JPH0440357B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0440357B2 JPH0440357B2 JP54136515A JP13651579A JPH0440357B2 JP H0440357 B2 JPH0440357 B2 JP H0440357B2 JP 54136515 A JP54136515 A JP 54136515A JP 13651579 A JP13651579 A JP 13651579A JP H0440357 B2 JPH0440357 B2 JP H0440357B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- azide
- lower alkyl
- phenyl
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 39
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- COEVCVNEWNQPFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxoazetidin-2-yl)propyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C)C1CC(=O)N1 COEVCVNEWNQPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMYJNHMPOAVSQZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-dienyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C(C)C=C WMYJNHMPOAVSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWMRFFJBRCEWGR-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxypropan-2-yl)azetidin-2-one Chemical compound OCC(C)C1CC(=O)N1 BWMRFFJBRCEWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 101100460146 Arabidopsis thaliana NEET gene Proteins 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQFTVQCIQJIQW-UHFFFAOYSA-N N-Phenyl-2-naphthylamine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1NC1=CC=CC=C1 KEQFTVQCIQJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- JCCYXJAEFHYHPP-UHFFFAOYSA-L dilithium;2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O JCCYXJAEFHYHPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUDQKIQYSAEA-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1COC(Cl)=O PDWUDQKIQYSAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFLPLLFLYNXQG-GCNVZAOGSA-N (5R)-3-[4-(aminomethyl)phenyl]-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C(=C(N2[C@H]1C(C2=O)C(C)O)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)CN YQFLPLLFLYNXQG-GCNVZAOGSA-N 0.000 description 1
- IYPZTSDEYRDCBO-MBOVBSECSA-N (5r)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)[C@H]21 IYPZTSDEYRDCBO-MBOVBSECSA-N 0.000 description 1
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDJTROUYNWQTC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxoazetidin-2-yl)prop-1-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C(C)C1CC(=O)N1 KDDJTROUYNWQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDHNPZEXZGTEL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methoxy]oxane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1COC1OCCCC1 QQDHNPZEXZGTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZAMJVESILJGH-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-cyanoethyl)phosphanyl]propanenitrile Chemical compound N#CCCP(CCC#N)CCC#N CHZAMJVESILJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)O[Cr](O)(=O)=O BCEIUDAMUFAQMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000982698 Prorodonopsis coli Species 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 101100184046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mid1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N Tiglaldehyde Natural products CC=C(C)C=O ACWQBUSCFPJUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WNCNPKWLBGRXKX-UHFFFAOYSA-M [Br-].C1=CC([Mg+])=CC=C1COC1OCCCC1 Chemical compound [Br-].C1=CC([Mg+])=CC=C1COC1OCCCC1 WNCNPKWLBGRXKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- DYGFABVCRVUGGG-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloro-2-(2-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(Cl)N1CCC1=O DYGFABVCRVUGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRXMTAQOJEIBL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-2-(2-oxoazetidin-1-yl)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)N1CCC1=O UGRXMTAQOJEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LCKIPSGLXMCAOF-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(O)C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LCKIPSGLXMCAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M novobiocin(1-) Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C([O-])=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-M 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UTYRQCFTOYUATF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(chloro)silane Chemical compound CC(C)(C)[SiH2]Cl UTYRQCFTOYUATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- ACWQBUSCFPJUPN-HWKANZROSA-N trans-2-methyl-2-butenal Chemical compound C\C=C(/C)C=O ACWQBUSCFPJUPN-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は１−，６−及び２−置換−１−カルバ
−２−ペネム−３−カルボン酸（）に関するも
のである。該化合物及びその医薬的に使用し得る
塩は、抗生物質として有用である。 本発明は式 （式中、R3は低級アルキルでありそしてR4はフ
エニル、アミノ低級アルキル、アミノ低級アルキ
ルフエニル、低級アルケニル又はアミノ低級アル
キルフエニルである。）の化合物及びその薬学的
に許容し得る塩に関する。 本発明は、また、このような化合物（）を製
造する次に示す方法： 式 式中Ｒ及びR10は容易に除去できる保護基であ
る。）の化合物をグリオキシレートエステル（エ
ステル部分は医薬的に使用しうるエステル部分又
は容易に除去できる保護基でR′である。）で処理
せしめて構造式 を有する化合物を得、次いでハロゲン化せしめて
構造式 （式中、Ｘはハロゲンである。）を有する化合物
を得、次いでトリフエニルフオスフイン及び穏や
かな水性加水分解で処理せしめて構造式 （式中、φはフエニルである。）を有する化合物
を得、ついで酸化剤で処理して構造式 を有する化合物を得、次いで上記構造式の化合物
をケトンに変換せしめて構造式 （式中、R4′はフエニル、アジ化低級アルキル、
アジ化低級アルキルフエニル、低級アルケニル又
はアジ化低級アルケニルである。）を有する化合
物を得、この化合物を環化して構造式 を有する化合物を得、この化合物から保護基R10
及びR′を除去し、R4′がアジ化低級アルキル又は
アジ化低級アルキルフエニル又はアジ化低級アル
ケニルである場合には−N3を−NH2に変換する
ことを特徴とする方法に関する。 さらに、本発明は、化合物（）を製造する次
に示す方法： 式 （式中、φはフエニルであり、R3は低級アルキ
ルであり、R10は容易に除去できる保護基であ
る。R′は医学的に使用できるエステル部分又は
容易に除去できる保護基である。）の化合物をケ
トンに変換せしめて構造式 （式中、R4′はフエニル、アジ化低級アルキル、
アジ化低級アルキルフエニル、低級アルケニル又
はアジ化低級アルケニルである。）を有する化合
物を得、この化合物を環化して構造式 を有する化合物を得、この化合物から保護基R10
及びR′を除去し、R4′がアジ化低級アルキルまた
はアジ化低級アルキルフエニルまたはアジ化低級
アルケニルである場合には−N3を−NH2に変換
することを特徴とする製造方法に関するものであ
る。 新規な抗生物質に対する継続した要求がある。
不幸にして、継続した広範囲な新規の使用は選択
的に病原菌の抵抗性菌株を生ずるために、抗生物
質の固定された安定な有効性はない。更ち、既知
の抗生物質、或る型の微生物に対してのみ有効で
あるという不利点を有している。 従つて、本発明の一つの目的は、動物及び人間
の治療及び無生物系に有用な新規な級の抗生物質
を提供せんとするものである。これらの抗生物質
は、Ｓ・オーレウス、Strep、ピオゲナス及び
Ｂ・サブチリスのようなグラム陽性細菌及びＥ・
コリー、プソイドモナス、プロテウス・モルガニ
ー、セラチア及びクレブシエラのようなグラム陰
性菌を包含する広範囲の病原菌に対して活性であ
る。本発明の他の目的は、このような抗生物質を
製造する科学的方法を提供せんとするものであ
る。 本発明の化合物〔上記の（）〕は、次の図式
によつて有利に製造される。 式中、R3は前述した通りである。Ｒは容易に
除去できる保護基である。R′は、また、医薬的
に使用できるエステル部分であつてもよい。例え
ば、普通保護基Ｒはアシル例えば低級アルカノイ
ル、アルアルキルカルボニルなど例えばアセチ
ル、ブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、フオルミル、トリフルオロア
セチルなどまたはトリアルキルシリル例えばトリ
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル基
である。例えば、普通、閉鎖基R′は置換された
または置換されないアルキル、アルアルキル、ア
ルケニルなど例えばベンジル、Ｐ−ニトロベンジ
ル、Ｏ−ニトロベンジル、ピバロイルオキシメチ
ル、ブロモ−ｔ−ブチルなどである。 前記反応図式において、適当に置換されたアゼ
チジノン(1)をグリオキザレートエステル例えばベ
ンジルグリオキサレートと反応せしめて相当する
１−（ベンジルオキシカルボニルヒドロキシメチ
ル）アゼチジノン(2)を形成させる。反応１→２
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような
溶剤中において約25℃乃至還流温度で２〜10時間
有利に実施される。充分に反応剤を溶解しそして
反応の所望の過程において不活性または実質的に
不活性であれば、溶剤については制限はない。ハ
ロゲン化反応２→３は、何れかの種々な公知のハ
ロゲン化手段によつて実施し得る。適当な試薬
は、SOCl2、POCl3、塩化オキザリルなどを包含
する。好適な塩素化手段は、テトラヒドロフラン
（THF）、エーテル、CH2Cl2などのような溶剤中
においてピリジン、トリエチルアミン、キノリン
などのような塩基１〜２当量（塩化チオニルに関
して）の存在下で塩化チオニルで処理することか
らなる。普通、反応は−30〜25℃の温度で0.5〜
１時間実施される。得られた１−（ベンジルオキ
シカルボニルクロロメチル）−アゼチジノン化合
物３は、必要ならば、後の反応３〜４のために普
通の方法によつて単離することができる。中間体
４は、ジメチルフオルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルフオキシド（DMSO）、THF、ジメトキ
シエタン（DME）などのような溶剤中において
３をフオスフイン例えばトリフエニルフオスフイ
ン、トリブチルフオスフイン、トリエチルフオス
フイン、トリス−（２−シアノエチル）フオスフ
インなどの１〜1.5当量で処理することによつて
製造される。普通、反応は、窒素雰囲気下におい
て−20°〜25℃の温度で0.5〜２時間行われる。反
応４→５は、加水分解または水素添加分解のよう
な種々な公知の脱保護法によつて達成し得る。脱
保護４→５に対して特に有利な手段は、ナトリウ
ムメトキシドなどのような相当するアルカリ金属
アルコキシド0.1〜1.4当量の存在下においてメタ
