JP4964599B2 - イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法 - Google Patents
イミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、先行する日本国特許出願である特願２００５−０１１９２３号（出願日：２００５年１月１９日）に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
発明の分野
本発明は、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体の製造中間体として有用なイミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法に関する。
本発明は、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体の製造中間体として有用なイミダゾチアゾール誘導体およびその製造方法に関する。
背景技術
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われている。
ＷＯ０２／４２３１２号において、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体、すなわち下記式（Ａ）の化合物が、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ球菌）、ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌力を有すると共に、ＤＨＰ−１（腎デヒドロペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知見が報告されている。また、特許第３５２７００３号公報において、セフェム環の３位に無置換もしくは置換されたイミダゾチアゾールが、優れた抗菌活性の発現に有用であることが報告されている。この特許第３５２７００３号公報には、本発明に関わる化合物を包含するような置換イミダゾチアゾールの置換基が記載されているが、製造工程等において依然として改善の余地が残されていた。
カルバペネム誘導体は、強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示すことから、有用性の高いβ−ラクタム剤として研究が盛んに行われている。
ＷＯ０２／４２３１２号において、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体、すなわち下記式（Ａ）の化合物が、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性ブドウ球菌）、ＰＲＳＰ（ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌力を有すると共に、ＤＨＰ−１（腎デヒドロペプチダーゼ−１）に対して高い安定性を有するとの知見が報告されている。また、特許第３５２７００３号公報において、セフェム環の３位に無置換もしくは置換されたイミダゾチアゾールが、優れた抗菌活性の発現に有用であることが報告されている。この特許第３５２７００３号公報には、本発明に関わる化合物を包含するような置換イミダゾチアゾールの置換基が記載されているが、製造工程等において依然として改善の余地が残されていた。
さらに、ＷＯ２００４／０５５０２７号において、式（Ａ）の化合物のカルバペネム環上の２位置換基の重要な中間体となる２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（式（VI'）の化合物）が報告されている。本発明により製造することができる２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールからは、下記スキームＡに従うことにより、式（Ａ）の化合物を製造することができる。
スキームＡ
また、ＷＯ２００４／０５５０２７号には、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（式（VI'）の化合物）の製造法として下記スキームＢが開示されている。
スキームＢ
このスキームＢは、アミノアセトニトリル（式（１）の化合物）を出発物質として５ステップを経て得られる式（６）の化合物を、臭素化剤と反応させて、式（７）の化合物を得た後、脱水剤と反応させることにより、式（Ａ）で示されるカルバペネム誘導体の重要中間体である式（VI'）で示される２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを得るものである。
しかしながら、このスキームＢには、原料となる式（１）の化合物が高価であること、またスキームの総工程数が多いこと、さらに式（６）の化合物から式（７）の化合物への工程が低収率であって、分解物が多く、操作上においても課題が残されていた。
このため、原料をより安価に入手でき、工程数がより少なく、製造コスト、および操作性の向上が計られた２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの合成法が依然として望まれていた。
しかしながら、このスキームＢには、原料となる式（１）の化合物が高価であること、またスキームの総工程数が多いこと、さらに式（６）の化合物から式（７）の化合物への工程が低収率であって、分解物が多く、操作上においても課題が残されていた。
このため、原料をより安価に入手でき、工程数がより少なく、製造コスト、および操作性の向上が計られた２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの合成法が依然として望まれていた。
一方で、Journal of Fluorine Chemistry, 1995, 279には、塩基存在下、イソシアノ酢酸エチルと窒素原子上が置換されたトリフルオロアセトイミドイルクロリドとを反応させて、イミダゾール環を構築できることが報告されている。しかしながら、この反応は置換イミダゾールの単環形成反応であり、環構成の異なる二環性イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール環、さらには２−ハロゲン化イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール環を同様にして構築できるか否かについては、本発明者らの知る限り知られていない。
また、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1983, 1605には、芳香族カルボン酸をトリクロロベンゼン中で加熱還流することによって、脱炭酸する反応が報告されている。しかしながら、この方法がカルボキシル基を有するイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール環誘導体に同様に適用できるか否かについては、本発明者らの知る限り知られていない。
本発明者らは、今般、式（Ａ）のカルバペネム誘導体の合成中間体として、後述する式（Ｉ）の化合物を調製することに成功した。本発明者らは、安価に入手できる２−アミノチアゾールから導いた２，５−ジハロゲン化チアゾールとイソシアノ酢酸エステルを反応させることにより、後述する式（Ｉ）で示されるイミダゾチアゾール誘導体を、高収率で合成することに成功した。また、この方法は、操作性に優れ、また臭素化工程を回避することができ、目的とする化合物をより高い安全性の下で、合成することができた。本発明はかかる知見に基づくものである。
よって、本発明は、式（Ａ）のカルバペネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価な製造コストで製造することができる合成中間体の提供をその目的とする。すなわち、本発明は、二環性イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール環の新しい構築法の提供をその目的とする。
よって、本発明は、式（Ａ）のカルバペネム誘導体を、効率的に、安全かつ安価な製造コストで製造することができる合成中間体の提供をその目的とする。すなわち、本発明は、二環性イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール環の新しい構築法の提供をその目的とする。
本発明による化合物は下記式（Ｉ）の化合物である。
［式中、
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲ２基
（式中、Ｒ２は、ＯＭ基、または、Ｃ１−１２アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
を表す］。
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲ２基
（式中、Ｒ２は、ＯＭ基、または、Ｃ１−１２アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
を表す］。
本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記工程（ａ）および（ｂ）を含んでなる：
（ａ） 下記式（II）の化合物と、下記式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させ：
（式中、ＸおよびＸ１はそれぞれ独立して、ハロゲン原子を表す）、
Ｒ３ＯＯＣＣＨ２ＮＣ （III）
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基を表す）
（ｂ） 必要に応じて、工程（ａ）で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す
ことを含んでなる。
（ａ） 下記式（II）の化合物と、下記式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させ：
Ｒ３ＯＯＣＣＨ２ＮＣ （III）
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基を表す）
（ｂ） 必要に応じて、工程（ａ）で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す
ことを含んでなる。
本発明の他の態様によれば、下記式（VI）の化合物の製造方法であって、
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す）。
下記式（Ｖ）の化合物、下記式（IV）の化合物、または、下記式（IV）の化合物を加水分解することにより得られる式（Ｖ）の化合物のいずれかを加熱することを含んでなる方法が提供される：
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）。
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、かつ、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基を表す）。
下記式（Ｖ）の化合物、下記式（IV）の化合物、または、下記式（IV）の化合物を加水分解することにより得られる式（Ｖ）の化合物のいずれかを加熱することを含んでなる方法が提供される：
本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造における合成中間体としての、本発明による式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明の式（Ｉ）の化合物およびその製法を用いることにより、従来に比べて、より安価に入手できる出発物質を用いて、かつ、より短い工程数で、式（Ａ）の化合物の重要な中間体である、式（VI）の化合物を得ることができる。本発明によれば、また、従来の臭素化工程を回避することができるので、該工程の低収率の問題、分解物の問題、および操作性の問題を回避することができ、また安全性をより向上することができる。さらに本発明によれば、原料化合物からの重要中間体までの工程を従来の半分以下にすることができ、また低収率の工程を回避できることと併せて、重要中間体の収率および全体の反応効率を飛躍的に（例えば１０倍以上に）向上させることができる。この結果、本発明の方法によれば、製造コストの削減、製造管理等を大幅に向上させることができ、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有するカルバペネム誘導体（式（Ａ）の化合物）を効率的に合成することが可能となる。
化合物
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル基」という語は、特に限定されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また例えば「Ｃ１−１２アルキル基」という場合の「Ｃ１−１２」とは、該アルキル基の炭素数が１〜１２個であることを意味する。
本明細書において、基または基の一部としての「アルキル基」という語は、特に限定されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また例えば「Ｃ１−１２アルキル基」という場合の「Ｃ１−１２」とは、該アルキル基の炭素数が１〜１２個であることを意味する。
「Ｃ１−１２アルキル基」は、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられる。
同様に、基または基の一部としての「アルキルオキシ基」という語は、特に限定されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキルオキン基を意味する。また例えば「Ｃ１−１２アルキルオキシ基」という場合の「Ｃ１−１２」とは、該アルキルオキシ基の炭素数が１〜１２個であることを意味する。
「Ｃ１−１２アルキルオキシ基」は、好ましくはＣ１−６アルキルオキシ基であり、より好ましくはＣ１−４アルキルオキシ基であり、さらに好ましくはＣ１−３アルキルオキシ基である。アルキルオキシ基の例としては、例えば、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。さらに好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基などが挙げられる。
本明細書において、アルキル基、およびアルキルオキシ基は、必要に応じて置換されていてもよい。ここで、例えばアルキル基が「置換されていてもよい」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらは、アルキルオキシ基についても同様である。
