JPS62215594A - ３，７―ジ置換―３―セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は新規な３．７−ジ置換−３−セフェム化合物
およびその塩に関する。

さらに詳細には、この発明は抗菌作用を有する新規な３
．７−ジ置換−３−セフェム化合物およびその塩、それ
らの製造法、それらを有効成分とする細菌感染症予防・
治療剤に関する。

［発明の目的］ すなわら、この発明の一つの目的は、多くの病原菌に対
して強い抗菌活性を示し、抗菌薬として有用な新規３．
７−ジ置換−３−セフェム化合物およびその塩を提供す
ることである。

この発明のもう一つの目的は、新規な３．７−ジ置換−
３−セフェム化合物およびその塩の製造法を提供するこ
とである。

この発明のさらにもう一つの目的は、有効成分として前
記３．７−ジ置換−３−セフェム化合物およびその塩を
含有してなる細菌感染症予防・治療剤を提供することで
ある。

［発明の構成］ この発明による３、７−ジ置換−３−セフェム化合物は
新規化合物であり、下記一般式（Ｉ）で示すことができ
る。

［式中、Ｒはアミン基または保護されたアミン基、 Ｒ２は水素またはヒドロキシ保護基、 Ｒ３はカルボキシ基、ＣＯＯ■または保護されたカルボ
キシ基、 Ｙは式： （式中、Ｒは低級アルキル基、 Ｒ５は水素、またはヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基で置換きれた低級アルキル基を意味する）で示
される基、 Ｘは酸残基、 ｎは０または１を意味し、 Ｒ３がＣ００ｅである場合にはｎは０を意味し、Ｒ３が
カルボキシ基または保護されたカルボキシ基である場合
にはｎは１を意味するコ。

この明細書において使用するｒシン異性体」とは、式： （式中、Ｒ２は前と同じ意味）で示される立体特異性部
分構造を有する化合物（Ｉ）を意味するものとする。

目的化合物（１）の好適な塩類は常用の無毒性塩類であ
り、無機塩基との塩、その例として、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩；有機塩基との塩、その例として、例えばトリエ
チルアミン塩、とリジン塩、ピッリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機アミン塩等；例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；例
えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付
加塩または有機スルホン酸付加塩；例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩等のような塩基との塩または酸付加塩が挙
げられる。

この発明の目的化合物（！）またはその塩は、下記製造
法によって製造することができる。

（Ｉ） またはアミノ基における その反応性誘導体または その塩 またはその塩 鳳ａＳ組主 またはその塩 （Ｉｂ） またはその塩 聚産盈ユ またはその塩 またはその塩 製造法４ またはその塩 またはその塩 聚ｊ０礼互 ↑ またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ”　、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞ
れ前と同じ意味であり、 Ｒ１は保護されたアミノ基、 Ｒ２はヒドロキシ保護基、 Ｒ３は保護されたカルボキシ基、 Ｒシはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意
味する）。

この発明の原料化合物中、化合物（ｍＶ）は新規であり
、化合物（ｎａ）、（Ｉｌｂ）および＜Ｉｔ／）は下記
反応式で示される製造法または常法によって製造するこ
とができる。

梨Ｗ組Δ （Ｖ） またはその塩 （■） またはその塩 （■） またはその塩 （Ｉ［ａ） またはその塩 製造法Ｂ （ＩＸ） またはその塩 ａ （Ｘ） またはその塩 （ＸＩ） またはその塩 （Ｉｂ） またはその塩 １産皇工 （ＸＩ［） またはその塩 （ＸＩＩ［） またはその塩 （ＩＶ） またはその塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、ＸおよびＹはｂ それぞれ前と同じ意味であり、 Ｙａは式： Ｒ６は保護されたアミノ基を意味する］。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を、以下詳細に述べる。

ｒ低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

ｒ高級」とは、特に指示がなければ、炭素原子７〜２０
個を意味するものとする。

好適な１保護きれたアミノ基」としては、ペニシリンお
よびセファロスポリン化合物に使用される慣用のアミノ
保護基によって置換されたアミノ基、その例として、下
記のようなアシル基、例えばベンジｊ呟ベンズヒドリル
、トリチル等のモノ−（またはジまたはトリ）フェニル
（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、
例えば１−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イ
ル等の低級アルフキ、ジカルボニル（低級）アルキリデ
ン基またはそのエナミン型互変異性体、例えばジメチル
アミノメチレン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン
基等が挙げられる。

好適な１アシル基」としては、カルバモイル基、脂肪族
アシル基、芳香族アシル基、複素環アシル基および芳香
族基または複素環基で置換された脂肪族アシル基が挙げ
られる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ
ノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルフキジカルボニル基、例えばアクリロイ
Ｊ呟　メタクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の（Ｃ−Ｃ
’）−シクロアルカシカ３フ ルボニル基、アミジノ基等のような飽和または不飽和の
、非環式または環式アシル基が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、例えばベンゼンスルホ
ニル、トシル等のアレンスルホニル基等が挙げられる。

複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘ
キサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基のよう
なアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフェニル
（低級）アルコキシカルボニル基のようなアル（低級）
アルフキジカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、
フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

複素環基で置換きれた脂肪族アシル基としては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が挙げられる。

