JP2003513983A - 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 - Google Patents
高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法Info
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- JP2003513983A JP2003513983A JP2001537324A JP2001537324A JP2003513983A JP 2003513983 A JP2003513983 A JP 2003513983A JP 2001537324 A JP2001537324 A JP 2001537324A JP 2001537324 A JP2001537324 A JP 2001537324A JP 2003513983 A JP2003513983 A JP 2003513983A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Abstract
(57)【要約】
クラウンエーテル触媒の存在下、有機溶媒中でセフポドキシム塩を１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させる段階を含む工程によって高純度のセフポドキシムプロキセチルを簡便に製造できる。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、セフポドキシムから高純度のセフポドキシムプロキセチルの製造方
法に関する。
法に関する。
【０００２】
背景技術
セフポドキシムプロキセチル、(Ｒ,Ｓ)−１−(イソプロポキシカルボニルオキ
シ)エチル−(＋)−(６Ｒ,７Ｒ)−７−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２
−((Ｚ)−メトキシイミノ)アセトアミド]−３−メトキシメチル−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トは、経口投与すると腸管壁のエステラーゼによって迅速に加水分解されて抗菌
活性剤であるセフポドキシムになるセファロスポリンエステルプロ−ドラッグで
ある。セフポドキシムは、ブドウ球菌属(Staphylococcus aureus)および連鎖状
球菌属(Streptococcus aureus)、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ属(Klebsiella pneumonia ) およびプロテウス属(Proteus vulgaris)などのようなグラム陽性菌
および陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有し、またβ−ラクタマーゼに
非常に安定である。
シ)エチル−(＋)−(６Ｒ,７Ｒ)−７−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−２
−((Ｚ)−メトキシイミノ)アセトアミド]−３−メトキシメチル−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボキシレー
トは、経口投与すると腸管壁のエステラーゼによって迅速に加水分解されて抗菌
活性剤であるセフポドキシムになるセファロスポリンエステルプロ−ドラッグで
ある。セフポドキシムは、ブドウ球菌属(Staphylococcus aureus)および連鎖状
球菌属(Streptococcus aureus)、大腸菌(E.coli)、クレブシエラ属(Klebsiella pneumonia ) およびプロテウス属(Proteus vulgaris)などのようなグラム陽性菌
および陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有し、またβ−ラクタマーゼに
非常に安定である。
【０００３】
一般式(Ｉ)のセフポドキシムプロキセチルは様々な方法によって製造されるΔ ３
−異性体である。
【０００４】
ナカオ・ヒデオおよびフジモト・コウイチらは、ジシクロヘキシルアミンのよ
うな塩基中でセフポドキシムをヨードアルキルカーボネートと反応させてセフポ
ドキシムプロキセチルを製造する方法を報告した(J. of Antibiotics, vol. 40,
pp 370 (1987)参照)。しかし、このような方法で得られる最終産物は、ＨＰＬ
Ｃ分析の結果によれば、副反応産物である一般式(II)のΔ２−異性体を少なくと
も３％以上含有しており、この望ましくない副産物は構造的類似性のためΔ３−
異性体から除去することが難しいという問題がある。Δ２−異性体をΔ３−異性
体に転換する方法が試みられたが、この工程は連続反応を必要とするため、経済
的に好ましくない。
うな塩基中でセフポドキシムをヨードアルキルカーボネートと反応させてセフポ
ドキシムプロキセチルを製造する方法を報告した(J. of Antibiotics, vol. 40,
pp 370 (1987)参照)。しかし、このような方法で得られる最終産物は、ＨＰＬ
Ｃ分析の結果によれば、副反応産物である一般式(II)のΔ２−異性体を少なくと
も３％以上含有しており、この望ましくない副産物は構造的類似性のためΔ３−
異性体から除去することが難しいという問題がある。Δ２−異性体をΔ３−異性
