JPH0419997B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、セフアロスポリン化合物の製造法に
関する。より詳しくは、本発明は、一般式 〔式中、R1はアルキル基、アルケニル基、置
換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非
置換のアリールメチル基又は置換もしくは非置換
のフエノキシメチル基を示し、R2はカルボキシ
ル基又は保護されたカルボキシル基を示し、Ｙは
求核剤残基を示す。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物の製造法に
関する。 一般式（）で表わされるセフアロスポリン化
合物は、抗菌作用を有し、抗菌剤として有用な化
合物である。また、該化合物は、７位アミド基の
脱アシル化及び再アシル化により、一般に広く使
用されているセフアロスポリン系抗生物質へと変
換できる重要な合成中間体である。 本発明の目的とする所は、上記一般式（）の
セフアロスポリン化合物を安価で入手容易な原料
化合物から簡単な操作で、高純度且つ高収率にて
製造し得る方法を提供することにある。 上記一般式（）において、R1で表わされる
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等の炭素
数１〜４の低級アルキル基を例示でき、アルケニ
ル基として、アリル、ブテニル、ヘキサニル等の
炭素数２〜６の低級アルケニル基を例示できる。
またアリール基としては、フエニル、ナフチル等
を、置換アリール基としては、置換基として、低
級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルキルオキシ基等を芳香族環状に有するフエニル
基、例えばトリル、キシリル、ｐ−クロロフエニ
ル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエニル
等が例示できる。アリールメチル基としては、ベ
ンジル、ナフチルメチル等を、置換アリールメチ
ル基としては、置換基として低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキルオキシ基等
をフエニル環上に有するフエニルメチル基、例え
ばトリルメチル、ｐ−クロロフエニルメチル、ｐ
−ニトロフエニルメチル、ｐ−メトキシフエニル
メチル等が例示できる。置換もしくは非置換のフ
エノキシメチル基としては、フエノキシメチル
基、置換基として低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキルオキシ基等をフエニ
ル環上に有するフエノキシメチル基、例えばトリ
ルオキシメチル、ｐ−クロロフエノキシメチル、
ｐ−ニトロフエノキシメチル、ｐ−メトキシフエ
ニルメチル等を例示できる。 また、R2で表わされる保護されたカルボキシ
ル基としては、一般式COOR′で表わされるエス
テル、一般式CONHR′で表わされる酸アミド等
を例示できる。上記R′としては、メチル、２，
２，２−トリクロロエチル、ジフエニルメチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、イソブチル、ｔ
−ブチル等の通常のカルボン酸保護基が例示でき
る。 また、Ｙで表わされる求核剤残基としては、
関する。より詳しくは、本発明は、一般式 〔式中、R1はアルキル基、アルケニル基、置
換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非
置換のアリールメチル基又は置換もしくは非置換
のフエノキシメチル基を示し、R2はカルボキシ
ル基又は保護されたカルボキシル基を示し、Ｙは
求核剤残基を示す。〕 で表わされるセフアロスポリン化合物の製造法に
関する。 一般式（）で表わされるセフアロスポリン化
合物は、抗菌作用を有し、抗菌剤として有用な化
合物である。また、該化合物は、７位アミド基の
脱アシル化及び再アシル化により、一般に広く使
用されているセフアロスポリン系抗生物質へと変
換できる重要な合成中間体である。 本発明の目的とする所は、上記一般式（）の
セフアロスポリン化合物を安価で入手容易な原料
化合物から簡単な操作で、高純度且つ高収率にて
製造し得る方法を提供することにある。 上記一般式（）において、R1で表わされる
アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等の炭素
数１〜４の低級アルキル基を例示でき、アルケニ
ル基として、アリル、ブテニル、ヘキサニル等の
炭素数２〜６の低級アルケニル基を例示できる。
またアリール基としては、フエニル、ナフチル等
を、置換アリール基としては、置換基として、低
級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルキルオキシ基等を芳香族環状に有するフエニル
基、例えばトリル、キシリル、ｐ−クロロフエニ
ル、ｐ−ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエニル
等が例示できる。アリールメチル基としては、ベ
ンジル、ナフチルメチル等を、置換アリールメチ
ル基としては、置換基として低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキルオキシ基等
をフエニル環上に有するフエニルメチル基、例え
ばトリルメチル、ｐ−クロロフエニルメチル、ｐ
−ニトロフエニルメチル、ｐ−メトキシフエニル
メチル等が例示できる。置換もしくは非置換のフ
エノキシメチル基としては、フエノキシメチル
基、置換基として低級アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキルオキシ基等をフエニ
ル環上に有するフエノキシメチル基、例えばトリ
ルオキシメチル、ｐ−クロロフエノキシメチル、
ｐ−ニトロフエノキシメチル、ｐ−メトキシフエ
ニルメチル等を例示できる。 また、R2で表わされる保護されたカルボキシ
ル基としては、一般式COOR′で表わされるエス
テル、一般式CONHR′で表わされる酸アミド等
を例示できる。上記R′としては、メチル、２，
２，２−トリクロロエチル、ジフエニルメチル、
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、イソブチル、ｔ
−ブチル等の通常のカルボン酸保護基が例示でき
る。 また、Ｙで表わされる求核剤残基としては、
【式】又は
【式】で表わされる
基、−SR4で表わされる基、水酸基、保護された
水酸基、ニトロオキシ基（−ONO2）等を例示で
きる。上記R3としては、ハロゲン原子を置換基
として有することのある炭素数１〜４の低級アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はフエニル基又
は置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルキルオキシ基等を有するフエ
ニル基、例えばトリル、ｐ−クロロフエニル、ｐ
−ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエニル等を例
示できる。またR4は、上記R3と同一か又は置換
もしくは非置換の芳香族複素環残基、例えば
水酸基、ニトロオキシ基（−ONO2）等を例示で
きる。上記R3としては、ハロゲン原子を置換基
として有することのある炭素数１〜４の低級アル
キル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチル又はフエニル基又
は置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルキルオキシ基等を有するフエ
ニル基、例えばトリル、ｐ−クロロフエニル、ｐ
−ニトロフエニル、ｐ−メトキシフエニル等を例
示できる。またR4は、上記R3と同一か又は置換
もしくは非置換の芳香族複素環残基、例えば
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】等が例
示できる。
上記において、R5としては水酸基、カルボキ
シル基若しくはアミンの保護基、例えばメチル、
エチル、プロピル等の低級アルキル基等を例示で
きる。また保護された水酸基としては、
シル基若しくはアミンの保護基、例えばメチル、
エチル、プロピル等の低級アルキル基等を例示で
きる。また保護された水酸基としては、
【式】−OSi（R3）3、
【式】
【式】等〔各式中、R3は前記に同じ。〕
を例示できる。
本発明によれば、上記一般式（）のセフアロ
スポリン化合物は、以下の如くして製造できる。 即ち、一般式 ［式中、R1，R2及びＹは前記に同じ。］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を、
含水有機溶媒中、一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） 〔式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基
又は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式 ［式中、R1，R2，Ｙ及びＺは前記に同じ。］ で表わされるアゼチジノン誘導体を得る。 次いで上記一般式（）の化合物に、有機溶媒
中アンモニアを作用させることにより前記一般式
（）の化合物を得ることができる。 本発明において、出発物質である一般式（）
の化合物は、一般式（） ［式中、R1及びR2は前記に同じ。］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体と求
核剤との反応で得られる。 上記一般式（）の化合物は、例えば一般式 ［式中、R1及びR2は前記に同じ。］ で表わされる公知チアゾリノアゼチジノン誘導体
から、既知の方法、例えばTetrahedron
Letters，22，3193（1981）に従い容易に合成でき
る。 一般式（）の化合物と求核剤との反応では、
一般式（）の化合物のＣ＝Ｃ二重結合の位置を
変えることなく、求核剤によりアリル位の塩素原
子を置換して、一般式（）の化合物を得ること
が必須である。 従来、下記反応式で示される数工程反応による
一般式（）の化合物（R1＝メチル、ｔ−ブチ
ル、R2＝COOCH3、
スポリン化合物は、以下の如くして製造できる。 即ち、一般式 ［式中、R1，R2及びＹは前記に同じ。］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を、
含水有機溶媒中、一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） 〔式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基
