JP2743798B2

JP2743798B2 - 光学活性化合物の製法

Info

Publication number: JP2743798B2
Application number: JP5293228A
Authority: JP
Inventors: 孝志高橋; 喜和竹平
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 1989-06-01
Filing date: 1993-11-24
Publication date: 1998-04-22
Anticipated expiration: 2013-04-22
Also published as: JPH06228125A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｇ．Ｓｔｏｒｋらによ
って開発されたプロスタグランジン合成法（G.Stork,T.
Takahashi,I.Kawamoto,T.Suzuki:J.Am.Chem.Soc.,100,8
272(1978)）における重要な中間体である、下記一般式
（Ｐ）

【０００２】

【化３】

【０００３】（上記一般式（Ｐ）において、Ｒ¹はアル
コキシ基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキ
ル基及び芳香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有す
るアラルキル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ²
は水素原子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及び
アルキルオキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能
な保護基を表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）
で表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体を製造するた
めの中間体である光学活性化合物の製法に関する。

【０００４】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】プロスタ
グランジンの製造に関しては、上記Ｇ．Ｓｔｏｒｋらの
合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒドロキシシク
ロペンテノンより出発する方法が実用化されているが、
この方法は原料の光学活性体を得るために光学分割や微
生物による不斉水解などの工程を経る必要があり、さら
にこれらを基にしてα，ω側鎖を導入していく段階での
立体制御においても問題点が多い。

【０００５】このような点からみると上記Ｇ．Ｓｔｏｒ
ｋらにより開発された前記一般式（Ｐ）の光学活性γ−
ラクトン誘導体を鍵中間体とするプロスタグランジン合
成法は優れた方法であるといえる。しかしながら、この
方法における問題点は鍵中間体となる一般式（Ｐ）の化
合物をいかに経済的に製造できるかにかかっていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意検討の結果、鍵中間体である上記一
般式（Ｐ）で表わされる化合物を従来より簡便に、且つ
効率よく製造する方法を見出したものであり、本発明は
この製造の過程で得られる中間体の製法を提供するもの
である。本発明は、下記一般式（Ａ）

【０００７】

【化４】

【０００８】（上記一般式（Ａ）において、Ｒ¹はアル
コキシ基を有していてもよいアルキル基、シクロアルキ
ル基及び芳香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有す
るアラルキル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ²
は水素原子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及び
アルキルオキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能
な保護基、Ｒ⁴は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わ
し、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる光
学活性化合物の製法である。

【０００９】上記一般式（Ａ）におけるＲ¹の具体例と
しては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，ペンチル，イソペンチル，２，２−
ジメチルペンチル，ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチ
ル，２−ヘプチル，オクチル，２−オクチル，ノニル，
２−ノニル，デシル，２−デシル，ウンデシル，２−ウ
ンデシル，ドデシル，２−エトキシ−１，１−ジメチル
エチル，５−メトキシ−１−メチルペンチル，シロクペ
ンチル，３−エチルシクロペンチル，シクロヘキシル，
２−メチルシクロヘキシル，４−ｎ−プロピルシクロヘ
キシルなどのアルコキシ置換基を有していてもよい直鎖
状もしくは分岐状アルキル基又はシクロアルキル基、フ
ェニルオキシメチル，３−トリフルオロメチルフェニル
オキシメチル，２−クロロチオフェン−５−イルオキシ
メチル，フラン−２−イル−２−エチルなどの芳香環も
しくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル基が
挙げられる。

【００１０】上記一般式（Ａ）における水素原子以外の
Ｒ²の具体例としては、ベンゾイル，アセチル，ｐ−フ
ェニルベンゾイルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシ
リル，トリメチルシリル，ｔ−ブチルジフェニルシリル
などのシリル基、ベンジル，４−ニトロフェニルメチル
などのアラルキル基、テトラヒドロピラニル，１−エト
キシエチルなどのアルキルオキシアルキル基等の容易に
脱離可能な基が挙げられる。

【００１１】上記一般式（Ａ）におけるＲ⁴の具体例と
しては、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル
などの基が挙げられる。

【００１２】プロスタグランジンは生体内でプロスタグ
ランジン合成酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和
脂肪酸が化学変換されて生じる極めて強い生理活性をも
つ化合物で下記のような構造を有している。