アルキル基およびアルキルオキシ基を置換することができる基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
アルキル基およびアルキルオキシ基を置換することができる基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。さらに好ましくは、臭素原子である。
本発明おいて、Ｒ１は上記定義のとおりであるが、本発明の一つの態様によれば、
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲ２基
（式中、Ｒ２は、ＯＭ基、または、Ｃ１−１２アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
表す。
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲ２基
（式中、Ｒ２は、ＯＭ基、または、Ｃ１−１２アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
表す。
Ｒ２は、好ましくは、ＯＭ基、またはＣ１−６アルキルオキシ基であり、より好ましくは、水酸基、またはＣ１−３アルキルオキシ基である。
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基、より好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、さらに好ましくは、Ｃ１−３アルキル基である。
Ｘは、好ましくは、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくは、臭素原子である。
Ｘ１は、好ましくは、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくは、臭素原子である。
Ｘ１は、好ましくは、臭素原子、塩素原子、またはヨウ素原子であり、より好ましくは、臭素原子である。
Ｍは、好ましくは、水素原子、ナトリウム原子、またはカリウム原子である。
Ｒ１は、好ましくは、−ＣＯＲ２基（式中、Ｒ２は、水酸基、またはＣ１−６アルキルオキシ基を表す）である。このとき、好ましくは、Ｘは臭素原子である。
Ｒ１は、より好ましくは、−ＣＯＲ２基（式中、Ｒ２は、水酸基、またはＣ１−４アルキルオキシ基を表す）である。このとき、好ましくは、Ｘは臭素原子である。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式（IV）、または式（Ｖ）の化合物である。
例えば、式（Ｉ）が、式（IV）または式（Ｖ）で表される場合、好ましくは、Ｒ３はメチル基、またはエチル基を表し、Ｍは水素原子を表し、Ｘは臭素原子を表す。
例えば、式（Ｉ）が、式（IV）または式（Ｖ）で表される場合、好ましくは、Ｒ３はメチル基、またはエチル基を表し、Ｍは水素原子を表し、Ｘは臭素原子を表す。
式（Ｉ）の化合物のより具体的な例としては、実施例に記載の化合物が挙げられる。
本発明による化合物は、その塩とすることができる。このような塩としては、式（Ｉ）のＲ２基において、Ｒ２基がカルボン酸塩を形成する場合が挙げられる。前記のように、このような塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または第４級アンモニウム塩が挙げられる。本発明による化合物を形成する過程または形成後において、当業者であれば、このような塩を容易に製造することができよう。
化合物の製造法
本発明による式（Ｉ）の化合物、より具体的には式（IV）および式（Ｖ）の化合物、の製造法および式（Ａ）の化合物を製造するための過程は、下記スキームＣに示されるとおりである。
本発明による式（Ｉ）の化合物、より具体的には式（IV）および式（Ｖ）の化合物、の製造法および式（Ａ）の化合物を製造するための過程は、下記スキームＣに示されるとおりである。
スキームＣ
［式中、Ｘ、Ｘ１、Ｒ３は前記定義のとおりであり、Ｒ４は塩素原子または置換されていてもよいアミノ基を表す。］
式（Ｉ）の化合物の製造
本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記工程（ａ）および（ｂ）を含んでなる：
（ａ） 式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させ：
（ｂ） 必要に応じて、工程（ａ）で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す
ことを含んでなる。
本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記工程（ａ）および（ｂ）を含んでなる：
（ａ） 式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させ：
（ｂ） 必要に応じて、工程（ａ）で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す
ことを含んでなる。
ここで、本発明の好ましい態様によれば、工程（ａ）の反応は、極性溶媒中で、−４０℃〜５０℃の範囲の温度において行う。
本発明のより好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物の製造方法において、工程（ｂ）として加水分解反応を行う場合、得られる式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）で表される化合物である。
本発明のより好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物の製造方法において、工程（ｂ）として加水分解反応を行う場合、得られる式（Ｉ）の化合物は式（Ｖ）で表される化合物である。
以下に、式（Ｉ）に包含される化合物（すなわち、式(IV)または式(Ｖ)）、およびそれらを用いた式（VI）の化合物のより具体的な製造法を説明する。
工程Ｉ： 式（IV）の化合物の製造
式（IV）の化合物は、下記スキームＩに従って合成することができる。
スキームＩ
［式中、Ｒ３、ＸおよびＸ１は前記定義の通りである］。
スキームＩの方法は、工程Ｉ−１において、式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを、塩基存在下にて反応させることにより、式（IV）の化合物を得るものである。例えば、前記スキーム中、Ｒ３がエチル基で、かつＸが臭素原子である場合、式（IV）は下記式（IVa）で表すことができる：
式（IV）の化合物は、下記スキームＩに従って合成することができる。
スキームＩ
スキームＩの方法は、工程Ｉ−１において、式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを、塩基存在下にて反応させることにより、式（IV）の化合物を得るものである。例えば、前記スキーム中、Ｒ３がエチル基で、かつＸが臭素原子である場合、式（IV）は下記式（IVa）で表すことができる：
（工程Ｉ−１）
工程Ｉ−１における式（II）および（III）の化合物は、使用に際して合成してもよいが、市販品を入手することもできる。例えば、式（II）の化合物の一部は、Aldrich社等より入手可能であり、式（III）の化合物の一部は、東京化成工業株式会社等より入手可能である。
この工程は、式（II）の化合物に式（III）の化合物を反応させ、イミダゾチアゾール環を形成する工程である。式（II）の化合物と式（III）の化合物を、塩基存在下に反応させることによって、式（IV）の化合物を得ることができる。
工程Ｉ−１における式（II）および（III）の化合物は、使用に際して合成してもよいが、市販品を入手することもできる。例えば、式（II）の化合物の一部は、Aldrich社等より入手可能であり、式（III）の化合物の一部は、東京化成工業株式会社等より入手可能である。
この工程は、式（II）の化合物に式（III）の化合物を反応させ、イミダゾチアゾール環を形成する工程である。式（II）の化合物と式（III）の化合物を、塩基存在下に反応させることによって、式（IV）の化合物を得ることができる。
工程Ｉ−１で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒、およびこれらの混合系溶媒が挙げられる。好ましくは、溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒が挙げられ、さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒系である。
使用可能な塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどのアルカリ金属アミドが挙げられる。これらは２種類以上を併用しても良い。好ましくは、水素化アルカリ金属であり、さらに好ましくは、水素化ナトリウムである。
反応温度の範囲は、用いる溶媒などにより変化しうるが、通常は−１００℃から用いる溶媒の還流温度である。好ましくは、−４０〜５０℃である。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は１０分〜２４時間である。
得られた式（IV）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。ここで通常の後処理とは、当業者であれば周知の処理であり、例えばクエンチ（反応停止）、抽出などが挙げられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は１０分〜２４時間である。
得られた式（IV）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。ここで通常の後処理とは、当業者であれば周知の処理であり、例えばクエンチ（反応停止）、抽出などが挙げられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
工程II： 式（Ｖ）および式（VI）の化合物の製造
式（Ｖ）および式（VI）の化合物は、下記スキームIIに従って合成することができる。
スキームII
［式中、Ｒ３、ＭおよびＸは前記定義のとおりである］。
式（Ｖ）および式（VI）の化合物は、下記スキームIIに従って合成することができる。
スキームII
式（VI）の化合物は、式（IV）の化合物を、好ましくは塩基存在下にて、加水分解することにより式（Ｖ）の化合物を得、この式（Ｖ）の化合物を好ましくは溶媒中にて加熱するか、または、調製した式（Ｖ）の化合物を好ましくは溶媒中にて直接加熱することによって、得ることができる。また、式（IV）の化合物を溶媒中にて直接加熱することによっても、式（VI）の化合物を得ることができる。
また前記式（IV）の化合物は、前記したように、式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させることにより得ることができる。
なおここで、例えば、Ｘが臭素原子である場合、式（VI）は式（VI’）で表すことができる。
また前記式（IV）の化合物は、前記したように、式（II）の化合物と、式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させることにより得ることができる。
なおここで、例えば、Ｘが臭素原子である場合、式（VI）は式（VI’）で表すことができる。
（工程II−１（加水分解工程））
この工程は、式（IV）の化合物の加水分解反応である。式（IV）の化合物を、塩基または酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
工程II−１で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、水、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどである。さらに好ましくは、水、メタノール、エタノールである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムなどである。
酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸などが挙げられ、好ましく、硫酸、塩酸、酢酸などである。
この工程は、式（IV）の化合物の加水分解反応である。式（IV）の化合物を、塩基または酸の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって、式（Ｖ）の化合物を得ることができる。
工程II−１で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、水、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどである。さらに好ましくは、水、メタノール、エタノールである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムなどである。
酸としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸などが挙げられ、好ましく、硫酸、塩酸、酢酸などである。
反応温度の範囲は、用いる溶媒などにより変化しうるが、通常は−１００℃から用いる溶媒の還流温度である。好ましくは０〜７０℃である。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は、１０分〜２４時間である。好ましくは３０分〜２４時間である。
得られた式（Ｖ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。また、加水分解後はカルボン酸塩としても単離することができる。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は、１０分〜２４時間である。好ましくは３０分〜２４時間である。
得られた式（Ｖ）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。また、加水分解後はカルボン酸塩としても単離することができる。
（工程II−２）
この工程は、式（Ｖ）の化合物の脱炭酸反応である。式（Ｖ）の化合物を、好ましくは溶媒中、加熱することによって、式（VI）の化合物を得ることができる。
工程II−２で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、１，２，４−トリクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、キシレン、ジフェニルエーテル、エチレングリコール、トルエン、酢酸、無水酢酸、リン酸、硫酸、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、沸点が１００℃以上である単一溶媒もしくは混合溶媒である。
