JPS62228084A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規なセファロスポリン誘
導体に関するものである。

従来、特開昭５８−１７４３８７号公報、特開昭５８−
１９８４９０号公報、特開昭５９−１３０２９５号公報
。

特開昭５９−２１９２９２号公報、特開昭６０−９７９
８３号公報、特開昭６０−１９７６９３号公報等におい
て。

本発明化合物と同様な４級アンモニオ基を有するセファ
ロスポリン誘導体が知られている。しかし。

ダラム陽性菌およびグラム陰性菌（特に緑膿菌）のいず
れにも有効な化合物という点においては。

十分満足される化合物が得られているとはいえない。

本発明者等は１本発明化合物が、ダラム陽性閑。

グラム陰性菌（緑膿菌）の両者に対し優れた抗菌活性を
有することを見い出し２本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化
合物およびその製造方法を提供することにある。

［発明の構成］ 本発明は一般式： 〔式中、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ａは次の基：Ｒ
つ （Ｒ２およびＲ３は同一または異なる低級アルキル基。

Ｒ４ハカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルカ整
−−トー低級アルキル基を示す）；あるいは カルボキシル基、カルバモイル基および低級アルキルヂ
チオ基から選ばれる基で置換さねていてもよい次の基ニ ー〇− （Ｒ５は低級アルキル基を示す）； あるいは次の基： （Ｒａは前記の定義に同じ、Ｒ６はヒドロキシ低級アル
キル基またはカルボキシル基を示す）〕で表わされるセ
ファロスポリン誘導体またはその非毒性塩である。

上記一般式（Ｉ）におけるＲ１の低級アルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどの０１〜
Ｃ１の基があげられる。

また、一般式（■）のＡの定義中の低級アルキル基およ
び低級アルキル置換アミノ基、ハイドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルキルジチオ基における低級アルキル基の
例としては、」二足の［ｔｌ　における低級アルキル基
の例と同様なものがあげられる。

Ｒ２，Ｒ，およびＲ４の低級アルカノイル基の例として
は、アセチル、プロパノイルなどがあげられる。

Ａで示されるより具体的な基としては２例えは次の基が
あげられる。

■ ＣＨ３ＣＪＩ。

一般式１０の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容さ
れる塩類２例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩
、硫酸塩、炭酸塩１重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、
マレイン酸塩。

乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル
ホン酸塩１　ベンゼンスルポン酸塩＋　　）ルエンスル
ホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジ
ン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩。

グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩
、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩。

Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノー
ルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン
塩、フェネチルベンジルアミン塩ｆＬどのアミン塩など
があげられる。

一般式（Ｉｌの本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− ゝ０−Ｒ。

シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式： 〔式中＋　Ｒ１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
示す］で表わされる化合物、そのアミノ基およびまたは
カルボキシル基が保護基で保護された化合物、またはそ
れらの化合物の塩に一般式：％式％） ［Ａ’は次の一般式 ■ −Ｒ４ ■ （Ｒ２およびＲ３は同一または異なる低級アルキル基。

Ｒ４はカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルキル
置換アミノ基、メルカプト基、低級アルカノ１ミ イル基および水酸基から選ばれる基で置換されモ←”？
仔ト←低級アルキル基を示す）；あるいは カルボキシル基、カルバモイル基および低級ア／Ｌ・キ
ルジチオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の
式： （Ｒ，は低級アルキル基を示す）； あるいは次の式： （Ｒ，は前記の定義に同じ、Ｒ６はヒドロキシ低級アル
キル基またはカルボキシル基を示す）−１で表わされる
化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を脱
離して、前記一般式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。

」ユ記一般式曲のＸのハロゲン原子としては、沃素原子
、臭素原子、塩素原子があげられる。また。

Ａ′は前記一般式（ＴｌのＡに対応する３級アミンであ
る。

上記反応は反応温度−１０°Ｃ〜６０°Ｃ９好ましくは
０℃〜４０°Ｃで行なうことができる。また２反応溶媒
としては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用するこ
とができる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピ
オニトリル等の低級アルギルニトリル；クロルメタン、
ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級ア
ルキル；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエー
テル等のエーテル；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
のアミド；酢酸エチル等のエステル；アセトンなどのケ
トン；ベンゼン等の炭化水素あるいはこれらの混合溶媒
があげられる。