又は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式 ［式中、R1，R2，Ｙ及びＺは前記に同じ。］ で表わされるアゼチジノン誘導体を得る。 次いで上記一般式（）の化合物に、有機溶媒
中アンモニアを作用させることにより前記一般式
（）の化合物を得ることができる。 本発明において、出発物質である一般式（）
の化合物は、一般式（） ［式中、R1及びR2は前記に同じ。］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体と求
核剤との反応で得られる。 上記一般式（）の化合物は、例えば一般式 ［式中、R1及びR2は前記に同じ。］ で表わされる公知チアゾリノアゼチジノン誘導体
から、既知の方法、例えばTetrahedron
Letters，22，3193（1981）に従い容易に合成でき
る。 一般式（）の化合物と求核剤との反応では、
一般式（）の化合物のＣ＝Ｃ二重結合の位置を
変えることなく、求核剤によりアリル位の塩素原
子を置換して、一般式（）の化合物を得ること
が必須である。 従来、下記反応式で示される数工程反応による
一般式（）の化合物（R1＝メチル、ｔ−ブチ
ル、R2＝COOCH3、
【式】）の合成法
が報告されている〔J.Am.Chem.Soc.，99，248
（1977）〕。 しかし、この方法には、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）等の高価な反応剤を使用する必要
があり、２重結合の移動を伴うため数工程の反応
工程を必要とし、全工程を通しての収率が低い等
の難点があり、実用的方法とは到底言えなかつ
た。 これに対し、後記に示す方法では、簡便な方法
で、二重結合の移動を伴うことなく、高収率で一
般式（）の化合物を得ることができる。 本発明の一般式（）の化合物から一般式
（）の化合物への変換は、下記反応式(A)〜(C)の
方法にて夫々行える。 (1) 上記反応式(A)の方法は、Ｙが
（1977）〕。 しかし、この方法には、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド（NBS）等の高価な反応剤を使用する必要
があり、２重結合の移動を伴うため数工程の反応
工程を必要とし、全工程を通しての収率が低い等
の難点があり、実用的方法とは到底言えなかつ
た。 これに対し、後記に示す方法では、簡便な方法
で、二重結合の移動を伴うことなく、高収率で一
般式（）の化合物を得ることができる。 本発明の一般式（）の化合物から一般式
（）の化合物への変換は、下記反応式(A)〜(C)の
方法にて夫々行える。 (1) 上記反応式(A)の方法は、Ｙが
【式】
〔式中R3は前記に同じ。〕である一般式（）
の化合物の製造に特に有利である。即ち、一般
式（）の化合物を、有機溶媒中で、一般式 〔式中、Ｍはアルカリ金属を示し、R3は前
記に同じ。〕 で表わされる求核剤と反応させると、二重結合
の位置を変えることなく、一般式（）の化合
物であつてＹが
の化合物の製造に特に有利である。即ち、一般
式（）の化合物を、有機溶媒中で、一般式 〔式中、Ｍはアルカリ金属を示し、R3は前
記に同じ。〕 で表わされる求核剤と反応させると、二重結合
の位置を変えることなく、一般式（）の化合
物であつてＹが
【式】であるものが、高
収率で得られる。上記求核剤(1)は、公知化合物
であり特にナトリウム塩又はカリウム塩の形態
のものが好ましい。上記有機溶媒としては、一
般式（）の化合物を上記求核剤(1)を溶解する
ものであれば特に制限なく使用できるが、好ま
しくはアセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性極性溶媒を用いるのがよい。これら有機溶媒
の使用量は、反応剤を溶解する量であれば特に
制限はないが、通常一般式（）の化合物に対
し約５〜100重量部倍とすればよい。一般式
（）の化合物と求核剤(1)との使用割合も広い
範囲内で適宜選択できるが、一般に前者に対し
後者を等モル〜10倍モル程度用いるのがよい。
該反応は、通常−10〜40℃程度、好ましくは室
温付近にて行なわれ、一般に0.5〜２時間で完
結する。 (2) 前記反応式(B)の方法は、Ｙが
であり特にナトリウム塩又はカリウム塩の形態
のものが好ましい。上記有機溶媒としては、一
般式（）の化合物を上記求核剤(1)を溶解する
ものであれば特に制限なく使用できるが、好ま
しくはアセトン、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性極性溶媒を用いるのがよい。これら有機溶媒
の使用量は、反応剤を溶解する量であれば特に
制限はないが、通常一般式（）の化合物に対
し約５〜100重量部倍とすればよい。一般式
（）の化合物と求核剤(1)との使用割合も広い
範囲内で適宜選択できるが、一般に前者に対し
後者を等モル〜10倍モル程度用いるのがよい。
該反応は、通常−10〜40℃程度、好ましくは室
温付近にて行なわれ、一般に0.5〜２時間で完
結する。 (2) 前記反応式(B)の方法は、Ｙが
【式】
【式】〔各式中、R3は前記に同じ。〕
又は−SR4〔式中、R4は前記に同じ。〕である一
般式（〕の化合物の製造に特に有利である。 即ち、まず一般式（）の化合物とヨウ化ア
ルカリ、特に好ましくはヨウ化ナトリウム又は
ヨウ化カリウムとを有機溶媒中で反応させる
と、二重結合の位置を変えることなく、一般式 〔式中、R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物が得られる。次いで該化合
物を有機溶媒中、一般式 Ｍ−Ｙ (2) 〔式中、Ｍはアルカリ金属、Ｙは
般式（〕の化合物の製造に特に有利である。 即ち、まず一般式（）の化合物とヨウ化ア
ルカリ、特に好ましくはヨウ化ナトリウム又は
ヨウ化カリウムとを有機溶媒中で反応させる
と、二重結合の位置を変えることなく、一般式 〔式中、R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物が得られる。次いで該化合
物を有機溶媒中、一般式 Ｍ−Ｙ (2) 〔式中、Ｍはアルカリ金属、Ｙは
【式】又は−SR4を示
し、R3及びR4は前記に同じ。〕
で表わされる求核剤と反応させると、二重結合
の位置を変えることなく一般式（）の化合物
が高収率で得られる。 上記一般式（）の化合物とヨウ化アルカリ
との反応において、有機溶媒としては、両者を
溶解するものであれば広範囲のものが使用でき
るが、特に非プロトン性極性溶媒、例えばアセ
トン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等を用いるのがよい。これらのうちで
も、特にアセトンが好ましい。これら有機溶媒
の使用量は、通常一般式（）の化合物に対
し、約５〜100重量倍でよい。一般式（）の
化合物とヨウ化アルカリとの使用割合も広範囲
から適宜選択できるが、一般に前者に対し後者
を等モル〜10倍モル程度、好ましくは等モル〜
２倍モル程度用いればよい。該反応は通常０〜
60℃程度、好ましくは40〜55℃程度にて行なわ
れ、一般に0.5〜４時間で終了する。 また、一般式（）の化合物と求核剤(2)との
反応において、有機溶媒としては、両者を溶解
するものであれば広範囲のものが使用できる
が、特に非プロトン性極性溶媒、例えばアセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等が好ましく、特にアセトンが好ましい。
これら有機溶媒は、通常一般式（）の化合物
に対し約５〜100重量倍程程度用いられる。一
般式（）の化合物と求核剤(2)との使用割合
は、広い範囲内で適宜選択できるが、通常前者
に対し後者を等モル〜３倍モル程度、好ましく
は等モル〜1.5倍モル程度用いるのがよい。該
反応は、通常−10〜40℃程度、好ましくは室温
付近で行なわれ、通常0.5〜４時間程度で終了
する。 (3) Ｙが−ONO2である一般式（）の化合物も
また前記反応式(B)の方法で得られる。即ち、前
記(2)で示した如き方法で得られる一般式（）
の沃素化合物を、有機溶媒中でアルカリ金属硝
酸塩、好ましくはNaNO3又はKNO3と反応さ
せると、二重結合の位置を変えることなく、一
般式（）の化合物であつてＹがニトロオキシ
基であるものを高収率で収得できる。上記有機
溶媒としては、特にジメチルスルホキシドが好
ましい。これら有機溶媒は、一般に一般式
（）の化合物に対し、0.5〜10重量倍程度使用
される。一般式（）の化合物とアルカリ金属
硝酸との使用割合は、広い範囲で適宜選択でき
るが、通常前者に対し後者を等モル〜10倍モル
程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度とすれ
ばよい。該反応は、通常０〜100℃程度、好ま
しくは40〜60℃程度にて行なわれる。また副生
するヨウ化アルカリを反応系外に除くため、該
反応をメタンスルホン酸メチル又はトルエンス
ルホン酸メチルの存在下、反応系を30〜80mm
Hg程度の減圧下で行なうことができる。該反
応は、反応条件にもよるが、一般に0.5〜６時
間程度で終了する。 (4) Ｙが水酸基又は保護された水酸基である一般
式（）の化合物は、特に前記(C)の反応式に従
い有利に製造できる。即ち、前記(3)の方法で得
られるＹが−ONO2基である一般式（）の化
合物を、酢酸の存在下で亜鉛と反応させると、
一般式 〔式中、R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物が得られる。この反応にお
いて、酢酸はそれ自体反応溶媒として用いても
よいし、また他の有機溶媒と混合して用いても
よい。かかる有機溶媒としては、酢酸、亜鉛及
び一般式（）の化合物（Ｙ＝ONO2）に不活
性なものであれば広い範囲のものが使用でき、
例えば酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸
メチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエス
テル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。これ
ら不活性有機溶媒は、酢酸との混合物中、約90
容量％まで、好ましくは20〜70容量％となるよ
う使用するのがよい。酢酸の使用量は、単独使
用する場合、他の有機溶媒と混合使用する場合
を問わず、一般式（）の化合物（Ｙ＝
ONO2）に対し、通常10〜200倍モル程度とな
るような量とすればよい。一般式（）の化合
物（Ｙ＝ONO2）と亜鉛との使用割合は広い範
囲で適宜選択できるが、通常前者に対し後者を
約３〜10倍モル程度、好ましくは３〜５倍モル
程度とするのがよい。反応は通常−30〜50℃程
度、好ましくは−10〜30℃程度で行なわれ、一
般に0.5〜３時間程度で完了する。 更にこうして得られる一般式（）の化合物の
水酸基を保護することにより、Ｙが保護された水
酸基である一般式（）の化合物を高収率で得る