ノール、エタノールなどのような低級アルカノー
ル中において４を処理することからなるアルタリ
シスによる。普通、反応は、０〜25℃の温度で
0.5〜２時間行われる。５→６の酸化は、５を
CrO／H2SO4／Me2O（ジヨンズ試薬）、RuO4／
CCl4、KMnO4／H2O、ｔ−ブチルクロメートな
どのような酸化系で処理することによつて達成し
得る。６からの９の製造は、カルボン酸をケトン
に変換する公知の方法によつて、例えば、カルボ
ン酸官能基をジシクロヘキシルカルボジイミド、
エチルクロロフオルメート、２−フルオロピリジ
ン、１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、
塩化チオニル、塩化オキザリルなどで活性化し次
いでRMgX、LiCuR2、R2Cdなどのような炭素求
核剤（Carbon neucleophiles）で除去基を求核
置換（neucleophilic displacement）して所望の
ケトン９を与えることによつて達成できる。また
は、好適には、６を塩化オキザリルで処理し次で
クロライドをチオフエノールで求核置換して安定
なチオエステル８を与え、次に、これをグリニヤ
ール試薬と反応せしめてケトン９を得ることによ
つて達成し得る。普通、工程９〜10の閉環工程
は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、キシレン
またはDMFのような溶剤中において100〜160℃
に加熱することによつて行われる。カルボキシル
脱保護工程10→（）は、加水分解、水素添加、
またはR′基の光分解のような多くの公知の方法
によつて達成し得る。脱保護に対する適当な水素
添加触媒は、パラジウム付炭素などを包含する。
水素添加に対する適当な溶剤は、１〜50気圧の圧
力の水素の存在下メタノール、ジオキサン／
H2O、エタノール／H2Oなどを包含する。水素
添加は普通重炭酸ナトリウムなどのようなおだや
かな塩基の随意の存在下約25℃の温度で５分乃至
４時間行われる。 １と反応せしめるために使用されるグリオキザ
レートエステル（1a）は、THF、ベンゼン、塩
化メチレンのような溶剤中において、−20〜25℃
において1/2〜４時間、相当する酒石酸ジエステ
ルを過沃素酸または四酢酸鉛のような酸化剤で酸
化することによつて製造することができる。酒石
酸エステルはDMFまたはDMSOのような溶剤中
において25〜70℃で４〜48時間、R′X（式中Ｘは
塩素、臭素または沃素でありそしてR′は前述し
た通りである。）との反応によつてジリチオター
タレートまたはジソジオタータレートまたはジソ
ジオタータレートから製造される。前述したよう
に、R′は医薬的に使用し得るエステル及びアミ
ドであり得るが、また、1976年10月18日出願の米
国特許出願第733651号の方法によつて（）の遊
離酸から製造することもできる。この特許出願
は、チエナマイシンの医薬的に使用し得るエステ
ル及びアミド及びその製法に関するものである。
従つて、このような医薬的に使用し得る形態及び
その製造手段に関する説明に対して、前記引用特
許出願を参照として引用する。 置換アゼチジノン(1)は、ボウフアード等の米国
特許出願第743370号に説明されている。１及びそ
の製造に関する説明に対してこの特許出願を参照
として本明細書に引用する。次の図式は、この出
発物質１の合成を要約する。 前記反応図式において、４−（１−メチル−２
−アセトキシビニル）アゼチジノン−２−オン
（3′）は、無水ジエチルエーテルのような溶剤中
において約−30℃〜０℃の温度で窒素雰囲気下に
おいて、クロロスルフオニルイソシアネート及び
１−アセトキシ−２−メチルブタジエンのような
アシルオキシブタジエン（1′）を反応せしめるこ
とによつて製造される。反応中間体2′は加水分解
によつて3′に変換される。４−（１−メチル−２
−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン（4′）
を与える3′の還元は、白金パラジウムまたはその
酸化物のような触媒の存在下、１〜20気圧の水素
圧下、エタノール、酢酸エチルなどのような溶剤
中において、０〜25℃の温度で５分〜１時間水素
添加するような普通の手段によつて行われる。４
−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル−２−ア
ゼチジノン5′は、加水分解によつて4′から得られ
る。８−オキソ−２，２，５−トリメチル−３−
オキサ−２−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン6′は、三フツ化硼素エーテル化物のような触媒
の存在下において塩化メチレンのような溶剤中に
おいて０〜40℃の温度において１〜40分5′を２，
２−ジメトキシプロパンで処理することによつて
得られる。このようにする代りに、5′を三フツ化
硼素エーテル化物及びトリメチルオルトフオルメ
ートで処理して８−オキソ−２−メトキシ−５−
メタル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクタンを形成させ、これを6′または
7′に対する方法によつてヒドロキシエチル化する
ことができる。6′のヒドロキシエチル化は7′を与
える。普通、6′をテトラヒドロフラン（THF）、
エーテル、ジメトキシエタンなどのような溶剤中
において−80℃〜０℃の温度でリチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウム、フエニルリチ
ウムまたはブチルリチウムのような強塩基で処理
し、その後アセトアルデヒドなどのようなアルデ
ヒドを加えてモノ−アルキル化合物7′を得る。化
合物9′は、酸加水分解によつて7′から得ることが
できる。 所望の保護化合物(1)は9′をDMF、CH2Cl2THF
などのような溶剤中でイミダゾールなどのような
塩基の存在下において０℃〜25℃で0.5〜６時間
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルク
ロロシランのようなシリル化剤でまたはCH2Cl2、
CHCl3、THFなどのような溶剤中で−20°乃至25
℃の温度で約0.5〜４時間塩化アセチル、蟻酸酢
酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物などのような
アシル化剤で処理することを経て得られる。出発
物質(1)は、反応後、本発明の化合物の製造に対す
る本発明の方法によつて単離することができる。 Ｒ（9′→１）の確立において、環窒素は容易に
除去できる保護基R″によつて保護することがい
きる。 （式中、R″はアシルまたはトリ有機シリル例え
ばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリフルオロアセチルフオルミルなどであ
る。）。R″の除去は、公知の方法によつて加水分
解することによつて達成することができ、１を得
る。 出発物質１はまた、次の図式によつて製造し得
る。 記号はすべて前述した通りである。 反応5′→5a′は、Ｐ−ジオキサン、ベンゼンな
どのような溶剤中においてＰ−トルエンスルフオ
ン酸、過塩素酸などの存在下において0°〜約30℃
の温度で２，３−ジヒドロピランで5′を処理する
ことによつて達成される。中間体5a′は、単離す
ることができるそして次に前述した反応6′→7′に
類似した方法によつてヒドロキシエチル化して
7a′を得ることができる。中間体9′はおだやかな
加水分解によつて7′から得られる。 保護基として使用される好適なエステルは
R′がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｏ−ニト
ロベンジル、ｔ−ブチル、ブロモ−ｔ−ブチル、
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリ
ル、トリルクロロエチルであるものである、また
は、R′は医薬的に使用し得るエステル部分例え
ばピバロイルオキシメチルアリル、メタリル、
（２−メチルチオ）−エチル、３−メチル−２−ブ
テニル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、５−インダニ
ル、３−フタリジルを示す。 本発明の生成物（）は、無機及び有機塩基と
広範囲な種々な薬学的に使用し得る塩を形成す
る。これらは、例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩か
ら誘導された金属塩及び第一級、第二級または第
三級アミン例えばモノアルキルアミン、ジアルキ
ルアミン、トリアルキルアミン、低級アルカノー
ルアミン、ジ−低級アルカノールアミン、低級ア
ルキレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルアルキル低級
アルキレンジアミン、アルアルキルアミン、アミ
ノ置換低級アルカノール、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルアミノ置換低級アルカノール、アミノ−、ポ
リアミノ及びグアニジノ−置換低級アルカン酸及
び窒素含有複素環式アミンから誘導された塩を包
含する。代表的な例は、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化カリウム、炭酸カルシウム、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルフオ
リン、キニン、リジン、プロタミン、アルギニ
ン、プロカイン、エタノールアミン、モルフイ
ン、ベンジルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノー
ルアミン、ピペラジン、ジメチルアミノエタノー
ル、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル、テオフイリン、Ｎ−メチルグルカミンなどか
ら誘導された塩を包含する。 本発明の塩は、薬学的に使用し得る非毒性の誘
導体であつて、これは、適当な単位使用医薬形態
中の活性成分として使用することができる。ま
た、化合物は、他の薬剤と一緒にして広い活性ス
ペクトルを有する組成物を与えることができる。 本発明の新規な１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸は、種々なグラム−陽性及びグラム−
陰性病原菌に対して活性な価値ある抗菌物質であ
る。このように、遊離酸及び特にアミン及び金属
塩のようなその塩特にアルカリ金属及びアルカリ
土類金属塩は、有用な殺菌剤であつてそして歯科
及び医科装置から感受性病原菌を除去するため
に、微生物を分離するためにそしてまた人間及び
動物における治療目的のために使用することがで
きる。この後者の目的のために、当該技術に知ら
れておりそしてペニシリン及びセフアロスポリン
の投与に対して使用されているような無機及び有
機塩基との薬学的に使用できる塩を利用すること
ができる。例えば、アルカリ金属及びアルカリ土
類金属塩及び第一級、第二級及び第三級アミン塩
をこの目的に対して使用することができる。これ
らの塩は、医薬的に利用できる液体及び固体ベヒ
クルと合してピル、錠剤、カプセル、坐薬、シロ
ツプ、エリキサーなどのような適当な使用単位形
態を形成することができる。これらは、当該技術
においてよく知られている方法によつて製造する
ことができる。 新規な化合物は、種々なグラム−陽性及びグラ
ム−陰性細菌に対して活性な価値ある抗生物質で
ありそして従つて人間及び家畜医薬として利用さ
れることが判つた。それ故に、本発明の化合物
は、グラム−陽性またはグラム−陰性細菌例えば
スタフイロコツカス・オーレウス、エシエリヒ
ア・コリー、クレブシエラ・プノイモニー、バチ
ルス・サブチリス、サルモネラ・チフオサ、プソ
イドモナス及びバクテリウム・プロテウスによつ
て引起される感染を処理する抗菌薬剤として使用
される。 この抗菌剤は、更に、例えば飼料を防腐するた
めに及び殺菌剤として動物供給飼料に対する添加
剤として使用される。例えば、化合物は、医科及
び歯科装置上の有害な細菌の生長を破壊及び阻止
するために及び工業適用例えば水を基にしたペイ
ント及びペーパーミルの白水中における有害な細
菌の生長を阻止する殺菌剤として、溶液１ミリオ
ン部当り抗生物質0.1〜100部の範囲の濃度で水性
組成物に使用することができる。 本発明の生成物は、種々な医薬製剤の何れかの
製剤において単独でまたは活性成分と組合せて使
用することができる。これらの抗生物質及びそれ
らの相当する塩は、カプセル形態、錠剤、粉末ま
たは液体溶液、懸濁液またはエリキサーとして使
用し得る。これらの抗生物質は、経口的に、静脈
内的にまたは筋肉内的に投与することができる。 経口投与に対する錠剤は、単位使用形態にあり
得るそして普通の賦形剤例えば結合剤例えばシロ
ツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、
トラガントゴムまたはポリビニルピロリドン、充
填剤例えばラクトーズ、糖類、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリ
シン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊
剤例えば馬鈴薯澱粉またはナトリウムラウリルサ
ルフエートのような利用し得る湿潤剤を含有し得
る。錠剤は、当該技術によく知られている方法に
よつて被覆することができる。経口液状製剤は、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキサーなどの形態になし得るまたは使用
前に水または他の適当なベヒクルで再構成する乾
燥製品として提供し得る。このような液状製剤
は、懸濁剤例えばソルビトールシロツプ、メチル
セルローズ、グルコース／糖類シロツプ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメ
チルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素添加可食油例えばアーモンド油、分溜
ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール、防腐剤例えばメチルまた
はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソ
ルビン酸を含有し得る。坐剤は、普通の坐剤基質
例えばココア・バターまたは他のグリセライドを
含有する。 注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加
した多使用容器の単位使用形態で提供し得る。組
成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶
液または乳濁液のような形態になし得るそして懸
濁剤、安定剤及び（または）分散剤のような処方
剤を含有し得る。また、活性成分は、使用前に適
当なベヒクル例えば殺菌した発熱性物質を含有し
ていない水で再構成する粉末形態になし得る。 組成物は、また、鼻及びのどの粘膜または気管
支組織によつて吸収される適当な形態に製造し得
るそして普通粉末、液状スプレー又は吸入剤、ロ
ゼイン、のどペイントなどの形態をとり得る。目
または耳の医薬投与に対しては、製剤は液状また
は半固体形態の個々のカプセルとして提供し得る
または滴下剤として使用し得る。処所適用は軟
膏、クリーム、ローシヨン、ペイント、粉末など
のような疎水性または親水性基剤を使用して処方
し得る。 また、担体以外に、本発明の組成物は安定剤、
結合剤、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、
粘稠剤または風味剤などのような他の成分を含有
し得る。更に、組成物に他の活性成分を含有せし
めてより広いスペクトルの抗菌活性を与えること
もできる。 家畜医薬に対しては、組成物は、長く作用する
または速やかに放出する気質中の乳腺内製剤とし
て処方し得る。 投与される使用量は、大部分処理される患者の
状態及び宿主の体重、投与の方法及び頻度、一般