保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ。

ｌＪＩ＋水分解、還元など常法により行なうことができ
る。

一般式曲およびσＩｎの化合物の塩、一般式（Ｉｎの化
合物のアミノ基およびカルボキシル基における保−１５
＝ 護基としては、−［−記反応を妨げないものであれば。

通常用いられているものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保趙基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、　　ｌ）−メトギシベンジル基、ジフ
ェニルメチル基など；ノＪルボキシ基の保護基としては
、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔ
−ブチル基、メチル基。

２．２．２−）ＩＪクロロエエチ基、ジフェニルメチル
基、ピバロイルオギシメチル基などがあげられる。また
、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−）リメチルシリルートリフルオロアセトアミドな
どのシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボキ
シ基を同時に保護できるので便利である。

一般式（ＩＩ）および（１１０の化合物の塩としては２
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ」ユ類＝１６
＝ 金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩。

硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩２重炭酸塩等の無機酸塩
；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルポン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有
機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、　Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ９メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩
等のアミン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジ
ン塩、グルタミン酸塩、セリン塩等のアミノ酸塩などの
塩の中より適宜選択することができる。

次に実験例および実施例を示し２本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原字４化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−ｒ’２−（５−トリチル
アミノ−］、　２．４−チアジアゾール−３−イル）−
ｆＺ）−２−メトキシイミノアセ］・アミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−１２＋−２−メトキシイミノ酢酸１０
０ｇをジメチルホルムアミド１ｅに溶解し。

水冷下、　　Ｉ）−メトキシベンジル　７β−アミノ−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト　ｐ−トルエンスルホン酸塩１．２１．７．９　、　
トリエチルアミン２２．７７ｇおよびＮ−エチル＝Ｎ′
＝３−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド塩酸塩１
３９．６ｇを加え、同温度で８時間撹拌した。反応液に
酢酸エチル４１を加えた後、水、飽和食塩水。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１Ｎ塩酸
、飽和食塩水で順次洗浄した。これに無水Ｇｋ　Ｉ”Ｊ
ｌマグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラノ、クロマトグラフィー（溶出；
クロロホルム）で精製し、［１的物１１５Ｉを得た。

実験例２　（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−［２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例１の化合物６０．９をメチルエチルケトン１．２
ｅに溶解し、これにヨウ化ナトリウム５６．５　、！ｉ
ｔを加えて室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去し。

残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後。

無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃
縮し、ｎ−へキサンを加えて、生じた沈澱を１取し、目
的物６１．０　ｇを得た。

実験例３（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−ｒ２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−トリフェ
ニルホスホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート　ヨウ化物 実験例２の化合物９．５４．９をベンゼン１９０＋ｑｌ
に溶解ｔ、、　　）リフェニルホスフィン５．６４　ｇ
を加えて室温で１時間撹拌した。この反応液にｎ〜ヘキ
ザン１００＋＋＋Ｊを滴下し、生じた沈澱をｆ取した。

これをベンゼン−ｎ−ヘキサン（１：ｌ）混液およびｎ
−ヘキサンで洗浄して目的物ｔｉ、ａｏｇを得た。

実験例４（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−［２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアデアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド１−３−［（Ｚｌ
−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕＝３−セフェ
ム−４−カルボキシレート実験例３の化合物３０．０　
ｇをクロロホルム２５０　ｍｌｌと酢酸エチル３００＋
ｎ６の混液に溶解し、水冷下、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液７８．３ｍｌを加えて撹拌した。

有機層を分取し、これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。この有（幾層に、水冷
下、クロロアセトアルデヒド６．１５　、ｊのクロロホ
ルムｌＱ＋＋＋ｇ溶液を加え、室温下で１時間撹拌した
。反応液を濃縮し、酢酸エチル３００ｍ＋≦を加えて生
ずる沈澱を１去した。１戚を濃縮して粗生成物２９．３
　ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出；クロロホルム）にて精製して目的物Ｔ、’／
３ｆＪを得た。

実験例５（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−Ｃ２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド′１−３−　［（
Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート解し、これにヨウ化ナト
リウム４．３７　ｇを加えて室温で１時間撹拌した。溶
媒を留去し、残渣を酢酸エチル１５０＋＋＋ｇに溶解し
、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これを
減圧濃縮し。

残ｉにｎ−ヘキサン、石油エーテルを加えて固化し、Ｐ
取して目的物８．４２．９を得た。

実験例６（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−［２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−エトキシイミノアセトアミド］＝３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例１と同様にして、　　２−（５−１！Ｊチルアミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）
−２−エトキシイミノ酢酸２１．．５．９と■）−メト
キシベンジル　７β−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸　ｐ−トルエンスルホン酸塩
１９．８．９を反応させて１」曲物１３．１を得た。