体に転換する方法が試みられたが、この工程は連続反応を必要とするため、経済
的に好ましくない。
【化５】
(Ｉ)
【化６】
(II)
【０００５】
米国特許第５,４９８,７８７号は、相間移動触媒である第４級アンモニウム塩
(例：硫酸水素テトラブチルアンモニウム)をセフポドキシムに対して３５〜１２
０％のモル比で用いてセフポドキシム塩からセフポドキシムプロキセチルを製造
する方法を開示している。この方法は、Δ２−異性体の生成を効果的に抑制でき
るが、収率が５０〜６０％と非常に低く、高価な第４級アンモニウム塩を使用し
なければならないという問題がある。
(例：硫酸水素テトラブチルアンモニウム)をセフポドキシムに対して３５〜１２
０％のモル比で用いてセフポドキシム塩からセフポドキシムプロキセチルを製造
する方法を開示している。この方法は、Δ２−異性体の生成を効果的に抑制でき
るが、収率が５０〜６０％と非常に低く、高価な第４級アンモニウム塩を使用し
なければならないという問題がある。
【０００６】
また、韓国公開特許公報第９９−５４７５１号は、セフポドキシムのセフェム
化合物をアルキルカーボネートと反応させてエステルを製造し、多量の第４級ア
ンモニウム塩の存在下でこれをアミノチアゾール酢酸の活性エステルとアシル化
反応させてセフポドキシムプロキセチルを製造する方法を開示している。この方
法もまた高価なアンモニウム塩を使用しなければならず、工程時間が３日程かか
るため、生産性が低いという問題がある。
化合物をアルキルカーボネートと反応させてエステルを製造し、多量の第４級ア
ンモニウム塩の存在下でこれをアミノチアゾール酢酸の活性エステルとアシル化
反応させてセフポドキシムプロキセチルを製造する方法を開示している。この方
法もまた高価なアンモニウム塩を使用しなければならず、工程時間が３日程かか
るため、生産性が低いという問題がある。
【０００７】
発明の要約
したがって、本発明の目的は、高純度のセフポドキシムプロキセチルを製造す
る改善された方法を提供することである。
る改善された方法を提供することである。
【０００８】
本発明の一実施態様に従って、本発明では、下記一般式(V)のクラウンエーテ
ル触媒の存在下、有機溶媒中で下記一般式(III)のセフポドキシム塩を下記一般
式(IV)の１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることを含む、
下記一般式(Ｉ)のセフポドキシムプロキセチルの製造方法が提供される。
ル触媒の存在下、有機溶媒中で下記一般式(III)のセフポドキシム塩を下記一般
式(IV)の１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることを含む、
下記一般式(Ｉ)のセフポドキシムプロキセチルの製造方法が提供される。
【化７】
(Ｉ)
【化８】
(III)
【化９】
(IV)
【化１０】
(Ｖ)
(式中、ｎは１または２であり；
Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であり；
ｍは４、５または６である。)
【０００９】
発明の詳細な記載
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の方法によれば、触媒としてクラウンエーテルを用いてセフポドキシム
塩を１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることにより、極微
量のΔ2−異性体のみを含む高純度のセフポドキシムプロキセチルを製造するこ
とができる。
塩を１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることにより、極微
量のΔ2−異性体のみを含む高純度のセフポドキシムプロキセチルを製造するこ
とができる。
【００１０】
本発明に出発物質として用いられるセフポドキシム塩はセフポドキシムアルカ
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよく、代表的な例としてはセフポ
ドキシムナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、また
はこれらの混合物を挙げることができ、好ましくはセフポドキシムナトリウム塩
を使用することができる。
リ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよく、代表的な例としてはセフポ
ドキシムナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、また
はこれらの混合物を挙げることができ、好ましくはセフポドキシムナトリウム塩
を使用することができる。
【００１１】
本発明の方法によれば、前記セフポドキシム塩に対して１−ヨードエチルイソ
プロピルカーボネートを１〜３当量、好ましくは１.２〜１.５当量使用すること
ができる。特に、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを少しずつ分けて
加えるか、徐々に加える場合には、副産物であるΔ２−異性体の生成が増加する
傾向があるので、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを一度に加えるこ
とが好ましい。
プロピルカーボネートを１〜３当量、好ましくは１.２〜１.５当量使用すること
ができる。特に、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを少しずつ分けて
