JPS6097983A - セフアロスポリン誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン誘導体およびその製造
方法に関する。更に詳細には、本発明はセフェム環の３
位が四級アンモニオ基で置換され九極性セフェム誘導体
に関する。骸誘導体はダラム陽性およびグラム陰性菌に
対して極めてすぐれた抗菌作用を有する。従って、細菌
感染症の治療薬として好適である。

本発明は一般式Ｉで示されるセファロスポリン誘導体お
よびその生理学的に受容できる酸付加塩〔式中、Ｒ１は
水素またはメトキシを示す；Ｒ２は水素、置換または非
置換０１〜Ｃ６−アルキル、置換または非置換Ｃ２〜Ｃ
６−アルケニル、Ｃ〜Ｃ−フルキニル、Ｃ，−Ｃ７−シ
クロアルキル、６ ０３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ
４〜Ｃ７シクロアルケニルまたは基 ３ （ここで、准およびルは各々０または１を示す；Ｒ３お
よびＲ４は同一であるか、または異な）、水素、アリー
ルまたはＣ１〜Ｃ４−アルキル基を示すか、または、Ｒ
およびＲが結合している炭素原子と共にメチレンまたは
０３〜Ｃ７−シクロアルキリデン基を形成し、そして、
該００〜Ｃ４−アルキル基および０３〜Ｃ７−シクロア
ルキリデン基は更にモノ置換あるいはポリ置換されてい
てもよい；Ｒ５は−ＣＯＯＨ，ＣＮｔ７１ニーＣ０ＮＨ
，Ｊｔ−示ｔ。）を示す； Ａｄ随意に置換された脂肪族または環状アンモニオ基を
示す； ＺはＯＨ，ＯＦ、　ＣＯノ、ＣＢｒ　またはＮを示す；
Ｒ２０基はシン位置に配置されている。〕本発明は特に
下記の化合物に関する。すなわちＲおよび２が前記の意
味を有し： Ｒ２は水素原子、Ｃニー０６−アルキル基（ハロゲン原
子、ｃ、−ｃ、−アルキルチオ基、ｃ、−Ｃ６−アルコ
キシ基、アリール基またはヘテ四アリール基によってモ
ノ置換またはポリ置換されていてもよい）を意味するか
、またはＣ２−０６−アルケニル基（ハロゲン原子によ
ってモノ置換またはポリ置換されていてもよい）を意味
するか、またはＣ２−０３−アルキニル基、Ｃ５−０６
−シクロアルキルａ、Ｃａ−Ｑ＋−シフ四アルキルーＣ
□−０６−アルキル基、Ｃ４−Ｃ７−シクロアルケニル
基または、基 ３ （ＣＨ２）ＹＬ−（Ｃ）ｍ−Ｒ’ ４ （式中、ＦＩＬ、　ｎ、Ｒ３，Ｒ’およびＲ５は前記の
意味を有する。）であ夛；そして、 Ａは３級脂肪族または５員〜７員（好ましくは５員〜６
員）の環状アミンから誘導されたアンモニオ基（前記ア
ミンは０．−Ｃ，−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ−Ｃ−
アルコキシ、Ｃニー０４−アルキル　４ チオ、オキソ、ハロゲン、ジーＣ，−０４−アルキルア
ミノ、トリフルオロメチル、シアノ、スルホまたけ随意
に置換されたカルボキシルによってモノ置換またはポリ
置換されていてもよく：適当ならば、該アミン中に１個
以上の二重または三重結合が存在していてもよく、また
、環状アミンの場合、１個以上の環構成災素原子が例え
ばｏ、ＳおよびＨのようなペテロ原子によ〕おきかわっ
てｂてもよい）である。

