JP2005231997A - カルバペネム誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有する、2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)カルバペネム誘導体の製法およびその中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明者らは、PCT/JP99/04025号において、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体が、β−ラクタマーゼ産生菌、MRSA(メチシリン耐性ブドウ球菌)、耐性緑膿菌、 PRSP(ペニシリン耐性肺炎球菌)、腸球菌およびインフルエンザ菌に対しても強い抗菌力を有し、かつDHP−1(腎デヒドロペプチダーゼ−1)に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。これら誘導体の製法として、下記に示す方法が開示されている。
【0003】
【化9】
【0004】
[上記式中、 R1およびR3は前述と同意義を表し、 R8は低級アルキル基、好ましくはn−ブチル基やメチル基を表す。]
すなわち、式(IX)で示される化合物に、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、添加剤の存在下、式(X)で示される化合物と反応させた後、必要に応じて脱保護、生体内で加水分解され得るエステル残基の導入等を経て式(IV)を得ることができる。
【0005】
【発明が解決しようとしている課題】
上記製法において、式(X)で示される化合物、および該化合物を調製する際に用いる塩化トリアルキルすず等の試薬は有機すず化合物に属するものであって、高い毒性が知られている。また、式(IX)で示される化合物と式(X)で示される化合物との反応の際用いるパラジウム触媒、ホスフィン配位子は高価であり、より安価な試薬を使える方法が望まれている。
【0006】
本発明では、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体を、安全性および経済性の点において有利に製造できる方法を提供することを課題としている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、式(I)で示される化合物をアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等のグリニア試薬R10MgX’で処理して、次いで式(II)で示される化合物を反応させて、式(III)で示される化合物を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程、また必要ならば生体内で加水分解され得るエステル残基を導入する工程を経ることを特徴とする、安全性が高く、安価な製造コストである式(IV)化合物の製法を見出し、本発明に至った。
【0008】
【化10】
【0009】
[上記式中、X、R1、R2、 R3、およびR4は前述と同意義を表し、R10はメチル基、エチル基等の低級アルキル基、またはフェニル基等のアリール基を表し、X’はハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
【0010】
すなわち本発明は、
(1)式(I)で示される化合物
【化11】
をグリニア試薬で処理して、次いで式(II)で示される化合物
【化12】
を反応させて、式(III)で示される化合物
【化13】
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式(IV)で示される化合物
【化14】
[上記式中、
Xはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはn-ブチル基またはフェニル基を表し、
−CO2R3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加水分解され得る基を表し、
R4は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または環上の一以上の水素原子が同一または異なって、ハロゲン原子、所望により置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、−NR5R6( R5およびR6は同一または異なって低級アルキル基、または R5およびR6が一緒になって−(CH2)n−基(nは2〜6の整数)を示す。)で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
の製法、
【0011】
(2)式(V)で示される化合物
【化15】
をグリニア試薬で処理して、次いで式(VI)で示される化合物
【化16】
を反応させて、式(VII)で示される化合物
【化17】
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式(VIII)で示される化合物
【化18】
[上記式中、
Xはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはn-ブチル基またはフェニル基を表し、−CO2R3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
R3はカルボキシル基の保護基または生体内で加水分解され得る基を表し、
R7は低級アルコキシ基または−NR5R6( R5およびR6は前述と同意義)で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
の製法、
【0012】
(3)(1)に記載の式(I)で示される化合物、
(4)(1)に記載の式( II)で示される化合物(ただし、 R4が低級アルキル基の場合を除く)、
(5)(2)に記載の式( VI)で示される化合物、
(6)(1)に記載の式( III)で示される化合物に関する。
【0013】
前記式中、R1の水酸基の保護基は、例えば、t−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換オキシカルボニル基などが挙げられる。
−CO2R3がカルボン酸アニオンの塩である場合、 製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩があげられ、好適にはナトリウム塩、または、カリウム塩である。
R3のカルボキシル基の保護基は、例えば、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基、アリル基等のアルケニル基、 t−ブチルジメチルシリル基等のシリル基などが挙げられる。
またR3の生体内で加水分解され得る基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、C1-10アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ジシクロヘキシルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンタンカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ(低級シクロアルキル)メチル基、低級シクロアルキル低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンチルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい5−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、2−オキソ−5−低級アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基、芳香環上に置換基を有してもよい3−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−(3−フタリジリデン)エチル基等の常用のものが挙げられる。
【0014】
好ましくは、ベンゾイルオキシメチル、1−(ベンゾイルオキシ)エチル、1−(2−メチルベンゾイルオキシ)エチル、4−t−ブチルベンゾイルオキシメチル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシメチル、1[−4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシ]エチル、2−ナフチルカルボニルオキシメチル、1−アダマンチルカルボニルオキシメチル、1−(1−アダマンチルカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキシル(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチル、(1R,2S,5R)−(l)−メンチルオキシカルボニルオキシメチル、(1S,2R,5S)−(d)−メンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−[(シクロヘキシルエトキシ)カルボニルオキシ]エチル、2−アダマンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(2−フェニル−1−エチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(4−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2−エチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−[2−(2−プロピル)フェノキシカルボニルオキシ]エチル、1−(2,4−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(3,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2,3,5−トリメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2,6−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)メチル、2−メチル−1−(フェノキシカルボニルオキシ)−1−プロピル、1−(2−メトキシフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(1−ナフトキシカルボニルオキシ)エチル、(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシメチル、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]エチル、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]−1−プロピルである。
【0015】
前記中、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、 n−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の分岐鎖アルキル基等が挙げられ、炭素上の一以上の水素原子は塩素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、 メチル基、エチル基、プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、および2−クロロ−1,1−ジメチルエチル基である。
【0016】
またR4の置換されていてもよいフェニル基の置換基の例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子のほか、メチル基、エチル基、 n−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の分岐鎖アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等の低級アルコキシ基、N,N−ジメチルアミノ基、 N,N−ジエチルアミノ基等のN,N−ジ低級アルキルアミノ基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基等の環状アルキルアミノ基等が挙げられる。