加えるか、徐々に加える場合には、副産物であるΔ２−異性体の生成が増加する
傾向があるので、１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを一度に加えるこ
とが好ましい。
【００１２】
ここで、反応は、−１０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度範囲で０.５
〜３.０時間、好ましくは０.５〜１.５時間、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシドおよびＮ,
Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
有機溶媒中で行うことができる。
〜３.０時間、好ましくは０.５〜１.５時間、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシドおよびＮ,
Ｎ−ジメチルアセトアミド、好ましくはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドのような
有機溶媒中で行うことができる。
【００１３】
本発明の方法に触媒として用いられる前記一般式(Ｖ)のクラウンエーテルは、
ｍが４、５および６である場合、各々１２−クラウン−４、１５−クラウン−５
および１８−クラウン−６と称され得る。このクラウンエーテル触媒はセフポド
キシム塩の０.５〜５重量％の量で用いられる。クラウンエーテル触媒の量がセ
フポドキシム塩の０.５重量％未満である場合はΔ2−異性体の量が増加するが、
５重量％以上である場合にはΔ3−異性体の純度はそれ以上向上しない。たとえ
ば、クラウンエーテル触媒を用いずに反応を行う場合Δ2−異性体が６〜８重量
％までなり得る。
ｍが４、５および６である場合、各々１２−クラウン−４、１５−クラウン−５
および１８−クラウン−６と称され得る。このクラウンエーテル触媒はセフポド
キシム塩の０.５〜５重量％の量で用いられる。クラウンエーテル触媒の量がセ
フポドキシム塩の０.５重量％未満である場合はΔ2−異性体の量が増加するが、
５重量％以上である場合にはΔ3−異性体の純度はそれ以上向上しない。たとえ
ば、クラウンエーテル触媒を用いずに反応を行う場合Δ2−異性体が６〜８重量
％までなり得る。
【００１４】
このように本発明の方法は反応系が単純であり、Δ２−異性体を０.５％以下
含む高純度のセフポドキシムプロキセチルを提供する。
含む高純度のセフポドキシムプロキセチルを提供する。
【００１５】
実施例
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲
を制限しない。
を制限しない。
【００１６】
製造例１：セフポドキシムナトリウム塩の製造
２−エチルヘキサン酸ナトリウム２.０３ｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
１２.５ｍｌおよびメタノール５０ｍｌの混合溶液に溶解し、セフポドキシム(７
−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(メトキシイミノ)アセトア
ミド]−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸)５.０ｇを加えた
後、混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、
アセトン５０ｍｌを加えた後３０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセト
ン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空
乾燥して淡黄色のセフポドキシムナトリウム塩４.９８ｇ(収率：９５％)を得た
。 1H-NMR(δ,D2O): 3.15(s,3H,C-OCH3), 3.37(ABq,2H,C-2), 3.85(s,3H,=N-OCH3 ), 4.07(d,2H,-CH2-OCH3), 5.09(d,1H,C-6), 5.66(d,1H,C-7), 6.88(s,1H,アミ
ノチアゾール環-H).
１２.５ｍｌおよびメタノール５０ｍｌの混合溶液に溶解し、セフポドキシム(７
−[２−(２−アミノ−４−チアゾリル)−(Ｚ)−２−(メトキシイミノ)アセトア
ミド]−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸)５.０ｇを加えた
後、混合液を室温で３０分間攪拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、
アセトン５０ｍｌを加えた後３０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセト
ン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空
乾燥して淡黄色のセフポドキシムナトリウム塩４.９８ｇ(収率：９５％)を得た
。 1H-NMR(δ,D2O): 3.15(s,3H,C-OCH3), 3.37(ABq,2H,C-2), 3.85(s,3H,=N-OCH3 ), 4.07(d,2H,-CH2-OCH3), 5.09(d,1H,C-6), 5.66(d,1H,C-7), 6.88(s,1H,アミ
ノチアゾール環-H).
