JPS5921693A - 抗菌性ペネム誘導体 - Google Patents

抗菌性ペネム誘導体

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JPS5921693A
JPS5921693A JP58122479A JP12247983A JPS5921693A JP S5921693 A JPS5921693 A JP S5921693A JP 58122479 A JP58122479 A JP 58122479A JP 12247983 A JP12247983 A JP 12247983A JP S5921693 A JPS5921693 A JP S5921693A
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JP58122479A
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English (en)
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マイクル・デイビツド・クツク
バリ−・クライブ・ロス
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Hoechst UK Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２一位に置換オキシ基そして６一缶に１′−ヒドロキシ
エチル基を有するある積のぱイ・ム肋導体は英国特許第
２，１０２，７９８号明細書の記載にＬク知られている
。これら化合物は抗菌および／またはβ−ラクタマーゼ
抑制性質を有する。これら化合物の若干のものは経口投
与により効果がある。今やこの大いに望ましい性質が１
′−ヒドロキンエチル基のアシル化によシ高められうる
ことが見出された。
従って、本発明はぱネム肪導体、それらの製法、それら
を含有する薬学的製剤および抗菌活性および／またけβ
−ラクタマーゼ抑制および／１たけ不活性化作用を有す
る物質の製造に使用するための中間体に関する。
「ぱネム」なる用ＨＦｚはここでは下記構造を示すのに
用いられる。
本発明は二般式Ｉ を有する化合物ヲ提供するものである。ここで上式中、 Ｒは水素原子またはカルボキシルエスデル化基であり、 Ｂ１はベネムｆｆｌ構造の２一位に結付した酸累原子に
項訣累原子で結合したフエニル、ナフチル、チェニル、
ビリジル、キノリルまたはイソキノリル基であってこれ
らは未置換であるかまたをまハロゲン原子およびーＯＨ
，−ＮＨ２、一＋Ｊｏ２、−ＣＮ，−Ｎ５、Ｒ５−、１
｛３０−、Ｒ３Ｓ一、ｌ１”−ＳＯ−、Ｒ”ＳＯ２−、
Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ”Ｏ−ＧＯ−、Ｒ”ＣＯ−０−、Ｈ２
Ｎ−ＣＯ−、Ｒ５ ＼Ｎ−ＣＯ−０−、Ｒ”ＣＯ−ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−
ＮＴ｛−、Ｒ５−８０２−ＮＨ−、Ｈ’ Ｎｌ｛２−８０２−Ｎ｝１−、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、−Ｃ
Ｆ’３、−ＳＣＦ’５、 −ＳＯＣ’Ｆ５、−８０２０Ｐ５およびＩＯ−Ｃｏ一基
（ここで゛これらの基においてＲ５、ｐ５／およびＲ５
“はそれぞれ同一または異なりて１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基を表わす）から選択さ．れる同一また
は相異υうる１個、２個または３個の置換基により置換
されたものであり、 Ｒ２は （１）水米原子であるかまたは （ｉＤ１〜１５個例えば１〜９個好１しくけ１〜７個そ
して特に１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基であってこれらアルキル基は未置換であ
るがまたは以下のａ）〜１１）項すなわち ａ）４個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル
およびアルキニル基、 ｂ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび
シクロアルヶニル基、 Ｃ〕未置換であるがまたは、４個才での炭素原子を有す
るアルキル、アルキルチオおよＵ７ル：７キシ基、ハＣ
ｌｇン原子、｝’）フルオロ，／チル基、シアノ基、カ
ルボキシル＆、式−ＣＱＯＲ’（式中Ｒ４は４個までの
炭素原子を有するアルキル基である）を有する基、アミ
ドおよびスルポンア泪・゛基、式一Ｎく暑（式中Ｒ５お
よびＲ６Ｊｄ同一ま５ たけ異なりてそれぞれ水素原子または基−ＣＯＲ４、−
ｓｏ２１｛’ｌま友は１｛４（これら式中Ｒ４は前記定
義のとおりである）を表わす）を有する基から選択され
る同一または相異なりうる１個１たはそれ以上の置換基
によって置換されていてよいアリール基、 ｄ）｝リフルオロメチルおよび２，２．２−ト！Ｊ７ル
オロエチル基、 ｅ）・・ロゲ冫原子、 ｆ）遊Ｆ７１１のヒドロキ７基および置換された、例え
ば保般された、ヒドロキ７基例えば４個までの炭：ＩＡ
原子を有するアルコキシ基、およびアリールオキシ基（
ここでアリール部分は前記Ｃ）項に定義されたよう、に
して置換されていることができる）、弐Ｒ２ＣＯ２を有
するアクルオキ７基およＤ’式ｒ＋２ｃｏを有するア７
ル基（これら式中１｛２１よ前記定義のとおりである〕
、 ｇ）シアンおよびアジＦ基、および べ゜ ｝】）アミノ基および式−（式中■｛５および１１６５ は前記Ｃ）項に足幌されたとおりである）を有する基、 から選択される同一または相異なりうる１個またはそれ
以上の置換基によって置換されたものであるかまたは （ｉｉｉ）未置換であるかｉ７ｃｌｒまアルキル基Ｒ２
について前記定義されたようにしてｆｆｆｉｅ換されて
いてよいシクロアルキル基であるが、まｆｃＪ−Ｌｔｌ
ｖ）未置換であるがまたは前記Ｃ）唄に定義されたよう
・にして置換されていてよいアリール基である。
本発明はまた式１の化合物の塩、特に生埋学的にｌｆｆ
ｉ．Ｉ容しうるその塩をも提供するものである。
５位、６位および８位Ｋおける立体化学ｔ′ｉ独立して
ＲｔたはＳでありうる〔ＲおよびｓＦｉカーンーインゴ
ール１・゛−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌ−ｄ−Ｐ
ｒｅ１ｏｇ，）の−６１５名ゾステムによシ定義される
とおりである〕。５位における好１しい立体化学はＢで
あり、６位では８でありそして８位ではＲである。
本発明Ｆｉまた一般式■ （式中工｛およびＲ１は前記定義のとおりである）を有
する化合物を基Ｒ２を包度するアシル化剤と反応させ、
そして所望ならば下記ａ）〜ｋ１）項記載の工程すなわ
ち ａ）式１のエステルの相描ナる遊８１１Ｄｉ￥１２への
変換、 ｂ，ｌ式Ｊの遊ｌ！ｉ１Ｉの酸のそのエステルへの変換
、り式１の化合物のエステル某換、 ｄ）式■の遊離の酸またはエステルの塩への変換、゛ま
ｆｃは塩の遊Ｎｆの酸、エステル壕たは他の塩への変換
、 θ）エステル化基ｌ｛以外の存在する任意の保護基の除
去、 ｆ）基Ｅ２の他の基Ｂ２への変換、 ｇ〕基Ｂ１の置換碁のＢ１の他の置換基への変換、およ
び ｝１）基Ｒ２の置換基の他の置換基への変換の任意の一
つまたはそれ以上を任意の所望の順序で実施する ことからなる一般式Ｉを有する化合物またはその塩の製
法をも提供するものである。
Ｒ 基Ｒ２−Ｃ−からなるア／ル化剤は例えば式Ｒ２ＣＯＢ
ｒ，Ｒ２ＣＯＣｔまたは（Ｒ２ＣＯ）２０（これら式中
Ｂ２は前記定義のとおクである冫を有するアシル化剤で
ある。
アシル化反応は一般に不活性の非プロトン性溶媒例えば
テトラヒドロフラン、トルエンまたはメチレンジクロラ
イド中で−４０℃〜＋７０℃好ましくは０℃〜２０℃の
郡１囲内で実施される。反応は好ましくは塩基例えばｐ
ＫＩＬＧ”１５好ましくは５〜９を有する無機塩基、第
三アミンまたは複累環式塩基の存在下に爽施される。塩
基の例はトリエチルアミン、ピリジン、置換ビリジン例
えば４−ジメチルーアミノビリジンおよびイミダゾール
である。使用される塩基の量は一般にアシル化剤１当Ｉ
に対して１当量である。４−ジメチルア定ノビリジンが
他の塩基に加え触媒量にて存在しつる。
ここで使用される「低級」なる用飴ｉｊ：４個までの炭
素原子を有する分子、基またはラジカルを表わす。別に
記載がなければハロゲン原子は弗累、塩累、臭累および
沃素原子である。「既知」なる用語は当業上火際に使用
されているかまたは尚該技術分野の文献に記載されてい
ることを意味する。
Ｒ１け例えば未置換のフエニル基であるかまたは塩素、
弗素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、ニトロ
、シアン、アミン、ヒドロキシ、アセトキシ、ノチルチ
オ、メチルスルフイニル、メチルスルホニル、メチルカ
ルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノまたｅユノチ
ルアミノカルポニルアミノ基、／侍にヒドロキク、アセ
トキシ、シアン、メチルスルフィニルまたはメチルスル
ホニル基によってＩｆｆ亡換されたフェニル基でありう
る。Ｒ１は塘た１個以上の基例えば２個または３個のメ
チルまたはメトキン込（にょつて１置換されたフエニル
基であることもできる。
抜素壌式基Ｒ１もまた５個までの置換基、例えば１個ま
たは２個のメチル基を好棟し〈は環炭索原子に有しうる
。
基Ｂ１特にフエニルまたはチェニノレ基はノ・ロゲン原
子特に弗素原子、シアノ基および低級アノレキルスル７
イニルおよＵ低ＭアＡ／キノレスル７Ｉ菟二ル基特にメ
チルスルフイニノレ、エチノレスルフイニ、ルおよびメ
チルスルホニノレ基から選ばｉｔる巨ｊ−゛またｋＪ相
異なりうる１個、２個または５個の置換基によって置換
されているのが好ましい。
ただ１個の竹換基が存在するのが好寸しい。Ｒ１の置換
基の選択は置換基それ自体とＲＩ力Ｓ存在する分子の他
の部分との間の立体化学そしてｔａありうる相互作用を
考慮してなされうろことはｍｌｉｆ＆されよう。例えば
Ｒ１は１、２１危は６イ固の置換基を有しうるが１個よ
り多くない基がａ）−ｏ■｛およびＮＨ２基 から選ばれるべきでありそして１個より多くない基が ｕ）−ＣＮ，−Ｎ０２、Ｒ５−ＣＯ−、Ｒ”Ｏ−ＣＯ−
、Ｂ５−ｓｏ−およびＲ５−ＢＯ２一基 から選ばれるべきである（ａ）項から選択される基およ
び／またはｂ）項から選択される基に加えて他の置換基
ももちろんＢ１に存在しうる〕。
置換基の選択に関するすべての制限は当技術分野におい
て知られているので当業者はかかる制限に気づいていよ
う。Ｂ２は水素原子、５個までの炭累原子を有するアル
キノレ基！持にメチノレまたはベンチル基、トリフルオ
ロメチル基、（Ｃｌ−０４）一アルコキ７−（Ｃ１〜Ｃ
５）一アノレキノレ，３好ｔｔ，＜はメトキシー（Ｃ＋
〜Ｃ５）一アルキルまたはエトキシ−（自〜Ｃｓ）一ア
ルキル基そして特にメトキシメチルｔｉはエトキシメチ
ル基、フエノキ７一（０１〜Ｃｓ）一アルキル基・特に
フエノキシメチル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基
特にシクロプロビル基、（Ｃ５〜Ｃ７）一シクロアルキ
ル−（Ｃ１〜Ｃ５）一アルキル基特にシクロぱンチルメ
チル基、アミノー（Ｃ１〜ｃ５）一アルキル基特にアミ
ノメチル基、前記定餞された置換基の１個によって置換
されていてよい７エニル基特にトリル基またはクロアフ
エニル＆特Ｋ４−クロロフエニル基まタハベンジル基が
好ましい。
エステル化されたカルボキシルｇ−ＣＯＯＲｌｄ例えば
２０個までの炭累原子を有する未置換また門ま置換され
た脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、芳香族、
芳香脂肪族、複累環式または複素環式一脂肪族アルコー
ルを用いて形成されたエステルであるか、または例えば
シリルまタハスタンニルエステルでアル。
脂肪族基Ｒは例えば直鎖状または分枝鎖状の置換寸たは
未置換の１８個まで、好ましくけ８個まで、そして特に
４個゛までの炭累原子を有するアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基、例えばメチルーエチノレ、ｎ−プロ
ビル、イソプロビル、ｎ−ブチノレ、第２プチノレ、イ
ソブチル、ｉ３’チル、ｎ−””！ンチル、ｎ−ヘキシ
ノレ、アリルまたはビニル基である。
脂肪族基Ｒ％にメチル基はシクロアルキル、アリールま
たは複累環式基によって置換でき例えばピリジルメチル
基でありうるし、またはＲはそれ自イ本シクロアルキノ
レ、アリールま次は複累環式基でありうる。
環状脂肪族基Ｒは１８個′までの炭素原子を含有できそ
して例えばシク自ぱンチル、シクロヘキシルまたはアダ
マンチル基でありうる。７１ノール基Ｒは１２個までの
炭素原子を含有できそして２個またはそれ以上の融合猿
を有しうる。
アリール基Ｒは例えば未置換またはｆ道換されたフエニ
ル基であり、そして未置換または置換されたアラルギル
基は例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル’ｔｆｃｈベ
ンズヒドリル基である。
複累猿式基Ｒ＃−１：酸素、窒累および硫黄から選ばれ
る同一または相異なシうる１個捷たけそれ以土好ましく
は１〜３個のへテロ原子および合岨で１４個までの原子
を有しりる。複素穣式基は例えば酸素含有複素環式基例
えばテトラヒド口ビラニルまたはフタリジル基である。
スタンニル基Ｈに２４個までの炭素原子を有しうる、例
えばＲけアルキル、アルケニル、７クロアルキル、アリ
ール、アラルキル、アルコキシおよびアラルコキ／基か
ら選択される同一または相異なりうる６個の置換基例え
ば４個までの炭素原子を有するアルキル基例えばｎ−プ
チル基、フエニルおよびベンジル基、特に３個のｎ−プ
チル基を有するスタンニル基でありうる。
シリル基Ｒは珪素原子上に６個の廿換基金有しそして好
ましくは合計２４個ｉでの炭素涼子を有する。３個の置
換基は同一甘たに相異なることができそしてアルキル、
アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキ
ル基から、好ましくは４個までの炭素原子を有するアル
キル基およびフエニル基から、特にメチル、第３プチル
およびフエ二ル基から選択されうる。好ましいシリル基
トリメチルシリル、ジ７エニルー第３プチルシリル、お
よびジメチルーｔＢ３ブテルシリル基である。
置換−されうる任意の基Ｒが置換されうる。置換基の例
をあげれば、一・ロゲン原子、ＩＯ−、ｎｓｏ−、Ｒ５
−ＣＯ−、Ｒ３０−ＣＯ−、Ｒ５Ｅ］−ＣＯ−、Ｒ３−
ＣＯ−８−、８２Ｎ−Ｃ’Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−０−、 ｝ｔ３−Ｃｏ−０−゛Ｒ′）ｉ−ｃｏ−ｏ−、−８゜′
゛−゜ゞ゛一ゞ゜゛Ｒ”〆 ｌ｛５７Ｈ５Ｒ５ Ｒ５−ＣＯ−Ｎｒ｛−、Ｒ’−ＣＯ−Ｎ’、Ｈ２Ｎ−、
’ｙ−、＼Ｎ一、＼Ｈ’Ｒク′ Ｒ３−ｓｏ−、Ｒ５−ＳＯ２−、’−Ｎ−、”−Ｎ−、
＼Ｎ一、Ｈ’Ａｒ′Ｒ’ Ｒ５−ＳＯ２−ＮＨ−、Ａｒ，ＡｒＯ−、ＡｒＯ−ＣＯ
−、ＡｒＳ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−０−、Ａｒ−ＣＯ−
Ｂ−、Ａｒ−Ｒ５０−ＣＯ−、Ａｒ−Ｒ５Ｓ−ＣＯ−、
Ａｒ−Ｒ３−ＣＯ−０−、Ａｒ−Ｒ５−ＣＯ−８−、Ａ
ｒ−Ｒ’Ｏ−、Ａｒ−Ｒ’Ｓ−（これら式中ｎ５および
Ｒ５／は前記定義のとおりであり、そし，てＡｒはアリ
ール基特にフエニル基である）、例えば窒素、酸累およ
び硫黄原子から選ばれる同一または相異なシうる１個ま
次はそれ以上、例えば３個までのへテロ原子、および好
ましくは合計１４個までの原子を有する芳香族および非
芳香族の複索環式基および相当する複累狽式オキシ基お
よび複素環式チオ基である。Ｒが脂肪族基以外のもので
ある場合、他の可能な置換基ｔ；Ｌ低級アルキル基であ
る。
基Ｒは加水分解、光分解、還元または酵素作用により除
去されて遊離の酸を生成でき、あるいはま友２釉類また
はそれ以上の方法例えば還元続いて加水分解が用いられ
うる。分子の残余を実質的に壊変させることなく容易に
除去されうる基Ｒはカルボキシル保囮基として特に有用
である。還元により容易に解裂されるエステルの例はア
リールメチルエステル例えばべ／ジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ペンズヒドリノレおよびトリチルエステルである
。エステル例えばアリールメチルエステルの還元は水素
および金属触媒例えば貴金属例えば白金、パ２ジウムま
たはロジウム゜を用いて実施でき、これら触媒は例えば
木炭またはけいそう土上に支持されうる。あるＩＡＩｄ
壕ｆｔ：−Ｔ）一ニトロベンジルエステルに↓最初にニ