【0017】
好ましいR4の置換されていてもよいフェニル基の例としては、フェニル基、2−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−エトキシフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル基、4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル基等が挙げられ、さらに好ましくは4−メトキシフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル基および4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル基である。
【0018】
R2の置換されてもよいアリール基の置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子があげられ、好ましい置換されてもよいアリール基はフェニル基があげられる。
【0019】
式(I)で示される化合物をグリニア試薬で処理して、次いで式(II)で示される化合物を反応させて、式(III)で示される化合物を得る工程において、式(I)で示される化合物は、式(II)で示される化合物に対して1.0当量または過剰量用いられる。
【0020】
式(I)は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解または懸濁させて、−100℃から+70℃、好ましくは、−80℃から−20℃でアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等、好ましくは、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬を加えて10分から24時間攪拌した後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性溶媒に溶解した式(II)で示される化合物を加えるか、あるいは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性溶媒に溶解した式(II)で示される化合物に、式(I)で示される化合物をアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等、好ましくは、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬で処理した溶液または懸濁液を加えて、さらに−100℃から+70℃、好ましくは、−80℃から0℃において10分から24時間反応させ、通常の後処理にかけることにより式(III)で示される化合物を得ることができる。
【0021】
得られた式(III)で示される化合物は、必要ならば沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて精製して次工程に用いてもよい。
【0022】
次いで式(III)で示される化合物は、通常のカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程、また要すれば生体内で加水分解され得るエステル残基を導入する工程を実施することにより式(IV)で示される化合物へ変換することができる。
【0023】
カルバペネム環を形成する工程は、当該分野で周知のウィッティヒ環化条件、すなわち、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒に溶解した式(III)で示される化合物を、必要ならば触媒量の添加剤(好ましくはヒドロキノン)を加え、室温から還流温度で10分から24時間反応させることにより実施することができる。
【0024】
保護基を除去する工程は、保護基R1およびR3をその保護基の種類により、上記閉環反応を行う前あるいは閉環反応を行った後に、一段階あるいは複数段階で脱保護反応を行うことからなる。
この際、保護基R1およびR3の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。
【0025】
酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用いる。
また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元、または亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。
【0026】
また、R1がシリル系保護基(例えば、t−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基または、トリエチルシリル基等)の場合は、フッ素イオン試薬(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等)を用いることにより、さらには、R1がアリルオキシカルボニル基、R3がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)を用いることにより、容易に除去することができる。
【0027】
R3が生体内で加水分解され得るエステル残基である場合、以下の工程を行って製造してもよい。
【0028】
【化19】
【0029】
[上記式中、R11はC1-10アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ジシクロヘキシルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンタンカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ(低級シクロアルキル)メチル基、低級シクロアルキル低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンチルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい5−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、2−オキソ−5−低級アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基、芳香環上に置換基を有してもよい3−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−(3−フタリジリデン)エチル基を表し、YはCl、Br、I、−OSO2CF3、−OSO2CH3、−OSO2PhCH3を表す。]
【0030】
すなわち、式(XI)で示される化合物に対して1当量または過剰量の塩基存在下、1当量または過剰量のR11−Yを、不活性溶媒中、−70〜+50℃(好ましくは−30〜+20℃)において、10分から24時間反応させることにより式(XII)で示される化合物を得ることができる。
【0031】
この反応に於ける塩基の例としては、有機塩基としてジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[2,2,2]ウンデセン、2,6−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
【0032】
またR11−Yとしては、例えば、ベンゾイルオキシメチルヨーダイド、1−(ベンゾイルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2−メチルベンゾイルオキシ)エチルヨーダイド、4−t−ブチルベンゾイルオキシメチルヨーダイド、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチルヨーダイド、4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシメチルヨーダイド、1[−4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシ]エチルヨーダイド、2−ナフチルカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−アダマンチルカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−(1−アダマンチルカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、シクロヘキシル(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルヨーダイド、(1R,2S,5R)−(l)−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(1S,2R,5S)−(d)−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−[(シクロヘキシルエトキシ)カルボニルオキシ]エチルヨーダイド、2−アダマンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−(2−フェニル−1−エチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(4−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2−エチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−[2−(2−プロピル)フェノキシカルボニルオキシ]エチルヨーダイド、1−(2,4−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(3,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2,3,5−トリメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2,6−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)メチルヨーダイド、2−メチル−1−(フェノキシカルボニルオキシ)−1−プロピルヨーダイド、1−(2−メトキシフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(1−ナフトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]エチルヨーダイド、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]−1−プロピルヨーダイド等が挙げられる。
【0033】
反応に利用可能な不活性溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N−ジエチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【0034】
このようにして得られた式(XII)で示される化合物は、沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【0035】
上記反応で用いた式(I)で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。
【0036】
【化20】
【0037】
[上記式中、 XおよびR8は前述と同意義を表す。]
【0038】
式(XIII)で示される化合物(PCT/JP99/04025号に記載)を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解して、−100℃から+50℃において、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理した後、臭素、ヨウ素、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモテトラフルオロエタン、1,1,2,2−テトラブロモエタン、N−ブロモコハク酸イミド、 N−ヨードコハク酸イミド、2−ブロモチアゾール等のハロゲン化剤を加えて、さらに10分から24時間反応させて通常の後処理にかけることにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
