WO2006077919A1 - イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法 - Google Patents

イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法 Download PDF

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WO2006077919A1
WO2006077919A1 PCT/JP2006/300729 JP2006300729W WO2006077919A1 WO 2006077919 A1 WO2006077919 A1 WO 2006077919A1 JP 2006300729 W JP2006300729 W JP 2006300729W WO 2006077919 A1 WO2006077919 A1 WO 2006077919A1
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formula
thiazole
group
reaction
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PCT/JP2006/300729
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English (en)
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Inventor
Eiki Shitara
Kunio Atsumi
Keiichi Ajito
Shinya Ikeda
Tadashi Katoh
Munenori Inoue
Mari Nakatani
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Sagami Chemical Research Center
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to an imidazothiazole derivative useful as an intermediate for producing a powerful rubapenem derivative having excellent antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum, and a method for producing the same.
  • WO2004Z055027 discloses the following scheme B as a method for producing 2-bromoimidazo [5,1-b] thiazole (compound of formula (V ⁇ )).
  • the present inventors have now succeeded in preparing a compound of the formula (I) described later as a synthetic intermediate of a powerful rubapenem derivative of the formula (A).
  • the present inventors By reacting 2,5-dihalogenated thiazole derived from 2-aminonothiazole, which is available at low cost, and isocyanatoacetate, the present inventors have improved the imidazothiazole derivative represented by the formula (I) described below.
  • this method was excellent in operability, could avoid the bromination step, and could synthesize the target compound with higher safety.
  • the present invention is based on strong knowledge.
  • an object of the present invention is to provide a synthetic intermediate that can efficiently produce a strong rubapenem derivative of the formula (A) at a safe and inexpensive production cost. That is, an object of the present invention is to provide a new method for constructing a bicyclic imidazo [5,1-b] thiazole ring.
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (I).
  • X represents a halogen atom
  • R 1 is COR 2 group
  • R 2 represents an OM group or a C 1-12 alkyloxy group, where M represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a quaternary ammonium
  • the process for producing a compound of formula (I) according to the present invention comprises the following steps (a) and (b): (a) a compound of formula (II) below and a compound of formula (III) React in the presence of
  • R 3 represents a C1 12 alkyl group
  • step (b) If necessary, further comprising subjecting the compound obtained in step (a) to a hydrolysis reaction.
  • X represents a halogen atom
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a quaternary ammonia
  • the starting material which can be obtained at a lower price than the conventional method and the number of steps can be reduced.
  • a compound of formula (VI), an important intermediate of the compound can be obtained.
  • the process from the raw material compound to the important intermediate can be reduced to less than half of the conventional amount, and the low yield process can be avoided, and the yield of the important intermediate and the total amount of the intermediate can be reduced.
  • the reaction efficiency can be dramatically improved (for example, more than 10 times).
  • the production cost can be reduced, the production control and the like can be greatly improved, and the carbapenem derivative (formula (A) having an excellent antibacterial activity and a wide antibacterial spectrum can be obtained.
  • Compound can be efficiently synthesized.
  • alkyl group as a group or part of a group means an alkyl group in which the group is linear, branched, cyclic, or a combination thereof, unless otherwise specified.
  • C1-12 alkyl group and “C1-12” in this case means that the alkyl group has 1 to 12 carbon atoms.
  • the "C1 12 alkyl group” is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C1 4 alkyl group, and still more preferably a C 1-3 alkyl group.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sbutyl, tbutyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nor.
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group and the like can be mentioned.
  • alkyloxy group as a group or part of a group means an alkyloquine group in which the group is linear, branched, cyclic, or a combination thereof, unless otherwise specified.
  • alkyloxy group and “C1-12” in this case mean that the alkyloxy group has 1 to 12 carbon atoms.
  • the "C1 12 alkyloxy group” is preferably a C1 6 alkyloxy group, more preferably a 14 alkyloxy group, and even more preferably a 13 alkyloxy group.
  • alkyloxy groups include, for example, methyloxy group, ethyloxy group, propoxyloxy group, isopropyloxy group, butyloxy group, isobutyloxy group, s— Examples thereof include a butyroxy group, a t-butyloxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group.
  • a methyloxy group, an ethyloxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, a butyloxy group, an isobutyloxy group, an S-butyloxy group, a t-butyloxy group, etc. are mentioned.
  • the alkyl group and the alkyloxy group may be optionally substituted.
  • an alkyl group may be “substituted,” means that one or more hydrogen atoms on the alkyl group are substituted with one or more substituents (which may be the same or different). It means that it may be substituted. It will be apparent to those skilled in the art that the maximum number of substituents can be determined depending on the number of substitutable hydrogen atoms on the alkyl. The same applies to the alkyloxy group.
  • Examples of the group that can substitute the alkyl group and the alkyloxy group include a halogen atom, an alkyloxy group, an amino group, and a hydroxyl group.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. More preferably, it is a bromine atom.
  • R 1 is a force as defined above According to one aspect of the present invention,
  • X represents a halogen atom
  • R 1 is COR 2 group
  • R 2 represents an OM group or a C 1-12 alkyloxy group, where M represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a quaternary ammonium
  • R 2 is preferably an OM group or a C16 alkyloxy group, more preferably a hydroxyl group or a C13 alkyloxy group.
  • R 3 is preferably a C1 6 alkyl group, more preferably a C1 4 alkyl group, and even more preferably a C 1-3 alkanoleno group.
  • X is preferably a bromine atom, a chlorine atom, or an iodine atom, and more preferably an aromatic atom.
  • X 1 is preferably a bromine atom, a chlorine atom or an iodine atom, more preferably a bromine atom.
  • M is preferably a hydrogen atom, a sodium atom, or a potassium atom.
  • R 1 is preferably a — COR 2 group (wherein R 2 represents a hydroxyl group or a C 1-6 alkyloxy group).
  • X is preferably a bromine atom.
  • R 1 is more preferably a —COR 2 group (wherein R 2 represents a hydroxyl group or a C 1-4 alkyloxy group).
  • X is preferably a bromine atom.
  • the compound of the formula (I) is preferably a compound of the formula (IV) or the formula (V).
  • R 3 is a methyl group
  • M represents a hydrogen atom
  • X represents a bromine atom
  • the compound according to the present invention may be a salt thereof.
  • Such salts include R of formula (I)
  • the R 2 group forms a carboxylate.
  • such salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, or quaternary ammonium salts. Those skilled in the art will readily be able to prepare such salts during or after the formation of the compounds according to the invention.
  • the process for producing a compound of formula (I) according to the invention comprises the following steps (a) and (b):
  • step (b) If necessary, further comprising subjecting the compound obtained in step (a) to a hydrolysis reaction.
  • the reaction in the step (a) is performed in a polar solvent at a temperature in the range of 40 ° C. to 50 ° C.
  • the compound of formula (I) obtained is represented by formula (V). It is a compound.
  • a compound of formula (IV) is obtained by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of a base in step I1.
  • a compound of formula (IV) when R 3 is an ethyl group and X is a bromine atom, the formula (IV) can be represented by the following formula (IVa): [Chemical 10]
  • the compounds of formulas (II) and (III) in step I1 may be synthesized upon use, but commercially available products can also be obtained.
  • some of the compounds of formula (II) are available from Aldrich, and some of the compounds of formula (III) are available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • a compound of formula (IV) can be obtained by reacting a compound of formula (IV) with a compound of formula (III) in the presence of a base.
  • the solvent used in Step 1-1 is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction in this step, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, Ether solvents such as tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane, dimethoxyethane and cyclopentyl methyl ether, acetonitrile, propio-tolyl, nitromethane, nitroethane, aprotic such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide And a mixed solvent thereof.
  • the solvent includes ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane, polar solvents such as N, N dimethylformamide, and more preferably N, N dimethylformamide, or N, N is a mixed solvent system of dimethylformamide and tetrahydrofuran.
  • ether solvents such as jetyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane
  • polar solvents such as N, N dimethylformamide, and more preferably N, N dimethylformamide, or N, N is a mixed solvent system of dimethylformamide and tetrahydrofuran.
  • Examples of usable bases include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and alkali metals such as potassium t-butoxide and sodium t-butoxide.
  • Alkali metal amides such as alkoxide, lithium diisopropylamide, lithium isopropyl cyclohexylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide and the like can be mentioned. Two or more of these may be used in combination.
  • Preferred is an alkali metal hydride, and more preferred is sodium hydride.
  • the range of the reaction temperature is a force that can vary depending on the solvent used and the like, and is usually the reflux temperature of the solvent used from 100 ° C. Preferably, it is 40-50 degreeC.
  • the reaction time is a force that can vary depending on the solvent used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 10 minutes to 24 hours.
  • the resulting compound of formula (IV) can be subjected to conventional post-treatment.
  • the usual post-treatment is a well-known treatment for those skilled in the art, and examples thereof include Taenti (reaction stop) and extraction.
  • it can be isolated and purified by applying conventional techniques such as precipitation, crystallization, gel filtration, silica gel column chromatography, etc. as necessary.
  • the compound of formula (VI) is obtained by hydrolyzing the compound of formula (IV), preferably in the presence of a base, to obtain a compound of formula (V), which is preferably a solvent. It can be obtained by heating in or by heating the prepared compound of formula (V) preferably directly in a solvent. The compound of formula (VI) can also be obtained by directly heating the compound of formula (IV) in a solvent. Further, as described above, the compound of the formula (IV) can be obtained by reacting the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III) in the presence of a base.
  • This step is a hydrolysis reaction of the compound of formula (IV).
  • This step is a hydrolysis reaction of the compound of formula (IV).
  • the compound of V) can be obtained.
  • the solvent used in Step II-1 is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction in this step, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, water and the like can be mentioned. Two or more of these may be mixed and used as a mixed solvent.
