JPH02178262A - １―（２′―ハロプロピオニル）ピロリジン―２―オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なピロリジン−２−オン誘導体、特に抗
菌剤として有用な１−アルキルカルバペネム化合物の合
成中間体として使用される新規なピロリジン−２−オン
誘導体に関する。

（従来の技術） 抗菌剤として有用な活性を有するチェナマイシン〔米国
特許第８．９５０．８５７号明細書；　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１００．８１８（１９７８）
　）が天然から発見され、それが報告されて以来、種々
のカルバペネム化合物を純合成的に得る方法が報告され
ている。

最近に至り、カルバペネム骨格の１位メチレン基がアル
キル基で置換された化合物が合成され、特に１−メチル
カルバペネム化合物（Ｈｅｔｏｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２
１．２９（１９８４）　）は従来の１位無置換カルバペ
ネム化合物に比べて生体内安定性等において優れており
、抗菌剤として極めて有用であることが報告されている
。それに伴い１−アルキルカルバペネム化合物の有効す
製造法の開発にも多くの興味がもたれるようになった。

その中で、特に、次に一般式 〔式中、Ｒ２は水素原子又は、水酸基の保護基を表わす
。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物が、１−カルバペネム
化合物の重要な中間体として、興味を集め、その有効な
製造法について多くの研究がなされている。

例えば、細巾等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔ、。

２８、８８（１９８７）　）に示されるように、ある種
のβ−アミノ酸誘導体に誘導した後に、β−ラクタム環
を合成すること番こより、〔■〕を合成する方法あるい
はβ−ラクタム骨格を有する化合物に化学修飾を行なっ
てＣＩ）に誘導する方法（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、
　２１．２９（１９８４）　、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、　１０８　４６７８．４６７５（１９８６）
）等が知られており、その他の合成方法についても色々
な試みがなされて来た。

（発明が解決しようとする問題点） 従来技術では、化合物ＣＩ）の立体異性体の中で、特に
有用と考えられる１つの立体異性体、例えば次の一般式 の結果本願発明化合物であるピロリジン−２−オン誘導
体が化合物ＣＩ）を、高立体選択的かつ工業的に製造す
る上で、重要な中間体であることを見出し、本発明を完
成した。

（問題点を解決するための手段） １）目的物質 本発明は、一般式 〔式中、ＲＩｌは前述と同じ意味を表わす。〕で表わさ
れる立体異性体を、高立体選択的に得ることが困難であ
るか、又は工業的製法としては、原料、試薬等の入手、
反応操作の困難さから、実際的な工業的製造法としては
多くの問題を有している。

そこで、本発明者らは、化合物ＣＩ）の高立体選択的か
つ工業的製法として、より優れた有効な製造法を見出す
べく、涌々検討を加えた。そ〔式中、Ｒ１は水酸基の保
護基又はアリール基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わ
す。〕で表わされる新規なピロリジン−２−オン誘導体
を提供するものである。

本明細書中、特に上記一般式（ＩＩ）に関連して使用さ
れる「アリール」なる用語は通常炭素数２０を超えない
芳香族炭化水素基を意味し、フェニル、ナフチル、アン
スラニル等力包含される。なお、アリール基が置換され
ている場合、その置換基としては低級アルキル、低級ア
ルコキシ、アミン、ハロゲン等が例示される。

水酸基の保護基としては、例えばＣ１−Ｃａアルキル（
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等）のような低級ア
ルキル基、置換メチルまたはエチル（メトキシメチル、
ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、
１−ブトキシメチル、メチルチオメチル、２．２゜２−
トリクロロエトキシメチル、１−メチル−１−メトキシ
エチル、トリクロロエチル等）のような置換低級アルキ
ル基、テトラヒドロピラニル基、置換または無置換モノ
フェニルメチル、ジフェニルメチルまたはトリフェニル
メチル（ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロ
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等）
のような置換または無置換モノアリール（低級）アルキ
ル、ジアリール（低級）アルキルまたはトリアリール（
低級）アルキル基、置換シリル基（トリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブ
チ）Ｆ；”’；　ｚ　ニールシリル等）、を好適なもの
として挙げることができるが、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル
（アセチル、イソブチリル、ピパロイル等）のような低
級アルカノイル基、１〜８のハロゲンで置換された０２
〜Ｃ１１アルカノイル（ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフロロアセチル等）のようなハロ（低級
）アルカノイル基、アリールカルボニル基（ベンゾイル
、トルイル、ナフトイル等）、０１〜Ｃ６アルコキシカ
ルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル等）のような低級アルコキシカ
ルボニル基、１〜Ｂのハロゲンで置換された０１〜Ｃδ
アルコキシカルボニル（２−ヨウ化エトキシカルボニル
、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル等）のよ
うなハロ（低級）アルコキシカルボニル基、０２〜Ｃ６
アルケニルオキシカルボニル（ビニルオキシカルボニル
、アリルオキシカルボニル等）のようｆｔ低級アルケニ
ルオキシカルボニル基、置換ｔ；／：ハ無置換フェニル
メチルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２．４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル等）のような置換また
は無置換アリールメチルオキシカルボニル基等をも、用
いることができる。