的感染に対して好適な非経口的方法及び腸感染に
対する経口的方法によつてきまつてくる。一般
に、１日当りの経口的使用量は、１日当り１回ま
たはそれ以上の適用において、患者の体重１Kg当
り活性成分約15〜600mgからなる。大人の人間に
対する好適な１日当りの使用量は、体重１Kg当り
活性成分約80〜120mgの範囲にある。 前述の組成物は、例えば固体または液体の経口
的に摂取できる使用形態のような幾つかの単位使
用形態で投与し得る。液体または固体の単位使用
当りの組成物は活性物質0.5〜99％を含有する。
好適な範囲は、約10〜60％である。組成物は、一
般に、活性成分約15〜1500mgを含有している。し
かしながら、一般に、約250〜1000mgの範囲の使
用量を使用することが好適である。非経口的投与
においては、単位使用は、普通僅かに酸性にした
殺菌水溶液または溶解のために企図された可溶性
粉末の形態における純粋な化合物である。 以下の例は、本発明の化合物またはその製造方
法を説明するものであるが、限定するものではな
い。反応温度はすべて℃である。 原料の製造例 １ ジ−Ｏ−ニトロベンジルタートレートの製造 酒石酸（15.0ｇ、0.1モル）を水40mlにとかし
そして水酸化リチウム（8.4ｇ、0.2モル）で処理
する。得られた溶液を減圧蒸発して少容量となし
次に残留物をｐ−ジオキサンで処理する。得られ
た沈澱を濾過し次に真空乾燥してジリチウムター
タレート（17.7ｇ）を得る。 ジ−リチウムタータレート（9.46ｇ、0.0585モ
ル）をDMF200mlに懸濁し次に塩化Ｏ−ニトロベ
ンジル（20ｇ、0.117モル）及び沃化ナトリウム
（17.5ｇ、0.117モル）で処理する。混合物をN2下
で65℃で２ 1/2日撹拌する。 溶剤を真空下で除去し次に得られたペーストを
水及びチオ硫酸ナトリウム（５ｇ）で処理する。
得られた固体を濾過し次に乾燥してジ−Ｏ−ニト
ロベンジルタータレート（17.0ｇ、0.040モル、
69％、融点128℃）を得る。 N.M.R（DMSO）：4.8d（ｊ＝７、H−Ｃ−OH）、 5.23d（ｊ＝７、Ｈ−Ｃ−OH）、 5.7s（Ｏ−CH2−C6H4−NO2） 7.73及び8.2m（芳香族Ｈ） ｐ−ニトロベンジルブロマイド、ベンジルブロ
マイド、ピバロイルオキシメチルクロライドのよ
うなR1X（式中ＸはCl、BrまたはＩである。）に
よるジ−リチウム塩の同様な処理は、ジ−ｐ−ニ
トロベンジルタータレート、ジ−ベンジルタータ
レート、ジピバロイルオキシメチルタータレート
のような酒石酸の相当するジエステルを与える。
これらは以下の例２のジ−Ｏ−ニトロベンジルタ
ータレートに代る均等物として使用することがで
きる。 原料の製造例 ２ α，β−不飽和アルデヒド(C)は、J.Chem Soc
3262頁（1957年）にM.B.グリーン及びW.J.ヒホ
ンボトムによつて及びJ.Org.Chem 21巻328頁
（1956年）W.J.バイリー及びR.バークレーによつ
て報告されている変形法により製造される。 アセトアルデヒド（１当量）及びプロピオンア
ルデヒド（R3＝CH3）（１当量）を、機械的撹拌
器、ドライアイス凝縮器及び圧力等化滴下漏斗を
具備した三首丸底フラスコに入れる。溶液に、撹
拌しながら液下漏斗を通して1NNaOH1当量を滴
下する。混合完了後、混合物を10分撹拌し次に破
砕氷を含有するビーカーに注加する。混合物をエ
ーテルで抽出して粗生成物を得る。所望の生成物
(C)は、ワイドマーカラムを通る分溜によつて得ら
れる。 イソプロペニルアセテート（２当量）、酢酸第
一銅（0.002当量）、ｐ−トルエンスルフオン酸
（0.008当量）及びα，β−不飽和アルデヒドＣ〜
（１当量）を、温度計、窒素導入管及びワイトマ
ーカラム（蒸留ヘツドと連結されている）を具備
した三首丸底フラスコに入れる。混合物を、定量
的なアセトンが集められるまで、93〜110℃で加
熱する。次に混合物を室温に冷却しそして固体か
ら濾過する。暗褐色の濾過を０℃の水中のトリエ
タノールアミンと混合する。２相混合物を減圧下
で急速に蒸留する。蒸留物の有機相を分離する。
水性相をエーテル200mlで抽出する。合した有機
相を10％K2CO3で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し次
に真空蒸発する。そのようにして得られた残留物
をＮ−フエニル−β−ナフトアミン2.0ｇと混合
しそして減圧蒸留して所望の２−メチル−１−ア
セトキシ−１，３−ブタジエン（1′）を得る。 実施例 １ ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−（ｐ−アミノメチルフエニル）−１−カルバデ
チアペソ−２−エム−３−カルボン酸の製造 工程Ａ 1′の製造 イソプロペニルアセテート（182ｇ）、酢酸第二
銅（0.40ｇ）、２−メチル−２−ブテナル（84ｇ）
及びｐ−トルエンスルフオン酸（1.52ｇ）を、温
度計、窒素導入口及び10吋のワイドマーカラム
（蒸留ヘツドに連絡されている）を具備した1.0
の三首フラスコに入れる。アセトン73mlが集めら
れるまで混合物を93〜110℃で加熱する。室温
（25℃）に冷却した後、混合物を固体から濾過す
る。暗褐色の瀘液を氷浴中で冷却しそして水200
ml中のトリエタノールアミン3.4ｇと混合する。
２相混合物を53mm（沸点54℃）で急速に蒸留す
る。溜出物の有機相を分離する。水性相をエーテ
ル200mlで抽出する。有機相を合しそして10％
K2CO3で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸
発する。そのようにして得られた残留物をＮ−フ
エニル−β−ナフトアミン2.0ｇと混合しそして
減圧蒸留して1′（97ｇ）を得る。沸点81〜90°（66
mm）。 工程Ｂ 2′及び3′の製造 クロロスルフオニルイソシアネート（CSI）
（6.5ml）を、温度計、磁気撹拌棒、窒素導入管及
び25ml圧力等化滴下漏斗を具備した100mlの三首
フラスコに入れる。CSIを−50℃に冷却しそして
滴下漏斗を通してエーテル12.5mlと混合する。
CSIのエーテル溶液を−25℃に加温し、溶液に１
−アセトキシル−２−メチル−１，３−ブタジエ
ン（1′）（エーテル12.5ml中の5.9ml）を30分で滴
下する。次に混合物を−20±３℃で20分撹拌す
る。初期に形成する白色沈殿は、反応の終りにお
いて再溶解する。 500mlの丸底フラスコ中において、水100ml中の
亜硫酸ナトリウム10ｇ及び燐酸水素カリウム25ｇ
の溶液を製造しそして氷浴中で冷却する。エーテ
ル（100ml）及び破砕氷（100ｇ）を加えそして混
合物を氷浴中ではげしく撹拌する。20分の反応時
間の終りに、2′を含有する反応混合物を滴下漏斗
に移しそして５分で加水分解混合物に滴下する。
加水分解は、更に30分３℃でつづける。有機相を
分離して水性相をエーテル50mlで抽出する。有機
相を合し、Na2SO4上で乾燥し次に蒸発して結晶
性生成物3′（2.3ｇ）を得る。 融点 77〜78.5°。M.S.169（M+） IR1760cm-1（β−ラクタム）。 NMR（300MHz、CDCl3）：1.70(d) 2.16(s)、2.84（qq）、3.18（qq）、 4.10(m)、5.82（ブロード）及び6.26(s)ppm。 工程Ｃ 4′の製造 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）−ア
ゼチジン−２−オン（3′）（6.5ｇ）を、パールシ
エーカー上で酢酸エチル200ml中において、10％
Pd／ｃ（0.6ｇ）の存在において、40psiの水素下
室温で２時間水素添加する。混合物を触媒から濾
過しそして瀘液を真空蒸発して粗生成物を得る。
粗生成物を高圧液体クロマトグラフ（HPLC）
（シリカゲルカラム、30％酢酸エチル／CH2Cl2溶
剤系）によつて精製して、溶剤の蒸発後、白色の
結晶性生成物4′（6.04ｇ）を得る。生成物は、次
の物理的特性を示す。 Ms171（M+）、IR（ニート）1754cm-1。 NMR（60MHz、CDCl3）：0.96(d)、1.01(d)、2.06
（ｄ、OAc）、2.75−3.80(m)、3.99(d)及び6.80（ブ
ロード）ppm。 工程Ｄ 5′の製造 N2下0°で、メタノール10mg中の４−（１−メチ
ル−２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン
4′（1.2ｇ）の溶液をナトリウムメトキシド（57
mg）で処理する。１時間撹拌した後に、溶液を氷
酢酸（65mg）で中和する。メタノールを真空下で
除去して油として粗製の４−（１−メチル−２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン（5′）を
得る。生成物を精製しそしてシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理し、酢酸エチルで溶離して
5′0.78ｇを得る。 IR（ニート）：1740cm-1。 NMR（CDCl3）：0.77(d)、0.96(d)、1.90(m)、2.60〜
3.30(m)、3.60(m)、4.19(s)及び7.23(s)。 生成物は冷却器中において無色の固体として結
晶化する。 工程Ｅ 6′製造 無水の塩化メチレン10ml中の４−（１−メチル
−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
（0.5ｇ）及び２，２−ジメトキシプロパン（0.48
ｇ）の溶液を、室温で90分三弗化硼素（55mg）で
処理する。混合物を飽和NaHCO35mlで洗滌す
る。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真
空蒸発して油として6′の粗製異性体混合物（0.48
ｇ）を得る。 異性体6′α及び6′βの分離は、40％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離する高圧液体クロマトグラフ
（HPLC）（シリカゲル）によつて達成される。溶
剤の蒸発後、油として6′β150mg及び白色固体とし
て6′α200mgを得る。 6′αのNMR（300MHz、CDCl3）：0.81(d)、1.31(s)、
1.68(s)、 1.62(m)、2.52(q)、3.05(m)、 3.42（ｔ）及び3.66(q)ppm。 6′βのNMR（300MHz、CDCl3）：1.10(d)、1.38(s)、
1.67(s)、 1.90(m)、2.80(q)、2.86(q)、 3.62(q)3.78(m)及び3.98(q)ppm。 工程Fa 7′αの製造 −78℃において、無水のテトラヒドロフラン20
ml中のジイソプロピルアミン（2.2ｇ）をｎ−ブ
チルリチウム（ｎ−ヘキサン中1.6M、14ml）で
５分処理する。溶液に、８−オキソ−5α，２，
２−トリメチル−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン（6′a）（3.4ｇ）を加えそして混合
物を10分間撹拌する。得られたリチウムエノレー
トをアセトアルデヒド（1.68ml）で処理する。混
合物を１分撹拌し次に−78℃で飽和塩化アンモニ
ウムで処理しそれから室温（25℃）に加温する。
混合物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出する。
有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸
発して粗生成物7′α4.5ｇを得る。 7′αの粗製異性体混合物を、50％酢酸エチル／
塩化メチレンで溶離するHPLC（シリカゲル）に
よつて精製分離してトランス−7′α3.5ｇ及びシス
−7′α0.5ｇを得る。両異性体何れも結晶性固体で
ある。 工程Fb 7′βの製造 出発物質6′αを6′β異性体で置換する以外は工程
Faの方法によつて、生成物トランス−7′β（4.0ｇ）
及びシス−7′β（0.1ｇ）を得る。 工程Fc 7″βの製造 無水の条件下０℃で、塩化メチレン60ml中のＲ
にとんだトランス−7′β（2.90ｇ）の溶液を、４−
ジメチルアミノピリジン（3.32ｇ）及びＯ−ニト
ロベンジルクロロフオルメート（5.88ｇ）で処理
する。混合物を室温に加温しそして１時間撹拌す
る。得られた混合物を0.1NHCl、水、塩水及び
水で洗滌する。有機相を分離し、Na2SO4上で乾
燥し次に真空蒸発して粗生成物を得る。この粗生
成物をエーテル20ml中にとかしそして−５℃で冷
却してＯ−ニトロベンジルアルコール（0.5ｇ）
を得る。これを濾過によつて分離する。異性体混
合物トランス−7″βを40％酢酸エチル／シクロヘ
キサンで溶離するHPLC（シリカゲル）によつて
精製分離してＳ−トランス−7″β1.2ｇ及びＲ−ト
ランス−7″β1.0ｇを得る。 Ｒ−トランス−7″のスペクトラデータ； NMR（300MHz、CDCl3）：1.12(d)、 1.40(s)、1.46(d)、1.73(s)、 1.95(m)、3.20(q)、3.60(q)、 3.74(q)、3.95(q)、5.07(m)、 5.58(q)、7.56（ｔ）、7.70(m)及び8.19(d)ppm Ｓ−トランス−7″βのスペクトラデータ； NMR（300MHz、CDCl3）：1.10(d)、 1.40(s)、1.43(d)、1.72(s)、 1.94(m)、3.34(q)3.61(q)、 3.67(q)、3.96(q)、5.13(m)、 5.64(d)、7.53(m)、7.68(m)及び8.17(d)ppm。 工程Fd 7″αの製造 出発物質トランス−7′βをトランス−7′αで置換
する以外は工程Fcの方法によつて、生成物Ｒ−
トランス−7″α及びＳ−トランス−7″αを得る。 次の図式は前記分離を要約するものである。 工程Ga Ｒ−トランス−9′βの製造 Ｒ−トランス−9′β （1R−Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ−〔４，20〕オク
タン（Ｒ−トランス−7″β）（2.1ｇ）を、トリフ
ルオロ酢酸４ml及び水４mlに室温で溶解しそして
混合物を10分撹拌する。得られた均質な溶液を
徐々に200mlのビーカー中の重炭酸カリウムのは
げしく撹拌した飽和溶液（30ml）加える。混合物
を塩化メチレン（200ml）で抽出する。有機相を
分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸発して粗
生成物9′を得、これを40％酢酸エチル／シクロヘ
キサンで溶離するシリカゲルカラムによつて精製
して油として生成物Ｒ−トランス−9′βを得る。 NMR（300MHz、CDCl3）：0.98(d)、 1.28(d)、2.85(m)、3.20(q)、 3.62(m)、5.12(m)、5.57(q)、 6.40(s)、7.53（ｔ）、7.66(m)及び8.14(d)。 工程Gb 出発物質を他の異性体で置換する以外は工程
Gaの方法によつて他の異性体生成物が得られる。
（第表）。
−２−ペネム−３−カルボン酸（）に関するも
のである。該化合物及びその医薬的に使用し得る
塩は、抗生物質として有用である。 本発明は式 （式中、R3は低級アルキルでありそしてR4はフ
エニル、アミノ低級アルキル、アミノ低級アルキ
ルフエニル、低級アルケニル又はアミノ低級アル
キルフエニルである。）の化合物及びその薬学的
に許容し得る塩に関する。 本発明は、また、このような化合物（）を製
造する次に示す方法： 式 式中Ｒ及びR10は容易に除去できる保護基であ
る。）の化合物をグリオキシレートエステル（エ
ステル部分は医薬的に使用しうるエステル部分又
は容易に除去できる保護基でR′である。）で処理
せしめて構造式 を有する化合物を得、次いでハロゲン化せしめて
構造式 （式中、Ｘはハロゲンである。）を有する化合物
を得、次いでトリフエニルフオスフイン及び穏や
かな水性加水分解で処理せしめて構造式 （式中、φはフエニルである。）を有する化合物
を得、ついで酸化剤で処理して構造式 を有する化合物を得、次いで上記構造式の化合物
をケトンに変換せしめて構造式 （式中、R4′はフエニル、アジ化低級アルキル、
アジ化低級アルキルフエニル、低級アルケニル又
はアジ化低級アルケニルである。）を有する化合
物を得、この化合物を環化して構造式 を有する化合物を得、この化合物から保護基R10