一般式■で示されるこれらの好ましい化合物においても
１２０基はシン位置に配置されている。

特に好ましい置換基の具体例は次のとうシでおる。

Ｒ１：水素またはメトキシ； Ｒ２＝水素原子；　Ｃ，−Ｃ６−アルキル基、たとえば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およ
びブチル基、好ましくはメチル基およびエチル基；Ｃ□
−０２−ハロゲノアルキル基、たとえば塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子またはフッ素原子によ多置換されたア
ルキル基、好ましくはトリフルオルエチル基、ジフルオ
ルメチル基および２゜２、３．３−テトラフルオルプル
ピル基；Ｃ□−０２−プルコキシーＣ□−０２−アルキ
ル、例えば、メトキシメチルまたはエトキシエチル；Ｃ
□−０２−アルキルメルカプト−〇□−０２−アルキル
、例えば、メチルメルカプトメチル；アリールによ多置
換されたアルキル、例えばフェニル基、トリル基および
クロルフェニル基によ多置換されたアルキル基、特にベ
ンジル基；ヘテロアリール基によ）置換されたアルキル
基、たとえば１．３−チアゾール−４−イル置換アルキ
ル基、特に１．３−チアゾール−４−イル−メチル基； Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、たとえばビニル基、アリル
基、インプロイニル基およびメタリル基、特に了りル基
およびメタリル基；ハロゲン原子、たとえば塩素原子ま
たは臭素原子によ）置換され九Ｃ２−Ｃ６−アルケニル
基、％に３−クロルプロペン−２−イル基、２−７’ロ
ムプロイン−２−イル基、および２−クロルプロペン−
２−イル基；Ｃ２−Ｃ３−アルキニル基、特にプロノル
ギル基；Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル基、特にシクロプ
ロピル基、シクロブチル基およびシクロインチル基；Ｃ
５−０７−シクロアルキル−Ｃ□−０６−アルキル基、
特にシクロプロピルメチル基およびシクロブチルメチル
基； Ｃ４−０７−シクロアルケニル基、特にシクロペンテン
−１−イル基、または ３ 」 基　（ＣＨ２）、−（Ｃ）ｍ−Ｒ５ ４ （ココテ、Ｒ’は基−ＣＯＯＨ，−０Ｎ−４７’（ｉｊ
−ＣＯＮＨ２を示す；Ｒ３およびＲ４は同一であるか、
若しくは異なシ、そして、水素原子、アリール基、好ま
しくはフェニル基；またはＣ，−Ｃ，−アルキル基、た
とえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基もしくは。−ブチル基、好ましくはメチル
基もしくはエチル基、特にメチル基を意味し、あるいは ＲとＲがそれらの結合している炭素原子と一緒にメチレ
ン基またはＣ３−Ｃ，−シクロアルキリデン基、たとえ
ばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基モしくハシクロヘプチル基、好ま
しくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基もしくはシクロヘキシル基を形成してもよく、シ
クロアルキリデン基はたとえばＣ１−Ｃ，アルキル基（
好ましくはメチル基）によシ、またはハロゲン原子（好
ましくはフッ素原子および塩素原子）によシ置換されて
いてもよく、 ｍ　＝　Ｑまたは１であル、そして ル＝０または１であシ、馬とルの合計は１または２であ
る。）を示す。

基　Ｒ４ −（Ｃ１１１２）３（Ｃ）ｍ− ５ の好ましい例は下記のものである。

ル＝０およびｔｘ＝ｌである場合： Ｆ ｍ　＝　Ｑおよびル＝１である場合：　−ＣＨ２−；　
−１７’Ｃ、ルオよびｍ＝ｌである場合、−ＣＨ２−Ｃ
（＝ＣＨ２）−である。

Ａは３級有機脂肪族または環状アミンから誘導されるア
ンモニオ、例えば、　ｃｌ−Ｃ６−ドリアルキルアンモ
ニオ（％Ｋ、）リメチルアンモニオ、トリエチルアンモ
ニオ、トリプロピルアンモニオ、ジメチルエチルアンモ
ニオ、ジエチルメチルアンモニオ、ジメチルベンジルア
ンモニオまた紘ジメチルプロパルギルアンモニオ）であ
る。また、アルキル基の場合−緒に結合して１個または
２個の環（各環は炭素原子を２〜７個有する）、例えば
、１−メチル−ピロリジニオ、１−メチルピペリジニオ
またはキヌクリジニオなどを形成することもでき、また
、環の場合、例えば１−メチル−１，１゜５．５−テト
ラヒト９０ピリジニオのように１個または２個の二重結
合を含有することもでき、更に、例えば、Ｎ−メチルモ
ルホリノ、ｘ、４−ｄメチルピペラジノ、１−アンモニ
オ−４−アザビシクロ（２，２，２）−オクタンまたは
１−アンモニオ−４゜６−シオキサビシクロ（３，３，
０）オクタンのように、１個以上の環構成炭素原子を好
ましくはＮ。

０またはＳのようなヘテロ原子で置換することもできる
。

Ａに対応する３級アミンは１個以上の同一のまたは異な
る。　Ｃ１−Ｃ４−アルキル置換基（特に、メチルまた
はエチル）によ）例えば、１．２−ジメチルピロリジニ
オなどに；ヒドロキシル置換基によ＃）　Ｎ、　Ｎ’　
−ジエチルエタノールアンモニオ、Ｎ−エチルジェタノ
ールアンモニオ、トリエタノールアンモニオ、４−ヒド
ロキシ−１−メチルヒイリジニオｔたはＮ−（β−ヒト
９０キシエチル）モルホリニオなどに；Ｃ□−Ｃ４−ア
ルコキシ（特に、メトキシおよびエトキシ）によシ例え
ばＮ−メトキシエチルジメチルアンモニオまたはＮ−メ
トキシエチルモルホリニオなどに；　Ｃ１−０４−アル
キルチオ置換基（特に、メチルチオおよびエチルチオ）
により；オキソ置換基によシ例えば、１−メチル−オキ
ソピペリジニオなどに；ハロゲン置換基（％に、塩素）
によ）例えば、４−クロロ−１−メチル−ピペリジニオ
などに；　Ｃ，−０４−アルコキシカルボニル置換基（
％に、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）
によシ例えば１−メチル−４−エトキシカルボニルビベ
リジニオナトに；およびジアルキルアミノ、トリフルオ
ロメチル、シアノ、スルホ、スルホ−低級アルキル、カ
ルボキシルおよびカルバモイル置換基によシ更に置換す
ることもできる。

