＨ，ｂｓ）、　５．５−５．８（２Ｈ
，ｍ）。

６゜３　（３）１．　ｂｓ） ＩＲ（液膜）　ａｎ−１； ３３５０　３０３０、１７１０．１２６０．１０２５９
７０、７８５．７６０ 実施例９； ＜Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）　−３−（４−カルボキシ
ブチル）−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）　−３−ヒドロキシ
−３−シクロヘキシル−］−−プロペニル］−２ ７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］−２−オクテン
； １８　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、Ｐｐｍ）δ；１．０−
３．３（２４Ｈ，ｍ）、　　４．０−４．２（２Ｈ，ｍ
）５．２３（ＩＨ，ｂｓｌ、　　５．５−５．８（２Ｈ
，ｍ）６、１（３８，ｂｓ） ＩＲ（液膜）ｃｍ’； ３３４０、　３０３０．　１７１０．　１２６０．　１
０２５９７０、　７８５．　７６０゜ 実施例１０； ＜Ｉｓ、５Ｓ、６３，７Ｓ＞−３〜（４−カルボキシブ
チル）−６−［（Ｓｌ　−（Ｅ）　−３−ヒドロキシ−
５−メチル−１−ノネニル］−７−ヒトロキシビシクロ
［３，３，０］　−］２−オクテン；’ｆ　　ＮＭＲ＜
ＣＤＣｌ３　　、ｐｐｍ１δ；０、８４　（６Ｈ，ｍｌ
　、　Ｃｏ−３，３（２４Ｈ，ｍｌ　。

４．０−４．２（２Ｈ，ｍｌ、　５．２１（１８，ｂｓ
）。

５゜５−５．８（２Ｈ，ｍ）、　６．４（３Ｈ，ｂｓ）
ＩＲ（液膜）　ａｎ−”； ３３５０、３０３０．１７１０．１２６０．１０２５゜
３ ９７０　７８５　７６０ 実施例１］； （Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）−３−（４−カルボキシブ
チル）　−６−［（３Ｓ、　５Ｓ）−（Ｅ）　−３−ヒ
１〜ロキシー５−メチルー１．−ノネニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［３ｊ、０　］　−］２−オクテン；Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　、　］）ＩＩｍ）δ；０、８４　
（６Ｈ，ｍ）　、　１．０−３．３　（２４Ｈ，ｍ）４
．０−４．２（２Ｈ，ｍ）、　５．２０（ＩＨ，ｂｓ）
５、５−５．８　（２Ｈ，ｍ）　、　６．２　（３Ｈ，
ｂＳ）ＩＲ＜液膜）　ｃｍ−’； ３３５０　３０３０、１７１０．１２６０．１０２５９
７０、７８５．７６０ 　　Ｏ Ｈ Ｏ３ｉＭｅ２ｔＢｕ ｒ−Δ ＯＯ ピリジニウムクロロクロメート（８３ｍｇ、　Ｏｊ８ｍ
ｍｏ　Ｉ　）とモレキュラーシーブス（１００ｍｇ）の
塩化メチレン（４ｍｌ＞懸濁液にアルゴン雰囲気下室温
で、実施例３で得られた（Ｌ、Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）
−３−（５，５−エチレンジオキシ−５−トリメチルシ
リルペンチル）−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）　−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル］−７−
ヒドロキシビシクロ［３ｊ、０　］　−］２−オクテン
５４ｍｇ、　０．０９６　ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（
４ｍｌ　＞溶液を加え、４時間半攪拌した。この溶液を
そのままフロリジルクロマトグラフィー（エーテル）に
供してほとんど純粋な粗生成物として（Ｉｓ、５Ｓ、６
３，７Ｓ）−３−（５，５−エチ５ レンジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）６−　
［（Ｓ）　−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３
，３，０］　−］２−オクテン４２■。

０．０７５　ｍｍｏｌ、　７８％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ｐｐｍ１δ；０．０３
ｆ６Ｈ，ｓ）、　０．０７（９Ｈ，ｓ）。

