JP3724854B2 - 1−アザビシクロ[1.1.0]ブタンの製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、工業製品や医薬品の合成原料として有用な次式(I):
【0002】
【化2】
【0003】
で示される1−アザビシクロ[1.1.0]ブタンの製造法に関する。
【0004】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、医薬品、特に抗生物質の分野では、リード化合物に種々の修飾基を導入してその活性や化合物の物理化学的性質をより好ましいものにするための構造変換が、盛んに行われている。例えば我々は、カルバペネム骨格の2−位に1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イルチオ基を導入した次式(A):
【0005】
【化3】
【0006】
で示される化合物がそれ自体強力な抗菌活性を示すばかりでなく、当該化合物をエステル化することにより経口投与用抗菌剤となり得ることを見出し、既に当該化合物及びそのエステル誘導体に関して特許出願を完了している(特願平6−170496号、後記製造例参照)。また、上記1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イルチオ基を導入するための試薬である次式(B):
【0007】
【化4】
【0008】
で示される3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリジン−2−イル)アゼチジンの効率的な製造法についても、同様に特許出願を完了している(特願平6−331423号)。
【0009】
ところで、上記式(B)の化合物を合成する場合の重要な出発原料として、上記式(I)で示される1−アザビシクロ[1.1.0]ブタンが挙げられる。当該式(I)の化合物はそれ自体公知であり、例えば2−アミノ−1,3−ジヒドロキシプロパンを原料として合成できることが知られている(アンゲヴァンテ・ヘミ(Angew.Chem.Internat.Edit. ),Vol.8(1969)p70 )。しかしながら、この既知の合成法は収率が極めて低く、工業的に実施する場合に決して満足できる方法ではない。
そこで、本発明者らは、上記式(I)の化合物を高収率で得ることができる製造法を開発すべく検討した結果、本発明を完成した。
【0010】
【課題を解決するための手段】
即ち本発明は、2−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることを特徴とする、上記式(I)で示される1−アザビシクロ[1.1.0]ブタンの製造法を提供するものである。さらに、アリルアミンにハロゲン化剤を反応させて2−ハロゲン化メチルアジリジンを得、次いで得られた2−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることを特徴とする上記(I)の化合物の製造法をも提供するものである。
本発明が提供する製造法によれば、式(I)の化合物を高収率で容易に得ることができる。そして、かかる方法により得られる式(I)の化合物を用いれば、臨床上極めて有用な上記式(B)で示されるカルバペネム化合物を、工業的規模で、しかも効率よく製造することができる。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法を模式的に示せば、以下の反応式のとおりである。
【0012】
【化5】
【0013】
(式中、Xはハロゲン原子を表す。)
ここで、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等を例示することができる。
反応式に示す製造法を、各工程に従って詳細に説明する。
【0014】
工程(a)
本工程は、アリルアミンとハロゲン化剤とを反応させて、2−ハロゲン化メチルアジリジンを得る工程である。
反応は、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、n−ブタノールなどのアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒;n−ヘプタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭化水素系溶媒;酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル等のエステル系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒;アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の中から選ばれる溶媒中で、ハロゲン化剤にアリルアミンを加えて撹拌することによって実施することができる。
ここで用いられるハロゲン化剤としては、塩化スルフリル、塩素、臭素等を例示することができる。
【0015】
この反応におけるハロゲン化剤の使用量は特に限定されるものでなく、通常、アリルアミンに対して約1〜約20モル、好ましくは約1.5〜約5モルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、使用される塩基の種類や量により適宜変更できるが、一般に約−78℃〜約100℃、好ましくは約−78℃〜60℃程度の温度で行うことができ、かかる条件下で反応は約10分間〜数時間で終了させることができる。
上記反応を行う場合に、必要に応じて、反応液中に例えばヨウ素を触媒量添加することによって、目的とする2−ハロゲン化メチルアジリジンの収率を挙げることができる。さらに反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
以上の方法により式(II)で示される化合物を収率よく得ることができ、反応液はそのまま次の工程に用いることができるが、必要に応じて反応液を通常行われる精製手段、例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー等に付すことにより、式(II)の化合物を単離精製することができる。