【００１７】
製造例２：セフポドキシムナトリウム塩の製造
酢酸ナトリウム１.０１ｇを、水１ｍｌおよびメタノール５ｍｌの混合溶液に
溶解し、セフポドキシム５.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５
ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン１００ｍｌを加え
た後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソ
プロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して淡黄色のセフ
ポドキシムナトリウム塩５.０４ｇ(収率：９６％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
溶解し、セフポドキシム５.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１５
ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン１００ｍｌを加え
た後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソ
プロピルエーテル３０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して淡黄色のセフ
ポドキシムナトリウム塩５.０４ｇ(収率：９６％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００１８】
製造例３：セフポドキシムカリウム塩の製造
酢酸カリウム０.７０ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、セフポドキシム３.０ｇ
を加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９ｍｌを加えた。この混合液を室温
で３０分間攪拌し、アセトン６０ｍｌを加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過
した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗
浄した後室温で真空乾燥して淡黄色のセフポドキシムカリウム塩３.１１ｇ(収率
：９５％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
を加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド９ｍｌを加えた。この混合液を室温
で３０分間攪拌し、アセトン６０ｍｌを加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過
した。濾過物をアセトン５０ｍｌおよびイソプロピルエーテル３０ｍｌで順次洗
浄した後室温で真空乾燥して淡黄色のセフポドキシムカリウム塩３.１１ｇ(収率
：９５％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００１９】
製造例４：セフポドキシムマグネシウム塩の製造
酢酸マグネシウム４水和物１.５４ｇを、水１ｍｌおよびメタノール３ｍｌの
混合溶液に溶解し、セフポドキシム６.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド９ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン６０ｍｌ
を加えた後２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン１００ｍｌおよ
びイソプロピルエーテル６０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して白色の
セフポドキシムマグネシウム塩５.６９ｇ(収率：９２％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
混合溶液に溶解し、セフポドキシム６.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミド９ｍｌを加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌し、アセトン６０ｍｌ
を加えた後２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン１００ｍｌおよ
びイソプロピルエーテル６０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して白色の
セフポドキシムマグネシウム塩５.６９ｇ(収率：９２％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００２０】
製造例５：セフポドキシムカルシウム塩の製造
酢酸カルシウム一水和物１.２６ｇを、水２ｍｌおよびメタノール６ｍｌの混
合溶液に溶解し、セフポドキシム６.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド１８ｍｌを加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、アセトン１２０ｍｌ
を加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン１００ｍｌお
よびイソプロピルエーテル６０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して白色
のセフポドキシムカルシウム塩５.６４ｇ(収率：９０％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
合溶液に溶解し、セフポドキシム６.０ｇを加えた後、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド１８ｍｌを加えた。この混合液を室温で１時間攪拌し、アセトン１２０ｍｌ
を加えた後、２０分間さらに攪拌し、濾過した。濾過物をアセトン１００ｍｌお
よびイソプロピルエーテル６０ｍｌで順次洗浄した後、室温で真空乾燥して白色
のセフポドキシムカルシウム塩５.６４ｇ(収率：９０％)を得た。 １Ｈ−ＮＭＲデータは製造例１と同様であった。
【００２１】
実施例１
前記製造例１または２で得られたセフポドキシムナトリウム塩２.０ｇをＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、１８−クラウン−６ ０.１ｇを
加えた。次いで、２０℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート １.５１
ｇを懸濁液に一度に加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチ
ル４０ｍｌと水４０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層と水層を分離した。水層
を酢酸エチル２０ｍｌで抽出して酢酸エチル層と合わせ、水３０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム１ｍｌの混合溶液および飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した。酢
酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃
縮して油状の残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを加え、３０分
間攪拌した後析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.
１３ｇ(収率：８６％)を得た。
−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、１８−クラウン−６ ０.１ｇを
加えた。次いで、２０℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート １.５１
ｇを懸濁液に一度に加えた後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチ
ル４０ｍｌと水４０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層と水層を分離した。水層
を酢酸エチル２０ｍｌで抽出して酢酸エチル層と合わせ、水３０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム１ｍｌの混合溶液および飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した。酢
酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃
縮して油状の残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを加え、３０分
間攪拌した後析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.
