JPS6290A - ３−（ピロリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規な３−（ピロリジニオ
）メチル−３−セフェム誘導体に関するものである。

従来、セフェム骨格の３位に（ピロリジニオ）メチル基
を有する化合物としては、特開昭５８−１７４３８７号
および特開昭５９−２１９２９２号の公報記載の化合物
が知られている。

本発明者等は９本発明化合物が優れた抗菌力を有するこ
とを見い出し２本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化
合物、その製造方法およびその抗菌剤としての用途を提
供することにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は 一般式： 〔式中、Ｒ１および馬は低級アルキル基、Ｒ８はヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルキル基またはカルバモイ
ル基を示す〕で表わされる３−（ピロリジニオ）メチル
−３−セフェム誘導体およびその非毒性塩である。

上記一般式（Ｉ）のＲＩ＋　Ｒ２およびＲ３の低級アル
キル基としては、メチ・ル、エチル、ｎ−プロピル。

ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、　５ｅｃ−プ
ドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシブチルなどがあげられる。

一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類９例えば塩酸塩、臭化尿素酸塩。

沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩１重炭酸塩などの無機酸
塩；マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩などがあ
げられる。

一般式（Ｉｌの本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。

Ｒ６ いても異性体が存在するが１本発明にはいずれの異性体
とも含まれる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式 〔式中、Ｒ８は前記の定義に同じ、Ｘはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびまたは
カルボキシル基が保護基で保護された化合物、またはそ
の塩に一般式 〔式中、馬およびＲ８は前記の定義に同じ〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉ）の化合物およびその非毒性塩
を得ることができる。

上記一般式（ｍのＸのハロゲン原子としては、沃素原子
、臭素原子、塩素原子があげられるが、特に沃素原子、
臭素原子が好ましい。

上記反応は反応温度−４０℃〜６０°Ｃ９好ましくは一
３０℃〜４０℃で行なうことができる。また２反応溶媒
としては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用するこ
とができる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロビ
オニド・リル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン
、ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級
アルキル；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸
エチル等のエステル；アセトンなどのケトン：ベンゼン
等の炭化水素あるいはこれらの混合溶媒があげられる。

一般式（ｍおよび（２）の化合物の塩、一般式（ＩＤの
化合物のアミノ基およびカルボキシル基における保護基
としては、上記反応を妨げないものであれば。

通常用いられるものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基など；カルボニル基の保護基としては、ｐ−メ
トキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル
基、メチル基。

２．２．２−）’Ｊクロロエエチ基、ジフェニルメチル
基、ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。

また、ビス（トリメチルアミン塩）アセトアミド。

Ｎ−メチル−Ｎ−［）リメチルシ替ル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフきるので
便利である。

保護基の脱離は、用いた保護基の種類に応じ。

加水分解、還元など常法により行なうことができる。

一般式（ＩＩ）および側の化合物の塩としては９例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩。

カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
；アンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素酸塩。

硫酸塩、炭酸゛塩、沃化水素酸塩２重炭酸塩等の無機酸
塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩、　Ｎ、　Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキ
シメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン
塩等のアミン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リ
ジン塩、グルタミン酸塩、セリン塩等のアミノ酸塩など
の塩の中より適宜選択することができる。

本発明化合物はダラム陽性菌および陰性菌に対し９強い
抗菌活性を示す。また、急性毒性値ＣＬＤｓ。

（マウス、静注）〕は次の化合物ではいずれも３Ｑ／ｋ
ｇ以上であった。

７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（：（２Ｓ）−ヒドロキシメチル−（ＩＳ
）−メチルビロリジニオ〕メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−ＣＣ２５）−カルバモイル−（ＩＳ）−
メチルピロリジニオコメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−［：（Ｉｓ、２Ｒ）−ジメチルピロリジニ
オ〕メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 本発明化合物を抗菌剤として使用する際の投与量は２〜
３０抛Ｑ／ｋＱ／日、好ましくは１０〜１００扉ｇ／ｋ
Ｑ／日である。

本抗菌剤は、散剤、顆粒剤、カプセル剤９錠剤などのか
たちで経口的に、あるいは注射剤、層剤などのかたちで
非経口的に投与される。これらの製剤は、医薬上許容さ
れる担体を用い、常法により製造することができる。

次に実施例を示し１本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（（２Ｓ）−ヒドロキシメチル−（ＩＳ）
−メチルピロリジニオコメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（化合物１−Ａ）７β−（２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（２Ｓ
）−ヒドロキシメチル−（ＩＲ）−メチルピロリジニオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物１−Ｂ）７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸５．２１ｇ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２１．２　
ｍＬ。

ジクロルメタン２５０ｍＬを撹拌して溶解した。水冷下
、ヨードトリメチルシラン４．５５ｗＬＬを加え、同温
度で５分間、室温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃縮
して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル３１１ｒＬＬに溶解し、−３０℃
に冷却した。この溶液に、（２Ｓ）−ヒドロキシメチル
−１−メチル−ピロリジン４．０５　、およびＮ−メチ
ル−Ｎ−（）！Ｊメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド６．９５ａＬのアセトニトリル１０５ＴＩＬＬ溶液
を３０分かけて滴下し、同温度でさらに１分間撹拌した
。

反応液にメタノール１５１１ＬＬおよびアセトニトリル
１５ｎＬの混液を加え、生じた沈澱を炉取した。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水−
メタノール）にて精製して粗生成物を得た。