  • Preferred are water, methanol, ethanol, and acetonitrile. More preferred are water, methanol, and ethanol.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate and the like. Preferred are sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide and the like.
  • Examples of the acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid and the like, and preferred sulfuric acid, hydrochloric acid, acetic acid and the like.
  • the range of the reaction temperature is the reflux temperature of the solvent at which the force that can be changed depending on the solvent used is normally 100 ° C force. Preferably it is 0-70 degreeC.
  • the reaction time is a force that can vary depending on the solvent used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 10 minutes to 24 hours. Preferably, it is 30 minutes to 24 hours.
  • the resulting compound of formula (V) can be subjected to conventional post-treatment. Furthermore, it can be isolated and purified by applying conventional techniques such as precipitation, crystallisation, gel filtration, silica gel column chromatography, etc., as necessary. It can also be isolated as a carboxylate after hydrolysis.
  • This step is a decarboxylation reaction of the compound of formula (V).
  • the compound of formula (VI) can be obtained by heating the compound of formula (V), preferably in a solvent.
  • the solvent used in Step II-2 is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction in this step, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • dimethyl sulfoxide, 1,3 dimethylenoyl 3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidinone, 1,2,4 trichlorobenzene, orthodichlorobenzene, xylene, diphenol ether, ethylene glycol, toluene, acetic acid examples include acetic anhydride, phosphoric acid, sulfuric acid, and water.
  • a mixed solvent by mixing two or more kinds.
  • it is a single solvent or a mixed solvent having a boiling point of 100 ° C. or higher.
  • dimethyl sulfoxide 1,2,4-trichlorodiethylbenzene, orthodichlorobenzene, diphenyl ether, ethylene glycol, toluene, acetic acid, acetic anhydride, sulfuric acid, water, and the like
  • 1, 2, 4 Trichlorobenzene benzene dimethyl sulfoxide, diphenyl ether, toluene, ethylene glycol, acetic acid, acetic anhydride, sulfuric acid, water, or a mixture of two or more of these.
  • an additive may be added to the solvent.
  • additives include carboxylic acids such as benzoic acid and acetic anhydride and anhydrides thereof, phenols such as phenol and strength techol, mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, lithium chloride, odor Metal salts such as lithium and lithium iodide, 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] —7 undecene.
  • carboxylic acids such as benzoic acid and acetic anhydride and anhydrides thereof
  • phenols such as phenol and strength techol
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, lithium chloride, odor Metal salts such as lithium and lithium iodide, 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] —7 undecene.
  • sulfuric acid, hydrobromic acid, acetic anhydride, benzoic acid, phenol, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene and
  • the range of the reaction temperature is a force that can vary depending on the solvent used, etc., usually 80-350. C. Preferably 100-300. C.
  • the reaction time is a force that can vary depending on the solvent used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 10 minutes to 72 hours. Preferably it is 1 to 48 hours.
  • the resulting compound of formula (VI) can be subjected to conventional post-treatment. Furthermore, it can be isolated and purified by applying conventional methods such as precipitation, crystallization, gel filtration, silica gel column chromatography, etc. as necessary. [0051] According to another aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula (VI) comprising hydrolyzing a compound of formula (IV).
  • This step is a dealkoxycarbonylation reaction of the compound of formula (IV).
  • a compound of formula (VI) can be obtained by heating a compound of formula (IV) in a solvent in the presence of an additive.
  • the solvent used in Step II-3 is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction in this step, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the solvent has a boiling point of 100 ° C or higher.
  • dimethyl sulfoxide 1,2,4 trichlorobenzene, sulfuric acid, acetic acid, propionic acid, water and the like. More preferred are dimethyl sulfoxide, propionic acid, sulfuric acid and water.
  • Examples of usable additives include sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and benzoic acid, carboxylic acids, phenol, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, lithium chloride, lithium bromide and iodine. And metal salts such as lithium fluoride. Preferred are lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, hydrochloric acid and the like.
  • the range of the reaction temperature is a force that can be changed depending on the solvent used, etc. C. Preferably, 100 to 300. C.
  • the reaction time is a force that can vary depending on the solvent used, the reaction temperature, etc. Usually, it is 10 minutes to 72 hours. Preferably it is 1 to 24 hours.
  • the resulting compound of formula (VI) can be subjected to conventional post-treatment. Furthermore, it can be isolated and purified by applying conventional methods such as precipitation, crystallization, gel filtration, silica gel column chromatography, etc. as necessary.
  • step III and step IV the compound of formula (IV) which is a compound according to the present invention is used as a starting material, and the compound of formula (A) is passed through the compound of formula (VIII). ) Can be manufactured.
  • step III-1 the compound of formula (IV) is subjected to a reduction reaction, followed by acid-acid reaction in step ⁇ -2 to obtain the compound of formula (VIII). be able to.
  • the compound of formula (V) is reacted with a commonly used carboxyl group activator in step IV-1, or the compound of formula (IV) is reacted with an amine in step IV-2.
  • the compound of formula (IX) can be obtained, and then the compound of formula (IX) can be obtained by subjecting the compound of formula (IX) to a reduction reaction in Step IV-3.
  • the activator for the carboxy group include thioyluclide, oxalyl chloride, mixed acid anhydride and the like.
  • the compound of the formula (VI) or the compound of the formula (VIII) synthesized as described above is excellent, for example, through the compound represented by the formula (B) by following the method described in WO2004Z055027. It can be a carbapenem derivative of formula (A) having antibacterial activity and a broad antibacterial spectrum.
  • a compound of formula (I) according to the invention for example a compound of formula (IV) or formula (V), is 7- (1 rubamoyl methyl pyridinium in the 2-position on the force ruba penem ring. 3yl) Carbol imidazo [5, 1-b] It is useful as an intermediate for the production of strong rubapenem derivatives (compound of formula (A)) having a thiazole group.
  • the strength of rubapenem derivative of the formula (A) obtained by using the compound of the formula (I) according to the present invention has a wide and strong antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria, and MRSA It has strong antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, including PRSP, Haemophilus influenzae and j8-lactamase producing bacteria, as disclosed in WO02Z42312. Also, as disclosed in this publication, the compound has high stability against DHP-1, which has low toxicity. This compound is used as a therapeutic agent for infectious diseases caused by various pathogenic bacteria in animals including humans, and the manufacture of pharmaceutical compositions and biological products using this compound. It will be apparent to those skilled in the art by reference to the publication. Example
  • Methyl isocyanoacetate (0.63 ml, 6.9 mmol) in an N, N-dimethylformamide (5 ml) suspension of sodium hydride (containing 60% in mineral oil, 346 mg, 8.6 mmol) under an argon atmosphere was slowly added dropwise and stirred at the same temperature for 2 hours.
  • This solution was added dropwise to a solution of 2,5 dibromothiazole (1. Og, 4. lmmol) in tetrahydrofuran (1 Oml) cooled to -20 ° C (brine ice water) over 15 minutes using force-yuri. The mixture was stirred for 2 hours while the temperature was naturally raised to around ° C.
  • 2-Bromoimidazo [5, 1-b] thiazole-7-carboxylic acid (34.8 g, 141 mmol) was suspended in a mixed solvent of water (320 ml) and acetic acid (480 ml), and concentrated sulfuric acid (29. 5 g, 301 mmol) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for about 24 hours.
  • sodium carbonate 35. lg, 331 mmol
  • Water (320 ml) was added to the concentrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • 2-Bromoimidazo [5, 1- b] thiazole-7-carboxylic acid (0.52 g, 2. lOmmol) was suspended in a mixed solvent of water (4. Oml) and acetic acid (6. Oml) at room temperature. 48 wt% hydrobromic acid (0.75 g, 4.42 mmol) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for about 22 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate (5 ml), 25 wt% aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and sodium carbonate (1.63 g, 15.38 mmol) were added to the reaction solution, adjusted to pH 6 and separated.
  • the aqueous layer was further extracted twice with 5 ml of ethyl acetate. Thereafter, the organic layers were combined, and the organic layers were washed with 15 wt% saline (5 ml). The washed organic layer was dehydrated with magnesium sulfate, and the organic layer was concentrated to dryness. The concentrated dried product was further dried under reduced pressure with an oil pump, and 2-bromoimidazo [5.1-b] thiazole (0.40 g, yield 93.8%) was obtained as a white solid.
  • 2-Bromoimidazo [5, 1-b] thiazole-7-carboxylic acid (0.52 g, 2. lOmmol) was suspended in a mixed solvent of water (4. Oml) and acetic acid (6. Oml) at room temperature. Concentrated hydrochloric acid (0.30 g, 3.04 mmol) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C for about 19 hours. After completion of the reaction, sodium carbonate (0.44 g, 4.15 mmol) was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off by concentration under reduced pressure. Water (10 ml) is added to the concentrate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • 2-Bromoimidazo [5, l-b] thiazole-7-strength ethyl benzoate (2.00 g, 7.3 mmol) is suspended in a mixed solvent of water (16 ml) and acetic acid (24 ml) and concentrated at room temperature.
  • Sulfuric acid (7.84 g, 80. Ommol) was added and stirred at 105 ° C for about 30 hours.
  • sodium carbonate (9.32 g, 88. Ommol) was added to the reaction solution, and acetic acid was distilled off under reduced pressure.
  • water (10 ml) was added to the concentrated solution, and the solvent was distilled off again under reduced pressure.
  • Example 27 (participant example):
  • Example 28 (reference example):
  • Example 29 (participant example):
  • Example 30 (reference example):
  • Example 31 (reference example):
  • Example 33 (reference example):
  • Example 34 (reference example):
  • Example 35 (participant example):
  • the reaction mixture was filtered through Celite, and after further adding ethyl acetate to the residue and stirring, the operation of performing Celite filtration was repeated several times.