なおピロリジン−２−オン誘導体（ＩＤは２個の不整炭
素を有しており、これらに基づいて各種の光学異性体や
立体異性体が存在する。本明細書では、これらの異性体
は便宜辷単一の式で示されＣいるが、それらが単離の状
態であると混合物の状態であるとを問わず、総て本発明
の技術的範囲に包含されるものと理解されなければなら
ない。

水酸基の保護方法については、［プロテクティブ・グル
ープ・イン・オルガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）Ｊ１９８１年ジテン・ウィリー・アンド
・サンプ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）　　
発行ニュ　Ｅ−り、新実験化学講座１４巻「有機化合物
の合成と反応（ＤＪ２４９５頁以下（昭和５３年）等を
含む種々の総説や論文に記載があり、それらに記載され
た常套の方法が本発明においても採用されてよい。

２）目的物質の製造 本発明の目的物質であるピロリジン−２−オン誘導体（
ＩＩ）は、例えば次の方法によって製造することができ
る。

（Ｉｌｌ）　　　　　　　（ＩＶ）　　　　　　　　　
　”〕〔式中、Ｒ１およびＸは前述と同じ意味を表わし
、ＬおよびＺはハロゲン原子又は活性エステル等の脱離
基を表わす。〕 なお、原料化合物〔■Ｉ〕は、文献公知の方法、例えば
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４５．８１５（１９８
０）に記載の方法でグルタミン酸又はピログルタミン酸
より合成することができる。

（第１工程） 化合物（ＩＩＩ）の水酸基を変換して、化合物（ＩＶ）
に誘導する工程であり、その方法としては例えば、通常
の水酸基の保護基導入反応等を用いることができる。

反応は、例えば保護化試剤、ＲｌＬと化合物（９）を不
活性溶媒中、脱酸剤存在下、反応させることにより化合
物（ＩＶ）に誘導することができる。

保護化試剤Ｒ＋Ｌとしては、通常の保護基導入試剤を使
用することができ、好適なものとしては、トリフェニル
メチルクロライド、トリフェニルメチルブロマイド等の
トリアリールメチルハライドを挙げることができる。

不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素系溶媒、ＴＨＦ。

ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳
香族系溶媒及びそれらの混合溶媒等を用いることができ
る。

脱酸剤としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸ナトリウム、炭
酸リチウム、炭酸カリウム等の無機塩基を挙げることが
できる。

（第２工程） 本工程は、化合物（ｆｆ）を塩基存在下、化合物（Ｙ）
で処理し、化合物（ＩＩ）を製造するものである。用い
られる化合物ＣＤとしては、塩化α−クロロプロピオニ
ル、臭化α−クロロプロピオニル、ヨウ化ａ−クロロプ
ロピオニル、塩化α−プロモプロビオニル、臭化α−ブ
ロモプロピオニル、ヨウ化α−ブロモプロピオニル、塩
化ａ−ヨードプロピオニル、臭化α−ヨードプロピオニ
ル、ヨウ化α−ヨードプロピオニルなどが例示できるが
、好適には臭化α−ブロモプロピオニルが用いられる。

塩基としては、リチウムヒドリド、ナトリウムヒドリド
、カリウムヒドリドなどのアルカリ金属水素化物、メチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのア
ルキルおよびアリールリチウム化合物、ナトリウム、リ
チウム、カリウムなどのアルカリ金属が用いられる。

また、脱酸剤の存在下に、化合物（ＩＶ）と、三置換シ
リルハライドとを反応させて得られる活性中間体と化合
物〔Ｙ〕を反応させることによっても（ＩＩ）を製造す
ることができる。脱酸剤としては、第１工程で用いたも
のを用いることができ、置換シリルハライドとして、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド又は
ブロマイドを用いることができる。