【００１３】

【化５】

【００１４】天然のプロスタグランジンでは、Ｒ¹はｎ
−Ｃ₅Ｈ₁₁−、Ｒは（ＣＨ₂）₆ＣＯＯＨ又はＣＨ₂Ｃ
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₃ＣＯＯＨであり、Ｒ¹の置換基は
脂溶性を有することが生理活性の発現上重要であること
が知られている。

【００１５】医薬品としての開発研究が進められる中で
さらにＲ¹としてアルキル基、シクロアルキル基又はア
ラルキル基であって炭素数４〜１０のものが有効であ
り、例えばペンチル，イソペンチル，２，２−ジメチル
ペンチル，ヘキシル，２−ヘキシル，ヘプチル，２−エ
トキシ−１，１−ジメチルエチル，５−メトキシ−１−
メチルペンチルなどのアルキル基、シクロペンチル，３
−エチルシクロペンチル，４−プロピルシクロヘキシル
などのシクロアルキル基、フェニルオキシメチル，３−
トリフルオロメチルフェニルオキシメチル，２−クロロ
チオフェン−５−イルオキシメチル，フラン−２−イル
−２−エチルなどのアラルキル基などが特に強い生理活
性を示すことが明らかにされてきた。本発明の化合物は
これら有機基を含めた置換基を導入することのできる原
料として有用なものである。

【００１６】本発明の上記一般式（Ａ）で表わされるγ
−不飽和カルボン酸誘導体の合成法を以下合成経路Ｉに
従って説明する。下記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍ
はアルカリ金属を表わす。

【００１７】

【化６】

【００１８】上記反応において、ハロゲン化合物（１）
にｎ−ブチルリチウム，ｔ−ブチルリチウム，メチルリ
チウム，リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を
作用させてアセチレン化合物（２）とし、さらにこれら
の強塩基によりアルカリ金属アセチリド（２′）とす
る。これに光学活性アルデヒド（３）を作用させると化
合物（４）が得られる。

【００１９】上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、
上記のようにアセチレン化合物（２）を一度単離して再
度強塩基と反応させて調製してもよいが、より簡便には
ハロゲン化合物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させ
て得られるアルカリ金属アセチリドをそのまま用いるこ
とができる。このアルカリ金属アセチリドと光学活性ア
ルデヒド（３）との反応は−７８〜０℃の低温で行うこ
とが望ましい。化合物（４）を得る反応はテトラヒドロ
フラン，ジイソプロピルエーテル，トルエンなどの不活
性溶媒中−７８℃〜室温の温度範囲で行うことができ
る。この反応によって得られる化合物（４）は下記化学
式で示されるようにエリトロ体（６−１）とトレオ体
（６−２）の混合物である。

【００２０】

【化７】

【００２１】この混合物からエリトロ体（６−１）又は
トレオ体（６−２）を選択的に得るにはカラム分離など
によって分割することができるが、後述するような化学
的方法によって簡便に、しかもより選択的にそれぞれの
光学異性体を製造することができる。この化合物（４）
に酸化剤、例えばＣｒＯ₃−ピリジン，ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化する
ことにより化合物（５）のエチニルケトン誘導体を得る
ことができる。

【００２２】この化合物（５）より光学活性エチニルア
ルコール誘導体（６）を合成する反応は、得ようとする
エチニルアルコール誘導体（６）が前記化学式で示した
エリトロ体（６−１）であるか、またはトレオ体（６−
２）であるかによって反応条件が異なる。即ち、エリト
ロ体（６−１）を目的とする場合は化合物（５）を水素
化ホウ素亜鉛錯体（Ｚｎ（ＢＨ₄）₂）で、またトレオ
体（６−２）を目的とする場合はアルカリ金属セレクト
リド、例えばカリウムセレクトリドで還元することによ
り良好な選択性をもって目的とする立体配置のエチニル
アルコール誘導体（６）を得ることができる。

【００２３】上記エチニルアルコール誘導体（６）は、
続いて水素化リチウムアルミニウム等で三重結合をトラ
ンス二重結合へ還元してアリルアルコール誘導体（Ｂ）
へ導かれる。この反応はテトラヒドロフラン，ジオキサ
ン等の不活性溶媒中４０〜８０℃の温度で行うことがで
きる。

