JPH0324087A

JPH0324087A - ７―チアゾリルアセトアミド―３―プロペニルセフェム誘導体

Info

Publication number: JPH0324087A
Application number: JP1158419A
Authority: JP
Inventors: Taku Kamiya; 卓神谷; Toshihiko Naito; 俊彦内藤; Takeki Komatsu; 雄毅小松; Yasunobu Kai; 甲斐　康信; Takaharu Nakamura; 中村　隆晴; Manabu Sasho; 学佐生; Shigeto Negi; 茂人根木; Isao Sugiyama; 功杉山; Nobuaki Sato; 信明佐藤; Kamamasa Katsu; 勝　鎌政
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1989-06-22
Publication date: 1991-02-01
Anticipated expiration: 2014-06-14
Also published as: JP2904810B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は抗菌剤として有用な新規な７−チアゾリルアセ
トアミド−３−セフエム誘導体に関するものである。

従来，特開昭５９−１７４３８７号公報，特開昭６１−
５０８４号公報等において，３位に第４級アンモニオプ
ロペニル基を有するセフエム誘導体が知られている。

本発明化合物は，同様に３位に第４級アンモニオプロペ
ニル基を有するセフエム誘導体であるが，新規化合物で
あり，優れた抗菌活性を有するものである。

したがって，本発明の目的は，抗菌剤として有用な新規
化合物，その製造方法，それからなる抗菌剤を提供する
ことにある。

〔発明の構成〕

本発明は式：〔式中，Ｒ，は低級アルキル基またはフッ素置換低級ア
ルキル基を示し，Ａは次の基：Ｒ，ｌ ”Ｎ　　ＲｓＲ，（Ｒｔは同一または異なる低級アルキル基またはヒドロ
キシ置換低級アルキル基＋　Ｒ３はカルバモイル基，水
酸基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示す
）：あるいは次の基：Ｒ４（Ｒ４はヒドロキシ置換低級アルキル基を示す）〕で表
わされる７−チアゾリルアセトアミド−３−プロベニル
セフェム誘導体またはその非毒性塩である。

上記一般式（Ｉ）におけるＲ，の低級アルキル基として
は，メチル，エチル，ｎ−プロビル，ｉ−プロビル，ｎ
−プチル，　ｓｅｃ−プチル，ｔ−ブチルなどのＣ，−
０４の基があげられる。また，Ｒ１のフッ（Ｉ）素置換低級アルキル基，Ｒ，の低級アルキル基およびヒ
ドロキシ置換低級アルキル基，Ｒ，のカルバモイル基ま
たは水酸基から選ばれる基で置換された低級アルキル基
，Ｒ４のヒドロキシ置換低級アルキル基における低級ア
ルキル基の例としては，上記のＲ，における低級アルキ
ル基の例と同様なものがあげられる。

式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては，医薬上許容され
る塩類，例えばナトリウム塩，カリウム塩などのアルカ
リ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニウム
塩，ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシウム
塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩
，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭
゛酸塩などの無機酸塩：酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩
，酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸
塩，ヒドロキシメタンスルホン酸塩，ヒドロキシエタン
スルホン酸塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸塩，　
　｝ルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アル
ギニン塩，リジン塩，セリン塩，アスパラギン酸塩，グ
ルタミン酸塩，グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチ
ルアミン塩，トリエチルアミン塩，ビリジン塩，ブロカ
イン塩，ビコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，Ｎ，
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩，Ｎ−メチルグル
カミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミ
ン塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フ
ェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられ
る。

式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関し， −Ｃ− 褪Ｎ＼Ｏ−Ｒ，シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。

本発明には両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からは
シン異性体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

式：〔式中，Ｒ，は前記の定義に同じ，Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物，そのアミノ基およびまたは
カルボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそ
れらの塩に式：Ａ’　　　　（ＩＩＩ）（Ａ’は前記Ａに対応するアミンを示す〕またはその塩
を反応させ，必要により保護基を脱離して前記式（Ｉ）
の化合物またはその非毒性塩を得ることができる。

