JP2737214B2 - ４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬品、農薬品の中間体、特にプロスタグ
ランジン系医薬品の合成中間体として有用な下記一般式
〔III〕又は〔IV〕 （但し、式中Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。） で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン誘導体の製造法に関する。

従来の技術 従来、光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン誘導体の合成方法としては、下記〜などの方法
が知られている。

光学活性な3,5−ジヒドロキシ−シクロペンテノン
の片末端の水酸基を選択的に酸化する方法（田中，黒住
ら,Tetrahedron Lett.,32,1713（1976）等）。

フラン誘導体の転位反応でラセミ体の４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンを得た後、これをアシル化
し、酵素等で不斉水解する方法（特開昭57−62236号，
同63−109797号公報等）。

４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのラセミ体
を不斉ロジウム触媒で選択的に異性化させ、速度論的に
光学分割する方法（野依ら、Tetrahedron Lett.,28,471
9（1987））。

４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのラセミ体
を光学分割剤と結合させてジアステレオマー分離をした
後、光学分割剤を脱離して光学活性体を得る方法（特開
昭57−159777号公報等）。

４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのラセミ体
を光学分割液クロカラムクロマト分離する方法（特開昭
61−267536号公報等）。

発明が解決しようとする課題 しかしながら、上記の方法は得られる４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンの光学純度が十分に満足でき
るものではない。また、上記〜の方法は光学分割と
いう操作を最後に行なう必要があるため、折角得られた
４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのうちの半量以
上は無駄になってしまうという欠点があり、しかも、
の方法では酵素を使用するため水系の反応になるが、４
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンは極端に水溶性で
かつ不安定な化合物であるので、反応液中からの取り出
し操作が容易でなく、及びの方法は、使用する触媒
や光学分割のために用いる担体が高価で経済的に不利で
あり、更に、の方法は光学分割だけの操作に３工程も
必要である上、等モルの光学分割剤を要するので、工程
が面倒かつ不経済であるという問題点もある。

本発明は、このように従来の方法では短工程で工業的
に製造することが困難であった光学活性な４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン誘導体の新規な製造法を提供
することを目的とする。

課題を解決するための手段及び作用 本発明者は、上記事情に鑑み、光学活性な４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン誘導体を短工程で工業的に
有利に合成するため、種々の光学活性アリルアルコール
誘導体を用いて鋭意検討を重ねた結果、本発明者が先に
出願した特願昭62−189234号、更には特願昭62−170299
号、同62−238169号に提案した方法で容易に合成できる
光学的に純粋な光学活性アリルアルコール誘導体である
下記一般式〔Ｉ〕 又は一般式〔II〕 〔但し、式中Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は
トリ（低級アルキル）スズ基であり、Ｒ′は水酸基の保
護基である。〕 で示される光学活性な３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
誘導体に低級アルキルリチウムを作用させ、続いてｔ−
ブチルリチウムを作用させることにより、下記一般式
〔III〕 又は一般式〔IV〕 （但し、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基を示す。） で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン誘導体を短工程でかつ光学分割操作を行なうこと
なく、工業的に有利に合成できることを見い出し、本発
明をなすに至った。

以下、本発明につき更に詳述する。

本発明の製造法は、上述したように下記一般式〔Ｉ〕 又は一般式〔II〕 で示される光学活性な３−ヒドロキシ−４−ペンテノン
酸誘導体に低級アルキルリチウムを作用させ、続いてｔ
−ブチルリチウムを作用させて、下記一般式〔III〕 又は一般式〔IV〕 で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
テノン誘導体を得るものである。

ここで、本発明方法で出発原料として使用する上記
〔Ｉ〕式及び〔II〕式の化合物において、式中のＸは塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリ（低級アルキ
ル）スズ基である。なお、トリ（低級アルキル）スズ基
としては、炭素数１〜５の低級アルキル基を有するも
の、例えばトリメチルスズ基，トリエチルスズ基などが
挙げられる。