及びR′を除去し、R4′がアジ化低級アルキル又は
アジ化低級アルキルフエニル又はアジ化低級アル
ケニルである場合には−N3を−NH2に変換する
ことを特徴とする方法に関する。 さらに、本発明は、化合物（）を製造する次
に示す方法： 式 （式中、φはフエニルであり、R3は低級アルキ
ルであり、R10は容易に除去できる保護基であ
る。R′は医学的に使用できるエステル部分又は
容易に除去できる保護基である。）の化合物をケ
トンに変換せしめて構造式 （式中、R4′はフエニル、アジ化低級アルキル、
アジ化低級アルキルフエニル、低級アルケニル又
はアジ化低級アルケニルである。）を有する化合
物を得、この化合物を環化して構造式 を有する化合物を得、この化合物から保護基R10
及びR′を除去し、R4′がアジ化低級アルキルまた
はアジ化低級アルキルフエニルまたはアジ化低級
アルケニルである場合には−N3を−NH2に変換
することを特徴とする製造方法に関するものであ
る。 新規な抗生物質に対する継続した要求がある。
不幸にして、継続した広範囲な新規の使用は選択
的に病原菌の抵抗性菌株を生ずるために、抗生物
質の固定された安定な有効性はない。更ち、既知
の抗生物質、或る型の微生物に対してのみ有効で
あるという不利点を有している。 従つて、本発明の一つの目的は、動物及び人間
の治療及び無生物系に有用な新規な級の抗生物質
を提供せんとするものである。これらの抗生物質
は、Ｓ・オーレウス、Strep、ピオゲナス及び
Ｂ・サブチリスのようなグラム陽性細菌及びＥ・
コリー、プソイドモナス、プロテウス・モルガニ
ー、セラチア及びクレブシエラのようなグラム陰
性菌を包含する広範囲の病原菌に対して活性であ
る。本発明の他の目的は、このような抗生物質を
製造する科学的方法を提供せんとするものであ
る。 本発明の化合物〔上記の（）〕は、次の図式
によつて有利に製造される。 式中、R3は前述した通りである。Ｒは容易に
除去できる保護基である。R′は、また、医薬的
に使用できるエステル部分であつてもよい。例え
ば、普通保護基Ｒはアシル例えば低級アルカノイ
ル、アルアルキルカルボニルなど例えばアセチ
ル、ブロモ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、フオルミル、トリフルオロア
セチルなどまたはトリアルキルシリル例えばトリ
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル基
である。例えば、普通、閉鎖基R′は置換された
または置換されないアルキル、アルアルキル、ア
ルケニルなど例えばベンジル、Ｐ−ニトロベンジ
ル、Ｏ−ニトロベンジル、ピバロイルオキシメチ
ル、ブロモ−ｔ−ブチルなどである。 前記反応図式において、適当に置換されたアゼ
チジノン(1)をグリオキザレートエステル例えばベ
ンジルグリオキサレートと反応せしめて相当する
１−（ベンジルオキシカルボニルヒドロキシメチ
ル）アゼチジノン(2)を形成させる。反応１→２
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのような
溶剤中において約25℃乃至還流温度で２〜10時間
有利に実施される。充分に反応剤を溶解しそして
反応の所望の過程において不活性または実質的に
不活性であれば、溶剤については制限はない。ハ
ロゲン化反応２→３は、何れかの種々な公知のハ
ロゲン化手段によつて実施し得る。適当な試薬
は、SOCl2、POCl3、塩化オキザリルなどを包含
する。好適な塩素化手段は、テトラヒドロフラン
（THF）、エーテル、CH2Cl2などのような溶剤中
においてピリジン、トリエチルアミン、キノリン
などのような塩基１〜２当量（塩化チオニルに関
して）の存在下で塩化チオニルで処理することか
らなる。普通、反応は−30〜25℃の温度で0.5〜
１時間実施される。得られた１−（ベンジルオキ
シカルボニルクロロメチル）−アゼチジノン化合
物３は、必要ならば、後の反応３〜４のために普
通の方法によつて単離することができる。中間体
４は、ジメチルフオルムアミド（DMF）、ジメチ
ルスルフオキシド（DMSO）、THF、ジメトキ
シエタン（DME）などのような溶剤中において
３をフオスフイン例えばトリフエニルフオスフイ
ン、トリブチルフオスフイン、トリエチルフオス
フイン、トリス−（２−シアノエチル）フオスフ
インなどの１〜1.5当量で処理することによつて
製造される。普通、反応は、窒素雰囲気下におい
て−20°〜25℃の温度で0.5〜２時間行われる。反
応４→５は、加水分解または水素添加分解のよう
な種々な公知の脱保護法によつて達成し得る。脱
保護４→５に対して特に有利な手段は、ナトリウ
ムメトキシドなどのような相当するアルカリ金属
アルコキシド0.1〜1.4当量の存在下においてメタ
ノール、エタノールなどのような低級アルカノー
ル中において４を処理することからなるアルタリ
シスによる。普通、反応は、０〜25℃の温度で
0.5〜２時間行われる。５→６の酸化は、５を
CrO／H2SO4／Me2O（ジヨンズ試薬）、RuO4／
CCl4、KMnO4／H2O、ｔ−ブチルクロメートな
どのような酸化系で処理することによつて達成し
得る。６からの９の製造は、カルボン酸をケトン
に変換する公知の方法によつて、例えば、カルボ
ン酸官能基をジシクロヘキシルカルボジイミド、
エチルクロロフオルメート、２−フルオロピリジ
ン、１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、
塩化チオニル、塩化オキザリルなどで活性化し次
いでRMgX、LiCuR2、R2Cdなどのような炭素求
核剤（Carbon neucleophiles）で除去基を求核
置換（neucleophilic displacement）して所望の
ケトン９を与えることによつて達成できる。また
は、好適には、６を塩化オキザリルで処理し次で
クロライドをチオフエノールで求核置換して安定
なチオエステル８を与え、次に、これをグリニヤ
ール試薬と反応せしめてケトン９を得ることによ
つて達成し得る。普通、工程９〜10の閉環工程
は、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、キシレン
またはDMFのような溶剤中において100〜160℃
に加熱することによつて行われる。カルボキシル
脱保護工程10→（）は、加水分解、水素添加、
またはR′基の光分解のような多くの公知の方法
によつて達成し得る。脱保護に対する適当な水素
添加触媒は、パラジウム付炭素などを包含する。
水素添加に対する適当な溶剤は、１〜50気圧の圧
力の水素の存在下メタノール、ジオキサン／
H2O、エタノール／H2Oなどを包含する。水素
添加は普通重炭酸ナトリウムなどのようなおだや
かな塩基の随意の存在下約25℃の温度で５分乃至
４時間行われる。 １と反応せしめるために使用されるグリオキザ
レートエステル（1a）は、THF、ベンゼン、塩
化メチレンのような溶剤中において、−20〜25℃
において1/2〜４時間、相当する酒石酸ジエステ
ルを過沃素酸または四酢酸鉛のような酸化剤で酸
化することによつて製造することができる。酒石
酸エステルはDMFまたはDMSOのような溶剤中
において25〜70℃で４〜48時間、R′X（式中Ｘは
塩素、臭素または沃素でありそしてR′は前述し
た通りである。）との反応によつてジリチオター
タレートまたはジソジオタータレートまたはジソ
ジオタータレートから製造される。前述したよう
に、R′は医薬的に使用し得るエステル及びアミ
ドであり得るが、また、1976年10月18日出願の米
国特許出願第733651号の方法によつて（）の遊
離酸から製造することもできる。この特許出願
は、チエナマイシンの医薬的に使用し得るエステ
ル及びアミド及びその製法に関するものである。
従つて、このような医薬的に使用し得る形態及び
その製造手段に関する説明に対して、前記引用特
許出願を参照として引用する。 置換アゼチジノン(1)は、ボウフアード等の米国
特許出願第743370号に説明されている。１及びそ
の製造に関する説明に対してこの特許出願を参照
として本明細書に引用する。次の図式は、この出
発物質１の合成を要約する。 前記反応図式において、４−（１−メチル−２
−アセトキシビニル）アゼチジノン−２−オン
（3′）は、無水ジエチルエーテルのような溶剤中
において約−30℃〜０℃の温度で窒素雰囲気下に
おいて、クロロスルフオニルイソシアネート及び
１−アセトキシ−２−メチルブタジエンのような
アシルオキシブタジエン（1′）を反応せしめるこ
とによつて製造される。反応中間体2′は加水分解
によつて3′に変換される。４−（１−メチル−２
−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン（4′）
を与える3′の還元は、白金パラジウムまたはその
酸化物のような触媒の存在下、１〜20気圧の水素
圧下、エタノール、酢酸エチルなどのような溶剤
中において、０〜25℃の温度で５分〜１時間水素
添加するような普通の手段によつて行われる。４
−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル−２−ア
ゼチジノン5′は、加水分解によつて4′から得られ
る。８−オキソ−２，２，５−トリメチル−３−
オキサ−２−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ
ン6′は、三フツ化硼素エーテル化物のような触媒
の存在下において塩化メチレンのような溶剤中に
おいて０〜40℃の温度において１〜40分5′を２，
２−ジメトキシプロパンで処理することによつて
得られる。このようにする代りに、5′を三フツ化
硼素エーテル化物及びトリメチルオルトフオルメ
ートで処理して８−オキソ−２−メトキシ−５−
メタル−３−オキサ−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクタンを形成させ、これを6′または
7′に対する方法によつてヒドロキシエチル化する
ことができる。6′のヒドロキシエチル化は7′を与
える。普通、6′をテトラヒドロフラン（THF）、
エーテル、ジメトキシエタンなどのような溶剤中
において−80℃〜０℃の温度でリチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化ナトリウム、フエニルリチ
ウムまたはブチルリチウムのような強塩基で処理
し、その後アセトアルデヒドなどのようなアルデ
ヒドを加えてモノ−アルキル化合物7′を得る。化
合物9′は、酸加水分解によつて7′から得ることが
できる。 所望の保護化合物(1)は9′をDMF、CH2Cl2THF
などのような溶剤中でイミダゾールなどのような
塩基の存在下において０℃〜25℃で0.5〜６時間
ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチルク
ロロシランのようなシリル化剤でまたはCH2Cl2、
CHCl3、THFなどのような溶剤中で−20°乃至25
℃の温度で約0.5〜４時間塩化アセチル、蟻酸酢
酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物などのような
アシル化剤で処理することを経て得られる。出発
物質(1)は、反応後、本発明の化合物の製造に対す
る本発明の方法によつて単離することができる。 Ｒ（9′→１）の確立において、環窒素は容易に
除去できる保護基R″によつて保護することがい
きる。 （式中、R″はアシルまたはトリ有機シリル例え
ばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリフルオロアセチルフオルミルなどであ
る。）。R″の除去は、公知の方法によつて加水分
解することによつて達成することができ、１を得
る。 出発物質１はまた、次の図式によつて製造し得
る。 記号はすべて前述した通りである。 反応5′→5a′は、Ｐ−ジオキサン、ベンゼンな
どのような溶剤中においてＰ−トルエンスルフオ
ン酸、過塩素酸などの存在下において0°〜約30℃
の温度で２，３−ジヒドロピランで5′を処理する
ことによつて達成される。中間体5a′は、単離す
ることができるそして次に前述した反応6′→7′に
類似した方法によつてヒドロキシエチル化して
7a′を得ることができる。中間体9′はおだやかな
加水分解によつて7′から得られる。 保護基として使用される好適なエステルは
R′がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｏ−ニト
ロベンジル、ｔ−ブチル、ブロモ−ｔ−ブチル、
ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリ
ル、トリルクロロエチルであるものである、また
は、R′は医薬的に使用し得るエステル部分例え
ばピバロイルオキシメチルアリル、メタリル、
（２−メチルチオ）−エチル、３−メチル−２−ブ
テニル、ｐ−ｔ−ブチルベンジル、５−インダニ
ル、３−フタリジルを示す。 本発明の生成物（）は、無機及び有機塩基と
広範囲な種々な薬学的に使用し得る塩を形成す
る。これらは、例えば、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩か
ら誘導された金属塩及び第一級、第二級または第
三級アミン例えばモノアルキルアミン、ジアルキ
ルアミン、トリアルキルアミン、低級アルカノー
ルアミン、ジ−低級アルカノールアミン、低級ア
ルキレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルアルキル低級
アルキレンジアミン、アルアルキルアミン、アミ
ノ置換低級アルカノール、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルアミノ置換低級アルカノール、アミノ−、ポ
リアミノ及びグアニジノ−置換低級アルカン酸及
び窒素含有複素環式アミンから誘導された塩を包
含する。代表的な例は、水酸化ナトリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
水酸化カリウム、炭酸カルシウム、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルフオ
リン、キニン、リジン、プロタミン、アルギニ
ン、プロカイン、エタノールアミン、モルフイ
ン、ベンジルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノー
ルアミン、ピペラジン、ジメチルアミノエタノー
ル、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル、テオフイリン、Ｎ−メチルグルカミンなどか
ら誘導された塩を包含する。 本発明の塩は、薬学的に使用し得る非毒性の誘
導体であつて、これは、適当な単位使用医薬形態
中の活性成分として使用することができる。ま
た、化合物は、他の薬剤と一緒にして広い活性ス
ペクトルを有する組成物を与えることができる。 本発明の新規な１−カルバ−２−ペネム−３−
カルボン酸は、種々なグラム−陽性及びグラム−
陰性病原菌に対して活性な価値ある抗菌物質であ
る。このように、遊離酸及び特にアミン及び金属
塩のようなその塩特にアルカリ金属及びアルカリ
土類金属塩は、有用な殺菌剤であつてそして歯科
及び医科装置から感受性病原菌を除去するため
に、微生物を分離するためにそしてまた人間及び
動物における治療目的のために使用することがで
きる。この後者の目的のために、当該技術に知ら
れておりそしてペニシリン及びセフアロスポリン
の投与に対して使用されているような無機及び有
機塩基との薬学的に使用できる塩を利用すること
ができる。例えば、アルカリ金属及びアルカリ土
類金属塩及び第一級、第二級及び第三級アミン塩
をこの目的に対して使用することができる。これ
らの塩は、医薬的に利用できる液体及び固体ベヒ
クルと合してピル、錠剤、カプセル、坐薬、シロ
ツプ、エリキサーなどのような適当な使用単位形
態を形成することができる。これらは、当該技術
においてよく知られている方法によつて製造する
ことができる。 新規な化合物は、種々なグラム−陽性及びグラ
ム−陰性細菌に対して活性な価値ある抗生物質で