実験例７（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−［２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−ｆＺ
）−２−エトギシイミノアセトアミｌ−’　ｌ−３−（
３−クロロ−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実験例６の化合物１３ｇ、ヨウ化す）　ＩＪウム３ｙ。

トリフェニルホスフィン８．５ｇをアセトン８０ｍｔＶ
に懸濁、撹拌した。２時間後にイソプロピルエーテル３
００〃＋／；を加え生じた沈澱１８．８　、！ｉ＋を１
取した。これをクロロポルム１００ｍ１に懸濁し、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液４６ｍｅを加えた。有機層をと
り、これに無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。次
いでクロロアセトアルデヒド３．６ｇを加え、１時間撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル３００
ｍ１を加え、生じた沈澱を１去した。１液を濃縮し、こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して
目的物３．４６ｇを得た。

実験例８（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−Ｃ２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−エトキシイミノアセトアミド］＝３−（３−ヨ
ード−１−プロペン−１−イル）−実験例５と同様にし
て、実験例７の化合物１．７１とヨウ化ナトリウム６０
０〜を反応させてｔＪ的曲物、Ｉｇを得た。

実施例Ｉ ７β−１２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトア
ミド１−３−　［（Ｅｌ−３−（カルバモイルメチルジ
メチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル１−３−
セフェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物６０
０　ｍｇをエチルエーテル６Ｑｒｈｅに懸濁し、Ｎ、Ｎ
−ジメチルグリシンアミド８７．３　ＭＰを加えて室温
で１０分間撹拌した。この溶液に酢酸エチル４３ｍ１を
３０分間かけて滴下した。次いで１２時間撹拌した後、
エチルエーテル２（１＋＋＋／４を加え、生じた沈澱を
１取した。これをテトラヒドロフラン１ｈｌ／３に溶解
し、酢酸エチル１０７１１１７を加えて生じた沈澱をＰ
取して黄色粉末２７９ｍｇを得た。

これを、トリフルオロ酢酸３．３２ｍ１！とアニソール
１．７５１１１１の混液に加え、水冷下で３時間撹拌し
た。

エーテルで洗浄した。この沈澱を水１．８　ｍｌ中に加
え、酢酸すトリウムにて溶液のｐｆＩを６．０に調整し
た。不溶物を沢去し、Ｐ液を逆相シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して目的物５１ｍｇを得た。

実施例２ ７β−［２−（５−アミノ−］、　２．４−チアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセト
アミド１−３−１：’　（Ｅｌ−３−（１−メチル−３
−ピロリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物５００　＃１９をエチルエーテル５０
１＋１ｇに懸濁し、Ｎ−メチル−３−ピロリン５９．２
　ｍＷの酢酸エチル５　ｍｌ溶液を加えて、室温で１時
間撹拌した。この溶液に酢酸エチル３２ｍ１を３時間３
０分かけて滴下し、４時間後にエチルエーテル２０　ｍ
ｅを加え。

１３時間撹拌を続けた。生じた沈澱を１取し、テトラヒ
ドロフラン０．８８＋ｎｅに溶解した。これに酢酸エチ
ル９ｍｌを加えて生じた沈澱を１取して、黄色粉末２８
３嘘を得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸３．３　ＩＩ＋／′と
アニソールｌ、１３ｍ１の混液に加え、水冷下、３時間
撹拌した。反応液をエチルエーテル５０ｉｎｇとイソプ
ロピルエーテル５０１１１１の混液中に加え、生じた沈
澱をＰ取した。これに水１．８ｍｌを加え、酢酸ナトリ
ウムで溶液のｐＨを６．８に調整後、不溶物を１去した
。

ｅ液を廣相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
；　５．５％メタノール水、６．５％メタノール水）に
て精製して目的物４７１Ｉａｙを得た。

実施例３ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトア
ミド’：ｌ−３−Ｃ（Ｅ）−３−（（２８）　−２−ハ
イドロキシメチル−１−メチルピロリジニオ）−１−プ
ロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 実験例５の化合物９００　ｍｇをエチルエーテル９Ｑ＋
ｎＪに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノール１４７．
６９の酢酸エチル９ｍｌ溶液を室温下で加え、　１０分
後に酢酸エチル５７．６ｍｌを２時間かけて滴下した。