本発明による一般式■の化合物の製造方法において、 （α）一般式■の化合物またはその塩 １ （式中、Ｒ１、Ｒ２および２は式■で定義したとうシの
ものである；Ｒ６は式Ｉの基Ａに対応する塩基で置換で
きる基を示す。）をこの塩基と反応させ、そして （イ）保護基が存在すれば、保護基を除去し；そして、 仲）所望によシ、得られた生成物を生理学的に受容でき
る酸付加塩に転化する； または、 （Ａ）　一般式■の化合物 １ ０２Ｈ （式中、Ｒ１およびＲ６は一般式■で定義したとう）の
ものである；Ｒ７は水素またはアミノ保護基を示す。）
を式■で定義された基Ａに対応する塩基と反応させ一般
式■で示される化合物１ （式中、Ｒ１，Ｒ８およびＡは前記のとう）の意味を有
する。） を生成し、そして、 （１）アミノ保護基が存在すれば該保護基を除去し、そ
して、 （ＩＩ）　式■の化合物（式中、Ｒは水素を示す。）を
そのままの形で、または、反応性誘導体の形で、一般式
Ｖの２−シン−オキシイミノ酢酸（式中　Ｒ２および２
は前記の意味を有する）またはカルボニル基が活性化さ
れたこの化合物の誘導体と反応させ、そして、 （イ）保護基が存在すれば保護基を除去し、そして、 （ロ）所望によル、得られた一般式■の生成物を生理学
的に受容できる酸付加塩に転化する。

一般式■の化合物中のＲ６と一般式Ｉで定義された基Ａ
に対応する塩基との核置換によル一般式■の化合物を製
造する場合、Ｒ６基としては例えば、低級脂肪族カルボ
ン酸（好ましくはＣ１−０４）のアシルオキシ基、例え
ば、アセトキシ（これは例えば、クロロアセトキシまた
はジクロロアセトキシのように随意に置換されていても
よい）、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子（例え
ば、塩素、臭素またはヨウ素）などである。

一般式■の化合物の核置換反応は次のような方法によっ
て実施できる。即ち、置換反応を基Ａに対応する塩基の
存在下で、ならびに、トリメチルヨードシランまたはト
リエチルヨードシランのようなトリー０１−０４−フル
キルヨードシランの存在下でおこさせる。この方法は、
式■の化合物（式中　Ｒ６はアセトキシを示す。）を最
初に下記に述べるような反応条件下でトリメチルヨード
シランと反応させ、そして、生成し要式■の化合物（式
中、Ｒ６は■である）を単離し、次いで、塩基と反応さ
せるか、または塩基を添加することによってその場で３
−Ｃ！Ｈ２Ｉ化合物を反応させるような態様で実施でき
る。好ましい実施態様は西独特許出願用３，３１６，７
９６．６　、同第３，３１６，７９７．４および同第３
，３１６，７９８．２号明細書に開示されている。この
実施態様は基Ａに対応する塩基を式■の化合物の適当な
溶剤中の溶液または懸濁液に添加し、続いて、トリメチ
ルヨードシランを添加することからなる。トリメチルヨ
ードシランの代わ）にたとえばヨウ素およびヘキサメチ
ルジシランの混合物を用いることもでき、これをまず約
６０〜１２０Ｃの温度で文献によシ既知の方法で反応さ
せると、トリメチルヨードシランが生成する。

トリメチルヨードシランの代わシに、文献によル既知の
方法で製造されたトリエチルヨードシランを用いるこを
によっても同様に良好な結果が得られる。

上記の反応は約−５〜＋１００Ｃ，好ましくは＋１０〜
＋８００の温度で行われる。

適切な不活性中性溶剤の例は塩素化炭化水素、たとえば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、トリク
ロルエタンおよび四塩化炭素；低級アルキル−ニトリル
、たとえばアセトニトリルまたはプロビナニトリル、あ
るいはフレオン類であシ、特に塩化メチレンが優れた溶
剤である。

基Ａに対応する塩基は少なくとも化学量論的量から２０
倍過剰までの量添加され、放出された量のヨウ化水素と
結合し、少なくとも１モル、好ましくけ２〜５モルの塩
基が置換に用いられる食用いることが好ましい。

出発化合物■中の置換されるべき基Ｒ６のほかに、出発
化合物■における他の官能基、たとえばカルボキシル基
もトリメチルヨードシランと反応するので、トリメチル
ヨード９シランを少なくとも２倍力いし１５倍過剰に、
好ましくは３〜１０倍過剰に添加する。

