JPH0251559B2 - - Google Patents

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JPH0251559B2
JPH0251559B2 JP59240592A JP24059284A JPH0251559B2 JP H0251559 B2 JPH0251559 B2 JP H0251559B2 JP 59240592 A JP59240592 A JP 59240592A JP 24059284 A JP24059284 A JP 24059284A JP H0251559 B2 JPH0251559 B2 JP H0251559B2
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bicyclo
octene
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Shiro Ikegami
Yasuhiro Torisawa
Seiji Kurozumi
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルバサイクリンの中間体の製法に関
する。さらに詳しくは９（Ｏ）−メタノ−Δ6（9α）
−プロスタグランジンI1の鍵合成中間体であるビ
シクロ〔3.3.0〕オクテン体の新規な製法に関す
る。
カルバサイクリンはプロスタグランジンI2の安
定型化合物であり抗血栓剤として非常に有用な化
合物である。近年、カルバサイクリンの一種であ
る９（Ｏ）−メタノ−Δ6（9α）−プロスタグランジ
ンI1がこの同族体中で最も強い血小板抑制作用を
示す化合物であることが発見され、医薬品として
の応用が期待されている（Ｓ、Ikegamiら、
Tetrahedron Lett.、33、3493、3497（1983）参
照）。
従来、９（Ｏ）−メタノ−Δ6（9α）−プロスタグ
ランジンI1の製法に関しては、池上らの二つの方
法が知られている。これらの方法における鍵中間
体としては下記式(6)または(7) で表わされるようなエポキシドまたはエノン体が
提案された。
一方、最近新しい鍵中間体として下記式(2) 〔式中、R1は水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基を表わし、R2はトリ（C1〜
C7）炭化水素シリル基を表わし、R3はC1〜C10の
アルキル基又はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基を表わす。〕 で表わされるビシクロ〔3.3.0〕オクテン体が提
案された（池上ら、日本薬学会104年会要旨集
30H11−３（1984）および柴崎ら、Chemistry
Letters、579（1984）、Tetrahedron Lett.、25、
1067（1984）参照）。
前者の鍵中間体(6)、(7)は化合物自体は特異な構
造を有しているが、その合成法が容易に得られる
出発原料から多段階を経て合成されており製法と
しては工業的な製法とはいいがたい。また後者の
鍵中間体(2)はω鎖の化学修飾が出来、種々の誘導
体合成に適したものであり、その製法としては、
(i)コーリーラクトンよりWittig反応によりα鎖を
導入した後に中間体(6)を得たと同様の方法により
得る方法、(ii)コーリーラクトンよりWittig反応に
よりメチレン基を二つ導入した後に、ジオール
体、ジアルデヒド体を経由してジエン体とし、こ
れを選択的に還元して得る方法、(iii)コーリーラク
トンよりWittig反応によりα鎖を導入した後にホ
ルミル−エノン体としてこれを分子内熱エン反応
により得る方法（上記参考文献参照）がある。し
かるにこれらのいづれの方法も鍵中間体２を得る
には多段階の工程を要し、通算収率も高くなく、
必ずしも有利な方法とは言えないという難点があ
る。
本発明者らはかかる点に着目し、９（Ｏ）−メタ
ノ−Δ6（9α）−プロスタグランジンI1類の有用な
鍵中間体であるビシクロ〔3.3.0〕オクテン体の
有利な製造法を見出すべく研究した結果、コーリ
ーラクトンから容易に得られるエノン体を出発原
料に用いて従来法とは全く異なる方法で該中間体
を得ることに成功し、本発明に到達したものであ
る。
すなわち本発明方法は、下記式(5) 〔式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ。〕 で表わされるエノン体を得、エノン体のエノン官
能基のカルボニル基を還元し、下記式(3) 〔式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ。〕 で表わされるアリルアルコール体とし、これを下
記式(4) 〔式中、Arはアリール基、Ｘはハロゲン基を表
わす〕 で表わされるアリールハロチオノカーボネートと
処理し、下記式(1) 〔R1、R2、R3、Arの定義は上記に同じ〕 で表わされるチオールエステル体とし、このチオ
ールエステル基とラジカル還元反応に付す事を特
徴とする下記式(2) 〔式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ〕 で表わされるカルバサイクリン鍵中間体であるビ
シクロ〔3.3.0〕オクテン体の製法である。
本発明方法において用いられる上記式(5)で表わ
される原料であるエノン体は本発明者らが別途に
提案した方法でラクトンより容易に高収率で調製
される。
すなわち、下記式(8) 〔式中R1、R2の定義は上記に同じ〕 で表わされるコーリーラクトン(8)を水素化リチウ