  • Example 36 (reference example):
  • Example 37 (reference example):
  • Example 38 (participant example):
  • N-methoxy N-methyl 2 bromoimidazo [5, l-b] thiazole-7-carboxamide (54 mg, 0.19 mmol) in dichloromethane (5 ml) was cooled to -78 ° C, then dibutylaluminum hydride A toluene solution (1.01 M solution; 0.4 ml, 0.42 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and extracted with acetyl acetate (5 ml ⁇ 3).
  • Example 39 (reference example):
  • Example 40 (participant example):
  • Example 41 (participant example):
  • Example 42 (reference example): To a solution of 2-bromoimidazo [5, 1-b] thiazole-7-carboxylic acid (97 mg, 0.39 mmol) in toluene (10 ml) was added dropwise thiol chloride (0.1 ml, 1. 37 mmol) 1.5 Heated to reflux for hours. After removing excess salt of hydrhynyl at normal pressure, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2-bromoimidazo [5, l-b] thiazole-7-strength rubonic acid chloride (104 mg, quantitative) as a light brown solid Obtained.

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Abstract

　本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、およびその製造方法に関する。ここで、式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１は－ＣＯＲ２基を表し、ここで、Ｒ２は、ＯＭ基、または、Ｃ１－１２アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す。この化合物を合成中間体として用いることにより、優れた抗菌力を有するカルバペネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価なコストで製造することができる。

Description

明 細 書
イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法
関連出願の参照
[0001] 本願は、先行する日本国特許出願である特願 2005— 011923号（出願日：2005 年 1月 19日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その 開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有する力ルバぺネム誘 導体の製造中間体として有用なイミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法に関 する。
[0003] 背景枝術
力ルバぺネム誘導体は、強 、抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示す ことから、有用性の高い j8—ラタタム剤として研究が盛んに行われている。
WO02Z42312号において、力ルバぺネム環上の 2位に 7— (1—力ルバモイルメ チルピリジ-ゥムー 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール基を有する力 ルバぺネム誘導体、すなわち下記式 (A)の化合物力 MRS A (メチシリン耐性ブドウ 球菌）、 PRSP (ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌および /3ーラクタマー ゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌力を有すると共に 、 DHP- 1 (腎デヒドロべプチダーゼ 1)に対して高い安定性を有するとの知見が 報告されている。また、特許第 3527003号公報において、セフエム環の 3位に無置 換もしくは置換されたイミダゾチアゾールが、優れた抗菌活性の発現に有用であるこ とが報告されている。この特許第 3527003号公報には、本発明に関わる化合物を包 含するような置^ミダゾチアゾールの置換基が記載されて 、るが、製造工程等にお V、て依然として改善の余地が残されて 、た。
[0004] さらに、 WO2004Z055027号において、式 (A)の化合物の力ルバぺネム環上の 2位置換基の重要な中間体となる 2 ブロモイミダゾ [5, 1 -b]チアゾール（式 (VI') の化合物）が報告されている。本発明により製造することができる 2—プロモイミダゾ [ 5, l—b]チアゾールからは、下記スキーム Aに従うことにより、式 (A)の化合物を製 造することができる。
スキーム A
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[0006] また、 WO2004Z055027号には、 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（式 (V Γ)の化合物）の製造法として下記スキーム Bが開示されている。
[0007] スキーム B
[化 2]
NCへ H2 ^ NCへ HCOPh ^ 人ノ NHCOPh aCHzCHO,
M、 H2N
(1) (2) (3)
Figure imgf000003_0002
reflux
(4) (5) (6)
Figure imgf000003_0003
(7) (VI' ) このスキーム Bは、アミノアセトニトリル (式（1)の化合物）を出発物質として 5ステップ を経て得られる式 (6)の化合物を、臭素化剤と反応させて、式 (7)の化合物を得た後 、脱水剤と反応させることにより、式 (A)で示される力ルバぺネム誘導体の重要中間 体である式 (VI')で示される 2—ブロモイミダゾ [5, 1 -b]チアゾールを得るものである し力しながら、このスキーム Bには、原料となる式（1)の化合物が高価であること、ま たスキームの総工程数が多 、こと、さらに式（6)の化合物から式（7)の化合物へのェ 程が低収率であって、分解物が多ぐ操作上においても課題が残されていた。
このため、原料をより安価に入手でき、工程数がより少なぐ製造コスト、および操作 性の向上が計られた 2—ブロモイミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾールの合成法が依然として 望まれていた。
[0009] 一方で、 Journal of Fluorine Chemistry, 1995, 279には、塩基存在下、イソシァノ酢 酸ェチルと窒素原子上が置換されたトリフルォロアセトイミドイルクロリドとを反応させ て、イミダゾール環を構築できることが報告されている。しかしながら、この反応は置 換イミダゾールの単環形成反応であり、環構成の異なる二環性イミダゾ [5, l—b]チ ァゾール環、さらには 2—ハロゲン化イミダゾ [5, l—b]チアゾール環を同様にして構 築できるか否かにつ!、ては、本発明者らの知る限り知られて 、な 、。
[0010] また、 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 1605には、芳香族カルボン酸をトリ クロ口ベンゼン中で加熱還流することによって、脱炭酸する反応が報告されている。し 力しながら、この方法がカルボキシル基を有するイミダゾ [5, l—b]チアゾール環誘 導体に同様に適用できる力否かにっ 、ては、本発明者らの知る限り知られて ヽな ヽ
発明の概要
[0011] 本発明者らは、今般、式 (A)の力ルバぺネム誘導体の合成中間体として、後述する 式 (I)の化合物を調製することに成功した。本発明者らは、安価に入手できる 2—アミ ノチアゾールから導いた 2, 5—ジハロゲン化チアゾールとイソシァノ酢酸エステルを 反応させることにより、後述する式 (I)で示されるイミダゾチアゾール誘導体を、高収 率で合成することに成功した。また、この方法は、操作性に優れ、また臭素化工程を 回避することができ、 目的とする化合物をより高い安全性の下で、合成することができ た。本発明は力かる知見に基づくものである。
よって、本発明は、式 (A)の力ルバぺネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価な製 造コストで製造することができる合成中間体の提供をその目的とする。すなわち、本 発明は、二環性イミダゾ [5, 1— b]チアゾール環の新しい構築法の提供をその目的 とする。 本発明による化合物は下記式 (I)の化合物である。
[化 3]
Figure imgf000005_0001
[式中、
Xは、ハロゲン原子を表し、
R1は、 COR2基
(式中、 R2は、 OM基、または、 C 1—12アルキルォキシ基を表し、ここで、 Mは、 水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第 4級アンモ-ゥムを表す） を表す]。
本発明による式 (I)の化合物の製造方法は、下記工程 (a)および (b)を含んでなる： (a) 下記式 (II)の化合物と、下記式 (III)の化合物とを塩基の存在下にて反応させ
[化 4]
Figure imgf000005_0002
(式中、 Xおよび X1はそれぞれ独立して ハロゲン原子を表す）、
R3OOCCH NC (III)
(式中、 R3は C1 12アルキル基を表す）
(b) 必要に応じて、工程 (a)で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す ことを含んでなる。
本発明の他の態様によれば、下記式 (VI)の化合物の製造方法であって、
Figure imgf000006_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表す)。
下記式 (V)の化合物、下記式 (IV)の化合物、または、下記式 (IV)の化合物を加水 分解することにより得られる式 (V)の化合物の ヽずれかを加熱することを含んでなる 方法が提供される：
[化 6]
Figure imgf000006_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Mは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金 属、または第 4級アンモ-ゥムを表す)。
[化 7]
Figure imgf000006_0003
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、かつ、 ITは C 1—12アルキル基を表す)。
[0015] 本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造における合成中間体としての、本発明 による式 (I)の化合物の使用が提供される。
[0016] 本発明の式 (I)の化合物およびその製法を用いることにより、従来に比べて、より安 価に入手できる出発物質を用いて、かつ、より短い工程数で、式 (A)の化合物の重 要な中間体である、式 (VI)の化合物を得ることができる。本発明によれば、また、従 来の臭素化工程を回避することができるので、該工程の低収率の問題、分解物の問 題、および操作性の問題を回避することができ、また安全性をより向上することができ る。さらに本発明によれば、原料化合物からの重要中間体までの工程を従来の半分 以下にすることができ、また低収率の工程を回避できることと併せて、重要中間体の 収率および全体の反応効率を飛躍的に (例えば 10倍以上に）向上させることができ る。この結果、本発明の方法によれば、製造コストの削減、製造管理等を大幅に向上 させることができ、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバぺネ ム誘導体 (式 (A)の化合物）を効率的に合成することが可能となる。
発明の具体的説明
[0017] 化合物
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル基」という語は、特に限定 されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアル キル基を意味する。また例えば「C1— 12アルキル基」と 、う場合の「C1— 12」とは、 該アルキル基の炭素数が 1〜 12個であることを意味する。