０．８８（１２ｔｌ、ｓ＋ｔ）、　　１．２−１．．６
５（１４Ｈ，ｍ）。

１．９５−２．７５（９Ｈ，ｍ）、　３．３３（ＩＨ，
ｍ１３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍｌ、　３．９０−４
．００（２Ｈ，ｍｌ。

４．００−４．１５（ＩＨ，ｍ）、　５．２６（ＩＨ，
ｂｇ）。

５、４５−５．６２　（２Ｈ，ｍｌ ”Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１０、ＰＰｍ）δニー４．
８．−４．２．−３．２．１４．０．１８．２．２２゜
６゜２３．２．２５．０．２５．９．２８．１．３１．
０．３１．７３６．７．３８．２．４１．０．４１．８
．４３．７．４４．１゜５７ｊ、　６５．２．７３．５
．１１１．０．１２５．４゜１２７．２．１３６．４．
１４４．７．２１７．９゜参考例３ ６ Ｆ−コ 　　０ ０　　δＳ　ｉＭｅ。ｔＢｕ Ｆ−Δ 　　０ （Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓｌ−３−（５，５−エチレン
ジオキシ−５−トリメチルシリルペンチル）−６−［（
Ｓ＞　−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３ｊ、
０］−２−オクテン（４２■。

０、０７５　ｍｍｏｌ　）にエタノール（２２ｍｌ）と
エーテル＜２ｍ１）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリ
ウム７ を加えて室温で２時間半撹拌した。ベンゼン（１５ｍ１
）、エーテル（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ＞を加えて抽
出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して３９■の粗生成物を得た。

このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〈ヘキ
サン：酢酸エチル−９：１）に付して精製し、＜Ｉｓ、
５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ＞−３−（５，５−エチレンジオキシ
−５−トリメチルシリルペンチル）−６−［（Ｓ）−（
Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オク
テニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，０］　　
２−オクテン（３７■。

０゜０６６　ｍｍｏｌ、　３７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　ｐｐｍ）δ；０．０３＜
６８．Ｓ）、　　０．０７（９Ｈ，Ｓ）、　　０．８８
（１２Ｈ，ｓ＋ｔ）。

１．２０−１．７５（１７Ｈ，ｍ）、　１．８５−２．
４５（６）１．ｍ）。

２．９５−３．０５（ＩＨ，ｍ）、　３．７０−３．８
５（３Ｈ，ｍ）３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ）、　４
．００−４．１０（ＩＨ，ｍ）５．２６（１）１．ｂｓ
）、　５．４０−５．６０　（２Ｈ，ｍ）　。

１３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１０、ｐｌｕｍ）δ；−
４，７，−４，２，−３，２，１４，０，１８ｊ、　２
２．６８ ２３．２．　２５．１．　２５．９．　２８．２．　３
０゜９．　３１．７３６．７　３８゜４．　３９．４．
　３９．６．４４．４．４５．７５８．０．　６５．２
．　７３．４．　１１１．．０．　１２８．１゜１３０
．６．　１３６．１．　１４１．９丁Ｒ（液膜）　ａｎ
−’； ３５００、　３０６０．　１２５５．　１０９５．９７
５．８４５゜７８５、　７６０ 　０ Ｆ−コ 　　Ｏ ９ ０，０７（９Ｈ，ｓ）、　　０．８８（３８，ｔ）。

１．２０−１．６０（１５）１．ｍ）、　　１．８０−
２．０５（４Ｈ，ｍ）。

２、２０−２．４５　（３Ｈ，ｍ）、　　２．５７　（
ＩＨ，ｂｓ）２、７０　（ＩＨ，ｂｓ）、　　２．９３
−３．０３　（ＩＨ，ｍ）３、６７−３．７７　（ＩＨ
，ｍ）　、　　３．７７−３．８５　（２Ｈ，ｍ）３．
９０−４．００（２Ｈ，ｍ）、　　４．００−４．０７
（ＩＨ，ｍ）５、２５　（ＩＨ，ｂｓ）　、　　５．４
３−５．５５　（２Ｈ，ｍ）　。