また、上記〔Ｉ〕及び〔II〕式中のＲ′は水酸基の保
護基、〔III〕及び〔IV〕式中のＲは水素原子又は水酸
基の保護基である。ここで、水酸基の保護基として具体
的には、トリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリ
ル基,t−ブチルジメチルシリル基，フェニルジメチルシ
リル基）、アルコキシアルキル基（例えばメトキシメチ
ル基，エキシエチル基，テトラヒドロピラニル基）、ア
ラルキルオキシアルキル基（例えばベンジルオキシメチ
ル基）、トリチル基、更にはアシル基（例えばアセチル
基,p−ニトロベンゾイル基）等が挙げられる。

本発明では、上記〔Ｉ〕又は〔II〕式の３−ヒドロキ
シ−４−ペンテン酸誘導体にまず第１段階反応として低
級アルキルリチウムを作用させるもので、この第１段階
反応で〔Ｉ〕又は〔II〕式の３−ヒドロキシ−４−ペン
テン酸誘導体の末端のカルボニル基がリチウム塩に変換
する。

この場合、低級アルキルリチウムとしては、炭素数が
１〜５の低級アルキルリチウム、例えばメチルリチウ
ム，エチルリチウム,n−ブチルリチウム,t−ブチルリチ
ウム等が好適に用いられるもので、低級アルキルリチウ
ムとして後述する第２段階反応と共通のｔ−ブチルリチ
ウムを用いることが最適である。

また、低級アルキルリチウムは、無水条件下で〔Ｉ〕
又は〔II〕式の化合物に作用させることが好ましく、反
応時には予め水分を極力減らしておくことが望ましい
が、系内に混入してくる水分で低級アルキルリチウムの
一部が消費されることが十分考えられる。それ故、低級
アルキルリチウムの使用量は、〔Ｉ〕又は〔II〕式の化
合物１モルに対して１〜1.5モル当量が好適である。低
級アルキルリチウムの使用量が１モル当量より少ないと
反応が十分に進まない場合があり、1.5モル当量より多
いと過剰分が無駄となり、経済的メリットが低下する。

次いで、本発明では、このように〔Ｉ〕又は〔II〕式
の３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸誘導体に低級アルキ
ルリチウムを作用させたものに引き続いて第２段階とし
てｔ−ブチルリチウムを作用させる。この第２段階反応
は、〔Ｉ〕又は〔II〕式の３−ヒドロキシ−４−ペンテ
ン酸誘導体の末端のカルボニル基のα位のアニオン（第
１段階反応によるリチウム塩形成を含めとジアニオン）
形成及びビニルリチウム形成処理である。

ここで、ｔ−ブチルリチウムの使用量は別に制限され
ないが、〔Ｉ〕又は〔II〕式の化合物１モルに対して1.
5〜４モル当量、特に２〜3.5モル当量が好ましく、使用
量が1.5モル当量より少ないと反応が十分に進まない場
合があり、４モル当量より多いと過剰分が無駄となり、
経済的メリットが低下する。

更に、上記第1,2段階反応は有機溶媒中で行なうこと
が望ましく、有機溶媒として具体的にはジエチルエーテ
ル等のエーテル類や、これらエーテル類と本発明反応に
直接関与しない非反応性の有機溶媒（例えばヘキサン，
ペンタン等の炭化水素類など）との混合溶媒などが好適
に用いられる。なお、有機溶媒は十分乾燥されたものを
使用することが好ましい。

また、反応温度は第1,2段階反応共に低温にすること
が望ましく、第１段階反応は−30〜−90℃、特に−60〜
−90℃、第２段階反応は−60〜−90℃の範囲が好適であ
り、操作の簡便さの点からは第1,2段階を−70〜−80℃
で通して反応を行なうことが好ましい。

このようにして得られる４−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン誘導体はＲが水酸基の保護基（Ｒ′）である
が、これは必要に応じて常法により脱保護でき、Ｒが水
素原子である光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンに導くことができる。

なお、本発明に出発原料として使用する一般式
〔Ｉ〕，〔II〕式の光学活性な３−ヒドロキシ−４−ペ
ンテン酸誘導体は、本発明者が先に出願した特願昭62−
189234号、更には特願昭62−170299号，同62−238169号
に提案した方法で光学的に純粋に合成し得る光学活性ア
リルアルコール誘導体から容易に製造することができ
る。