【0039】
また、式(X)で示される化合物(PCT/JP99/04025号に記載)を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解して、−100℃から+50℃において、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理した後、臭素、ヨウ素、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモテトラフルオロエタン、1,1,2,2−テトラブロモエタン、N−ブロモコハク酸イミド、 N−ヨードコハク酸イミド、2−ブロモチアゾール等のハロゲン化剤を加えて、さらに10分から24時間反応させて通常の後処理にかけることにより、式(I)で示される化合を得ることができる。
【0040】
このようにして得られた式(I)で示される化合物は、沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【0041】
上記反応で用いた式(II)で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。
【0042】
【化21】
【0043】
式(XIV)で示される化合物(WO98/32760号に記載)に対して、市販または対応するカルボン酸よりチオニルクロリド、シュウ酸クロリド等で容易に調製可能な式(XV)で示される化合物を、1当量または過剰量用いて、1当量または過剰量の塩基存在下、不活性溶媒中、−20℃から還流温度において、10分から24時間反応させた後、通常の分液精製により式(II)で示される化合物を得ることができる。
【0044】
式( XV)で示される化合物の例として、ピバロイルクロリド、クロロピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド、2−メチルベンゾイルクロリド、3,4−ジクロロベンゾイルクロリド、2−クロロベンゾイルクロリド、2−メトキシベンゾイルクロリド、2−エトキシベンゾイルクロリド、4−メトキシベンゾイルクロリド、4−イソプロピルオキシベンゾイルクロリド、4−ジメチルアミノベンゾイルクロリド、4−ジエチルアミノベンゾイルクロリド等が挙げられる。
【0045】
また、対応するカルボン酸の例として、ピバリン酸、クロロピバリン酸、安息香酸、2−メチル安息香酸、3,4−ジクロロ安息香酸、2−クロロ安息香酸、2−メトキシ安息香酸、2−エトキシ安息香酸、4−メトキシ安息香酸、4−イソプロピルオキシ安息香酸、4−ジメチルアミノ安息香酸、4−ジエチルアミノ安息香酸等が挙げられる。
【0046】
この反応に於ける塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[2,2,2]ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン等が挙げられる。
【0047】
反応に利用可能な不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【0048】
このようにして得られた式(II)で示される化合物は、必要ならば沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて、単離、精製することができる。
【0049】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【0050】
【実施例】
[実施例1]2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル
2−(トリ−n−ブチルスタニル)−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.23gのテトラヒドロフラン2.5ml溶液を−50℃に冷却し、N−ヨ−ドこはく酸イミド0.11gを加える。同温度で4時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、希重曹水、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さにヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶媒3mlを加え、得られる沈殿を濾過することにより、表題の化合物0.13gを得る。
【0051】
NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s)、7.50(1H,s)、7.93(1H,s)
【0052】
[実施例2]2−ブロモ−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル
2−(トリ−n−ブチルスタニル)−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル6.89gのテトラヒドロフラン50ml溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムの1.6M−ヘキサン溶液を10.8ml加える。ただちに、1,1,2,2−テトラブロモエタン1.92mlを加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製して、表題の化合物1.49gを得る。
【0053】
NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s)、7.46(1H,s)、7.95(1H,s)
【0054】
[実施例3](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸カリウム
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン3.30gのトルエン20ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.70mlを加える。塩化ピバロイル0.62mlを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物3.72gを得る。
【0055】
NMR(CDCl3)δ:−0.20−0.10(6H,m)、0.60−0.65,0.95−1.05(3H,m)、0.75−0.90(9H,m)、1.24,1.25(9H,m)、1.30−1.35,1.45−1.55(3H,m)、2.45−3.10(2H,m)、4.05−4.25(2H,m)、4.40−4.70(2H,m)、5.10−5.20(1H,m)、5.25−5.40(1H,m)、5.84−6.05(1H,m)、7.45−7.60(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)
【0056】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.16gのテトラヒドロフラン2ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を0.6ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物に、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン0.37gのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、、周囲温度で30分間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン81mgを得る。
【0057】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0058】
c)(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン0.81gのトルエン4ml溶液を90℃で7時間加熱攪拌する。反応混合物を濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製することにより(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.46gを得る。
【0059】
NMR(CDCl3)δ:0.10(6H,s)、0.90(9H,s)、1.25−1.30(6H,m)、2.42(3H,s)、3.29(1H,dd,J=5.5,2.8Hz)、3.35−3.43(1H,m)、4.25−4.35(2H,m)、4.68−4.86(2H,m)、5.25−5.30(1H,m),5.40−5.50(1H,m),5.90−6.15(1H,m)、8.00(1H,s),8.30(1H,s)
【0060】
d)(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル
(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.97gのテトラヒドロフラン9ml溶液を氷水浴で冷却し、酢酸1.7ml、フッ化テトラブチルアンモニウムの1M−テトラヒドロフラン溶液9.1ml加えた後、周囲温度で40時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(5%メタノ−ル/酢酸エチル)で精製して(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.72gを得る。
【0061】
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.2Hz)、1.38(3H,d,J=6.3Hz)、2.44(3H,s)、3.33(1H,dd,J=6.8、2.8Hz)、3.40−3.50(1H,m)、4.24−4.40(2H,m)、4.70−4.90(2H,m)、5.28−5.32(1H,m)、5.43−5.50(1H,m)、5.90−6.05(1H,m)、8.02(1H,s),8.30(1H,s)
【0062】
e)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸カリウム
(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.10gの塩化メチレン1.2ml、酢酸エチル1.2ml溶液にアルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン6.2mg、2−エチルヘキサン酸カリウム65.1mgを加え溶解させる。この反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)13.8mgを加え、周囲温度で1時間撹拌する。この反応混合物に塩化メチレン10mlを加え、水3mlで3回抽出する。水槽を合わせ、濃縮して得られる残さをコスモシ−ル40C18−PREP(10%メタノ−ル水)で精製することにより表題の化合物53.3mgを得る。
【0063】
NMR(D2O)δ(HOD=4.8ppm):1.24(3H,d,J=7.1Hz)、1.32(3H,d,J=6.3Hz)、2.35(3H,s)、3.50−3.60(2H,m)、4.20−4.35(2H,m)、7.85(1H,s)、8.10(1H,s)
【0064】
[実施例4](3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]アゼチジン−2−オン3.77gのトルエン25ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.73mlを加える。塩化ピバロイル0.62mlを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物4.20gを得る。