【００２４】アリルアルコール誘導体（Ｂ）は、下記一
般式（Ｄ）ＣＨ₃Ｃ（ＯＲ⁴）₃ （Ｄ）（上記一般式（Ｄ）において、Ｒ⁴は炭素数１〜５の低
級アルキル基を表わす）で表わされるオルト酢酸トリア
ルキルと共に酸触媒の存在下で加熱反応させ、ジョンソ
ン−クライゼン転位反応を行うことにより本発明の目的
物であるγ−不飽和カルボン酸誘導体（Ａ）を得ること
ができる。上記一般式（Ｄ）のオルト酢酸トリアルキル
としてはオルト酢酸トリメチル，オルト酢酸トリエチ
ル，オルト酢酸トリプロピル，オルト酢酸トリブチル，
オルト酢酸トリヘプチル等が挙げられ、これをアリルア
ルコール誘導体（Ｂ）に対して２〜１０倍当量用い、ト
ルエン，キシレン，メシチレン等の溶媒中１３０〜１８
０℃の温度で反応が行われる。酸触媒としてはルイス
酸、ルイス酸錯体（例えばＢＦ₃・（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ）
やヘプタン酸などの有機酸が用いられる。

【００２５】上記反応における出発物質であるハロゲン
化合物（１）は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシド
ールから公知の方法で得られる光学活性２，３−Ｏ−イ
ソプロピリデングリセルアルデヒドをトリフェニルホス
フィン及びテトラハロメタンと反応させることにより容
易に合成できる。

【００２６】また、上記光学活性アルデヒド（３）は、
下記合成経路IIに従って合成することができる。下記に
おいて、Ｒ¹，Ｒ²及び＊の符号は一般式（Ａ）の
Ｒ¹，Ｒ ²及び＊の符号と同様の意味を表わし、Ｘ，Ｙ
は、それぞれ独立して水酸基，アシル基，スルホキシ基
及びハロゲン原子から選ばれた基又は原子を表わす。

【００２７】

【化８】

【００２８】上記光学活性マンニトールをアセトンと酸
触媒の存在下で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、
これを含水酢酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）
とし、これの一級水酸基及び二級水酸基を各々別個にト
リフェニルホスフィン−ＣＣｌ₄，酸ハライド−ピリジ
ン，ピリジン−メタンスルホニルクロリドなどで選択的
にアシル基，スルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は
全部を変換してアセトニド（ｃ）とする。次いでこのア
セトニド（ｃ）を塩基でジエポキシド（ｄ）とした後、
Ｒ³ＭｇＢｒ，Ｒ³ＭｇＢｒ−Ｃｕ₂（ＣＮ）₂，Ｒ³
Ｌｉ（但し、Ｒ ³はＲ¹より炭素数が１個少ない基を表
わす）や水素化リチウムアルミニウムなどでＲ¹基を導
入し、さらに水酸基をＲ²Ｘ′（Ｘ′はハロゲン原子又
はスルホキシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、
これを加水分解してジオール（ｆ）とした後、Ｐｂ（Ｏ
Ａｃ）₄やＮａＩＯ₄などで酸化して目的の光学活性ア
ルデヒド（３）を得ることができる。

【００２９】上記得られた本発明の目的物である一般式
（Ａ）で表わされる光学活性γ−不飽和カルボン酸誘導
体は、下記合成式で示すようにプロスタグランジン合成
における鍵中間体である化合物（Ｐ）のγ−ラクトン誘
導体に変換することができる。

【００３０】

【化９】

【００３１】上記反応において、γ−不飽和カルボン酸
誘導体（Ａ）は、このもののアセトニドを酸触媒で開環
させ、分子内ラクトン化させると光学活性γ−ラクトン
誘導体（Ｐ）が得られる。この反応におけるアセトニド
の加水分解は含水有機酸、メタノール，エタノール等の
アルコール、アセトン又はジオキサンなどの溶媒中鉱酸
やＢＦ₃・エーテル錯体，ＣｕＳＯ₄，ＺｎＳＯ₄等の
ルイス酸又はルイス酸錯体を用いて室温〜８０℃の温度
で行うことができる。

【００３２】このようにして得られた一般式（Ｐ）の化
合物は、前記Ｇ．Ｓｔｏｒｋらのプロスタグランジン合
成法に従ってプロスタグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧ
Ｆ）に導くことができる。従って本発明における一般式
（Ａ）の光学活性化合物は、上記原料としては一般式
（Ａ）中の１′位，３位及び６位の立体配置はいづれも
Ｓであることが必要とされる。