ムアルミニウムで還元し、生成するジオール体を
メタンスルホニルクロリドでメシル化した後、酢
酸セシウム（池上ら、Chem、Lett.、1555
（1984）．参照）と処理した後、生成したジアセテ
ート体を加水分解することにより通算収率約80％
で下記式(9) 〔式中、R1、R2の定義は上記に同じ〕 で表わされるジオール体を得、これをメタンスル
ホニル化した後に、メチル メチルスルフイニル
−メチル スルフイド（FAMSO）のカルバニオ
ンを反応せしめ、還元反応に付し、下記式(10) 〔式中、R1、R2の定義は上記に同じ〕 で表わされるケトン体とし、これを下記式(11) 〔式中、R3はC1〜C10のアルキル基又はトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基を表わす。〕 で表わされるアルデヒド化合物と縮合せしめるこ
とにより上記式(5)の出発原料を得ること出来る。
上記式(2)において、R1は水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基を表わし、例え
ばメトキシメチル、１−エトキシエチル、２−メ
トキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プロ
ピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジ
ルオキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、２
−テトラヒドロフラニル、６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル基などが挙げられる。R1はなかで
も、２−テトラヒドロピラニル基、１−エトキシ
エチル基、２−メトキシ−２−プロピル基が好ま
しい。
R2はトリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基を表
わし、トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基とし
ては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ
（C1〜C4）アルキルシリル基；ｔ−ブチルジフエ
ニルシリル基の如きジフエニルシリル基の如きジ
フエニル（C1〜C4）アルキルシリル基又はトリ
ベンジルシリル基等を挙げることができる。R2
はなかでもｔ−ブチルジフエニルシリル基、ｔ−
ブチルジメチルシリル基が好ましい。
R3はC1〜C10のアルキル基又はトリ（C1〜C7）
炭化水素シリル基を表わし、C1〜C10のアルキル
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デ
シル等の直鎖状又は分岐状のものを挙げることが
できる。なかでもメチル基、エチル基が好まし
い。トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては
R2と同様である。
本発明方法は上記式(5)のエノン体のカルボニル
基の選択的還元から開始される。α，β−不飽和
ケトン基のカルボニル基の選択的還元はそれ自体
公知の方法で実施される。
たとえば還元剤として、Ｋ−セレクトライド、
Ｌ−セレクトライド、水素化ホウ素ナトリウム−
セリウムトリクロリド等が用いられる。特に水素
化ホウ素トリウム−セリウムトリクロリドが好ま
しく用いられる。反応条件についてはJ.−Ｌ、
Lucheら（J.Amer.Chem.Soc.、100、2226（1978）
参照）の方法に従つて設定される。かくして得ら
れる下記式(3) 〔式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ〕 で表わされるアリルアルコール体が得られる。
このものを次に下記式(4) 〔式中、Arはアリール基、Ｘはハロゲン基を表
わす〕 で表わされるアリールハロチオノカーボネートと
処理する。ここでArはアリール基であり、フエ
ニル、トリル基があり、特にフエニル基が好まし
く用いられる。Ｘはハロゲン基で、塩素、臭素原
子があり、塩素原子が好ましく用いられる。用い
られるアリールハロチオノカーボネートの量は原
料であるアリルアルコール体(3)に対して1.5〜10
当量、好ましくは２〜４当量が用いられる。反応
は通常は塩化メチレンテトラヒドフラン、ジメト
キシエタン、エーテル、アセトニトリル、ピリジ
ン、HMPA等の媒体中で行なわれる。中でも塩
化メチレン、アセトニトリル、が好ましく用いら
れる。反応をスムーズに進行させる為に通常は塩
基が用いられる。例えび塩基としてはトリメチル
アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチル
アミノピリジン、コリゾン等の芳香族アミン；ｎ
−ブチルリチウム、ｔ−ブトキシカリウム等があ
り、中でもジメチルアミノピリジン、ｎ−ブチル
リチウムが好ましく用いられる。用いられる塩基
の量は原料のアリルアルコールに対して1.5〜10
当量、好ましくは２〜６当量が用いられる。反応
温度は０〜50℃、好ましくは０〜20℃の範囲であ
り、反応の終点は薄層クロマトグラフイー等の手
段で原料の消失で判定されるが通常は室温で２〜
24時間で終了する。反応後反応液は常法により処
理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー等の手段で精製する事により下記
式(1) 〔式中、R1、R2、R3、Arの定義は上記に同じ〕 のチオールエステル体が得られる。