トロ基を還元し続いて加水分解する２段階法により遊離
の酸に変換されつる。ニトロ基は例えば白金または炭床
上のパラジウムを使用する賃金属で触媒された水素添加
によるか、または金属還元剤例えば酢酸中の亜鉛により
還元されうる。他の金属還元剤は例えばアルミニウムア
マルガム、および鉄と塩化アンモニウムである。
例えば英国特許第１、５８２，９６０号明細畏を参照さ
れたい。ニトロ基の還元に続いて加水分解が行われ、こ
れｔｉｔニトロ基の還元中にその場で行われるかまたＵ
１続いて酸または塩基で処理することにより実Ｍｉされ
うる。０−ニトロベ／ジルエステルは光分解により遊離
の酸に変換されうる。
スタンニルエステル例えｌ’．ｆト’Ｊ−ｎ−フｆルス
タンニルエステルは加水分解、例えば水、アルコール、
フェノールまたはカルボン酸例えば酢酸を用いるンルボ
リシス（加溶媒分解）により容易に解装されうる。
ある種のエステル基例えばアセチノレメチルおよびアセ
トキシメチルエステル基は塩基加水６〕゛解により解裂
されつる。
生理学的売件下に除去されうるエステル３１成性基すな
わち生体内で除去されて遊離の酸またはカルボキゾレー
トを牛ずるエステノレイし基、ψＵエはアシルオキシメ
チルエステノレ例えばアセト４シメチルマタはビノｚロ
イルオキシメチノレエスデル、アミ，ノアルカノイルオ
キシメチノレエス１ル例えばｂ−グリシルオキシメチノ
レ７，−）Ｚ＋）ルオキシノチル１たはＬ一ロイシノレ
オキシノチルエ／ｌ．７ル、またはフタリシノレｘス７
−ル、壕ｆｃは場合により置換されていてもよい２−ア
ミノーエチルエステル例えば２−ジエチルアミンエチル
または２−（１−モルホリノ）一エチルエステルが使用
されうる。
好マシいエステルはｐ−二トロベンシル、フタリジル、
ビパロイルオキシメチル、アセチルメチルおよびアセト
キ７メチルエステルである。
式！またはここに記載される任意の他の遊離酸のエヌテ
ルはアルコール、７エノーノレマタハスタンナノール、
またはその反応性訴導体と反応させることにより調製さ
れうる。反応は好ましくは環または猿系の破壊を防止す
るために穏和な条件例えば中性または穏和な酸性ま友は
塩基性条件下にそして−７０℃〜＋３５℃の温度範囲で
実施される。
アルキル、アルコキシアルキルまたはアラルキルエステ
ルは式Ｉの酸または任意の他の遊離の酸を適当なジアゾ
アルカンまたはジアゾアラルカ／例えばジアゾメタンま
たはジフエニルジアゾメタンと反応させるζとにより製
造されうる。反応は好ましくは溶媒としてのエーテル、
エステルまたはノ・ロゲノ炭化水累伊ｕえぱジエチルエ
ーテル、酢酸エチノレまたはジクロロメタン中で実施さ
れる。一般に、室温以下、９１１えば−１５℃〜＋１５
℃が好ましい。
アルコールから導がれるエステルはまたアルコールの反
応性Ｕ導体例えば・・ライ｝”ｆ＋１えげクロライド、
プロマイドまたはヨーダイト“、また−炭化水素スルホ
＝ル防導体例えＶ．ｒメシル−！．たはトシルエステル
を式ｌを有するｅ．またはここに記載される他の遊離の
酸の塩秒ｑえばアルカ１ノまたはアルカリ土類金属塩、
例メーば１』チウム、ナトリウム、カリウム、カルＺウ
ム１１ま／ｚ１〕ウム塩またはアミン塩例えばトＩＪエ
チルアンモニウム塩と反応させることによっても！１！
造されうる。この反応は好ましくは置換スルｙｌがキサ
イドまたはアミ１・゛溶媒例えばジメチノレスル＋ｌζ
キ７ド、ジメチルホルムアミドまたはへキ勺′メチノレ
燐酸アミド中で実施されるか、あるいＦｉまたエステル
は縮合剤例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下に酸をアルコールと反応させることにより製造されう
る。
スｐンニルエステルは式■のがルボン酸ま次はここに記
載される他の遊離の酸、またはその塩を反応性の四価の
錫化合物特にトリアルキル錫オキザイドと反応させるこ
とにより形成されうる。
本発明はまた塩形成性の基を有する式ｌの化合物の塩、
特に式■の遊離の酸の塩および塩基性の基を有する式Ｉ
の化合物の酸付加塩をも提供するものである。塩は特に
生理学的に耐容しうる塩例えばアルカリ金属塩およびア
ルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウムおよびマグネシウム塩、アンモニウム
塩および有機アミンとの塩、および生理学的に耐容しう
る酸付加塩である。これらは適当な無機および有機酸例
えば塩酸、硫酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸
、例えばトリフルオロ酢酸およびｐ−１ルエンスルホン
酸を用いて形成されうる。塩基性中心を含有する若干の
式■の化合物は双性イオン（Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎ）と
して存在できる。かかる塩もまた本発明の一部分である
。
式！を有する遊離の酸の塩は遊離のｌ！ｌｌ２を溶媒中
で好ましくは．塩が沈殿する条件下に適当な塩基と反応
させる“ととにより調製されうる。好ましい塩基はカリ
ウムエチルヘキサノエートである。
塩ハエステルからそのエステル基を適当な反応条件下に
解裂させることにより直接製造されつる。例えばエステ
ル例えばｐ−ニトロベンジルエステルを例えば水および
酢酸エチル、ジオキザンまたはテトラヒドロフランから
なる水性／有機溶媒中例えば等価ｉｔ７ｔは小過剰量の
金Ｊ！４塩特に重炭酸塩の存在下に接触還元すると直接
塩が生成される。
一般式ｌの化合物は例えば下記反応式に示されるように
して製造されうる。
上式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりであり
Ｒ７はヒドロキシ保Ｈｔｌ１基でありＲ８は１〜８個好
ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、４個
までの炭紫原子を有するアルケニル基、またはフエニル
基でありＢ９は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
またはフエニル基でありそしてＴ｛１０は塩素または臭
素原子である。
一般弐■の化合物は英国特許第２，１０２，７９８’号
明細書，の記載と同様にして製造されうる。
弐■の化合物は塩基の存在下に式■ （式中Ｐ１は前記定義のとおりである〕の化合゛物と反
応させ、続いてＲ９を包含する活性化されたカルボン酸
Ｕ導体例えば式■ （式中Ｒ９は前記定義のとおりである）を有する化合物
と反応させることにより式■の化合物に変換されうる。
式■の化合物のいくつかは知られておりそして若干は新
規である。新規化合物は既知化合物と同様の製法により
艮造されうる（ｔ：’Ｌｌｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ
Ｊ第６巻第６０５頁（１９２３年）およびｒＣｈｅｍ．
ＢｅｒｉａｈｔｅＪｉ９８巻第２０６５頁（１９６５年
）参照〕。
化合物■と化合物■との反応は好ましくはｐＫＰＬ≧２
０ｆ有する塩基好ましくは金属化アミンの存在下に実施
され、そして好ましい塩基の例はリチウムジイソプロビ
ルアミ１・゛、リチウムヘキサメチルジクラジド、リチ
ウム６，６，２．２−テトラメチルビぱリジド、リチウ
ムシクロヘキシルイソプロビルアミドおよびナトリウム
アミドである。
反応は一般に非プロトン性浴媒例えば酸累化された炭化
水素好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、グリム（ジエチレング
リコールモノメチルエーテル）またはジグリム（ジエチ
レングリコールジメチルエーテル）中で実施される。反
応温度は例えば−１２０℃〜＋３０℃好１しくはー１０
０℃〜−４０℃である。
使用される塩基の量は例えば化合物■１モル当り１〜３
モル、好甘しくは１．５〜２．５モルである。
式■の化合物は化合物■１モル当り１〜１．５モル好ま
しくは１〜１．１モル使用されるのが好ましい。
反応は好ましくは次のようにして実施される。
すなわち化合物■の攪拌している溶液中に不活性気流下
に塩、基そして次に同一または異なる浴媒中の化合物■
の浴液を加える。
活性化された酸Ｕ導体好ましくは弐〜雀の活性化された
酸訪導体を化合物■および■特に化合物■につき化合物
■１〜２モルの反応から得られる混合物に加えるのが好
ましい。この反応は好ましくは−８０℃〜＋４０℃で実
施され、化合物■と■との間の反応が起る温度で式■の
化合物を反応混合物に加え、そして次にその混合物を加
温するかまたは室温まで昇温せしめ、所望ならばその混
合物を４０℃までの温度に加熱する。
得られる式■の化合物中の一ＳＣＯＩ｛９基は一〇〇〇
Ｒ基に対してシスま次はトランスでありうる。これら異
性体は後続の反応のために分離されうるが、しかしこれ
は一般に必要でなく、そして異性体混合物が一般に用い
られる。
好ましいヒドロキシ保瞳基Ｒ７は式■の化合物の合成と
適合しそして生ずる化合物■が安定である反応条件下に
除去されうるものである。化合物■はプロトン源例えば
塙化水累、水性塩酸または水性弗化水累酸の存在下に安
定であることが判明した。従って、好ましいヒドロキク
保獲基Ｒ７の一つの型は酸性条件下に除去されうるもの
である。かかる基は尚業上周知でありそして例えばテト
ラヒド口ビラニル基およびテトラヒドロフラニル基、例
えば式 （式中Ｂ１２およびＲ１５け同一または異りてそれぞれ
水素原子壕たは低級アルキル基好１しくけメチル基であ
るかまたはＲ１２およびＢｉ５がそれらが結合している
炭素原子と一緒になって４〜７個の炭累原子を有するシ
クロアルキル項、′またはテトラヒドロビラニルまたは
テトラヒ１・゛ロフラニル猿を形成し、そしてＲ１１は
低級アルキル基好ましくけメチルまたはエチル基である
）を有するアセタール基およびケタール基、例えばＨに
関連して前記したシリルエステル例えば−８１１’４Ｒ
’ｓＲ”基（ここで式中Ｈ１４、Ｒ１５およびＲ＋６は
同一または異なりでそれぞれ低級アルキル基またはアリ
ール基である）、例えばトリエチルシリル基第３プチル
ジメチルシリル基およびメチルジフエニル７リル基、お
よび例えばＲに関連して前記したスタンニル基例えば−
ＳｎＲ１’Ｒ１８ｆｌ９基（ここで式中Ｒ１７、Ｆｕ８
およびＢＴ９は同一″！たけ異なりでそれぞれ低級アル
キル基である〕、例えばト’Ｊ−ｎ−プチルスタンニル
基である。好ましいヒドロキシ保膜基Ｈ７はテトラヒド
ロビラニル、２−メトキシプロプ−２−イル、トリメチ
ルシリル、トリエチル７リルおよび特に第３プチルジメ
チルクリル基゜である。
かかる基は例えば中程度の濃度の塩酸例えばテトラＪド
ロフラン中の例えば６ＭＨＣｔ（ベルギー特許第８８１
，０１２号明細書参照）、酸性媒体例えば酢戯中の（ｔ
−Ｂｕ）４ＮＦ（ベルギー特許第８８２，７６４号明細
書参照）、または例えばアセトニトリルの存在下におけ
る水性弗化水累〔［Ｊ．Ｃｈｅｔｎ．’Ｂｏａ．Ｐｅｒ
ｋｉｎＩＪ第２０５５Ｍ（１９８１年）参照〕を用いる
酸加水分解により除去されうる。
化合物■への化合物■のハロゲン化は炭索一硫黄結合ｆ
Ｍ裂させそしてハロゲン慮子を導入しうる試薬を用いて
実施される。かかる試薬は当業上周知でありそしてこれ
には例えば分子状塩素扮子状臭素、スルフリルクロライ
ド、スルフリルブロマイド、次皿塩累酸第３プナル、塩
化シアンおよび臭化シアンが包含される。
反応は一般に−４０℃〜＋２０℃の温度範囲で実施され
る。反応は一般に非プロトン性でかつ反応条件下に不活
性である溶媒゛または希釈剤例えばエニチ？ルマ炭化？
水素またはノ・ロゲシ化炭化水素（例えばジ牙″キサン
？、ベシゼン、クロロホルムま次はメチレンクロライ下
・）中で実施される。
２種類．唖たはそれ以上の溶媒の混合物が使用されうる
。ノ〜ロゲン化系の例は，７ロロホルム中の塩素、およ
び特にベンゼン中の塩素およびベンゼン中の次亜塩素酸
第３プチルで６る。後二者の場合、温度は好ましくは５
ｅ′〜２０℃そして特に５℃〜１０℃である。一般に化
合物■１モル当り１〜２毎ルのハロゲン化剤が使用され
るＣｒＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ＋ｎ．Ｂｏａ．ｊ第９３巻
第６２６７頁（１９７１年）およびｒ：Ｊ．Ｃ．Ｅ３．
Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｔｎ．Ｊ１９７９年第６６３頁参照〕
。
弐■の化合物は塩基との反応によν式■の化合物に変換
されうる。その塩基は式■の化合物中のチオーカルボニ
ル結合を解裂させそして閉穣をもたらしうるものでなけ
ればならない。塩基は無機または有機例えばアンモニア
、ｉ次はアルカリ金属特にナトリウム１７′ｃはカリウ
？ムの炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物、第一アミン例
えばメチルアミン、エチルアミン、アニリンまたはベン
ジルアミン、相蟲するアルコール中におけるアルカリ金
属アルコキサイド例えばメタノール中のナトリウムメト
キサイド、マタは例えばＴ）Ｋａ５〜９を有する複素環
式塩基例えばイミダゾールまたはビリジンまたは置換ビ
リジン例えばアルキルー、アミノーまたはアルキルアミ
ノー置換ピリジン（例えば４−メチルビリジンまた１ま
４−ジメチルアミノビリジン）でありうる。イミダゾー
ルが特に好ましい。
反応は一般に溶媒または希釈剤中で夾施され、その選択
はそれが反応条件下に不活性である限り広範囲でなしう
る。溶媒および希釈剤の例は酸素化され，た炭化水素、
例えば４個までの炭素原子を有するアルコール例えばメ
タノールおよびエタノール、例えば４個までの炭素原子
を有．．１′ するエーテル例えばジ？′王チルエーテル、更にテトラ
ヒド口フラン．およびジオキザン、例えば４個までの炭
素原子を有するケトン例えばア七トンおよびメチルエチ
ルケトン、エステル例えば酢酸メチルおよび酢酸エチル
、およびアミド例えばジメチルポル．ム乎ミドおよびジ
メチルアセトアミド、？・ならびに一累化炭化水素例え
ばクロ？ロホルム、メチレンクロライドお上び四塩化炭
素、芳香・族炭化水素例えばベンゼンおよびトルエン、
およびその他の溶媒例えばアセトニトリルおよびニトロ
メタ冫．、で奉る。任意の２種類またはそれ以上の溶媒
？の混合物が使用でき、そして溶媒は好ｔＬｅｔま水と
混合して使用され、好ましくは５〜２０％′（ｖ／ｖ）
の水と混合した水混和性溶媒、特に好ましくは５〜１０
チ（Ｖ／Ｖ）の水と混合したジオキサンと水との混合物
が使用される。反応は一般に０℃〜４０℃好ましくはＱ
’Ｃ〜２０℃で夾施される。
次に式■の化合物をアシル化して前記式！の化合物を形
成させる。
６位でＳ一立体化学を有する式■の化合物が使用された
場合、生ずる式ｌの化合物は．主に所望の５Ｒ，６Ｂ異
性体であることが見出された。下記反応式によりその立
体化学について説明する。
式中Ｒ，Ｒ１、ＴＩ７、Ｒ８、Ｒ９およびＨ＋０は前記
定義のとおりである。
Ｒ■の４Ｒ化合物のハロヶ゛ン化任主に式′ｌ■め４日
化合物を生ずる。化合物１１］の４””Ｅｌ：’４”Ｒ
比は使用さｎるハロゲン化剤および反応？条件の如？何
？によるが、一般に３＝′１から９：１まセ変動する。
４Ｒ異性体と４８異性体とは例？えばクロマトグラフィ
ーによシ容易Ｋ分離さｎうる。化合物１■はまた二１重
結合においてＶｚ異性番も看し、そして４Ｒおよび４Ｓ
Ｉ４性体ｉさらにそ扛ぞれのＥおよび２異性体に分離さ
ｎうる。このことは一般に必要ではないが、しかし４Ｒ
ｂよ６４Ｂ異性体は式■の化合物への変換前に分離さｔ
るのが好ましい。反応式から判るようにｔ４Ｓ？ヒ合物
ｎ１は塩基との反応によシ式■の５Ｒ化合物にそして次
に式１の５甘化合物に変換さｎる。
任意の化合物ＩＩ−Ｖｌ中の任意の遊離カルボキシル基
がエステル化さｎるよう確保することが好ましく、エス
テル基は化合物Ｉの形成後に除去さｎるのが好ましい。
エス）Ｑ京は化合物１の形成に先立って直接導入さｎう
るが１、好ｉしい反応順序の早期にカル？ボキシル基１
エステル化するのが好ましく、例えばカルボキシぶ基が
後続の反応のいずｎかに関与しないようにｊるために遊
離のカルボキシル氷を化合物Ｖまた１ま■においてエス
ナル化するのが好ましい。主ステル化基は反応順序の特
定の段階にとってより望１しい性質を有する他のエステ
ル基にエステル変換さｎうる。
さらに、ＲまたはＲ１中に存在する任意の反応性部分を
保ｍしてかかる部分が任意の後続の反応において使用さ
ｒｔるいずｎかの試桑と反応しないようにするのが賢明
である。保護を要しうる部分の例は例えは化各’４（！
１１Ｖｌ’ｋ化合物Ｖに変？換するのに使用さオｔる試
桑と反応しうるＬドロキシ、カルポ錯シおよびアミン部
分である。がかる反応性部分の保護に適する基はそｎら
の除去法と同じく周知である（ＪＪ，Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ
氏編「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａ
ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ
１９７３年版）参照〕。
ヒドロキシ保ミ虜基は先に例示されている。
カルボキシ保譲基は例えば先にＲについて記載されたと
おりである。ア一ノ保循基は例えば第３プチルオキシ力
ルポニル？、ペンジルオキシカルホ三ル、ｐ−ニト？ロ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンゼンスルフ
エニルおよびトリチル基である。
反応性の部分は反応？順序の任意の適当な時点で保饅で
き、そして楳護基は好ましくは式■の化合物が生成した
｛＆Ｋ除去さｎる。？例えば式Ｉ中のＲが？エステル化
基′テアる場合，こｎはエステル基の性質に応じて通常
の方法例えば加水分解、還元または酵素的に除去：さｎ
て遊離のｒＲを生じうる。遊離の酸またはエステルは塩
特に生理学的に耐容しうる塩？に変換でき、また塩は他
の塩または遊離の酸またはエステルＫ変換しうる。エス
テルはエステル変換でき、または？遊離ノ酸ヲエステル
に変換して例えば生理学的条件下に除去しうるエステル
となしうる。かかる操作の例は先に記載してある。
本発明ｉまた式■、■、Ｉｌｌ，ＩＶまたはＶの化合物
あるいはこれら化合物の１種類以ｉＫおいて基Ｒ１の置
換基が反応順序の適当な時点において他の置換基ＲＩＫ
変換さｎる前記方法の変形を，提供ア．も。アあ．。イ
ヒ合物、中。Ｒ１。門換基は例えばハロゲン化反応して
化合物■１ヲ生ずる前にＲ１の他の置換基に変換でき、
ｔたはＲ１の最初の置換基がハ四ゲン化反応の間は保持
され、化合物１ｅ生成させるための化合物■の反ら前Ｋ
ＲＩの他あ置換基に変換さｎうる。
Ｒ１の置換基の相互変換例を以下に示す（Ｒ３ζ前記定
義のとおりである）。
Ｒ３Ｓ一からＲ’ＳＯ−に、 Ｒ５Ｓ−またはＲ”Ｓｏ−からＲ３ＳＯ２に、ＮＯ２−
からＮＨ２−に（次にこｎ全アルキル化またはアシル化
しうる）、 ＯＮから一〇Ｈ２ＮＨ２に（次にこＡ全アルキル化また
はアシル化しうる）、 Ｎ３からＮＨ２−に（次にこｆ′Ｌ全アルキル化または
アシル化しうる）、 ＨＯ−はアルキル化丑たはアシル比しうる、Ｒ５００−
０−からＨＯ−に（次にこｎｆアルキル化またはアシル
化しうる）、 ハロゲンから−ＥＩＨ，−Ｓｏ２Ｈ，−ＳＯ５Ｈ，−Ｏ
Ｎ’１たは００２Ｈ，Ｎ３または−ＳＲに（こｎらは適
当な基について前記したようにしてさらに処，埋さｎう
る）、かかる反応を実施するための方法は当業上周知で
ある。例えばアルキルチメ基は好ましくは過カルボン酸
／ｉ￥Ｋｍ−クロ０過安息香酸全用いて酸化して相当す
るアルキルスルフィニ／ｌｚｔｆｃ．ｔＪ：アルキルス
ルホニル基を生成しうる。ニトロ基は例えば白金、また
は炭素上の１０３！σパラジウムを用いる貴金属触媒水
素添加によりアミン基に還元さｎうるＣＭ．Ｆｒｅｉｆ
ｅｌｄｅｒ氏著「ｏａｔａｌｙｔｉｅＨｙｄｒｏｇｅｎ
ａｔｉｏｎｉｎ．ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪ
（Ｗ１１１ｅｙ工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）第２６
負（１９７８年）およびＰ．Ｎ．Ｒｙ］．ａｎｄｅｒ氏
著「ｏａｔａｌｙｔｉａＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｐｎｏ
ｖｅｒＰｌａｔｉｎｕｒｎＭｅｔａｌｓＪ（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃＰｒｅｓｓ発行）第１１章（１９６７年）参照〕
。アミノ基は慣用のアルキル化剤例えば低級アルキルハ
ライド、例えば戻化メチル金用いてアルキル化でき、ま
たは例えば酸クロライドまたは酸フ１（〔水物例えばア
セテルクロライドまたは無水酢酸を用いてアシル化しう
る。シアノ基は例えば金属水素化物を用いる還元にょり
アミノ基Ｋ変換さｎうる。
アジＦ基は例えば硫化水素を用いる還元または接触還元
によυアミノ基に変換さｎうる。ヒドロキシ基は前日己
のよう処してアルキル化またはアシル化でき、そしてハ
ライド％Ｋヨーダイドは有機金属化合物例えば有機リチ
ウム化合物特に第．６ブチルリチウムで処理し、生ずる
複合物を硫黄、二酸化硫黄、ジシアンまたは二酸化炭素
で処理してそｎぞｎ．−ＳＨ，−ｓＯ２Ｔｌ、ＯＮまた
はＣ００Ｈ基を生成しうる。
本発明方法のこ扛ら変形は、１個、２個または３個の置
換基を有しかっそｎらの１個またはそ扛以上が前記反応
順序のー、っまたはそｎ以上の段階でポテンシャル的に
不安定であるがまたは適合し得ないものである基Ｒ１を
有する式Ｉの化合物の製造に特に力用である。従って変
換段階はその置換基がポテンシャル的に不安定であるか
′−！たは不適合である段階の後に実施さｎる。
こｎら変形は製造工程においてポテンシャル的に不安定
である置換基｛ｉ７ＲＩ上に有する式Ｉの化合物を製造
するのにｌｒケに有用であるが、かかる基に限定さｎる
ものではなく、そして本発明方法のもう一つの変形にお
いては、Ｒ１の置換基はそｎ自体はＲ１の置換基の定義
に該当しない他の置換基の変換により製造さｎうること
は認識さｎよう。例えば未置換であるかまたｌｌ″Ｊ：
Ｒ換好ましくはｐ−ニトロ置換さｎｆＣペンジルオキシ
力ルポニルアミノ基が例えば貴金属触媒水素添加によシ
遊離のアミノ基Ｋ変換さｎうる（Ｍ．Ｆｒｅｉｆｅｌｄ
ｅｒ氏の前掲文献第１１１頁、Ｐ．Ｎ．Ｒｙ１ａｎａｅ
ｒ氏の前掲文献第４５５頁、および「Ｊ．ｏｒｇ，ｃｈ
ｅｍ，Ｊ第２２巻第８０５頁（１９５７年）参照〕。
好ましい反応順序の各段階においては、所望の化合物は
反応混合物から単離さｎそして所望ならばＭ機化自物の
精製に一般的に使用さ扛る消当な技法、例えばクロマト
グラフィーまたは結晶化により精製さｆＬうる。前記の
ように、種種の中間体が鯵々の１（類の異性体の混合物
の形態で製造さｆうる。かがる混合物は任意の段階で分
離または分割でき、または異性体混合物がそ几自体で後
続の反応に使用さｔうる〔保謹基Ｒ７がハロゲン化の前
に除去さｎる場合、生ずる式ＩＶの化合物は好ましくは
４Ｒおよび４ｓ異性体に分離芒ｎる（下記参照）〕。
本発明により提供さｎる化合物のすべては先に論豚さｎ
たとおり純粋なＩｓ性体とじてか壕たは任慧の２種また
はそｎ以上の異性体の混合物として任意の入性形態で存
在しうる。
式Ｉの化合物は５位、６位および８位で独立してＲ−ま
たはＳ一立体配位ｔ−しうる。いずｎかの置換基が偏光
炭素原子金官肩する場合はさらに異性形態が生じよう。
２棹またはそｎ以上の異性体の任意の混合物は所望なら
ば分割でき、または式Ｉの化合物が異性体混合物の形態
で使用さｎうる。化合物Ｉ中の５位における好゜ましい
立体構造は天然に存在するペニシリンおよびセファロス
ボリン中におけるそｎに相当して一般にＲであり、６位
ではＳでありそして８位ではＲである。
式Ｉの化合物およびその塩はβ−ラクタマーゼ抑制剤で
あり、そしてこｎら化合物はダラム陽性細菌例えば黄色
葡萄球菌およびグラム隘性細菌例えばエンテロバクター
・クロアカエ（Ｆｌｉｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａ
ｃａｅ）により産生ｉｎるβ−ラクタマーゼの作用に対
して一般に安定である。
こｎらはまたそｔら自体抗菌性′Ｘを有しそして経口に
よシ良好に吸収さ【る。こｎらはヒトおよび他の動物に
おいて、例えばそｎらのいくつかの菌株がぱニシリン抵
抗性であるダラム陽性およびダラム陰性細菌例えば黄色
葡萄球菌、化膿連鎖球菌、枯草菌、大腸菌、緑１１ｉ！
函およびモルガン変形菌に起因する利１菌感染の治療に
使用さｎうる。
従って本発明は薬学的に適する担体と混合または組合せ
た式１′ｔ−有する化合物またはその生理学的に耐容し
うる塩またはかかる物質の２ａｉ類またはそｎ以上の混
合物を活性成分として包含する楽学的製剤を提供するも
のである。製剤はまた１ａｉ類または−ｔ扛以上の他の
楽学的に活性な物質、例えは他の抗薗性物實特にβ−ラ
クタム環を有する唆ノ質をも包含しうる。製剤は経腸ま
たは非経口投与例えば経口、静脈内または筋肉内投与に
適した形態例えば錠剤、カプセル、シロップまたは滅菌
した注射用または注入用浴液でありうる。こｎら製剤は
単位薬量形態をしているのが好都合でありそして好棟し
くけ１０〜２０００１１ｇの活性成分を包含する。活性
成分の１日看は一般に２０〜８０００１４１ｉ＋を一般
には４回分まで分割して与える。
本発明はまたβ−ラクタマーゼ抑制剤および／’Ｉ．た
け抗菌剤としての前記定義さｎた活性成分の使用をも提
供するものである。
本発明はさらに単位薬量形態をした前記定義さｎｆＣ活
性成分全包含する薬学的製剤をも提供するものである。
本発明はまた前記の活性成分またはその生埋学的に耐容
しうる塩１たはかかる物質の１釉類またはそれ以上の混
合物、および例えば前記した他の薬学的に活性な物質の
１ｗｌ類またはそｎ以上を例えば単位薬量形態で包含す
る楽学的製剤をも提供するものである。
本発明はまた一般式…ａ （式中Ｒは前記定義のとお）であり、そしてＲ１ａ は未置換のまたはハロゲン原子，シアノ基、および低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルおよび低級ア
ルキルスルホニル基がラ選択される同一または相異なる
１、２または５個の置換基によって置換さｎてぃてもよ
いチェニル基である）を有する化合物をも提供一ｒるも
のである。低級アルキルチオ基は特にメチルチオ基であ
り、低級アルキルスルフィニル基１ｔｉ％Ｋｉチルスル
フィニル基でありそして低級アルキルスルホニル基は特
Ｋメチルスルポニル基である。
ただ一個の置換基が存在するのが好ましい。本発明はま
−７’ＣＲが前記定義のとおりであり、Ｒ１がエチルチ
オ基またはエチルスルフイニル基によシ置換さｒ′Ｌ７
′ｃフエニル基である式１１ａの化合物をも提供するも
のである。
式１１ａの化合物の例はＲａが２−シアノー、２−メチ
ルチオ、２−メチルスルフイニルーまたｌｌ″ｌｔ２−
メチルースルホニルチェン−３−イル基である化合物お
よびＲａが４−エチルチオーまたは４−エチルスルフイ
ニルフエニル基テアる化合物である。
本発明はさらに式１１ａの化合物の塩をも提供するもの
である。
本発明はまたＲ，Ｒ７，Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＯが前記
定義のとおシであシそしてＲ１は前記定義のＲａ１であ
る一般式１１１，ＩＶおよびＶを有する化合物をも提供
するものである。
単位楽瀘は好ましくは前記定義のとおシである。下記の
表Ｋよシ本発明の化合物を例示する。
前記の表において、Ｐｈはフエニル基である。
あるいはまた、前記化合物のそ；ｎ．−ｔ’ｎについて
ＲはＮａ”，Ｋ”、Ｌｉ＋またはビパロイルオキシメテ
ルまたはフタリジル基であることもできる。
５位における立体構造はＲが好ましく、６位では好まし
くはＳでありそして８位では好ましくはＲである。
本発明はまた一般式１ｆ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖｌおよび■
をＭする化合物をも提供するものであり、そしてより特
別には表および下記の例に詳細に記載さｎる化合物を提
供するものである。
以下の例によシ本発明を説明する。温度は摂氏℃による
ものとする。ＴＬ（３は薄虐クロマトグラフイーである
。
実施例１ ２−メチルチオ−３−メトキシチオフエン−４０℃でジ
エチルエーデル中における２１Ｆの６−メトキシチオフ
エンの攪拌浴液に１．６モル濃度のｎ−プチルリチウム
のヘキサン浴液１１５ａｌ金加えた。この混会物を１０
分かかつて徐々に０℃に加温しついで１時間還流し、一
７８℃に冷却しそして１００ゴのジエチルエーテル中に
２１．４ｆのジメチルジスルフイドヲ含有する溶液を加
えた。この反応混合物を室温に加温しそして３０分間１
拌し、水中に注ぎついでその有機層を水、塩水で洗浄し
その後硫酸マグネシウム上で乾燥させついで蒸発乾固さ
せた。
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ、ヘキサン／
酢酸エチル混合物で溶離させて２．６ｆの表題化合物を
油秋物として得た。収率９１％。
δ（ｃＤｃｚ５）２．３６（３Ｈ．ｓ）３．９２（３１
｛，ｓ） ６．８３（ＩＨ，ｄ，Ｊ−５．７Ｈｚ）７．２２（ＩＨ
，（１，Ｊ−５．７Ｈｚ）実施例２ ３−ヒドロキシ−２−メチルチオチオフエンー７８℃で
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中における１３．８
−のエタンチオールの攪拌溶液に１．５５モルｄｉのｎ
−プチルリチウムのヘキサン溶液１１７ｍｅを加えた。
この混合物に１０ｔの２−メチルチオ−３−メトキシチ
オフエンを加えた。この混合物を室温に加温し、２時間
還流しついで２モル濃度の塩酸中に注ぎそして酢酸エチ
ルと水との間に分配した。その有機層を水、塩水で洗浄
しそして硫酸マグネシウム上で乾燥させついで蒸発乾固
させた。シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ、ヘ
キサン／酢酸エチル混合物で溶離させて６．１ｔの表題
化合物を油状物として得た。
Ｍ＋１６０．ＯＯ２９ Ｊ（ＯＤＯ４４）２．２８（５Ｈ．ｓ）６．００（１Ｈ
，ｂｓ） ６．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ−５．７Ｈｚ）７．２２（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）実施例６ ２−メチルチオ−５−チェニルクロロチオノホルメート ０℃でアルミナ乾燥さｔＬタクロロホルム中における２
．５２の３−ヒドロキシ−２−メチルチオテオフエンお
よび１、９４ｍｌのチオホスゲンの激しく攪拌した溶液
［５０−の水中における０．８８ｒの水酸化ナトリウム
の溶液を滴加した。
ついでこの混合物を室温に加温し、さらＫ２時間忙拌し
ついで分配させた。その有機層を分離し、氷冷水、鳴水
で洗浄しついでＣａＣｔ２上で完全に乾燥させた。真空
中で蒸発させて２．４１の油秋物を得た。
Ｍ＋２２５．９１０２および２２３．９２４１δ（ｃＤ
ａｚ４）２．４２（３Ｈ．θ）６．８６（ＩＨ，ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｄ．，Ｊ＝５．７ＨＺ
）実施例４ ４−ニトロベンジル２−（３Ｓ−（ＩＲ−ジメチル−（
２−メチル−２−プロビル）シリルオキシ）エチル）−
４Ｒ一エチルナオ）アセチジン−２ーオンー１−イル）
−３−（２−メチルチオ−５−チェニルオキシ）−５−
トリメチルアセチルチオープ口ペナート アルゴン気流下に−１００℃で乾燥テトラヒドロフラン
中における１．０ｖの４−ニトロベンジル２−Ｃ５（８
１−（１（Ｒｌ−ジメチル−（２−メチルプロゾー２−
イル）シリルオキシエチル）−４（Ｒｌ−エチルチオア
ゼチジン−２−オン−１−イル〕−アセテートおよび０
．７２Ｆの２−メチルチオ−６−チェニルクロロテオノ
ホルメートの攪拌溶液に乾燥テトラヒドロフラン中ヘキ
サメチルジシラザン０．８９ゴおよび１．５５モルｄｉ
ｎ−ブチルリチウムヘキザン浴液２、９５ｒｎｌの混合
物の溶液を加えた。この混合物全５分間−１００℃で攪
拌しそして０．８４−のトリメチルアセチルプロマイド
を加えた。この混合物を放置して室温に加温せしめつい
で２時間攪拌した。ついで酢酸を加えそしてその混合物
を酢酸エチルと水との間に分配させた。その有機層をク
エン酸、水、炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄しついで
硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発乾固させた。
シリカゲル上でクロマトグラフィーＫかけ、ヘキザン／
酢酸エチル混合物でｆ６離させて１．１２の表題化合物
を黄色油状物として得た。
νｍａＸ（ＣＨＣｌ５）−１７６５ｃＩｎ−１δ（ＯＤ
Ｃｔ５）（Ｉｎ／Ｚ混合物に関して）０．０６（６｝１
．８） ０．８１，０．８８（９Ｈ，２ｓ） １．０，１．１（９Ｈ，２８） １．２５（３Ｈ，ｔ，，Ｔ＝７Ｈｚ） １．２７（＋Ｈ，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ） ２．５４，２．４Ｇ（５Ｈ，２ａ） ２．５〜２．８（２Ｈ，ｍ） ３．０〜３．３（ＩＨ．ｍ） ４．０〜’．４（ＩＨ．ｍ） ５．３（３Ｈ，ｂｓ） ６．７（１Ｈ，（Ｌ，Ｊ＝５．７’ｌＨＺ）７．１（１
Ｈ，ｄ，，，Ｔ−５．６ＨＺ）７．３〜ａ２（４Ｈ，ｍ
） 実施例５ ４−ニトロベンジル２−（４Ｒ４−ｆルチオ−３８−（
１Ｒ−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン−１−