この工程は、式（Ｖ）の化合物の脱炭酸反応である。式（Ｖ）の化合物を、好ましくは溶媒中、加熱することによって、式（VI）の化合物を得ることができる。
工程II−２で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、１，２，４−トリクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、キシレン、ジフェニルエーテル、エチレングリコール、トルエン、酢酸、無水酢酸、リン酸、硫酸、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、沸点が１００℃以上である単一溶媒もしくは混合溶媒である。
より好ましくは、ジメチルスルホキシド、１，２，４−トリクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、エチレングリコール、トルエン、酢酸、無水酢酸、硫酸、水などであり、さらに好ましくは、１，２，４−トリクロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、トルエン、エチレングリコール、酢酸、無水酢酸、硫酸、水、またはこれらの２種以上を混合した混合溶媒である。
溶媒には必要に応じて添加剤を加えて使用してもよい。使用可能な添加剤としては、例えば、安息香酸、無水酢酸などのカルボン酸およびその無水物、フェノール、カテコールなどのフェノール類、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなどの金属塩、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどが挙げられる。好ましくは、硫酸、臭化水素酸、無水酢酸、安息香酸、フェノール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンであり、より好ましくは硫酸、臭化水素酸、無水酢酸である。
反応温度（加熱温度）の範囲は、用いる溶媒などにより変化しうるが、通常は８０〜３５０℃である。好ましくは１００〜３００℃である。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は１０分〜７２時間である。好ましくは１〜４８時間である。
得られた式（VI）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は１０分〜７２時間である。好ましくは１〜４８時間である。
得られた式（VI）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
本発明の別の態様によれば、式（VI）の化合物の製造方法であって、式（IV）の化合物を加水分解することを含んでなる方法が提供される。
（工程II−３）
この工程は、式（IV）の化合物の脱アルコキシカルボニル化反応である。式（IV）の化合物を、溶媒中、添加剤の存在下に加熱することによって、式（VI）の化合物を得ることができる。
工程II−３で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、１，２，４−トリクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、キシレン、ジフェニルエーテル、エチレングリコール、トルエン、硫酸、リン酸、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、沸点が１００℃以上である溶媒である。より好ましくは、ジメチルスルホキシド、１，２，４−トリクロロベンゼン、硫酸、酢酸、プロピオン酸、水などである。さらに好ましくは、ジメチルスルホキシド、プロピオン酸、硫酸、水である。
この工程は、式（IV）の化合物の脱アルコキシカルボニル化反応である。式（IV）の化合物を、溶媒中、添加剤の存在下に加熱することによって、式（VI）の化合物を得ることができる。
工程II−３で用いる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されず、当業者であれば適宜選択可能である。例えば、ジメチルスルホキシド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）ピリミジノン、１，２，４−トリクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、キシレン、ジフェニルエーテル、エチレングリコール、トルエン、硫酸、リン酸、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、水などが挙げられる。これらは、２種以上を混合して混合溶媒として用いても良い。好ましくは、沸点が１００℃以上である溶媒である。より好ましくは、ジメチルスルホキシド、１，２，４−トリクロロベンゼン、硫酸、酢酸、プロピオン酸、水などである。さらに好ましくは、ジメチルスルホキシド、プロピオン酸、硫酸、水である。
使用可能な添加剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸などのスルホン酸やカルボン酸、フェノール、塩酸、硫酸、臭化水素酸、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムなどの金属塩などが挙げられる。好ましくは、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩酸などである。
反応温度の範囲（加熱温度）は、用いる溶媒などにより変化しうるが、通常は８０〜３５０℃である。好ましくは、１００〜３００℃である。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は１０分〜７２時間である。好ましくは１〜２４時間である。
得られた式（VI）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
反応時間は用いる溶媒、および反応温度などにより変化しうるが、通常は１０分〜７２時間である。好ましくは１〜２４時間である。
得られた式（VI）の化合物は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの慣用の手法を必要に応じて適用して、単離、精製することができる。
また前記スキームＣに示したように、工程IIIおよび工程IVによっても、本発明による化合物である式（IV）を出発原料とし、式（VIII）の化合物を経由して、式（Ａ）の化合物を製造することができる。
例えば、工程III-1によれば、式（IV）の化合物を還元反応に付し、続いて工程III-2において酸化反応を行うことによって、式（VIII）の化合物を得ることができる。
また、工程IV-1により式（Ｖ）の化合物を一般的に用いられるカルボキシル基の活性化剤と反応させるか、または、工程IV-2により式（IV）の化合物をアミン類と反応させるかすることによって、式（IX）の化合物に導き、次いで工程IV-3において、式（IX）の化合物を還元反応に付すことによって、式（VIII）の化合物を得ることができる。カルボキシル基の活性化剤としては、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、混合酸無水物などが挙げられる。
例えば、工程III-1によれば、式（IV）の化合物を還元反応に付し、続いて工程III-2において酸化反応を行うことによって、式（VIII）の化合物を得ることができる。
また、工程IV-1により式（Ｖ）の化合物を一般的に用いられるカルボキシル基の活性化剤と反応させるか、または、工程IV-2により式（IV）の化合物をアミン類と反応させるかすることによって、式（IX）の化合物に導き、次いで工程IV-3において、式（IX）の化合物を還元反応に付すことによって、式（VIII）の化合物を得ることができる。カルボキシル基の活性化剤としては、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、混合酸無水物などが挙げられる。
式（Ａ）の化合物の製造
以上のようにして合成した式（VI）の化合物または式（VIII）の化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０５５０２７号記載の方法に従うことによって、式（Ｂ）で示される化合物を経由して、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有する式（Ａ）のカルバペネム誘導体とすることができる。
以上のようにして合成した式（VI）の化合物または式（VIII）の化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０５５０２７号記載の方法に従うことによって、式（Ｂ）で示される化合物を経由して、優れた抗菌力および広範囲の抗菌スペクトルを有する式（Ａ）のカルバペネム誘導体とすることができる。
化合物の用途
本発明による式（Ｉ）の化合物、例えば、式（IV）、または式（Ｖ）の化合物は、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体（式（Ａ）の化合物）の製造中間体として有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物を用いて得られる式（Ａ）のカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌力を有していることは、ＷＯ０２／４２３１２号公報に開示されている通りである。またこの化合物が、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても高い安定性を有することも、この公報に開示されている通りである。そして、この化合物を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物や化学製品の製造については、この公報を参照することにより、当業者に明かであろう。
本発明による式（Ｉ）の化合物、例えば、式（IV）、または式（Ｖ）の化合物は、カルバペネム環上の２位に７−（１−カルバモイルメチルピリジニウム−３−イル）カルボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール基を有するカルバペネム誘導体（式（Ａ）の化合物）の製造中間体として有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物を用いて得られる式（Ａ）のカルバペネム誘導体が、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し、幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ、ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、インフルエンザ菌およびβ−ラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し強い抗菌力を有していることは、ＷＯ０２／４２３１２号公報に開示されている通りである。またこの化合物が、毒性も低く、ＤＨＰ−１に対しても高い安定性を有することも、この公報に開示されている通りである。そして、この化合物を、ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療剤として使用すること、および、この化合物を用いた医薬組成物や化学製品の製造については、この公報を参照することにより、当業者に明かであろう。
本発明を以下の実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチルの合成
例１：
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含有，３４６ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、イソシアノ酢酸メチル（０．６３ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、同温度で２時間撹拌した。この溶液を−２０℃（食塩氷水）に冷却した２，５−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にカニュレを用い１５分かけて滴下し、０℃付近まで自然昇温させながら２時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加えジクロロメタン（２０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残査を酢酸エチルで洗浄し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（９１０ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.95 (3H, s), 7.62 (1H, s), 7.97 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 51.9, 108.2, 118.6, 121.8, 127.4, 137.8, 162.4. FT-IR (KBr, cm−１): 3133, 3033, 3013, 1715, 1507, 1433, 1383, 1343, 1250, 1148, 1046. EI-MS (m/z): 262, 260, 231, 204, 202, 191, 189. １５０℃以上で昇華。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含有，３４６ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、イソシアノ酢酸メチル（０．６３ｍｌ，６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、同温度で２時間撹拌した。この溶液を−２０℃（食塩氷水）に冷却した２，５−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にカニュレを用い１５分かけて滴下し、０℃付近まで自然昇温させながら２時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加えジクロロメタン（２０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残査を酢酸エチルで洗浄し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（９１０ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.95 (3H, s), 7.62 (1H, s), 7.97 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 51.9, 108.2, 118.6, 121.8, 127.4, 137.8, 162.4. FT-IR (KBr, cm−１): 3133, 3033, 3013, 1715, 1507, 1433, 1383, 1343, 1250, 1148, 1046. EI-MS (m/z): 262, 260, 231, 204, 202, 191, 189. １５０℃以上で昇華。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルの合成