【0016】
工程(b)
本工程は、上記工程(a)で得られた2−ハロゲン化メチルアジリジンに塩基を反応させることによって、本発明の式(I)で示される1−アザビシクロ[1.1.0]ブタンを得る工程である。
反応は、2−ハロゲン化メチルアジリジンを上記例示した中から選択される適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒に溶解又は懸濁させ、これに適当な塩基、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属;水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物;水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;メチルリチウム、n−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル;アルキルグリニアール試薬;リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド;ナトリウムメトキシド;ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカリ金属塩;炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン等のトリ(低級)アルキルアミン;ピリジン、ピコリン、ルチジン、N,N−ジメチルアミノピリジンのようなN,N−ジ(低級)アルキルアミノピリジン等のピリジン化合物;キノリン;N−メチルモルホリン等のN−低級アルキルモルホリン;N,N−ジメチルベンジルアミン等のN,N−ジ(低級)アルキルベンジルアミン等のような有機塩基又は無機塩基、あるいは分子中に活性メチレンを有し塩基として用いられるジムシルナトリウム、ジムシルリチウム等、好ましくはメチルリチウム、n−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミド等を加えて攪拌することにより実施することができる。
【0017】
この反応における塩基の使用量は特に限定されるものでなく、通常、2−ハロゲン化メチルアジリジンに対して約1〜約20モル、好ましくは約1.5〜約5モルの割合で使用することができる。反応温度は厳密に制限されるものでなく、使用される塩基の種類や量により適宜変更できるが、一般に約−78℃〜約100℃、好ましくは約−78℃〜60℃程度の温度で行うことができ、かかる条件下で反応は約10分間〜数日間で終了させることができる。
反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。
以上の方法により式(I)で示される化合物を収率よく得ることができ、反応液を通常行われる精製手段、例えば蒸留、抽出、洗浄、溶媒留去等に付すことにより、式(I)の化合物を単離精製することができる。
【0018】
上記した本発明の製造法に従って得られる式(I)の化合物は、例えば後記製造例に示すとおりカルバペネム化合物の有用な合成原料として用いられる。
【0019】
【実施例】
以下に実施例、製造例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの記載によって何ら限定されるものではない。
なお、下記記載中の各記号は以下の意味を有する。
PNB:p−ニトロベンジル
実施例1
【0020】
【化6】
【0021】
臭素94mlのジエチルエーテル110ml溶液に15℃以下でアリルアミン(1)80gを滴下し、室温で一日攪拌する。反応終了後、析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル55mlで洗浄後真空乾燥することにより2−ブロモメチルアジリジン・臭化水素酸塩(2)を302.6g(収率:99.6%)得た。 1H−NMR(CD3 OD)δ:3.35(dd,1H,J=9.89Hz,14.19Hz)、3.71(dd,1H,J=3.30Hz,14.19Hz)、3.86(dd,1H,J=8.58Hz,10.89Hz)、4.01(dd,1H,J=4.62Hz,10.89Hz)、4.4−4.6(m,1H)
【0022】
実施例2
【0023】
【化7】
【0024】
塩化スルフリル9.64ml及び触媒量のヨウ素の乾燥ジクロルメタン溶液900mlを40℃で還流下、この溶液にアリルアミン(1)7.6mlの乾燥ジクロルメタン溶液100mlを滴下し、滴下終了後、同温度で2時間撹拌する。反応終了後、反応液を室温に戻し、濾過して得られる残渣をジクロルメタン及びn−ヘキサンで洗浄した後真空乾燥して、2−クロロメチルアジリジン・塩酸塩(3)を8.37g(収率:65.8%)得た。
1H−NMR(D2 O)δ:3.26(dd,1H,J=9.57Hz,13.85Hz)、3.53(dd,1H,J=3.30Hz,13.85Hz)、3.78(dd,1H,J=6.60Hz,12.21Hz)、3.88(dd,1H,J=4.95Hz,12.21Hz)、4.38−4.47(m,1H)
実施例3
【0025】
【化8】
【0026】
上記実施例1で得られた2−ブロモメチルアジリジン・臭化水素酸塩(2)1.00gの乾燥テトラヒドロフラン12ml懸濁液に−78℃でn−ブチルリチウム5.94ml(1.63M)を滴下し、1時間撹拌する。反応液を水浴(90℃)で常圧蒸留して、沸点約51℃の1−アザビシクロ[1.1.0]ブタン(4)を得た(収率約78%)。
実施例4
【0027】
【化9】
【0028】
上記実施例2で得られた2−クロロメチルアジリジン・塩酸塩(3)1.28gのテトラヒドロフラン25ml懸濁液を窒素雰囲気下−78℃で撹拌し、この溶液に21mmolのn−ブチルリチウムを5分間で滴下する。滴下後、同温度にて1時間撹拌した後、室温に戻しながら更に10分間撹拌する。反応液に50%水酸化カリウム水溶液2mlを加えて10分間撹拌した後、この反応液を常圧蒸留して1−アザビシクロ[1.1.0]ブタン(4)を得た(収率約82%)。
製造例
【0029】
【化10】
【0030】