イル）−３−（２−メチルチオ−６−チェニルオキシ）
−３−｝リメチルアセチルチオープロベネート 室温でテトラヒドロフラン中忙おける４−ニトロベンジ
ル２−（３Ｓ−（ＩＲ−ジメチルー（２−メチル−２−
プロビル）シリルオキン）エチル）＼ −４Ｒ一エチルチオ）アゼチジン−２−オン−１−イル
）−３−（２−メチルチオ−６−チェニルオキシ）−３
−トリメチルアセチルプロベネートの攪拌浴液に２＃！
ｇの水および２−の濃塩酸を加えた。この混合物を２８
時間攪拌し（この時ＴＬＯ分析はこの反応が完了したこ
とを示した）ついで酢酸エチルと水との間に分配させた
。その；ｆｆ機層全炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させついで蒸発乾固させた。
シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけそして酢酸エ
テルーヘキサン混合物でｆ６離させて５７４Ｑの表題化
合物全黄色フォーム（泡状物）として得た。
ν．ｏａＸ（ＯＤＯ．／−，）１７６４ｃＩｎ−’ａ（
ａＤｃｔ３）（Ｆ，／Ｚ混合物に閏レて）１．０５．’
１．０９（９ａ，２θ） １。３〜１．４８（６Ｈ，ｍ） １．７０（ＩＨ，ｂθ） ２．３５％２．４０（３Ｈ．２日） ２．６−２．９（ＩＨ，ｍ） ３．２４，３．３０（ＩＨ，２ｎｄ） ４．２６〜４．５７（ＩＨ，ｍ） ５．２（１−５．４４（３Ｈ，ｍ） ６．７５〜６．７７（ＩＨ，２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）７
．１６（ＩＨ．ｄ．Ｊ−５．６Ｈｚ）７．４６〜ａ２５
（４Ｈ，ｍ） 実施例６ ４−ニトロベンジル２−（４８−クロロ−６日−（１Ｒ
−ヒドロキシエチル）γゼチジン−２−オン−１−イル
）−３−（２−メチルチオ−３ーチェニルオキシ）−３
−トリメチルアセチルチオーゾロぼネート ＝４０℃でジクロロメタン中にお（ナる５２０１丁ｙの
４−二トロベンジル２−（４Ｒ−エチルチオー５Ｂ−（
ＩＲ−ヒドロキシエチル）一アゼチジン−２−オン−１
−イル）−３−（２−メチルチオ−３−テエニルオキシ
）−３−｝リメチルアセチルチオープロペネートの攪拌
浴液に１．２２ｍｌの四塩化炭素中における０，７６ミ
リモルの噛素の溶液を加えた。５０分後この反応を室温
Ｋ加温しついで蒸発乾固させた。こｎｋシリカゲル上で
クロマトグラフイーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混合
物で溶離させて５４０１９の表題化合物を黄色フォーム
として得た。
ｙ，ａＸ（ａｎａｚ３）１７８１Ｃ＋＋Ｌ−１δ（ａｎ
ａｚ３）（ＶＺ混合物に関して）１．０６，１．０９（
９Ｈ，２ａ） １．４２．１．４６（３Ｈ，２ｄ，．Ｔ−６．５Ｈｚ）
１．５８（ＩＨ，１）θ） ４．５８（ＩＨ．２ｄ，Ｊ−４．２Ｈｚおよび９ＨＺ）
４．３５−４．５０（ＩＨ，ｍ） ５．２９，５．５Ｑ（２Ｈ，２ａ） ６．１１，６．２６（ＩＨ，２ｄ，，Ｔ−４．２Ｈｚ）
６．７５（ＩＨ劃，Ｊ−５．８Ｈｚ） ７．２０（ＩＨ，ｄ，Ｊ−５．８Ｈｚ）７．４６〜８．
５２（４ｈ，ｍ） 実施例７ ４−ニトロベンジル５Ｒ−６８−（ＩＦ！−ヒドロキシ
エチル）−５−（２−メチルチオ−５−チェニルオキシ
）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（３．２
．０）ヘプトー２−エンー２−カルボキ刈／一ト ＋５ｅ′でジオキサン／水（９ｚｖ／ｖ）中における６
４０嘘の４−二トロベンジル２−（４Ｂ−クロロ−５８
−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２−オン−
１−イル）−３−（２−メチルｆオ−５−ｆエニルオキ
シ）一！，−｝リメチルアセチルチオープロペネートの
攪拌溶液に４５即のイミダゾールを加えた。＋５℃で６
０分経過後にこの反応混合物を室温に加温しそして酢酸
エチルと水との間に分配させた。その有機層をクエン酸
、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で況浄し，Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させついで真空中で蒸発させて乾固し
た。こ扛ヲシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけそ
してヘキサンー酢酸エチル混合物で溶離させて１１６叩
の表題化合物を黄色フォームとして得た。
ν１１１ａｚ（（！Ｄ（：！ｔ５）１７５７：，１．：
７９１（ｓｈ），．１５２２ｃｘ−’δ（ＯＤＯＺ３）
１．５６（３Ｈ，ｄ＊Ｊ−６−３ＨＺ）１、６０（ＩＨ
，ｂｓ） ２、４１（３Ｈ，ｏ） ５．７４（ＩＨ，ｄａ，，ｒ−１．４ＨＺおよび６ＨＺ
）４．２１〜４．３４（ｉＪｍ）′ ５．３０．５．５（’２Ｈ，ＡＩ３，Ｊ−１４Ｈｚ）５
．６５（１Ｈ，ａ，Ｊ−１．４ＨＺ）６．８８．（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝！５．７｝Ｊｚ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．７Ｈ２）７．６１（２Ｈ，ａ，．ＴＡＢ−８．８Ｈ
Ｚ）８．２１（２Ｈ，ｄ，ＪＡＢ＝８．８Ｈｚ）実施例
８ ４−ニトロベンジル５Ｒ−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエ
チル）−５−（２−メチルスルフィニル−３−チェニル
オキシ）−７−オキソー４−チアー１−アナ畝レ》口？
（３．２．０）＾プトー２−エンー２一力ぶボキレレー
｝″？ −７８ｔで酢酸エチル中における１１６叩の４−二１ト
占々ンジルｓＲ’−’６Ｓ−’（’ＩＲ−ヒドロキシエ
チル＞−３”−’＜２−メチルチオ−３−テエニルオキ
シ）−７−オキソー４−チアー１−ナザビシクロ（３，
２．？０〕ヘケトー２−エンー２−カル計キシレートお
攪拌溶液に酢酸エチル中における０．２３ミリモルのｍ
−クロロ過安息香酸の溶液を加えた。３０分後この反応
混合物をさらに１時間かけて座温に加温しついで炭酸水
′誠矢トリウム浴液、塩水で洗？浄し、’Ｍｇ，ＢＯ４
上で乾燥させそして蒸発乾固させた！レリカゲル上でク
ロマトグラフイーにかけそして酢酸エチル／ヘキサン混
合物で溶離さサて７２ｍｙの表題化合物を得喪。
νｎ１ａｚＣＯＤＯｌ５）１７９０．１７９７（ａｈ）
．１５３５ｃＩｎ−’δ（ａｎｃｚ４）（α−スルホキ
シドおよびβ−スルホキシドの混合物 １．５７Ｃ５Ｈ，ｄ，ｆ−６．３Ｈｇ）１．５６（ＩＨ
，ｔ＋日） ２．９６（ＡＨ，ｓ） ３．８０（ＩＨ，ａｄ，Ｊ−１．５Ｈｚおよび６ＨＺ）
４．２１〜４．３７（ＩＨ，ｍ） ５．３０．５．５（２Ｈ，ＡＢ，，ｒ−１４ＨＺ）′５
。６９（ｉＨ，２ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）・６．９ｓ（１
Ｈ，２ａ） ７．５７〜７．６０（５’Ｈ．，ｍ） ａ２１（２Ｈ，ｄ，−１Ｂ７ａ６Ｈｚ）実施例９ ４−ニトロベンジル５（■．６（８１−（１（司−アセ
ト＃″″″ｆ７）−″！′＝（４り７“３“７４゜ルフ
エノキシ）−７−オキソー４−チアー１ーアザビシクロ
［５．．．２．０）ヘプトー２二エンー２−カルボキシ
レート ０℃で２−の乾燥テトラヒドロフラン中における１５１
肩ｇの４−二トロベンジル５（Ｒｌ．６＋ＳＪ−（１（
Ｒｌ−ヒドロキシエチル）−５−（’４−メチルスルフ
イニルフエノキシ）−７−オキソー４一チアー１−アザ
ビシクロ（５．２．０）ヘプトー２ーエンー２−カルボ
キシレートの攪拌浴液に２一の乾燥テトラヒ．．ドロ７
？ン中における五７＝２の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジンおよび５６５Ｑの酢酸無水物の溶液を加え
た。３０分後、この反応混合物ｆ：室、温に加温し、酢
酸エチルと水左の簡に分配し、キの有機層を飽和炭酸水
累ナトリウム水？Ｊ’ａ．、塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウ．ム上で瞥燥させついで真空中で蒸発させて乾固し
た。残留物１シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ
、ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離させて９９ｍ９の
表題化合物を得た。
νｍａＸ（ＯＤＯＡｓ）１７９５．１７４０（ｓｈ）お
よび１７２０ｃＩｒＬ−１ａ（ＯＤＯ１Ｂ）１．３８（
５Ｈ，ｃｌ，Ｊ−６ＨＺ）２．０２（３Ｈ，ｓ） ２．７４（ｉ，ｓ） ３．９０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−１．５ＨＺおよび６Ｈｚ）
５．１〜５．４（３Ｈ，ｍ） ５．６＋（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１．５Ｈｚ）７．０〜ａ３（
８Ｈ．ｍ） 実施例１０ ４−二トロベンジル５（１’ｕ．６（８１−（１（Ｒｌ
−（フエノキシアセトキシ）エチル）−３−（４−メテ
ルスルフイニルフエノキシ）−７−オキソー４−チアー
１−アザビシクロ（３．２．０）ヘブトー２−エンー２
一カルボ“キシレート ５７報の上６Ｂ化合物が２００Ｊ＋９のフエノキシ酢酸
無水物、４０ＪＩｇのビリジン、２１ｇのジメチルアミ
ノピリジンおよび１−の乾燥テトラヒド口フラン全使用
して実施例９に記載と同様の方法により１７５肩ｇの４
−二トロベンジル５１ＲＪ．６＋８１−（１（Ｒｌ−ヒ
ドロキ７エチル）−１−（４−メチルスルフイニル７エ
ノキシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ［
３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルポキシレート
から得らｎた。
δ（ＣＤＯｔ５）１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）２
．７３（３Ｈ，ａ） ３．９６（ＩＨ，ｃｌｄ，Ｊ−１．５および６ＨＺ）４
．４（２１｛．ｍ） ５．３（３Ｈ．ｍ） ５．７８（１Ｈ，ａ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．０〜８．３
（１３Ｈ，ｍ） 実施例１１ カリウム５（Ｒｌ．６＋８１−（１（句−アセトキシエ
チル）−５−Ｃ４−メチルスルフイニル７エノキシ）一
７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（＋．２．０
）ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート ジオキサン中における５５ｊＩｇの４−二トロベンジル
５（■，６（８１−（１ｔＲｌ−ヒドロキシエチル）−
５−Ｃ４−メチルスルフイニルフェノキシ）−７−オキ
ソー４−チアー１−アザビシクロＣ５．２．０）ヘプト
ー２−エンー２−カルボキシレートの溶液および水中に
おける１ｏｓｙの炭酸水素カリウムおよび５ｏｍｙの１
０％Ｐｄ／木炭からなる混合物ｆＴＬＯ分析が児全な反
応を示すまで５Ｑｐ．ｓ．ｉ．において水素化した。こ
の混合物をセライト［Ｆ］を通してＰ過しそして凍結乾
燥させて４１Ｍｌ？の表題化合物乞結晶性固体として？
Ｉｆｃ．実施例１２ カリウム５（ＲＩ．６（８１−（１（ＲＪ−（フエノキ
シアセトキシ）エチル）−３−（４−メチルスルフイニ
ルフエノキシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビシ
クロ（３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルポキシ
レート ３４Ｑの上自己塙が６．３ｍｙの炭酸水索カリウム金使
用して冥施例１１に記載と同様の方法にょ，９４０１９
の対応する４−ニトロベンジル力ルポキシレート（実施
例１０参照）から得ら几た。
実施例１３ ４−ニトロベンジル５（Ｒｌ．６ｔ８１（１（Ｒｉ（４
−クロロベンゾイル）オキシエチル）−３−（４−メチ
ルスルフイニルフエノキシ）−７−オキンー４−チアー
１−アザビシクロ（３．２．０）ヘプトー２−エンー２
−カルポキシレート １１２Ｑの上記化合物が４４５１７９の４−クロロ安息
香酸無水物、５−のジクロロメタンおよヒ１８．３Ｑの
４−ジメチルアミノビリジン全使用して実施例９に記載
と同様の方法によ！）１５０ｍｇの４−ニトＩ：Ｉベン
ジル５（ＲＪ．６（８Ｊ−（１（Ｒｌ−ヒドロキシエチ
ル）−３−（４−メチルスルフイニルフエノキシ）−７
−オキソー４−チアー１ーアザビシクロ（３．２．０）
ヘプトー２−エンー２−カルポキシレートから油秋物と
して得らｎた。
’（ＣＤＣｔｓ）１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．５Ｈｚ
）２．７４（３Ｈ．θ） ４．０７（ＩＨ，ｄａ，．Ｔ−１．４および７ＨＺ）５
．２５．５．４０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ−１４Ｈｚ）５．５
０〜５．５６（ＩＨ，ｍ） ５．７９（ｉＨ，ａ，ｙ−＝１．４Ｈｚ）７．６１〜７
．３７（４Ｈ，ｍ） ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ−９ＨＺ） Ｚ９５（２Ｈ，ｄ，，Ｔ＝８．６Ｈｚ）ａ１５（２Ｈ，
ｄ，，ｒ＝８．８Ｈｚ）笑施例１４ カリウム５（Ｒｌ，６ｆＳｌ−（１（Ｒｌ−（４−クｏ
Ｃｌヘンゾイル）オキシェチル）−３−（４−メチルス
ルフィニルフェノキシ）−７−Ａキソ−４−チアー１−
アサビシクロ［３．２．０）ヘブトー２−エンー２−カ
ルポキシレート ６６Ｑの上記塩が１７Ｒｇの炭酸水素カリウムおよび１
［１０ｍｙの１０％Ｐｄ／木炭を使用して突施例１１に
記載と同様の方法により１１２■の対応する４−ニトロ
ベンジル力ルポキシレート（実施例１６参照）から得ら
ｎた。
δ（Ｄ２０）１．４７（３Ｈ，ｄ，，Ｔ＝６Ｈｚ）２．
８６（５Ｈ．θ） ４．２７（１｝１，ｄｄ，，ｒ−１．５および７ＨＺ）
５．４２〜５．５７（ＩＨ，ｍ） ５．８５（ＩＨ，ｄ，，ｒ＝１．５Ｈｚ）７．３８（２
Ｈ，ｄ，，Ｔ−９Ｈｚ） ７．４７（２Ｈ，（１，Ｊ−９Ｈｚ） ７．７２（２Ｌｄ，，ｒ−９ＨＺ） ７．９５（２Ｈ，ａ，，ｒ＝９ＨＺ） 実施例１５ ４−ニトロｋンジル５（Ｒｌ．６＋８７−（ＮＱ−（１
−ブトキシ力ルポニルアミノアセトキシ）エチル）−５
−（４−メチルスルフイニルフエノキシ）−７−オキソ
ー４−チアー１−アザビシクロ〔３．２．０）ヘプトー
２−エンー２−カルボキシレート ０℃で５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中における９９
Ｒｆｌ（Ｄ４−二Ｉ−アベンジル５Ｒ，６Ｂ−（１（Ｒ
ｌ−ヒドロキシエチル）−３−（４−メチルスルフイニ
ルフエノキシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビシ
クロ（３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルポキシ
レートおよび５Ｒ９のＮ，Ｎ−ジメチルアミノビリジン
の浴障に新たに製造した５ｍ／のジクロロメタン中にお
ける９８０ｄのＮ一（第３級ブトキシ力ルボニル）グリ
シン無水物の溶液を攪拌しながら加えた。０℃で２時間
経過後，この混合物を加温しそしてさらに２時間室温で
攪拌しついで蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルと水
との間に分配し、そのＭ磯層を飽和炭酸水素ナトリウム
浴液および塩水で洗浄した。こｎを蒸発乾固させそして
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけ、ヘ
キサンー酢酸エチル混合物で溶離させて９８ＩＩｇの表
題化合物を得た。
δ（ＯＤＯｔ５）１．４６（３｝｛，ｄ，Ｊ−６．５Ｈ
ｚ）２．７！ｌ（５Ｈ，８） ３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ−５．７ＨＺ）４．９５（１｝
ｆ．ｍ） ５．５５（２１｛，ＡＢ，Ｊ＝１４Ｈｚ｝５．３５（Ｉ
Ｈ，ｍ） ５．６６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）７．５１（２Ｈ
，４，，ｒ−９Ｈｚ） ７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ−９Ｈｚ） ７．６７（２Ｔ｛，ｄ，Ｊ−９Ｈｚ） ８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１６ ５Ｒ．６Ｂ−（ＩＲ−（７ｆ／７−１＝｝＃シ）エチル
）−３−（４−メチルスルフイニルフェノギシ）−７−