参考例５ Ｆ−コ 　　Ｏ １ 参考例３で得られた＜ＩＳ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ＞−３−
（５，５−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペ
ンチル）　−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）−３−を−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−オクテニル］−７−ヒトロ
キシビシクロ［３，３，０］　−］２−オクテン４０ｍ
ｇ、　０．０７１　ｍｍｏｌ）にテトラブチルアンモニ
ウムフルオライドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（
２ｍｌ、　２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間半攪拌し
た。反応終了後、エーテル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ
）を加えて抽出し、水洗後、有機層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して３９■の粗生成物を得た
。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーくヘ
キサン：＃酸エチルー５：６）に供して精製し、（Ｉｓ
、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）３−＜５．５−エチレンジオキシ
−５−トリメチルシリルペンチル）　−６−［（Ｓｌ　
−（Ｅ）　−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−
ヒドロキシビシクロ［３，３，０］−］２−オクテン３
２ｍｇ、　０．０７１ｍｍｏｌ、定量的）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　Ｐｐｍ）δ；０ ０Ｈ… Ｈ 参考例４で得られｆＳ（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）３−
（５，５−エチレンジオキシ−５−トリメチルシリルペ
ンチル）−６−［（Ｓ）−（Ｅ）　−３−ヒドロキシ−
１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ［３，３，
０コー２−オクテン（２３■、０．０５１ｍｍｏｌ）に
アセトン（３ｍｌ　）と０．５Ｎ塩酸＜２ｍ１）を加え
、室温で７時間半攪拌した。反応液を炭酸２ 水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて中和し、ベ
ンゼン＜１５ｍ１）、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えて
抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した
。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮して、（
Ｉｓ、５Ｓ、６３，７Ｓ）−３（５−オキソ−５−１〜
リメチルシリルベンチル）−６−［（Ｓ）　−（Ｅ）　
−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［３゜３．０］−２−オクテン＜２０ｍｇ、　
０．０４９　ｍｒｎｏｌ、　９６％〉を粗生成物として
得た。

このものに第三級ブチルヒドロパーオキサイド（８０％
含量、２ｍ１）を加え、室温で１１Ｍ間撹拌した。反応
溶液にベンゼン＜１０ｍ＋）、酢酸エチル（１０ｍｌ）
、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて生成物を
水層に移し、水層をベンゼン（１０ｍｌ）、酢酸エチル
＜１０ｍ１）の混合溶液で再度洗浄した。こうして得ら
れた水層に０．５Ｎ塩酸を加えて酸性化し、ベンゼン（
１５ｍｌ＞、酢酸エチル（３０ｒｎｌ　＞を加えて抽出
した。得られた有機層を水洗（１０ｍｌＸ３）後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥３ し、減圧濃縮して（Ｉｓ、５Ｓ、６Ｓ、７Ｓ）−３−（
４−カルボキシブチル）−６〜［（Ｓｌ−（ｇ）３−ヒ
ドロキシ−１−オクテニル］−７−ヒトロキシビシクロ
［３ｊ、Ｏ］−２−オクテン（イソカルバサイクリン、
　１６■、　０．０４６　ｍｍｏｌ、　９３％）を粗生
成物として得た。このものをアセトニトリル（２ｍｌ）
を用いて再結晶し、融点７７．５〜７９．０℃の白色結
晶を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ２　、　ｐＰＩＩＩ）δ；０
．８８（３Ｈ，ｔ）、　１．２−１．７（１３Ｈ，ｍ）
１．８５−２．１０（４ｔｌ、ｍｌ、　２．２０−２．
４２（５Ｈ，ｍ）２、９０−３．０４　（ＩＨ，ｍ）　
、　３．７−３．８　（ＩＨ，ｍ）　。

４．０−４．１（１）１．ｍ）、　４．１付近（３Ｈ，
ｂ）５．２８（１）１．ｂｓ）、　５．４−５．６（２
）１．ｍ）１３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１０、ｐｐｍ
１δ；１４．０．２２．６．２４．２．２５．２．２６
．８．３０．２゜３１．６．３３．８．３６．９．３９
．０．３９．４．４４．２゜４５．４．５８．０．７３
．４．７７．２．１２８．９．１３３．２１３５．６．
１４１．０．１７８ｊ。