この溶液を１時間撹拌後、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリノー
ル７３．８　＋ＩＩ９のエチルエーテル３　ｍｌ溶液を
加え、さらに１４時間撹拌した。エチルニーデル１０　
ｍｔ！を加え生じた沈澱をＰ取した。これをテトラヒド
ロフランｌ、　３　ｍｌに溶解し、酢酸エチル１３　ｒ
ｒ＋１を加えて生じた沈澱を１取し、黄色粉末５４６ｍ
！／を得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸３．９　ｍｔＶとアニ
ソール３．３　ｍｌの混液に加え、水冷−臼　２時間撹
拌した。反応液をエチルエーテル９０ｔｎｌとイソプロ
ピルエーテル９０ｍ１の混液中に加え、生じた沈澱をｅ
取した。この沈澱に水１．８　ｍｌを加え、酢酸す）　
ＩＪウムにて溶液のｐＨを５．７に調整後、不溶物を戸
去した。ｆ液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出；　５．５％メタノール水、６．５％メタノー
ル水、　　７．５％メタノール水）にて精製し、［１的
物１９ｘｙを得た。

実施例４ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノアセトア
ミド１−３−Ｃ（Ｅｌ−３−（４−カルバモイルキヌク
リジンオ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム
−４−カルボキシレート実験例５の化合物５００１ｎｅ
をエチルエーテル５Ｑ＋＋＋（に懸濁し、４−カルバモ
イルキヌクリジン１１．０ｍｇを加えて室温で１時間３
０分撹拌した。酢酸エチル５Ｑｍｌを２時間かけて滴下
し、さらに２２時間撹拌後。

生じた沈澱を１取した。これをテトラヒドロフランＱ、
　９　ｍｌに溶解し、酢酸エチル９ｍｌを加え、生じた
沈澱を１取して黄色粉末３１８Ｉｉｇを得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸２．３　ｍｅとアニソ
ール２．３　ｍｌの混液に加え、室温で２時間３０分撹
拌した。反応液をエチルエーテル１００＋ａｇ中に加え
。

生じた沈澱を１取した。これを水１．８ｍｌに懸濁し。

炭酸水素ナトリウムで溶液のｐＨを５．３に調整後。

不溶物を１去した。ｆ液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出；５％メタノール水）にて精製して
目的物５０　ｗｖｙを得た。

実施例５ ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキンイミノアセトア
ミド１−３−［（Ｅ）−３−（１−メチル−１−ピペラ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム−
４−カルボ゛千シレート　トリフルオロ酢酸塩 実験例５の化合物９８４　Ｈ９をエチルエーテル９３　
ｍｌに懸濁し、１−メチルピペラジン１１５ｎを加えて
室温で１時間撹拌した。ついで酢酸エチル４　Ｑ　ｔｒ
＋ｌを２時間かけて滴下し、２０時間撹拌後、生じた沈
澱を１取した。これをテトラヒドロフランｌ、　５　ｍ
ｉに溶解し、酢酸エチル１Ｆ３ｍｌを加えて再沈澱させ
る操作を２回繰返し、黄色粉末４１１即を得た。

この黄色粉末をトリフルオロ酢酸２．９　ｍｌとアニソ
ール２．５　ｍｌの混液に加え、室温で３０分間撹拌し
た。反応液をエチルエーテル５０〃Ｉｌとイソプロピル
エーテル５０ｍ１の混液に加え、生じた沈澱をη」取し
た。この沈澱に水３ｍｌを加え、不溶物をｆ去した。

ｆ液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
；　５．５％メタノール水、７．５％メタノール水）に
て精製し、目的物１９ｖｇを得た。

実施例１〜５と同様にして次の実施例６〜１８の化合物
を合成した。

実施例６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシアセトアミド］
　−３−Ｃ（Ｅｌ−３−（４−カルポギシキヌクリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル］−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例５の化合物８００■と４−カルボキシキヌクリジ
ン１７６．８　ｍｙを反応させ、保護基を脱離して目的
物１５１１１！９を得た。

実施例７ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトア
ミド−ａ　−Ｃ（Ｅｌ−３−ｒ：　（２８）　−２−カ
ルボキシ−１−メチルピロリジニオ］−１−プロペン＝
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物８００　ｒｎｙとＮ−メチル−１，−
プロリン３１７ｍｇを反応させ、保護基を脱離して目的
物として２種の異性体（ピロリジン環の窒素原子に結合
しているメチル基の立体配位に関する）を得た。