１３ｇ(収率：８６％)を得た。
【００２２】
得られた目的化合物をＨＰＬＣし、その結果を図１に示す。微量のΔ2−異性
体(０.２５％、保持時間(R.T.): 7.839)が観察され、セフポドキシムプロキセチ
ルのＲ−、Ｓ−異性体(保持時間(R.T.): 8.338, 9.350)が全生成物の９９.０％
を占めていた。
体(０.２５％、保持時間(R.T.): 7.839)が観察され、セフポドキシムプロキセチ
ルのＲ−、Ｓ−異性体(保持時間(R.T.): 8.338, 9.350)が全生成物の９９.０％
を占めていた。
【００２３】
1H-NMR(δ,CDCl3): 1.31(d,6H,CH(CH3)2), 1.56(d,3H,CHCH3), 3.30(s,3H,OCH 3
), 3.52(brs,2H,2-CH2), 4.00(s,3H,NOCH3), 4.32(s,2H,3'-CH2), 4.5〜5.2(m,
1H,CH(CH3) 2), 5.06(d,1H,6-CH), 6.02(dd,7-CH), 6.72(s,1H,チアゾール環-H)
, 6.88および6.96(qx2, 1H,CHCH3), 8.06および8.10(dx2, 全体1H,7-NHCO).
1H,CH(CH3) 2), 5.06(d,1H,6-CH), 6.02(dd,7-CH), 6.72(s,1H,チアゾール環-H)
, 6.88および6.96(qx2, 1H,CHCH3), 8.06および8.10(dx2, 全体1H,7-NHCO).
【００２４】
実施例２
前記製造例３で得られたセフポドキシムカリウム塩２.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、１５−クラウン−５ ０.０６ｇを加えた。
次いで、５℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.４４ｇを懸濁液
に一度に加え、０〜５℃で１.５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍ
ｌと水４０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢
酸エチル２０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水３０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム１ｍｌの混合溶液および飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した。酢
酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃
縮して黄赤色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを加えて
３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセ
チル２.０２ｇ(収率：８４％)を得た。
アセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、１５−クラウン−５ ０.０６ｇを加えた。
次いで、５℃で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.４４ｇを懸濁液
に一度に加え、０〜５℃で１.５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍ
ｌと水４０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢
酸エチル２０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水３０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム１ｍｌの混合溶液および飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄した。酢
酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃
縮して黄赤色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル４０ｍｌを加えて
３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキセ
チル２.０２ｇ(収率：８４％)を得た。
【００２５】
ＨＰＬＣ分析の結果、生成物は０.３７％のΔ2−異性体および９８.８％セフ
ポドキシムプロキセチル (Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
ポドキシムプロキセチル (Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００２６】
実施例３
前記製造例４で得られたセフポドキシムマグネシウム塩３.０ｇをＮ,Ｎ−ジメ
チルアセトアミド４０ｍｌに懸濁させ、１２−クラウン−４ ０.１ｇを加えた
。次いで、室温で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート２.６５ｇを懸濁
液に一度に加え、３０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍ
ｌと水６０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢
酸エチル３０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水６０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム２ｍｌの混合溶液および飽和食塩水６０ｍｌで順次洗浄した。酢
酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃
縮して明赤褐色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加え
て３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキ
セチル３.１２ｇ(収率：８２％)を得た。
チルアセトアミド４０ｍｌに懸濁させ、１２−クラウン−４ ０.１ｇを加えた
。次いで、室温で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート２.６５ｇを懸濁
液に一度に加え、３０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０ｍ
ｌと水６０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を酢
酸エチル３０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水６０ｍｌと飽和炭酸
水素ナトリウム２ｍｌの混合溶液および飽和食塩水６０ｍｌで順次洗浄した。酢
酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧濃
縮して明赤褐色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加え
て３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキ
セチル３.１２ｇ(収率：８２％)を得た。
【００２７】
ＨＰＬＣ分析の結果、生成物は０.３３％のΔ2−異性体および９９.０％セフ
ポドキシムプロキセチル(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
ポドキシムプロキセチル(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００２８】
実施例４
前記製造例５で得られたセフポドキシムカルシウム塩３.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド４０ｍｌに懸濁させ、１８−クラウン−６ ０.０８ｇを加えた
。次いで、室温で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート２.４３ｇを懸濁
液に一度に加え、２５〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０
ｍｌと水６０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を
酢酸エチル３０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水５０ｍｌと飽和炭
酸水素ナトリウム４ｍｌの混合溶液および飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。
酢酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧
濃縮して黄赤色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加え
て３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキ
セチル３.０４ｇ(収率：８１％)を得た。
ルアセトアミド４０ｍｌに懸濁させ、１８−クラウン−６ ０.０８ｇを加えた
。次いで、室温で１−ヨードエチルイソプロピルカーボネート２.４３ｇを懸濁
液に一度に加え、２５〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル６０
ｍｌと水６０ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル層および水層を分離した。水層を
酢酸エチル３０ｍｌで抽出した後、酢酸エチル層と合わせて水５０ｍｌと飽和炭
酸水素ナトリウム４ｍｌの混合溶液および飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄した。
酢酸エチル層を活性炭および無水硫酸マグネシウムで処理した後、濾過し、減圧
濃縮して黄赤色の油状残渣を得た。残渣にイソプロピルエーテル８０ｍｌを加え
て３０分間攪拌した後、析出した固体を濾過して淡黄色のセフポドキシムプロキ
セチル３.０４ｇ(収率：８１％)を得た。
【００２９】
ＨＰＬＣ分析の結果、生成物は０.３４％のΔ2−異性体および９８.９％セフ
ポドキシムプロキセチル(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
ポドキシムプロキセチル(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３０】
比較例１：触媒を添加しなかった場合
クラウンエーテル触媒を添加しなかったことを除いては、前記実施例１と同様
の方法で実験を行って、淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.０８ｇ(収率：
８３％)を得た。
の方法で実験を行って、淡黄色のセフポドキシムプロキセチル２.０８ｇ(収率：
８３％)を得た。
【００３１】
得られた目的化合物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図２に示す。生成物は７
.０３％のΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 7.824)および９１.９％のΔ3−異性体(
Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 8.338, 9.350)を含んでいた
。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
.０３％のΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 7.824)および９１.９％のΔ3−異性体(
Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 8.338, 9.350)を含んでいた
。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３２】
比較例２：ナカオ・ヒデオおよびフジモト・コウイチら(J. of Antibiotics, vol. 40, pp 370 (1987))の方法
セフポドキシム２.０ｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍｌに懸濁させ、
これにジシクロヘキシルアミン１.１２ｍｌを加えた。次いで、２０℃で１−ヨ
ードエチルイソプロピルカーボネート１.８２ｇを懸濁液に加え、室温で２時間
攪拌した。その後、前記実施例１と同様の方法で実験を行って淡黄色のセフポド
キシムプロキセチル２.０９ｇ(収率：８０％)を得た。
これにジシクロヘキシルアミン１.１２ｍｌを加えた。次いで、２０℃で１−ヨ
ードエチルイソプロピルカーボネート１.８２ｇを懸濁液に加え、室温で２時間
攪拌した。その後、前記実施例１と同様の方法で実験を行って淡黄色のセフポド
キシムプロキセチル２.０９ｇ(収率：８０％)を得た。
【００３３】
得られた目的化合物をＨＰＬＣで分析し、その結果を図３に示す。生成物は３
.０％のΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 6.907)および９６.８％のΔ3−異性体(Ｒ
−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 7.369, 8.292)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
.０％のΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 6.907)および９６.８％のΔ3−異性体(Ｒ
−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 7.369, 8.292)を含んでいた。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３４】
比較例３：米国特許第５,４９８,７８７号に開示されている方法