[0018] 「C1 12アルキル基」は、好ましくは C 1—6アルキル基であり、より好ましくは C1 4アルキル基であり、さらに好ましくは C 1—3アルキル基である。アルキル基の例とし ては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、ノ- ル基、デシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基などが挙げられる。好ましく は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s— ブチル基、 t—ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられる。
[0019] 同様に、基または基の一部としての「アルキルォキシ基」という語は、特に限定され ていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル ォキン基を意味する。また例えば「C1— 12アルキルォキシ基」と 、う場合の「C1— 1 2」とは、該アルキルォキシ基の炭素数が 1〜 12個であることを意味する。
[0020] 「C1 12アルキルォキシ基」は、好ましくは C1 6アルキルォキシ基であり、より好 ましくはじ 1 4アルキルォキシ基であり、さらに好ましくはじ 1 3アルキルォキシ基で ある。アルキルォキシ基の例としては、例えば、メチルォキシ基、ェチルォキシ基、プ 口ピルォキシ基、イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 s— ブチルォキシ基、 t ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基などが 挙げられる。さらに好ましくは、メチルォキシ基、ェチルォキシ基、プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、ブチルォキシ基、イソブチルォキシ基、 S ブチルォキシ基、 t ブチルォキシ基などが挙げられる。
[0021] 本明細書において、アルキル基、およびアルキルォキシ基は、必要に応じて置換さ れて 、てもよ 、。ここで、例えばアルキル基が「置換されて 、てもよ 、」とは、アルキル 基上の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基（同一または異な つていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアル キル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであ ろう。これらは、アルキルォキシ基についても同様である。
アルキル基およびアルキルォキシ基を置換することができる基としては、例えば、ハ ロゲン原子、アルキルォキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
[0022] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、好ましく は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。さらに好ましくは、臭素原子である。
[0023] 本発明おいて、 R1は上記定義のとおりである力 本発明の一つの態様によれば、
Xは、ハロゲン原子を表し、
R1は、 COR2基
(式中、 R2は、 OM基、または、 C 1—12アルキルォキシ基を表し、ここで、 Mは 、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第 4級アンモ-ゥムを表す） 表す。
[0024] R2は、好ましくは、 OM基、または C1 6アルキルォキシ基であり、より好ましくは、 水酸基、または C1 3アルキルォキシ基である。
[0025] R3は、好ましくは、 C1 6アルキル基、より好ましくは、 C1 4アルキル基、さらに好 ましくは、 C 1—3ァノレキノレ基である。
[0026] Xは、好ましくは、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくは、臭 素原子である。
X1は、好ましくは、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくは、 臭素原子である。 [0027] Mは、好ましくは、水素原子、ナトリウム原子、またはカリウム原子である。
[0028] R1は、好ましくは、— COR2基（式中、 R2は、水酸基、または C 1—6アルキルォキシ 基を表す)である。このとき、好ましくは、 Xは臭素原子である。
[0029] R1は、より好ましくは、— COR2基（式中、 R2は、水酸基、または C1— 4アルキルォ キシ基を表す)である。このとき、好ましくは、 Xは臭素原子である。
[0030] 式 (I)の化合物は、好ましくは、式 (IV)、または式 (V)の化合物である。
例えば、式 (I)力 式 (IV)または式 (V)で表される場合、好ましくは、 R3はメチル基
、またはェチル基を表し、 Mは水素原子を表し、 Xは臭素原子を表す。
[0031] 式 (I)の化合物のより具体的な例としては、実施例に記載の化合物が挙げられる。
[0032] 本発明による化合物は、その塩とすることができる。このような塩としては、式 (I)の R
2基において、 R2基がカルボン酸塩を形成する場合が挙げられる。前記のように、この ような塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または第 4級アンモ-ゥム塩 が挙げられる。本発明による化合物を形成する過程または形成後において、当業者 であれば、このような塩を容易に製造することができよう。
[0033] 化合物の ¾告法
本発明による式 (I)の化合物、より具体的には式 (IV)および式 (V)の化合物、の製 造法および式 (A)の化合物を製造するための過程は、下記スキーム Cに示されると おりである。
[0034] スキーム C
Figure imgf000010_0001
[式中、 X、 X1、 R3は前記定義のとおりであり、 R4は塩素原子または置換されていて もよいアミノ基を表す。 ]
[0035] 式 (I)の化合物の製造
本発明による式 (I)の化合物の製造方法は、下記工程 (a)および (b)を含んでなる：
(a) 式 (II)の化合物と、式 (III)の化合物とを塩基の存在下にて反応させ：
(b) 必要に応じて、工程 (a)で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す ことを含んでなる。
[0036] ここで、本発明の好ましい態様によれば、工程 (a)の反応は、極性溶媒中で、 40 °C〜50°Cの範囲の温度において行う。
本発明のより好ましい態様によれば、前記式 (I)の化合物の製造方法において、ェ 程 (b)として加水分解反応を行う場合、得られる式 (I)の化合物は式 (V)で表される 化合物である。
[0037] 以下に、式 (I)に包含される化合物（すなわち、式 (IV)または式 (V))、およびそれら を用いた式 (VI)の化合物のより具体的な製造法を説明する。
[0038] 工程 I： 式 (IV)の化合物の製诰
式 (IV)の化合物は、下記スキーム Iに従って合成することができる。
スキーム I
[化 9]
Figure imgf000011_0001
[式中、 R3、 Xおよび X1は前記定義の通りである]。
スキーム Iの方法は、工程 I 1において、式（II)の化合物と、式（III)の化合物とを、 塩基存在下にて反応させることにより、式 (IV)の化合物を得るものである。例えば、 前記スキーム中、 R3がェチル基で、かつ Xが臭素原子である場合、式 (IV)は下記式 (IVa)で表すことができる： [化 10]
Figure imgf000012_0001
[0039] (工程 I 1)
工程 I 1における式 (II)および (III)の化合物は、使用に際して合成してもよ 、が、 市販品を入手することもできる。例えば、式 (II)の化合物の一部は、 Aldrich社等より 入手可能であり、式 (III)の化合物の一部は、東京化成工業株式会社等より入手可能 である。
この工程は、式 (II)の化合物に式 (III)の化合物を反応させ、イミダゾチアゾール環 を形成する工程である。式 (Π)の化合物と式 (III)の化合物を、塩基存在下に反応さ せることによって、式 (IV)の化合物を得ることができる。
[0040] 工程 1—1で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれ ば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ペンタン、へキ サン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、 1, 2—ジ クロ口エタン、クロ口ホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン、シクロペンチル メチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ニトロメタン 、ニトロェタン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチル スルホキシドなどの非プロトン性溶媒、およびこれらの混合系溶媒が挙げられる。好ま しくは、溶媒は、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエー テル系溶媒、 N, N ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒が挙げられ、さらに好まし くは、 N, N ジメチルホルムアミド、または、 N, N ジメチルホルムアミドとテトラヒド 口フランの混合溶媒系である。
[0041] 使用可能な塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化 アルカリ金属、カリウム— t—ブトキシド、ナトリウム— t—ブトキシドなどのアルカリ金属 アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロビルシクロへキシルアミド 、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリ メチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げ られる。これらは 2種類以上を併用しても良い。好ましくは、水素化アルカリ金属であり 、さらに好ましくは、水素化ナトリウムである。
[0042] 反応温度の範囲は、用いる溶媒などにより変化しうる力 通常は 100°Cから用い る溶媒の還流温度である。好ましくは、 40〜50°Cである。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうる力 通常は 10分〜 2 4時間である。
得られた式 (IV)の化合物は、通常の後処理に付すことができる。ここで通常の後処 理とは、当業者であれば周知の処理であり、例えばタエンチ (反応停止）、抽出など が挙げられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィー などの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
[0043] 工程 II： 式 (V)および式 (VI)の化合物の製诰
式 (V)および式 (VI)の化合物は、下記スキーム IIに従って合成することができる。 スキーム II
[化 11]
Figure imgf000013_0001
工程 II- 3
[式中、 R3、 Mおよび Xは前記定義のとおりである]。
式 (VI)の化合物は、式 (IV)の化合物を、好ましくは塩基存在下にて、加水分解す ることにより式 (V)の化合物を得、この式 (V)の化合物を好ましくは溶媒中にて加熱 するか、または、調製した式 (V)の化合物を好ましくは溶媒中にて直接加熱すること によって、得ることができる。また、式 (IV)の化合物を溶媒中にて直接加熱することに よっても、式 (VI)の化合物を得ることができる。 また前記式 (IV)の化合物は、前記したように、式 (II)の化合物と、式 (III)の化合物 とを塩基の存在下にて反応させることにより得ることができる。
なおここで、例えば、 Xが臭素原子である場合、式 (VI)は式 (VI' )で表すことができ る。
[0045] (工程 II 1 (加水分解工程) )
この工程は、式 (IV)の化合物の加水分解反応である。式 (IV)の化合物を、塩基ま たは酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって、式（
V)の化合物を得ることができる。
工程 II— 1で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであ れば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、メタノール、ェ タノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、 水などが挙げられる。これらは、 2種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好 ましくは、水、メタノール、エタノール、ァセトニトリルなどである。さらに好ましくは、水、 メタノール、エタノールである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナ トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。好ましくは、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カルシウムなどである。 酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸などが挙げられ、好ましぐ硫酸、塩 酸、酢酸などである。