異性体Ａ、　　　　　１２ｍｇ 異性体　Ｂ　　　　　２０　ｍｙ 実施例８ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（（Ｅ）−３−（カルボキシメチルジメチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物８００　
ｍｔｉとＮ、Ｎ−ジメチルグリシン１１７．５１ｇを反
応させ、保護基を脱離して目的物１２１９を得た。

実施例９ ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−［Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド１−３−　Ｃ（Ｅｌ−３−（３−カルボギシピリジ
ニオ）〜１−プロペンー１−イル’］−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実験例５の化合物１．０ｇとニコチン酸４０５嘘を反応
させ、保護基を脱離して］」曲物３！ｌ１ｇを得た。

実施例１０ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド１−３−［（Ｅｌ−３−（１，５−テトラメチレン
−２−ピラゾリオ）−１−プロペン−１−イル１−３−
セフェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物６０
０　ＩＩＩ？と１．５−テトラメチレンピラゾールＱ、
　５　ｍｅを反応させ、保護基を脱離して目的物１１Ｑ
を得た。

実施例１１ ７β−［２−（５−アミノ−］、　２．４−チアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジ
エチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル１−３−
セフェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物５０
０　ｍｇとＮ、Ｎ−ジエチルグリシンアミド９３１１ｇ
を反応させ、保護基を脱離して目的物６ｍｇを得た。

実施例１２ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトア
ミド１−３−　ｒ　（Ｅ）−３−（２−ジメチルアミン
エチルジメチルアンモニオ）−１−フロペン−１−イル
〕−３−セフエム−４−カルボキシレート 実験例５の化合物８００　ｍｇと１．２−ビス（ジメチ
ルアミノ）エタン１７２μぎを反応させ、保護基を脱離
して目的物１４１ｇを得た。

実施例１３ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２〜メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−［ＩＥｌ−（２−メルカプトエチルジメチ
ルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル１−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物５００　
ｍｇと２−ジメチルアミノエタンチオール２００１Ａ９
を反応させ、保護基を脱離して目的物２．５　ｍｇを得
た。

実施例１４ ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアシア３−
ｂ］ビラゾリオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物１．０
ｇとモルホリノ［４，３−ｂ］ピラゾール４０８　Ｍｇ
を反応させ、保護基を脱離して目的物１１ｉｙを得た。

実施例１５ ７β−［２−（５−アミノ−］、　２．４−チアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセト
アミド１−３−［（Ｅｌ　−３−（カルバモイルメチル
ジメチルアンモニオ）−１−−／ロペンー１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート実験例８の化合物
１．０ｇとＮ、Ｎ−ジメチルグリシンアミド２３０鮪を
反応させ、保護基を脱離して目的物９０　Ｍ９を得た。

実施例１６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド１−３−［ｆＥ）−３−［４−（メチルジチオ）キ
ヌクリジニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物５００　
ｍｇと４−（メチルジチオ）キヌクリジン３５０１ｇを
反応させ、保護基を脱離して目的物２８１１ｇを得た。

実施例１７ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−ｆ２１−２−メトキシイミノアセトア
ミド’）　−３−（（Ｅ）−３−（２−オキソプロピル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物５
００１＋！ｊとＮ、Ｎ−ジメチルアミノアセトン１００
　ｍ！Ｊを反応させ、保護基を脱離して目的物３６ｍｙ
を得た。

実施例１８ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（（Ｅ）−３−ＣＮ、　Ｎ−ジメチル−Ｎ
−（２−カルバモイルエチル）アンモニオ〕−１−プロ
ペンー１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例５の化合物５００　ｒｎｇと３−ジメチルアミノ
プロピオンアミド１２７ｍｇを反応させ、保護基を脱離
して目的物１２ｎｇを得た。

実施例１９ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−ｆＺ）−２−メトキシイミノアセトア
ミドｌ−３−ｒｌＥ］−３−（２−ハイドロキシエチル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート （化合物Ａ） ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔（Ｚ）−３−（２−ハイドロキシエチル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート （化合物Ｂ） 実験例４の化合物５００１＃ｇ、　　ヨウ化す）　ＩＪ
ウム１４２＋ｇおよび２−ブタノン１０＋１１／ｌ’を
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル３０ｍ１！とエ
チルエーテル１０ｍ１の混液に溶解した。これにＮ。