【0065】
NMR(CDCl3)δ:−0.10,−0.05(6H,s)、0.80(9H,s)、0.60−0.70,1.00−1.05(3H,m)、1.20(9H,s)、1.30−1.35,1.40−1.45(3H,m)、2.45−3.10(2H,m)、3.90−4.25(1H,m)、4.80(1H,br S)、4.95−5.00,5.30−5.40(2H,m)、7.40−7.60(9H,m)、7.70−7.85(8H,m)、8.15−8.25(2H,m)
【0066】
b)(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]アゼチジン−2−オン
2−ブロモ−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.13gのテトラヒドロフラン2ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を0.5ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物を−50℃に冷却した(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンのテトラヒドロフラン2ml溶液に滴下し、同温度で12時間、周囲温度で5時間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより表題の化合物68mgを得る。
【0067】
NMR(CDCl3)δ:−0.9H(6H,s)、0.78(9H,s)、0.98(3H,d,J=5.9Hz)、1.15(3H,d,J=7.1Hz)、2.40(3H,s)、2.60−2.70(2H,m)、2.80−2.90(1H,m)、3.10−3.20(1H,m)、4.80−5.00(2H,m)、6.65−6.75(2H,m)、7.45−8.25(19H,m)
【0068】
[実施例5](3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ベンゾイルオキシカルボニル)エチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン3.30gのトルエン10ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.70mlを加える。塩化ベンゾイル0.58mlを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ベンゾイルオキシカルボニル)エチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物3.67gを得る。
【0069】
NMR(CDCl3)δ:−0.13,−0.08,0.05(6H,s)、0.73,0.77,0.81(9H,s)、0.63−0.64,1.05−1.07(3H,m)、1.32−1.33,1.56−1.57(3H,m)、2.69−3.16(3H,m)、4.11−4.18(1H,m)、4.40−4.61(2H,m)、5.08−5.10(1H,m)、5.27−5.31(1H,m)、5.90−5.97(1H,m)、7.44−7.76(17H,m)、8.00−8.15(3H,m)
【0070】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.16gのテトラヒドロフラン2ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を0.6ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物に、(3S,4R)−1−[アリルベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ベンゾイルオキシカルボニル)エチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン−2−オン0.37gのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、氷水浴で30分間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、表題の化合物113mgを得る。
【0071】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0072】
[実施例6](3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−メトキシベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン3.30gのトルエン10ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.70mlを加える。塩化4−メトキシベンゾイル0.85gを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−メトキシベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物3.90gを得る。
【0073】
NMR(CDCl3)δ:−0.15,−0.10,0.05,0.10(6H,s)、0.70,0.75,0.80(9H,s)、0.55−0.60,1.05−1.10(3H,m)、1.30−1.35,1.55−1.60(3H,m)、2.45−3.20(2H,m)、3.85(3H,s)、4.10−4.20(1H,m)、4.40−4.75(3H,m)、5.05−5.10(1H,m)、5.25−5.35(1H,m)、5.85−6.00(1H,m)、7.35−7.60(9H,m)、7.65−7.80(6H,m)、7.95−8.05(2H,m)、8.05−8.15(2H,m)
【0074】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.33gのテトラヒドロフラン4ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を1.2ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物を−70℃に冷却し、(3S,4R)−1−[アリルベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−メトキシベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン0.79gのテトラヒドロフラン3ml溶液を加え、−40℃から−50℃で3時間、−20度で2時間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに加え、酢酸エチル100mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、表題の化合物0.39gを得る。
【0075】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0076】
[実施例7](3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン7.26gのテトラヒドロフラン44ml溶液にトリエチルアミン1.53ml、4−ジメチルアミノピリジン0.13gを加える。塩化4−ジメチルアミノベンゾイル2.02gを加え、周囲温度で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物8.91gを得る。
【0077】
NMR(CDCl3)δ:−0.15−0.10(6H,m)、0.50−0.55,1.05−1.10(3H,m)、0.70−0.85(9H,m)、1.30−1.35,1.55−1.60(3H,m)、2.45−3.10(2H,m)、3.03,3.07(6H,s)、4.10−4.25(1H,m)、4.40−4.75(3H,m)、5.10−5.15(1H,m)、5.25−5.35(1H,m)、5.90−6.00(1H,m)、7.35−7.60(9H,m)、7.65−7.80(6H,m)、7.85−8.00(4H,m)
【0078】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.71gのテトラヒドロフラン10ml溶液を−40℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を2.5ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物を−70℃に冷却し、(3S,4R)−1−[アリルベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン1.76gのテトラヒドロフラン6ml溶液を加え、−40℃から−50℃で2時間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに加え、酢酸エチル100mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、表題の化合物1.33gを得る。
【0079】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0080】
【発明の効果】
本発明では、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体を、安全性および経済性の点において有利に製造できる方法を提供することができた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有する、2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾール−2−イル)カルバペネム誘導体の製法およびその中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
本発明者らは、PCT/JP99/04025号において、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体が、β−ラクタマーゼ産生菌、MRSA(メチシリン耐性ブドウ球菌)、耐性緑膿菌、 PRSP(ペニシリン耐性肺炎球菌)、腸球菌およびインフルエンザ菌に対しても強い抗菌力を有し、かつDHP−1(腎デヒドロペプチダーゼ−1)に対して高い安定性を有するとの知見を報告している。これら誘導体の製法として、下記に示す方法が開示されている。
【0003】
【化9】
【0004】
[上記式中、 R1およびR3は前述と同意義を表し、 R8は低級アルキル基、好ましくはn−ブチル基やメチル基を表す。]
すなわち、式(IX)で示される化合物に、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、添加剤の存在下、式(X)で示される化合物と反応させた後、必要に応じて脱保護、生体内で加水分解され得るエステル残基の導入等を経て式(IV)を得ることができる。
【0005】
【発明が解決しようとしている課題】
上記製法において、式(X)で示される化合物、および該化合物を調製する際に用いる塩化トリアルキルすず等の試薬は有機すず化合物に属するものであって、高い毒性が知られている。また、式(IX)で示される化合物と式(X)で示される化合物との反応の際用いるパラジウム触媒、ホスフィン配位子は高価であり、より安価な試薬を使える方法が望まれている。
【0006】
本発明では、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体を、安全性および経済性の点において有利に製造できる方法を提供することを課題としている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々検討した結果、式(I)で示される化合物をアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等のグリニア試薬R10MgX’で処理して、次いで式(II)で示される化合物を反応させて、式(III)で示される化合物を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程、また必要ならば生体内で加水分解され得るエステル残基を導入する工程を経ることを特徴とする、安全性が高く、安価な製造コストである式(IV)化合物の製法を見出し、本発明に至った。