ことができる。この水酸基の保護は、一般式
（）の化合物と相当する保護基剤導入剤、例え
ば
の位置を変えることなく一般式（）の化合物
が高収率で得られる。 上記一般式（）の化合物とヨウ化アルカリ
との反応において、有機溶媒としては、両者を
溶解するものであれば広範囲のものが使用でき
るが、特に非プロトン性極性溶媒、例えばアセ
トン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等を用いるのがよい。これらのうちで
も、特にアセトンが好ましい。これら有機溶媒
の使用量は、通常一般式（）の化合物に対
し、約５〜100重量倍でよい。一般式（）の
化合物とヨウ化アルカリとの使用割合も広範囲
から適宜選択できるが、一般に前者に対し後者
を等モル〜10倍モル程度、好ましくは等モル〜
２倍モル程度用いればよい。該反応は通常０〜
60℃程度、好ましくは40〜55℃程度にて行なわ
れ、一般に0.5〜４時間で終了する。 また、一般式（）の化合物と求核剤(2)との
反応において、有機溶媒としては、両者を溶解
するものであれば広範囲のものが使用できる
が、特に非プロトン性極性溶媒、例えばアセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等が好ましく、特にアセトンが好ましい。
これら有機溶媒は、通常一般式（）の化合物
に対し約５〜100重量倍程程度用いられる。一
般式（）の化合物と求核剤(2)との使用割合
は、広い範囲内で適宜選択できるが、通常前者
に対し後者を等モル〜３倍モル程度、好ましく
は等モル〜1.5倍モル程度用いるのがよい。該
反応は、通常−10〜40℃程度、好ましくは室温
付近で行なわれ、通常0.5〜４時間程度で終了
する。 (3) Ｙが−ONO2である一般式（）の化合物も
また前記反応式(B)の方法で得られる。即ち、前
記(2)で示した如き方法で得られる一般式（）
の沃素化合物を、有機溶媒中でアルカリ金属硝
酸塩、好ましくはNaNO3又はKNO3と反応さ
せると、二重結合の位置を変えることなく、一
般式（）の化合物であつてＹがニトロオキシ
基であるものを高収率で収得できる。上記有機
溶媒としては、特にジメチルスルホキシドが好
ましい。これら有機溶媒は、一般に一般式
（）の化合物に対し、0.5〜10重量倍程度使用
される。一般式（）の化合物とアルカリ金属
硝酸との使用割合は、広い範囲で適宜選択でき
るが、通常前者に対し後者を等モル〜10倍モル
程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度とすれ
ばよい。該反応は、通常０〜100℃程度、好ま
しくは40〜60℃程度にて行なわれる。また副生
するヨウ化アルカリを反応系外に除くため、該
反応をメタンスルホン酸メチル又はトルエンス
ルホン酸メチルの存在下、反応系を30〜80mm
Hg程度の減圧下で行なうことができる。該反
応は、反応条件にもよるが、一般に0.5〜６時
間程度で終了する。 (4) Ｙが水酸基又は保護された水酸基である一般
式（）の化合物は、特に前記(C)の反応式に従
い有利に製造できる。即ち、前記(3)の方法で得
られるＹが−ONO2基である一般式（）の化
合物を、酢酸の存在下で亜鉛と反応させると、
一般式 〔式中、R1及びR2は前記に同じ。〕 で表わされる化合物が得られる。この反応にお
いて、酢酸はそれ自体反応溶媒として用いても
よいし、また他の有機溶媒と混合して用いても
よい。かかる有機溶媒としては、酢酸、亜鉛及
び一般式（）の化合物（Ｙ＝ONO2）に不活
性なものであれば広い範囲のものが使用でき、
例えば酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸
メチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエス
テル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。これ
ら不活性有機溶媒は、酢酸との混合物中、約90
容量％まで、好ましくは20〜70容量％となるよ
う使用するのがよい。酢酸の使用量は、単独使
用する場合、他の有機溶媒と混合使用する場合
を問わず、一般式（）の化合物（Ｙ＝
ONO2）に対し、通常10〜200倍モル程度とな
るような量とすればよい。一般式（）の化合
物（Ｙ＝ONO2）と亜鉛との使用割合は広い範
囲で適宜選択できるが、通常前者に対し後者を
約３〜10倍モル程度、好ましくは３〜５倍モル
程度とするのがよい。反応は通常−30〜50℃程
度、好ましくは−10〜30℃程度で行なわれ、一
般に0.5〜３時間程度で完了する。 更にこうして得られる一般式（）の化合物の
水酸基を保護することにより、Ｙが保護された水
酸基である一般式（）の化合物を高収率で得る
ことができる。この水酸基の保護は、一般式
（）の化合物と相当する保護基剤導入剤、例え
ば
【式】ASi（R3）3、CF3SO3・Si
（R3）、
【式】
〔各式中、R3は前記と同じであり、Ａは塩素、臭
素又はヨウ素原子を示す。〕等とを反応させるこ
とにより行なわれる。該反応は、通常有機溶媒
中、酸捕捉剤の存在下に行なう。好ましい酸捕捉
剤としては、ピリジン、ポリマーサポーテイツド
ピリジン、分子ふるい、イミダゾール等が挙げら
れる。反応温度は、比較的低温度が望ましく、一
般に−50〜10℃程度が好適である。一般式（）
の化合物と酸捕捉剤との使用割合としては広い範
囲から適宜選択でき、通常前者に対し後者を等モ
ル〜30倍モル程度、好ましくは等モル〜10倍モル
程度とすればよい。一般式（）の化合物と保護
基導入剤との使用割合は、保護基導入剤の種類、
その他の反応条件等によつても変化するが、通常
前者に対し後者を等モル〜30倍モル程度、好まし
くは等モル〜10倍モル程度とすればよい。上記有
機溶媒としては、前記反応条件下に不活性な溶媒
を広く使用でき、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩
化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類を挙げることができ
る。これら有機溶媒の使用量は、一般に一般式
（）の化合物の約１〜20重量倍とすればよい。
該反応は、通常0.5〜12時間を要する。 以上(1)〜(4)の方法により本発明の出発物質であ
る一般式（）の化合物が得られる。 次に本発明の製法を説明する。 まず、該一般式（）の化合物を、一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） 〔式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基
又は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式
（）の化合物を得る。 ここで、Ｚで表わされる置換もしくは非置換の
アリール基としては、フエニル基、置換基として
ハロゲン原子、ニトロ基等を有するフエニル基、
例えばｐ−ニトロフエニル、ペンタクロロフエニ
ル、トリクロロフエニル等が例示される。また置
換もしくは非置換の芳香族複素環残基としては、
２−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、１，３，
４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル等が例示
できる。また、Ｘで示されるハロゲン原子として
は、塩素、臭素、沃素等の各原子が例示でき、特
に塩素原子が好ましい。 上記一般式（）の化合物と一般式（）の含
硫黄化合物との反応は、含水有機溶媒中で行なわ
れる。有機溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使用で
き、これらは通常一般式（）の化合物に対し５
〜50重量倍程度用いるのが好ましい。含水有機溶
媒中に占める水の量としては広い範囲から適宜選
択できるが、通常一般式（）の化合物に対し約
１〜500モル倍、好ましくは約10〜100モル倍とす
ればよい。一般式（）の化合物と一般式（）
の化合物との使用割合も広い範囲から適宜選択で
きるが通常前者に対し後者を等モル〜10倍モル程
度、好ましくは等モル〜４倍モル程度用いるのが
よい。該反応は、通常−10〜60℃程度、好ましく
は室温付近で行なわれ、一般に0.1〜２時間程で
終了する。尚、この反応においては、無機酸又は
有機酸を存在させることにより収率が向上するこ
とがある。無機酸としては硫酸、塩酸等が好まし
く有機酸としてはトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等が好ましい。これら酸の使用量
は、一般式（）の化合物に対し１〜10倍モル程
度とすればよい。 尚、上記一般式（）の含硫黄化合物は、不活
性溶媒、例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化
メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
溶媒に、相当するジスルフイド又はチオールを溶
解し、当モル量の分子状ハロゲンを反応させるこ
とにより製造できる。こうして得られる一般式
（）の化合物は、反応混合物から単離して反応
に供してもよいし、反応混合物をそのまま反応に
供してもよい。 以上の一般式（）の化合物と一般式（）の
化合物との反応により得られる一般式（）の化
合物は有機溶媒中で、アンモニアを作用させるこ
とにより一般式（）の最終化合物へと変換され
る。上記有機溶媒としては、不活性な非プロトン
性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等が好ましく、特にジメチルホ
ルムアミドがより好ましい。一般式（）の化合
物とアンモニアとの使用割合としては広い範囲か
ら適宜選択できるが、通常前者に対し後者を等モ
ル〜10倍モル程度、好ましくは等モル〜３倍モル
程度とすればよい。該反応は通常−78〜20℃程
度、好ましくは−40〜５℃程度にて行なわれ、一
般に0.1〜２時間程度で完結する。 以上により、前記一般式 〔式中、R1，R2及びＹは前記に同じ。〕 で表わされる化合物が得られる。 尚、以上の各反応において得られる一般式
（）の化合物は、単離して後引続く反応に供し
てもよいし、反応混合物のまま引続く反応に供し
てもよい。また、最終的に得られる一般式（）
の化合物は、常法に従い溶媒抽出、カラムクロマ
トグラフイー、再結晶法等を用いて精製すること
ができる。 以下、本発明の製造法をより詳しく説明すべく
参考例及び実施例を掲げる。尚、参考例及び実施
例中Phはフエニル基を示す。 参考例 １ ２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチ
ル−３−ブテン酸ベンジル37.2mgにアセトン１ml
を加え均一溶液とする。これに
素又はヨウ素原子を示す。〕等とを反応させるこ