[0046] 反応温度の範囲は、用いる溶媒などにより変化しうる力 通常は 100°C力 用い る溶媒の還流温度である。好ましくは 0〜70°Cである。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうる力 通常は、 10分〜 24時間である。好ましくは 30分〜 24時間である。
得られた式 (V)の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶 ィ匕、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて 適用して、単離、精製することができる。また、加水分解後はカルボン酸塩としても単 離することができる。
[0047] (工程 II 2) この工程は、式 (V)の化合物の脱炭酸反応である。式 (V)の化合物を、好ましくは 溶媒中、加熱することによって、式 (VI)の化合物を得ることができる。
工程 II - 2で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさな 、ものであ れば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ジメチルスル ホキシド、 1, 3 ジメチノレー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)ピリミジノン、 1, 2, 4 トリクロ口ベンゼン、オルトジクロロベンゼン、キシレン、ジフエ二ノレエーテル、エチレン グリコール、トルエン、酢酸、無水酢酸、リン酸、硫酸、水などが挙げられる。これらは 、 2種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、沸点が 100°C以上 である単一溶媒もしくは混合溶媒である。
[0048] より好ましくは、ジメチルスルホキシド、 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン、オルトジクロロ ベンゼン、ジフエ-ルエーテル、エチレングリコール、トルエン、酢酸、無水酢酸、硫 酸、水などであり、さらに好ましくは、 1, 2, 4 トリクロ口ベンゼン、ジメチルスルホキシ ド、ジフエ-ルエーテル、トルエン、エチレングリコール、酢酸、無水酢酸、硫酸、水、 またはこれらの 2種以上を混合した混合溶媒である。
[0049] 溶媒には必要に応じて添加剤を加えて使用してもよい。使用可能な添加剤としては 、例えば、安息香酸、無水酢酸などのカルボン酸およびその無水物、フエノール、力 テコールなどのフエノール類、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸、塩化リチウム、臭 ィ匕リチウム、ヨウ化リチウムなどの金属塩、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥン デセンなどが挙げられる。好ましくは、硫酸、臭化水素酸、無水酢酸、安息香酸、フエ ノール、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセンであり、より好ましくは硫酸 、臭化水素酸、無水酢酸である。
[0050] 反応温度 (加熱温度）の範囲は、用いる溶媒などにより変化しうる力 通常は 80〜3 50。Cである。好ましくは 100〜300。Cである。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうる力 通常は 10分〜 7 2時間である。好ましくは 1〜48時間である。
得られた式 (VI)の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結 晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じ て適用して、単離、精製することができる。 [0051] 本発明の別の態様によれば、式 (VI)の化合物の製造方法であって、式 (IV)の化合 物を加水分解することを含んでなる方法が提供される。
[0052] (工程 II 3)
この工程は、式（IV)の化合物の脱アルコキシカルボニル化反応である。式（IV)の 化合物を、溶媒中、添加剤の存在下に加熱することによって、式 (VI)の化合物を得 ることがでさる。
工程 II - 3で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさな 、ものであ れば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ジメチルスル ホキシド、 1, 3 ジメチノレー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H)ピリミジノン、 1, 2, 4 トリクロ口ベンゼン、オルトジクロロベンゼン、キシレン、ジフエ二ノレエーテル、エチレン グリコール、トルエン、硫酸、リン酸、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、水などが挙げら れる。これらは、 2種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、沸点 が 100°C以上である溶媒である。より好ましくは、ジメチルスルホキシド、 1, 2, 4 トリ クロ口ベンゼン、硫酸、酢酸、プロピオン酸、水などである。さらに好ましくは、ジメチル スルホキシド、プロピオン酸、硫酸、水である。
[0053] 使用可能な添加剤としては、例えば、 p トルエンスルホン酸、安息香酸などのスル ホン酸やカルボン酸、フエノール、塩酸、硫酸、臭化水素酸、塩化リチウム、臭化リチ ゥム、ヨウ化リチウムなどの金属塩などが挙げられる。好ましくは、塩化リチウム、臭化 リチウム、ヨウ化リチウム、塩酸などである。
[0054] 反応温度の範囲 (加熱温度）は、用いる溶媒などにより変化しうる力 通常は 80〜3 50。Cである。好ましくは、 100〜300。Cである。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうる力 通常は 10分〜 7 2時間である。好ましくは 1〜24時間である。
得られた式 (VI)の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結 晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じ て適用して、単離、精製することができる。
[0055] また前記スキーム Cに示したように、工程 IIIおよび工程 IVによっても、本発明による 化合物である式 (IV)を出発原料とし、式 (VIII)の化合物を経由して、式 (A)の化合 物を製造することができる。
例えば、工程 III-1によれば、式 (IV)の化合物を還元反応に付し、続いて工程 ΠΙ-2 にお 、て酸ィ匕反応を行うことによって、式 (VIII)の化合物を得ることができる。
また、工程 IV-1により式 (V)の化合物を一般的に用いられるカルボキシル基の活性 ィ匕剤と反応させるか、または、工程 IV-2により式 (IV)の化合物をァミン類と反応させる かすることによって、式 (IX)の化合物に導き、次いで工程 IV-3において、式 (IX)の化 合物を還元反応に付すことによって、式 (VIII)の化合物を得ることができる。カルボキ シル基の活性化剤としては、チォユルク口リド、ォキザリルクロリド、混合酸無水物など が挙げられる。
[0056] 式 (A)の化合物の製诰
以上のようにして合成した式 (VI)の化合物または式 (VIII)の化合物は、例えば、 W O2004Z055027号記載の方法に従うことによって、式 (B)で示される化合物を経 由して、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有する式 (A)のカルバぺネ ム誘導体とすることができる。
[0057] 化合物の用涂
本発明による式 (I)の化合物、例えば、式 (IV)、または式 (V)の化合物は、力ルバ ぺネム環上の 2位に 7—（ 1一力ルバモイルメチルピリジ-ゥム 3 ィル）カルボ-ル イミダゾ [5, 1— b]チアゾール基を有する力ルバぺネム誘導体 (式 (A)の化合物）の 製造中間体として有用である。
本発明による式 (I)の化合物を用いて得られる式 (A)の力ルバぺネム誘導体力 グ ラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、 MRSA、 PRSP、インフルエンザ菌および j8—ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性 菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌力を有していることは、 WO02Z42312号公 報に開示されている通りである。またこの化合物力 毒性も低ぐ DHP— 1に対しても 高い安定性を有することも、この公報に開示されている通りである。そして、この化合 物を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用する こと、および、この化合物を用いた医薬組成物やィ匕学製品の製造については、この 公報を参照することにより、当業者に明かであろう。 実施例
[0058] 本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない。
[0059] 2 ブロモイミダゾ「5. l -blチアゾール - 7-カルボン酸メチルの合成
[化 12]
Figure imgf000018_0001
[0060] 例 1 :
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中 60%含有， 346mg, 8. 6mmol)の N , N—ジメチルホルムアミド（5ml)懸濁液に氷冷下、イソシァノ酢酸メチル（0. 63ml, 6. 9mmol)をゆっくり滴下し、同温度で 2時間撹拌した。この溶液を— 20°C (食塩氷 水）に冷却した 2, 5 ジブロモチアゾール（1. Og, 4. lmmol)のテトラヒドロフラン（1 Oml)溶液に力-ユレを用い 15分かけて滴下し、 0°C付近まで自然昇温させながら 2 時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を力卩ぇジクロロメタン（20ml X 5)で抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残查を酢酸ェチルで 洗浄し、 2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール 7—カルボン酸メチル（910mg, 85%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 3.95 (3Η, s), 7.62 (1H, s), 7.97 (1H, s). 13C- NMR (1
3
25MHz, CDCl ): δ 51.9, 108.2, 118.6, 121.8, 127.4, 137.8, 162.4. FT-IR (KBr, cm
3
3133, 3033, 3013, 1715, 1507, 1433, 1383, 1343, 1250, 1148, 1046. EI— MS (m /z): 262, 260, 231, 204, 202, 191, 189. 150°C以上で昇華。
[0061] 2 ブロモイミダゾ「5. l -blチアゾール - 7-カルボン酸ェチルの合成
[化 13]
Figure imgf000019_0001
[0062] 例 2 :
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中 60%含有， 378mg, 9. 4mmol)の N , N—ジメチルホルムアミド（5ml)懸濁液に氷冷下、イソシァノ酢酸ェチル（0. 9ml, 8. 2mmol)をゆっくり滴下し、同温度で 2時間撹拌した。この溶液を— 20°C (食塩氷 水）に冷却した 2, 5 ジブロモチアゾール（1. Og, 4. lmmol)のテトラヒドロフラン（1 3ml)溶液に力-ユレを用い 20分かけて滴下し、 0°C付近まで自然昇温させながら 2 時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え酢酸ェチル（20ml X 5)で抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残查を酢酸ェチルで 洗浄し、 2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチルを得た。さ らに酢酸ェチル洗浄液を溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製 (へキ サン:酢酸ェチル = 1 : 2)を行い、先に得た結晶と併せて、 2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（1. lg, 90%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 1.42 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.