例２：
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含有，３７８ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、イソシアノ酢酸エチル（０．９ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、同温度で２時間撹拌した。この溶液を−２０℃（食塩氷水）に冷却した２，５−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液にカニュレを用い２０分かけて滴下し、０℃付近まで自然昇温させながら２時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え酢酸エチル（２０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残査を酢酸エチルで洗浄し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルを得た。さらに酢酸エチル洗浄液を溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を行い、先に得た結晶と併せて、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１．１ｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.96 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 14.5, 60.9, 108.2, 118.5, 122.1, 127.3, 137.7, 162.0. FT-IR (neat, cm−１): 3107, 3008, 1705, 1508, 1475, 1454, 1377, 1338, 1325, 1250, 1159, 1109, 1045, 1022, 953, 837, 771, 644. mp.171-172℃（酢酸エチル再結晶）
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含有，３７８ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、イソシアノ酢酸エチル（０．９ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、同温度で２時間撹拌した。この溶液を−２０℃（食塩氷水）に冷却した２，５−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液にカニュレを用い２０分かけて滴下し、０℃付近まで自然昇温させながら２時間撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え酢酸エチル（２０ｍｌ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残査を酢酸エチルで洗浄し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルを得た。さらに酢酸エチル洗浄液を溶媒留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を行い、先に得た結晶と併せて、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１．１ｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.96 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 14.5, 60.9, 108.2, 118.5, 122.1, 127.3, 137.7, 162.0. FT-IR (neat, cm−１): 3107, 3008, 1705, 1508, 1475, 1454, 1377, 1338, 1325, 1250, 1159, 1109, 1045, 1022, 953, 837, 771, 644. mp.171-172℃（酢酸エチル再結晶）
例３：
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含有，１３．６ｇ，３６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）懸濁液を−１０℃以下に冷却後、イソシアノ酢酸エチル（３６．２ｇ，３２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、−３〜５℃で２時間攪拌した。この溶液を−２０℃以下に冷却し、２，５−ジブロモチアゾール（３８．８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に約２０分かけて滴下し、−５〜−２０℃で２時間攪拌した。水（８ｍｌ）を加え反応を停止させた後、反応液を氷冷下の１５ｗｔ％食塩水（９６０ｍｌ）に添加した。続いて、このものを１Ｍ塩酸にてｐＨ６〜７に調整した後、同温度で食塩（１０２ｇ）を加え、終夜攪拌後得られた析出物を濾取した。析出物を水（１３６ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（４０．４ｇ，収率９１．９％）を得た。
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含有，１３．６ｇ，３６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）懸濁液を−１０℃以下に冷却後、イソシアノ酢酸エチル（３６．２ｇ，３２０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、−３〜５℃で２時間攪拌した。この溶液を−２０℃以下に冷却し、２，５−ジブロモチアゾール（３８．８ｇ，１６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に約２０分かけて滴下し、−５〜−２０℃で２時間攪拌した。水（８ｍｌ）を加え反応を停止させた後、反応液を氷冷下の１５ｗｔ％食塩水（９６０ｍｌ）に添加した。続いて、このものを１Ｍ塩酸にてｐＨ６〜７に調整した後、同温度で食塩（１０２ｇ）を加え、終夜攪拌後得られた析出物を濾取した。析出物を水（１３６ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（４０．４ｇ，収率９１．９％）を得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸またはその塩の合成
例４：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（１１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｍ 水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。減圧下にメタノールを留去し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸のカリウム塩を白色固体として得た。さらに氷冷下、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（９７ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (1H, s), 8.36 (1H, s), 12.70 (1H, brs). 13C-NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 105.8, 121.1, 121.3, 129.1, 136.6, 162.7. FT-IR (neat, cm−１):3456, 3140, 1718, 1610, 1514, 1417, 1360, 1338, 1288, 1248, 1216, 1198, 1146,1117, 1061, 953, 831, 816, 779, 756, 728, 656, 625．分解点．265-270℃
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（１１５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｍ 水酸化カリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。減圧下にメタノールを留去し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸のカリウム塩を白色固体として得た。さらに氷冷下、２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）を加え固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（９７ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (1H, s), 8.36 (1H, s), 12.70 (1H, brs). 13C-NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 105.8, 121.1, 121.3, 129.1, 136.6, 162.7. FT-IR (neat, cm−１):3456, 3140, 1718, 1610, 1514, 1417, 1360, 1338, 1288, 1248, 1216, 1198, 1146,1117, 1061, 953, 831, 816, 779, 756, 728, 656, 625．分解点．265-270℃
例５：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（９３ｍｇ）に２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下に水を留去し、さらにエタノールとトルエンの混合溶媒を加えて、減圧下、溶媒を留去することによって、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸のナトリウム塩の白色固体を得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（９３ｍｇ）に２Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧下に水を留去し、さらにエタノールとトルエンの混合溶媒を加えて、減圧下、溶媒を留去することによって、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸のナトリウム塩の白色固体を得た。
例６：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（２６５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｍ 水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下にメタノールを留去後、反応液を氷冷下、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）に注ぎ、固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、エタノール、トルエン混合溶媒を加え、減圧下、溶媒を留去した。その後、充分乾燥させることによって、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２３６ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（２６５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｍ 水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減圧下にメタノールを留去後、反応液を氷冷下、２Ｍ塩酸（３０ｍｌ）に注ぎ、固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、エタノール、トルエン混合溶媒を加え、減圧下、溶媒を留去した。その後、充分乾燥させることによって、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２３６ｍｇ，定量的）を白色固体として得た。
例７：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１．３２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）に２Ｍ 水酸化カリウム水溶液（３５ｍｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）に注ぎ、固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、エタノール、トルエン混合溶媒を加え、減圧下、溶媒を留去した。その後、乾燥させることで、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（１．０８ｇ，９１％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１．３２ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）に２Ｍ 水酸化カリウム水溶液（３５ｍｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷冷下、４Ｍ塩酸（２０ｍｌ）に注ぎ、固体を析出させた。得られた固体を水で洗浄し、エタノール、トルエン混合溶媒を加え、減圧下、溶媒を留去した。その後、乾燥させることで、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（１．０８ｇ，９１％）を白色固体として得た。