とにより行なわれる。該反応は、通常有機溶媒
中、酸捕捉剤の存在下に行なう。好ましい酸捕捉
剤としては、ピリジン、ポリマーサポーテイツド
ピリジン、分子ふるい、イミダゾール等が挙げら
れる。反応温度は、比較的低温度が望ましく、一
般に−50〜10℃程度が好適である。一般式（）
の化合物と酸捕捉剤との使用割合としては広い範
囲から適宜選択でき、通常前者に対し後者を等モ
ル〜30倍モル程度、好ましくは等モル〜10倍モル
程度とすればよい。一般式（）の化合物と保護
基導入剤との使用割合は、保護基導入剤の種類、
その他の反応条件等によつても変化するが、通常
前者に対し後者を等モル〜30倍モル程度、好まし
くは等モル〜10倍モル程度とすればよい。上記有
機溶媒としては、前記反応条件下に不活性な溶媒
を広く使用でき、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩
化メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類を挙げることができ
る。これら有機溶媒の使用量は、一般に一般式
（）の化合物の約１〜20重量倍とすればよい。
該反応は、通常0.5〜12時間を要する。 以上(1)〜(4)の方法により本発明の出発物質であ
る一般式（）の化合物が得られる。 次に本発明の製法を説明する。 まず、該一般式（）の化合物を、一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） 〔式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基
又は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式
（）の化合物を得る。 ここで、Ｚで表わされる置換もしくは非置換の
アリール基としては、フエニル基、置換基として
ハロゲン原子、ニトロ基等を有するフエニル基、
例えばｐ−ニトロフエニル、ペンタクロロフエニ
ル、トリクロロフエニル等が例示される。また置
換もしくは非置換の芳香族複素環残基としては、
２−ピリジル、２−ベンゾチアゾリル、１，３，
４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル等が例示
できる。また、Ｘで示されるハロゲン原子として
は、塩素、臭素、沃素等の各原子が例示でき、特
に塩素原子が好ましい。 上記一般式（）の化合物と一般式（）の含
硫黄化合物との反応は、含水有機溶媒中で行なわ
れる。有機溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が使用で
き、これらは通常一般式（）の化合物に対し５
〜50重量倍程度用いるのが好ましい。含水有機溶
媒中に占める水の量としては広い範囲から適宜選
択できるが、通常一般式（）の化合物に対し約
１〜500モル倍、好ましくは約10〜100モル倍とす
ればよい。一般式（）の化合物と一般式（）
の化合物との使用割合も広い範囲から適宜選択で
きるが通常前者に対し後者を等モル〜10倍モル程
度、好ましくは等モル〜４倍モル程度用いるのが
よい。該反応は、通常−10〜60℃程度、好ましく
は室温付近で行なわれ、一般に0.1〜２時間程で
終了する。尚、この反応においては、無機酸又は
有機酸を存在させることにより収率が向上するこ
とがある。無機酸としては硫酸、塩酸等が好まし
く有機酸としてはトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等が好ましい。これら酸の使用量
は、一般式（）の化合物に対し１〜10倍モル程
度とすればよい。 尚、上記一般式（）の含硫黄化合物は、不活
性溶媒、例えば四塩化炭素、クロロホルム、塩化
メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
溶媒に、相当するジスルフイド又はチオールを溶
解し、当モル量の分子状ハロゲンを反応させるこ
とにより製造できる。こうして得られる一般式
（）の化合物は、反応混合物から単離して反応
に供してもよいし、反応混合物をそのまま反応に
供してもよい。 以上の一般式（）の化合物と一般式（）の
化合物との反応により得られる一般式（）の化
合物は有機溶媒中で、アンモニアを作用させるこ
とにより一般式（）の最終化合物へと変換され
る。上記有機溶媒としては、不活性な非プロトン
性極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド等が好ましく、特にジメチルホ
ルムアミドがより好ましい。一般式（）の化合
物とアンモニアとの使用割合としては広い範囲か
ら適宜選択できるが、通常前者に対し後者を等モ
ル〜10倍モル程度、好ましくは等モル〜３倍モル
程度とすればよい。該反応は通常−78〜20℃程
度、好ましくは−40〜５℃程度にて行なわれ、一
般に0.1〜２時間程度で完結する。 以上により、前記一般式 〔式中、R1，R2及びＹは前記に同じ。〕 で表わされる化合物が得られる。 尚、以上の各反応において得られる一般式
（）の化合物は、単離して後引続く反応に供し
てもよいし、反応混合物のまま引続く反応に供し
てもよい。また、最終的に得られる一般式（）
の化合物は、常法に従い溶媒抽出、カラムクロマ
トグラフイー、再結晶法等を用いて精製すること
ができる。 以下、本発明の製造法をより詳しく説明すべく
参考例及び実施例を掲げる。尚、参考例及び実施
例中Phはフエニル基を示す。 参考例 １ ２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチ
ル−３−ブテン酸ベンジル37.2mgにアセトン１ml
を加え均一溶液とする。これに
【式】
35.2mgを加え、室温下70分間かきまぜる。次に５
mlの酢酸エチルを加えて希釈し、これを飽和食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。
得られた無色油状残渣をシリカゲルカラム上でベ
ンゼン続いてベンゼン−酢酸エチル（30：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない２−（３−フ
エノキシメチル−７−オキソ−４−チア−２，６
−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２エン
−６−イル）−エトキシチオカルボニルチオメチ
ル−３−ブテン酸ベンジルを得る（34.7mg、７
％）。 NMR（（δ，CDCl3） 1.35（ｔ，3H，７Hz）、3.80（ｓ，2H）、4.60
（ｑ，2H，７Hz）、4.90（ｓ，2H）、5.06（ｓ，
2H）、5.16（ｓ，1H）、5.37（ｓ，1H）、5.86及
び6.00（ABq，2H，４Hz）、6.7−7.4（ｍ，
5H）、7.32（ｓ，5H） 参考例 ２ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸メチル21.4mgにアセトン１mlを加え均一
溶液とする。これに
mlの酢酸エチルを加えて希釈し、これを飽和食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。
得られた無色油状残渣をシリカゲルカラム上でベ
ンゼン続いてベンゼン−酢酸エチル（30：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない２−（３−フ
エノキシメチル−７−オキソ−４−チア−２，６
−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２エン
−６−イル）−エトキシチオカルボニルチオメチ
ル−３−ブテン酸ベンジルを得る（34.7mg、７
％）。 NMR（（δ，CDCl3） 1.35（ｔ，3H，７Hz）、3.80（ｓ，2H）、4.60
（ｑ，2H，７Hz）、4.90（ｓ，2H）、5.06（ｓ，
2H）、5.16（ｓ，1H）、5.37（ｓ，1H）、5.86及
び6.00（ABq，2H，４Hz）、6.7−7.4（ｍ，
5H）、7.32（ｓ，5H） 参考例 ２ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸メチル21.4mgにアセトン１mlを加え均一
溶液とする。これに
【式】25.4mgを加
え、室温下60分間かきまぜる。次に５mlのジメチ
ルエーテルを加えて希釈し、これを飽和食塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。得ら
れた淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上でベン
ゼン−酢酸エチル（10：１）を用いてクロマトグ
ラフイーを行ない、２−（３−ベンジル−７−オ
キソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−エ
トキシチオカルボニルチオメチル−３−ブテン酸
メチルを得る（22.8mg、86％）。 NMR（（δ，CDCl3） 1.39（ｔ，3H，７Hz）、3.70（ｓ，5H）、3.87
（ｓ，2H）、4.63（ｑ，2H，7H2）、5.00（ｓ，
1H）、5.07（ｓ，1H）、5.34（ｓ，1H）、5.87
（bs，2H）、7.25（ｓ，5H） 参考例 ３ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸ベンジル94.6mgにアセトン1.2mlを加え
均一溶液とする。これにNaI64.3mgを加え、55℃
に加熱しながら1.5時間かきまぜる。次に室温ま
で冷却したのち５mlの酢酸エチルを加え希釈し、
これをNa2S2O3水溶液で洗浄、次いで飽和食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮すると２
−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，
６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−６−イル）−３−ヨードメチル−３−ブテ
ン酸ベンジルを無色油状物質として得る（113.0
mg、99％）。 NMR（δ，CDCl3） 3.63（ｓ，2H）、3.83（ｓ，2H）、4.95（ｓ，
1H）、5.17（ｓ，2H）、5.23（ｓ，2H）、5.38
（ｓ，1H）、5.87（bs，2H）、7.26（ｓ，5H）、
7.33（ｓ，5H） 参考例 ４ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸メチル376mgにアセトン10mlを加え均一
溶液とする。これにNaI230mgを加え、55℃に加
熱しながら３時間かきまぜる。 次に室温まで冷却したのち酢酸エチルで加えて
希釈し、これをNa2S2O3水溶液で洗浄、次いで飽
和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮
する。得られた淡黄色油状残渣をシリカゲルカラ
ム上で、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用い
てクロマトグラフイーを行ない、２−（３−ベン
ジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−３−ヨードメチル−３−ブテン酸メチルを
得る（425mg、90％）。 NMR（δ，CDCl3） 3.62（bs，2H）、3.74（ｓ，3H）、3.87（bs，
2H）、5.04（ｓ，1H）、5.21（ｓ，1H）、5.91
（bs，2H）、7.27（ｓ，5H） 参考例 ５ ２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチ
ル−３−ブテン酸ベンジル374mgにアセトン10ml
を加え均一溶液とする。これにNaI154mgを加え、
55℃に加熱しながら３時間かきまぜる。次に室温
まで冷却したのち酢酸エチルを加えて希釈し、こ
れをNa2S2O3水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。得
られた淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上でベ
ンゼン−酢酸エチル（30：１）を用いてクロマト
グラフイーを行ない、２−（３−フエノキシメチ
ル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−３−ヨードメチル−３−ブテン酸ベンジル
を得る（359mg、80％）。 IR（neat） 176，1736cm-1 NMR（（δ，CDCl3） 3.73（bs，2H）、4.90（bs，2H）、5.00（ｓ，
1H）、5.20（ｓ，3H）、5.45（ｓ，1H）、5.85及
び6.01（ABq，2H，４Hz）、6.7−7.4（ｍ，
5H）、7.34（ｓ，5H） 参考例 ６ (1) ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア
−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチル
−３−ブテン酸ベンジル26.8mgにアセトン0.5
mlを加え均一溶液とする。これにNaI18.2mgを
加え、53℃に加熱しながら1.5時間かきまぜる。 (2) 次に室温まで冷却したのち、
ルエーテルを加えて希釈し、これを飽和食塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。得ら
れた淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上でベン
ゼン−酢酸エチル（10：１）を用いてクロマトグ
ラフイーを行ない、２−（３−ベンジル−７−オ
キソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−エ
トキシチオカルボニルチオメチル−３−ブテン酸
メチルを得る（22.8mg、86％）。 NMR（（δ，CDCl3） 1.39（ｔ，3H，７Hz）、3.70（ｓ，5H）、3.87
（ｓ，2H）、4.63（ｑ，2H，7H2）、5.00（ｓ，
1H）、5.07（ｓ，1H）、5.34（ｓ，1H）、5.87
（bs，2H）、7.25（ｓ，5H） 参考例 ３ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸ベンジル94.6mgにアセトン1.2mlを加え
均一溶液とする。これにNaI64.3mgを加え、55℃
に加熱しながら1.5時間かきまぜる。次に室温ま
で冷却したのち５mlの酢酸エチルを加え希釈し、
これをNa2S2O3水溶液で洗浄、次いで飽和食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮すると２
−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，
６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−６−イル）−３−ヨードメチル−３−ブテ
ン酸ベンジルを無色油状物質として得る（113.0
mg、99％）。 NMR（δ，CDCl3） 3.63（ｓ，2H）、3.83（ｓ，2H）、4.95（ｓ，
1H）、5.17（ｓ，2H）、5.23（ｓ，2H）、5.38
（ｓ，1H）、5.87（bs，2H）、7.26（ｓ，5H）、
7.33（ｓ，5H） 参考例 ４ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−
ブテン酸メチル376mgにアセトン10mlを加え均一
溶液とする。これにNaI230mgを加え、55℃に加
熱しながら３時間かきまぜる。 次に室温まで冷却したのち酢酸エチルで加えて
希釈し、これをNa2S2O3水溶液で洗浄、次いで飽
和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮
する。得られた淡黄色油状残渣をシリカゲルカラ
ム上で、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用い
てクロマトグラフイーを行ない、２−（３−ベン
ジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−３−ヨードメチル−３−ブテン酸メチルを
得る（425mg、90％）。 NMR（δ，CDCl3） 3.62（bs，2H）、3.74（ｓ，3H）、3.87（bs，
2H）、5.04（ｓ，1H）、5.21（ｓ，1H）、5.91
（bs，2H）、7.27（ｓ，5H） 参考例 ５ ２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチ
ル−３−ブテン酸ベンジル374mgにアセトン10ml
を加え均一溶液とする。これにNaI154mgを加え、
55℃に加熱しながら３時間かきまぜる。次に室温
まで冷却したのち酢酸エチルを加えて希釈し、こ
れをNa2S2O3水溶液で洗浄し、次いで飽和食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。得
られた淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上でベ
ンゼン−酢酸エチル（30：１）を用いてクロマト
グラフイーを行ない、２−（３−フエノキシメチ
ル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イ
ル）−３−ヨードメチル−３−ブテン酸ベンジル
を得る（359mg、80％）。 IR（neat） 176，1736cm-1 NMR（（δ，CDCl3） 3.73（bs，2H）、4.90（bs，2H）、5.00（ｓ，
1H）、5.20（ｓ，3H）、5.45（ｓ，1H）、5.85及
び6.01（ABq，2H，４Hz）、6.7−7.4（ｍ，
5H）、7.34（ｓ，5H） 参考例 ６ (1) ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア
−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−６−イル）−３−クロロメチル
−３−ブテン酸ベンジル26.8mgにアセトン0.5
mlを加え均一溶液とする。これにNaI18.2mgを
加え、53℃に加熱しながら1.5時間かきまぜる。 (2) 次に室温まで冷却したのち、
【式】9.2mgを加え、室温下20分間か
きまぜる。これに酢酸エチル３mlを加えて希釈
し、これをNa2S2O3水溶液で洗浄、次いで飽和
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮
する。得られた淡黄色油状残渣をシリカゲルカ
ラム上で、ベンゼン−酢酸エチル（８：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない、２−（３
−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−
ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−６−イル）−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル−チオメチ
ル）−３−ブテン酸ベンジルを得る（23.8mg、
75％）。 Ir（neat） 1770，1740cm-1 NMR（δ，CDCl3） 3.47及び3.93（ABq，2H，14.5Hz）、3.71（ｓ，
3H）、3.85（ｓ，2H）、4.91（ｓ，1H）、5.09
（ｓ，2H）、5.17（ｓ，1H）、5.29（ｓ，1H）、
5.85及び5.93（ABq，2H，４Hz）、7.25（ｓ，
5H）、7.34（ｓ，5H） 参考例 ７ 参考例６と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
し、これをNa2S2O3水溶液で洗浄、次いで飽和
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち濃縮
する。得られた淡黄色油状残渣をシリカゲルカ
ラム上で、ベンゼン−酢酸エチル（８：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない、２−（３
−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−
ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−６−イル）−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル−チオメチ
ル）−３−ブテン酸ベンジルを得る（23.8mg、
75％）。 Ir（neat） 1770，1740cm-1 NMR（δ，CDCl3） 3.47及び3.93（ABq，2H，14.5Hz）、3.71（ｓ，
3H）、3.85（ｓ，2H）、4.91（ｓ，1H）、5.09
（ｓ，2H）、5.17（ｓ，1H）、5.29（ｓ，1H）、
5.85及び5.93（ABq，2H，４Hz）、7.25（ｓ，
5H）、7.34（ｓ，5H） 参考例 ７ 参考例６と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
【表】
参考例 ８
参考例６と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
る。
【表】
【表】
参考例 ９
２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヨードメチル−３−
ブテン酸ベンジル103.5mgにジメチルスルホキシ
ド0.9mlを加え均一溶液とする。これにNaNO380