3
60 (1H, s), 7.96 (1H, s). 13C- NMR (125MHz, CDC1 ): δ 14.5, 60.9, 108.2, 118.5, 1
3
22.1, 127.3, 137.7, 162.0. FT— IR (neat, cm"1): 3107, 3008, 1705, 1508, 1475, 1454 , 1377, 1338, 1325, 1250, 1159, 1109, 1045, 1022, 953, 837, 771, 644. mp.171-17
2°C (酢酸ェチル再結晶）
[0063] .3 :
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中 60%含有， 13. 6g, 368mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（ 160ml)懸濁液を 10°C以下に冷却後、イソシァノ酢酸ェ チル（36. 2g, 320mmol)をゆっくり滴下し、 3〜5°Cで 2時間攪拌した。この溶液 を— 20°C以下に冷却し、 2, 5 ジブロモチアゾール（38. 8g, 160mmol)の N, N —ジメチルホルムアミド溶液に約 20分かけて滴下し、 5〜― 20°Cで 2時間攪拌した 。水（8ml)をカ卩ぇ反応を停止させた後、反応液を氷冷下の 15wt%食塩水（960ml) に添カ卩した。続いて、このものを 1M塩酸にて pH6〜7に調整した後、同温度で食塩 (102g)を加え、終夜攪拌後得られた析出物を濾取した。析出物を水（136ml)で洗 浄し、減圧乾燥後、 2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル (40. 4g,収率 91. 9%)を得た。
[0064] 2 -ブロモイダゾ [5, _1 -blチアゾーノレ - 7-カルボン酸またはその塩の合成
[化 14]
Figure imgf000020_0001
[0065] Μ4 :
2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール 7—カルボン酸メチル（115mg, 0. 44 mmol)のメタノール (20ml)溶液に 2M水酸化カリウム水溶液 (5ml)を加え、室温で 19時間撹拌した。減圧下にメタノールを留去し、 2—プロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾ 一ルー 7—力ルボン酸のカリウム塩を白色固体として得た。さらに氷冷下、 2M塩酸（ 20ml)を加え固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥後、 2—プロ モイミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 7—力ルボン酸（97mg, 89%)を白色固体として 得た。
'H-NMR (500MHZ, DMSO— d ): δ 8.28 (1H, s), 8.36 (1H, s), 12.70 (1H, brs). 13C-
6
NMR (125MHz, DMSO— d ): δ 105.8, 121.1, 121.3, 129.1, 136.6, 162.7. FT-IR (ne
6
at, cm_ 1):3456, 3140, 1718, 1610, 1514, 1417, 1360, 1338, 1288, 1248, 1216, 1198 , 1146,1117, 1061, 953, 831, 816, 779, 756, 728, 656, 625.分解点. 265- 270°C
[0066] Mhl
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸（93mg)に 2M水酸化 ナトリウム水溶液 (0. 35ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応終了後、減圧下に 水を留去し、さらにエタノールとトルエンの混合溶媒を加えて、減圧下、溶媒を留去 することによって、 2 ブロモイミダゾ [5, 1—b]チアゾール 7—カルボン酸のナトリ ゥム塩の白色固体を得た。 [0067] 例 6 :
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（265mg, 0. 96 mmol)のメタノール（20ml)溶液に 2M水酸化カリウム水溶液（10ml)をカ卩え、室温 で 18時間撹拌した。減圧下にメタノールを留去後、反応液を氷冷下、 2M塩酸（30m 1)に注ぎ、固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、エタノール、トルエン混合 溶媒を加え、減圧下、溶媒を留去した。その後、充分乾燥させることによって、 2—ブ 口モイミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 7—力ルボン酸（236mg,定量的）を白色固体と して得た。
[0068] 例 7 :
2 ブロモイミダゾ [5, 1—b]チアゾール—7—カルボン酸ェチル（1. 32g, 4. 80 mmol)に 2M水酸ィ匕カリウム水溶液（35ml)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した。反応 終了後、反応液を氷冷下、 4M塩酸（20ml)に注ぎ、固体を析出させた。得られた固 体を水で洗浄し、エタノール、トルエン混合溶媒を加え、減圧下、溶媒を留去した。そ の後、乾燥させることで、 2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 7—力ルボン酸（ 1. 08g, 91%)を白色固体として得た。
[0069] 例 8 :
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（49. 5g, 200m mol)のメタノール（720ml)懸濁液を食塩氷水浴にて冷却後、この懸濁液に 2. 7M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（720ml)を加え、室温で約 15時間攪拌した。反応終了後、 減圧濃縮によりメタノールを留去し、得られた濃縮液を食塩氷水浴にて冷却した。こ の濃縮液に濃塩酸（164ml)を加え、 pH5に調整し、室温で終夜攪拌後、得られた 沈殿物を濾取した。沈殿物を水（60ml)で洗浄し、減圧乾燥後、 2—プロモイミダゾ [ 5, 1 b]チアゾールー 7—力ルボン酸（46. 5g,収率 94. 0%)を白色固体として得 た。
[0070] 2 ブロモイミダゾ「5. 1— blチアゾールの合成（I)
[化 15]
Figure imgf000022_0001
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（27mg, 0. l lmmol) の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（lml)溶液を 210。Cで 1時間、さらに 220。Cで 30分間 撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈し、 2M塩酸（3m I X 3)で抽出した。水層を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチル（5mlX 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧 下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで 2—プロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（1 8mg, 80%)を白色固体として得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.05 (1Η, s), 7.48 (1H, s), 7.95 (1H, s). 13C- NMR (1
3
25MHz, CDC1 ): δ 105.7, 117.5, 117.9, 126.6, 129.4. mp.77-78°C
[0071] 110丄
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（1. 08g, 4. 37mmol) の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（20ml)溶液を 220°Cで 4時間撹拌した。反応溶液を 室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈し、 4M塩酸 (8ml X 3)で抽出した。水 層を 10M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチル（10mlX 3)で抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1→1 : 2)で精 製し、 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（744. 8mg, 84%)を白色固体として
[0072] i ll
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（36mg, 0. 14mmol) の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（lml)溶液に無水酢酸（0. lml, 1. 06mmol)をカロえ 130°Cで 24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈 し、 1M塩酸（2ml X 3)で抽出した。水層を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢 酸ェチル (4ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキ サン：酢酸ェチル= 1 : 1→1 : 2)で精製し、 2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾール（ 22. 2mg, 76%)を白色固体として得た。
[0073] 例 12 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（38mg, 0. 15mmol) の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（lml)溶液に無水酢酸（0. lml, 1. 06mmol)をカロえ 150°Cで 2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈し 、 1M塩酸（2ml X 3)で抽出した。水層を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢酸 ェチル (4ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル= 1 : 1→1 : 2)で精製し、 2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾール（2 0. 5mg, 66%)を白色固体として得た。
[0074] 例 13 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（22mg, 0. O9mmol) のジメチルスルホキシド（lml)溶液を 180°Cで 2時間撹拌した。その後、反応溶液を 室温まで放冷後、減圧下に溶媒を濃縮した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル:メタノール =60 : 1)で精製し、 2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾー ル (4mg, 20%)を白色固体として得た。
[0075] 例 14 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（28mg, 0. l lmmol) のジフエ-ルエーテル（lml)溶液を 220°Cで 1. 5時間撹拌した。反応溶液を室温ま で放冷した後、へキサンを加えて希釈し、 2M塩酸（3ml X 3)で抽出した。水層を 2M 水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチル（5ml X 3)で抽出後、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、残查 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =60 : 1)で精製し、 2- ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（12mg, 54%)を白色固体として得た。
[0076] 例 15 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（28mg, 0. l lmmol) のエチレングリコール（lml)溶液を 180°Cで 2. 5時間撹拌した。反応溶液を室温ま で放冷した後、 2. 7M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5ml)をカ卩え、酢酸ェチル（5ml X 3) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に 溶媒を留去し、 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（l lmg, 48%)を粗生成物 として得た。
Figure imgf000024_0001
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（36mg, 0. 14mmol) の酢酸（lml)溶液を 2日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下 に溶媒を濃縮し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール (4mg, 14%)を白色固体と して得た。
[0078] 例 17 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（31mg, 0. 12mmol)と フエノール（12mg, 0. 12mmol)の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（lml)溶液を 180°C で 24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈し、 1M 塩酸（3ml X 3)で抽出した。水層を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチ ル（5ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢 酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾール（13mg, 50%) を白色固体として得た。
Figure imgf000024_0002
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（32mg, 0. 13mmol)と 安息香酸（16mg, 0. 13mmol)の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（lml)溶液を 180°C で 24時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈し、 2M 塩酸（3ml X 3)で抽出した。水層を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチ ル（5ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで 2—プロモイミダゾ [5, 1— b]チア ゾール（13mg, 49%)を白色固体として得た。 [0080] 例 19 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（34mg, 0. 14mmol)と 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7—ゥンデセン（21 1, 0. 14mmol)の 1, 2, 4— トリクロ口ベンゼン（lml)溶液を 180°Cで 5. 5時間撹拌した。反応溶液を室温まで放 冷した後、へキサンを加えて希釈し、 2M塩酸（3ml X 3)で抽出した。水層を 2M水酸 化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチル（5ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 2—ブロモイミダ ゾ [5, 1— b]チアゾール（12mg, 41%)を白色固体として得た。