オキソー４−チアー１−アザビシクロＤ．２．０）ヘプ
トー２−エンー２−カルボン酸−２０℃でクロロホルム
と２．２．２−トリフルオアエタノールとの混合物中に
おける９８肩９の４−ニトロベンジル５Ｒ，６Ｓ−（Ｉ
Ｒ−（第３級プトキシ力ルポニルアミノアセトキシ）エ
チル）−３−（４−メチルスルフイニルフエノキシ）一
７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（３．２．０
］ヘプトー２−エンー２−カルポキシレートの攪拌溶液
に５１１１のトリフルオロ酢酸を加えた。ついでこの混
合物を室温に加温しそして０℃でクロロホルムと炭酸水
素カリウム水溶液との間に分配させた。その有機層全分
離し、迅速に水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥させつ
いで−Ａ空中で迅速に蒸発させた。残留物を１０ゴのジ
オキサン中に溶解し、こｎに１０ｍｌの氷水および５０
舅９の１０タσＰｄ／木炭を加えそしてその混合物を水
素化した。ついで混合物を「ハイフロ（｝ＴｉｆｌＯ）
」（珪藻土）を通してＰ過し、そのＰ塊を十分に水洗し
た。Ｐ液を凍結乾燥させて４５Ｍｇの表題化合物を得た
。
実施例１７ ４−ニトロベンジル５（Ｒｌ．６（８１−（１（Ｒｌ−
アセトキシエチル）ｉ−（４−フルオロフエノキシ）−
７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ〔３．２．０
：］ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート ０℃で６ｍ／！のテトラヒド口フラン中における１００
Ｑの４−二トロベンジル５（Ｒｌ−３−（４−フルオロ
フエノキシ）−６（Ｓｌ−（１（Ｒｌ−ヒドロキシエチ
ル）−７−オキンー４−チアー１一アザビシクロ（３．
２．０）ヘプトー２−エンー２一カルボキシレートの攪
拌溶液に０．５一の酢酸無水物中における５ｍｇのジメ
チルアミノビリジンの溶液を加えた。３０分後この反応
混合物を室温に加温し、酢酸エチルと水との間に分配さ
せ、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして真空
中で蒸発させて乾同した。こｔ″Ｌをシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにがけそして酢酸エチル／ヘキサン混
合物で溶離させて７４１ｇの表題化合物を得た。
δ（ＯＤＯ４）１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ）２．
０１（３Ｈ．ｓ） ３．８０（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ−１．５ＨＺ，６ＨＺ）４．
９９〜５．２６（ＩＨ．ｍ） ５．２９（２Ｈ．ｑ） ５．５１（ＩＨ，（１，，Ｔ−１．５Ｈｚ）６．８７〜
７．２５（４Ｈ，ｍ） ７．３４〜ａ２２（４Ｈ，．ｍ） 実施例１８ カリウム５（Ｒ）．６（ｓ）−（１帖）一アセトキシエ
チル）−３−（４−７ルオロフエノキシ）−７−オキソ
ー４−チアー１−アザビシクロ［３．２．１＋］ヘプト
ー２−エンー２−カルボキシレート４７〃ｌの上記塩が
１４〜の炭酸水素カリウムおよびｉｏｏｑの１０％ｐａ
／木炭を使用して実施例１１に記載と同様の方法により
７４〜の対応する４−ニトロベンジルカルボキシレート
（実施例１７参照）から得られた。
実施例１９ ４−ニトロベンジル２−Ｃ３（ｓ）−（ＩＲ）一ジメチ
ルー（２−メチルプロプー２−イル）一シリルオキシエ
チル）−４（Ｒ）一エチルチオーアゼチジン−２−オン
−１−イル）−３−（４−エチルチオフエノキシ）−３
−｝リメチルアセチルチオプロぱネート １．２９Ｆの上記化合物がｉ．４７ｆの４−エチルチオ
フエニルクロロチオノホルメート，１．１２ｄのヘキサ
メチルジシラザン，５．３１ミリモルのｎープチルリチ
ウムおよび０．７７−のトリメチルアセチルプロマイド
を使用して実施例４に記載と同様の方法により１．０２
の４一二トロベン：）／レ２−［３８−（ＩＲ−ジメチ
ルー（２−メチノレ−２−プロビル）一シリルオキシエ
チル）−４Ｒ一エチルチオーアゼテジン−２−オンーイ
ノレ〕アセテートから橙色油状物として得られた。
νｍａｗ（（！ＤＯＩｌ３）１７７０ｃｒｎ−’δ（ｃ
Ｄｏｊ２＋）０．０１（６Ｈ，ｓ）０．８２，０．８８
（９Ｈ，２ｓ） １．０６，１．１０（９Ｈ，２θ） １．２７〜１．４９（９Ｈ，ｍ） ２．５７〜５．０７（４Ｈ，ｍ） ５．１５（ＩＨ，ｄａ，Ｊ−２Ｈｚおよび４Ｈｚ）４．
０６〜４．５７（ＩＨ，ｍ） ５．２５（！Ｈ，ｂｓ） ６．８９〜７．２２（４Ｈ，ｍ） ７．４０，８．０３（４Ｈ，ＡＢ，Ｊｍ８Ｈｚ）実施例
２０ ４−ニトロベンジル２−［４（ト））一エチルチオーＭ
ｌ）−（１但）一とドロキシエチル）アゼチジン−２−
オン−１−イル）−３−（４−エチルチオフエノキシ）
−３−｝リメチルアセチルチオプロｋネート ５．１４ｆの上記化合物が６．５１ｆｔの水および６９
ミリモルの濃塩酸を使用して実施例５に記載と同様の方
法により６，２ｆの対応する１（Ｒ）−ｕメ−１−ルー
（２−メｆルプロプ−２−イル）シリルオキシエチル化
合物（実施例１９参照）から得られた。
νｍａｘ（ＣＤＯＩ３）１７６７０ｎ−’δ（Ｃ！Ｄｏ
β３＞１．０５，１．０９（９Ｈ，２ｓ）１．１０〜１
．３８（９Ｈ，ｍ） ２．５４〜５．０６（４Ｈ，ｍ） ３．２３（ＩＨ，ａａ，，ｒ＝２．０および４．０Ｈｚ
）４．０５〜４．５２（ＩＪｍ） ５．３５（５［｛，ｂｓ） ６．８７〜７．４０（４Ｈ，ｍ） ７．４８〜８．２６（４Ｈ，ｍ） 実施例２１ ４−二｝Ｅ：ｌベンｕル２−［４（Ｓ）一クｏｔｙ−３
（Ｓ）−（１知−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２一
オン−１−イル）−１−（４−エチルチオフエノキシ）
−１−｝リメチルアセチルチオプロぱネ一ト ２．２６ｔの上記化合物が四塩化炭素中における５，８
ミリモルの塩素を使用して実施例６に記載と同様の方法
により５．１４Ｆの対応する４但）一エチルチオ化合物
（実施例２０参照）から淡黄色７オームとして得られた
。
νｎ）ｅＬｚ（ＣＩ）ＯＡ５）１７５０．１７８０ｍ−
’δ（ＯＤＯλｓ”）１．０！１．１．０７（９Ｈ，２
ｅ）１．２７（５Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ） １．３８（３ａ劃，ｙｔ＝６Ｈｚ） ２．４０（ＩＨ，ｂａ） ２．９１（２ＨＴｑ＊Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５０（１Ｈ，ａｃｔ，Ｊ＝４および９Ｈａ）４．０
３〜４．４７（ＩＨ，ｍ） ５．２８（２Ｈ，θ） ６．１３（ＩＨ，ｄ，Ｊ−４Ｈｚ） ６．ＢＯ〜７．３１（４Ｈ，ｍ） １３８〜Ｂ−２３（４Ｈ＊ｍ） 実施例２２ ４−ニトロベンジル５（Ｒ）−３−（４−エチノレチオ
フエノキシ）−６（８）−（１（Ｒ）一ヒドロキシエチ
ル）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（５．
Ｚ．．０’）ヘプトー２−エンー２−カルポキシレート ０．９２ｆの上記化合物が７．２５ミリモルのイミダゾ
ールを使用して実施例７に記載と同様の方法により２．
２６ｆの対応する４（ｓ）一クロロー３（ｓ）−（１（
Ｅｔ）一ヒドロキシエチル）一アゼチジノン誘導体（実
施例２１参照）から白色結晶性固体として得られた。
νｍａｘ（ＯＤＯｊ！ｓ）１７８８ｃｆｙ＋一’δ（Ｏ
ＤＯＡｇ）１．２９〜１．３６（６Ｈ，ｍ）２−９４（
２Ｈ＋ｑ＋１＝７．５５ＨＺ）５．７４（１ｌｒ，ａａ
，Ｊ＝１．１および６．４Ｈｚ）４．２１〜４．２６（
ＩＨ，ｍ） ５．２４，５．４２（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１４Ｈｚ）５．
６１（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１．１Ｈｚ）７．０９（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７５６（２Ｈ，ａ，ｙ＝８ｉｉｇ） ８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ） 実施例２５ ４−ニトロぱンジノレ５但），ダＳ）−（１帆）一ばン
ゾイルオキシエチル）−５−（４−シアノフエノキシ）
−７−オキソー４−チアー１−アザビシク口〔ｓ．２．
ｏ）ヘプトー２−エンー２−カルポキシレート ７０ｉダの上記化合物が１４の乾燥テトラヒドロフラン
，１ｍｊ！のジメチルアミノピリジン、易〜の安息香酸
無水物および１８９のピリジンを使用して実施例１７に
記載と同様の方法により１００■の４−ニトローくンジ
ル５但）−５−（４−ンアノフエ，／キシ）−６（１９
）−（１（Ｒ）一ヒドロキシエチル）−７−オキソー４
−チアー１−アザビシクロ［ろ．２．０］ヘプトー２−
エンー２−カルボキシレートから得られたつ δ（ａｎａｊ！ｓ）１．３（３Ｈ，ｄ，，Ｔ＝６Ｈｚ）
３．９５（ＩＨ，ａａ，ｙ＝１．５および６ＨＺ）５、
２９（３Ｈ，ｍ） ５．８（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ） ７．０〜８．２（１３Ｈ，ｍ） 実施例２４ カリウム５但），６（ｓ）−｛１（Ｒ）一ベンゾイルオ
キシエチル｝−３−（４−シアノフエノキシ）−７−オ
キソー４−チアー１−アザビシクロ（３．２．０）ヘ−
）｝−２−エンー２−カルボキシレート４８〃クの上記
塩が１１．４ｑの炭酸水素カリウムを使用して実施列１
１に記載と同様の方法によ！）６５１９の対応する４−
ニトロベンジルカルボキシレート（実施例２３参照）か
ら得られた。
実施例２５ ４−ニトロベンジル５鉋），６（Ｅ！）−（１但）−７
セトキシエチル｝−３−（４−シアノフエノキシ）−７
−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（Ｓ．２．０）
ヘプトー２−工冫−２−カルボキシレート 実施例１７に記載と同様の方法を使用して１２２■の表
題化合物が６００μｋの酢酸無水物、２０ｔＩｋ？のジ
メチルアミノピリジンおよび５−の乾燥テトラヒドロフ
ランを用いて１５０＋ｖの４−ニトロ、ベンジル５（Ｒ
），３−（４−シアノフエノキシ）−６（Ｓ）−（１斡
）一ヒドロキシエチル｝−７−オキノー４−チアー１−
アザビシクロ（３．２．０）ヘプトー２−工冫−２−カ
ルボキシレートから得られた。
νｍａｘ（ｃｎａｆｉｓ）２２４０．１７９５および１
７２０Ｃｍ−’δ（ＯＤＯＡｓ）１．４３（ｉ，ａ．Ｔ
＝６．４ＨＺ）２．０５（３Ｈ，ｓ） ｓ．９６（ＩＨ，ａａＪ＝１．５および７．６Ｈｚ）５
２２および５．３８（２Ｈ，ＡＢ．Ｔ＝１３．６Ｈｚ）
５．２９（１Ｈｔｍ） ５．７０（ＩＨ，ｄＪ＝１．５Ｈｚ） ７．２２（２Ｈ，ｄＪ＝８．９ＨＺ） ７．５２（２Ｈ，ｄＪ＝８．８ＨＺ） ７．６９（２Ｈ，ｄＪ＝８．９Ｈｚ） ８．２０（２Ｈ，ｃｌＪ＝８．８Ｈｚ）実施例２６ カリウム５（Ｒ）．６（ｓ）−（１（ト））一アセトキ
シエチル｝−３−（４−／アノフエノキシ）−７−オキ
ソー４−チアー１−アザビシク口（：３．２．０）ヘプ
トー２−エンー２−カルボキシレート ７１ｒｎｙの上記塩が２１〃クの炭酸水素カリウム、１
０６ｎｒ？の１０チｐａ／木炭、５づのジオキサンおよ
び５ｍｌの水を使用して実施例１１に記載と同様の方法
により１０６ｍ？の対応する４−二トロばンジルエステ
ル（実施例２５参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）１．４２（３Ｈ劃，ｒ＝６．５Ｈｚ）２．
１７（３Ｈ，ｓ） ４．２７（ＩＨ，ａａＪ＝１．５および５．３Ｈｚ）５
．３５（１Ｈ，ｍ） ５．８７（ＩＨ，ａ．Ｔ＝１．５ＨＺ）７．４０（２Ｈ
，ｄＪ＝９Ｈｚ） ７．８７（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ） 実施例２７ ４−ニトロベンジル５似）．６（Ｓ）−（１（■−（ン
クロプロビルカルボニルオキシ）エチル）−３−（４−
メチルスルフイニルフエノキシ）−７−オキソー１−ア
ザビシクロＩＪ．２．０）ヘプトー２一二ンー２−力！
レポギシレート １００〜の４−ニトロベンジル５（Ｒ），＜Ｓ（Ｓ）−
（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−ろー（４−メチルスルフ
イニルフエノキシ）−７−オキソー１−アザビシクロ（
３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート
、５００〜のシクロプロパンカルボン酸無水物、１６ｔ
ｒｒｙのピリジン、５ｒｒｌの４−Ｎ，Ｎージメチルア
ミノピリジンおよび３−のテトラヒドロフランからなる
混合物を１時間室温で攪拌しついで０℃で真空中で蒸発
させそして酢酸エチルと水との間に分配させた。その有
機層を水洗し、ＮａｚＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発
させついでシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけた
。これを酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離させて７３
ｍ？の表題化合物を淡黄色油秋物として得た。
νｍａｘ（ＯＤＣｊｌ！５）１７９７ｃｍ−’δ（○Ｄ
Ｃｎｓ）０．８〜１．２（４Ｈ，ｍ）１．５５（３Ｈ，
ｄ，．Ｔ＝７Ｈｚ） １．３５〜１．８（ＩＨ，ｍ） ２．７３（３Ｈ，ｓ） ３．８１（ＩＨ，ｄｄＪ＝１．５ＨＺおよびＩＩＳＨＺ
）３．８５〜４．４（ＩＨ，ｍ） ５．３１（２Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊ，ｔ，ｔＩｎ＝１４Ｈｇｌ
）５．７３（ＩＨ＋ｄ：Ｊ：１．５ＨＺ）７．１〜８．
６（８Ｈ，ｍ） 実施例２８ ４−ニトロベンジル５（ト））＝６（Ｓ）一（ＩＲ−メ
トキシアセトキシエチル）−３−（４−メチルスルフイ
ニルフエノキシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビ
シクロ（３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルポキ
シレート 実施列２７に記載と同様の方法により１００ｒｎｙの対
応するヒドロキシエチルズネム、５００Ｔｎ９のメトキ
シ酢酸無水物、１６■のピリジン、５哩の４−Ｎ，Ｎ−
）メチルアミノピリジンおよび３一のテトラヒドロフラ
ンを使用して３９ｍｙの表題化合物を得た。
νｍａｘ（０．ｏＯＪ！ｓ）１７９７ｅ１７４５ＬＭ−
’δ（ｃＤｃＪｔ５）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７ＨＺ
）２．７１５（５Ｈ，ｓ） ３．４７（３Ｈ，ｓ） ３．７５（２Ｈ，θ） ５．８０（１Ｈ，ｄｎ，Ｊ＝１５Ｈｚおよび６ＨＺ）３
．９〜４．４（ＩＨ，ｍ） ５６１（２Ｈ，ｄ＋ｄ，Ｊｇ６ｎ１＝１４ＨＪ５．７４
（ＩＨ，ｄ，，ｒ−１．５Ｈｚ）７．１〜８．３（８Ｈ
，ｍ） 実施例２９ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），３−（４−メチルスルフ
イニルフエノキシ）−７−オギソー６（Ｓ）−｛１斡）
一（ｐ−｝ルオイルオキシ）エチル｝＝４−チアー１−
アヂビシクロ［５．２．０］ヘプトー２−エンー２−カ
ルボキシレート ０℃で１ａｌ！のジクロロメタン中における１ｏｏｑの
対応するヒドロキシエチルぱネムの溶液に５■の４−：
）メチルアミノピリジン、８７μ２の４一トルオイルク
ロライドおよび５４μ誌のピリジンを加えた。この混合
物を室温に加温し，１時間催拌しついで真空中で蒸発さ
せた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにか
け、ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離させて６４〜の
表題化合物を油状固体として得た。
νｌ］］ａｘ（ＣＤＣラ）１７８８．１７２７ｃｒｎ−
１δ（ｃｐｃＱｓ）１．３４（３Ｈ，ａ，Ｔ＝ｌ５ＨＺ
）２．４３（３Ｈ，ｓ） ２．７３（＋Ｈ，ｓ） ３．７４（１Ｈ，ｄａＪ＝１．５Ｈｚおよび５．７ＨＺ
）５．３４（３Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１！ｌ．７ＨＺを包含す
るｍ）５．６１（ＩＨ，ｄＪ＝１．５Ｈｚ） ７．０〜８．３（１２Ｈ，ｍ） 実施例５０ カリウム５（Ｒ），３−（４−メチルスルフイニル７エ
ノキシ）−７−オキソー６（ｓ）−（１（Ｒ）−（ｐ−
１−ルオイルオキシ）エチル）−４−チアー１ーアザビ