即ち、常法、例えばエノンのケトン還元、ビニル
金属試薬とアルデヒドの反応、アセチレンアルコール
のトランス水素化等で合成できる下記一般式〔Ｖ〕 〔式中、R₁は炭素数１〜10の置換もしくは未置換のアル
キル基又は置換もしくは未置換のフェニル基を、Ａは で表わされるシリル基又は、 で表わされるスタニル基を表わす。

ここで、R¹,R²,R³は炭素数１〜10の置換もしくは未置
換のアルキル基又は置換もしくは未置換のフェニル基を
示し、互いに同一であっても異なっていてもよい。） で表わされ、下記一般式〔VI〕又は〔VII〕 に示される光学活性アリルアルコールがラセミ体又は混
合物として含有されるγ位にシリル基又はスタニル基を
有するトランス型のアリルアルコールをチタンテトラア
ルコキサイド及び光学活性酒石酸ジエステルの存在下に
ハイドロパーオキサイドで酸化して、この光学活性酒石
酸ジエステルの光学活性に応じて上記光学活性アリルア
ルコール誘導体〔VI〕又は〔VII〕を優先的に反応させ
ることにより、上記光学活性アリルアルコール誘導体
〔VII〕又は〔VI〕を光学的に純粋に合成できる。

上記〔Ｉ〕，〔II〕の３−ヒドロキシ−４−ペンテン
酸誘導体は、前記方法で得られる光学的に純粋なアリル
アルコールを使用し、例えば下記反応式に示すように下
記式〔ｉ〕の光学活性アリルアルコールのエステル部分
を加水分解し、続いてヨウ素を用いてヨードラクトン化
反応後、得られるラクトン体〔ii〕をⁿBu₄NFで処理する
とヒドロキシカルボン酸〔iii〕が得られ、更にこれを^t
BuMe₂SiClを用いてジシリル体とした後、K₂CO₃を作用さ
せると選択的な脱保護が起こって〔Ｉ′〕式の３−ヒド
ロキシ−４−ペンテン酸誘導体を収率良く得るといった
方法で容易に製造することができる。

発明の効果 以上説明したように、本発明の製造法によれば、医薬
品や農薬品の中間体、特にプロスタグランジン系医薬品
の合成中間体として有用な下記一般式〔III〕又は〔I
V〕で表わされる光学活性な４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノン誘導体を短工程で、しかも光学分割の工程
を要さず工業的に有利に製造することができる。

以下、参考例と実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明は下記実施例に制限されるものではな
い。

なお、以下の例においてMeはメチル基,^tBuはｔ−ブチ
ル基,ⁿBuはｎ−ブチル基,iPrはイソプロピル基,Et₂Oは
ジエチルエーテル、THFはテトラヒドロフラン,DMFは、
N,N−ジメチルホルムアミドを示す。

〔参考例１〕 ジイソプロピルアミン（30.0ml,214mmol）のTHF溶液
（200ml）を０℃に冷却し、ⁿBuLi（111ml,170mmol,ヘキ
サン中1.53M）を滴下し、０℃で20分間撹拌した。この
溶液を−70℃に冷却し、酢酸ブチル〔１〕（19.8ml,150
mmol）をゆっくり滴下して20分間撹拌後、（Ｅ）−３−
トリメチルシリル−２−プロペナール〔２〕（16.64g,1
28mmol）を−70℃でゆっくり滴下し、その温度のままで
20分間撹拌した。次に、反応液を氷冷したNH₄Cl飽和水
溶液（700ml）に注ぎ、有機層を分離後、水層をヘキサ
ン−ジエチルエーテル（5:1）で数回抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗い、乾燥（MgSo₄）後、減圧下で溶媒
を留去し、得られる油状物質を蒸留（110〜124℃/0.4mm
Hg）すると、化合物〔（RS）−３〕（収量:24.19g,収
率:77％）が得られた。