いずれの場合も、反応は溶媒中で行なわれるが、溶媒と
してはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系ｇｇ
、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンな
どのハロゲン系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒あるいはこ
れらの溶媒の混合物が例示できる。反応は一８０°Ｃか
ら５０’Ｃの間で円滑に進行する。

８）目的物質の利用 本発明のピロリジン−２−オン誘導体ｆ（ＩＩ）は、ｌ
−アルキルカルバペネム化合物の重要中間体である化合
物（Ｉ）の製造に有用であり、例えば下記経路によって
化合物（Ｉ）へ、高立体選択的１こ誘導することができ
る。

〔■〕

ＣＩ） 〔式中、Ｒｒ　、　ＲｇおよびＸは前述と同じ意味を表
わし、Ｙは脱離基を表わす。〕 Ｙにおける脱離基としては例えば、塩素原子又は臭素原
子等のハロゲン原子、アセトキシ、プロパノイルオキシ
等の低級アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ、ｐ
−クロロベンゾイルオキシ等の無置換又は置換芳香族ア
シルオキシ基、メチルスルホニル、エチルスルホニル等
の低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル、ｐ
−クロロフェニルスルホニル、ｐ−メチルスルホニル等
の無置換又は置換フェニルスルホニル基を挙げることが
できる。

（第１工程） 本工程は、β−ラクタム化合物（Ｗ）と、化合物（ＩＩ
）を、金属來の存在下化合物（Ｖｌ）を得るものである
。化合物〔■〕の製造において化合物印〕として、光学
活性体を用いた場合には得られる化合物（ＩＩ）は、２
種のジアステレオマー混合物である。しかし、本工程に
おいては、これらのジアステレオマーをそれぞれ高極性
成分と低極性成分とに分離したものを使用しても、また
ジアステレオマー混合物のまま使用してもその反応性お
よび立体選択性に関して全く差異はない。

本反応は溶媒中で行なわれ、溶媒としてはジエチルエー
テル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１．２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒
、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
　＋Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリ
ックトリアミドなどの極性非プロトン性溶媒などが例示
できる。反応は一５０°Ｃから１００°Ｃの間で円滑に
進行する金属とし°Ｃは、マグネシウム、亜鉛、スズ等
のグリニヤタイプ反応に用いられる金属が一般的に用い
られるが、特に亜鉛を好適なものとして挙げることがで
きる。

特に下記反応においては、β−メチルカルバペネムの原
料である〔■ａ〕を単一化合物として高収率に得ること
ができる。

ＣＩＩａ） 〔■ａ〕 （第２工程） 本工程は、化合物〔■〕を加水分解反応に付すことによ
り、化合物ＣＩ）を得る工程である。

この加水分解反応は、各種の公知加水分解態様が可能で
あるが、通常のアルカリ加水分解反応が適用できる。例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属
塩の存在下、−５０°Ｃ〜＋８０″Ｃの温度で反応させ
ることによるアルカリ加水分解反応が好ましいものとし
てあげることができる。

反応溶媒としてｔジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エ
タノール、プロパツール等のアルコール系溶媒、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極性非
プロトン性溶媒あるいはその混合溶媒酸体が用いられる
。

本工程の実施時に、化合物（ＩＶ）が副生成するが、こ
のものは中性化合物であり酸性化合物ＣＩ）とは容易に
分離可能で、好収率で回収することができる。なお化合
物〔口〕として光学活性体を用いた場合には、化合物（
［Ｖ）を、光学純度を低下させることなく回収すること
ができ、同様に反復使用が可能である。

なお、化合物（Ｉ）は、例えば、特開昭５７−１２８１
８２号明細書に記載の方法、すなわち、下記経路により
、１−メチルカルバペネム化合物への変換が可能である
。

＼１、 ＼、 ＼、 ＣＩ） 〔■〕 次に実施例および参考例をあげて本発明を更に具体的に
説明するが本発明はもちろんこれらによって何ら限定さ
れるものではない。

実施例１　　（５Ｒ）−１−（２’−ブロモプロピオニ
ル）−５−１リフエニルオキシ メチルビロリジン−２−オン （ｆｆ） 〔ｘ〕 （ＩＩ〕 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を表わし、Ｒ８およびＲ
′はカルボキシル基の保護基を表わす。〕化合物〔夏〕
は、更に公知の方法によって各埋の１−メチルカルバペ
ネム化合物に訊導することができる。

（実施例および参考例） ６２．８％油性水素化ナトリウム（１１，８ｆりをＴＨ
Ｆ（５０ｔｎｔ）にけんだ＜　勝共（５Ｒ）　−５−ト
リフェニルメチルオキシメチルピロリジン−２−オン（
１０＃）のＴＨＦ（２０ｍ）溶液を水冷上滴下した後、
室温で８時間撹拌した。