上記式（ＩＩ）のＸのハロゲン原子としては，沃素原子
，臭素原子，塩素原子があげられる。

上記反応は反応温度−１０°Ｃ〜６０゜Ｃ，好ましくは
０°Ｃ〜４０℃で行うことができる。また，反応溶媒と
しては，無水の有機溶媒が望ましい。この使用すること
ができる有機溶媒としては，アセトニトリル，プロピオ
ニトリル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン，ジ
クロルメタン，クロロホルムなどのハロゲン化低級アル
キル；テトラヒドロフラン，ジオキサン，エチルエーテ
ル等のエーテル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；
酢酸エチル等のエステノレ；アセトンなどのケトン；ベ
ンゼン等の炭化水素；メタノール，エタノールなどのア
ルコール；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドある
いはこれらの混合溶媒があげられる。

保護基の脱離は，使用した保護基の種類に応じ，加水分
解，還元など常法により行うことができる。

式（ｎ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩，保護基として
は，上記反応を妨げないものであれば，通常用いられる
ものを使用することができる。

例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセチ
ル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，フェニ
ルアセチル基，チェニルアセチル基，ｔ−プトキシカル
ボニル基，べ冫ジルオキシカルボニル基，トリチル基，
ｐ−メトキシベンジル基，ジフエニルメチル基，ペンジ
リデン基，ｐ−ニトロベンジリデン基，ｍ−クロルベン
シリテ７基ナど；カルボキシル基の保護基としては，ｐ
−メトキシベンジルＬ　　ｐ−ニトロベンジル基，ｔ−
プチル基，メチル基，２，２．２−｝リクロロエチル基
，ジフエニルメチル基，ビバロイルオキシメチル基など
があげられる。また，Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミド，Ｎ−メチルーＮ−（トリメチルシリル
）アセトアミド，Ｎ−メチルーＮ−（｝リメチルシリル
）トリフルオロアセトアミド，Ｎ−（｝リメチルシリル
）アセトアミドなどのシリル化剤を使用すれば，アミノ
基およびカルボキシル基を同時に保護できるので便利で
ある。

式（Ｉ［）および（Ｉ［）の化合物の塩としては，例え
ばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カル
シウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；トリエチルアンモニウム塩，ベタイン塩
等の４級アンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，炭酸塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩；酢
酸塩，トリ７ルオロ酢酸塩，マレイン酸塩，．乳酸塩，
酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，
ヒトｏキシメタンスルホン酸塩，ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエ
ンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチルアミ
ン塩，トリエチルアミン塩，ビリジン塩，プロカイン塩
，ビコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン塩，Ｎ−メチルグルカミン
塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミン塩，
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェネチ
ルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩，アス
パラギン酸塩，リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩，
グリシン塩等のアミノ酸塩などの塩の中より適宜選択す
ることができる。

本発明化合物は，ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対
し，強い抗菌力を有し，抗菌剤として有用である。

本発明化合物の急性毒性値（ＬＤ％（マウス，経口）〕
は実施例１，　２，　６，　９，　１２．　１３の化合
物ではいずれも３ｇ／ｋ，以上である。

本発明化合物を注射剤として使用する際には，通常１日
１００ＩＩｇ〜１０ｇを１〜４回にわけて静脈内または
筋肉内に投与することができる。なお，その投与量は年
齢，症状により増減される。

注射剤は常法により製造することができる。例えば，本
発明化合物を，必要により等張化剤，溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た，一粉末状態でバイアル等に充填し，用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水，生理食塩水，ブドウ糖注射液，アミノ酸輸液等
に溶解して用いられる。

次に実験例および実施例を示し，本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１ｐ−メトキシベンジル　７β一（２−（２−１チルアミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イル）一（Ｚ）−２−フ
ルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（Ｚ）−
３−クロロー１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートＴｒｔ＝トリチル基ＰＭＢ：バラメトキシベンジル基Ｊ少ダルホルムアミド４ｍＬおよびテトラハイドロフラン
４０１ＩＬＬを−１０℃に冷却し，オキシ塩化リン４．
９ｍｌを加えて，水冷下，１時間撹拌した。２−（２−
トリチルアミノチアゾールー４−イル）−（Ｚ）−２−
フルオロメトキシイミノ酢酸２０，を−１０℃にて加え
，水冷下，１時間撹拌した。反応液を−１０℃に冷却し
，これにｐ−メトキシベンジル　７β−アミノー３−（
（Ｚ）−３−クロロー１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレーｈ　塩ｍ塩１８．７　ｇをＮ−（
｝’Ｊメチルシリル）アセトアミド４０ｇにて溶解した
酢酸エチル１７５ｓＬ溶液を加え．　−１０℃にて１時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍｌを加え，水
，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，ＩＮ塩酸，飽和食塩
水で順次洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を留去し，得られたオイルにヘキサンを加えて
沈澱せしめ，目的物３０．５　９を得た。