【００３３】

【実施例】以下実施例によって本発明を説明する。

【００３４】化合物（ａ）の合成４５ｇのＤ−マンニトールをアセトン１Ｌ及び濃塩酸１
ｍｌ中で室温下３日間激しく攪拌した後、炭酸カリウム
５０ｇを加え、さらに１日攪拌した。固形物を吸引濾過
して除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物４
５ｇを得た。これをエタノール２０ｍｌに加熱溶解した
後濾過し、濾液を室温に冷却して析出した結晶を濾取
し、下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ，５Ｒ）体のトリアセトニド（ａ）３７．３ｇ（収率
５０％）を得た。

【００３５】

【化１０】

【００３６】¹ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄） δ：１．４０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２）１．４３（１２Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×４）３．７〜４．４（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ）

【００３７】化合物（ｂ）の合成上記得られたトリアセトニド（ａ）１５ｇ（０．０５ｍ
ｏｌ）を７０％酢酸５０ｍｌ中４０℃で３．５時間攪拌
した後、４０℃で出来丈速やかに減圧濃縮し、残渣にア
セトンを加え結晶化したＤ−マンニトール（０．７２
ｇ）を濾別し、濾液よりアセトンを減圧留去してシロッ
プ状の生成物を得た。これをベンゼン５０ｍｌで再結晶
して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｒ，５Ｒ）体のテトラオール（ｂ）８．８ｇ（収率８０
％）を得た。

【００３８】

【化１１】

【００３９】¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ：１．３８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２）３．３〜４．２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ）

【００４０】化合物（ｃ）及び（ｄ）の合成上記得られたテトラオール（ｂ）１５．３ｇ（０．０６
９ｍｏｌ）、無水ピリジン５５ｍｌ（０．６８ｍｏ
ｌ）、ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌの溶液中に、−７０℃で塩
化ベンゾイル１６ｍｌ（０．１３８ｍｏｌ）、無水ＣＨ
₂Ｃｌ₂５ｍｌの混合液を１５分間かけて滴下し、滴下
後更に−３０℃で１時間、室温で１０時間攪拌し、反応
の完結を薄層クロマトグラフで確認した後溶媒を減圧留
去した。この残渣にメタンスルホニルクロリド１１．２
ｍｌ（０．１４４ｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて加
え、更にこの懸濁液を室温で３日間攪拌した。反応の完
結を薄層クロマトグラフで確認した後、反応混合物にエ
チルエーテル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒１
００ｍｌを加え、この黄色の懸濁液をセライト−５４５
で濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色の残渣を
ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にした後Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。抽出物を飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して下記化学式で示される光学活性
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）体の褐色半固体物アセトニ
ド（ｃ）４２ｇを得た。

【００４１】

【化１２】

【００４２】（但し、Ｍｓはメチルスルホキシ基、ｐｈ
はフェニル基を表わす）

【００４３】上記アセトニド（ｃ）４２ｇ、Ｋ₂ＣＯ₃
２０ｇをメタノール１３０ｍｌ中で１５時間攪拌した
後、反応液をセライト−５４５を通して濾過し、濾液を
４０℃で減圧濃縮し、エチルエーテル：ヘキサン＝７：
３（容量）の混合溶媒３０ｍｌを加えて再度セライト−
５４５で濾過し、溶媒を４０℃で減圧留去し、さらに減
圧蒸留により粗生成物を得た。これをさらにベンゼンで
再結晶して純粋な下記化学式で示される光学活性（２
Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）体のジエポキシド（ｄ）２．７
ｇ（収率２１％）を得た。

【００４４】

【化１３】

【００４５】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１．３９（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃×２）２．６〜２．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂×２）２．９５〜３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）３．７〜３．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

【００４６】化合物（ｅ）及び（ｆ）の合成Ｃｕ₂（ＣＮ）₂３２０ｍｇ、無水テトラヒドロフラン
１００ｍｌの混合物に、別途調製した濃度１．４７ｍｏ
ｌのｎ−ブチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液６
４ｍｌ（９４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて加え
た。さらに５分間攪拌した後、上記得られたジエポキシ
ド（ｄ）６．４８ｇの無水テトラヒドロフラン５０ｍｌ
溶液を０℃で攪拌下１０分間かけて滴下し、さらに１時
間攪拌した。反応の完結を薄層クロマトグラフで確認し
た後、ＮＨ₄Ｃｌと飽和食塩水で分解し、３０分間攪拌
後、エチルエーテルで３回抽出し、エーテル層を１規定
塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液の溶媒を留去して
下記化学式で示される光学活性（６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９
Ｓ）体の粗ジオール（ｅ−１）を得た。