(a)上記実施例4で得られた1−アザビシクロ[1.1.0]ブタン(4)550mgのテトラヒドロフラン30ml溶液を水酸化カリウム及び炭酸カリウムで乾燥した後、この溶液にチオ酢酸0.85mlを室温で滴下する。同温度で1時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、次いで3規定塩酸3.33mlを加えて1時間加熱還流する。室温まで戻した後、反応液に水30mlを加えて酢酸エチルで洗浄する。分液して得られる水層と、有機層から抽出した水層とを合わせて、溶媒を減圧下留去し、3−メルカプトアゼチジン・塩酸塩(5)を無色油状物として913mg(収率:72.7%)得た。
1H−NMR(D2 O)δ:4.0−4.3(m,3H)、4.5−4.7(m,2H)
【0031】
(b)上記(a)で得られた3−メルカプトアゼチジン・塩酸塩(5)22.7mgの95%メタノール(水1ml含有)溶液に、2−(メチルチオ)−1,3−チアゾリン26.6mg及びトリフェニルホスフィン5.2mgを加えて、6時間加熱還流する。反応終了後溶媒を減圧下留去して得られる残渣を0.1規定塩酸に溶解しこの溶液を酢酸エチルで洗浄する。得られる水層の溶媒を減圧下留去して得られる残渣を高速液体クロマトグラフィーで分離精製することにより、3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン・塩酸塩(6)を無色針状晶として29.1mg(収率:73.4%)得た。
1H−NMR(CDCl3 )δ:2.57(d,1H,J=8.2Hz)、3.59(t,2H,J=7.4Hz)、4.02−4.18(m,4H)、4.63(t,2H,J=7.4Hz)、5.19−5.26(m,1H)、12.19(s,1H)
【0032】
(c)上記(b)で得られた3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン・塩酸塩(6)700mgを水、アセトニトリル及びクロロホルムの混合溶媒15mlに溶解し、p−ニトロベンジル (1R,5R,6S)−2−(ジフェニルフォスフォリルオキシ)−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(7)1668mgを加える。この溶液に、窒素気流中氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン2.8mlを加えて、同温度にて2時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:アセトン=1:2)に付して、p−ニトロベンジル (1R,5S,6S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボキシレート(8)を1339mg(収率:92%)得た。
1H−NMR(CDCl3 )δ:1.235(d,3H,J=7.26Hz)、1.349(d,3H,J=6.27Hz)、3.160(quintet,1H,J=7.26Hz)、3.265(dd,1H,J=2.3,6.26Hz)、3.367(t,2H,J=7.26Hz)、3.898〜4.038(m,4H)、4.071〜4.147(m,1H)、4.212〜4.278(m,2H)、4.372(2H,J=7.92Hz)、5.255及び5.517(d(AB),2H,J=13.85Hz)、7.665(d,2H,J=8.58Hz)、8.226(d,2H,J=8.58Hz)
【0033】
(d)上記反応(c)で得られた化合物(8)1339mgのテトラヒドロフラン20ml溶液に、0.38Mリン酸緩衝液(pH6.0)60ml及び亜鉛末11.2gを加えて2時間激しく攪拌する。反応液をセライトで濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸エチルで洗浄した後、pHを5.5に調整する。得られた溶液を減圧下濃縮し、この濃縮液をDiaion HP−40(三菱化成工業株式会社製)によるカラムクロマトグラフィー(5%イソプロピルアルコール水)に付して、目的とする(1R,5S,6S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸(A)を861mg(収率:87%)得た。
1H−NMR(D2 O)δ:1.093(d,3H,J=6.93Hz)、1.207(d,3H,J=6.27Hz)、3.05〜3.20(m,1H)、3.357(dd,1H,J=2.3,5.94Hz)、3.558(t,2H,J=7.26Hz)、3.920(t,2H,J=7.26Hz)、4.00〜4.20(m,5H)、4.20〜4.30(m,1H)、4.60〜4.70(m,1H)
IR(KBr):1740,1640,1590cm-1
【0034】
試験例
本発明の製造法によって得られる化合物(I)の有用性を、当該化合物を合成中間体として用い製造した上記製造例化合物(A)の抗菌活性を測定することにより確認した。
(1)試験方法
日本化学療法学会標準法[Chemothrapy, vol29,76〜79(1981)]に準じた寒天平板希釈法による。すなわち、被検菌のMueller-Hinton(MH)寒天液体培地上での37℃、一夜培養液を約106cells/ml になるようにBuffered saline gelatin (BSG)溶液で希釈し、ミクロプランターを用い試験化合物含有MH寒天培地に約5μl接種し、37℃で18時間培養後、被検菌の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibitory concentration(MIC)とした。
ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。
(2)結果
上記試験の結果を下記表1に示す。
【0035】
【表1】
【0036】
上記の結果から、本発明の製造法によって得られる式(I)で示される化合物は、例えば、抗菌活性の優れたカルバペネム化合物を修飾するための合成中間体として有用であることが確認された。
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