赤外線吸収スペクトル（ｏ″′Ｉ　ヌジョール）＝１７
７５．　１７２０，　１６７５，　１６１０，　１５９
０ＮＭＲスペクトル（δ，　ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：３−
４６　（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ＝１８抛），　３．６４（Ｉ
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８Ｈｚ），３．７５　（３Ｈ，　ｓ
），　３．９６　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝８出．１２抛
），４．１２　（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ＝８凪，１２胞）
，５．０８　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１２抛），　５．１
４（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２５　（ＩＨ
，　ｄ，　Ｊ＝５Ｈｚ），　５．６６〜５．７５　（２
Ｈ，　ｍ），５．６９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝５６胞）
，　６．２７　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１１胞），６．８
８　（ＬＨ，　ｓ），　６．９２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝９抛），７．２３〜７．３６　（１７Ｈ；．　ｍ），
　８．９２　（ＩＨ，　ｓ），９．７６　（ＩＨ，　ｄ
，　Ｊ＝８止）実験例２ｐ−メトキシベンジル　７β一（２−（２−｝リチルア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−（（Ｅ）
−３−ヨード−１−プロペニル〕−３一セフエム−４−
カルボキシレート実験例１の化合物３０．５　ｙのアセトン６１０１ＩＬ
Ｌ溶液に，水冷下，ヨウ化ナ｝　ＩＪウム２７．３　，
を加え，室温にて９０分間撹拌した。溶媒を留去し，残
渣を酢酸エチル１ｔで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し，残渣にヘ
キサンを加え，沈澱を枦取して目的物３３．９ｇを得た
。

赤外線吸収スペクトル（備→　ヌジョール）：１７７５
．　１７２０．　１６Ｂ０，　１６１０．　１５９０凪
俄スペクトル（δ，　ＣＤＣＩ，）　：３．５２　（Ｉ
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１８胞）．　３．６ｉ　（ＩＨ，　ｄ
，　Ｊ＝１８出），３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．
９８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８出），５．０５　（ＩＨ
，　ｄ，　Ｊ冨５ル），　５．２１　（ＩＨ，　ｄ，　
Ｊ＝１２ｋ），５．２６　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），　５．８４　（２Ｈ，　ｂｒ−ｄ，　Ｊ＝５５Ｈ
ｚ），５．８９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝５ＨＥ，　９
抛），６．１４　（ＩＨ，　ｄｔ，　Ｊ＝８胞，１６胞
），　６．８８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊモ９園，６．９１（
２Ｈ，　ｄ，　Ｊ−９胞），　７．００（ＩＨ，　ｄ，
　Ｊ＝１６凪），７．２６　（ＩＨ，　ｓ），　７．２
８〜７．３６　（１８Ｈ．　ｍ）実施例１７β一（　２　−（　２−アミノー１．３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３−（カルバモイルメ
チルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル）−３
−セフエム−４−カルボキシレートＯＣＯｚｐ−メトキシベンジル　７β一（２−（２−｝リチルア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（（Ｅ）−３−ヨ
ード−１−プロペニル〕−３−セフエムー４−カルボキ
シレート（２．０ｇ）をジメチルホルムアミド（５１Ｉ
ＬＬ）に溶解し，カルバモイルメチルエチルメチルアミ
ン（０．３３　ｇ）を加え，　氷？＆下．　　２．５時
間撹拌した。反応液にイソプロビルエーテルを加えて，
生じた沈澱を炉取，乾燥して黄褐色粉末１．５６　ｙを
得た。これをトリフルオロ酢酸（ｌｌｍｊ）一アニソー
ル（１０ｓｔ）の混液中で，水冷下，　１．０時間撹拌
後．エチルエーテルを加えた。生じた沈澱を炉取し，エ
チルエーテルで洗浄した。この沈澱を水（１０ｔＬ）に
懸濁し，酢酸ナ｝　ＩＪウムにてｐＨ　５．５〜６．５
に調整した。不溶物を炉去し，枦液を，逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して，目的物０．２
１　ｙを得た。