mg、メタンスルホン酸メチル40mgを加え溶解させ
る。水流ポンプを用いて反応系を45〜50mmHgの
減圧状態に保ちながら48℃に加熱して４時間反応
させる。次いで室温まで放冷したのち、Na2S2O3
水溶液を加えてはげしくかきまぜる。これを酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。得られた黄色
油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン−酢酸
エチル（15：１）を用いてクロマトグラフイーを
行ない２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チ
ア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−６−イル）−３−ニトロキシメチ
ル−３−ブテン酸ベンジルを得る（68.5mg、76
％）。 IR（neat）1780，1740，1640，1275cm-1 NMR（δ，CDCl3） 3.85（ｓ，2H）、4.74（ｓ，2H）、5.01（ｓ，
1H）、5.18（ｓ，2H）、5.22（ｓ，1H）、5.43
（ｓ，1H）、5.89及び5.93（ABq，2H，４Hz）、
7.28（ｓ，5H）、7.34（ｓ，5H） 参考例 10 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ニトロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル31.2mgに塩化メチレン0.25
mlを加え均一溶液とする。これに亜鉛粉末15mgを
加え０〜５℃に冷却する。これに酢酸0.25mlを加
え130分間かきまぜながら反応させる。次いで３
mlの酢酸エチルを加えて希釈し、飽和NaHCO3
水溶液で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄して、
Na2SO4で乾燥したのち減圧下濃縮する。得られ
た淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼ
ン−酢酸エチル（３：１）を用いてクロマトグラ
フイーを行ない、２−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−ブテン酸ベンジルを得る
（22.6mg、80％）。 IR（neat）3380，1770，1740，1150cm-1 NMR（δ，CDCl3） 2.12（bs，1H）、3.85（ｓ，2H）、3.97（ｓ，
2H）、5.00（ｓ，1H）、5.08（ｓ，1H）、5.20
（ｓ，2H）、5.29（ｓ，1H）、5.91（ｓ，2H）、
7.32（ｓ，5H）、7.37（ｓ，5H） 参考例 11 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヒドロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル23.8mgに塩化メチレン0.3
mlを加え均一溶液とする。これを０〜５℃に冷却
し、無水酢酸22μを加え、続いてピリジン12μ
を加えて12時間反応させる。次いで真空ポンプ
を用いて減圧下溶媒等を留去する。得られた淡黄
色油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン−酢
酸エチル（10：１）を用いてクロマトグラフイー
を行ない、２−（３−ベンジル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−アセトキシ
メチル−３−ブテン酸ベンジルを得る（24.7mg、
94％）。 IR（neat）1775，1745，1740（sh）、1230cm-1 NMR（δ，CDCl3） 2.00（ｓ，3H）、3.84（ｓ，2H）、4.49（ｓ，
2H）、5.05（ｓ，2H）、5.15（ｓ，2H）、5.29
（ｓ，1H）、5.88（bs，2H）、724（ｓ，5H）、
7.32（ｓ，5H） 参考例 12 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヒドロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル8.3mgに塩化メチレン0.3ml
を加え均一溶液とする。これを０〜５℃に冷却
し、
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヨードメチル−３−
ブテン酸ベンジル103.5mgにジメチルスルホキシ
ド0.9mlを加え均一溶液とする。これにNaNO380
mg、メタンスルホン酸メチル40mgを加え溶解させ
る。水流ポンプを用いて反応系を45〜50mmHgの
減圧状態に保ちながら48℃に加熱して４時間反応
させる。次いで室温まで放冷したのち、Na2S2O3
水溶液を加えてはげしくかきまぜる。これを酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥したのち濃縮する。得られた黄色
油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン−酢酸
エチル（15：１）を用いてクロマトグラフイーを
行ない２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チ
ア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−６−イル）−３−ニトロキシメチ
ル−３−ブテン酸ベンジルを得る（68.5mg、76
％）。 IR（neat）1780，1740，1640，1275cm-1 NMR（δ，CDCl3） 3.85（ｓ，2H）、4.74（ｓ，2H）、5.01（ｓ，
1H）、5.18（ｓ，2H）、5.22（ｓ，1H）、5.43
（ｓ，1H）、5.89及び5.93（ABq，2H，４Hz）、
7.28（ｓ，5H）、7.34（ｓ，5H） 参考例 10 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ニトロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル31.2mgに塩化メチレン0.25
mlを加え均一溶液とする。これに亜鉛粉末15mgを
加え０〜５℃に冷却する。これに酢酸0.25mlを加
え130分間かきまぜながら反応させる。次いで３
mlの酢酸エチルを加えて希釈し、飽和NaHCO3
水溶液で洗浄、続いて飽和食塩水で洗浄して、
Na2SO4で乾燥したのち減圧下濃縮する。得られ
た淡黄色油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼ
ン−酢酸エチル（３：１）を用いてクロマトグラ
フイーを行ない、２−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−ブテン酸ベンジルを得る
（22.6mg、80％）。 IR（neat）3380，1770，1740，1150cm-1 NMR（δ，CDCl3） 2.12（bs，1H）、3.85（ｓ，2H）、3.97（ｓ，
2H）、5.00（ｓ，1H）、5.08（ｓ，1H）、5.20
（ｓ，2H）、5.29（ｓ，1H）、5.91（ｓ，2H）、
7.32（ｓ，5H）、7.37（ｓ，5H） 参考例 11 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヒドロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル23.8mgに塩化メチレン0.3
mlを加え均一溶液とする。これを０〜５℃に冷却
し、無水酢酸22μを加え、続いてピリジン12μ
を加えて12時間反応させる。次いで真空ポンプ
を用いて減圧下溶媒等を留去する。得られた淡黄
色油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン−酢
酸エチル（10：１）を用いてクロマトグラフイー
を行ない、２−（３−ベンジル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−アセトキシ
メチル−３−ブテン酸ベンジルを得る（24.7mg、
94％）。 IR（neat）1775，1745，1740（sh）、1230cm-1 NMR（δ，CDCl3） 2.00（ｓ，3H）、3.84（ｓ，2H）、4.49（ｓ，
2H）、5.05（ｓ，2H）、5.15（ｓ，2H）、5.29
（ｓ，1H）、5.88（bs，2H）、724（ｓ，5H）、
7.32（ｓ，5H） 参考例 12 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−ヒドロキシメチル−
３−ブテン酸ベンジル8.3mgに塩化メチレン0.3ml
を加え均一溶液とする。これを０〜５℃に冷却
し、
【式】14.4μを加え、続いてピ
リジン15.6μを加えて2.5時間反応させる。次い
で５％塩酸を加えて、これを酢酸エチルで抽出す
る。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥したのち減圧下溶媒を留去す
る。得られた無色油状残渣をシリカゲルカラム上
でベンゼン−酢酸エチル（20：１）を用いてクロ
マトグラフイーを行ない、２−（３−ベンジル−
７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３
−（22，２−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シメチル）−３−ブテン酸ベンジルを得る（30mg、
75％）。 IR（neat）1770，1745（sh）、1730（sh）、1235cm
-1 NMR（δ，CDCl3） 3.85（ｓ，2H）、4.10（ｓ，2H）、4.23（ｓ，
2H）、5.04（ｓ，1H）、5.16（ｓ，3H）、5.37
（ｓ，1H）、5.84及び5.91（ABq，2H，４Hz）、
7.25（ｓ，5H）、7.34（ｓ，5H） 実施例 １ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル チオメチ
ル）−３−ブテン酸ベンジル29.7mgにジオキサン
0.6mlを加えて均一溶液とし、続いて５％塩酸60μ
を加えて室温下15分間反応させる。 上記操作とは別に２−ベンゾチアゾリルジスル
フイド37.9mgにジオキサン２mlを加え、湯浴で加
熱しながら均一溶液とし、これに塩素の0.59M四
塩化炭素溶液0.14mlを加えて15分間反応させる。
これを上記ジオキサン溶液に加えて、室温で５分
間かきまぜながら反応させる。次いでこの反応混
合物を酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラム
に通し、溶出液を減圧濃縮する。得られた残渣を