【0008】
【化10】
【0009】
[上記式中、X、R1、R2、 R3、およびR4は前述と同意義を表し、R10はメチル基、エチル基等の低級アルキル基、またはフェニル基等のアリール基を表し、X’はハロゲン原子、好ましくは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
【0010】
すなわち本発明は、
(1)式(I)で示される化合物
【化11】
をグリニア試薬で処理して、次いで式(II)で示される化合物
【化12】
を反応させて、式(III)で示される化合物
【化13】
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式(IV)で示される化合物
【化14】
[上記式中、
Xはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはn-ブチル基またはフェニル基を表し、
−CO2R3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加水分解され得る基を表し、
R4は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または環上の一以上の水素原子が同一または異なって、ハロゲン原子、所望により置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、−NR5R6( R5およびR6は同一または異なって低級アルキル基、または R5およびR6が一緒になって−(CH2)n−基(nは2〜6の整数)を示す。)で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
の製法、
【0011】
(2)式(V)で示される化合物
【化15】
をグリニア試薬で処理して、次いで式(VI)で示される化合物
【化16】
を反応させて、式(VII)で示される化合物
【化17】
を得、さらにカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程を経ることを特徴とする式(VIII)で示される化合物
【化18】
[上記式中、
Xはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはn-ブチル基またはフェニル基を表し、−CO2R3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
R3はカルボキシル基の保護基または生体内で加水分解され得る基を表し、
R7は低級アルコキシ基または−NR5R6( R5およびR6は前述と同意義)で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
の製法、
【0012】
(3)(1)に記載の式(I)で示される化合物、
(4)(1)に記載の式( II)で示される化合物(ただし、 R4が低級アルキル基の場合を除く)、
(5)(2)に記載の式( VI)で示される化合物、
(6)(1)に記載の式( III)で示される化合物に関する。
【0013】
前記式中、R1の水酸基の保護基は、例えば、t−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基等の置換オキシカルボニル基などが挙げられる。
−CO2R3がカルボン酸アニオンの塩である場合、 製薬学的に許容される塩であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機塩、またはアンモニウム塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基との塩があげられ、好適にはナトリウム塩、または、カリウム塩である。
R3のカルボキシル基の保護基は、例えば、4−ニトロベンジル基、4−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基等のアラルキル基、アリル基等のアルケニル基、 t−ブチルジメチルシリル基等のシリル基などが挙げられる。
またR3の生体内で加水分解され得る基は好ましくはエステル残基であり、その例としては、C1-10アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ジシクロヘキシルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンタンカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ(低級シクロアルキル)メチル基、低級シクロアルキル低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンチルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい5−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、2−オキソ−5−低級アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基、芳香環上に置換基を有してもよい3−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−(3−フタリジリデン)エチル基等の常用のものが挙げられる。
【0014】
好ましくは、ベンゾイルオキシメチル、1−(ベンゾイルオキシ)エチル、1−(2−メチルベンゾイルオキシ)エチル、4−t−ブチルベンゾイルオキシメチル、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシメチル、1[−4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシ]エチル、2−ナフチルカルボニルオキシメチル、1−アダマンチルカルボニルオキシメチル、1−(1−アダマンチルカルボニルオキシ)エチル、シクロヘキシル(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチル、(1R,2S,5R)−(l)−メンチルオキシカルボニルオキシメチル、(1S,2R,5S)−(d)−メンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−[(シクロヘキシルエトキシ)カルボニルオキシ]エチル、2−アダマンチルオキシカルボニルオキシメチル、1−(2−フェニル−1−エチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1−(4−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2−エチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−[2−(2−プロピル)フェノキシカルボニルオキシ]エチル、1−(2,4−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(3,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2,3,5−トリメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(2,6−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)メチル、2−メチル−1−(フェノキシカルボニルオキシ)−1−プロピル、1−(2−メトキシフェノキシカルボニルオキシ)エチル、1−(1−ナフトキシカルボニルオキシ)エチル、(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシメチル、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]エチル、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]−1−プロピルである。
【0015】
前記中、低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、 n−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の分岐鎖アルキル基等が挙げられ、炭素上の一以上の水素原子は塩素原子等のハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくは、 メチル基、エチル基、プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、および2−クロロ−1,1−ジメチルエチル基である。
【0016】
またR4の置換されていてもよいフェニル基の置換基の例としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子のほか、メチル基、エチル基、 n−プロピル基等の直鎖アルキル基、イソプロピル基、t−ブチル基等の分岐鎖アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等の低級アルコキシ基、N,N−ジメチルアミノ基、 N,N−ジエチルアミノ基等のN,N−ジ低級アルキルアミノ基、1−ピロリジニル基、1−ピペリジニル基等の環状アルキルアミノ基等が挙げられる。
【0017】
好ましいR4の置換されていてもよいフェニル基の例としては、フェニル基、2−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3,4−ジメチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−エトキシフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル基、4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル基等が挙げられ、さらに好ましくは4−メトキシフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル基および4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル基である。
【0018】
R2の置換されてもよいアリール基の置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原子があげられ、好ましい置換されてもよいアリール基はフェニル基があげられる。
【0019】
式(I)で示される化合物をグリニア試薬で処理して、次いで式(II)で示される化合物を反応させて、式(III)で示される化合物を得る工程において、式(I)で示される化合物は、式(II)で示される化合物に対して1.0当量または過剰量用いられる。
【0020】
式(I)は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解または懸濁させて、−100℃から+70℃、好ましくは、−80℃から−20℃でアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等、好ましくは、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬を加えて10分から24時間攪拌した後、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性溶媒に溶解した式(II)で示される化合物を加えるか、あるいは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性溶媒に溶解した式(II)で示される化合物に、式(I)で示される化合物をアルキルマグネシウムクロリド、アルキルマグネシウムブロミド、アルキルマグネシウムヨーダイド、アリールマグネシウムブロミド等、好ましくは、メチルマグネシウムヨーダイド、エチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬で処理した溶液または懸濁液を加えて、さらに−100℃から+70℃、好ましくは、−80℃から0℃において10分から24時間反応させ、通常の後処理にかけることにより式(III)で示される化合物を得ることができる。