実施例２７β一（２　−（　２−アミノー１．３−チアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ｝
’）　−　３　−（（Ｅ）　−　３−（カルパモイルメ
チルジエチルアンモニオ）−１−プロペニル）−３−セ
７エムー４−カルボキシレート０実施例１と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β一（２−（２−｝リチルアミノー１，３一チアゾー
”ルー４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−（（Ｅ）　−３−ヨード−１−プロベニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー｝（２．０ｙ
）とカルパモイルメチルジエチルアミン（０．３８ｇ）
を反応させて，目的物６８即を得た。

実施例３７β一（　２　−（　２−アミノー１，３−チアゾール
ー４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３−（カルバモイルメ
チルジメチルアンモニオ）−１−プロペニル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレートＯ実施例１と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β一（２−（２−｝リチルアミノ−１．３−チアゾー
ル−４−イル”）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド）　−　３　−（（Ｅ）　−３−ｗ−ドー１一プ
ロペニル）−３−セフェム−４−カルポキシレ−　｝　
（０．５ｇ）とカルバモイルメチルジメチルアミン（５
５　１９　）を反応させて，目的物４８ｍｇを得た。

実施例４７β−Ｃ２−（２−アミノー１．３−チアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド）　
−　３　−［（Ｅ）　−　３　−Ｃ（　１−（Ｒ）一カ
ルバモイルエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
ニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレートＯ実施例１と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β一（　２　−（　２−トリチルアミノー１，３ーチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３−ヨード−
１一フロペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ−
　ト（１．５ｇ）と（　１−（Ｒ）一力ルバモイルエチ
ル）ジメチルアミン（０．２３　９）を反応させて，目
的物１１１哩を得た。

実施例５７β−〔２−（’２−アミノー１，３−チアゾールー４
−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド）
　−３　−Ｃ（Ｅ）　−　３　−（（　２−ヒドロキシ
エチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペニル〕−３
−セフエムー４−カルボキシレートＯ４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド
）　−　３　−Ｃ（Ｅ）−３　−〔Ｃ　Ｉ−（Ｒ）一カ
ルバモイルー２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニ
オ〕−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カルホキ
シレートＯ実施例１と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β−Ｃ２−（２−｝リチルアミノ−１，３一チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３　−（（Ｅ）−３−ヨード−１ーフロペニル
）−３−セフエム−４−カルホキシレート（０．３ｙ）
とＮ，　Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３５ｔｘｙ　
）を反応させて，目的物３０ｕを得た。

実施例６７β−Ｃ２−（２−アミノー１．３−チアゾールー実施
例１と同様の方法により，ｐ−メト牛シベンジノレ　７
β一（２−（２−｝リチノレアミノ−１，３ーチアゾー
ル−４−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド）　−３　−［（Ｅ）　−　３−ヨード−１−フ
ロペニル）−３−セフエム−４−カルボキシレ−　｝　
（２．０ｇ）と（　１−（Ｒ）一カルバモイルー２−ヒ
ドロキシエチル）ジメチルアミン（０．３５ｇ）　ｔＪ
Ｅ応させて，目的物１３＋ｌＬｌ；Ｉを得た。

実施例７７β−［　２　−（　２−アミノー１，３−チアゾール
ー４−イル）−ＣＺ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３　−Ｃ　４−カルパ
モイル−１一（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニオ）
−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カルポキシレ
ートチル）アンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート０実施例１と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β−（２−（２−｝リチルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）−ＣＺ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−［：（Ｅ）−３−ヨード−１−フロペニル
）−３−セフエム−４−カルボキシレ−　｝　（２．０
ｇ）と４−カルバモイルー１−（２−ヒドロキシエチル
）ピベリジン（０．４５ｇ）を反応させて，目的物１４
０哩を得た。