【００４７】

【化１４】

【００４８】上記得られた粗ジオール（ｅ−１）を無水
テトラヒドロフラン３０ｍｌに溶かし、これに水素化ナ
トリウム０．４８ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン１００ｍｌを還流下１５分間かけて滴下
し、さらに１時間攪拌還流した後０℃に冷却した。この
懸濁液にＤＣ−１８−クラウンエーテル−６１３２ｍ
ｇと臭化ベンジル９．３ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を０℃
で加えて４時間攪拌還流した。反応液を減圧濃縮し、１
規定塩酸で分解した後ヘキサンで３回抽出し、抽出液を
飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示され
る光学活性（６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）体のアセトニド
（ｅ−２）を得た。

【００４９】

【化１５】

【００５０】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）

【００５１】上記アセトニド（ｅ−２）を８０％酢酸１
００ｍｌ中１００℃で１０時間加熱攪拌した後、溶媒を
減圧留去し、次いでエチルエーテルで抽出し、抽出液を
苛性ソーダ水溶液で洗浄し、水層はさらにエチルエーテ
ルで抽出し、これらエーテル層を併せて１規定塩酸、飽
和重曹水、食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し（エチルエーテル：ヘキサン＝１：４
（容量）で溶出）、下記化学式で示される光学活性（６
Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）体のジオール（ｆ）８．６６ｇ
（化合物（ｄ）よりの収率５５％）を得た。

【００５２】

【化１６】

【００５３】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８８（６Ｈ，ｂｒ，ＣＨ₃×２）１．０〜１．８（１６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂×８）３．４〜３．７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ）４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，
ＣＨ）４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，
ＣＨ）７．３０（１０Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）

【００５４】化合物（３）の合成上記得られたジオール（ｆ）２００ｍｇ、Ｋ₂ＣＯ₃６
０ｍｇ及び無水ベンゼン４．５ｍｌ中に四酢酸鉛２６０
ｍｇを４℃で加えて３分間攪拌した。反応終了後ヘキサ
ン１００ｍｌを加え、セライト−５４５を用いて濾過
し、濾液を飽和重曹水で洗浄し、水層をヘキサンで２回
抽出し、ヘキサン層を併せて飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキ
サン＝１：２（容量））で精製して（Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシヘプタナール（３）１６０ｍｇ（収率８０％）
を得た。

【００５５】

【化１７】

【００５６】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ，ＣＨ₃）１．０〜１．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）３．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
６．２Ｈｚ，ＣＨ）４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，
ＣＨ）４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｃ
Ｈ）７．３４（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）９．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）

【００５７】化合物（４）の合成下記化学式（１）

【００５８】

【化１８】

【００５９】で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド４．８
ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１
００ｍｌを−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下で濃度１．
６２ｍｏｌのブチルリチウム−ヘキサン溶液１６．４ｍ
ｌ（２６．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、−
７８℃でさらに１時間、室温で１時間攪拌して光学活性
リチウムアセチリド（２′）に変換し、これを−７８℃
に冷却して上記得られた（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘ
プタナール（３）２．４１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン２０ｍｌを滴下し、３０分間更に
攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液で分解し、エチル
エーテルで３回抽出して飽和食塩水で洗浄した後無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキ
サン＝１：３（容量））で精製して下記化学式（４）で
表わされる（２Ｓ，６Ｓ）体の化合物３．８１ｇを得た
（収率６４％）。このものはエリトロ体：トレオ体＝６
４：３６（重量）の混合物であった。