セフポドキシムナトリウム塩２.０ｇを、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１１ｍ
ｌに懸濁させ、２０℃で硫酸水素テトラブチルアンモニウム０.６ｇおよび１−
ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.２６ｇを加えた後、反応液を室温で
反応させながら、反応後１.５時間、３時間および７日の反応時間に試料を採取
してＨＰＬＣを行った。
ｌに懸濁させ、２０℃で硫酸水素テトラブチルアンモニウム０.６ｇおよび１−
ヨードエチルイソプロピルカーボネート１.２６ｇを加えた後、反応液を室温で
反応させながら、反応後１.５時間、３時間および７日の反応時間に試料を採取
してＨＰＬＣを行った。
【００３５】
７日間反応させた場合のＨＰＬＣ結果を図４に示す。分析の結果、０.４３％
のΔ2−異性体 (保持時間(R.T.): 5.925)および２２.６％のΔ3−異性体(Ｒ−お
よびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 6.582, 7.098)が生成したことが分
かった。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
のΔ2−異性体 (保持時間(R.T.): 5.925)および２２.６％のΔ3−異性体(Ｒ−お
よびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 6.582, 7.098)が生成したことが分
かった。 １Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。
【００３６】
参照例
市販のセフポドキシムプロキセチル試料をＨＰＬＣで分析し、その結果を図５
に示す。生成物はΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 7.840)を１.４４％、Δ3−異性
体(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 8.342, 9.354)を９８.１
％含んでいた。
に示す。生成物はΔ2−異性体(保持時間(R.T.): 7.840)を１.４４％、Δ3−異性
体(Ｒ−およびＳ−異性体の混合物、保持時間(R.T.): 8.342, 9.354)を９８.１
％含んでいた。
【００３７】
産業上利用可能性
以上、述べたように、本発明の製造方法によれば、従来の方法に比べて高純度
のセフポドキシムプロキセチルを高収率で製造できる。
のセフポドキシムプロキセチルを高収率で製造できる。
【００３８】
本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付した特許請求の範囲
によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形
および変化させ得ると理解されなければならない。
によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に変形
および変化させ得ると理解されなければならない。
【図１】 本発明の方法によって製造されたセフポドキシムプロキセチルの
高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図２】 本発明の方法においてクラウンエーテル触媒を用いずに製造され
たセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを
示す。
たセフポドキシムプロキセチルの高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを
示す。
【図３】 従来の技術によって製造されたセフポドキシムプロキセチルの高
性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図４】 従来の技術によって製造されたセフポドキシムプロキセチルの高
性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
性能液体クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
【図５】 市販の他社製品であるセフポドキシムプロキセチルの高性能液体
クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
クロマトグラフィー(HPLC)グラフを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 リー・ジェホン
大韓民国449−840キョンキド、ヨンイン
シ、スジオプ、ポンドゥクチョンリ・ナン
バー719番
(72)発明者 パク・チュルヒュン
大韓民国138−226ソウル、ソンパグ、チャ
ムシル６ドン、ジャンミ・アパートメント
４−307
(72)発明者 パク・ガソン
大韓民国411−314キョンキド、コヤンシ、
イルサング、イルサン４ドン・ナンバー
1273−12番
(72)発明者 ジュン・コムシン
大韓民国143−200ソウル、クワンジング、
グーイドン・ナンバー252−49番
Ｆターム(参考） 4C075 BB02 CC02 CC30 CC45 CD32
DD02 DD13 EE02 EE12 FF01
GG01 HH01 LL01 MM59
4H039 CA66 CD20 CD90 CL25
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式(Ｉ)： 【化１】 (Ｉ) のセフポドキシムプロキセチルの製造方法であって、下記一般式(V)： 【化２】 (Ｖ) (式中、ｍは、４、５または６である)のクラウンエーテル触媒の存在下、有機溶
媒中で下記一般式(III)： 【化３】 (III) (式中、ｎは、１または２であり；Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
である)のセフポドキシム塩を下記一般式(IV)： 【化４】 (IV) の１−ヨードエチルイソプロピルカーボネートと反応させることを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 セフポドキシム塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 １−ヨードエチルイソプロピルカーボネートを、セフポドキ
シム塩に対して１〜３当量用いる、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記反応が−１０〜４０℃の温度で行われる、請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】 クラウンエーテル触媒を、セフポドキシム塩に対して０.５
〜５重量％の範囲で用いる、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミドおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の方
法。
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