＜化合物〔（RS）−３〕の特性値＞¹ HNMR（CCl₄）δ： 0.14（S,9H）,1.16−1.93（m,4H）,2.43（d,J＝6.0H
z,2H）,3.25（brs,1H）,4.05（t,J＝6.0Hz,2H）,4.26−
4.57（m,1H）,5.82（d,J＝19.0Hz,1H）,6.02（dd,J＝1
9.0,3.0Hz,1H） IR（neat）:3450,3000,1720,1245,835（cm^-1） bp:110−124℃/0.4mmHg 〔参考例２〕 オルトチタン酸イソプロポキシド（Ti（OiPr）₄,10.3
7ml,34.86mmol）のジクロロメタン溶液（140ml）に−20
℃でＬ−（＋）−酒石酸ジイソプロピル（Ｌ−（＋）−
DIPT,8.80ml,41.83mmol）を滴下して10分間撹拌後、参
考例１で得られた化合物〔（RS）−３〕（5.67g,23.24m
mol）のジクロロメタン溶液（15ml）を滴下し、−20℃
で20分間撹拌した。次に、無水ｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド（TBHP）のジクロロメタン溶液（8.05ml,34.86mm
ol,塩化メチレン中4.33M）をゆっくり滴下した後、−20
℃で18時間撹拌した。更に、ジメチルスルフィド（4ml,
54.5mmol）を加えて−20℃で１時間撹拌した後、この反
応溶液を10％酒石酸溶液（22ml）とエチルエーテル（20
0ml）との混合液にあけ、室温で10分間撹拌ののち、セ
ライト（10g）及びフッ化ナトリウム（20g）を加え、室
温で30分間撹拌した。抽出物をセラント過し、残渣を
エチルエーテルで数回洗浄した。液を濃縮後、得られ
る油状物質をシリカゲルクロマトにより精製すると、化
合物〔（Ｒ）−３〕（収量:2.495g,収率:44％）が淡黄
色油状物として得られた。

＜化合物〔（Ｒ）−３〕の特性値＞ ▲〔α〕²⁵ _D▼＋6.13゜（c1.63.CHCl₃） 対応するMTPAエステル（α−メトキシ−α−トリフロ
ロメチルフェニル酢酸の光学活性体）に変換し、¹HNMR
分析により＞99％eeであることを確認した。

¹HNMR,IRデータは、参考例１のラセミ体（化合物
〔（RS）−３〕）のデータと一致した。

〔参考例３〕 参考例２で得られた化合物〔（Ｒ−３〕（976mg,4.0m
mol）のTHF（5ml）−Et₂O（5ml）−MeOH（2.5ml）溶液
に3N水酸化ナトリウム水溶液（1.5ml）を加え、室温で
一晩撹拌した。これに重炭酸ナトリウム水溶液（10ml）
を加え、反応混合液を０℃に冷却した後、I₂（1.52g,5.
99mmol）を加えて０℃で１時間撹拌した。反応液をチオ
硫酸ナトリウム飽和水溶液（50ml）にあけ、混合物をエ
ーテル−酢酸エチル（200ml×３）で抽出し、抽出液を
乾燥（MgSO₄）後、減圧下で溶媒を留去すると、油状物
（1.11g）が得られた。

次に、この油状物をTHF（10ml）に溶解し、０℃に冷
却後、テトラブチルアンモニウムクロライドのTHF溶液
（6.0ml,4.02mmol,THF中0.67M）を滴下した。０℃で30
分間撹拌してNH₄Cl飽和水溶液（10ml）にあけ、水層がp
H4になるまで希塩酸を少しずつ加え、混合液をクロロホ
ルム（20ml×４）で抽出した。この抽出液を乾燥（MgSO
₄）後、減圧下で溶媒を留去し、得られる残渣をジエチ
ルエーテルに溶解してシリカゲルで過すると、化合物
〔４〕（収量:720mg,収率:85％）が得られた。この化合
物〔４〕のメチルエステル体は¹HNMR分析により＞95％
Ｚ体であり、化合物〔４〕はこれ以上精製することなし
に次の反応に用いた。