ついで再び氷冷し、α−プロモブロピオニルブａｊド（
６６，４Ｆ）を滴下し、１時間同温度で撹拌した。

反応液に水、ジクロロメタンを加えて、洗浄分液し、さ
らに５％重ソー溶液、水で有機層を洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒留去した濃縮残渣をｎ−へブタンか
ら結晶上段濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、高極性（５
Ｒ）−１−（２’−ブロモプロピオニル）−５−トリフ
ェニルメチルオキシメチルピロリジン−２−オンと低極
性（５Ｒ）−１−（２’−ブロモプロピオニル）−５−
トリフェニルメチルオキシメチルピロリジン−２−オン
の混合物を得た（９２％収率）。

別途シリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン）により
高極性誘導体と低極性誘導体を分離した。

高極性誘導体　融点１８５〜６°Ｃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４７ｇ　）　：δ＝　１．７〜１．
９　（ＩＨ，ｍ）、１．８４（８Ｈ，ｄ、＄＝６．６Ｈ
ｚ）、２．０４（ＩＨ，ｍ）、２．４９（ＩＨ，ｍ）、
２．９６（ＩＨ。

ｍ）、８．０９（ＩＨ，ｍ）、８．７（ＩＨ，ｍ）、４
．５（ＬＨ，ｍ）、５．７７　（ＬＨ，ｑ　、　ｓ＝６
．６Ｈｚ）、７．２〜７．４　（１５Ｈ，ｎｌ）低極性
誘導体　融点１０９〜１１０°ＣＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ６
８）　：δ＝　１．７９（８Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）、１．８〜１．９　（ＩＨ，ｍ）、２．０４（ＩＨ
，ｍ）、２．１７（ＩＨ，ｍ）、２．５９（ＩＨ，ｍ）
、８．０　（ＩＨ，ｍ）、８．２４（ＩＨ，ｍ）、８．
５７　（ＩＨ，ｍ）、５．７１（ＩＨ，ｑ、ｓ＝６．９
Ｈｚ　）、７．２〜７．４（１５Ｈ，ｍ） 実施例２ （１’Ｒ，１”Ｒ，ＢＳ　、４Ｒ，５”Ｒ）−８−（１
’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（
１“−（５”−トリフェニルメチルオキシメチルピロリ
ジン−２＃′−オン−１“′−カルボニル）エチルクー
アゼチジン−２−オン （１’Ｒ，８Ｒ，４Ｒ）−８−（１’−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチジン
−２−オン（０，５Ｆ）および（５Ｒ）　−１−２’−
ブロモプロピオニル−５−トリフェニルメチルオキシメ
チルピロリジン−２−オン（１，９７１，ジアステレオ
マーの１：１の混合物）のＴＨＦ（２０ｍ）溶液を、亜
鉛末（０，８４ｆ）のＴＨＦ（１５ｍｔ）けんだく液中
へ、環流下に滴下し、さらに還流を１時間継続した反応
液を濃縮し、ジクロロメタン、酢酸（０，１０ｆ　）を
加え、セライトを通して過剰の亜鉛を戸去し、少量のジ
クロロメタンで洗浄した有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒留去した。鎮縮残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝６：１）で精
製することにより、（１’Ｒ，１”Ｒ，８Ｓ　。

４Ｒ、５″Ｒ）　−８−（Ｌ’−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）　−４−（１”−（５”−）リフェ
ニルメチルオキシメチルピロリジン−２″−オン−１″
′−カルボニル）エチルシーアゼチジン２−オンを得た
（９７％収率）。

Ｈ−ＮｊＶＩＲ（ＣＤＣ／ａ）　：　ａ　＝　０．０８
（６Ｈ，Ｓ　）、０．８６（９Ｈ。

Ｓ）、１．１８　（８Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝６．６Ｈｚ　）
、１．１９（８）１．ｄ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．５２（
ＩＨ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、８．１９　（ＩＨ
，ｄｄ　、　Ｊ＝２．５Ｈｚ　。

９．９Ｈｚ）、８．５２（ＩＨ，ｍ）、４．０１　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、４．０５（ＩＨ，ｍ）、４．２４（ＩＨ，ｍ
）、４．４１（ＬＨ。