[0081] 例 20 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（33mg, 0. 13mmol) の 1, 2, 4—トリクロ口ベンゼン（lml)溶液を 180°Cで 24時間撹拌した。反応溶液を 室温まで放冷した後、へキサンを加えて希釈し、 2M塩酸（3ml X 3)で抽出した。水 層を 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、酢酸ェチル（5ml X 3)で抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充 分乾燥させることで 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（5mg, 15%)を白色固 体として得た。
[0082] 例 21 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1—b]チアゾール—7—カルボン酸（34. 8g, 141mmol)を 水（320ml)および酢酸 (480ml)の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃硫酸（29. 5g , 301mmol)を加え、 105°Cで約 24時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸 ナトリウム（35. lg, 331mmol)を加えた後、減圧濃縮により溶媒を留去した。濃縮液 に水（320ml)を加え、更に減圧下で溶媒を留去後、再度水（200ml)と酢酸ェチル ( 400ml)をカ卩え、攪拌しながら 25wt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH7に調整した。不 溶物を濾過し、分液後、水層を酢酸ヱチルで 2回（200ml, 100ml)抽出した。その 後、有機層を合せて、 15wt%食塩水（100ml)で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮 しながら、へキサンに置換し、 2—プロモイミダゾ [5, 1—b]チアゾールを晶析させた。 さらに晶析液を 5°C以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物を濾取した。得られた晶析物 をへキサン（80ml)で洗浄し、減圧乾燥後、 2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾール (26. Og,収率 90. 8%)を白色固体として得た。
[0083] 例 22 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（0. 52g, 2. lOmmol) を水（4. Oml)および酢酸（6. Oml)の混合溶媒に懸濁させ、室温下、 48wt%臭化 水素酸 (0. 75g, 4. 42mmol)を加え、 105°Cで約 22時間攪拌した。反応終了後、 反応溶液に酢酸ェチル（5ml)と 25wt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10ml)および炭酸 ナトリウム（1. 63g, 15. 38mmol)をカ卩え、 pH6に調整し、分液した。分液後、水層 を更に酢酸ェチル 5mlで 2回抽出した。その後、有機層を合併し、その有機層を 15 wt%食塩水（5ml)で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、有 機層を濃縮乾固した。濃縮乾固物を、更にオイルポンプにて減圧乾燥後、 2—ブロモ イミダゾ [5. 1— b]チアゾール（0. 40g,収率 93. 8%)を白色固体として得た。
[0084] 例 23 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（0. 52g, 2. lOmmol) を水 (4. Oml)および酢酸 (6. Oml)の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃塩酸 (0. 30 g, 3. 04mmol)を加え、 105°Cで約 19時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭 酸ナトリウム (0. 44g, 4. 15mmol)を加え、減圧濃縮により溶媒を留去した。濃縮液 に水（10ml)をカ卩え、更に減圧下で溶媒を留去後、再度水（10ml)と酢酸ェチル（5 ml)を加え、攪拌しながら 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH6に調整した。分液後、水 層を酢酸ェチル 5mlで 2回抽出した。その後、有機層を合せて 15wt%食塩水（5ml) で洗浄した。洗浄した有機層を濃縮しながらメタノール（3ml)に置換した後、水 10ml に添加することにより 2—プロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールを晶析させた。晶析液 を 5°C以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物をろ取した。得られた析出物を減圧乾燥 後、 2—ブロモイミダゾ [5. 1— b]チアゾール（0. 39g,収率 91. 4%)を白色固体とし て得た。
[0085] 2—ブロモイミダゾ「5. 1— blチアゾールの合成（II)
[化 16]
Figure imgf000027_0001
(R =Me or Ec) 124 :
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸メチル（36mg, 0. 14m mol)とヨウ化リチウム（73mg, 0. 55mmol)のジメチルスルホキシド（8ml)溶液に水 (2. 5 1, 0. 14mmol)をカ卩え、 180°Cで 2時間撹拌後した。反応溶液に水を加え、 酢酸ェチル（5ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾール（4. 5 mg, 16%)を白色固体として得た。
例 25a:
2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸メチル（54mg, 0. 21m mol)のプロピオン酸（2ml)溶液に濃塩酸 (0. 3ml)を加え、 11時間加熱還流を行つ た。反応溶液を 2M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチル（7ml X 3)で抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を 留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)で 精製し、 2—プロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（12mg, 28%)を白色固体として得 た。
例 25b :
2—ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（2. 00g, 7. 3m mol)を水（16ml)および酢酸（24ml)の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃硫酸（7. 84g, 80. Ommol)を加え、 105°Cで約 30時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に 炭酸ナトリウム（9. 32g, 88. Ommol)を加え、減圧下、酢酸を留去した。さらに、濃 縮液に水（10ml)を加え、再度、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に、水（10 ml)と酢酸ェチル（20ml)を加え、攪拌しながら 25wt%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で p H7に調整した。不溶物を濾過し、分液後、水層を酢酸ェチルで 2回（20ml, 20ml) 抽出した。得られた有機層を 15wt%食塩水（20ml)で洗浄した。洗浄後、有機層を 濃縮しながら n—へキサンに置換し、 2—プロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾールを晶析 させた。続いて、懸濁液を 5°C以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物を濾取し n キ サン（20ml)で洗浄、減圧乾燥後、 2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（1. 02g ,収率 68. 5%)を白色固体として得た。
2 ブロモ 7 ヒドロキシメチルイミダゾ「5. l -blチアゾールおよび 2 ブロモイミ ダゾ「^ 1 b，チアゾール 7 カルバルデヒ の:^成
[化 17]
Figure imgf000028_0001
(Rb = Me or Et) ί列 26 (参 f列）：
2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール 7—カルボン酸メチル（31mg, 0. 12m mol)のジクロロメタン (8ml)溶液を— 100°Cに冷却した後、水素化ジイソブチルアル ミニゥムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 0. 4ml, 0. 4mmol)を滴下し、 100°Cで 5 0分間撹拌後、さらに— 80°Cで 15分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウ ムカリウム水溶液を加え、室温で 1時間撹拌し、酢酸ェチル (8ml X 3)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去 することで、 2 ブロモ 7 ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（26mg, 95%)を白色固体として得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 3.09 (1Η, brs), 4.75 (2H, s), 7.44 (1H, s), 7.90 (1H,
3
s). 13C-NMR (125MHz, CDC1 ): δ 58.7, 106.3, 117.9, 125.9, 126.4, 130.0. FT— IR (
3
neat, cm"1): 3190, 3130, 1456, 1360, 1070, 1005, 928, 802, 748, 638, 627. mp.104 -105°C (クロ口ホルム キサン再結晶）
例 27 (参者例）：
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（lOlmg, 0. 37 mmol)のジクロロメタン (5ml)溶液を 50°Cに冷却した後、水素化ジイソブチルァ ルミ-ゥムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 1. lml, 1. lmmol)を滴下し、同温度で 1 0分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で 1 時間撹拌し、酢酸ェチル（7ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、 2—プロモー 7 ヒドロキ シメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（85mg, 99%)を白色固体として得た。
[0089] 例 28 (参考例）：
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（160mg, 0. 58 mmol)のジクロロメタン (6ml)溶液を— 78°Cに冷却した後、水素化ジイソブチルァ ルミ-ゥムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 1. 7ml, 1. 75mmol)を滴下し、同温度で 15分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で 1時間撹拌し、酢酸ェチル（7ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、 2 プロモー 7 ヒドロ キシメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（128mg, 94%)を白色固体として得た。
[0090] 例 29 (参者例）：
2 ブロモボ-ルイミダゾ [ 5 , 1— b ]チアゾール 7 カルボン酸ェチル（ 104mg , 0. 38mmol)のジクロロメタン（5ml)溶液を 30°Cに冷却した後、水素化ジイソブチ ルアルミニウムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 1. lml, 1. lmmol)を滴下し、同温度 で 15分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温 で 1. 5時間撹拌し、酢酸ェチル（7ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =40 : 1)で精製し、 2 ブロモ 7 ヒドロ キシメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（76mg, 86%)を白色固体として得た。
[0091] 例 30 (参考例）：
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（52mg, 0. 19m mol)のトルエン（7ml)溶液を 78°Cに冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニゥ ムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 0. 65ml, 0. 64mmol)を滴下し、同温度で 40分 間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で 1時 間撹拌し、酢酸ェチル（5ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、 2—プロモー 7 ヒドロキシ メチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（44mg, 99%)を白色固体として得た。
[0092] 例 31 (参考例）：
2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸ェチル（84mg, 0. 31m mol)のテトラヒドロフラン（7ml)溶液を 50°Cに冷却した後、水素化ジイソブチルァ ルミ-ゥムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 1. 06ml, 1. 07mmol)を滴下し、同温度 で 15分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温 で 1. 5時間撹拌し、酢酸ェチル（7ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 60： 1→30： 1)で精製し、 2 -ブロモ 7 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（44mg, 61%)を白色固体として、 さらに 2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7 カルバルデヒド（19mg, 26%) を白色固体として得た。
[0093] 2 ブロモイミダゾ「5. 1— blチアゾールー 7 カルバルデヒドの合成（I)
[化 18]
Figure imgf000030_0001
例 32 ( f列）：
2 ブロモー 7 ヒドロキシメチルイミダゾ [5, l—b]チアゾール（1. lg, 4. 61mmo 1)のジクロロメタン（100ml)溶液に二酸化マンガン（75%含有； 5. 3g, 46. l lmmo 1)を加え、 30分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ジク ロロメタンで洗浄後、減圧下に溶媒を留去することで、 2—プロモイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 7 カルバルデヒド（989mg, 93%)を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.65 (1Η, s), 8.01 (1H, s), 9.90 (1H, s). 13C- NMR (1