例８：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（４９．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）のメタノール（７２０ｍｌ）懸濁液を食塩氷水浴にて冷却後、この懸濁液に２．７Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（７２０ｍｌ）を加え、室温で約１５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮によりメタノールを留去し、得られた濃縮液を食塩氷水浴にて冷却した。この濃縮液に濃塩酸（１６４ｍｌ）を加え、ｐＨ５に調整し、室温で終夜攪拌後、得られた沈殿物を濾取した。沈殿物を水（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（４６．５ｇ，収率９４．０％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（４９．５ｇ，２００ｍｍｏｌ）のメタノール（７２０ｍｌ）懸濁液を食塩氷水浴にて冷却後、この懸濁液に２．７Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（７２０ｍｌ）を加え、室温で約１５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮によりメタノールを留去し、得られた濃縮液を食塩氷水浴にて冷却した。この濃縮液に濃塩酸（１６４ｍｌ）を加え、ｐＨ５に調整し、室温で終夜攪拌後、得られた沈殿物を濾取した。沈殿物を水（６０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（４６．５ｇ，収率９４．０％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの合成（Ｉ）
例９：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を２１０℃で１時間、さらに２２０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１８ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.05 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.95 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 105.7, 117.5, 117.9, 126.6, 129.4. mp.77-78℃
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を２１０℃で１時間、さらに２２０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１８ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.05 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.95 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 105.7, 117.5, 117.9, 126.6, 129.4. mp.77-78℃
例１０：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（１．０８ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を２２０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、４Ｍ塩酸（８ｍｌ×３）で抽出した。水層を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（７４４．８ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（１．０８ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（２０ｍｌ）溶液を２２０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、４Ｍ塩酸（８ｍｌ×３）で抽出した。水層を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（７４４．８ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
例１１：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．１ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え１３０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、１Ｍ塩酸（２ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（４ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２２．２ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．１ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え１３０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、１Ｍ塩酸（２ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（４ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２２．２ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
例１２：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．１ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、１Ｍ塩酸（２ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（４ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２０．５ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液に無水酢酸（０．１ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、１Ｍ塩酸（２ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（４ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２０．５ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
例１３：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２時間撹拌した。その後、反応溶液を室温まで放冷後、減圧下に溶媒を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２時間撹拌した。その後、反応溶液を室温まで放冷後、減圧下に溶媒を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
例１４：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１ｍｌ）溶液を２２０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（１ｍｌ）溶液を２２０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２ｍｇ，５４％）を白色固体として得た。
例１５：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、２．７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１１ｍｇ，４８％）を粗生成物として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、２．７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１１ｍｇ，４８％）を粗生成物として得た。
例１６：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液を２日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下に溶媒を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）溶液を２日間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧下に溶媒を濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。
例１７：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とフェノール（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、１Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１３ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とフェノール（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、１Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１３ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
例１８：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と安息香酸（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１３ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と安息香酸（１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１３ｍｇ，４９％）を白色固体として得た。
例１９：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２１μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で５．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（２１μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で５．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
例２０：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（５ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の１，２，４−トリクロロベンゼン（１ｍｌ）溶液を１８０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、ヘキサンを加えて希釈し、２Ｍ塩酸（３ｍｌ×３）で抽出した。水層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、充分乾燥させることで２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（５ｍｇ，１５％）を白色固体として得た。
例２１：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３４．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を水（３２０ｍｌ）および酢酸（４８０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃硫酸（２９．５ｇ，３０１ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸ナトリウム（３５．１ｇ，３３１ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮により溶媒を留去した。濃縮液に水（３２０ｍｌ）を加え、更に減圧下で溶媒を留去後、再度水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、攪拌しながら２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。不溶物を濾過し、分液後、水層を酢酸エチルで２回（２００ｍｌ，１００ｍｌ）抽出した。その後、有機層を合せて、１５ｗｔ％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮しながら、ヘキサンに置換し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを晶析させた。さらに晶析液を５℃以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物を濾取した。得られた晶析物をヘキサン（８０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２６．０ｇ，収率９０．８％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（３４．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を水（３２０ｍｌ）および酢酸（４８０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃硫酸（２９．５ｇ，３０１ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約２４時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸ナトリウム（３５．１ｇ，３３１ｍｍｏｌ）を加えた後、減圧濃縮により溶媒を留去した。濃縮液に水（３２０ｍｌ）を加え、更に減圧下で溶媒を留去後、再度水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、攪拌しながら２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。不溶物を濾過し、分液後、水層を酢酸エチルで２回（２００ｍｌ，１００ｍｌ）抽出した。その後、有機層を合せて、１５ｗｔ％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮しながら、ヘキサンに置換し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを晶析させた。さらに晶析液を５℃以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物を濾取した。得られた晶析物をヘキサン（８０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２６．０ｇ，収率９０．８％）を白色固体として得た。