シクロＣ３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルボキ
シレート ５０ダの対応する４−ニトロベンジルベネム、４．８■
のＫＨＯＯ！Ｓ、２−のジオキサン、２−の水および６
０〜の１０％ｐａ／木炭からなる混合物を１時間激しく
撮盪させなから５０ｐｓｉにおいて水素化した。ついで
この混合物を「ハイフロー」（珪藻士）を通して戸過し
そしてフィルターケークを十分に水洗した。Ｐ液を凍結
乾燥させて２０■の表題化合物を得た。
実施例３１ カリウム５（Ｒ），６（Ｓ）−（１（ｎ）−（ククロゾ
ロビルカルボニルオキシ）エチル）−３−（４−メチル
スルフイニルフエノキシ）−７−オキソー１ーアザビシ
クロ［３．２．０）ヘプトー２−エンー２一カルボキシ
レート 実施例６０に記載と同様の方法により５０〜の対応する
４−ニトロベンジルエステル、８．７岬のＫＨＯＯ５、
２−のジオキサン、２ｍｌの水および５０＃ｖの１０％
ｐａ／木炭を使用して６５Ｍ９の表題化合物を得た。
実施例６２ カリウム５（”Ｌ６（Ｓ）−（ＩＲ−メトキシアセトキ
シエチル）−５−（４−メチルスルフイニルフエノキシ
）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（５．２
．０〕ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート 実施例６０に記載と同様の方法により３５１１ｖの対応
する４−ニトロベンジルエステル、６．１■のＫＨ００
５、２ＩＩＩ７！のジオキサン、２ｍｌの水、３０岬の
１０％Ｆ（１／木炭を使用して２８ＩＩｖの表題化合物
を得た。
実施けり３６ ４−ニトロベンジル５Ｒ，６Ｂ−（ＩＲ−ヒドロキシエ
チル）−３−（２−メチルスルホニルー６−チェニルオ
キシ）−７−オキンー４−チアー１−アＩＰビシクロ〔
６．２．０〕ヘゾトー２−エンー２−カルボキシレート −４０℃で酢酸エチル中における６００智の４一二トロ
ベンジルＳＲ−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−５
−（２−メチルスルフイニルー６−チェニルオギシ）−
７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ［５．２．０
］ヘプトー２−エンー２−カルボキシレートの攪拌溶液
に酢１種エチル中における０．５９ミリモルのｍ−クロ
ロパーオキシ安息香酸の溶液を加えた。６０分後、反応
混合物を室温に加温し、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水
で洗浄し，ＭｇＳＯＪ上で乾燥させついで蒸発乾固させ
た。シリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて、ヘキ
サン／酢酸エチル混合物で溶離させて表題化合物（５４
〜）を黄色フオームとして得た。
νｍ，ｘ（ＯＤＣｆｉ３）１７９０，１７９７（ｓｈ）
；１５２５ｃｙ＋＋−’δ（ＯＤＯｉｓ）１．３７（５
Ｈｅｄ＋Ｊ＝６−３Ｈｚ）１．５７（ＩＪ’ｂｓ） ３．２８（５Ｈ，ｓ） ５．８６（ＩＨ，ａｄ，，Ｔ−１．４および６．５ＨＺ
）４．２１〜４．５６（ＩＨ，ｍ） ５．２４．５．４８（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ−１４Ｈ２＋）５
．７２（ＩＨ，ｄ，Ｊ−１．４Ｈｚ）６．９８（ＩＨ，
ｄ，．Ｔ＝５３Ｈｚ）７．５４〜７．６８（１，ｔｎ） ８．２０（２Ｈ，ｄ，．ＴＡＢ＝８．８Ｈｚ）実施例３
４ カリウム５Ｒ−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）一５
−（２−メチルスルホニル−６−チェニルオキシ）−７
−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（３．２．０）
ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート ４０■の上記塩が９５−の炭酸水素カリウムを使用して
実施例１１に記載と同様の方法により５０〜の対応する
４−ニトロベンジルカルボキシレート（実施例３６参照
）から得られた。
δ（Ｄ２０）１．２７（３１｛，ｄ，Ｊ−６．４ＨＺ）
３．４１（３Ｈ，θ） ５．９７（ＩＨ，＋１（１，Ｊ＝１．４Ｈｚおよび６Ｈ
ｚ）４．１８〜４．３２（ＩＨ，ｍ） ５．７２（ＩＨ劃，Ｊ＝１．ろＨＺ） ７．１９（ＩＨ，ａ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．８５（ＩＨ
，ｔｉ，Ｊ＝ｓ．ｓＨＺ）実施例３５ ４−ニトロベンジル５帆）−５−（４−エチルスルフイ
ニルフエノキシ）−６（８）−（ＩＣＦ）一ヒドロキシ
エチル）−７−オキソー４−チアー１ーアザビククロ（
５．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート ３８２Ｍ’の上記化合物が０．１７ミ！Ｊモノレの６一
クロロパーオキシ安息香酸を使用して実施例８に記載と
同様の方法により５２５１Ｎ？の対応する４−エチルチ
オフエノキシ化合物（実施例２２参照）から得られた。
δ（ＣＤＯＲ５）１．２０（３Ｈ，ｔＪ−７．４Ｈｚ）
１．３８（３Ｈ，ｄＪ＝６，６Ｈｚ） １．５８（ＩＨ，ｂθ） ２．７６，２．９１（２Ｈ，ＡＢｑＪ−７．４ＨＺ，Ｊ
ＡＢ＝１４｝｛Ｚ）３．８０（ＩＨ，ａａＪ＝１．５お
よび６，７ＨＺ）４．２６〜４．３２（ＩＨ，ｍ） ５．２３，５．４４（２Ｈ，ＡＢＪ−１４Ｈｚ）５．６
９（ＩＨ，ｄＪ＝１３Ｈｚ） ７．３０（２Ｈ，ｄＪ＝８．６Ｈｚ） ７．５５（２Ｈ，ｄＪ＝８．６Ｈｚ） ７．６３（２Ｈ，ｄＪ＝８．７Ｈｚ） ８．１９（２Ｈ，ｄＪ＝８．７Ｈ２） 実施例６６ カリウム５Ｒ−６８−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−３
−（２−メチルスルフイニル−３−チェニルオギシ）−
７−オキノー４−テアー１−アザビシクロ［３．２．０
〕ヘプトー２−エンー２一カルボキシレート ４４ｙｙの上記塩が１４．１１クの炭酸水素カリウムを
使用して実施列１１に記載と同様の方法によリ７２ｍｙ
の対旧する４−ニトロベンジルカルボキシレート（実施
例８参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）（α−スルホキシドおよびスルホキシドの
混合物）１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６３Ｈｚ） ３．０９（３［，ａ） ３．９８（１ａ，ａａ，Ｊ＝１．５および６Ｈｚ）４．
１８−４．３４（ＩＨ，ｍ） ５．７１（ＩＨ，ｄ，Ｔ＝１．５ＨＺ）７．２２（ＩＨ
，２ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）７．８６（ＩＨ，ａ，Ｊ−５
．４Ｈｚ）実施例３７ ４−ニトロベンジル５（Ｒ）−３−（４−シアノフエノ
キシ）−６（ＳＬ（１（Ｒ）一ヘキサノイルオキシエチ
ル）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ［３．
２．０〕ヘプトー２−エンー２−カルポキシレート １４３ｒｎ９の上記化合物が０．７５〃Ｊのヘキサン酸
無水物、５ｍｌのテトラヒドロフランおよび２０〜の４
−ジメチルアミノピリジンを使用して実施例１７に記載
と同様の方法により１５５■の４一二トロベンジルｓＲ
−３−（４−シアノフェノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒド
ロキシエチル）一７−オキソー４−チアー１−アザビシ
クロ〔ろ．２．Ｏ）ヘプトー２−エンー２−カルポキシ
レートカラ得られた。
νｍａｘ１７９５“レよび１７２０α−１δ（ＯＤＯｊ
！３）０．８７（３Ｈ，ｍ）１．２８（４Ｈ，ｍ） １．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１，６０（２Ｈ
ｔｍ） ２．２９（２Ｈ，ｍ） ３．９３（ＩＨ，ｄｄ，，Ｔ＝１．５Ｈｚ）５．２０〜
５．４１（３Ｈ，ｍ） ５．６９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．２２（２Ｈ
，（１，ＪＡＢ＝９ＨＺ）１５２（２Ｈｔｄ＋ＪＡＢ＝
９Ｈｚ） Ｚ６７（２Ｈ＋ｃｌｒ：ｆＡＢ；Ｂ−８ＨＺ）８−１９
（２Ｈ＋ｄ＋ＪＡＢ＝８，８ＨＺ）実施例３８ カリウム５（Ｒ）．３−（４−シアノノエノキシ）−６
（１３）−（１）一ヘキサノイルオキシェチル）−７−
オキンー４−チアー１−アザビシクロ（５．ＺＯ，１ヘ
プ｝−２−エンー２−力ｌレボキシレート８７■の上記
１２が２２〃クの炭酸水末カリウムおよびｌＱＱｔｙの
１０％Ｐｄ／Ｏを使用して実施例１１Ｋ記載と同様の方
法により１２７Ｒｉの対応する４一ニトロベ：／ジル力
ルポキシレート（実施例３７参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）０．９０（５Ｈ，ｍ） １．３５（４Ｈ，ｍ） １−４１（５ＨＴｄ＊Ｊ＝６．４ＨＺ）１．５５〜２．
１９（４Ｈ，ｍ） ４．２５（ＩＨ，ｄｃｌ，Ｔ＝１．３Ｈｚおよび５．５
Ｔ｛ｚ）５．３５（ＩＨ，ｍ） ５．８６（１Ｈ，ａ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．３８（２Ｈ
，ｃｌ，ＪＡＢ＝８．８１｛Ｚ）７．８５（２Ｈ，ｄ，
ＪＡＢ＝−８．８Ｈｚ）実施例５９ ４−ニトロベンジル５（”Ｌ５−（４−シアノフエノキ
シ）−６（Ｓ）−（１（ｍ）一トルオイルオキシエチル
）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ〔ろ．２
．０’ｌｌヘプトー２−エンー２−カルポキシレート １５４ηクの上記化合物が０．９５１のトルイル酸無水
物、５ｍｌのテトラヒド口フランおよび２０ｎ９の４−
ジメチルアミノピリジンを使用して実施例１７に記載と
同様の方法により１５０Ｉｆｆの４−ニトロベンミンル
５Ｒ，３−（４−シアノフエノキシ）−６８−（ＩＲ−
ヒドロキシエチル）−７−オキソー４−チアー１−アデ
ビシクロ［３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルポ
キシレートから得られた。
δＣＯＤＯＩ）．５）１．５６（３Ｈ，ｄ）２．４１（
５Ｈ，θ） ４．０８（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚおよび７．２Ｈ
Ｉ３）５．３０（２Ｈ．ｑ） ５．５３（ＩＨ，ｍ） ５．８３（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．１Ｅ３−８
．１６（１２Ｈ，ｍ） 実施例４ｏ カリウムｓ（ＲＬ３−（４−シアノフェノキシ）一６（
Ｓ）一（１（Ｒ）一トルオイルオキシェチル）−７−オ
キソー４−チアー１−アザビシクロ［３．２．０１へ−
１ト−２−エンー２−カルポキシレ〜ト１０５〜の上記
塩が２６〃クの炭酸水素カリウムおよび１５０■の１０
４ｐａ／ａを使用して実施例１１に記載と同様の方法に
より１５４■の対応する４一ニトロベンジル力ルポキシ
レート（実施例６９参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）１．４６（３Ｈ，ｄ，．Ｔ＝６．５Ｈｚ）
２．５８（３Ｈ，θ） ４．３１（１Ｈ，ｄｄ，，Ｔ＝１．３Ｈｚおよび５．３
ＨＺ）５．５２（ＩＨ，ｍ） ５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．２７〜７．
９５（８Ｈ，ｍ） 実施例４１ ４−ニトロベンジル５但），６（Ｓ）−（１（Ｒ）−（
Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルアミノアセ１・キシ）エ
チル）−１−（４−シアノフエノキン）−７−オキソー
４−チアー１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ｝−２
−エンー２−カルボキシレート１４０〜の１二記化合物
が９００■のＮ−（ペンジルオキシ力ルボニル）グリシ
ン無水物，５７！の乾燥ＴＨＦおよび２０Ｔｌｌｆの４
−ジメチルアミノピリジンを使用して実施例１７に記載
と同様の方法によ抄１５０＃ｖの４−ニトロベンジル５
Ｒ，３−（４−シアノフエノキシ）−６８−（ＩＲ−ヒ
ドロキシエチル）一７−オキソー４−チアー１ーアザビ
シクロ（３．２．ｏ）ヘプトー２−エンーカルポキシレ
ートから油状物として得られた。
δ（ａＤｃｘ５＞１．４５（３）Ｉ，ｄ，．Ｔ＝６．４
Ｈｚ）６．９０（２Ｈ，ｍ） ５．１０（２１■，ｓ） ５．２９（２Ｈ，ＡＢ，．Ｔ＝１４ＨＺ）５．６７（２
Ｈ，ｄ．，Ｊ＝ＩＨｚ） ７．２〜７．４（７Ｈ，ｍ） ７．５１（２Ｈ，ｄ，．Ｔ＝８．７Ｈｚ）７．６７（２
Ｈ，６，．Ｔ＝９ＨＺ） ８．１９（２Ｈ，Ｉ．ｌ，Ｊ：＝８．８Ｈｚ）実施例４
２ ５（Ｒ）．６（Ｓ）−（１（ト））一（アミノアセトキ
シ）エチル）−６−（４−シアノフエノキシ）−７−オ
キソー４−チアー１−アザビシクロ（：ｙ．２．ｏ’ｌ
ヘプトー２−エンー２−カルボン酸 ７５〜の上記アミノ酸が炭酸水素カリウムを全く使用し
ない以外は実施例１１に記載と同様の方法により１４０
■の対応する４−ニトロベンジル６−（Ｎ−ペンジルオ
キシ力ルポニルアミノアセトキシエチル）−１−（４−
メチルスルフイニル７エノキシ）−７−オキンー４−チ
アー１−アザビシクロ〔６．２。Ｏ〕ヘプトー２−エン
ー２−カルボキシレート（実施例４１参照）から得られ
た。
実施例４３ カリウム５（Ｒ），３−（４−エチルスルフイニルフエ
ノキシ）−６（Ｓ）−（１（Ｒ）一ヒドロキシエチル）
−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ（３．２．
０〕ヘプトー２−エンー２−カルポキシレート ３９ｗｋｉの上記化合物が１０．４ｆｆ’ｆの炭酸水素
カリウムおよび１００〜の１０％ｐａ／ｏを使用して実
施例１１に記載と同様の方法により５４ηの４−二トロ
ベンジル５（Ｒ），３−（４−エチルスルフイニルフエ
ノキシ＞−６１）−（１（Ｒ）一ヒドロキシエチル）−
７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ［３．２．０
１ヘプトー２−エンー２−カノレボキシレート（実施例
５５参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）１．１４（３Ｈ，ｔＪ＝７．３ＨＺ）１．
２９（５Ｈ，ｄｆｆ＝６．４Ｈｚ）３．０〜３．１（２
Ｈ，ｍ） ３．９５（ＩＨ，ｄｄ．Ｔ＝１．０および６．２Ｈｚ）
４．３２（１Ｈ，ｍ） ５．７１（ＩＨ，ｄＪ＝１．ＯＨＺ） ７．４２および７．７０（４Ｈ，ＡＢ．Ｔ＝９Ｈｚ）実
施例４４ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），６（Ｓ）−（１（Ｒ）一
ヘキサノイルオキシエチル）−３−（４−メチノレスｌ
レフイニルフエノキシ）−７−オキソー４−チア−１−
アザビシクロ〔ろ．２．０）ヘプトー２−エンー２−カ
ルポキシレート １０４１１ｖの上記化合物が６４７μ℃のヘキサン酸無
水物、５−のジクロロメタンおよび１８．３〜の４−ジ
メチルアミノピリジンを１史用して実施例９に記載と同
様の方法によりｉ５Ｑｙｙの４−二トロベンジル５（Ｒ
）．＜Ｓ（Ｓ）−（１（Ｒ）一ヒドロキシエチル）−３
−（４−メチルスルフイニルフエノキシ）−７−オキソ
ー４−チアー１−アザビシクロ〔ろ．２．０’Ｊヘプト
ー２−エンー２−カルポキシレートから油状物として得
られた。
ｐｍａｘ（ＯＤＯＱｇ）１７９５＋１７４０（θｈ）お
よび１７２０ａ＋＋−’δ（ＯＤ０４５）０．８４〜０
．８９（３Ｈ，ｍ）１．２３〜１．２９（４Ｈ，ｍ） １．４２（３Ｈ，（ｌＪ＝６．４ＨＺ）１．５３〜１．
６５（２Ｈ，ｍ） ２．２５〜２．３２（２Ｈ，ｍ） ３．９３（ＩＨ，ａａＪ＝１．４および７．５Ｈｚ）５
．２５（ＩＨ，ｄＪ＝１４ＨＺ） ５．２７〜５．５５（ＩＨ，ｍ） ５．４３（ＩＨ，ｄＪ＝１４ＨＺ） ５．６７（ＩＨ，ｄＪ＝１．４Ｈｚ） ７．３２（２Ｈ，（ｌＪ＝９ＨＺ） ７．５６（２Ｈ，ｄＪ＝８．７Ｈｚ） ７．６８（２Ｈ，ｄＪ＝８．７ＨＺ） ８．１９（２Ｈ，ｄＪ＝８．８Ｈｚ） 実施例４５ カリウム５（Ｒ），ｉｓ（８）一（１但）一ヘキサノイ
ルオキシエチル）−３−（４−メチルスルフイニルフエ
ノギシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビシク口し
ろ．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート ６５ｍ９の上記塩が１６．６ｒｎｖの炭酸水素カリウム
および１００＋ｖの１０％ｐａ／木炭を使用して実施例