ｍ）、５．７９σＨ，ｓ）、７．２１〜７．８８（１５
）１．ｍ）別途濃縮残渣を一部とり、リチウムベンジル
アルコラードのＴＩ−ＩＦＭ液と反応させて、ベンジル
エステルに導き、ＨＰＬＣ所見より′ｌ“βメチル異性
体／１″αメチル異性体、比は９９％以上であることが
確認された。

実施例８ （１’Ｒ，１”Ｒ，８Ｓ　、４Ｒ）−８−１’−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシエチル−４−１１−カルボキ
シエチル−アゼチジン−２−オン実施例２と同様にして
、（１’Ｒ，ａＲ，４Ｒ）−３−１’−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル−４−アセトキシアゼチジン−
２−オン（０，５Ｆ）および（５Ｒ）−１−２’−ブロ
モプロピオニル−５−トリフェニルメチルオキシメチル
ピロリジン−２−オン（１，９７ｙ１ジアステレオマー
の１：１の混合物）より得られた、反応処理濃縮−残渣
をＴＨＦ　（２ｄ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（
０，１６８ｆ　）の水（１−）溶液を水冷下加え、同温
度で３時間攪拌した。水（４ｆｎｔ）、酢酸エチル、ｎ
−へブタンを加えて分散し、水層を塩酸でｐＨ３とし、
酢酸エチルで抽出分液し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒留去した。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸
エチル：酢酸＝１：１：０．０１）で分離精製し、（１
’Ｒ，１’Ｒ，３Ｓ、４Ｒ）−３−１’−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル−４−１“−カルボキシエチ
ル−アゼチジン−２−オンを得た。

融点　１４５〜６°Ｃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４ｓ）：　δ＝　１．２０（８Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．２７（８Ｈ，ｄ、ｓ＝６．
９Ｈｚ）、２．７５（ＩＨ，ｍ）、８．０（ＬＨ，ｍ）
、８．９４（ＬＨ，ｍ）、４．２１（ＩＨ，ｍ）、６．
２６（ＩＨ，Ｓ） さらに、中性有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
濃縮し、残渣をｎ−へブタンで結晶化ｔ、、（５Ｒ）−
５−トリフェニルメチルオキシメチルピロリジン−２−
オンを回収した。

弁考例１ （５Ｒ）−５−トリフェニルメチルオキシメチルピロリ
ジン−２−オン 文献（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４５．８４５（
１９８０）　）記載の方法でＤ−グルタミン酸あるいは
Ｄ−ピログルタミン酸より得られた（５Ｒ）−５−ヒド
ロキシメチルピロリジン−２−オン（１２，８２ｆ）を
ジクロロメタン（１２８ｍ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（１８，５ｉ、ジメチルアミノピリジン（１，４Ｆ）
及びトリチルクロライド（８７，８９）を順次仕込み、
２５〜８０°Ｃで８時間撹拌した。反応液に水を加え洗
浄分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留去
した。濃縮残渣をｎ−へブタンから結晶上段濾過し、ｎ
−へブタンで洗浄後乾燥し、８９．０ｙの（５Ｒ）−５
−トリフェニルメチルオキシメチルピロリジン−２−オ
ンを得た。

融点　１６４〜５°Ｃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｕｎ）　：δ＝　１．７　（ＩＨ
，ｍ）、２．１８（ＩＨ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）
、８．０（ＩＨ，ｍ）、８．２（ＩＨ，ｍ）、８．９（
ＩＨ，ｍ）、５．８２（ＩＨ，ｓ）手続補正書（自発） 平成元年ｔＯ■：ｑ＼日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基又はアリール基を表わ
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わされるピロリ
   ジン−２−オン誘導体。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１及びＸは前述と同じ意味を表わす。〕 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のピロリジン−
   ２−オン誘導体。 ３）Ｒ＿１が、トリフェニルメチル基である特許請求の
   範囲第１項および第２項記載のピロリジン−２−オン誘
   導体。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は水素原子又は水酸基の保護基を表わし
   、Ｙは脱離基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基又はアリール基を表わ
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わされるピロリ
   ジン−２−オン誘導体を不活性溶媒中、金属存在下、縮
   合させることを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前述と同じ意味を表わす
   。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は水素原子又は水酸基の保護基を表わし
   、Ｙは脱離基を表わす。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水酸基の保護基又はアリール基を表わ
   し、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わされるピロリ
   ジン−２−オン誘導体を不活性溶媒中、金属存在下縮合
   させて得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前述と同じ意味を表わす
   。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物に導き、ついで加水分
   解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は前述と同じ意味を表わす。〕で表わさ
   れるβ−ラクタム化合物の製造法。