この種の官能基をシリル化剤、たとえばビストリメチル
シリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミド、ビストリメチルシリルト
リフルオルアセトアミド、トリメチルクロロシラン、ヘ
キサメチルジン２ザｙ　（ｈｇｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｚ
ｉｌａｚａｎａ）またはビストリメチルシリル尿素の添
加により、上記量の塩基（好ましくは基Ａの基礎となる
希望する塩基）の不在下または存在下で予備シリル化す
ることもできる。

次いでトリメチルヨードシランを少なくとも化学量論的
量、または過剰に、好ましくは２〜１０倍過剰に添加す
る。

式■の反応生成物は常法によシ水相から単離できる。例
えば、水相を凍結乾燥することによって、ｉたは、クロ
マトグラフィーによって、あるいは、水または希ＨＣ１
，ＨＢｒ、　Ｈ工またはＨ２ＳＯ４のような鉱酸水溶液
を添加後、有機溶剤を添加することによって単離できる
。反応生成物は好ましくは、ヨウ化水素酸塩のよりな難
溶性塩の形で水相から沈殿させることによって単離する
。

Ｒ６がカルバモイルオキシ基を示す場合、置換反応は同
様な方法で実施される。Ｒ７が臭素を示す場合、置換反
応は文献に開示された公知の方法によシ実施される。

別法（ｂ）によれば、一般式Ｉの化合物類は、一般式■
の化合物＠またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、または、メタン
スルホン酸塩あるいはトルエンスルホン酸塩のような有
機酸塩）を一般式Ｖのカルボン酸またはこのタイプの酸
の反応性誘導体でアシル化することによって製造される
。

この方法では、一般式■の化合物を単離することは必ら
ずしも必要ない。この反応はまた、一般式■の化合物、
例えは、７−アミノ−セファロスポラン酸または３−ヨ
ードメチル−７−アミノセフェ−３−エム−４−カルボ
ン酸あるいはその保護された反応性誘導体を好適な溶剤
中で一般式■における基Ａに対応する塩基と反応させ、
そして、生成された一般式■の化合物をその場でアシル
化することによシ一般式Ｉの化合物を得る。本発明によ
れば、一般式■（式中、Ｒ６はヨウ素を示す）の出発化
合物がこの反応で使用される。好適な溶剤は塩化メチレ
ンおよびクロロホルムのような塩素化炭化水素類；ジエ
チルエーテル、テトラヒドロアう／およびジオキサンの
ようなエーテル類；およびジメチルホルムアミドおよび
ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。このよ
うな溶剤類の混合物も都合よく使用できる。

一般式■の化合物中に反応性誘導体が存在する場合、可
能性のあシそりな具体例は特にシリル誘導体類である。

これは一般式■の化合物類を例えばトリメチルクロロシ
ランまたはビス（トリメチルシリル）アセトアミドのよ
うなシリル化合物と反応させることによって製造される
。基Ａに対応する塩基は少なくとも化学量論的量から１
０倍過剰量、好ましくは、２〜５等量の量で使用される
。

この反応は約−５Ｃ〜＋１００Ｃの範囲内の温度、好ま
しくは、＋２０Ｃ〜＋５０Ｃの範囲内の温度で行なわれ
る。

一般式■の化合物は、一般式■の化合物について前に述
べ先方法と同様な方法で一般式■（式中、Ｒ６はアセト
キシを示す）の化合物から製造することもできる。

一般式■のカルボン酸またはアミノ基が保護されたその
誘導体自体をアシル化剤として用いる場合、反応は有利
には縮合剤たとえばカルボジイミドたとえばＮ、Ｎ／−
ジンクロヘキシルカルボジイミｒの存在下で行われる。

一般式Ｖのカルボン酸を特に有利な方法で、特定のカル
ボン酸アミド、たとえばホスゲン、五塩化リン、塩化ト
シル、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて活性
化することができる（ドイツ特許第２，８０４，０４０
号明細書）。

一般式Ｖのカルボン酸の特に適切な活性化された誘導体
はハロゲン化物、好ましくは塩化物でもある。これらは
それ自体既知の方法で、ノ）ロゲン化剤、たとえば五塩
化リン、ホスゲン、または塩化チオニルを用いて、セフ
ァロスポリンの化学に関する文献から知られる緩和な条
件下に処理することによって得られる。