実施例８７β−（　２　−（　２−アミノー１，３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド−３　−〔（Ｅ）　−　３　−（　｝リス（２−ハイ
ドロキシエ実施例１と同様の方法により，ｐ−メトキシ
ベンジル　７β−（２−（２−トリチルアミノー１．３
−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（（Ｅ）−３−ヨード−１−フ
ロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（５
００ｕ）とトリエタノールアミン（１６６■）を反応さ
せて，目的物１４■を得た。

実施例９７β一（２−（２−アミノー１，３−チアゾール＝４−
イル’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセト
アミド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３　−（（　１−
（Ｒ）一カルバモイルー２−ヒドロキシエチル）ジメチ
ルアンモニｒ）−１−７’ロベニル）−３−セフエＡ　
−　４　一カルポキシレートｐ−メトキシベンジル　７β−［２−（２−トリチルア
ミノー１．３−チアゾール−４−イル）一（Ｚ）−２−
フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−Ｃ（Ｅ）
−３−ヨード−１−プロペニル〕−３セフエム−４−カ
ルボキシレート（１．８６ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）に溶解し，Ｎ，Ｎ−ジメチルーＤ−セリン
アミド（０．２９　ｙ）を加え，室温下，３時間撹拌し
た。反応液にイソプロビルエーテルを加えて，生じた沈
澱をｐ取，乾燥して黄褐色粉末１．９０　，を得た。こ
れをトリフルオロ酢酸（１３ｍＤ−アニソール（１ｂａ
Ｄの混液中で，水冷下，２時間撹拌後，エチルエーテル
を加えた。生じた沈澱を炉取し，エチルエーテルで洗浄
した。この沈澱を水（１０ｍｊ）に懸濁し，酢酸ナトリ
ウムにてｐＨ５．５〜６．５に調整した。不溶物を炉去
し，枦液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して，目的物０．１ｇを得た。

実施例１０７β一（２−（２−アミノー１，３−チアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトア
ミド）−３　−（（Ｅ）　−３−（４−カルバモイル−
１−（２−ヒドロキシエチルビベリジニオ〕−１−フロ
ベニル〕−３−セフェム−４−カルポキシレート実施例９と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β−（２−（２−トリチルアミノ−１，ｊ−チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（（Ｅ）−３−ヨード−１−プロ
ペニル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（１．
８６ｙ）とＮ一（２−ヒドロキシエチル）イソニペコタ
ミド（０．３８　ｙ）を反応させて，目的物０．２５　
ｙを得た。

実施例１１７β一（　２　−（　２−アミノー１，３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド）−３−（（Ｅ）−３　−（（　２−ヒドロ
キシエチル）ジメチルアンモニオ）−１−７’ロペニル
〕一３−セフェム−４−カルボキシレート実施例９と同
様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　７β一（２−
（２−トリチルアミノー１，３一チアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド
）−３−（（Ｅ）−３−ヨ−｝’−１−フロペニル）−
３−セフエム−４−カルボキシレー｝　（１．８６ｇ）
とＮ，　Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．２０　ｙ
）を反応させて，目的物０−１５　ｙを得た。

実施例１２７β−（　２　−（　２−アミノー１．３−チアゾール
ー４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド）　−　３　−（（Ｅ）　−３−（カルバモ
イルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロベニル
〕−３−セフエム−４−カルボキシレート実施例９と同
様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　７β一（２−
（２−｝リチルアミノ−１，３一チアゾール−４−イル
’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド）−３　−（（Ｅ）　−３−ヨ−｝’−１−７”ロペ
ニル）−３−セフエム−４−カルボキシレー｝　（１．
８６ｇ）とカルバモイルメチルエチルメチルアミン（０
．２６ｙ）を反応させて，目的物０．２５　ｇを得た。

実施例１３７β一（２−（２−アミノー１．３−チアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトア
ミド）　−　３　−（（Ｅ）　−３−（カルバモイルメ
チルジエチルアンモニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート実施例９と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β−（２−（２−｝リチルアミノ−１，３一チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−　３　−（（Ｅ）　−３−ヨー｝’
−１−プロペニル）−３−セフエム−　４　−　ｆｙ　
ルボキシレート（１．８６ｇ）とカルバモイルメチルジ
エチルアミン（０．２９ｇ）を反応させて，目的物０．
１０　ｇを得た。