3
25MHz, CDC1 ): δ 108.9, 118.0, 127.9, 131.4, 136.5, 184.2. FT— IR (neat, cm"1):
3
3136, 3113, 3099, 1637, 1560, 1502, 1446, 1329, 1236, 1198, 1099, 1092, 816, 793 , 727, 650, 638. mp.200- 201°C (ジクロロメタン一へキサン再結晶）
[0094] 例 33 (参考例）：
2 ブロモ 7 ヒドロキシメチルイミダゾ [5, l—b]チアゾーノレ（23mg, 0. lmmol )の酢酸ェチル（2ml)溶液に 5%RuZAl O ( lOlmg, 0. 5mmol)をカ卩えた後、酸
2 3
素置換を行い 80°Cで 18時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 60 : 1)で精製し、 2 ブロモイミダゾ [5, 1 b]チアゾールー 7 カルバルデヒド（19mg, 82%)を白色固体として得た。
[0095] 例 34 (参考例）：
ピリジ-ゥムクロ口クロメート（121mg, 0. 56mmol)のジクロロメタン（2ml)懸濁液 に 2 ブロモ—7 ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（44mg, 0. 19mm ol)のジクロロメタン (4ml)溶液を加え、室温で 30分間撹拌した。反応終了後、反応 溶液をジェチルエーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムをカ卩えて室温でさらに 10 分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、減圧下に溶媒を留去し、残查をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 60 : 1)で精製し、 2 ブロ モイミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 7 カルバルデヒド（8mg, 18%)を白色固体とし て得た。
[0096] 例 35 (参者例）：
ピリジ-ゥムクロ口クロメート（38mg, 0. 18mmol)と酢酸ナトリウム（4. 8mg, 0. 06 mmol)のジクロロメタン ( 1. 5ml)懸濁液に 2—プロモー 7—ヒドロキシメチルイミダゾ [ 5, 1 b]チアゾール（27mg, 0. 1 lmmol)のジクロロメタン（3. 5ml)溶液を加え、 室温で 30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジェチルエーテルで希釈し、セラ イトを加えて室温でさらに 20分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、さらに残留 物に酢酸ェチルを加えて撹拌した後、セライトろ過を行う操作を数回繰り返した。ろ液 を併せ、減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール = 60 : 1)で精製し、 2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力 ルバルデヒド（5mg, 20%)を白色固体として得た。
[0097] 例 36 (参考例）：
ピリジ-ゥムジクロメート（47mg, 0. 13mmol)のジクロロメタン（1. 5ml)溶液に 2— ブロモ—7 ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（24mg, 0. lOmmol)の ジクロロメタン（3. 5ml)懸濁液を加え、室温で 5時間撹拌した。反応終了後、反応溶 液を酢酸ェチルで希釈し、 4Aモレキュラーシーブスをカ卩えて室温でさらに 20分間撹 拌した。反応混合物をセライトろ過し、さらに残留物に酢酸ェチルを加えて撹拌した 後、セライトろ過を行う操作を数回繰り返した。ろ液を併せ、減圧下に溶媒を留去し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 60： 1)で精製し 、 2 ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7 カルバルデヒド（l lmg, 47%)を白 色固体として得た。
[0098] 例 37 (参考例）：
2 ブロモ 7 ヒドロキシメチルイミダゾ [5, l—b]チアゾーノレ（53mg, 0. 23mm ol)と N—メチルモルホリン一 N—ォキシド（92mg, 0. 79mmol)のジクロロメタン（2 ml)溶液に乾燥させた 4Aモレキュラーシーブス（40mg)、テトラー n—プロピルアン モ-ゥムぺルルテナート（16mg, 0. O5mmol)をカ卩え、室温で 3日間撹拌した。反応 液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =60 : 1)で精製し、 2 ーブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7 カルバルデヒド（l lmg, 21%)を白色 固体として得た。
[0099] 2 ブロモイミダゾ「5. l -blチアゾール 7 カルバルデヒドの合成（Π)
[化 19]
Figure imgf000032_0001
[0100] 例 38 (参者例）：
N—メトキシ N メチル 2 ブロモイミダゾ [ 5 , l—b]チアゾール - 7-カルボキ サミド（54mg, 0. 19mmol)のジクロロメタン（5ml)溶液を—78°Cに冷却した後、水 素化ジブチルアルミニウムのトルエン溶液（1. 01M溶液； 0. 4ml, 0. 42mmol)を滴 下し、同温度で 3時間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を 加え、室温で 1時間撹拌し、酢酸ヱチル（5ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:メタノール =60 : 1)で精製し、 2 ブロモ イミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7 カルバルデヒド（17mg, 39%)を白色固体として 得た。
2 ブロモイミダゾ「5. l -blチアゾール - 7-カルバルデヒドの合成（III)
[化 20]
Figure imgf000033_0001
[0102] 例 39 (参考例）：
2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール 7—カルボン酸クロリド（103mg, 0. 39 mmol)のジグリム（10ml)溶液を— 78°Cに冷却した後、水素化トリ— t—ブトキシアル ミニゥムリチウム（237mg, 0. 94mmol)のジグリム（6ml)溶液を滴下し、 40°Cまで 徐々に昇温させながら 6時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 を加え、酢酸ェチル（7ml X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残查をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル:メタノール =60 : 1)で精製し、 2 ブロモイミダゾ [5, 1— b]チア ゾールー 7 カルバルデヒド（28mg, 31%)を白色固体として得た。
[0103] N メトキシー N メチル 2 ブロモイミダゾ「 5. l -blチアゾール 7 カルボキ サミドの
[化 21]
Figure imgf000033_0002
(Rc = Me or Et)
例 40 (参者例）：
氷冷した N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（104mg, 1. 07mmol)のジク ロロメタン（4ml)溶液にジェチルアルミニウムクロリド（0. 9Mへキサン溶液； 1. lml, 1. 07mmol)を加え、徐々に昇温させながら 1時間撹拌後、 2—プロモイミダゾ [5, 1 — b]チアゾール 7—カルボン酸メチル（56mg, 0. 21mmol)のジクロロメタン（6ml )溶液を加え、室温で 21時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（5ml)を加え室温 で 10分撹拌後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル:メタノール =60 : 1→10 : 1)で精製し、 N—メトキシ— N—メチル—2—ブロモイ ミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 7 カルボキサミド（54mg, 88%)を白色固体として得 た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 3.53 (3Η, s), 3.84 (3Η, s), 7.61 (IH, s), 7.97 (IH, s)
3
. 13C-NMR (125MHz, CDCl ): δ 34.4, 61.8, 108.5, 118.3, 123.9, 126.6, 137.7, 161
3
.8. FT-IR (KBr, cm"1): 3133, 3086, 3057, 2932, 1618, 1516, 1458, 1433, 1228, 111 4, 1039, 988, 853.
[0105] 例 41 (参者例）：
氷冷した N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（206mg, 2. l lmmol)のジク ロロメタン（8ml)溶液にジェチルアルミニウムクロリド（0. 9Mへキサン溶液； 2. 3ml, 2. l lmmol)を加え、徐々に昇温させながら 1時間撹拌後、 2—プロモイミダゾ [5, 1 — b]チアゾール 7—カルボン酸ェチル（116mg, 0. 42mmol)のジクロロメタン（4 ml)溶液を加え、室温で 15時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（10ml)をカロえ 室温で 10分撹拌後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル:メタノール = 30 : 1→10 : 1)で精製し、 N—メトキシ— N—メチル—2—ブロ モイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7 カルボキサミド（113mg, 92%)を白色固体と して得た。
[0106] 2 ブロモイミダゾ「 5. l -blチアゾール - 7-カルボン酸クロリドの合成
[化 22]
Figure imgf000034_0001
[0107] 例 42 (参考例）： 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール— 7—カルボン酸（97mg, 0. 39mmol) のトルエン（10ml)溶液に塩化チォ -ル（0. lml, 1. 37mmol)を滴下し 1. 5時間加 熱還流した。常圧で過剰量の塩ィヒチォニルを除去後、減圧下に溶媒を留去し、 2 - ブロモイミダゾ [5, l—b]チアゾールー 7—力ルボン酸クロリド（104mg,定量的）を淡 褐色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.70 (IH, s), 8.05 (IH, s). FT— IR (neat, cm"1): 3123
3
, 3048, 1748, 1501, 1246, 1063, 835, 799.

Claims

請求の範囲
下記式 (I)の化合物:
Figure imgf000036_0001
[式中、
Xは、ハロゲン原子を表し、
R1は、 COR2基
(式中、 R2は、 OM基、または、 C 1—12アルキルォキシ基を表し、ここで、 Mは、 水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第 4級アンモ-ゥムを表す） を表す]。
[2] R2が、 OM基、または、 C1—6アルキルォキシ基を表し、ここで、 Mは、水素原子、 アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第 4級アンモ-ゥムを表す、請求項 1に記載 の化合物。
[3] Xが臭素原子である、請求項 1または 2に記載の化合物。
[4] 下記工程 (a)および (b)を含んでなる、請求項 1に記載の式 (I)の化合物の製造方 法：
(a) 下記式 (II)の化合物と、下記式 (III)の化合物とを塩基の存在下にて反応させ
[化 2]
Figure imgf000036_0002
(式中、 Xおよび X1はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表す）.
R OOCCH NC (III)
(式中、 Rは C 1—12アルキル基を表す) (b) 必要に応じて、工程 (a)で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す ことを含んでなる、方法。
[5] 工程（a)の反応を 40°C〜50°Cの温度の範囲において行う、請求項 4に記載の 方法。
[6] 工程 (b)として加水分解反応を行い、かつ、得られる式 (I)の化合物が下記式 (V) で表される化合物である、請求項 4または 5に記載の方法：
[化 3]
Figure imgf000037_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Mは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金 属、または第 4級アンモ-ゥムを表す)。
Xが臭素原子である、請求項 4〜6の 、ずれか一項に記載の方法。
下記式 (VI)の化合物の製造方法であって、
[化 4]
Figure imgf000037_0002
(式中、 Xはハロゲン原子を表す）、
下記式 (V)の化合物、下記式 (IV)の化合物、または、下記式 (IV)の化合物を加水 分解することにより得られる式 (V)の化合物のいずれかを加熱することを含んでなる、 方法：
[化 5]
Nへ (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Mは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金 属、または第 4級アンモ-ゥムを表す)、
[化 6]
Figure imgf000038_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、かつ、 R3は C 1—12アルキル基を表す)。
[9] 加熱温度が 100〜300°Cの温度の範囲である、請求項 8に記載の方法。
[10] 反応を、沸点が 100°C以上である単一溶媒もしくは混合溶媒中にて行う、請求項 8 または 9に記載の方法。
[11] 添加剤の存在下、反応させる、請求項 8〜： L0のいずれか一項に記載の方法。
[12] 式 (IV)の化合物を、下記式 (II)の化合物と下記式 (III)の化合物とを反応させること により得ることをさらに含んでなる、請求項 8〜： L 1のいずれか一項に記載の方法：
[化 7]
Figure imgf000038_0002
(式中、 Xおよび X1はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表す）、
R3OOCCH NC (III)
2
(式中、 R3は C 1—12アルキル基を表す)。
[13] Xが臭素原子である、請求項 8〜 12いずれか一項に記載の方法。
[14] 下記式 (V)の化合物の製造方法であって、
[化 8]
Nへ (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Mは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金 属、または第 4級アンモ-ゥムを表す)、
下記式 (IV)の化合物を加水分解することを含んでなる、方法：
[化 9]
Figure imgf000039_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を表し、かつ、 R3は C 1—12アルキル基を表す)。 抗菌剤の製造における合成中間体としての、請求項 1に記載の式 (I)の化合物の
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