例２２：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（０．５２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍｌ）および酢酸（６．０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、４８ｗｔ％臭化水素酸（０．７５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約２２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）と２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１．６３ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ６に調整し、分液した。分液後、水層を更に酢酸エチル５ｍｌで２回抽出した。その後、有機層を合併し、その有機層を１５ｗｔ％食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、有機層を濃縮乾固した。濃縮乾固物を、更にオイルポンプにて減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５．１−ｂ］チアゾール（０．４０ｇ，収率９３．８％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（０．５２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍｌ）および酢酸（６．０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、４８ｗｔ％臭化水素酸（０．７５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約２２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル（５ｍｌ）と２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１．６３ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ６に調整し、分液した。分液後、水層を更に酢酸エチル５ｍｌで２回抽出した。その後、有機層を合併し、その有機層を１５ｗｔ％食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸マグネシウムにて脱水し、有機層を濃縮乾固した。濃縮乾固物を、更にオイルポンプにて減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５．１−ｂ］チアゾール（０．４０ｇ，収率９３．８％）を白色固体として得た。
例２３：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（０．５２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍｌ）および酢酸（６．０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃塩酸（０．３０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約１９時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸ナトリウム（０．４４ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮により溶媒を留去した。濃縮液に水（１０ｍｌ）を加え、更に減圧下で溶媒を留去後、再度水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、攪拌しながら２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整した。分液後、水層を酢酸エチル５ｍｌで２回抽出した。その後、有機層を合せて１５ｗｔ％食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を濃縮しながらメタノール（３ｍｌ）に置換した後、水１０ｍｌに添加することにより２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを晶析させた。晶析液を５℃以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物をろ取した。得られた析出物を減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５．１−ｂ］チアゾール（０．３９ｇ，収率９１．４％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（０．５２ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍｌ）および酢酸（６．０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃塩酸（０．３０ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約１９時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸ナトリウム（０．４４ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮により溶媒を留去した。濃縮液に水（１０ｍｌ）を加え、更に減圧下で溶媒を留去後、再度水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、攪拌しながら２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整した。分液後、水層を酢酸エチル５ｍｌで２回抽出した。その後、有機層を合せて１５ｗｔ％食塩水（５ｍｌ）で洗浄した。洗浄した有機層を濃縮しながらメタノール（３ｍｌ）に置換した後、水１０ｍｌに添加することにより２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを晶析させた。晶析液を５℃以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物をろ取した。得られた析出物を減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ［５．１−ｂ］チアゾール（０．３９ｇ，収率９１．４％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの合成（II）
例２４：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（７３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に水（２．５μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で２時間撹拌後した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４．５ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（３６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とヨウ化リチウム（７３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に水（２．５μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃で２時間撹拌後した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４．５ｍｇ，１６％）を白色固体として得た。
例２５ａ：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（５４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．３ｍｌ）を加え、１１時間加熱還流を行った。反応溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
例２５ｂ：
２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール−７−カルボン酸エチル（２．００ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を水（１６ｍｌ）および酢酸（２４ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃硫酸（７．８４ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約３０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸ナトリウム（９．３２ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下、酢酸を留去した。さらに、濃縮液に水（１０ｍｌ）を加え、再度、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に、水（1０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、攪拌しながら２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。不溶物を濾過し、分液後、水層を酢酸エチルで２回（２０ｍｌ，２０ｍｌ）抽出した。得られた有機層を１５ｗｔ％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮しながらｎ−ヘキサンに置換し、２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾールを晶析させた。続いて、懸濁液を５℃以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物を濾取しｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（１．０２ｇ，収率６８．５％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（５４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（２ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．３ｍｌ）を加え、１１時間加熱還流を行った。反応溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
例２５ｂ：
２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール−７−カルボン酸エチル（２．００ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を水（１６ｍｌ）および酢酸（２４ｍｌ）の混合溶媒に懸濁させ、室温下、濃硫酸（７．８４ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で約３０時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸ナトリウム（９．３２ｇ，８８．０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下、酢酸を留去した。さらに、濃縮液に水（１０ｍｌ）を加え、再度、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に、水（1０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、攪拌しながら２５ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。不溶物を濾過し、分液後、水層を酢酸エチルで２回（２０ｍｌ，２０ｍｌ）抽出した。得られた有機層を１５ｗｔ％食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮しながらｎ−ヘキサンに置換し、２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾールを晶析させた。続いて、懸濁液を５℃以下に冷却し、終夜攪拌後、晶析物を濾取しｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）で洗浄、減圧乾燥後、２−ブロモイミダゾ[５，１−ｂ]チアゾール（１．０２ｇ，収率６８．５％）を白色固体として得た。