次に得られたチオールエステル体(1)をラジカル
的還元反応に供する。チオールエステル基の還元
による脱離反応には、トリブチル錫ハイドライド
が好ましく用いられる。用いられる量は原料のチ
オールエステル体(1)に対して２〜20当量、好まし
は２〜５当量が用いられる。反応をスムーズに進
行させるためにAIBN（α，α′−アゾビスイソブ
チロニトリル）が好ましく用いられ、用いられる
量は原料(1)に対して0.01〜0.5当量、好ましくは
0.05〜0.1当量である。反応温度は60〜200℃好ま
しくは100〜150℃の範囲で行われる。反応は溶媒
を用いてもよい。用いられる溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素好ま
しくはベンゼン、トルエンが用いられる。
反応の進行は薄層クロマトグラフイー等の手段
で原料が消失するのをみて判定され、通常は１〜
５時間で反応は終了する。反応後反応液から溶媒
等を留去した後に残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー等の手段で精製する事により目的と
する下記式(2) 〔式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ〕 で表わされるカルバサイクリン中間体であるビシ
クロ〔3.3.0〕オクテン体が製取される。
本発明方法の特徴はコーリーラクトンより容易
に得られるエノン体を三段階反応で容易に目的と
する中間体に容易に導いている点、及びアリルア
ルコールからチオールエステル体へのアリル転位
をともなつた新規な変換反応を利用している点に
ある。
以下本発明方法と実施例により更に詳細に説明
する。
実施例 １ エノン(1)（147mg、0.24ｍmol）をメタノール
（３ml）に溶かし−10℃に冷却した。この溶液に
撹拌下、CeCl3・7H2O（90.5mg、0.24ｍmol、
1equiv.をまず加え、次にNaBH4（11.0mg、0.29ｍ
mol、1.2equiv.）を少しづつ加えた。反応混合物
を同条件下５分撹拌した後、エーテル（20ml）に
て希釈した。これに飽和NaCl水（５ml）及び10
％HCl（１滴）を加えしばらく撹拌した。混合物
をエーテル（50ml）にて抽出し、エーテル層を飽
和NaHCO3水（５ml）及び飽和NaCl水（５ml）
にて洗浄し、無水Na2SO4にて乾燥した。エーテ
ルを減圧下留去すると粗製アリールアルコール(2)
（148mg）が淡黄色油状物として得られた。
(2) IRνneat nax；3450、2930、2850、1735、1425、
1110、700cm-1 実施例 ２ アリールアルコール(2)（ca.0.24ｍmol）を精製
せずに乾燥CH3CN（４ml）に溶かし、これに氷冷
下４−ジメチルアミノピリジン（148mg、1.22ｍ
mol、5equiv）を加え、続いてフエニルクロロチ
オノカーボネート（phocsce、Aldrich製、0.067
ml、0.486ｍmol、ca、2equiv.）をシリジンにて
滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、
エーテル（20ml）と飽和NaCl水（５ml）にて希
釈した。混合物をエーテル（50ml）にて抽出し、
エーテル層を飽和NaCl水（５ml×２）にて洗浄
し、無水Na2SO4にて乾燥した。エーテル留去後
に得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（AcOEt：ｎ−hexane＝１：７）に
て精製すると目的とするチオールエステル(3)
（147.6mg、82％yield from(1)）が淡黄色油状物と
して得られた。
(3) IRνneat nax；3010、2910、2825、1715、1580、
1460、1415、1090cm-11H−NMRδ（CDCl3）
ppm；７、80〜7.60（ｍ、4H、aromatic）、
7.50〜7.10（ｍ、11H、aromatic）、5.85、5.65
（brS、1H、olefinic）、3.675（Ｓ、3H、OMe）、
1.10（ｓ、18H、tBu） mass（EI）ｍ／ｅ：685（Ｍ＋−tBu）、601、
583 実施例 ３ チオールエステル(3)（147mg、0.199ｍmol）を
蒸留ベンゼン（５ml）にとかし、これにトリ−ｎ
−ブチルスズハイドライド（0.268ml、0.995ｍ
mol、5equiv）および触媒量のアゾビスイソブチ
ロニトリルを加え、混合物を撹拌下に3.5時間加
熱還流した。反応終了後ベンゼンを減圧下に留去
し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（AcOEt：ｎ−hexane＝１：10）にて
分離精製すると目的とするオレフイン(4)（94mg、
80％yield）が淡黄色油状物として得られた。
(3) IRνneat naxcm-1；2925、1735、1420、1110、
1070、7001H−NMRδ（CDCl3）；7.80〜7.25
（ｍ、10H、aromatic）、5.30（br、ｓ、1H、
olefinic）、4.68〜4.42（ｍ、1H、OTHP）、3.60
（ｓ、3H、OMe）、1.00（brs、21H、CH3）． mass ｍ／ｅ；533（M+−tBu）、371、

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式(1) ［式中、R1は水酸基（R1を水素原子とした時の