ベンゼンに溶解し、再びベンゼンを減圧下留去す
る。このようにして得られた無色固体及び無色油
状物の混合物の残渣をシリカゲルカラム上でベン
ゼン、続いてベンゼン−酢酸エチル（４：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない、２−〔３−
フエニルアセトアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル〕−３
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル チオメチル）−３−ブテン酸ベンジ
ルを得る（35.7mg、89％）。 IR（neat）3280，1780，1740，1670cm-1 NMR（δ，CDCl3） 3.69（ｓ，2H）、3.74（ｓ，3H）、4.19（ｓ，
2H）、5.10（ｓ，3H）、5.23（dd，1H，4.5Hz，
８Hz）、5.36（ｓ，1H）、5.48（ｓ，1H）、5.57
（ｄ，1H，4.5Hz）、6.79（ｄ，1H，８Hz）、
7.1−7.6（ｍ，12H）、7.6−8.0（ｍ，2H） 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
で５％塩酸を加えて、これを酢酸エチルで抽出す
る。得られた酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥したのち減圧下溶媒を留去す
る。得られた無色油状残渣をシリカゲルカラム上
でベンゼン−酢酸エチル（20：１）を用いてクロ
マトグラフイーを行ない、２−（３−ベンジル−
７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３
−（22，２−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シメチル）−３−ブテン酸ベンジルを得る（30mg、
75％）。 IR（neat）1770，1745（sh）、1730（sh）、1235cm
-1 NMR（δ，CDCl3） 3.85（ｓ，2H）、4.10（ｓ，2H）、4.23（ｓ，
2H）、5.04（ｓ，1H）、5.16（ｓ，3H）、5.37
（ｓ，1H）、5.84及び5.91（ABq，2H，４Hz）、
7.25（ｓ，5H）、7.34（ｓ，5H） 実施例 １ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル チオメチ
ル）−３−ブテン酸ベンジル29.7mgにジオキサン
0.6mlを加えて均一溶液とし、続いて５％塩酸60μ
を加えて室温下15分間反応させる。 上記操作とは別に２−ベンゾチアゾリルジスル
フイド37.9mgにジオキサン２mlを加え、湯浴で加
熱しながら均一溶液とし、これに塩素の0.59M四
塩化炭素溶液0.14mlを加えて15分間反応させる。
これを上記ジオキサン溶液に加えて、室温で５分
間かきまぜながら反応させる。次いでこの反応混
合物を酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラム
に通し、溶出液を減圧濃縮する。得られた残渣を
ベンゼンに溶解し、再びベンゼンを減圧下留去す
る。このようにして得られた無色固体及び無色油
状物の混合物の残渣をシリカゲルカラム上でベン
ゼン、続いてベンゼン−酢酸エチル（４：１）を
用いてクロマトグラフイーを行ない、２−〔３−
フエニルアセトアミド−４−（２−ベンゾチアゾ
リルジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル〕−３
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル チオメチル）−３−ブテン酸ベンジ
ルを得る（35.7mg、89％）。 IR（neat）3280，1780，1740，1670cm-1 NMR（δ，CDCl3） 3.69（ｓ，2H）、3.74（ｓ，3H）、4.19（ｓ，
2H）、5.10（ｓ，3H）、5.23（dd，1H，4.5Hz，
８Hz）、5.36（ｓ，1H）、5.48（ｓ，1H）、5.57
（ｄ，1H，4.5Hz）、6.79（ｄ，1H，８Hz）、
7.1−7.6（ｍ，12H）、7.6−8.0（ｍ，2H） 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
【表】
【表】
実施例 ３
実施例１と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
る。
【表】
【表】
実施例 ４
２−（３−フエノキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−エトキシチ
オカルボニルメチル−３−ブテン酸ベンジル32.0
mgにジオキサン0.5mlを加え均一溶液とし、続い
て10％塩酸0.09mlを加えて室温で15分間反応させ
る。 上記操作とは別にペンタクロロベンゼンチオー
ル66.6mgにジオキサン1.9mlを加え、湯浴で加熱
しながら均一溶液とし、これに塩素の1M四塩化
炭素溶液0.24mlを加えて15分間反応させる。これ
を上記ジオキサン溶液に加え、室温で30分かきま
ぜながら反応させる。次いでこの反応混合物を酢
酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムに通し、
溶出液を減圧濃縮する。得られた残渣をベンゼン
に溶解し、再びベンゼンを減圧下、留去する。こ
のようにして得られた無色固体及び淡黄色油状物
の混合の残渣をシリカゲル上でベンゼン、続いて
ベンゼン−酢酸エチル（40：１）を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、２−（３−フエノキシア
セトアミド−４−ペンタクロロフエニルジチオ−
２−アゼチジノン−１−イル）−３−エトキシチ
オカルボニルチオメチル−３−ブテン酸ベンジル
を得る（17.1mg、34％）。得られた化合物の分析
値は実施例２の値と一致する。 実施例 ５ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−エトキシカルボニル
チオメチル−３−ブテン酸メチル25.1mgにジオキ
サン0.25mlを加え均一溶液とし、続いて50μの
水を加える。 上記操作とは別に２−メルカプトベンゾチアゾ
ール9.4mgと沃素14.2mgをジオキサン１mlに溶解
する。これを上記ジオキサン溶液に加えて、室温
で90分間反応させる。次いでジエチルエーテル５
mlを加えて希釈し、これをNa2S2O3水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち減圧下
濃縮する。得られた黄色油状残渣をシリカゲルカ
ラム上でベンゼン−酢酸エチル（８：１）を用い
てクロマトグラフイーを行ない、２−（３−フエ
ニルアセトアミド−４−（２−ベンゾチアゾリル
ジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル）−３−エ
トキシチオカルボニルチオメチル−３−ブテン酸
メチルを得る（18.2mg、52％）。得られた化合物
の分析値は実施例２の値と一致する。 実施例 ６ ２−〔３−フエニルアセトアミド−４−（２−ベ
ンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル チオメチル）−３−ブテ
ン酸ベンジル35.7mgにジメチルホルムアミド0.7
mlを加え均一溶液とする。これを−30〜35℃に冷
却し、アンモニアガスをジメチルホルムアミドに
溶かして調整した溶液（約3.3M）23μを加えて
15分間かきまぜながら反応させる。これを−30℃
に保つたまま、真空ポンプを用いて減圧下過剰の
アンモニアを留去する。次いで徐々に温度を室温
までもどしながら溶媒を留去する。得られた淡黄
色油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン、続
いてベンゼン−酢酸エチル（４：１）を用いてク
ロマトグラフイーを行ない、７−フエニルアセト
アミド−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル チオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンジルを得る（24.6mg、
90％）。 NMR（δ，CDCl3） 3.61（ｓ，2H）、3.66（ｓ，2H）、3.84（ｓ，
3H）、4.25及び4.45（ABq，2H，13Hz））、
4.90（ｄ，1H，５Hz）、5.27（ｓ，2H）、5.79
（dd，1H，５Hz，7.5Hz）、6.35（ｄ，1H，7.5
Hz）、7.30（ｓ，5H）、7.47（ｓ，5H） 実施例 ７ 実施例６と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−エトキシチ
オカルボニルメチル−３−ブテン酸ベンジル32.0
mgにジオキサン0.5mlを加え均一溶液とし、続い
て10％塩酸0.09mlを加えて室温で15分間反応させ
る。 上記操作とは別にペンタクロロベンゼンチオー
ル66.6mgにジオキサン1.9mlを加え、湯浴で加熱
しながら均一溶液とし、これに塩素の1M四塩化
炭素溶液0.24mlを加えて15分間反応させる。これ
を上記ジオキサン溶液に加え、室温で30分かきま
ぜながら反応させる。次いでこの反応混合物を酢
酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムに通し、
溶出液を減圧濃縮する。得られた残渣をベンゼン
に溶解し、再びベンゼンを減圧下、留去する。こ
のようにして得られた無色固体及び淡黄色油状物
の混合の残渣をシリカゲル上でベンゼン、続いて
ベンゼン−酢酸エチル（40：１）を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、２−（３−フエノキシア
セトアミド−４−ペンタクロロフエニルジチオ−
２−アゼチジノン−１−イル）−３−エトキシチ
オカルボニルチオメチル−３−ブテン酸ベンジル
を得る（17.1mg、34％）。得られた化合物の分析
値は実施例２の値と一致する。 実施例 ５ ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−エトキシカルボニル
チオメチル−３−ブテン酸メチル25.1mgにジオキ
サン0.25mlを加え均一溶液とし、続いて50μの
水を加える。 上記操作とは別に２−メルカプトベンゾチアゾ
ール9.4mgと沃素14.2mgをジオキサン１mlに溶解
する。これを上記ジオキサン溶液に加えて、室温
で90分間反応させる。次いでジエチルエーテル５
mlを加えて希釈し、これをNa2S2O3水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥したのち減圧下
濃縮する。得られた黄色油状残渣をシリカゲルカ