＜化合物〔４〕の特性値＞¹ HNMR（CDCl₃）δ： 258（d,J＝6.0Hz,2H）,4.50−4.90（m,1H）,6.17−6.
48（m,2H）,6.75（brs,2H）． 〔参考例４〕 参考例３で得られた化合物〔４〕（720mg,3.0mmo
l）、^tBuMe₂SiCl（1.36g,9mmol）、イミダゾール（816m
g,12mmol）のDMF溶液（5ml）を室温で一晩撹拌した。こ
れにNaCl飽和水溶液（20ml）を加え、混合液をヘキサン
（20ml×３）で抽出した後、抽出液をNaCl飽和水溶液で
洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧下で溶媒を留去し、油
状物を得た。次に、得られた油状物をMeOH−THF−H₂O
（5:2:2,28ml）に溶解し、炭酸カリウム（415mg,3mmo
l）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液をpHが５の
緩衝溶液（30ml）にあけ、CHCl₂で数回抽出した。この
抽出液を乾燥（MgSO₄）し、減圧下で溶媒を留去して得
られた粗精製物をシリカゲルカラムで精製したところ、
化合物〔Ｉ′〕（収量:820mg,収率:80％）が油状物とし
て得られた。

＜化合物〔Ｉ′〕の特性値＞¹ HNMR（CDCl₃δ： 0.07＆0.11（2s,6H）,0.86（s,9H）,2.55（d,J＝4.8H
z,2H）,4.70−4.96（m,1H）,6.16−6.38（m,2H）．¹³ CNMR（CDCl₃）δ： 176.6,142.9,81.1,72.7,41.7,25.7,17.9,−4.3,−4.
9. IR（neat）:2930,1705,1250,1090,830（cm^-1）． 〔実施例〕 参考例４で得られた化合物〔Ｉ′〕（650mg,1.82mmo
l）のエーテル溶液（20ml）を−72℃に冷却し、MeLi
（0.88ml,1.82mmol,Et₂O中2.08M）を滴下し、−78℃で3
0分間撹拌した。−78℃のままで^tBuLi（2.14ml,3.64mmo
l,ペンタン中1.70M）を滴下し、更に20分間撹拌を続け
た。次に、水溶液を氷冷したNH₄Cl飽和水溶液（40ml）
とジエチルエーテル（20ml）の混合液に注ぎ込み、混合
液をジエチルエーテル（20ml×３）で抽出した。この抽
出液を乾燥し、減圧下で溶媒を留去して残渣をシリカゲ
ルクロマトにより精製すると、化合物〔III′〕（収量:
288mg,収率:75％）が白色結晶として得られた。

＜化合物〔III′〕の特性値＞ mp:28.5−29.5℃（ペンタンより再結晶したもの）^＊ ▲〔α〕²¹ _D▼＋67.1゜（c0.82,MeOH）^{＊ 1} HNMR（CDCl₃）δ： 0.11＆0.12（2S,6H）,0.89（S,9H）,2.22（dd,J＝2.
3,18.1Hz,1H）,2.69（dd,J＝6.0,18.1Hz,1H）,4.93−5.
02（m,1H）,6.17（dd,J＝1.2,5.7Hz,1H）,7.44（dd,J＝
2.3,5.7Hz,1H）．¹³ CNMR（CDCl₃）δ： 206.9,164.2,134.7,70.9,44.9,25.6,18.0,−4.9. IR（nujol）:1725,1105,830（cm^-1）^＊ 文献値（R.Noyori et.al.,J.Org.Chem.,53,710（198
8）） mp:29℃，▲〔α〕²¹ _D▼＋66.6゜（c1.0,MeOH）

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式〔Ｉ〕 又は一般式〔II〕 〔但し、式中Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又は
   トリ（低級アルキル）スズ基であり、Ｒ′は水酸基の保
   護基である。〕 で示される光学活性な３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
   誘導体に低級アルキルリチウムを作用させ、続いてｔ−
   ブチルリチウムを作用させることを特徴とする下記一般
   式〔III〕 又は一般式〔IV〕 （但し、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基である。） で示される光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペン
   テノン誘導体の製造法。