ありそして従つて人間及び家畜医薬として利用さ
れることが判つた。それ故に、本発明の化合物
は、グラム−陽性またはグラム−陰性細菌例えば
スタフイロコツカス・オーレウス、エシエリヒ
ア・コリー、クレブシエラ・プノイモニー、バチ
ルス・サブチリス、サルモネラ・チフオサ、プソ
イドモナス及びバクテリウム・プロテウスによつ
て引起される感染を処理する抗菌薬剤として使用
される。 この抗菌剤は、更に、例えば飼料を防腐するた
めに及び殺菌剤として動物供給飼料に対する添加
剤として使用される。例えば、化合物は、医科及
び歯科装置上の有害な細菌の生長を破壊及び阻止
するために及び工業適用例えば水を基にしたペイ
ント及びペーパーミルの白水中における有害な細
菌の生長を阻止する殺菌剤として、溶液１ミリオ
ン部当り抗生物質0.1〜100部の範囲の濃度で水性
組成物に使用することができる。 本発明の生成物は、種々な医薬製剤の何れかの
製剤において単独でまたは活性成分と組合せて使
用することができる。これらの抗生物質及びそれ
らの相当する塩は、カプセル形態、錠剤、粉末ま
たは液体溶液、懸濁液またはエリキサーとして使
用し得る。これらの抗生物質は、経口的に、静脈
内的にまたは筋肉内的に投与することができる。 経口投与に対する錠剤は、単位使用形態にあり
得るそして普通の賦形剤例えば結合剤例えばシロ
ツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、
トラガントゴムまたはポリビニルピロリドン、充
填剤例えばラクトーズ、糖類、とうもろこし澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリ
シン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊
剤例えば馬鈴薯澱粉またはナトリウムラウリルサ
ルフエートのような利用し得る湿潤剤を含有し得
る。錠剤は、当該技術によく知られている方法に
よつて被覆することができる。経口液状製剤は、
水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキサーなどの形態になし得るまたは使用
前に水または他の適当なベヒクルで再構成する乾
燥製品として提供し得る。このような液状製剤
は、懸濁剤例えばソルビトールシロツプ、メチル
セルローズ、グルコース／糖類シロツプ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメ
チルセルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲル
または水素添加可食油例えばアーモンド油、分溜
ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコールま
たはエチルアルコール、防腐剤例えばメチルまた
はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソ
ルビン酸を含有し得る。坐剤は、普通の坐剤基質
例えばココア・バターまたは他のグリセライドを
含有する。 注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加
した多使用容器の単位使用形態で提供し得る。組
成物は、油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶
液または乳濁液のような形態になし得るそして懸
濁剤、安定剤及び（または）分散剤のような処方
剤を含有し得る。また、活性成分は、使用前に適
当なベヒクル例えば殺菌した発熱性物質を含有し
ていない水で再構成する粉末形態になし得る。 組成物は、また、鼻及びのどの粘膜または気管
支組織によつて吸収される適当な形態に製造し得
るそして普通粉末、液状スプレー又は吸入剤、ロ
ゼイン、のどペイントなどの形態をとり得る。目
または耳の医薬投与に対しては、製剤は液状また
は半固体形態の個々のカプセルとして提供し得る
または滴下剤として使用し得る。処所適用は軟
膏、クリーム、ローシヨン、ペイント、粉末など
のような疎水性または親水性基剤を使用して処方
し得る。 また、担体以外に、本発明の組成物は安定剤、
結合剤、酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、
粘稠剤または風味剤などのような他の成分を含有
し得る。更に、組成物に他の活性成分を含有せし
めてより広いスペクトルの抗菌活性を与えること
もできる。 家畜医薬に対しては、組成物は、長く作用する
または速やかに放出する気質中の乳腺内製剤とし
て処方し得る。 投与される使用量は、大部分処理される患者の
状態及び宿主の体重、投与の方法及び頻度、一般
的感染に対して好適な非経口的方法及び腸感染に
対する経口的方法によつてきまつてくる。一般
に、１日当りの経口的使用量は、１日当り１回ま
たはそれ以上の適用において、患者の体重１Kg当
り活性成分約15〜600mgからなる。大人の人間に
対する好適な１日当りの使用量は、体重１Kg当り
活性成分約80〜120mgの範囲にある。 前述の組成物は、例えば固体または液体の経口
的に摂取できる使用形態のような幾つかの単位使
用形態で投与し得る。液体または固体の単位使用
当りの組成物は活性物質0.5〜99％を含有する。
好適な範囲は、約10〜60％である。組成物は、一
般に、活性成分約15〜1500mgを含有している。し
かしながら、一般に、約250〜1000mgの範囲の使
用量を使用することが好適である。非経口的投与
においては、単位使用は、普通僅かに酸性にした
殺菌水溶液または溶解のために企図された可溶性
粉末の形態における純粋な化合物である。 以下の例は、本発明の化合物またはその製造方
法を説明するものであるが、限定するものではな
い。反応温度はすべて℃である。 原料の製造例 １ ジ−Ｏ−ニトロベンジルタートレートの製造 酒石酸（15.0ｇ、0.1モル）を水40mlにとかし
そして水酸化リチウム（8.4ｇ、0.2モル）で処理
する。得られた溶液を減圧蒸発して少容量となし
次に残留物をｐ−ジオキサンで処理する。得られ
た沈澱を濾過し次に真空乾燥してジリチウムター
タレート（17.7ｇ）を得る。 ジ−リチウムタータレート（9.46ｇ、0.0585モ
ル）をDMF200mlに懸濁し次に塩化Ｏ−ニトロベ
ンジル（20ｇ、0.117モル）及び沃化ナトリウム
（17.5ｇ、0.117モル）で処理する。混合物をN2下
で65℃で２ 1/2日撹拌する。 溶剤を真空下で除去し次に得られたペーストを
水及びチオ硫酸ナトリウム（５ｇ）で処理する。
得られた固体を濾過し次に乾燥してジ−Ｏ−ニト
ロベンジルタータレート（17.0ｇ、0.040モル、
69％、融点128℃）を得る。 N.M.R（DMSO）：4.8d（ｊ＝７、H−Ｃ−OH）、 5.23d（ｊ＝７、Ｈ−Ｃ−OH）、 5.7s（Ｏ−CH2−C6H4−NO2） 7.73及び8.2m（芳香族Ｈ） ｐ−ニトロベンジルブロマイド、ベンジルブロ
マイド、ピバロイルオキシメチルクロライドのよ
うなR1X（式中ＸはCl、BrまたはＩである。）に
よるジ−リチウム塩の同様な処理は、ジ−ｐ−ニ
トロベンジルタータレート、ジ−ベンジルタータ
レート、ジピバロイルオキシメチルタータレート
のような酒石酸の相当するジエステルを与える。
これらは以下の例２のジ−Ｏ−ニトロベンジルタ
ータレートに代る均等物として使用することがで
きる。 原料の製造例 ２ α，β−不飽和アルデヒド(C)は、J.Chem Soc
3262頁（1957年）にM.B.グリーン及びW.J.ヒホ
ンボトムによつて及びJ.Org.Chem 21巻328頁
（1956年）W.J.バイリー及びR.バークレーによつ
て報告されている変形法により製造される。 アセトアルデヒド（１当量）及びプロピオンア
ルデヒド（R3＝CH3）（１当量）を、機械的撹拌
器、ドライアイス凝縮器及び圧力等化滴下漏斗を
具備した三首丸底フラスコに入れる。溶液に、撹
拌しながら液下漏斗を通して1NNaOH1当量を滴
下する。混合完了後、混合物を10分撹拌し次に破
砕氷を含有するビーカーに注加する。混合物をエ
ーテルで抽出して粗生成物を得る。所望の生成物
(C)は、ワイドマーカラムを通る分溜によつて得ら
れる。 イソプロペニルアセテート（２当量）、酢酸第
一銅（0.002当量）、ｐ−トルエンスルフオン酸
（0.008当量）及びα，β−不飽和アルデヒドＣ〜
（１当量）を、温度計、窒素導入管及びワイトマ
ーカラム（蒸留ヘツドと連結されている）を具備
した三首丸底フラスコに入れる。混合物を、定量
的なアセトンが集められるまで、93〜110℃で加
熱する。次に混合物を室温に冷却しそして固体か
ら濾過する。暗褐色の濾過を０℃の水中のトリエ
タノールアミンと混合する。２相混合物を減圧下
で急速に蒸留する。蒸留物の有機相を分離する。
水性相をエーテル200mlで抽出する。合した有機
相を10％K2CO3で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し次
に真空蒸発する。そのようにして得られた残留物
をＮ−フエニル−β−ナフトアミン2.0ｇと混合
しそして減圧蒸留して所望の２−メチル−１−ア
セトキシ−１，３−ブタジエン（1′）を得る。 実施例 １ ６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２
−（ｐ−アミノメチルフエニル）−１−カルバデ
チアペソ−２−エム−３−カルボン酸の製造 工程Ａ 1′の製造 イソプロペニルアセテート（182ｇ）、酢酸第二
銅（0.40ｇ）、２−メチル−２−ブテナル（84ｇ）
及びｐ−トルエンスルフオン酸（1.52ｇ）を、温
度計、窒素導入口及び10吋のワイドマーカラム
（蒸留ヘツドに連絡されている）を具備した1.0
の三首フラスコに入れる。アセトン73mlが集めら
れるまで混合物を93〜110℃で加熱する。室温
（25℃）に冷却した後、混合物を固体から濾過す
る。暗褐色の瀘液を氷浴中で冷却しそして水200
ml中のトリエタノールアミン3.4ｇと混合する。
２相混合物を53mm（沸点54℃）で急速に蒸留す
る。溜出物の有機相を分離する。水性相をエーテ
ル200mlで抽出する。有機相を合しそして10％
K2CO3で洗滌し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸
発する。そのようにして得られた残留物をＮ−フ
エニル−β−ナフトアミン2.0ｇと混合しそして
減圧蒸留して1′（97ｇ）を得る。沸点81〜90°（66
mm）。 工程Ｂ 2′及び3′の製造 クロロスルフオニルイソシアネート（CSI）
（6.5ml）を、温度計、磁気撹拌棒、窒素導入管及
び25ml圧力等化滴下漏斗を具備した100mlの三首
フラスコに入れる。CSIを−50℃に冷却しそして
滴下漏斗を通してエーテル12.5mlと混合する。
CSIのエーテル溶液を−25℃に加温し、溶液に１
−アセトキシル−２−メチル−１，３−ブタジエ
ン（1′）（エーテル12.5ml中の5.9ml）を30分で滴
下する。次に混合物を−20±３℃で20分撹拌す
る。初期に形成する白色沈殿は、反応の終りにお
いて再溶解する。 500mlの丸底フラスコ中において、水100ml中の
亜硫酸ナトリウム10ｇ及び燐酸水素カリウム25ｇ
の溶液を製造しそして氷浴中で冷却する。エーテ
ル（100ml）及び破砕氷（100ｇ）を加えそして混
合物を氷浴中ではげしく撹拌する。20分の反応時
間の終りに、2′を含有する反応混合物を滴下漏斗
に移しそして５分で加水分解混合物に滴下する。
加水分解は、更に30分３℃でつづける。有機相を
分離して水性相をエーテル50mlで抽出する。有機
相を合し、Na2SO4上で乾燥し次に蒸発して結晶
性生成物3′（2.3ｇ）を得る。 融点 77〜78.5°。M.S.169（M+） IR1760cm-1（β−ラクタム）。 NMR（300MHz、CDCl3）：1.70(d) 2.16(s)、2.84（qq）、3.18（qq）、 4.10(m)、5.82（ブロード）及び6.26(s)ppm。 工程Ｃ 4′の製造 ４−（１−メチル−２−アセトキシビニル）−ア
ゼチジン−２−オン（3′）（6.5ｇ）を、パールシ
エーカー上で酢酸エチル200ml中において、10％
Pd／ｃ（0.6ｇ）の存在において、40psiの水素下
室温で２時間水素添加する。混合物を触媒から濾
過しそして瀘液を真空蒸発して粗生成物を得る。
粗生成物を高圧液体クロマトグラフ（HPLC）
（シリカゲルカラム、30％酢酸エチル／CH2Cl2溶
剤系）によつて精製して、溶剤の蒸発後、白色の
結晶性生成物4′（6.04ｇ）を得る。生成物は、次
の物理的特性を示す。 Ms171（M+）、IR（ニート）1754cm-1。 NMR（60MHz、CDCl3）：0.96(d)、1.01(d)、2.06
（ｄ、OAc）、2.75−3.80(m)、3.99(d)及び6.80（ブ
ロード）ppm。 工程Ｄ 5′の製造 N2下0°で、メタノール10mg中の４−（１−メチ
ル−２−アセトキシエチル）−２−アゼチジノン
4′（1.2ｇ）の溶液をナトリウムメトキシド（57
mg）で処理する。１時間撹拌した後に、溶液を氷
酢酸（65mg）で中和する。メタノールを真空下で
除去して油として粗製の４−（１−メチル−２−
ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン（5′）を
得る。生成物を精製しそしてシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理し、酢酸エチルで溶離して
5′0.78ｇを得る。 IR（ニート）：1740cm-1。 NMR（CDCl3）：0.77(d)、0.96(d)、1.90(m)、2.60〜
3.30(m)、3.60(m)、4.19(s)及び7.23(s)。 生成物は冷却器中において無色の固体として結
晶化する。 工程Ｅ 6′製造 無水の塩化メチレン10ml中の４−（１−メチル
−２−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノン
（0.5ｇ）及び２，２−ジメトキシプロパン（0.48
ｇ）の溶液を、室温で90分三弗化硼素（55mg）で
処理する。混合物を飽和NaHCO35mlで洗滌す
る。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真
空蒸発して油として6′の粗製異性体混合物（0.48
ｇ）を得る。 異性体6′α及び6′βの分離は、40％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離する高圧液体クロマトグラフ
（HPLC）（シリカゲル）によつて達成される。溶
剤の蒸発後、油として6′β150mg及び白色固体とし
て6′α200mgを得る。 6′αのNMR（300MHz、CDCl3）：0.81(d)、1.31(s)、
1.68(s)、 1.62(m)、2.52(q)、3.05(m)、 3.42（ｔ）及び3.66(q)ppm。 6′βのNMR（300MHz、CDCl3）：1.10(d)、1.38(s)、
1.67(s)、 1.90(m)、2.80(q)、2.86(q)、 3.62(q)3.78(m)及び3.98(q)ppm。 工程Fa 7′αの製造 −78℃において、無水のテトラヒドロフラン20
ml中のジイソプロピルアミン（2.2ｇ）をｎ−ブ
チルリチウム（ｎ−ヘキサン中1.6M、14ml）で
５分処理する。溶液に、８−オキソ−5α，２，
２−トリメチル−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタン（6′a）（3.4ｇ）を加えそして混合
物を10分間撹拌する。得られたリチウムエノレー
トをアセトアルデヒド（1.68ml）で処理する。混
合物を１分撹拌し次に−78℃で飽和塩化アンモニ
ウムで処理しそれから室温（25℃）に加温する。
混合物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出する。
有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸
発して粗生成物7′α4.5ｇを得る。 7′αの粗製異性体混合物を、50％酢酸エチル／
塩化メチレンで溶離するHPLC（シリカゲル）に