一般式Ｖのカルボン酸の他の適切な活性化された誘導体
は、無水物および混合無水物、アジドならびに活性化さ
れたエステルおよびチオエステルである。特に適切な混
合無水物は低級アルカン酸、たとえば酢酸とのもの、特
に好ましくは置換された酢酸、たとえばトリクロル酢酸
、ピパリン酸またはシアン酢酸とのものである。たとえ
ば式Ｖのカルボン酸（アミノ基が保護されたもの）をク
ロル蟻酸ベンジル、−Ｐ−二トロベンジル、−イソブチ
ル、−工、チルまたは一アリルと反応させることによ）
得られるカルボン酸半エステルとの混合無水物も特に適
している。好適な活性エステルは好−１Ｌ＜は、Ｐ−ニ
トロフェノール、メチルシアノヒドリン、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミｒおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドな
どによるエステル類、特に、１−ヒドロキシはンゾトリ
アゾールおよび６−クロロ−１−ヒト０ロキシベンゾト
リアゾールによるエステル類である。特に好ましいチオ
エステル類は例えば、２−メルカプトベンゾチアゾール
および２−メルカプトピリジンによるチオエステル類で
ある。活性化された誘導体は単離された物質として、ま
たはその場で製造された物質として反応させることがで
きる。

一般に一般式■のセフェム誘導体を一般式Ｖのカルボン
酸またはその活性化された誘導体と不活性溶剤の存在下
で反応させる。特に適切な溶剤は塩素化炭化水素、好ま
しくは塩化メチレンおよびクロロホルム；エーテル、ｆ
ｃと、ｔＪｄ’）ｘｆルｘ−チル、テトラヒドロフラン
およびジオキサン；ケトン、好ましくはアセトンおよび
ブタノン；アミｒ１好ましくはジメチルホルムアミＰお
よびジメチルアセトアミド９またはピリジンである。上
記溶剤の混合物の使用も有利であることはわかるであろ
う。これはしばしば、一般式■のセフェム化合物を、式
Ｖのカルボン酸のその場で製造された、活性化された誘
導体と反応させる場合にあてはまる。

弐■のセフェム化合物と式Ｖのカルボ／ＦＲ％またはそ
の活性化された誘導体との反応は、約−８０〜約＋８０
Ｃ１好ましくは一３０〜＋５０ｃ１特に約−２０Ｃない
し室温の範囲の温度で行われる。

反応時間は反応体、温度および溶剤もしくは溶剤混合物
によ）左右され、通常は約１〜約７２時間である。

酸ハロゲン化物との反応を、適宜酸結合剤の存在下で実
施して、放出されるへμゲン化水素を結合させることも
できる。特に適切な酸結合剤は３級アミン、たとえばト
リエチルアミンもしくはジ・　メチルアニリン、無機塩
基、たとえば炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、お
よびアルキレンオキシド、たとえばプロピレンオキシド
９である。

触媒、たとえはジメチルアミノピリジンの存在も場合に
よル有利である。

一般式■の化合物のアミノ基が反応性誘導体の形で存在
する場合、これはアミド化反応に関して文献から知られ
る誘導体であってもよい。たとえば可能な誘導体は一般
式■の化合物とシリル化合物、たとえばトリメチルクロ
ロシランまたはビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ドとの反応で生成するシリル誘導体である。この反応が
アミノ基において活性化された化合物を用いて行われる
場合、不活性溶剤、たとえば塩化メチレン、テトラヒド
ロ７ランまたはジメチルホルムアミドを用いることが有
利である。

一般式■の化合物の生理学的に受容できる酸付加塩は例
えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸または有
機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸ｔ　ｔハマレイン酸）などの塩である。

一般式■および■の化合物は文献から公知であシ、また
、文献に開示された公知の方法によ）製造できる。

本発明によシ得られた一般式■の化合物類およびその生
理学的に受容できる酸付加塩類はダラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌の双方に対して極めて高い抗菌作用を有する
。

一般式Ｉの化合物類はまた、イニシリナーゼおよびセフ
ァロスポリナーゼを産生ずる菌に対しても予期しえない
すぐれた活性を有する。更に、これらの化合物類は極低
毒性ならびにすぐれた薬理特性を有するので、有用な化
学療法剤となる。

従って、本発明の他の目的は、本発明の化合物を１種類
以上含有する、細菌感染の治療用医薬製剤を提供するこ
とである。

本発明による化合物類はイエシリン類、セファロスポリ
ン類またはアミノグリコシド９類からなる群から選択さ
れるその他の活性成分と併用することもできる。

一般式■の化合物類およびその生理学的に受容できる讃
付加塩類は経口、筋注または静注などによ）投与できる
。活性成分として一般式Ｉの化合物を１種類以上含有す
る医薬製剤は、式■の化合物を増量剤、乳化剤、滑沢剤
、矯味矯臭剤、着色剤または緩衝剤のような薬物学的に
受容できる担体または希釈剤と混合し、そして、この混
合物を例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または非経
口投与用の懸濁液あるいは溶液のような適当な剤形に製
剤することによって調製される。