Ｎ−ジメチルアミノエタノール１１２１９を加え、室温
で１時間３０分撹拌した。エチルエーテル２０ｒｄを加
え、生じた沈澱をＰ取した。これをイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、黄色粉末３７０　ｒｎｇを得た。

この黄色粉末を、水冷下、アニソールＱ８ｍｌとトリフ
ルオロ酢酸８ｍｌの混液に加え、同温度で１時間撹拌し
た。反応液にイソプロピルエーテル２０ｍ１を加え、生
じた沈澱をｅ取した。これに３０％メタノール水を加え
、不溶物をｆ去した。酢酸すｌ・リウムで１液のｐＨを
５に調整した。溶媒を留去し、残渣を逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出；５％メタノール水）で
精製して、目的とする化合物Ａ２５Ｑおよび化合物Ｂ］
７ｉｇを得た。

実施例２０ ７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド’］　−３−Ｃ（Ｚ＋−３−（カルバモイルメチル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イルロー３
−セフェム−４−カルボキシレート実験例３の化合物１
．０３１　ｇを酢酸エチル２０ｍ１およびクロロホルム
６ｍｌの混液に溶解し、この溶液に１０％炭酸カリウム
水溶液２０ｍ１を加えて振とうした。有機層を分取し、
無水炭酸カリウムを加えて乾燥した後、酢酸エチル５　
ノｌｌｌで洗浄した。クロルアセトアルデヒド８５＋ｎ
ｇの酢酸エチル０．２５　ｍｔｌ溶液を水冷下に加え、
４時間撹拌した。ついで、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンア
ミド１３７ｍｇおよびヨウ化す）・リウム５０　Ｍｇの
アセトン１ｍｇ溶液を加え、室温にて一夜撹拌した。析
出物をｔ４取し、乾燥した。これをアニソール１．４ｍ
ｌに溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１．９　ｍｌを
加えて１時間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル
□エチルエーテル（１：１）混液１００　ｍＢを加え、
生じた沈澱を１取した。

この沈澱をエチルエーテルで洗浄後、乾燥して２０ｍｇ
の固体を得た。これを水１，５ｒｎｌ−−飽和酢酸ナト
リウム水溶液１．Ｏｍｌの混液に溶解し、不溶物を１去
した。Ｐ液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出；水□６％メタノール水のグラジェント）にて精
製し、目的物５Ｘ９を得た。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なる低級アルキル
   基、Ｒ＿４はカルバモイル基、カルボキシル基、低級ア
   ルキル置換アミノ基、メルカプト基、低級アルカノイル
   基および水酸基から選ばれる基で置換され低級アルキル
   基を示す）； あるいは カルボキシル基、カルバモイル基および低級アルキルジ
   チオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿５は低級アルキル基を示す）； あるいは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｒ＿５は前記の定義に同じ、Ｒ＿６はヒドロキシ低級
   アルキル基またはカルボキシル基を示す）〕で表わされ
   るセファロスポリン誘導体またはその非毒性塩。
2. （２）一般式（ I ）におけるＡが次に示される基：▲
   数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
   等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物またはその非毒性塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
3. （３）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチ
   ルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
   ３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその非毒性
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. （４）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル〕−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−１−
   ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
   ェム−４−カルボキシレートまたはその非毒性塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル〕−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２−ハイドロキシ
   エチルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル
   〕−３−セフェム−４−カルボキシレートまたはその非
   毒性塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
   示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびまたは
   カルボキシル基が保護基で保護された化合物、またはそ
   れらの化合物の塩に一般式： Ａ′（III） 〔Ａ′は次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なる低級アルキル
   基、Ｒ＿４はカルバモイル基、カルボキシル基、低級ア
   ルキル置換アミノ基、メルカプト基、低級アルカノイル
   基および水酸基から選ばれる基で置換された低級アルキ
   ル基を示す）； あるいは カルボキシル基、カルバモイル基および低級アルキルジ
   チオ基から選ばれる基で置換されていてもよい次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｒ＿５は低級アルキル基を示す）； あるいは次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ （Ｒ＿５は前記の定義に同じ、Ｒ＿６はヒドロキシ低級
   アルキル基またはカルボキシル基を示す）〕で表わされ
   る化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を
   脱離することを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は前記の通り、ＡはＡ′に対応する４級
   アンモニオ基を示す〕で表わされる化合物またはその非
   毒性塩の製造方法。