１１に記載と同様の方法により１００〜の対応する４−
ニトロベンジル力ルポキシレート（実施例４４参照）か
ら得られた。
δ（Ｄ２０）０．８３（３Ｈ，ｔＪ＝／５．５ＨＺ）１
．２３〜１．２８（４Ｈ，ｍ） １．３４（己１｛，ｄＪ＝６．５Ｈｚ）１．５３〜１．
６４（２Ｈ，ｍ） ２．′５８（２Ｈ，ｔＪ＝７Ｈｚ） ２．８６（３｝｛，θ） ４．１８（ＩＨ，ｄａＪ＝１．０および５．２ＨＺ）５
．２６〜５．５１（ＩＨ，ｍ） ５．７８（ＩＨ，ｄＪ＝１．ＯＨＺ） ７．４１，７．７５（４Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝８．７ＨＺ）実
施例４６ ２−シアノチェン−６−イルクロロチオノ１ホルメート １７．７９の上記化合物が１４、２３４の２−シアノ−
６−ヒドロキシチオフエン、１７−のチオホスゲンおよ
び４．５５２の水酸化ナトリウムを使用して実施例乙に
記載と同様の方法により油状物として得られた。
ＮＭＲδ（ＣＩ）ＯＱ５）７．０４（１Ｈ，ｄ．Ｊ−５
．５Ｈｚ）７．６４（ＩＨ，ｄ，，Ｔ＝５５Ｈｚ）実施
例４７ ４−ニトロベンジルろー（２−シアノチェン−６−イル
オキシ）−２−１（Ｓ）−［１）一ジメチル−（２−メ
チルプロプー２−イル）シリルオキシエチル）−４（Ｒ
）一エチルチオアゼチジン−２−オン−１−イル）−３
−｝リメチルアセチルチオープロズノエート ４．１２の上記化合物が５．２５ｔの２−シアノチェン
−アーイルクロロチオノホルメート、６．５一のヘキサ
メチルジシラザンおよび１８．２＋ｎｔのｎ−プチルリ
チウムおよび５−のトリメチルアセチルプロマイドおよ
び実施例４に定義された５？のアゼチジノン出発物質を
使用して実施例４に記載のと類似の方法により得られた
。
ν。ａｘ（ｃＤｏｌｌ３）１７７５および１７３５ｃｍ
−’ＮＭＲδ（Ｏｎｅ’ｓ）０．０４，Ｏ、０５（６Ｈ
，２ｓ）０．８０．０．８６（９Ｈ，２ｓ） １．０９，１．１８（９Ｈ，２ｓ） １．２６（６Ｈ，ｍ） ２．７０（２Ｈ，ｍ） ５．２１（ＩＨ，ｍ） ４．２５（ＩＨ，ｍ） ５．２０〜５．４２（３Ｈ，ｍ） ６．８６〜８．２５（６Ｈ，ｍ） 実施例４Ｂ ４−ニトロベンジル３−（２−シアノチェン−６−イル
オキシ）−２−４３（Ｓ）−（１）一ヒドロキシエチル
）−４（６）一エチルチオーアゼチジンー２−オン−１
−イル）−５−｝リメチノレアセチルチオ−プロぱノエ
ート １．４１ｇの上記ｆヒ合物が４．１−の水および４、１
ｍｌの偵塩酸を使用して実施例５に記載と同様の方法に
より４，１ｖのＫｊ応する１斡）一ジメチル−（２−メ
チループロプー２−イル）一シリルオキシエチル化合物
（実施例４７参照）から得られた。
ν［ｒｌａｘ（フイルム）１７７０および１７３５ｎｎ
−’ＮＭＲδ（ＣＤＯ４３）１、１４，１．２０（９Ｈ
．２Ｂ＞１．２８（６Ｈ，ｍ） ｌ．／５２（１１｛，広い） ２．７５（２Ｈ，ｍ） ３．２９（Ｈ｛，ｍ） ４．２５（１Ｈ，ｍ） ５．３６（３Ｈ，ｔ＋θ） ６．８２〜７．４６（２Ｈ，ｍ） ７．４Ｅ３−８．２５（４Ｈ，＋ｕ） 実施例４９ ４−ニトロベンジル？ｌｔ−（２−シアノチェン−６−
イルオキシ）−２−４３（Ｓ）−Ｍ眞）一ヒトゝロキシ
エチルｌ−４１）一クロローアゼチジン−２−オン−１
−イル）−３−１リメチルアセチルチオーゾロベノエー
ト １．６７夕の上記化合物が実施例４８に定義された２．
３１ｆの１但）一ビドロキシエチルアゼチジノン誘導体
および５．２ｍｌの四塩化炭素中における４．１ミリモ
ルの塩素の溶液を使用して実施例乙に記載と同様の方法
により得られた。この生成物はｎｍｒスぱクトル中二重
ピークとして観察されるＥ異性体および２異性体の混合
物として単離される。
νｍａｘ（フイルム）１７８５および１７５５ｒｍ−’
ＮＭＲδ（ＯＤＯｊｊｓ）１．１０＊１．１６（９Ｈ＊
２ｓ）１．４１，１．４６（３Ｈ，２ｄ，Ｊ−６ＨＺ）
１．６０（ＩＨ，ａ） ３．５８（１１｛，２ｄｄ） ４．５８（１ｋ｛，ｍ） ５．３３，５．３５（２Ｈ，２８） ６．１４，６．１９（ＩＨ，２ｄ，，ｒ＝４．６ＨＺ）
６．８６〜８．２６（６Ｈ，ｍ） 実施例５０ ４−ニトロベンジル５ｉ），６（Ｓ）−（１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル）−６−（２−シアノチェン−６−イル
オキシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ〔
ろ，２，０）ヘプトー２−工冫−２−カルボキシレート １１４ｒダの上記化合物が２７５ＴＩｖの実施例４９の
生成物および７Ｑｒｒｑのイミダゾールを１史用して実
施例７に記載のと類似の方法により得られ友。
νｍａｘ（７イルム）１７９０：ｋよび１’７１５ｃｍ
−’δ（ａＤａｊ’；）１．３８（３Ｈ，ａ，ｙ−（Ｓ
．４ＨＺ）１．５９（ＩＨ，広い） ３．８７（ＩＨ，ａｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚおよび６．６Ｈ
ｚ）４．２９（Ｄｒ，ｍ） ５．３３（２Ｈ，ｑ） ５．７６（ＩＨ，ａ，，ｒ＝１．５Ｈｚ）＋！ｌ＋．−
９５（ＩＨ＋ｄ＊Ｊ−５．５ＨＺ）Ｚ５ろ（３Ｈ，ｍ） ８．２１（２Ｈ，ｄ．ＪＡＢ＝８．８ＨＺ）実施例５１ ４−ニトロベンジルｌ），３−（２−シアノナエン−６
−イルオキシ）−６（ｓ）−（１飲）一エトキシアセト
キシエチル）−７−オキソー４−チアー１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプトー２−エンー２一カルボキシレ
ート ６■の上記化合物が２０〜のエトキシ酢酸無水物、２＋
ｎｌのジクロロメタンおよび０．５■のジメチルアミノ
ピリジンをυ１用して実施例１７に記載と同様の方法ｅ
こより５叩の対Ｌ６する１０）ーヒドロキシ化合物（夷
施レリ５０μ照）から得られた。
δ（ａＤｃｊ！５）１．２５（３Ｈ，＋ｕ）１．５１（
３Ｈ，ｄ，，Ｔ−６．４Ｈｚ）３、６３（２Ｈ，ｍ） ４．０３（ＩＨ，ｄａ，，Ｔ＝１、５ＨＺおよび６．４
Ｈｚ）４．１０（２＋Ｉ，ｓ） ５．２４〜５．４４（己＋１，ｎｎ） ５７４（ＩＨ＋ｄ＋Ｊ＝１．５ＨＺ） ６．９３〜８．２６（６Ｈ，ｍ） 実施例５２ ４−ニトロベンジル５（ｕ），ｓ−（２−シアノチェン
−６−イルオキシ）−６（ｓ）−（１（Ｒ）一フエニル
アセトキシエチル）−７−オキソー４−ナアー１−アザ
ビシクロ（ｓ．２．ｏ〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレート ３．５〜の上記化合物が２５■のフェニル酢酸無水物、
２ｍｌのジクロロメタンおよび０．５ηのジメチルアミ
ノピリジンを使用して実施例１７に記載と同様の方法に
より５ｍｇの対応する１（Ｒ）一ヒドロキシ化合物（実
施例５ｏ参照）から得られた。
δＣＯＤＯ１．５＞１．４１（３Ｈ，ｄ，．Ｔ＝６．５
ＨＺ）３．６１（２Ｈ，ｍ） ３−９４（ＩＨＴｄｄｒＪ−１．６Ｈｚおよびス７Ｈｚ
）５．２２〜５．４３（５Ｈ，ｍ） ５．５５（ＩＨ，（１，Ｊ＝１．６ＨＺ）６．８９（Ｉ
Ｈ，ｃｌ，Ｊ＝５Ｈｚ） Ｚ５１（ろＨ，ｍ） ８．２０（２Ｈ，ｄ，ＪＡＢ＝８．８Ｈｚ）実施例５３ カリウム５（ＲＬ３−（２−シアノチェン−６−イルオ
キシ）−６（Ｓ）−（１（Ｒ）−（フエニル゛アセトキ
シ）エチル）−７−オキンー４−チアー１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘゾトー２−エンー２−カルボキンレ
ート ２．５〜の上記化庁物が０．４・ｒｖの炭酸水素カリウ
ムを使用して実施レ｛ｊ１１に自己載と同様の方法によ
リ３．５ｍ＆の対［しする４−ニトロペンジルカルボキ
シレート（実施列５２参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）１−３８（３ＨｒｄＪ工６−５ＨＺ）３．
６０（２Ｈ，ｓ） ４．０８（ＩＨ，ｄｄＪ＝１．６Ｈｚおよび７．７ＨＺ
）５．３０（ＩＨ，ｍ） ５．８５（ＩＨ，ｄＪ＝１．６＋｛ｚ）７．１０（ＩＨ
，ｄＪ＝５ｆ｛ｚ） ７．８７（１｝｛，ｄ．Ｔ＝５ＨＺ） 実施例５４ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），３−（２−７アノチェン
−６−イルオキシ）−６（Ｓ）−（１（Ｒ）−トリフル
オロアセトキシエチル）−７−オキンー４一チアー１−
アヂビシクロ［３．２．ＯＪヘプトー２−エンー２−カ
ルボキ７レー１・ ２．９ｆｆ９の上記化合物が１５μｌのトリフルオ口酢
酸無水物、２ｒｎｌのジクロ口メタンおよび０．５ｍＬ
ｉのジメチルアミノピリジンを使用して実施例１７に記
載と同様の方法により５ｍｙの苅応ずる１←）一ヒドロ
キシ化合物（実施列５ｏ参照）から得られた。
δ（ＯＤＯＪ２３）１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，）４．１１（１Ｈ，ｄｄ，．Ｔ＝１，５ＨＺおよび
７ＨＺ）５．２８〜５．４５（３Ｈ，ｍ） ５．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）６．９３（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）７．２８〜Ｂ。２３（５Ｈ，ｍ
） 実施例５５ ４−ニトロベンジル５斡），６（ｓ）−（ｉ（ｒｔ）一
（４−クロロベンゾイｌレ）オキシエチル）−３−（２
−シアノチェン−６−イルオギシ）−７−オキソー４−
チアー１−アザビシクロ［３，２．０）ヘプトー２−エ
ンー２一カルポ共−シレート３．１〜の上記化合物が６
０ｒｎ９の４−クロロ安息香酸無水物、５ｒｕｅのジク
ロロメタンおよび０．５〜のジメチルアミノビリジンを
使用して実施例１７に記１或と同ａｆの方法により５■
の対−２する１（Ｒ）一ヒドロキシ化合物（尖施例５０
参照）から得られた。
δ（ｃＤａｆ！．３）１．５５（ろ上｛，ｔｉ，．Ｔ＝
６．４Ｈｚ）４．１２（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚお
よび６．８ＨＺ）５．２６，５．４０（２Ｈ，Ａｂ，Ｊ
’＝１４Ｈｚ）’５（ＩＨ，ｎ＋） ５．８６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）６．９５（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７３５〜８．２０（９Ｈ，ｍ） 実施例５６ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），３−（２−シアノチェン
−６−イルオキシ）−６Ｇ）−（１但）一シクロぱンチ
ルアセトキシェチル）−７−オキソー４一チアー１−ア
ザビシクロ〔ろ．２．０〕ヘプトー２−エンー２−カル
ボキシレート ５４！確の−１一記化合物が２５ｒｒｑのシクロ深ンチ
ル酢酸無水物、２−のジクロ口メタンおよび０．５ｍｙ
のジメチルアミノピリジンを使用して実施例１７に記載
と同様の方法により５〜の対１，ムする１（Ｒ）一ヒド
ロキシ化合物（実施列５ｏ参照）から得られた。
δ（ＯＤＯｕｘ）１．１〜２．２（９Ｈ，ｍ：１１．４
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｖ）２．３１（２Ｈ，ｄ，
．Ｔ＝７Ｈｚ） ３．９８（ＩＨ，ｄａ，，ｒ−１．６Ｈｚおよび７．３
Ｈｚ）５．２４，５、３３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ−１３．７
Ｈｚ）５．５０（ＩＨ，ｍ） ５．７３（ＩＨ，ｄ，．Ｔ＝１６Ｈｚ）６．９２（ＩＨ
，（１，Ｊ＝５５ＨＺ）７．５２．（１Ｈ，ｄ，．Ｔ＝
５．５Ｈｚ）７．５５（２Ｈ，（１，Ｊ＝８．８ＨＺ）
８．２０（２ＨＪｓＪＡＢ＝８．８ＨＺ）実施例５７ ４−ニトロベンジル５（ｈＬ３−（２−シアノチェン−
６−イルオキシ）−６（８）一（１似）一シクロプ口ピ
ル力ルポニルオキシエチル）−７−オキンー４−チアー
１−アザビシク口〔６。２．０〕ヘプトー２−エンー２
−カルボキシレート ５．２ｒｔｒｙの上記化合物が６ｌＩクのシクロプロノ
ξンカルボン酸無水物、２ｔｎｅのジクロロメタンおよ
び０．５１１１ｉ１のジメチルアミノピリジンｋｊＺ用
して実施例１７に記載と同様の方法によ９５〜の対応す
る１（Ｒ）一ヒドロキシ化合物（実施例５０参照）から
得られた。
δ（ｏｎｃｕ３）０．８３〜１ろろ（４ｉ｛＋ｍ）１．
４２（ろＨ，（１，Ｊ＝６ＨＺ） １．７０（ＩＨ，ｍ） ４．０１（ＩＨ，ａａ，Ｊ＝１．５Ｈｚおよび７Ｈｚ）
５．２４〜５．３５（３Ｈ，ｍ） ５．７３（ＩＨ，σ９Ｊ＝１．５Ｈｚ）６．９３（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．５５（３Ｈ，ｍ） ８．２０（２Ｈ＋ａｌＪｐ，Ｂ＝８ＢＨＺ）実施例５８ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），６１）−（１（Ｒ）一ア
セトキシエチノレ）一己＝（２−７アノチェン−６−イ
ルオキシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプトー２−エンー２一カルボキシ，レ
ート ７５ｙ＋ｒの上記化合物がＯ−４ｍｌの酢酸無水物、１
０＋／ｔのジクロロメタン分よび１５１Ｉ９のジメチル
アミノピリジンを使用ｌ７て実施例１７に記載と同様の
方法によりｉｏｏｍｙの対応する１ぐ０−ヒドロキシ化
合物（実施例５０参照）から得られた。
δ（ＣＤＯＲ３）１．４２（３Ｈ，ｄ，．Ｔ＝６．４Ｈ
ｚ）２．０６（３Ｅ｛，６） ４．００（１Ｈ，ｄａ，Ｊ＝１．６１｛ｚおよび７４Ｈ
Ｚ）５．２１〜５４５（ろＨ，ｍ） ５．７５（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．６１ｔｚ）６．９２（Ｉ
Ｈ，ｄ，．Ｔ＝５．５Ｈｚ）７．５２（３Ｈ，ｍ） ８．２１（２Ｈ，ｄ，ＪＡＢ＝−８．８Ｈｚ）実施例５
９ カリウム５（Ｒ），６Ｈ−（１（ｔ）一アセトキシエチ
ル）−ｓ−（２−シアノチェン−６−イルオキシ）−７
−オキソー４−チアー１−アザビシクロ［３．２．０：
］ヘゾトー２−エンー２−カルポキシレート ３５■の上記塩が１３．６ｌＩｖの炭酸水素カリウムお
よび７Ｑｕｒｇの１０％ＰｄＺｃを使用して実施例１１
Ｋ記載と同様の方法により７Ｑ＃ｑの対応する４−ニト
ロベンジルカルボキシレート（実施例５８参照）から得
られた。
δ（ＤＭｓｏ）１．２７（３Ｈ，ｄ，．Ｔ＝６Ｈｚ）２
．０２（３Ｈ，ｓ） ４．１０（ＩＨ，ｍ） ５．１２（ＩＨ，ｍ） ５．７１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）７．１０（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝−５．５Ｈｚ）７．９６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝５
．５Ｈｚ）実施例６０ カリウム５（Ｒ），？＋−（２−シアノチェン−６−イ
ルオギシ）−６（Ｓ）−（１帖）一トリフルオロアセト
キシエチル｝−７−オキソー４−チアー１一アザビシク
ロ〔６。２．０〕ヘプトー２−エンー２一カルポキシレ
ート ２ｔｔｒｇの上記化合物が０．５１１ダの炭酸水素カリ
ウムおよび２〜の１ｏ％ｐａ／ｃを１史用して実施例１
１に示されたのと同様の方法によ！）２．９ｍｇの７・
ｊ応ずる４−ニトロベンジル力ルポキシレート（実施例
５４参照）から得られた。
実施例６１ カリウム５（Ｒ），６−（２−シアノチェン−６−イル
オキシ）−６（Ｓ）−（１（Ｒ）−（２−エトキシアセ
トキシ）エチＩレ）−７−オキソー４−チアー１−アザ
ビシクロ〔６。２．０〕ヘプトー２−エンー２−カルボ
キシレート ２ｍｇの上記化合物が０．５ＴＪｆの炭酸水素カリウム
および２〜の１０％Ｐｃｔ／Ｏを使用して実施例１１に
示されたのと同様の方法により２．９ＷｒＩ！の対応す
る４−ニトロベンジル力ルポキシレート（実施例５１参
照）から得られた。
実施例６２ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），３−（２−シアノチェン
−６−イルオキシ）−６（Ｓ）−（１ｍ）一シクロプ口
ピルカルボニルオキシエチル）−７−オキソー４−チア
ー１−アザビシク口〔ろ．２．０３ヘプトー２−エンー
２−カルボキシレート ２．１岬の上記化合物が０．４１＋ｖの炭酸水素カリウ
ムを使用して実施例１１に記載と同様の方法によｂ５．
１ｍｇの対応する４−ニトロベンジルカルボキシレート
（実施例５７参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）０．７９−１．３５（４Ｈ，ｍ）１．３８
（６Ｈ，ｄＪ＝？ＳＨＺ） １．７０（１Ｈ，ｍ） ４．２１（１Ｈ，ｄｅｌ．Ｔ＝１．５Ｈｚおよび７Ｈｚ
）５．３０（ＩＨ，ｍ） ５．８５（ＩＨ，ｄ．Ｔ＝１．５Ｈｚ）７．１８（ＩＨ