前記の担体または希釈剤は例えば、トラガヵント、乳糖
、タルク、寒天、ポリグリコール類、エタノールおよび
水である。緩衝物質は例えば、Ｎ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジェタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−イ
ンジル７エネチルアミン、ジエチルアミンおよびトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような有機化合物
類またはリン酸塩緩衝液、炭酸ナトリウムおよび重炭酸
ナトリウムのような無機化合物類である。非経口投与用
の好適な剤形は緩衝物質を有する、または有しない水性
懸濁液または水溶液である。また、活性成分はその−Ｊ
ま、担体あるいは希釈剤なしに、例えば、カプセル剤の
ような適当な剤形で投与することもできる。

一般式Ｉの化合物またはその生理学的に受容できる酸付
加塩の好適な投与量は体重約６０時の成人の場合、約０
．４〜２０１７日、好ましくは、０．５〜４ｇ／日であ
る。

１回で、または、一般的には、多数回に分けて投与する
ことができる。１回投与の場合、約５００〜１０００ダ
、好ましくは、約１００〜５００■の量の活性成分を含
有できる。

一般式■において、Ｒ１が水素を示し、そしてＺがＯＨ
を示す化合物は文献上公知である。

即ち、　Ｒａ （α）　Ｒ２＝−Ｃ−ＣＯＯＨ ■ Ｒｈ （式中、ＲａおよびＲｈはＣ１−０４−アルキルまたは
Ｃ５−０７−シクロアルキリデンである）およびＡ；）
　リ−Ｃ□−Ｃ４−アルキルアンモニウムである化合物
は西独特許公開公報第２，９４３，４３７号に開示され
ている；また、 （１）Ｒ２＝Ｃ□−０４−アルキル、アリル、ゾテー２
−ニル、ブチ−３−ニルまたは基 Ｒ／　−５−Ｒ／／ ０ＯＨ （式中　Ｒ／およびＲ“は水素、メチル、エチルあるい
は一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキリデンを示す
）およびＡ＝ｌ−メチル−１−ピロリジニウムである化
合物は西独特許公開公報第３．３０７，５５０号に開示
されている。

本発明により製造できるシン化合物の下記の実施例は本
発明を更に例証するものである。本発明は下記の実施例
によシ限定されることはない。

実施例１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノアセトアミド）−３−）リエチル
アンモニオメチルセ７エー３−エム−４−カルボキシレ
ート 方法（α） ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シンーメトキシイミノアセトアミド〕セファロスポラン
酸２．２８ｇ（５ミリモル）をクロロホルムｌＱｄに懸
濁させ、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド３ｇ（２，８１４Ｉｅ１５ミ！ｊモル）
を添加後、完全な溶液が得られるまで、この懸濁液を室
温で１．５時間攪拌した。次いでトリメチルヨービシ２
ン２．８１（１，９１ｊ、１４ミリモル）を添加し、こ
の混合物を更に１５分間攪拌した。溶剤を真空中で除去
し、樹脂状残留物をアセトニトリル１０１Ｌｌに溶解さ
せた。アセトニトリル３ｄに溶解させたトリエチルアミ
ン１．４１１７（１０ミリモル）および水０．２ｄをθ
〜５Ｃで連続的に添加し、次いで、この混合物を冷却す
ることなく室温で２時間攪拌した。その後、氷３Ｉｉを
添加し、この暗黒色の溶液を容量が約５ゴになるまで真
空中で濃縮した。重炭酸ナトリウムを添加することによ
ってｐＨ値ｔ６にあわせ、少量の不溶物を沖去し、Ｆ液
をシリカゲル（“Ｌｏｈａｒ−Ｃ”調製済カラム、メル
ク社製、タイプ１０４０２）：ｒ：アセトン／水（３：
　１　）溶離剤によ少クロマトグラフした。生成物含有
画分を凍結乾燥し無色の非晶質固体として標記化合物を
０．９８ｉ　（収率：　３９−５　％　）得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）　：　＝δ１．２−１
．８（ｍ、　９Ｈ。

ＣＨ２ＣＨ，）、　３．１−３．７（ｍ、　６Ｉ（、Ｃ
Ｈ２ＣＨ３）、　３．５−３．８（’Ｉ２Ｈ，ＢＣＨ２
）、４．２５（ＪＰ、３Ｈ，０ＣＨ３）。

４．５２および４．８６（ＡＢ９．Ｊ＝１４Ｈ２，２Ｈ
，ＣＨ２ＮΦ）。

５．４８および５．９１（各々１つのｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
２ラクタム−Ｈ）、７．４２酵（ｔ、ＩＨ，チアゾール
−Ｈ）。

Ｒ１が水素であシ　Ｒ２がメチルであシ、そして、２お
よびＡが下記の表１に示したとう）のものである一般式
■に対応する化合物を実施例１と同様な方法によシ非晶
質固体として得た。