実施例１４７β−［　２　−（　２−アミノー１，３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３　−（（　
１−（Ｒ）一カルバモイルエチル）ジメチルアンモニオ
）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート実施例９と同様の方法により，ｐ−メトキシベン
ジル　７β一（２−（２−｝リチルアミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）＝（Ｚ）−２−フルオロメトキシ
イミノアセトアミド）　−　３　−（（Ｅ）−３−ヨー
｝’−１−７’ロペニル］−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（１．８６ｇ）と（１−（Ｒ）一カルバモイ
ルエチル）ジメチルアミン（０．２６　ｙ’）を反応さ
せて，目的物０．１５　９を得た。

実施例１５７β一（２−（２−アミノー１，３−チアゾール−４一
イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトア
ミド）−３−（（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメ
チルアンモニオ）−１−プロベニル）−３−セフエムー
４−カルボキシレートＯ実施例９と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β一（２−（２−トリチルアミノー１，３ーチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−　３　−（（Ｅ）　−　３−ヨード
−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（１−Ｏｇ）とカルバモイルメチルジメチルアミン
（０．１４３　ｇ）を反応させて，目的物０．１１　，
を得た。

実施例１６７β一Ｃ　２　−（　２−アミノー１．３−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド）　−　３　−ＩＣＥ）　−　３　−（　ト
リス（２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）−ｉ−７’
ロペニル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート実施例９と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β−（２−（２−｝リチルアミノ−１，３一チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−｛（Ｅ）−３−ヨード−１−ブロ
ペニル〕−３−セフエム−４−カルホキシレート（１．
５ｇ）とトリエタノールアミン（２７８μｔ）を反応さ
せて，目的物１６３＋ａｇを得た。

実施例１７７β一（２−（２−アミノー１，３−チアゾールー４−
イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトア
ミド）　−　３　−〔（Ｅ）　−　３　−（　４−カル
バモイルキヌクリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート実施例９と同様の方法により，ｐ−メトキシベンジル　
７β−Ｃ２−（２−｝リチルアミノ−１．３−チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメイこ２トキ）今セトアミド］−３　−（（Ｅ）−３−ヨードー
１一フロペニル）−３−セフエム−４−カルホキシレ−
　ト（１．０ｇ）と４−カルバモイルキヌクリジン（２
１６■）を反応させて，目的物４４ｒｎｇを得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基またはフッ素置換低級
アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、またはヒ
ドロキシ置換低級アルキル基、Ｒ＿３はカルバモイル基
、水酸基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を
示す）；あるいは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （Ｒ＿４はヒドロキシ置換低級アルキル基を示す）〕で
表わされる７−チアゾリルアセトアミド−３−プロペニ
ルセフェム誘導体またはその非毒性塩。
（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基またはフッ素置換低級
アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基またはヒド
ロキシ置換低級アルキル基、Ｒ＿３はカルバモイル基、
水酸基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示
す）；あるいは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （Ｒ＿４はヒドロキシ置換低級アルキル基を示す）〕で
表わされる７−チアゾリルアセトアミド−３−プロペニ
ルセフェム誘導体またはその非毒性塩の製造において、
式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は前記の定義のとおり、Ｘはハロゲン原
子を示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびま
たはカルボキシル基が保護基で保護された化合物、また
はそれらの塩に式：Ａ′ 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕またはその
塩を反応させ、必要により保護基を脱離することを特徴
とする製造方法。
（３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基またはフッ素置換低級
アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基またはヒド
ロキシ置換低級アルキル基、Ｒ＿３はカルバモイル基、
水酸基から選ばれる基で置換された低級アルキル基を示
す）；あるいは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （Ｒ＿４はヒドロキシ置換低級アルキル基を示す）〕で
表わされる７−チアゾリルアセトアミド−３−プロペニ
ルセフェム誘導体またはその非毒性塩からなる抗菌剤。