ラム上でベンゼン−酢酸エチル（８：１）を用い
てクロマトグラフイーを行ない、２−（３−フエ
ニルアセトアミド−４−（２−ベンゾチアゾリル
ジチオ）−２−アゼチジノン−１−イル）−３−エ
トキシチオカルボニルチオメチル−３−ブテン酸
メチルを得る（18.2mg、52％）。得られた化合物
の分析値は実施例２の値と一致する。 実施例 ６ ２−〔３−フエニルアセトアミド−４−（２−ベ
ンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル〕−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル チオメチル）−３−ブテ
ン酸ベンジル35.7mgにジメチルホルムアミド0.7
mlを加え均一溶液とする。これを−30〜35℃に冷
却し、アンモニアガスをジメチルホルムアミドに
溶かして調整した溶液（約3.3M）23μを加えて
15分間かきまぜながら反応させる。これを−30℃
に保つたまま、真空ポンプを用いて減圧下過剰の
アンモニアを留去する。次いで徐々に温度を室温
までもどしながら溶媒を留去する。得られた淡黄
色油状残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン、続
いてベンゼン−酢酸エチル（４：１）を用いてク
ロマトグラフイーを行ない、７−フエニルアセト
アミド−３−（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾール−５−イル チオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンジルを得る（24.6mg、
90％）。 NMR（δ，CDCl3） 3.61（ｓ，2H）、3.66（ｓ，2H）、3.84（ｓ，
3H）、4.25及び4.45（ABq，2H，13Hz））、
4.90（ｄ，1H，５Hz）、5.27（ｓ，2H）、5.79
（dd，1H，５Hz，7.5Hz）、6.35（ｄ，1H，7.5
Hz）、7.30（ｓ，5H）、7.47（ｓ，5H） 実施例 ７ 実施例６と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
【表】
【表】
実施例 ８
実施例６と同様の方法で次の化合物を製造す
る。
る。
【表】
【表】
実施例 ９
２−〔３−フエニルアセトアミド−４−（２−ベ
ンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル〕−３−アセトキシメチル−３−ブテン酸
ベンジル43.0mgにジメチルホルムアミド0.55mlを
加え均一溶液とする。これを−25℃に冷却し、28
％アンモニア水14μを加えて１時間かきまぜな
がら反応させる。次に５％塩酸５滴を加えて、か
きまぜながら温度を室温までもどす。これに３ml
の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄
してのちNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去す
る。得られた淡黄色残渣をシリカゲルカラム上で
ベンゼン−酢酸エチル（10：１）を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、７−フエニルアセトアミ
ド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルを得る（22.9mg、72％）。得
られた化合物の分析値は実施例17の値と一致す
る。
ンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル〕−３−アセトキシメチル−３−ブテン酸
ベンジル43.0mgにジメチルホルムアミド0.55mlを
加え均一溶液とする。これを−25℃に冷却し、28
％アンモニア水14μを加えて１時間かきまぜな
がら反応させる。次に５％塩酸５滴を加えて、か
きまぜながら温度を室温までもどす。これに３ml
の酢酸エチルを加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄
してのちNa2SO4で乾燥し、減圧下溶媒を留去す
る。得られた淡黄色残渣をシリカゲルカラム上で
ベンゼン−酢酸エチル（10：１）を用いてクロマ
トグラフイーを行ない、７−フエニルアセトアミ
ド−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルを得る（22.9mg、72％）。得
られた化合物の分析値は実施例17の値と一致す
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はアルキル基、アルケニル基、置
換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非
置換のアリールメチル基又は置換もしくは非置換
のフエノキシメチル基を示す。R2は、カルボキ
シル基又は保護されたカルボキシル基を示す。Ｙ
は、求核剤残基を示す］ で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を、
含水有機溶媒中、一般式 Ｚ−Ｓ−Ｘ （） ［式中、Ｚは置換もしくは非置換のアリール基
又は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
す。Ｘは、ハロゲン原子を示す。］ で表わされる含硫黄化合物と反応させて、一般式 ［式中、R1，R2，Ｙ及びＺ前記に同じ。］ で表わされるアゼチジノン誘導体を得、これに有
機溶媒中、アンモニアを作用させて閉環させるこ
とを特徴とする一般式 ［式中、R1，R2及びＹは前記に同じ。］ で表わされるセフアロスポリン誘導体の製造法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57153569A JPS5942390A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
| DE8383902823T DE3382382D1 (de) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Herstellungsverfahren von cephalosporinverbindungen. |
| US06/609,080 US4665166A (en) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Process for preparing cephalosporin compounds |
| EP90110594A EP0397212B1 (en) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Process for preparing cephalosporin compounds |
| EP83902823A EP0117872B1 (en) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Process for preparing cephalosporin compounds |
| DE3382800T DE3382800T2 (de) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen |
| PCT/JP1983/000291 WO1984000964A1 (en) | 1982-09-02 | 1983-09-01 | Process for preparing cephalosporin compounds |
| US06/918,248 US4808712A (en) | 1982-09-02 | 1986-10-14 | Process for preparing cephalosporin compounds |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57153569A JPS5942390A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5942390A JPS5942390A (ja) | 1984-03-08 |
| JPH0419997B2 true JPH0419997B2 (ja) | 1992-03-31 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP57153569A Granted JPS5942390A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP0117872B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5942390A (ja) |
| DE (2) | DE3382382D1 (ja) |
| WO (1) | WO1984000964A1 (ja) |
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-
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- 1982-09-02 JP JP57153569A patent/JPS5942390A/ja active Granted
-
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- 1983-09-01 DE DE3382800T patent/DE3382800T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-01 EP EP90110594A patent/EP0397212B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-01 WO PCT/JP1983/000291 patent/WO1984000964A1/ja active IP Right Grant
-
1986
- 1986-10-14 US US06/918,248 patent/US4808712A/en not_active Expired - Lifetime
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| US4665166A (en) | 1987-05-12 |
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| JPS5942390A (ja) | 1984-03-08 |
| WO1984000964A1 (en) | 1984-03-15 |
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