【００６０】

【化１９】

【００６１】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）

【００６２】化合物（５）の合成無水ジメチルスルホキシド６８０ｍｇ（８．７ｍｍｏ
ｌ）の無水塩化メチレン１５ｍｌ溶液にオキザリルジク
ロリド０．３８ｍｌ（４．４ｍｍｏｌ）を−７０℃で
５分間かけて滴下し、さらに１０分間同温度で攪拌し
た。これに上記得られたエリトロ体：トレオ体＝６４：
３６の化合物（４）１．００ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の無
水塩化メチレン４ｍｌを滴下し９分間−７０℃で攪拌し
た。これに無水トリエチルアミン２．０ｍｌ（１４ｍ
ｍｏｌ）を滴下して徐々に室温に戻した後ヘキサンを加
え、セライト−５４５を通して濾過し、濾液を１規定塩
酸で洗浄した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、抽出
物を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：１０（容
量））で精製し、下記化学式で示される（２Ｓ，６Ｓ）
体のエチニルケトン誘導体（５）５５０ｍｇを得た（収
率５５％）。

【００６３】

【化２０】

【００６４】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８６（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，ＣＨ₃）１．０〜１．９（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
８．２４Ｈｚ，ＣＨ）４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
８．２４Ｈｚ，ＣＨ）４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，
ＣＨ）４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，
ＣＨ）４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
６．４Ｈｚ，ＣＨ）７．３１（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）ＩＲ νｍａｘ（ｎｅａｔ）６９５，７３５，８３５，１０６０，１２２０，１
３２０，１３７０，１３８０，１４５０，１６７５，２
２００，２８６０，２９２０，３０２０ｃｍ^-1

【００６５】化合物（６）の合成上記得られた（２Ｓ，６Ｓ）体のエチニルケトン誘導体
（５）５５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の無水エーテル
１６ｍｌ中へ−３０℃で濃度０．２６ｍｏｌの水素化ホ
ウ素亜鉛−エチルエーテル溶液９．６ｍｌ（２．５ｍ
ｍｏｌ）を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し、さらに３
０分間攪拌した。反応終了後、水及び０．５規定塩酸２
０ｍｌを加え、０℃で３０分間攪拌した。水層をエチル
エーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曹水及び飽和食
塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製
して下記化学式で示される（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）体のエ
チニルアルコール誘導体（６）（エリトロ体：トレオ体
＝９０：１０（重量））３４９ｍｇを得た（収率６３
％）。

【００６６】

【化２１】

【００６７】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８７（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，ＣＨ₃）１．０〜１．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）３．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，
６．４Ｈｚ，ＣＨ）３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
７．７Ｈｚ，ＣＨ）４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
７．７Ｈｚ，ＣＨ）４．４〜４．７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，
３．８Ｈｚ，ＣＨ）４．５９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）４．６９（１Ｈｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，６．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ）７．３０（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１３．９８，２２．５４，２５．２７，２
５．９６，２６．２２，３０．０６，３１．８５，
６４．１６，６５．５７，６９．９４，７２．４
９，８１．５０，８３．７０，８４．００，１０
０．３１，１２７．８３，１２８．４０，１３８．２１

【００６８】化合物（Ｂ）の合成上記得られた（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）体のエチニルアルコ
ール誘導体（６）１０５ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を水素化リチウムア
ルミニウム２４．１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン５ｍｌ中に０℃で加え、１８分間攪
拌還流した。反応終了後、酢酸エチル、エタノール、
水、０．１規定塩酸を順次加えて分解し、水層をエチル
エーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエー
テル：ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下記化学
式で示される（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）体のアリルアルコー
ル誘導体（Ｂ）８０．１ｍｇを得た（収率７６％）。

【００６９】

【化２２】

【００７０】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，ＣＨ₃）１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）１．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）１．０４〜１．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）３．２〜３．５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
７．７Ｈｚ，ＣＨ）４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
８．０Ｈｚ，ＣＨ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１４．０２，２２．６１，２５．４６，２
５．９２，２６．７２，２９．４２，３１．９３，
６９．４４，７２．２２，７２．５６，８２．１
８，１２７．７２，１２７．７９，１２８．４０，１２
９．８９，１３２．４７，１４０．６０

【００７１】化合物（Ａ）の合成上記得られた（２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）体のアリルアルコー
ル誘導体（Ｂ）８０．１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、
トリエチルオルトアセテート０．１５ｍｌ（０．８２ｍ
ｍｏｌ）及び触媒量のヘプタノイックアシッドをキシ
レン３ｍｌ中１６０℃で２０分間加熱反応させ、キシレ
ンと生成したエタノールを減圧留去し、反応終了後飽和
重曹水で分解した。水層をエチルエーテルで２回抽出
し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：
１０（容量））で精製して下記化学式で示される（１′
Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）体のγ−不飽和カルボン酸エチル
（Ａ）６５．６ｍｇを得た（収率６８％）。