ついでこれを逆相シリカゲル（ＯＤＳ）カラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：水−メタノール）にて精製し、
目的とする化合物１−１−Ａ３０ｌおよび化合物１−８
８８■を得た。

得られた化合物が前記の立体構造を有することは、核オ
ーバーハウザー効果（ＮＯＥ）により確認した。

実施例２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−ＣＣ２３）−カルバモイル−（ＩＳ）−
メチルピロリジニオコメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−７３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸４５６１１Ｌ９をジクロルメタン６ｔｎｌ
に懸濁し、これにＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミド０．６３　ｔｎＬを加え撹
拌、溶解した。この溶液に、水冷下、ヨードトリメチル
シラン０．３８４　ｒｎＬを加え、同温度で５分間、室
温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、７β−〔２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚｌ−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリ
ル化体を得た。

これをアセトニトリル３．６　ｒＩＬＬに溶解し、−３
０°Ｃに冷却下、１−メチル−（２Ｓ）−プロリンアミ
ド０．３０７　ｙおよびＮ−メチル−Ｎ−（トリメチル
シリル）トリフルオロアセトアミド０．４４５ｍ１のア
セトニトリル５ｍｌ溶液を３０分かけて滴下し、さらに
同温度にて３０分間撹拌した。反応液にメタノール１．
８ｍＬおよびアセトニトリル１．８　ｍｌの混液を加え
、生じた沈澱を炉取した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：アセトン−水）にて２回精
製し、目的物７９Ｔｎｇを得た。

実施例３ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）　−３−（（Ｉ　Ｓ、　　２　Ｒ）−ジメチルピ
ロリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートＣＨ３ ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチル−４−カルボン酸７００
Ｔｎｇをジクロルメタン９ｍＬに懸濁し、これにＮ−メ
チル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド１．１４ｉｉを加えて撹拌、溶解した。水冷下、ヨ
ードトリメチルシラン０．５９ｉｉを加え、同温度で５
分間、室温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、７
β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセドア←
＋〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸のシリル化体を得た。

これをアセトニトリル４．５　ｒｎｌに溶解し、−３０
℃に冷却下、（Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン２１
３■のアセトニトリル５ｍｌ溶液を１時間かけて滴下し
。

さらに同温度で３０分間撹拌した。反応液にメタノール
０．７　ｍＬおよびアセトニトリル０．７　ｍｌの混液
を加え、生じた沈澱を戸数した。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：水−メタノール）に
て精製して粗生成物を得た。ついでこれを逆相シリカゲ
ル（ＯＤＳ）カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水
−メタノール）にて精製し目的物１２ａｇを得た。

実施例４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド）−３−［２−（２−ハイドロキシエチル）−１
−メチルピロリジニオコメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸４５６ｍｇをジクロルメタン６ｍｌに懸濁し
、これにＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド０．６３ｍ１を加えて撹拌。

溶解した。この溶液に、水冷下、ヨードトリメチルシラ
ン０．３８４　ｍｌを加え、同温度で５分間、室温にて
１５分間撹拌した。溶液を減圧濃縮して７β−（２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨ
ードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシリル化
体を得た。

これをアセトニトリル３．６　ｍｌに溶解し、−３０℃
に冷却下、ｌ−メチル−２−ピロリジンエタノール０．
３２６　ｒｎＬおよびＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド０．４４５ｍＬのアセ
トニトリル１０ｍＬ溶液を３２分かけて滴下し、さらに
同温度にて２６分間撹拌した。反応液にメタノール１．
８　＠Ｌおよびアセトニトリル１．８　ｒｎＬの混液を
加え生じた沈澱を炉底した。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：アセトン−水）にて２回
精製して目的物６３＋ａｇを得た。

本　：β−ラクタマーゼ産生菌 本＊：対照化合物 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（（２
Ｓ）−力ルバモイルー（１ｓ）−メチルピロリジニオコ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３
   はヒドロキシ低紙アルキル基、低級アルキル基またはカ
   ルバモイル基を示す〕で表わされる３−（ピロリジニオ
   ）メチル−３−セフェム誘導体およびその非毒性塩。
2. （２）▲数式、化学式、表等があります▼が▲数式、化
   学式、表等があります▼である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチル基、Ｒ＿３がメチル
   基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基またはカ
   ルバモイル基である特許請求の範囲第１項または第２項
   記載の化合物。
4. （４）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（２Ｓ）−ヒドロキシメチル−（
   １Ｓ）−メチルピロリジニオ〕メチル−３−セフェム−
   ４−カルボキシレートおよびその非毒性塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
5. （５）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔（２Ｓ）−カルバモイル−（１Ｓ
   ）−メチルピロリジニオ〕メチル−３−セフェム−４−
   カルボキシレートおよびその非毒性塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を
   示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびまたは
   カルボキシル基が保護基で保護された化合物、またはそ
   の塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３はヒドロキシ
   低級アルキル基、低級アルキル基またはカルバモイル基
   を示す〕で表わされる化合物またはその塩を反応させ、
   必要により保護基を脱離することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記の定義に同
   じ〕で表わされる化合物またはその非毒性塩の製造方法
   。
7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３
   はヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル基またはカ
   ルバモイル基を示す〕で表わされる化合物またはその非
   毒性塩からなる抗菌剤。