実施例６ ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−シン
−メトキシイミノアセトアミド）−３−（）リール−プ
ロピルアンモニオメチル）セフェ−３−エム−４−カル
ボキシレート 方法す 溶液Ａ ７−アミノ−３−ヨードメチルセフェ−３−エム−４−
カルボン酸１．０２．９（３ミリモル）を。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｉ１に懸濁させ、ト
リールーソロピルアミン１．２９Ｊｌ（９ミリモル）を
添加し、そして、この混合物を室温で２時間攪拌した。

（ＴＬＣによ）反応の進行状況を監視しも）溶液Ｂ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シンー
メトキシイミノ酢＃０．８Ｎ（４ミリモル）を１−ヒド
ロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物０．６１．９
（４ミリモル）およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド０．８６５Ｊ９（４，２ミリモル）と共にジ
メチルホルムアミド１５−に溶解させた。この溶液を３
時間攪拌し、そして、沈殿したジシクロヘキシル尿素を
沖去した。

浴液ＢをＯＣで溶液Ａに滴加し、次いでこの混合物を室
温で４時間攪拌した（反応の進行をＴＬＣでモニターし
た）。真空中で濃縮した。残留物を少量のアセトン／水
（３：１）混液に油解させ、同じ溶離剤を用いてシリカ
ゲル（’　Ｌｏｂａｒ−Ｃ”カラム）でクロマトグラフ
した。生成物含有画分を凍結乾燥し、はぼ無色の非晶質
固体を０．４４ＪＦ得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＦ３Ｃ０２Ｄ）　：δ＝１．８０−１
．４０　（ｔ、　９Ｈ。

Ｊ’＝６Ｈｚ、Ｎｐｒｏｐ３）、１．５０−２．３５（
ｍ、６Ｈ。

Ｎｐｒｅｒｐ３）、３．０−３．６５（ｍ、　６Ｈ，Ｍ
ｐｒｏｐ３）、　３．７６（ｂｙ、ＪＦ、２ｎ、５ＣＨ
２）、４．２３（’＊３Ｈ，ｏｃｎ３）。

４．４０−５．１０　（ＡＢ　ｑ−２Ｈ−Ｊ＝１４　Ｈ
ｚ　−ＣＨ２Ｎｅ）　−５，４６および５．９６（各々
１つの’　＊　Ｊ”５　Ｈ”　ｇ　７クタムーＨ）、　
７．４３（ＪＰ、　Ｉｎ、チアゾール）。

Ｒ１が水素であシ、２がＣＨであシ、そして、Ｒ２およ
びＡが下記の表２に示したと５シのものものである、一
般式■に対応する化合物を実施例６と同様な方法により
非晶質固体として得た。

式中の、Ｒ１が水素であシ、そして、Ｒ２，ＺおよびＡ
が下記の表３に示すとぅ夛のものである、一般式■に対
応する化合物を実施例６と同様な方法によ）非晶質固体
として得た。

（ハ） ７ｎす 実施例３８ ７−（２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−シン
−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミド）−３−
）リメチルアンモニオメチルセ７エー３−エム−４−カ
ルボキシレート 方法す 溶液Ａ ７−アミノ−３−ヨードメチルセフェ−３−エム−カル
ボン酸６８０１ｎ９（２ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３０ｉ１に懸濁させ、トリメチルアミン（
３５４１に９．６ミリモル）のジメチルホルムアミド（
１０１ｄ）溶液を添加し、そして、この混合物を室温で
２時間攪拌した。

溶液Ｂ ２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−シン−
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）酢酸９６３
■（３ミリモル）、Ｎ、　Ｎ／−ジシクロへキシルカル
ボジイミド６１８１ｖ（３ミリモル）およびｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物４０５１１１ｐ（３ミリ
モル）をジメチルホルムアミド９に溶解させ、この溶液
を室温で２時間攪拌した。

沈殿物を戸去した。

溶液ＢをＣＣで溶液Ａに滴加した。この混合物を室温で
１６時間攪拌した。得られた溶液をジエチルエーテル２
５０１１１に注ぎ入れ、沈殿物を吸引ｐ去し、そして、
ジエチルエーテルで洗浄した。

得られた褐色の固体をトリフルオロ酢酸１０ｍに溶解さ
せ、この溶液を室温で１時間攪拌した。トルエン２０１
１７を添加した後、蒸発乾固させた。残留物を少量のア
セトン／水（３：１）混液に溶解させ、そして、アセト
ン／水（３：１）混液を溶離剤として用いシリカゲルで
クロマトグラフした。

生成物含有画分を凍結乾燥し、無色の非晶質固体を１２
０ダ得喪。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ’３Ｃｏ□Ｄ）：δ＝３．３３（、
？、　９Ｈ。

ＮＭ　ｇ　ａ　）　−３，８０（ｈＪＰ、２Ｈ−ＳＣＨ
２）　−４，５０−４，８６（ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈ２
，２Ｈ，ＣＨ２Ｎｅ）、　５．１０（＃、　２Ｈ。