【0021】
得られた式(III)で示される化合物は、必要ならば沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて精製して次工程に用いてもよい。
【0022】
次いで式(III)で示される化合物は、通常のカルバペネム環を形成する工程、保護基を除去する工程、また要すれば生体内で加水分解され得るエステル残基を導入する工程を実施することにより式(IV)で示される化合物へ変換することができる。
【0023】
カルバペネム環を形成する工程は、当該分野で周知のウィッティヒ環化条件、すなわち、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒に溶解した式(III)で示される化合物を、必要ならば触媒量の添加剤(好ましくはヒドロキノン)を加え、室温から還流温度で10分から24時間反応させることにより実施することができる。
【0024】
保護基を除去する工程は、保護基R1およびR3をその保護基の種類により、上記閉環反応を行う前あるいは閉環反応を行った後に、一段階あるいは複数段階で脱保護反応を行うことからなる。
この際、保護基R1およびR3の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。
【0025】
酸性条件下でいずれかまたは、全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用いる。
また、還元条件下で除去される場合には、各種の触媒による接触還元、または亜鉛、鉄等の金属還元剤を用いることができる。
【0026】
また、R1がシリル系保護基(例えば、t−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基または、トリエチルシリル基等)の場合は、フッ素イオン試薬(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド等)を用いることにより、さらには、R1がアリルオキシカルボニル基、R3がアリル基の場合は、種々のパラジウム錯体(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)を用いることにより、容易に除去することができる。
【0027】
R3が生体内で加水分解され得るエステル残基である場合、以下の工程を行って製造してもよい。
【0028】
【化19】
【0029】
[上記式中、R11はC1-10アルキル基、アリールカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルオキシ低級アルキル基、ジシクロヘキシルメチルカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンタンカルボニルオキシ低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、低級シクロアルキルオキシカルボニルオキシ(低級シクロアルキル)メチル基、低級シクロアルキル低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アダマンチルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリール低級アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、アリールオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、芳香環上に置換基を有してもよい5−インダニルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基、2−オキソ−5−低級アルキル−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル基、芳香環上に置換基を有してもよい3−フタリジル基、芳香環上に置換基を有してもよい2−(3−フタリジリデン)エチル基を表し、YはCl、Br、I、−OSO2CF3、−OSO2CH3、−OSO2PhCH3を表す。]
【0030】
すなわち、式(XI)で示される化合物に対して1当量または過剰量の塩基存在下、1当量または過剰量のR11−Yを、不活性溶媒中、−70〜+50℃(好ましくは−30〜+20℃)において、10分から24時間反応させることにより式(XII)で示される化合物を得ることができる。
【0031】
この反応に於ける塩基の例としては、有機塩基としてジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[2,2,2]ウンデセン、2,6−ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
【0032】
またR11−Yとしては、例えば、ベンゾイルオキシメチルヨーダイド、1−(ベンゾイルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2−メチルベンゾイルオキシ)エチルヨーダイド、4−t−ブチルベンゾイルオキシメチルヨーダイド、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチルヨーダイド、4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシメチルヨーダイド、1[−4−(N,N−ジ−n−プロピルアミノスルホニル)ベンゾイルオキシ]エチルヨーダイド、2−ナフチルカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−アダマンチルカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−(1−アダマンチルカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、シクロヘキシル(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)メチルヨーダイド、(1R,2S,5R)−(l)−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、(1S,2R,5S)−(d)−メンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−[(シクロヘキシルエトキシ)カルボニルオキシ]エチルヨーダイド、2−アダマンチルオキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−(2−フェニル−1−エチルオキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(4−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2−メチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2−エチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−[2−(2−プロピル)フェノキシカルボニルオキシ]エチルヨーダイド、1−(2,4−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(3,5−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2,3,5−トリメチルフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(2,6−ジメチルフェノキシカルボニルオキシ)メチルヨーダイド、2−メチル−1−(フェノキシカルボニルオキシ)−1−プロピルヨーダイド、1−(2−メトキシフェノキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、1−(1−ナフトキシカルボニルオキシ)エチルヨーダイド、(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシメチルヨーダイド、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]エチルヨーダイド、1−[(インダン−5−イル)オキシカルボニルオキシ]−1−プロピルヨーダイド等が挙げられる。
【0033】
反応に利用可能な不活性溶媒としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、N,N−ジエチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、N,N−ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、メタノール、エタノール等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【0034】
このようにして得られた式(XII)で示される化合物は、沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【0035】
上記反応で用いた式(I)で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。
【0036】
【化20】
【0037】
[上記式中、 XおよびR8は前述と同意義を表す。]
【0038】
式(XIII)で示される化合物(PCT/JP99/04025号に記載)を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解して、−100℃から+50℃において、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理した後、臭素、ヨウ素、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモテトラフルオロエタン、1,1,2,2−テトラブロモエタン、N−ブロモコハク酸イミド、 N−ヨードコハク酸イミド、2−ブロモチアゾール等のハロゲン化剤を加えて、さらに10分から24時間反応させて通常の後処理にかけることにより、式(I)で示される化合物を得ることができる。
【0039】
また、式(X)で示される化合物(PCT/JP99/04025号に記載)を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の不活性な溶媒に溶解して、−100℃から+50℃において、n−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理した後、臭素、ヨウ素、1,2−ジブロモエタン、1,2−ジブロモテトラフルオロエタン、1,1,2,2−テトラブロモエタン、N−ブロモコハク酸イミド、 N−ヨードコハク酸イミド、2−ブロモチアゾール等のハロゲン化剤を加えて、さらに10分から24時間反応させて通常の後処理にかけることにより、式(I)で示される化合を得ることができる。
【0040】
このようにして得られた式(I)で示される化合物は、沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
【0041】
上記反応で用いた式(II)で示される化合物は、以下の方法で合成することができる。
【0042】
【化21】
【0043】
式(XIV)で示される化合物(WO98/32760号に記載)に対して、市販または対応するカルボン酸よりチオニルクロリド、シュウ酸クロリド等で容易に調製可能な式(XV)で示される化合物を、1当量または過剰量用いて、1当量または過剰量の塩基存在下、不活性溶媒中、−20℃から還流温度において、10分から24時間反応させた後、通常の分液精製により式(II)で示される化合物を得ることができる。