    −OR1に相当）の酸素原子と共にアセタール結合
    を形成する基を表わし、R2はトリ（C1〜C7）炭
    化水素シリル基を表わし、R3はC1〜C10のアルキ
    ル基又はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表
    わし、Arはアリール基を表わす。］ で表わされるチオールエステル体のチオールエス
    テル基をラジカル反応開始剤の存在下にトリ−ｎ
    −ブチル錫ハイドライドで還元的に脱離すること
    を特徴とする下記式(2) ［式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ。］ で表わされるカルバサイクリン中間体であるビシ
    クロ［3.3.0］オクテン体の製法。 ２ チオールエステル基の還元をトリブチル錫ハ
    イドライド−AIBN（α，α′−アゾビスイソブチ
    ロニトリル）を用いて行なう特許請求の範囲第１
    項記載のカルバサイクリン中間体であるビシクロ
    ［3.3.0］オクテン体の製法。 ３ R1がテトラヒドロピラニル基である特許請
    求の範囲第１項又は第２項記載のカルバサイクリ
    ン中間体であるビシクロ［3.3.0］オクテン体の
    製法。 ４ R2がジメチル−ｔ−ブチルシリル基又はｔ
    −ブチルジフエニルシリル基である特許請求の範
    囲第１項から第３項のいずれか１項記載のカルバ
    サイクリン中間体であるビシクロ［3.3.0］オク
    チン体の製法。 ５ R3がメチル基またはエチル基である特許請
    求の範囲第１項から第４項のいずれか１項記載の
    カルバサイクリン中間体であるビシクロ［3.3.0］
    オクテン体の製法。 ６ 下記式(3) ［式中、R1は水酸基（R1を水素原子とした時の
    −OR1に相当）の酸素原子と共にアセタール結合
    を形成する基を表わし、R2はトリ（C1〜C7）炭
    化水素シリル基を表わし、R3はC1〜C10のアルキ
    ル基又はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表
    わす。］ で表わされるアリルアルコールを下記式(4) ［式中、Arはアリール基、Ｘはハロゲン原子を
    表わす。］ で表わされるアリールハロチオノカーボネートと
    処理し、下記式(1) ［式中、R1、R2、R3及びArの定義は上記に同
    じ。］ で表わされるチオールエステル体を得、これをラ
    ジカル反応開始剤の存在下にトリ−ｎ−ブチル錫
    ハイドライドで還元的に脱離する事を特徴とする
    下記式(2) ［式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ。］ で表わされるカルバサイクリン中間体であるビシ
    クロ［3.3.0］オクテン体の製法。 ７ 上記式(4)においてArがフエニル基、Ｘが塩
    素原子である特許請求の範囲第６項記載のカルバ
    サイクリン中間体であるビシクロ［3.3.0］オク
    テン体の製法。 ８ 上記式(4)のアリールハロチオカーボネートを
    塩基の存在下に反応させる特許請求の範囲第６項
    又は第７項記載のカルバサイクリン中間体である
    ビシクロ［3.3.0］オクテン体の製法。 ９ 塩基がジメチルアミノピリジンである特許請
    求の範囲第８項記載のカルバサイクリン中間体で
    あるビシクロ［3.3.0］オクテン体の製法。 １０ 下記式(5) ［式中、R1は水酸基（R1を水素原子とした時の
    −OR1に相当）の酸素原子と共にアセタール結合
    を形成する基を表わし、R2はトリ（C1〜C7）炭
    化水素シリル基を表わし、R3はC1〜C10のアルキ
    ル基又はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表
    わす。］ で表わされるエノン体のカルボニル基を還元し、
    下記式(3) ［式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ。］ で表わされるアリルアルコール体を得、これを下
    記式(4) ［式中、Arはアリール基、Ｘはハロゲン原子を
    表わす。］ で表わされるアリールハロカーボネートと処理し
    た後にラジカル反応開始剤の存在下にトリ−ｎ−
    ブチル錫ハイドライドで還元的に脱離する事を特
    徴とする下記式(2) ［式中、R1、R2、R3の定義は上記に同じ。］ で表わされるカルバサイクリン中間体であるビシ
    クロ［3.3.0］オクテン体の製法。 １１ エノン体のカルボニル基の還元を水素化ホ
    ウ素ナトリウム−三塩化セリウムを用いて行なう
    特許請求の範囲第１０項記載のカルバサイクリン
    中間体であるビシクロ［3.3.0］オクテン体の製
    法。
JP59240592A 1984-11-16 1984-11-16 新規カルバサイクリン中間体の製法 Granted JPS61122292A (ja)

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US06/890,690 US4978775A (en) 1984-11-16 1985-11-14 Process for producing bicyclo[3.3.0]octanes

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