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールおよび２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒドの合成
例２６（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を−１００℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；０．４ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−１００℃で５０分間撹拌後、さらに−８０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（８ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２６ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.09 (1H, brs), 4.75 (2H, s), 7.44 (1H, s), 7.90 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 58.7, 106.3, 117.9, 125.9, 126.4, 130.0. FT-IR (neat, cm−１): 3190, 3130, 1456, 1360, 1070, 1005, 928, 802, 748, 638, 627．mp.104-105℃（クロロホルム−ヘキサン再結晶）
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を−１００℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；０．４ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、−１００℃で５０分間撹拌後、さらに−８０℃で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（８ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２６ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.09 (1H, brs), 4.75 (2H, s), 7.44 (1H, s), 7.90 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 58.7, 106.3, 117.9, 125.9, 126.4, 130.0. FT-IR (neat, cm−１): 3190, 3130, 1456, 1360, 1070, 1005, 928, 802, 748, 638, 627．mp.104-105℃（クロロホルム−ヘキサン再結晶）
例２７（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−５０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（８５ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１０１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−５０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１０分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（８５ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。
例２８（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．７ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２８ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．７ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１２８ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。
例２９（参考例）：
２−ブロモボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（７６ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
２−ブロモボニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（７６ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。
例３０（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；０．６５ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で４０分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４４ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；０．６５ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で４０分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４４ｍｇ，９９％）を白色固体として得た。
例３１（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（８４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液を−５０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．０６ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１→３０：１）で精製し、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４４ｍｇ，６１％）を白色固体として、さらに２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１９ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（８４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液を−５０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；１．０６ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１５分間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１→３０：１）で精製し、２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４４ｍｇ，６１％）を白色固体として、さらに２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１９ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒドの合成（Ｉ）
例３２（参考例）：
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１．１ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（７５％含有；５．３ｇ，４６．１１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（９８９ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, s), 8.01 (1H, s), 9.90 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 108.9, 118.0, 127.9, 131.4, 136.5, 184.2. FT-IR (neat, cm−１): 3136, 3113, 3099, 1637, 1560, 1502, 1446, 1329, 1236, 1198, 1099, 1092, 816, 793, 727, 650, 638．mp.200-201℃（ジクロロメタン−ヘキサン再結晶）
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１．１ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（７５％含有；５．３ｇ，４６．１１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタンで洗浄後、減圧下に溶媒を留去することで、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（９８９ｍｇ，９３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.65 (1H, s), 8.01 (1H, s), 9.90 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 108.9, 118.0, 127.9, 131.4, 136.5, 184.2. FT-IR (neat, cm−１): 3136, 3113, 3099, 1637, 1560, 1502, 1446, 1329, 1236, 1198, 1099, 1092, 816, 793, 727, 650, 638．mp.200-201℃（ジクロロメタン−ヘキサン再結晶）
例３３（参考例）：
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液に５％Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、酸素置換を行い８０℃で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１９ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液に５％Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、酸素置換を行い８０℃で１８時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１９ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
例３４（参考例）：
ピリジニウムクロロクロメート（１２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムを加えて室温でさらに１０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（８ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
ピリジニウムクロロクロメート（１２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（４４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、無水硫酸マグネシウムを加えて室温でさらに１０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（８ｍｇ，１８％）を白色固体として得た。
例３５（参考例）：
ピリジニウムクロロクロメート（３８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、セライトを加えて室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、さらに残留物に酢酸エチルを加えて撹拌した後、セライトろ過を行う操作を数回繰り返した。ろ液を併せ、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（５ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
ピリジニウムクロロクロメート（３８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（４．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、セライトを加えて室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、さらに残留物に酢酸エチルを加えて撹拌した後、セライトろ過を行う操作を数回繰り返した。ろ液を併せ、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（５ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
例３６（参考例）：
ピリジニウムジクロメート（４７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）懸濁液を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、４Ａモレキュラーシーブスを加えて室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、さらに残留物に酢酸エチルを加えて撹拌した後、セライトろ過を行う操作を数回繰り返した。ろ液を併せ、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１１ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
ピリジニウムジクロメート（４７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液に２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）懸濁液を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、４Ａモレキュラーシーブスを加えて室温でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、さらに残留物に酢酸エチルを加えて撹拌した後、セライトろ過を行う操作を数回繰り返した。ろ液を併せ、減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１１ｍｇ，４７％）を白色固体として得た。