【0044】
式( XV)で示される化合物の例として、ピバロイルクロリド、クロロピバロイルクロリド、ベンゾイルクロリド、2−メチルベンゾイルクロリド、3,4−ジクロロベンゾイルクロリド、2−クロロベンゾイルクロリド、2−メトキシベンゾイルクロリド、2−エトキシベンゾイルクロリド、4−メトキシベンゾイルクロリド、4−イソプロピルオキシベンゾイルクロリド、4−ジメチルアミノベンゾイルクロリド、4−ジエチルアミノベンゾイルクロリド等が挙げられる。
【0045】
また、対応するカルボン酸の例として、ピバリン酸、クロロピバリン酸、安息香酸、2−メチル安息香酸、3,4−ジクロロ安息香酸、2−クロロ安息香酸、2−メトキシ安息香酸、2−エトキシ安息香酸、4−メトキシ安息香酸、4−イソプロピルオキシ安息香酸、4−ジメチルアミノ安息香酸、4−ジエチルアミノ安息香酸等が挙げられる。
【0046】
この反応に於ける塩基の例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ[2,2,2]ウンデセン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−ルチジン等が挙げられる。
【0047】
反応に利用可能な不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等の単独または混合溶媒が挙げられる。
【0048】
このようにして得られた式(II)で示される化合物は、必要ならば沈殿化、結晶化あるいは、セファデックス等を用いるゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いて、単離、精製することができる。
【0049】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を実施例及び合成例により説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【0050】
【実施例】
[実施例1]2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル
2−(トリ−n−ブチルスタニル)−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.23gのテトラヒドロフラン2.5ml溶液を−50℃に冷却し、N−ヨ−ドこはく酸イミド0.11gを加える。同温度で4時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、希重曹水、希チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さにヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶媒3mlを加え、得られる沈殿を濾過することにより、表題の化合物0.13gを得る。
【0051】
NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s)、7.50(1H,s)、7.93(1H,s)
【0052】
[実施例2]2−ブロモ−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル
2−(トリ−n−ブチルスタニル)−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル6.89gのテトラヒドロフラン50ml溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムの1.6M−ヘキサン溶液を10.8ml加える。ただちに、1,1,2,2−テトラブロモエタン1.92mlを加え、同温度で30分間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製して、表題の化合物1.49gを得る。
【0053】
NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s)、7.46(1H,s)、7.95(1H,s)
【0054】
[実施例3](1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸カリウム
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン3.30gのトルエン20ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.70mlを加える。塩化ピバロイル0.62mlを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物3.72gを得る。
【0055】
NMR(CDCl3)δ:−0.20−0.10(6H,m)、0.60−0.65,0.95−1.05(3H,m)、0.75−0.90(9H,m)、1.24,1.25(9H,m)、1.30−1.35,1.45−1.55(3H,m)、2.45−3.10(2H,m)、4.05−4.25(2H,m)、4.40−4.70(2H,m)、5.10−5.20(1H,m)、5.25−5.40(1H,m)、5.84−6.05(1H,m)、7.45−7.60(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)
【0056】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.16gのテトラヒドロフラン2ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を0.6ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物に、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン0.37gのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、、周囲温度で30分間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン81mgを得る。
【0057】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0058】
c)(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン0.81gのトルエン4ml溶液を90℃で7時間加熱攪拌する。反応混合物を濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製することにより(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.46gを得る。
【0059】
NMR(CDCl3)δ:0.10(6H,s)、0.90(9H,s)、1.25−1.30(6H,m)、2.42(3H,s)、3.29(1H,dd,J=5.5,2.8Hz)、3.35−3.43(1H,m)、4.25−4.35(2H,m)、4.68−4.86(2H,m)、5.25−5.30(1H,m),5.40−5.50(1H,m),5.90−6.15(1H,m)、8.00(1H,s),8.30(1H,s)
【0060】
d)(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル
(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.97gのテトラヒドロフラン9ml溶液を氷水浴で冷却し、酢酸1.7ml、フッ化テトラブチルアンモニウムの1M−テトラヒドロフラン溶液9.1ml加えた後、周囲温度で40時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、飽和重曹水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(5%メタノ−ル/酢酸エチル)で精製して(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.72gを得る。
【0061】
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,d,J=7.2Hz)、1.38(3H,d,J=6.3Hz)、2.44(3H,s)、3.33(1H,dd,J=6.8、2.8Hz)、3.40−3.50(1H,m)、4.24−4.40(2H,m)、4.70−4.90(2H,m)、5.28−5.32(1H,m)、5.43−5.50(1H,m)、5.90−6.05(1H,m)、8.02(1H,s),8.30(1H,s)
【0062】
e)(1S,5R,6S)−6−((1R)−1−ヒドロキシエチル)−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸カリウム
(1S,5R,6S)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸アリル0.10gの塩化メチレン1.2ml、酢酸エチル1.2ml溶液にアルゴン雰囲気下でトリフェニルホスフィン6.2mg、2−エチルヘキサン酸カリウム65.1mgを加え溶解させる。この反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)13.8mgを加え、周囲温度で1時間撹拌する。この反応混合物に塩化メチレン10mlを加え、水3mlで3回抽出する。水槽を合わせ、濃縮して得られる残さをコスモシ−ル40C18−PREP(10%メタノ−ル水)で精製することにより表題の化合物53.3mgを得る。
【0063】
NMR(D2O)δ(HOD=4.8ppm):1.24(3H,d,J=7.1Hz)、1.32(3H,d,J=6.3Hz)、2.35(3H,s)、3.50−3.60(2H,m)、4.20−4.35(2H,m)、7.85(1H,s)、8.10(1H,s)
【0064】
[実施例4](3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]アゼチジン−2−オン3.77gのトルエン25ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.73mlを加える。塩化ピバロイル0.62mlを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物4.20gを得る。
【0065】
NMR(CDCl3)δ:−0.10,−0.05(6H,s)、0.80(9H,s)、0.60−0.70,1.00−1.05(3H,m)、1.20(9H,s)、1.30−1.35,1.40−1.45(3H,m)、2.45−3.10(2H,m)、3.90−4.25(1H,m)、4.80(1H,br S)、4.95−5.00,5.30−5.40(2H,m)、7.40−7.60(9H,m)、7.70−7.85(8H,m)、8.15−8.25(2H,m)
【0066】
b)(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]アゼチジン−2−オン
2−ブロモ−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.13gのテトラヒドロフラン2ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を0.5ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物を−50℃に冷却した(3S,4R)−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−1−[4−ニトロベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ピバロイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンのテトラヒドロフラン2ml溶液に滴下し、同温度で12時間、周囲温度で5時間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより表題の化合物68mgを得る。