よつて精製分離してトランス−7′α3.5ｇ及びシス
−7′α0.5ｇを得る。両異性体何れも結晶性固体で
ある。 工程Fb 7′βの製造 出発物質6′αを6′β異性体で置換する以外は工程
Faの方法によつて、生成物トランス−7′β（4.0ｇ）
及びシス−7′β（0.1ｇ）を得る。 工程Fc 7″βの製造 無水の条件下０℃で、塩化メチレン60ml中のＲ
にとんだトランス−7′β（2.90ｇ）の溶液を、４−
ジメチルアミノピリジン（3.32ｇ）及びＯ−ニト
ロベンジルクロロフオルメート（5.88ｇ）で処理
する。混合物を室温に加温しそして１時間撹拌す
る。得られた混合物を0.1NHCl、水、塩水及び
水で洗滌する。有機相を分離し、Na2SO4上で乾
燥し次に真空蒸発して粗生成物を得る。この粗生
成物をエーテル20ml中にとかしそして−５℃で冷
却してＯ−ニトロベンジルアルコール（0.5ｇ）
を得る。これを濾過によつて分離する。異性体混
合物トランス−7″βを40％酢酸エチル／シクロヘ
キサンで溶離するHPLC（シリカゲル）によつて
精製分離してＳ−トランス−7″β1.2ｇ及びＲ−ト
ランス−7″β1.0ｇを得る。 Ｒ−トランス−7″のスペクトラデータ； NMR（300MHz、CDCl3）：1.12(d)、 1.40(s)、1.46(d)、1.73(s)、 1.95(m)、3.20(q)、3.60(q)、 3.74(q)、3.95(q)、5.07(m)、 5.58(q)、7.56（ｔ）、7.70(m)及び8.19(d)ppm Ｓ−トランス−7″βのスペクトラデータ； NMR（300MHz、CDCl3）：1.10(d)、 1.40(s)、1.43(d)、1.72(s)、 1.94(m)、3.34(q)3.61(q)、 3.67(q)、3.96(q)、5.13(m)、 5.64(d)、7.53(m)、7.68(m)及び8.17(d)ppm。 工程Fd 7″αの製造 出発物質トランス−7′βをトランス−7′αで置換
する以外は工程Fcの方法によつて、生成物Ｒ−
トランス−7″α及びＳ−トランス−7″αを得る。 次の図式は前記分離を要約するものである。 工程Ga Ｒ−トランス−9′βの製造 Ｒ−トランス−9′β （1R−Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−１−アザビシクロ−〔４，20〕オク
タン（Ｒ−トランス−7″β）（2.1ｇ）を、トリフ
ルオロ酢酸４ml及び水４mlに室温で溶解しそして
混合物を10分撹拌する。得られた均質な溶液を
徐々に200mlのビーカー中の重炭酸カリウムのは
げしく撹拌した飽和溶液（30ml）加える。混合物
を塩化メチレン（200ml）で抽出する。有機相を
分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸発して粗
生成物9′を得、これを40％酢酸エチル／シクロヘ
キサンで溶離するシリカゲルカラムによつて精製
して油として生成物Ｒ−トランス−9′βを得る。 NMR（300MHz、CDCl3）：0.98(d)、 1.28(d)、2.85(m)、3.20(q)、 3.62(m)、5.12(m)、5.57(q)、 6.40(s)、7.53（ｔ）、7.66(m)及び8.14(d)。 工程Gb 出発物質を他の異性体で置換する以外は工程
Gaの方法によつて他の異性体生成物が得られる。
（第表）。
【表】
【表】
工程Ha
Ｒ−トランス−1βの製造
Ｒ−トランス−1β
出発物質Ｒ−トランス−9′β（1.58ｇ、4.5ミリモ
ル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド
（DMF）５ml中のｔ−ブチルクロロシラン５当
量、イミダソール10当量で室温で３時間処理す
る。混合物を真空蒸発して粗生成物を得る。粗生
成物を、30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムによつて精製して生成物
（Ｒ−トランス−1β）2.0ｇを得る。 NMR（300MHz、CDCl3）：0.04(s)、 0.88(s)、0.98(d)、1.26(d)、 1.82(m)、3.20(q)、3.60(m)、5.15(m)、5.59(q)、5.94
(s)、 7.54（ｔ）、7.68(m)及び8.18(d)ppm。 工程Hb 出発物質を置換する以外工程Haの方法によつ
て、他の異性体生成物が得られる（第表）。
ル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド
（DMF）５ml中のｔ−ブチルクロロシラン５当
量、イミダソール10当量で室温で３時間処理す
る。混合物を真空蒸発して粗生成物を得る。粗生
成物を、30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムによつて精製して生成物
（Ｒ−トランス−1β）2.0ｇを得る。 NMR（300MHz、CDCl3）：0.04(s)、 0.88(s)、0.98(d)、1.26(d)、 1.82(m)、3.20(q)、3.60(m)、5.15(m)、5.59(q)、5.94
(s)、 7.54（ｔ）、7.68(m)及び8.18(d)ppm。 工程Hb 出発物質を置換する以外工程Haの方法によつ
て、他の異性体生成物が得られる（第表）。
【表】
【表】
工程Ｉ
２の製造
Ｏ−ニトロベンジル−ｄ−タータレート（1.8
ｇ）を、無水のテトラヒドロフラン18ml中の過沃
素酸（0.97ｇ）で25℃で30分酸化する。混合物を
固体から濾過し次に瀘液を真空蒸発してＯ−ニト
ロベンジルグリオキザレートを得、次にこれをベ
ンゼン100mlに入れそして250mlの丸底フラスコに
入れる。溶液にトランス−３−〔１−（Ｒ）−Ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−４−〔（1β−メチル−２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（Ｒ
−トランス−1β）（2.0ｇ）を加える。混合物を加
熱還流しそして水をCaH2（１ｇ）で充填したジエ
ーン−スタークトラツプで６時間除去する。混合
物を冷却し、濾過し、蒸発し次にシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理し、30％酢酸エチル／シ
クロヘキサンで溶離して２を得る。 工程Ｊ ３及び４の製造 無水のテトラヒドロフラン20ml中のトランス−
１−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルヒド
ロキシメチル）−３−〔１（Ｒ）−Ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−〔（1β−
メチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノン(2)（3.92ｇ）を−20
℃でピリジン（0.42ml）及び塩化チオニル（0.37
ml）で処理する。混合物を撹拌しながら25℃に加
温し、次に固体から濾過する。溶剤を真空除去し
た後、生成物３が得られる。クロライド３を無水
のDMF25mlに再溶解しそして撹拌しながら25℃
で１時間トリフエニルフオクフイン（1.1ｇ）で
処理する。溶剤を真空除去し次に残留物を塩化メ
チレン100mlに溶解し次に0.1NのPH7.2のフオスフ
エート緩衝液30mlで洗滌し、シリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理し、40％酢酸エチル／シクロ
ヘキサンで溶離して生成物４（1.0ｇ）を得る。 工程Ｋ ５の製造 トランス−１−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）
−３−〔１（Ｒ）−Ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−４−〔1β−メチル−２−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２
−アゼチジノン(4)（1.0ｇ）をテトラヒドロフラ
ン10mlにとかし次に25℃で10分濃HCl（0.41ml）
で処理する。混合物を塩化メチレン200mlでうす
め次に0.1MNaHPO4（50ml）で洗滌する。有機相
を分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸発して
粗製５を得る。粗生成物をクロマトグラフイー処
理し、30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離す
ることによつて精製して50.68ｇを得る。 工程Ｌ ６の製造 １−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルトリフエニルフオスフオラニル）−４−（１−
メチル−２−ヒドロキシエチル）−６−（Ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２
−アゼチジノン１ｇをアセトン20mlに溶解しそし
て０℃に冷却する。ジヨンズ試薬（１ml、4N溶
液）を５分にわたつて滴加し次に得られた溶液を
０℃で10分撹拌する。イソプロノール（0.1ml）
を加える。混合物を更に２分撹拌する。反応混合
物をCH2Cl2でうすめ次に濾過する。濾液を飽和
NaCl溶液で洗滌し、乾燥し次に蒸発して粗製酸
を得、これを更に精製することなしに次に工程に
使用する。 工程Ｍ ７及び８の製造 １−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルトリフエニルフオスフオラニル）−４−（１−
メチル−２−カルボキシメチル）−６−（１−Ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−２−アゼチジノン（0.851ｇ）をCH2Cl220mlに
とかしそしてN2下０℃に冷却する。塩化オキザ
リル（0.8ml）を５分にわたり滴加し次にDMF1
滴を加える。混合物を０℃で５分それから25℃で
15分撹拌する。溶剤及び過剰の塩化オキザリルを
減圧下で蒸発する。残留物は所望の酸クロライド
７である。この酸クロライドをCH2Cl220mlにと
かしてそしてN2下0°に冷却する。チオフエノー
ル（0.4ｇ）を加え次にピリジン0.8mlを滴加す
る。反応混合物を０℃で５分それから25℃で15分
撹拌し、CH2Cl2でうすめそして水で洗滌し、乾
燥し次に蒸発する。残留物を、溶離剤として50％
EtOAc／C6H5を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理してチオエステルを得る。 工程Ｎ 9aの製造 沃化第一銅（0.380ｇ）をN2下で乾燥フラスコ
中の無水エーテル10mlに懸濁しそして0°に冷却す
る。ｐ−テトラヒドロピラニルオキシメチルフエ
ニルマグネシウムブロマイド（THF中マグネシ
ウムとｐ−テトラヒドロピラニルオキシメチルフ
エニルブロマイドから製造した）を滴加しそして
混合物を0°で５分撹拌して黄色の懸濁液を得る。
次に混合物を−50°に冷却する。THF10ml中の１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルフオスフオラニルメチル）−４−（メチルフ
エニルチオカルボニルメチル）−２−アセチジノ
ン（0.674ｇ）を５分にわたつて滴加する。混合
物を−50℃で５分撹拌し次に20分にわたり−20°
となしそして−20℃で５分撹拌する。飽和
NH4Cl溶液を５mlを加えそして混合物をCH2Cl2
でうすめる。室温で５分撹拌する。有機相を分離
し、乾燥し次に蒸発する。残留物を溶離剤として
EtOAcを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フイー処理して生成物を得る。 工程Ｏ 9bの製造 工程Ｎから得られたTHPエーテル（0.42ｇ）
を、酢酸４ml及び10％硫酸１mlに溶解する。混合
物を25℃で0.5時間撹拌する。次に、混合物を飽
和KHCO320mlを含有するビーカーに徐々に注加
する。混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相
を分離し、MgSO4上で乾燥し次に真空蒸発する。
残留物をTLCプレート上でクロマトグラフイー
処理して所望のアルコールを得る。 工程Ｐ 9cの製造 前記アルコール（90mg）をCH2Cl5mlにとかし
そして０℃でメタンスルフオニルクロライド34μ
及びトリエチルアミン42μで処理し次に0.5時
間撹拌する。混合物を塩化メチレンでうすめそし
て水で洗滌する。有機相を分離し、MgSO4上で
乾燥し次に真空蒸発する。残留物をTLC上でク
ロマトグラフイー処理して所望の生成物を得る。 工程Ｑ 9dの製造 メシレートイリド（72mg）をDMF中のリチウ
ムアジドで25℃で一夜処理する。混合物を真空蒸
発する。残留物をTLC（シリカゲル）上でクロマ
トグラフイー処理して所望の生成物を得る。 工程Ｒ 10の製造 アジドイリド（61mg）をキシレン３mlに溶解し
そしてN2下140°で1.5時間加熱する。混合物を25
℃に冷却する。キシレンを減圧下で除去する。残
留物をシリカゲルプレート上でクロマトグラフイ
ー処理して所望の生成物を得る。 工程Ｓ の製造 カルバペネムエステル（10mg）をジオキサン１
mgに溶解する。溶液に、水１ml及びエタノール
0.2mlを加える。溶液を稀HClで調整してPH3.5に
する。10％Pd／c1mgを加える。混合物を40p.s.i
で20分水素添加する。 混合物を触媒から濾過し次に瀘液をエーテル３
×５mlで抽出する。水性相をXAD−２カラム上
でクロマトグラフイー処理し、水で溶離して標記
化合物（）を得る。 その同定データと抗菌活性試験結果を以下に示
す。
ｇ）を、無水のテトラヒドロフラン18ml中の過沃
素酸（0.97ｇ）で25℃で30分酸化する。混合物を
固体から濾過し次に瀘液を真空蒸発してＯ−ニト
ロベンジルグリオキザレートを得、次にこれをベ
ンゼン100mlに入れそして250mlの丸底フラスコに
入れる。溶液にトランス−３−〔１−（Ｒ）−Ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル〕
−４−〔（1β−メチル−２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（Ｒ
−トランス−1β）（2.0ｇ）を加える。混合物を加
熱還流しそして水をCaH2（１ｇ）で充填したジエ
ーン−スタークトラツプで６時間除去する。混合
物を冷却し、濾過し、蒸発し次にシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理し、30％酢酸エチル／シ
クロヘキサンで溶離して２を得る。 工程Ｊ ３及び４の製造 無水のテトラヒドロフラン20ml中のトランス−
１−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルヒド
ロキシメチル）−３−〔１（Ｒ）−Ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル〕−４−〔（1β−
メチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−２−アゼチジノン(2)（3.92ｇ）を−20
℃でピリジン（0.42ml）及び塩化チオニル（0.37
ml）で処理する。混合物を撹拌しながら25℃に加
温し、次に固体から濾過する。溶剤を真空除去し
た後、生成物３が得られる。クロライド３を無水
のDMF25mlに再溶解しそして撹拌しながら25℃
で１時間トリフエニルフオクフイン（1.1ｇ）で
処理する。溶剤を真空除去し次に残留物を塩化メ
チレン100mlに溶解し次に0.1NのPH7.2のフオスフ
エート緩衝液30mlで洗滌し、シリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理し、40％酢酸エチル／シクロ
ヘキサンで溶離して生成物４（1.0ｇ）を得る。 工程Ｋ ５の製造 トランス−１−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルトリフエニルフオスフオラニルメチル）
−３−〔１（Ｒ）−Ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル〕−４−〔1β−メチル−２−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２
−アゼチジノン(4)（1.0ｇ）をテトラヒドロフラ
ン10mlにとかし次に25℃で10分濃HCl（0.41ml）
で処理する。混合物を塩化メチレン200mlでうす
め次に0.1MNaHPO4（50ml）で洗滌する。有機相
を分離し、Na2SO4上で乾燥し次に真空蒸発して
粗製５を得る。粗生成物をクロマトグラフイー処
理し、30％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離す
ることによつて精製して50.68ｇを得る。 工程Ｌ ６の製造 １−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルトリフエニルフオスフオラニル）−４−（１−
メチル−２−ヒドロキシエチル）−６−（Ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−２
−アゼチジノン１ｇをアセトン20mlに溶解しそし
て０℃に冷却する。ジヨンズ試薬（１ml、4N溶
液）を５分にわたつて滴加し次に得られた溶液を
０℃で10分撹拌する。イソプロノール（0.1ml）
を加える。混合物を更に２分撹拌する。反応混合
物をCH2Cl2でうすめ次に濾過する。濾液を飽和
NaCl溶液で洗滌し、乾燥し次に蒸発して粗製酸
を得、これを更に精製することなしに次に工程に
使用する。 工程Ｍ ７及び８の製造 １−（Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルトリフエニルフオスフオラニル）−４−（１−
メチル−２−カルボキシメチル）−６−（１−Ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−２−アゼチジノン（0.851ｇ）をCH2Cl220mlに
とかしそしてN2下０℃に冷却する。塩化オキザ
リル（0.8ml）を５分にわたり滴加し次にDMF1
滴を加える。混合物を０℃で５分それから25℃で
15分撹拌する。溶剤及び過剰の塩化オキザリルを
減圧下で蒸発する。残留物は所望の酸クロライド
７である。この酸クロライドをCH2Cl220mlにと
かしてそしてN2下0°に冷却する。チオフエノー
ル（0.4ｇ）を加え次にピリジン0.8mlを滴加す
る。反応混合物を０℃で５分それから25℃で15分
撹拌し、CH2Cl2でうすめそして水で洗滌し、乾
燥し次に蒸発する。残留物を、溶離剤として50％
EtOAc／C6H5を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理してチオエステルを得る。 工程Ｎ 9aの製造 沃化第一銅（0.380ｇ）をN2下で乾燥フラスコ
中の無水エーテル10mlに懸濁しそして0°に冷却す
る。ｐ−テトラヒドロピラニルオキシメチルフエ
ニルマグネシウムブロマイド（THF中マグネシ
ウムとｐ−テトラヒドロピラニルオキシメチルフ
エニルブロマイドから製造した）を滴加しそして
混合物を0°で５分撹拌して黄色の懸濁液を得る。
次に混合物を−50°に冷却する。THF10ml中の１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルフオスフオラニルメチル）−４−（メチルフ
エニルチオカルボニルメチル）−２−アセチジノ
ン（0.674ｇ）を５分にわたつて滴加する。混合
物を−50℃で５分撹拌し次に20分にわたり−20°
となしそして−20℃で５分撹拌する。飽和
NH4Cl溶液を５mlを加えそして混合物をCH2Cl2
でうすめる。室温で５分撹拌する。有機相を分離
し、乾燥し次に蒸発する。残留物を溶離剤として
EtOAcを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フイー処理して生成物を得る。 工程Ｏ 9bの製造 工程Ｎから得られたTHPエーテル（0.42ｇ）
を、酢酸４ml及び10％硫酸１mlに溶解する。混合
物を25℃で0.5時間撹拌する。次に、混合物を飽
和KHCO320mlを含有するビーカーに徐々に注加
する。混合物を塩化メチレンで抽出する。有機相
を分離し、MgSO4上で乾燥し次に真空蒸発する。
残留物をTLCプレート上でクロマトグラフイー
処理して所望のアルコールを得る。 工程Ｐ 9cの製造 前記アルコール（90mg）をCH2Cl5mlにとかし
そして０℃でメタンスルフオニルクロライド34μ
及びトリエチルアミン42μで処理し次に0.5時
間撹拌する。混合物を塩化メチレンでうすめそし
て水で洗滌する。有機相を分離し、MgSO4上で
乾燥し次に真空蒸発する。残留物をTLC上でク
ロマトグラフイー処理して所望の生成物を得る。 工程Ｑ 9dの製造 メシレートイリド（72mg）をDMF中のリチウ
ムアジドで25℃で一夜処理する。混合物を真空蒸
発する。残留物をTLC（シリカゲル）上でクロマ
トグラフイー処理して所望の生成物を得る。 工程Ｒ 10の製造 アジドイリド（61mg）をキシレン３mlに溶解し
そしてN2下140°で1.5時間加熱する。混合物を25
℃に冷却する。キシレンを減圧下で除去する。残
留物をシリカゲルプレート上でクロマトグラフイ
ー処理して所望の生成物を得る。 工程Ｓ の製造 カルバペネムエステル（10mg）をジオキサン１
mgに溶解する。溶液に、水１ml及びエタノール
0.2mlを加える。溶液を稀HClで調整してPH3.5に
する。10％Pd／c1mgを加える。混合物を40p.s.i
で20分水素添加する。 混合物を触媒から濾過し次に瀘液をエーテル３
×５mlで抽出する。水性相をXAD−２カラム上
でクロマトグラフイー処理し、水で溶離して標記
化合物（）を得る。 その同定データと抗菌活性試験結果を以下に示
す。
【表】
尚、MIC90とは菌の90％を阻害する最小濃度
を意味する。 UV：λnax（H2O）287nｍ（NH2OH消光的
（extinguishable）） MS：FAB陽イオン、319（Ｍ＋Ｈ）； FAB陽イオン、317（Ｍ−Ｈ） 実施例 ２ 実施例１と同様な方法で、以下の本発明の化合
物を得た。
を意味する。 UV：λnax（H2O）287nｍ（NH2OH消光的
（extinguishable）） MS：FAB陽イオン、319（Ｍ＋Ｈ）； FAB陽イオン、317（Ｍ−Ｈ） 実施例 ２ 実施例１と同様な方法で、以下の本発明の化合
物を得た。
【表】
この化合物のNMRデータは以下のとおりであ
る：1 H−NMR（D2O、DOH（4.80における）） δ1.15（ｄ、1B−CH3）、1.28（ｄ、ＣＨ 3CHO）、 3.22（ｍ、H1）、3.46（dd、H6）、 3.81（ｄ、Ｊ＝15Hz、ＣＨ 2NH2のひとつ） 3.97（ｄ、Ｊ＝15Hz、他ＣＨ 2NH2）、 4.18−4.28（ｍ、H5及びCH3CＨＯ）
る：1 H−NMR（D2O、DOH（4.80における）） δ1.15（ｄ、1B−CH3）、1.28（ｄ、ＣＨ 3CHO）、 3.22（ｍ、H1）、3.46（dd、H6）、 3.81（ｄ、Ｊ＝15Hz、ＣＨ 2NH2のひとつ） 3.97（ｄ、Ｊ＝15Hz、他ＣＨ 2NH2）、 4.18−4.28（ｍ、H5及びCH3CＨＯ）
【表】
実施例 ３
実施例１の工程Ａ−Ｒ、工程ＮにおけるＰ−テ
トラヒドロピラニルオキシメチルフエニルマグネ
シウムブロマイド（TEPPhMgBr）の代わりに
フエニルマグネシウムブロマイドを使用すること
を除いて、実施例１を繰り返し、下記化合物を得
た。
トラヒドロピラニルオキシメチルフエニルマグネ
シウムブロマイド（TEPPhMgBr）の代わりに
フエニルマグネシウムブロマイドを使用すること
を除いて、実施例１を繰り返し、下記化合物を得
た。
【表】
【表】
NMR（D2O）：0.96（CH3、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.20
（CH3、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.34（H1、ｍ）、3.38
（H6、dd、Ｊ＝1.5、３Hz）、4.16（H8、ｍ）、
4.18（H5、dd、Ｊ＝1.5、５Hz）、7.32（フエニル
Ｈ、ｍ）。UV：λnax（H2O）285nｍ（NH2OH
消光的）。MS：286（Ｍ−Ｋ）、378（Ｍ−Ｋ＋グ
リセロールマトリクス） 実施例 ４ 上述してきた方法と同様の方法で、以下の本発
明の化合物を得た。 1H−NMR（D2O、200MHz）： ｄ＝1.1（ｄ、Ｊ＝７Hz、１−Ｂ−Me）； 1.32（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ 3−CH−OH）； 2.59（ｍ、ＣＨ 2−CH2−NH2）； 3.19（ｔ、Ｊ＝７Hz、NH2−ＣＨ 2−CH2）； 3.4（ｍ、Ｃ−1H及びＣ−6H）、4.16（dd、Ｊ＝
2.5Hz及び6.5Hz、Ｃ−5H）；4.26（ｍ、Ｃ−
8H）； 6.04（ｍ、Ｃ＝ＣＨ−CH2）； 7.06（ｄ、Ｊ＝16Hz、Ｈ−Ｃ＝CH−CH2） 実施例 ５ 上述してきた方法と同様の方法で、以下の本発
明の化合物を得た。 1H−NMR（D2O、200MHz）： ｄ＝0.093及び1.02（2d、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH
−Ｃ＝Ｃ）； 1.08（2d、１−Ｂ−Me）； 1.3（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ 3−CH−OH）； 1.61（ｄ、Ｊ＝８Hz、CH3−Ｃ＝Ｃ）； 2.0（ｍ、CH3−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ）2.84（ｍ、Ｃ＝Ｃ
−ＣＨ 2−CH）； 3.15（ｍ、Ｃ−1H）； 3.36（dd、Ｊ＝２Hz及び６Hz、Ｃ−6H）； 4.08（ｍ、Ｃ−5H）；4.25（ｍ、Ｃ−8H）； 5.12（ｍ、−ＨＣ＝ＣＨ＋）」 本発明の化合物の使用例 医薬組成物の製造 １つのこのような単位使用形態は、１−メチル
−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチルフエニル）
−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペン−２−エム
−３−カルボン酸120mgをラクトーズ20mg及びス
テアリン酸マグネシウム５mgと混合しそして145
mgの混合物をNo.３ゼラチンカプセルに入れること
によつて製造される。同様に、より大なる量の活
性成分及びより小なる量のラクトーズを使用する
ことによつて、他の使用形態をNo.３ゼラチンカプ
セルに入れることができる。145mgより大なる量
の成分を混合することが必要である場合は、圧搾
錠剤及びピルのような他の製剤もまた製造するこ
とができる。以下の例は、医薬処方物の製造を説
明する。錠 剤 １錠当り １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 125mg 玉蜀黍澱粉（U.S.P.） ６mg 燐酸ジカルシウム 192mg ラクトーズ（U.S.P） 190mg ステアリン酸マグネシウム 残り 活性成分を燐酸ジカルシウム、ラクトーズ及び
約半量の玉蜀黍澱粉と混合する。次に混合物を15
％玉蜀黍澱粉ペースト（６mg）で顆粒化し次に粗
スクリーンする。それを45℃で乾燥し次に再びNo.
16スクリーンを通してスクリーンする。残りの玉
蜀黍澱粉及びステアリン酸マグネシウムを加え次
に混合物を圧搾してそれぞれが800mgの直径約0.5
吋の錠剤を得る。 非経口的溶液 アンプル １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 500mg 殺菌水 ２ml 眼用溶液 １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 100mg ヒドロキシプロピルメチルセルローズ ５mg 殺菌水 １ml 耳性溶液 １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 100mg ベンズアルコニウムクロライド 0.1mg 殺菌水 １ml 局処軟膏 １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 100mg ポリエチレングリコール4000U.S.P. 400mg ポリエチレングリコール400U.S.P. 1.0ｇ 前記処方における活性成分は、単独で、また
は、他の生物学的に活性を成分例えばリンコマイ
シン、ペニシリン、スレプトマイシン、ノボビオ
シン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、コリスチ
ン及びカナマイシンのような他の抗菌剤またはプ
ロベネシドのような他の治療剤と組合せて投与す
ることができる。
（CH3、ｄ、Ｊ＝６Hz）、3.34（H1、ｍ）、3.38
（H6、dd、Ｊ＝1.5、３Hz）、4.16（H8、ｍ）、
4.18（H5、dd、Ｊ＝1.5、５Hz）、7.32（フエニル
Ｈ、ｍ）。UV：λnax（H2O）285nｍ（NH2OH
消光的）。MS：286（Ｍ−Ｋ）、378（Ｍ−Ｋ＋グ
リセロールマトリクス） 実施例 ４ 上述してきた方法と同様の方法で、以下の本発
明の化合物を得た。 1H−NMR（D2O、200MHz）： ｄ＝1.1（ｄ、Ｊ＝７Hz、１−Ｂ−Me）； 1.32（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ 3−CH−OH）； 2.59（ｍ、ＣＨ 2−CH2−NH2）； 3.19（ｔ、Ｊ＝７Hz、NH2−ＣＨ 2−CH2）； 3.4（ｍ、Ｃ−1H及びＣ−6H）、4.16（dd、Ｊ＝
2.5Hz及び6.5Hz、Ｃ−5H）；4.26（ｍ、Ｃ−
8H）； 6.04（ｍ、Ｃ＝ＣＨ−CH2）； 7.06（ｄ、Ｊ＝16Hz、Ｈ−Ｃ＝CH−CH2） 実施例 ５ 上述してきた方法と同様の方法で、以下の本発
明の化合物を得た。 1H−NMR（D2O、200MHz）： ｄ＝0.093及び1.02（2d、Ｊ＝7.5Hz、ＣＨ 3−CH
−Ｃ＝Ｃ）； 1.08（2d、１−Ｂ−Me）； 1.3（ｄ、Ｊ＝6.5Hz、ＣＨ 3−CH−OH）； 1.61（ｄ、Ｊ＝８Hz、CH3−Ｃ＝Ｃ）； 2.0（ｍ、CH3−ＣＨ−Ｃ＝Ｃ）2.84（ｍ、Ｃ＝Ｃ
−ＣＨ 2−CH）； 3.15（ｍ、Ｃ−1H）； 3.36（dd、Ｊ＝２Hz及び６Hz、Ｃ−6H）； 4.08（ｍ、Ｃ−5H）；4.25（ｍ、Ｃ−8H）； 5.12（ｍ、−ＨＣ＝ＣＨ＋）」 本発明の化合物の使用例 医薬組成物の製造 １つのこのような単位使用形態は、１−メチル
−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチルフエニル）
−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペン−２−エム
−３−カルボン酸120mgをラクトーズ20mg及びス
テアリン酸マグネシウム５mgと混合しそして145
mgの混合物をNo.３ゼラチンカプセルに入れること
によつて製造される。同様に、より大なる量の活
性成分及びより小なる量のラクトーズを使用する
ことによつて、他の使用形態をNo.３ゼラチンカプ
セルに入れることができる。145mgより大なる量
の成分を混合することが必要である場合は、圧搾
錠剤及びピルのような他の製剤もまた製造するこ
とができる。以下の例は、医薬処方物の製造を説
明する。錠 剤 １錠当り １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 125mg 玉蜀黍澱粉（U.S.P.） ６mg 燐酸ジカルシウム 192mg ラクトーズ（U.S.P） 190mg ステアリン酸マグネシウム 残り 活性成分を燐酸ジカルシウム、ラクトーズ及び
約半量の玉蜀黍澱粉と混合する。次に混合物を15
％玉蜀黍澱粉ペースト（６mg）で顆粒化し次に粗
スクリーンする。それを45℃で乾燥し次に再びNo.