【００７２】

【化２３】

【００７３】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８６（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，ＣＨ₃）１．０〜１．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）１．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃）２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，
１４．７Ｈｚ，ＣＨ）２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
１４．７Ｈｚ，ＣＨ）２．６〜３．０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）３．５〜３．８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）３．９〜４．３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２）４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｃ
Ｈ₂Ｏ）４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，
ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，
ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）５．２〜５．７（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−）７．２７（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１４．００，１４．２５，２２．５９，２
５．０３，２６．３０，３１．７７，３５．７２，
３６．５０，４１．７７，６０．３２，６６．８
１，６９．７９，７７．３０，７９．７４，１０
９．０８，１２７．２８，１２７．７２，１２８．２
０，１３０．８４，１３４．４５，１３９．００，１７
１．７９

【００７４】上記得られた本発明の目的化合物であるγ
−不飽和カルボン酸誘導体を用いて、以下の例に従って
プロスタグランジン合成のための鍵中間体である前記一
般式（Ｐ）で表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体を
合成した。

【００７５】化合物（Ｐ）の合成上記得られた（１′Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）体のγ−不飽和カ
ルボン酸エチル（Ａ）６５ｍｇ（０．１６ｍｍｏ
ｌ）、メタノール５ｍｌ、水１．２５ｍｌ及びＣｕＳＯ
₄・５Ｈ₂Ｏ１８６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を１３
時間攪拌還流した。反応終了後、エチルエーテルを加え
てセライト−５４５により濾過し、濾液を飽和食塩水で
洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：５（容量））で精製して下記化
学式で示される（３Ｓ，３′Ｓ，４Ｓ）体のγ−ラクト
ン誘導体（Ｐ）３５．５ｍｇを得た（収率６９％）。

【００７６】

【化２４】

【００７７】（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：０．８６（３Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，ＣＨ₃）１．０〜１．８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）３．７２〜３．９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂，ＣＨ）４．４〜４．７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，
ＣＨ₂）４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，
ＣＨ₂）５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
１５．４Ｈｚ，＝ＣＨ）５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１５．４Ｈｚ，＝ＣＨ）７．２９（５Ｈ，ｓ，Ｃ₆Ｈ₅）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１４．００，２２．５７，２４．９８，３
１．６９，３４．９４，４１．０２，６２．２７，
７０．４２，７９．５０，８２．６０，１２７．５
２，１２７．６２，１２８．２３，１３５．６２，１３
８．６３，１７６．４８

【００７８】

【発明の効果】本発明の光学活性化合物は、プロスタグ
ランジンを合成する際の鍵中間体となる光学活性γ−ラ
クトン誘導体製造のための原料として重要な化合物であ
り、この化合物を用いることにより比較的簡便に、効率
よく鍵中間体が製造できる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ａ）【化１】（上記一般式（Ａ）において、Ｒ¹はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ²は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基、Ｒ
⁴は炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、＊の符号
は不斉炭素原子を表わす）で表わされる光学活性化合物
を製造するにあたり、下記一般式（Ｂ）【化２】（上記一般式（Ｂ）において、Ｒ¹，Ｒ²及び＊の符号
は一般式（Ａ）のＲ¹，Ｒ²及び＊の符号と同じ意味を
表わす）で表わされる光学活性化合物を、下記一般式
（Ｄ）ＣＨ₃Ｃ（ＯＲ⁴）₃ （Ｄ）（上記一般式（Ｄ）において、Ｒ⁴は炭素数１〜５の低
級アルキル基を表わす）で表わされるオルト酢酸トリア
ルキルと酸触媒の存在下で加熱反応させることを特徴と
する光学活性化合物の製法。
【請求項２】一般式（Ａ）のＲ¹が炭素数４〜１０の
アルキル基である請求項１記載の製法。
【請求項３】アルキル基がペンチル基である請求項２
記載の製法。
【請求項４】一般式（Ａ）のＲ²がアラルキル基であ
る請求項１〜３いずれかに記載の製法。
【請求項５】アラルキル基がベンジル基である請求項
４記載の製法。
【請求項６】一般式（Ａ）の化合物が光学活性（１′
Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）体である請求項１〜５いずれかに記載
の製法。