，ｄＪ＝５．５Ｈｚ） １８５（ＩＨｔｄＪ＝＋５，５ＨＺ） 実施例６６ カリウム５（Ｒ），５−．（２−シアノチェン−３−イ
ルオキシ）−（Ｓ（Ｓ）−（１（Ｒ）−｛シクロぱンチ
ルアセトギシ｝エチル）−７−オキソー４−チアー１−
アヂビシクロ［５．２．０）ヘプトー２−エンー２−カ
ルボキシレート ２．５１ｉの上記化合物が０．４１ｎ？の炭酸水素カリ
ウムを使用して＃．ｂ１■例１１に記載と同様の方法に
より３．３〃クの対応する４−ニトロベンジル力ルポキ
シレート（実施例５６参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）１．１〜２．２（９Ｈ＋ｍ）１．４１（３
Ｈ，ｃＬＪ＝６．４ＨＺ）２％）０（２Ｈ，ｍ） ４．１１（ｉＨ，ｄｄＪ＝１．６ＨＺｉ’よび７．３Ｈ
ｚ）５．３０（ＩＨ，ｍ） ５．８５（１Ｈ，ｄＪ−１６Ｈｚ） ７．１８（ＩＨ，ｄＪ＝５．５ＨＺＣ ７．８５（ＩＩｆ，ｄＪ＝５．５Ｈｚ）実施例６４ カリウム５（吠），３−（２−ンアノチェンー３−イル
オギシ）−６（Ｓ）−（１但）−｛４−クロロペンゾイ
ルオギシ｝エチル）−７−オギソー４−チアー１−アザ
ビシク口（３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルボ
キシレート ２．５〜の上記化合物が０４〃ｌの炭酸水素カリウムを
使用して実施例１１に記載と同様の方法により６．０■
の対応する４−ニトロベンジルヵポキシレート（実ｊ，
モ例５５参照）から得られた。
δ（ｎ２ｏ）１．４２（ろＨ，ｄＪ＝６ＨＺ）４．２２
（ＩＨ，ｄ．ｄ．Ｔ＝１．５ＨＺおよび７ＨＺ）５．５
（ＩＩＩ，ｍ） ５．８９（ＩＨ劃Ｊ＝１．５Ｈｚ） ７．１５（ＩＩ｛，ｄ．Ｔ＝５５ＨＺ）７．４０（２Ｈ
，ｄｆｆ−９Ｉ｛ｚ） ７．７５（２Ｈ，ｄＪ＝９Ｈｚ） ７．８５（ＩＨ，ｄＪ＝５．５Ｈｚ） 実施例６５ カリウム５（Ｒ），６Ｇ’３）−（１但）一ヒドＣｌキ
シエチル）−３−（２−シアノチェン−６−イルオキシ
）−７−オキンー４−チアー１−アザビンクロ〔ろ．２
．０）ヘゾトー２−エンー２−カルポキシレート ２０６ηの上記塩が６３．４Ｗクの炭酸水末カリウムお
よび３００Ｉクの１０％Ｐｄ力を使用して実ＩＩ岨例１
１に記載と同様の方法によ妙５００〜の対応する４一ニ
トロベンジルカルボキシレート（実施例５０参照）から
得られた。
δ（Ｄ２０）１．２７（３Ｈ劃ｔＪ＝６．４Ｈｚ）５．
９８（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚおよび７．２Ｈｚ）
４．２４（ＩＨ，ｍ） ５．７４（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）７．０４（ＩＨ
，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．７５（ＩＨ，（１，．Ｔ＝
５．５ＨＺ）実施例６６ ４−ニトロベンジル５（Ｒ）−３−（４−エチルスルフ
イニル７エノキシ）−．５（Ｓ）−（１（Ｒ）一ヘキサ
ノイルオギシエチル）−７−オキソー４−チアー１−ア
ザビシクロ（３．２．０）ヘプトー２−エンー２−カル
ボキシレート １２３ηの上記化合吻が６５０μ℃のへキサン酸無水物
、８ＷＬｔのジクロロメタンおよび２５ｔｑのジメチル
アミノピリジンを使用して実施例１７に記載と同様の方
法により１７８ｇＩＱの対応する１０）一ヒドロキシエ
チル化合物（実施例５５参照）から得られた。
δ（ｃＤａ４Ｓ）０．８３〜０．９２（３Ｈ，ｍ）１．
１２〜１．２５（４Ｈ，ｍ） １．４２（３Ｈ，ｄＪ＝６．４ＨＺ） １．５６〜１．６７（２Ｈ，ｍ） ２−７６ｖ２−９１（２Ｈ＊ＡＢｑＪ−７５およびＪＡ
Ｂ＝１４８ｔｈ）３．９０（ＩＨ，ｄｄ，Ｔ＝１．４お
よび７．７Ｈｚ）５．２４，５．４２（２Ｈ，ＡＢ．Ｔ
＝１３．７ＨＺ）５．２６〜５．３１（ＩＨ，ｍ） Ｚ３０（２Ｈ，（１，ｒ＝８．８Ｈｚ）７．５６（２Ｈ
，ｄＪ＝８．７Ｈｚ） １６５（２ＨＴｄ−ｒ；８．７ＨＺ） ８．２０（２Ｈ，ｄＪ＝８．７Ｈｚ） 実施例６７ カリウム５（Ｒ）−１−（４−エチルスルフイニルフー
エノキシ）−６（Ｓ）−｛１（Ｒ）一ヘキサノイルオキ
シエチル｝−７−オキンー４−チアー１−アザビシクロ
〔ろ．２．０）ヘプトー２−エンー２−カルポキシレー
ト ４９１＃の上記塩が２０■の炭酸水素カリウムおよび１
０■の１ｏｓｐａ，”ａを使用して実施例１１に記載と
同様の方法により１２３〜の４−二トロベンシル５（ａ
）−ｓ−（４−エチルスルフイニルフエノキシ）−６（
Ｓ）−（１（Ｒ）一ヘキサノイルオギシエチル）−７−
オキンー４−チアー１−アサヒシクロ（３．２．０）ヘ
プトー２−エンーカルポキシレートから得られた。
実施例６８ ４−ニトロベンジル５（Ｒ），６（Ｓ）−（ＩＲ−ヘキ
サノイルオキシエチル）−３−（４−メチルスルホニル
フエノキシ）−７−オキンー４−チアー１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプトー２−エンー２−カルボキシレ
ート ９３■の上記化合物が５４７ｂｎのヘキサン酸無水物，
５ｍ／のジクロロメタンおよび１８〜の４−：）メチル
アミノピリジンを使用して実施例１７に記載と同様の方
法Ｋより１６０■の４−二トロベンジル５Ｒ，６Ｂ−（
ＩＲ・・ヒドロキシェｆル）−５−（４−メｆルスルホ
ニルフエノギシ）−７−オキソー４−チアー１−アザビ
シク口〔ろ．２．０］ヘプトー２−エンー２−カルボキ
シレートから油状物として得られた。
δ（ＯＤＯＱ３）０．８７（３Ｈ，ｔＪ＝６．７ＨＺ）
１．２２〜１．２１３（４Ｈ，ｍ） １．４３（３Ｈ，ｄ：ｆ＝６．４Ｈｚ）１５４〜ｔ６６
（２Ｈ＊Ｆｌ） ２．３０（２Ｈ，ｔＪ＝７．４Ｈｚ） ３．０８（３Ｈ，ｓ） ５．９８（ＩＨ，ｄ４Ｊ＝１．５および７４Ｈｚ）５．
２３（ＩＨ，ｄＪ＝１４ＨＺ） ５．２６〜５．３７（ＩＨｔｍ） ５．４０（ＩＨ，ｄＪ−１４ＨＪ ５．７３（ＩＨ，ｄＪ＝１．５Ｈｚ） ７．３１（２Ｈ，ｔｌＪ＝８．５Ｈｚ）７．５３（２Ｈ
，ｄＪ＝８．５Ｈｚ） ７．９７（２Ｈ，ｄｆｆ＝８．５Ｈｚ）８−１９（２Ｈ
ｒｄＪ−８５ＨＺ） 実施例６９ カリウム５（Ｒ），６（Ｓ）−（１い）一ヘキサノイル
オキシエチル）−３−（４−メチルスルホニルフェノキ
シ）−７−オギソー４−チアー１−アザビシクロ［３．
２．０１ヘプトー２−エンー２−カルボキシレート ２７ｒｒリの土ユ紀塩が１１ｎｑの炭酸水素カリウム訃
よび１０ｎＩｒｑの１０％ｐａ／ｃを使用｛−て実Ｉｒ
ｆｉ例１１に記載と同様の方法により７５ｔｎｅの対応
する４−ニトロベンジルカルボキシレート（実ｂｈＡ６
Ｂ参照）から得られた。
δ（Ｄ２０）０．８５（３Ｈ，ｔＪ＝６．７ＨＺ）１．
２２〜１．３＋２（４Ｈ，ｎｎ） １．３５（３Ｈ劃．Ｔ＝６．５ＨＺ） １．４３〜１．６５（２Ｈ，ｍ） ２．５９（２Ｊｔ．Ｔ＝７．２Ｈｚ） ３．２４（３Ｈ，ｓ） ４．２２（ＩＨ，ｄｄＪ＝１．５および５３ＨＺ）５．
：２６〜５．３５（ＩＨ，ｍ） ５．８２（ＩＨ＊（ｌＪ−１−５Ｈｚ）７．４２，７．
９７（４Ｈ，ＡＢＪ−８．９ＨＺ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式！ を有する化合物〔ここで上式中、 Ｒは水累原子またはカルボキシルエステル化基であり、 Ｒｌはベネム猿構造の２一位に結合した酸素原子に環炭
    累原子で結合したフエニル、ナ７チル、チェニル、ピリ
    ジル、キノリルｔ７ｈはイ″″″鼾ｈ′．ｚｔｈ６ｈ＊
    “．。９６かまたはハロゲン原子および一〇Ｈ，−ＮＨ
    ２、一Ｎ０２、−ＱＮ，−Ｎ５：Ｒ５−・、Ｒ３０−、
    Ｒ５Ｂ−、Ｒｓ−ｒｓ，ｏ−、Ｒ５−８０２−、Ｒ”Ｃ
    Ｏ−、Ｂ５０−Ｃ”Ｑ，−、Ｒ”７ＣＯ−０−、Ｈ２Ｎ
    −ＣＯ−、Ｒ３−ＣＯ−Ｎ■Ｉ−？、ＮＨ？２＝Ｃｑ＝
    ＮＨｉ、静一蝦，２−ＮＩＩ〒、ＮＴＩ２−ＳＯｉ−Ｎ
    Ｈ＝、Ｈ２Ｎ−ＢＯ２７：、・．”−ＣＦ５、−ＢＣＦ
    ５、−ＢＯＣＦ！１、＝８０２ＣＦ５およびＨＯ−？Ｃ
    Ｃｌ一基（・ここでこれらの基においてＲ５、Ｒ５１お
    よびＲ３“はそれぞれ同一また抹異なりて１〜４個の炭
    素原．子を有するアルキル基を表わす）から選択される
    同一ま次は相Ａりうる１個、２個または３個の置換基に
    より置換されたものであり、 ｆｉ２ｉｊ （１）水累であるかまたは （ｉ＋）１〜１５個の炭累原子を有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキル基であってこれらアルキル基は未置換で
    あるかまたは以下のａ）〜ｈ）項すなわち ａ）４個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル
    およびアルキニル基、 ｂ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルおよび
    シクロアルケニル基、 Ｃ）未置換であるかまたは、４個までの炭素原子を有す
    るアルキル、アルキルチオおよびアルコキシ基、ハロゲ
    ン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ
    ル基、式−ＣＯＯＲ４（式中Ｆｌ４Ｆｉ．４個までの炭
    素原子を有するアルキル基である）を有する基、アミド
    およびスルホンアミド基、式−ク：（式中１｛５および
    Ｒ６は同一または異なりてそれぞれ水素原子または基−
    ＣＯＲ４、−８０２１１４まｆｃは｝｛４（これら式中
    Ｒ４は前記定毅のとおりである）を表わす）を有する基
    から選択される同一または相異なりうる１個またはそれ
    以上の置換基によって置換されていてよいアリール基、 ｄ）トリフルオロメチルおよび２，２．２−トリフルオ
    ロエチル基、 ｅ）ハロゲン原子、 ｆ）ヒドロキシ基、４個までの炭素原子を有するアルコ
    キシ基、およびアリールオキシ基（ここでアリール部分
    は前記Ｃ）項に定餞されたようにしてｒ！ｔ換されてい
    ることができる〕、弐Ｒ２ＣＯ２を有するアクルオキク
    基および式１｛２ＣＯ−を有するアシル基（これら式中
    Ｒ２は前記定餘のとおりである）、 ｇ）シアンおよびアジＦ基、および １１）アミン基および式一ク：（式中Ｒ５およびＲ６は
    前記り項に定餞されたとおりである）を有する基、 から選択される同一″１次は相異なりうる１個またはそ
    れ以上の置換基によって置換されたものであるかｔ次は （ｉｉｉ）３〜７個の炭累原子を有しそして未置換であ
    るかまたはアルキル基Ｒ２について前記定餞されたよう
    にして置換されていてよいククロアルキル基であるか、
    または ４ｖ）未置換であるかまたは前記Ｃ）項に定義されたよ
    うにして置換されていてよいアリール基である〕。 ２）ｌが未置換７エニル基であるかまたは塩素、弗素、
    トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、ニトロ、７ア
    ノ、アミノ、メチルチオ、メチル力ルポニルアミノ、メ
    チルスルホニルアミノ壕たはメチルアミノカルボニルア
    ミノ基によって置換され７”Ｃ７エニル基であるかまた
    はメチルまたはメＩ・キシ基の２個ま７′ｃは３個によ
    って置換されたフエニル基であるかまたは１または２個
    のメチル置換基を有する複素環式基である前記特許蛸求
    の範囲第１項ｉ［５載の化合物。 ３）Ｒｊ７５ｆヒ１・゛ロキシ、アセトキシ、メチルス
    ル７イニルまたはメチルスルホニル基によって置換され
    たフエニル基である前記特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ４）Ｒが２０個までの炭素原子を有する未置換ま几は置
    換された脂肪族、環状脂肪族、猿状脂肪族一脂肪族、ア
    リール、芳香脂肪族、複素猿式または複素環式一脂肪族
    アルコールの残基であるかまたはシリルまたはスタンニ
    ルである前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）カルボキシルエステル化基Ｒが加水分解、光分解、
    還元ま九は酵累作用またはかかる方法の任意の２３１た
    けそれ以上により除去されて遊離の酸を生成しうるもの
    である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒが１）一二トロベンジル、フタリジル、ピパロイ
    ルオキシメチル、アセグールメチルｔｉはアセトキシメ
    チル基てある前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）カルボキシルエステル化基Ｒが生理学的に解裂され
    うるものである前記特許！！〃求の範囲第１項記載の化
    合物。 ８）Ｒ１が未置換であるかまたは前記特許請求の範囲第
    １項に定餞されたようにして置換され穴フエニルまたは
    チェニル基である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ？）基Ｒ’カ（ｃ１〜Ｃ４）一アルキルスルフィニル、
    （０１〜ｃ４）−アルキルスルフエニル、ニトリルおよ
    び／またはハロゲンによって置換された前記特許請求の
    ＲＣＢ囲第８項記載の化会物。 １０）基Ｒ１が弗累により置換された前記特ｉ！Ｆ！Ｙ
    ｛求の範囲第８項記載の化合物。 １１）Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ５）一アルキル、（Ｃ５〜Ｃｙ
    ）−７クロアルギル、水素または生理学的に耐容しうる
    塩基の陽イオンである前記特許趙求の範囲第８項記載の
    化合物。 １２）ｒｔが水素原子である前記特許詰求の範囲第１〜
    ３項のいずれか１項に記載の式■を有する化合物の生理
    学的に耐容しうる塩。 １３）前記特Ｆｒ精求の範囲第１項記載の一般式１を有
    する化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式■ （式中ＲおよびＲ１は前記特許請求の範囲第１項に定義
    されたとおりである）を有する化合物を前記特許請求の
    範囲第１項に定義された基Ｂ２を包含するアシル化剤と
    反応させ、そして所望ならば下記ａ）〜ｈ）項記載の工
    程すなわち ａ）式１のエステルの相当する遊離の酸への変換、 ｂ）式１の遊離の酸のそのエステルへの変換、Ｃ）式Ｉ
    の化合物のエステル変換、 ｄ）式ｌの遊離の酸またはエステルの塩への変換、 ｅ〕エステル化基Ｒ以外の存在する任意の保護基の除去
    、 ｆ）基Ｒ２の他の基１｛２への変換、 ｇ）基Ｒ１の１〃換基のＲ１の他のｆｌ！ｔ換基への変
    換、および ｈ）基Ｒ２の置換基のＢ２の他の置換基への変換 の任意の一つ１次はそれ以上を任意の所望の＋１１＜序
    で実施することからなる方法。 １４）式■の化合物が弐■ （式中ＲおよびＢ１は前記定義のとおりでありＲ９は１
    〜４個の縦素原子を有するアルキル基またはフエニル基
    でありそして１１１０は塩素まｋは臭素原子である）を
    有する化合物を塩基と反応させることにより製造される
    前記特許時求の範囲第１６項記載の方法。 １５）式Ｉｌｌの化合物が弐■ （式中Ｉｔ、Ｒ１およびＲ９は前記定義のとおりであり
    Ｈ８は１〜８個好ましくは１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル基、４個までの炭素原子を有するアルケニル基
    、またはフエニル基である）を有する化合物をハロゲン
    化することにより製造される前記特許請求の範囲第１４
    項記載の方法。 １６）薬学的に適する担体と混合または組合せられた前
    記特許ｉＦＪ求の範囲第１項記載の式Ｉを有する化合物
    またはその生理学的Ｋ耐容しうる塩またはかかる物質の
    ２種類またはそれ以土の混合物を活性成分として包含す
    る薬学的製剤。 １７）β−ラククム抑制剤および／筐たは抗菌剤として
    使用するための前記ｌ持許ｆｌｉ’Ｊ求の範囲第１項記
    載の式Ｉを有する化合物またはその生理学的に耐容しう
    る塩。 １８）Ｒが前記特許趙求の範囲第１項に定義されたとお
    りであり、そしてＢ１が（Ｃ＋〜Ｃ４）一アルキルスル
    フイニル、”．（ｃ１〜Ｃ４）一アルキルスルホニルお
    よび／またはニトＩＪルによって置換されたチェニルで
    あるかまたはＢ１がエチルスルフイニルまたはエチルス
    ルホニルによって置換されたフエ・ニルである式■を有
    する化合物。
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