16スクリーンを通してスクリーンする。残りの玉
蜀黍澱粉及びステアリン酸マグネシウムを加え次
に混合物を圧搾してそれぞれが800mgの直径約0.5
吋の錠剤を得る。 非経口的溶液 アンプル １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 500mg 殺菌水 ２ml 眼用溶液 １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 100mg ヒドロキシプロピルメチルセルローズ ５mg 殺菌水 １ml 耳性溶液 １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 100mg ベンズアルコニウムクロライド 0.1mg 殺菌水 １ml 局処軟膏 １−メチル−１−カルバ−２−（ｐ−アミノメチ
ルフエニル）−６−（1′−ヒドロキシエチル）−ペ
ン−２−エム−３−カルボン酸 100mg ポリエチレングリコール4000U.S.P. 400mg ポリエチレングリコール400U.S.P. 1.0ｇ 前記処方における活性成分は、単独で、また
は、他の生物学的に活性を成分例えばリンコマイ
シン、ペニシリン、スレプトマイシン、ノボビオ
シン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、コリスチ
ン及びカナマイシンのような他の抗菌剤またはプ
ロベネシドのような他の治療剤と組合せて投与す
ることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R3は低級アルキルであり、そしてR4は
フエニル、アミノ低級アルキル、アミノ低級アル
キルフエニル、低級アルケニル又はアミノ低級ア
ルケニルである。）の化合物及びその薬学的に許
容し得る塩。 ２ 式 （式中、R3は低級アルキルであり、そしてR4は
フエニル、アミノ低級アルキル、アミノ低級アル
キルフエニル、低級アルケニル又はアミノ低級ア
ルケニルである。）の化合物及びその薬学的に許
容し得る塩の製造方法において、式 式中Ｒ及び10は容易に除去できる保護基であ
る。）化合物をグリオキシレートエステル（エス
テル部分は医薬的に使用しうるエステル部分又は
容易に除去できる保護基R′である。）で処理せし
めて構造式 を有する化合物を得、次いでハロゲン化せしめて
構造式 （式中、Ｘはハロゲンである。）を有する化合物
を得、次いでトリフエニルフオスフイン及び穏や
かな水性加水分解で処理せしめて構造式 （式中、φはフエニルである。）を有する化合物
を得、ついで酸化剤で処理して構造式 を有する化合物を得、次いで上記構造式の化合物
をケトンに変換せしめ構造式 （式中、R4′はフエニル、アジ化低級アルキル、
アジ化低級アルキルフエニル、低級アルケニル又
はアジ化低級アルケニルである。）を有する化合
物を得、この化合物を環化して構造式 を有する化合物を得、この化合物から保護基R10
及びR′を除去し、R4′がアジ化低級アルキル又は
アジ化低級アルキルフエニル又はアジ化低級アル
ケニルである場合には−N3を−NH2に変換する
ことを特徴とする方法。 ３ 式 （式中、φはフエニルであり、R3は低級アルキ
ルであり、R10は容易に除去できる保護基であ
る。R′は医学的に使用できるエステル部分又は
容易に除去できる保護基である。）の化合物をケ
トンに変換せしめて構造式 （式中、R4′はフエニル、アジ化低級アルキル、
アジ化低級アルキルフエニル、低級アルケニル又
はアジ化低級アルケニルである。）を有する化合
物を得、この化合物を環化して構造式 を有する化合物を得、この化合物から保護基R10
及びR′を除去し、R4′がアジ化低級アルキルまた
はアジ化低級アルキルフエニルまたはアジ化低級
アルケニルである場合には−N3を−NH2に変換
することを特徴とする式 （式中、R3は低級アルキルであり、R4はフエニ
ル、アミノ低級アルキル、アミノ低級アルキルフ
エニル、低級アルケニルまたはアミノ低級アルケ
ニルである。）の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/954,271 US4260627A (en) | 1978-10-24 | 1978-10-24 | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5569586A JPS5569586A (en) | 1980-05-26 |
| JPH0440357B2 true JPH0440357B2 (ja) | 1992-07-02 |
Family
ID=25495195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13651579A Granted JPS5569586A (en) | 1978-10-24 | 1979-10-24 | 11* 66 and 22substitutedd11carbaa22penenn 33carboxylic acid |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4260627A (ja) |
| EP (1) | EP0010316B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5569586A (ja) |
| AT (1) | ATE4903T1 (ja) |
| DE (1) | DE2966269D1 (ja) |
| DK (1) | DK446279A (ja) |
| IE (1) | IE51862B1 (ja) |
Families Citing this family (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4775669A (en) * | 1976-11-19 | 1988-10-04 | Merck & Co., Inc. | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid |
| US4543257A (en) * | 1977-10-19 | 1985-09-24 | Merck & Co., Inc. | 1-Carba-2-penem-3-carboxylic acid |
| GB1604671A (en) * | 1977-03-19 | 1981-12-16 | Beecham Group Ltd | -lactam antibacterial agents |
| US4262010A (en) * | 1979-12-03 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| GR72296B (ja) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
| JPS56122379A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Sankyo Co Ltd | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative |
| DK329381A (da) * | 1980-07-24 | 1982-01-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmaade til frmstilling af 1,1-disubstitueret carba-z -penem samt salte og estere deraf |
| WO1982000291A1 (en) * | 1980-07-24 | 1982-02-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Carba-2-penem compounds and process for preparing same |
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| MX7096E (es) * | 1980-12-05 | 1987-06-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Metodo para preparacion de derivados de 2-oxoazetidina |
| US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
| CA1179675A (en) * | 1981-01-30 | 1984-12-18 | Erwin Gotschi | 7-oxo-1-azabicyclo ¬3,2,0| heptene-2-derivatives |
| ZA821361B (en) * | 1981-03-04 | 1983-01-26 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics,their preparation and use |
| ES514240A0 (es) * | 1981-08-03 | 1984-04-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la prepracion de nuevos derivados de acidos 2-carbamimidoil-1-,carbadestiapen-2-en-3-carboxilados. |
| US4554103A (en) * | 1983-07-14 | 1985-11-19 | Schering Corporation | Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
| US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
| US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
| US4833167A (en) * | 1985-06-10 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| CA1283416C (en) * | 1985-11-19 | 1991-04-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbamoyloxymethylalkylcarbapenem compounds |
| EP0277743A1 (en) * | 1987-02-02 | 1988-08-10 | Merck & Co. Inc. | 2-(heteroaryliumalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents |
| DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
| GB8804058D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| JPS63290879A (ja) * | 1988-04-05 | 1988-11-28 | Sankyo Co Ltd | ２−メチルカルバペネム誘導体 |
| US5395931A (en) * | 1988-06-30 | 1995-03-07 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl-2-(substituted-thio)carbapenems |
| US5138050A (en) * | 1988-06-30 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl carbapenems |
| US5317100A (en) * | 1988-11-04 | 1994-05-31 | Ciba-Geigy Corp. | Process for the preparation of optically active acyloxyazetidinones |
| US5055463A (en) * | 1989-02-02 | 1991-10-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocyclic 6-amido carbapenems |
| US5021566A (en) * | 1989-03-06 | 1991-06-04 | Merck & Co. Inc. | 6- and 6,6-disubstituted-3-substituted-1-azabicyclo(3.2.0)hept-2-en-7-one-2-carboxylic acids |
| US5102877A (en) * | 1989-04-28 | 1992-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| CA2018487A1 (en) * | 1989-06-08 | 1990-12-08 | Frank P. Dininno | 2- (substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| US5025008A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| US4962101A (en) * | 1989-08-21 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents |
| CZ285778B6 (cs) * | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| US5258509A (en) * | 1989-11-21 | 1993-11-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
| CA2030342A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Susumu Nakagawa | Process for producing 2-carbon-substituted carbapenem derivatives |
| EP0464901A3 (en) * | 1990-06-26 | 1992-07-29 | Merck & Co. Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenems |
| EP0464900A3 (en) | 1990-06-26 | 1992-07-22 | Merck & Co. Inc. | 2-biphenyl-carbapenems |
| US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
| US5025006A (en) * | 1990-06-26 | 1991-06-18 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
| US5004739A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-02 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem antibacterial agents |
| US5182385A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-26 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenems intermediates |
| EP0463852A3 (en) * | 1990-06-26 | 1992-08-05 | Merck & Co. Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5004740A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-02 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5037820A (en) * | 1990-06-29 | 1991-08-06 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial agents |
| EP0466253A1 (en) * | 1990-07-11 | 1992-01-15 | Merck & Co. Inc. | 2-naphthyl-carbapenems |
| EP0466254A1 (en) * | 1990-07-11 | 1992-01-15 | Merck & Co. Inc. | 2-naphthyl-carbapenems |
| US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| JPH06503803A (ja) * | 1990-07-27 | 1994-04-28 | 藤沢薬品工業株式会社 | １―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物 |
| US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5034384A (en) * | 1990-08-01 | 1991-07-23 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
| US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| NZ239187A (en) * | 1990-08-01 | 1993-10-26 | Merck & Co Inc | Substituted 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem derivatives, pharmaceutical compositions, and intermediates |
| IL98911A0 (en) * | 1990-08-01 | 1992-07-15 | Merck & Co Inc | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenems and pharmaceutical compositions containing them |
| US5025007A (en) * | 1990-08-01 | 1991-06-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem antibacterial agents |
| US5409920A (en) * | 1990-10-05 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | 2-(3-pyridyl)-carbapenem antibacterial agents |
| US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
| US5247074A (en) * | 1990-10-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | (2-substituted phenyl) carbapenems |
| US5151512A (en) * | 1990-10-15 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for preparing 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| US5132420A (en) * | 1990-10-11 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for preparing 2-(substituted-dibenzo-furanyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| CA2052730A1 (en) | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Frank P. Dininno | 2-(substituted-dibenzofuranyl and dibenzothienyl) carbapenem antibacterial agents |
| US5286721A (en) * | 1990-10-15 | 1994-02-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5128335A (en) * | 1990-10-15 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| GB9022309D0 (en) * | 1990-10-15 | 1990-11-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1-azabicyclo(3.2.0.)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| US5208229A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(1,2,3-triazolylsubstituted)phenyl carbapenem antibacterial agents |
| EP0509780A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-21 | Merck & Co. Inc. | 2-phenanthridonyl carbapenems |
| US5153185A (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-06 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthridonyl carbapenems |
| US5208328A (en) * | 1991-04-16 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthridonyl carbapenem intermediates |
| US5214139A (en) * | 1991-04-16 | 1993-05-25 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthridonyl-carbapenems |
| US5157033A (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthridonyl carbapenems having cationizeable substituents |
| EP0509756A1 (en) * | 1991-04-16 | 1992-10-21 | Merck & Co. Inc. | 2-Phenanthridonyl carbapenems having cationizeable substituents |
| US5182384A (en) * | 1991-05-24 | 1993-01-26 | Merck & Co., Inc. | 2-benzocoumarinyl carbapenems |
| US5216146A (en) * | 1991-05-24 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 2-benzocoumarinyl-carbapenems |
| US5153186A (en) * | 1991-05-24 | 1992-10-06 | Merck & Co., Inc. | 2-benzocoumarinyl-carbapenems |
| US5162314A (en) * | 1991-05-24 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | 2-benzocoumarinyl carbapenems |
| US5143914A (en) * | 1991-06-25 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5220011A (en) * | 1991-06-25 | 1993-06-15 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for preparing 2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5362723A (en) * | 1991-07-29 | 1994-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-(heterocyclylheteroaryliumalkyl) phenyl carbapenem antibacterial agents |
| EP0538001A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-21 | Merck & Co. Inc. | MRSA active 2-halophenyl carbapenems |
| US5382575A (en) * | 1991-10-17 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | (N-pyridiniumphenyl)-carbapenems |
| EP0538016A1 (en) * | 1991-10-17 | 1993-04-21 | Merck & Co. Inc. | MRSA active 2-phenyl-carbapenems |
| US5334590A (en) * | 1991-10-17 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | MRSA active 2-phenyl-carbapenems |
| US5256777A (en) * | 1991-10-17 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | 2-phenyl-carbapenems |
| US5276149A (en) * | 1991-10-17 | 1994-01-04 | Merck & Co., Inc. | 2-(N-imidazoliumphenyl)-carbapenems |
| JP3233434B2 (ja) * | 1992-04-01 | 2001-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | カルバペネム誘導体 |
| EP0937725A3 (en) | 1992-04-28 | 2004-12-01 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for hydroxy group |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| US5292879A (en) * | 1992-08-28 | 1994-03-08 | Merck & Co., Inc. | Intermediates for preparing cationic-2-heteroaryl-phenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5342933A (en) * | 1992-08-28 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Cationic-2-heteroarylphenyl-carbapenem antibacterial agents |
| US5294610A (en) * | 1992-10-15 | 1994-03-15 | Merck & Co. Inc. | 2-(aza-9-fluorenonyl)carbapenem antibacterial agents |
| US5328904A (en) * | 1993-01-27 | 1994-07-12 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthridinyl carbapenem antibacterial agents |
| US5336674A (en) * | 1993-01-27 | 1994-08-09 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthridinyl carbaphenem antibacterial agent |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| US5350746A (en) * | 1993-04-14 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Triazolyl and tetrazolyl phenyl substituted carbapenems, compositions containing such compounds and methods of use |
| WO1995011905A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Smithkline Beecham Plc | 2-(pyrazol-3-yl)carbapenem derivatives |
| US5606051A (en) * | 1993-10-29 | 1997-02-25 | Smithkline Beecham P.L.C. | 2-(pyrazol-3-yl)carbapenem derivatives |
| US20020147333A1 (en) | 1993-10-29 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | 2-(pyrazol-3-yl)carbapenem derivatives |
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
| EP0785937A1 (en) * | 1994-10-14 | 1997-07-30 | Smithkline Beecham Plc | 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials |
| EP0722945A1 (en) | 1995-01-18 | 1996-07-24 | Zeneca Limited | 9-oxo-1-azabicyclo(5.2.0)non-2,3-diene-2-carboxylic acid derivatives as antibiotics |
| KR0183541B1 (ko) * | 1995-12-04 | 1999-05-01 | 강박광 | 베타-메틸 카르바페넴 카르복시 에스테르 유도체 및 이의 제조방법 |
| JP2005231997A (ja) * | 2000-01-24 | 2005-09-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | カルバペネム誘導体の製造法 |
| EP1443047A4 (en) * | 2001-11-05 | 2005-04-27 | Sumitomo Pharma | NEW CARBAPENE COMPOUNDS |
| JPWO2004089954A1 (ja) * | 2003-04-08 | 2006-07-06 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なカルバペネム化合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950357A (en) * | 1974-11-25 | 1976-04-13 | Merck & Co., Inc. | Antibiotics |
| GB1593524A (en) * | 1976-11-19 | 1981-07-15 | Merck & Co Inc | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
-
1978
- 1978-10-24 US US05/954,271 patent/US4260627A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-10-23 DE DE7979104105T patent/DE2966269D1/de not_active Expired
- 1979-10-23 DK DK446279A patent/DK446279A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-23 IE IE2028/79A patent/IE51862B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 AT AT79104105T patent/ATE4903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 EP EP79104105A patent/EP0010316B1/en not_active Expired
- 1979-10-24 JP JP13651579A patent/JPS5569586A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE51862B1 (en) | 1987-04-15 |
| EP0010316A1 (en) | 1980-04-30 |
| DE2966269D1 (en) | 1983-11-10 |
| JPS5569586A (en) | 1980-05-26 |
| DK446279A (da) | 1980-05-29 |
| ATE4903T1 (de) | 1983-10-15 |
| US4260627A (en) | 1981-04-07 |
| EP0010316B1 (en) | 1983-10-05 |
| IE792028L (en) | 1980-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0440357B2 (ja) | ||
| US4255330A (en) | Process for preparing 6-substituted amino-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid | |
| EP0071908B1 (en) | 1-, and 1,1-disubstituted-6-substituted-2-carbamimidoyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition containing the same | |
| JPS6033836B2 (ja) | １−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸 | |
| US4234596A (en) | 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid | |
| US4350631A (en) | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates | |
| US4206219A (en) | 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid | |
| US4208422A (en) | 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids | |
| US4207323A (en) | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof | |
| US4218463A (en) | 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid | |
| US4218459A (en) | 6-Amido-1-carba-2-penem-3-carboxylic acid | |
| US4262009A (en) | 6- And 1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid | |
| US4218462A (en) | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids | |
| EP0301394B1 (de) | Stabile Oxapenem- 3-carbonsäuren | |
| US4310538A (en) | 3-Halo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid | |
| US4123539A (en) | 6-Ethylpenicillanic acid | |
| US4348320A (en) | Substituted azetidiones | |
| US4267188A (en) | 5-Substituted-1-carba-pen-2-em-3-carboxylic acid | |
| US4298741A (en) | 6-Amido-3-substituted-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid | |
| US4600713A (en) | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids | |
| US4224336A (en) | 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid | |
| JPS6319514B2 (ja) | ||
| US4172895A (en) | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-oxapen-2-em-3-carboxylic acid | |
| EP0362622B1 (de) | Verwendung stabiler Oxapenem-3-carbonsäuren zur Herstellung Beta-Lactamase hemmender Arzneimittel | |
| EP0030032A2 (en) | 6-, 1- and 2-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same, and intermediates |