ＣＨ２Ｃｏ２）、５．４６および５．９６　（各々１つ
のｄ。

Ｊ　＝　５　Ｈｚ　、２ラクタム−Ｈ）　、　７．４３
ｐＩｍ（ｚ、　ＩＨｔチアゾール）。

式中のＲ１が水素であシ、ＺがＣＨであシ、そして　Ｒ
２およびＡが下記の表４に示されるとぅ）のものである
一般式Ｉに対応する化合物を実施例３８と同様な方法に
より得た。

式中のＲが水素であシ、ＺがＣＨであシ、そして、Ｒ２
およびＡが下記の表５に示されるとぅシのものである一
般式■に対応する化合物を実施例１、方法αまた紘実施
例６、方法すと同様な方法によ）得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式ｌで示されるセファロスポリン誘導体
   またはその生理学的に受容できる酸付加塩。 １ 〔式中、Ｒ１は水素またはメトキシを示す；Ｒ２は水素
   、置換または非置換０１〜 Ｃ６−アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ６−アルケ
   ニル、ＣＡ−Ｃ−アルキニル、０３〜Ｃ７−シクロ　６ ３ ■ ４ （ここで、ｍおよびルは各々０または１を示す；Ｒ３お
   よびＲ４は同一であるか、または異なシ、水素、アリー
   ルまたは０１〜Ｃ４−アルキル基を示すか、または　Ｒ
   ３およびＲ４が結合している炭素原子と共にメチレンま
   たはＣ５−０７−シクロアルキリデン基を形成し、そし
   て、該００〜Ｃ４−アルキル基および０３〜Ｃ７−シク
   ロアルキリデン基は更にモノ置換あるいはポリ置換され
   ていてもよい：Ｒ５は−ＣＯＯＨ，ＯＮまたは−ＣＯＮ
   Ｈ２基を示す。） を示す； Ａは随意に置換された脂肪族または環状アンモニオ基を
   示す： ２はＣＨ，ＣＰ、Ｃｏノ、ＣＢｒ１たはＮを示す；Ｒ２
   ０基はシン位置に配置されている。〕（２）一般式■の
   セフェム化合物またはその生理学的に受容される酸付加
   塩の製造方法であって、該方法は、 （α）　一般式■の化合物またはその塩うシのものであ
   る；Ｒ６は式■の基Ａに対応する塩基で置換できる基を
   示す。）をこの塩基と反応させ、そして （イ）保護基が存在すれば、保護基を除去し；そして、 （ロ）所望によシ、得られた生成物を生理学的に受容で
   きる酸付加塩に転化する： （ｂ）　一般式■の化合物 １ （式中、Ｒ１およびＲ６は一般式■で定義したとうシの
   ものである；Ｒ７は水素またはアミン保映基を示す。）
   を式■で定義された基Ａに対応する塩基と反応させ一般
   式■で示される化合物 １ （式中、Ｒ１，Ｒ８およびＡは前記のとぅルの意味を有
   する。） を生成し、そして、 （１）アミン保護基が存在すれば該保護基を除去し、そ
   して、 （Ｉｔ）　式■の化合物（式中、Ｒ８は水素を示す。）
   をその１まの形で、または、反応性誘導体の形で、一般
   式Ｖの２−シン−オキシイミノ酢酸 （式中、Ｒ２および２は前記の意味を有する）またはカ
   ルボニル基が活性化されたこの化合物の誘導体と反応さ
   せ、そして、 （イ）保護基が存在すれば保護基を除去し、そして、 （ロ）所望によ多、得られた一般式■の生成物を生理学
   的に受容できる酸付加塩に転化する、ことを特徴とする
   前記製造方法。 （３）　ｆｆｉ換基Ｒの核置換は基Ａに対応する塩基の
   存在下および）’Ｊ−Ｃ□〜Ｃ４−アルキルヨードシラ
   ンの存在下で行なわれる特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 （４）トリーＣ１〜Ｃ４−アルキルミードシランはトリ
   メチルヨードシランまたはトリエチルヨービシ２ンであ
   る特許請求の範囲第３項記載の方法。 （５）　一般式■のセフェム誘導体を含有する、細菌感
   染に対して活性な医薬製剤。 （６）ｚがＣ）Ｉを示し、そして　Ｒ１が水素を示す場
   合、 （α）Ａは）＋７−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアンモニウム
   （式中、ＲαおよびＲｈはＣ□〜Ｃ４−アルキルまたは
   ０３〜Ｃ７−シクロアルキリデンである）であることは
   できない；または （ロ）Ａは１−メチル−１−ピロリジニウムであること
   はできず、また、Ｒ２は０１〜Ｃ４−アルキル、アリル
   、フチ−２−ニル、フチ−３−ニル＼ Ｒ〃 （式中、Ｒ′およびＲ“は水素、メチルまたはエチルで
   あるか、または−緒になって０３〜Ｃ５−シクロアルキ
   リデンを示す）であることはできない、ことを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載のセフェム化合物。