【0067】
NMR(CDCl3)δ:−0.9H(6H,s)、0.78(9H,s)、0.98(3H,d,J=5.9Hz)、1.15(3H,d,J=7.1Hz)、2.40(3H,s)、2.60−2.70(2H,m)、2.80−2.90(1H,m)、3.10−3.20(1H,m)、4.80−5.00(2H,m)、6.65−6.75(2H,m)、7.45−8.25(19H,m)
【0068】
[実施例5](3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ベンゾイルオキシカルボニル)エチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン3.30gのトルエン10ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.70mlを加える。塩化ベンゾイル0.58mlを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ベンゾイルオキシカルボニル)エチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物3.67gを得る。
【0069】
NMR(CDCl3)δ:−0.13,−0.08,0.05(6H,s)、0.73,0.77,0.81(9H,s)、0.63−0.64,1.05−1.07(3H,m)、1.32−1.33,1.56−1.57(3H,m)、2.69−3.16(3H,m)、4.11−4.18(1H,m)、4.40−4.61(2H,m)、5.08−5.10(1H,m)、5.27−5.31(1H,m)、5.90−5.97(1H,m)、7.44−7.76(17H,m)、8.00−8.15(3H,m)
【0070】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.16gのテトラヒドロフラン2ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を0.6ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物に、(3S,4R)−1−[アリルベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−4−[(1R)−1−(ベンゾイルオキシカルボニル)エチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]アゼチジン−2−オン0.37gのテトラヒドロフラン1.5ml溶液を加え、氷水浴で30分間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、表題の化合物113mgを得る。
【0071】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0072】
[実施例6](3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−メトキシベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン3.30gのトルエン10ml溶液を氷水浴で冷却し、トリエチルアミン0.70mlを加える。塩化4−メトキシベンゾイル0.85gを滴下し、同温度で30分間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、不溶物を濾過し、トルエン5mlで洗浄する。濾液を合わせ、溶媒を留去することにより、(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−メトキシベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物3.90gを得る。
【0073】
NMR(CDCl3)δ:−0.15,−0.10,0.05,0.10(6H,s)、0.70,0.75,0.80(9H,s)、0.55−0.60,1.05−1.10(3H,m)、1.30−1.35,1.55−1.60(3H,m)、2.45−3.20(2H,m)、3.85(3H,s)、4.10−4.20(1H,m)、4.40−4.75(3H,m)、5.05−5.10(1H,m)、5.25−5.35(1H,m)、5.85−6.00(1H,m)、7.35−7.60(9H,m)、7.65−7.80(6H,m)、7.95−8.05(2H,m)、8.05−8.15(2H,m)
【0074】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.33gのテトラヒドロフラン4ml溶液を−30℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を1.2ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物を−70℃に冷却し、(3S,4R)−1−[アリルベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−メトキシベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン0.79gのテトラヒドロフラン3ml溶液を加え、−40℃から−50℃で3時間、−20度で2時間撹拌する。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに加え、酢酸エチル100mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、表題の化合物0.39gを得る。
【0075】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0076】
[実施例7](3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
a)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン
(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(カルボキシ)エチル]アゼチジン−2−オン7.26gのテトラヒドロフラン44ml溶液にトリエチルアミン1.53ml、4−ジメチルアミノピリジン0.13gを加える。塩化4−ジメチルアミノベンゾイル2.02gを加え、周囲温度で30分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlで希釈し、希塩酸、希水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オンの粗生成物8.91gを得る。
【0077】
NMR(CDCl3)δ:−0.15−0.10(6H,m)、0.50−0.55,1.05−1.10(3H,m)、0.70−0.85(9H,m)、1.30−1.35,1.55−1.60(3H,m)、2.45−3.10(2H,m)、3.03,3.07(6H,s)、4.10−4.25(1H,m)、4.40−4.75(3H,m)、5.10−5.15(1H,m)、5.25−5.35(1H,m)、5.90−6.00(1H,m)、7.35−7.60(9H,m)、7.65−7.80(6H,m)、7.85−8.00(4H,m)
【0078】
b)(3S,4R)−1−[アリルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−メチル−2−(7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル−2−イル)−2−オキソエチル]アゼチジン−2−オン
2−ヨ−ド−7−メチルチオイミダゾ[5,1−b]チアゾ−ル0.71gのテトラヒドロフラン10ml溶液を−40℃に冷却し、これに臭化エチルマグネシウムの1M−テトラヒドロフラン溶液を2.5ml加え、同温度で30分間撹拌する。この反応混合物を−70℃に冷却し、(3S,4R)−1−[アリルベンジルオキシカルボニル(トリフェニルホスホラニリデン)メチル]−3−[(1R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル]−4−[(1R)−1−(4−ジメチルアミノベンゾイルオキシカルボニル)エチル]アゼチジン−2−オン1.76gのテトラヒドロフラン6ml溶液を加え、−40℃から−50℃で2時間撹拌する。反応混合物を周囲温度にした後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液100mlに加え、酢酸エチル100mlで抽出する。有機層を希塩酸、希重曹水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)で精製することにより、表題の化合物1.33gを得る。
【0079】
NMR(CDCl3)δ:−0.08(3H,s)、−0.06(3H,s)、0.80(9H,s)、0.90(3H,d,J=5.8Hz)、1.46(3H,d,J=6.7Hz)、2.43(3H,s)、2.55−2.60(1H,m)、2.65−2.90(2H,m)、3.75−3.80,3.90−4.00(1H,m)、4.15−4.25(1H,m)、4.55−4.70(2H,m)、5.10−5.25(1H,m)、5.35−5.50,6.00−6.10(1H,m)、7.45−7.65(9H,m)、7.70−7.85(6H,m)、8.00−8.10(2H,m)、8.56(1H,s)
【0080】
【発明の効果】
本発明では、カルバペネム環上の2位に置換イミダゾ[5,1−b]チアゾール基を有するカルバペネム誘導体を、安全性および経済性の点において有利に製造できる方法を提供することができた。
Claims (6)
- 式(I)で示される化合物
Xはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはn-ブチル基またはフェニル基を表し、
−CO2R3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
R3はカルボキシル基の保護基、または生体内で加水分解され得る基を表し、
R4は所望により置換されていてもよい低級アルキル基、または環上の一以上の水素原子が同一または異なって、ハロゲン原子、所望により置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、−NR5R6( R5およびR6は同一または異なって低級アルキル基、または R5およびR6が一緒になって−(CH2)n−基(nは2〜6の整数)を示す。)で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
の製法。 - 式(V)で示される化合物
Xはハロゲン原子、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
R1は水素原子または水酸基の保護基を表し、
R2は所望により置換されていてもよい低級アルキル基または所望により置換されていてもよいアリール基、好ましくはn-ブチル基またはフェニル基を表し、
−CO2R3はカルボキシまたはカルボン酸アニオンの塩であるか、
R3はカルボキシル基の保護基または生体内で加水分解され得る基を表し、
R7は低級アルコキシ基または−NR5R6( R5およびR6は前述と同意義)で表される基からなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を表す。]
の製法。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物。
- 請求項1に記載の式( II)で示される化合物。ただし、 R4が低級アルキル基の場合を除く。
- 請求項2に記載の式( VI)で示される化合物。
- 請求項1に記載の式( III)で示される化合物。
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