４ 〈発明の効果〉 本発明の新規な１１〜エビイソカルバサイクリン類は、
医薬品として有用なイソカルバサイクリンの先駆体とし
て有用なものである。また本発明の新規な３．３．５−
三置換シクロペンテン類は、かかる１１−エピイソカル
バサイクリン類の先駆体とし”Ｃ有用なものである。

さらに本発明の製造方法は、かかる有用な１１エピイン
カルバサイクリン類を効率よく製造することができる優
れた効果を奏するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１はＣＯＯＲ＾１＾１または基▲数式、化学
   式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等が
   あります▼を表わし、Ｒ＾１＾１は水素原子Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０の炭化水素基、または１当量のカチオンを表わ
   し、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わし；Ｒ＾２
   は水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基
   、または結合している酸素原子とともにアセタール結合
   を形成する水酸基の保護基を表わし；Ｒ＾３は直鎖もし
   くは分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８アルキル基、アルケニル基
   、またはアルキニル基、もしくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シ
   クロアルキル基を表わす。 で表わされる１１−エピイソカルバサイクリン類。 Ｒ＾１＾１が水素原子、メチル基、エチル基、またはｔ
   −ブチル基である請求項１記載の１１−エピイソカルバ
   サイクリン類。 Ｒ＾２が水素原子、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ジ
   フェニル−ｔ−ブチルシリル基、テトラヒドロピラニル
   基、またはメトキシメチル基である請求項１記載の１１
   −エピイソカルバサイクリン類。 ４、Ｒ＾３が直鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８アルキル基である請
   求項１記載の１１−エピイソカルバサイクリン類。 ５、下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼…（２） 式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わし；Ｒ＾
   ２＾１はトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基また
   は結合している酸素原子とともにアセタール結合を形成
   する水酸基の保護基を表わし；Ｒ＾３は直鎖もしくは分
   岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８アルキル基、アルケニル基、また
   はアルキニル基、もしくはＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロア
   ルキル基を表わす。 で表わされる置換シクロペンテン類を加熱せしめ、必要
   により保護された水酸基の脱保護、および／またはシリ
   ルアセタール基の加水分解後エステル化または塩生成反
   応せしめることを特徴とする請求項１記載の１１−エピ
   イソカルバサイクリン類の製造法。 ６、下記式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼…（３） 式中、Ｒ、Ｒ＾２＾１およびＲ＾３は前記定義に同じで
   ある。 で表わされる置換シクロペンタノール類を塩基性化合物
   の存在下にフェニルビニルスルホキシドを反応せしめて
   下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼…（２） 式中、Ｒ、Ｒ＾２＾１およびＲ＾３は前記定義に同じで
   ある。 で表わされる置換シクロペンテン類を製造し、次いで該
   加熱を行なう請求項５記載の１１−エピイソカルバサイ
   クリン類の製造法。 ７、下記式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼…（４） 式中、Ｒ＾２＾１およびＲ＾３は前記定義に同じである
   。 で表わされる置換シクロペンテノン類を下記式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼…（５） ［式中、Ｒは前記定義に同じである。］ で表わされる有機リチウム化合物とを反応せしめて下記
   式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼…（３） 式中、Ｒ、Ｒ＾２＾１およびＲ＾３は前記定義に同じで
   ある。 で表わされる置換シクロペンテノール類を製造し、次い
   で該置換シクロペンテン類を製造する請求項６記載の１
   １−エピイソカルバサイクリン類の製造法。 ８、下記式（６） ▲数式、化学式、表等があります▼…（６） 式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わし；Ｒ＾
   ２＾１は水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シ
   リル基、または結合している酸素原子とともにアセター
   ル結合を形成する水酸基の保護基を表わし；Ｒ＾３は直
   鎖もしくは分岐鎖のＣ＿３〜Ｃ＿８アルキル基、アルケ
   ニル基、またはアルキニル基、もしくはＣ＿３〜Ｃ＿１
   ＿０シクロアルキル基を表わし；Ｒ＾４は水素原子また
   は２−（フェニルスルフィニル）エチル基を表わす。 で表わされる３，３，５−三置換シクロペンテン類。