例３７（参考例）：
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に乾燥させた４Ａモレキュラーシーブス（４０ｍｇ）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムぺルルテナート（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１１ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
２−ブロモ−７−ヒドロキシメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に乾燥させた４Ａモレキュラーシーブス（４０ｍｇ）、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムぺルルテナート（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１１ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒドの合成（II）
例３８（参考例）：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；０．４ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１７ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化ジブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．０１Ｍ溶液；０．４ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３時間撹拌した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（１７ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒドの合成（III）
例３９（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸クロリド（１０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジグリム（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（２３７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジグリム（６ｍｌ）溶液を滴下し、−４０℃まで徐々に昇温させながら６時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（２８ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸クロリド（１０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジグリム（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した後、水素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（２３７ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジグリム（６ｍｌ）溶液を滴下し、−４０℃まで徐々に昇温させながら６時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（７ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１）で精製し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルバルデヒド（２８ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミドの合成
例４０（参考例）：
氷冷したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にジエチルアルミニウムクロリド（０．９Ｍヘキサン溶液；１．１ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温させながら１時間撹拌後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（５６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で２１時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（５ｍｌ）を加え室温で１０分撹拌後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１→１０：１）で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド（５４ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.53 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.61 (1H, s), 7.97 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 34.4, 61.8, 108.5, 118.3, 123.9, 126.6, 137.7, 161.8. FT-IR (KBr, cm−１): 3133, 3086, 3057, 2932, 1618, 1516, 1458, 1433, 1228, 1114, 1039, 988, 853.
氷冷したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０４ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液にジエチルアルミニウムクロリド（０．９Ｍヘキサン溶液；１．１ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温させながら１時間撹拌後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸メチル（５６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で２１時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（５ｍｌ）を加え室温で１０分撹拌後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６０：１→１０：１）で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド（５４ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.53 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.61 (1H, s), 7.97 (1H, s). 13C-NMR (125MHz, CDCl3): δ 34.4, 61.8, 108.5, 118.3, 123.9, 126.6, 137.7, 161.8. FT-IR (KBr, cm−１): 3133, 3086, 3057, 2932, 1618, 1516, 1458, 1433, 1228, 1114, 1039, 988, 853.
例４１（参考例）：
氷冷したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液にジエチルアルミニウムクロリド（０．９Ｍヘキサン溶液；２．３ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温させながら１時間撹拌後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（１０ｍｌ）を加え室温で１０分撹拌後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド（１１３ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
氷冷したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液にジエチルアルミニウムクロリド（０．９Ｍヘキサン溶液；２．３ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に昇温させながら１時間撹拌後、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチル（１１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を加え、室温で１５時間撹拌した。反応溶液にリン酸緩衝液（１０ｍｌ）を加え室温で１０分撹拌後、セライトろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１→１０：１）で精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボキサミド（１１３ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸クロリドの合成
例４２（参考例）：
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（９７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）を滴下し１．５時間加熱還流した。常圧で過剰量の塩化チオニルを除去後、減圧下に溶媒を留去し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸クロリド（１０４ｍｇ，定量的）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, s), 8.05 (1H, s). FT-IR (neat, cm−１): 3123, 3048, 1748, 1501, 1246, 1063, 835, 799.
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（９７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．１ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）を滴下し１．５時間加熱還流した。常圧で過剰量の塩化チオニルを除去後、減圧下に溶媒を留去し、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸クロリド（１０４ｍｇ，定量的）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.70 (1H, s), 8.05 (1H, s). FT-IR (neat, cm−１): 3123, 3048, 1748, 1501, 1246, 1063, 835, 799.
Claims (14)
- 下記式（Ｉ）の化合物：
Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ１は、−ＣＯＲ２基
（式中、Ｒ２は、ＯＭ基、または、Ｃ１−１２アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
を表す］。 - Ｒ２が、ＯＭ基、または、Ｃ１−６アルキルオキシ基を表し、ここで、Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す、請求項１に記載の化合物。
- Ｘが臭素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
- 下記工程（ａ）および（ｂ）を含んでなる、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法：
（ａ） 下記式（II）の化合物と、下記式（III）の化合物とを塩基の存在下にて反応させ：
Ｒ３ＯＯＣＣＨ２ＮＣ （III）
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基を表す）
（ｂ） 必要に応じて、工程（ａ）で得られた化合物をさらに、加水分解反応に付す
ことを含んでなる、方法。 - 工程（ａ）の反応を−４０℃〜５０℃の温度の範囲において行う、請求項４に記載の方法。
- 工程（ｂ）として加水分解反応を行い、かつ、得られる式（Ｉ）の化合物が下記式（Ｖ）で表される化合物である、請求項４または５に記載の方法：
- Ｘが臭素原子である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の方法。
- 下記式（VI）の化合物の製造方法であって、
下記式（Ｖ）の化合物、下記式（IV）の化合物、または、下記式（IV）の化合物を加水分解することにより得られる式（Ｖ）の化合物のいずれかを加熱することを含んでなる、方法：
- 加熱温度が１００〜３００℃の温度の範囲である、請求項８に記載の方法。
- 反応を、沸点が１００℃以上である単一溶媒もしくは混合溶媒中にて行う、請求項８または９に記載の方法。
- 添加剤の存在下、反応させる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- 式（IV）の化合物を、下記式（II）の化合物と下記式（III）の化合物とを反応させることにより得ることをさらに含んでなる、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法：
Ｒ３ＯＯＣＣＨ２ＮＣ （III）
（式中、Ｒ３はＣ１−１２アルキル基を表す）。 - Ｘが臭素原子である、請求項８〜１２いずれか一項に記載の方法。
- 下記式（Ｖ）の化合物の製造方法であって、
下記式（IV）の化合物を加水分解することを含んでなる、方法：
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