これらのアシル基はきらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルオキシル等の
低級アルキル基、例えば塩素、臭素、沃素、フッ素のよ
うなハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
、ルオキシ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチ
オ基、ニトロ基等のような１個以上の適当な置換基で置
換されていてもよく、そのような置換基を有する好まし
いアシル基としては、例えばクロロアセチル、ブロモア
セチル、ジクロロアセチノ呟トリフルオロアセチル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
基、例えばクロロメトキシカルボニル シカルボニル、２．２．２−トリクロロエトキシカルボ
ニル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
フキジカルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカル
ボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベ
ンジルオキシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは
低級アルコキシ）フェニル（低級）アルフキジカルボニ
ル基等が挙げられる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、ペニシリ
ンまたはセファロスポリン化合物に常用されるエステル
化きれたカルボキシ基が挙げられる。

「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル
部分」としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル
、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、
イ列えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステル
、エトキシメチルエステル、インプロポキシメチルエス
テル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチ
ルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステ
ル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アル
キルエステル、例えばカルボキシメチルエステル、２−
カルボキシエチルエステル、３−カルボキシプロピルエ
ステル等のカルボキシ置換（低級）アルキルエステル、
例えば第三級ブトキシカルボニルメチルエステル、２−
第三級フトキシ力ルポニルエチルエステル、３−第三級
ブトキシ力ルポニルブロビルエステル等の低級アルコキ
シカルボニル置換（低級）アルキルエステルのような保
護きれたカルボキシ置換（低級）アルキルエステル、例
えば２−ヨードエチルエステル、２、２．２−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル、例えばアセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシプロルエステル、ブチリル
オキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキ
シメチルエステル、１（または２）−アセトキシエチル
エステル、１（または２または３）−アセトキシプロピ
ルエステル、１（または２または３または４）−アセト
キシエチルエステル、１（または２）−プロとオニルオ
キシエチルエステル、１（または２または３）−プロピ
オニルオキシプロビルエステル、１（または２）−ブチ
リルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチ
リルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイ
ルオキシエチルエステル、１（＊たは２）−ヘキサノイ
ルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシエチルエ
ステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３
．３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（ま
たは２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等の低級
アルカノイル基・キシ（低級）アルキルエステル、例え
ばヘプタノイルオキシメチルエステル、オクタノイルオ
キシメチルエステル、ノナノイルオキシメチルエステル
、デカノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオ
キシメチルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル
、トリデカノイルオキシメチルエステル、ミリストイル
オキシメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチル
エステル、バルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタ
デカノイルオキシメチルエステル、ステアロイルオキシ
メチルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエステル
、エイコサノイルオキシメチルエステル、１（または２
）−ヘプタノイルオキシエチルエステル、１（または２
）−オクタノイルオキシエチルエステル、１（または２
）−ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）
−デカノイルオキシエチルエステルたは２）−ウンデカ
ノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ラウロ
イルオキシエチルエステル、１（または２）−トリデカ
ノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ミリス
トイルオキシエチルエステル、１（・または２）−ペン
タデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−
バルミトイルオキシエチルエステル、１（または２）−
ヘプタデカノイルオキシエチルエステル チルエステル、１（または２）−ノナデカノイルオキシ
エチルエステル、１（または２）−二イフサノイルオキ
シエチルエステル等の高級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメ
チルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル シカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−メト
キシカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）
−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（また
は２）−プロポキシカルボニルオキシエチルエステル、
１（または２）−イソプロポキシカルボニルオキシエチ
ルエステルエチルエステル、１（または２）−イソブト
キシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）
−第三級ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１
（または２）−へキシルオキシカルボニルオキシエチル
エステル、１（または２または３）−メトキシカルボニ
ルオキシプロピルエステル、１（または２または３）−
エトキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（また
は２または３）−イソブロポキシ力ルポニルオキシブロ
ビルエステノ呟　１（または２または３または４）−エ
トキシカルボニルオキシブデルエステル、１（または２
または３または４）−ブトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１（または２または３または４または５）−
ペンチルオキシ力ルポニルオキシペンテルエステル、１
（または２または３または４または５）−ネオペンチル
オキシカルボニルオキシペンチルエステル、１（または
２または３または４または５または６）−エトキシカル
ボニルオキシヘキシルエステル等の低級アルフキジカル
ボニルオキシ（低級）アルキルエステル、例えば（５−
メチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル
）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１．３
−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル、（５−プ
ロピル−２−才キソー１．３−’；オキソールー４ーイ
ル）エチルエステル等の（５−低級アルキルー２−オキ
ソ−１、３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）アルキ
ルエステル、例えばメシルメチルエステル、２−メシル
エテルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル、例えばベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−二トロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３．５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の、１個
以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジ
またはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのよう
な１個以上の置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエス
テル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の１個以上の適当な置換基を有していてもよい
アリールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素
環エステル等が挙げられる。

好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、沃素等が挙
げられる。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のような炭素原千１〜６個を有する直
鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられるが、好ましいも
のは炭素原子１〜３個を有するものである。

好適な「酸残基、としては、アシルオキシ、アシド、ハ
ロゲン等が挙げられ、「アシルオキシ基」のアシル部分
およびハロゲンについては上に例示したものを参照すれ
ばよい。

好適な「ヒドロキシ保護基」またはｒ保護きれたヒドロ
キシ基」の「ヒドロキシ保護基ｊとしては、前記アシル
基、例えばベンジル、トリチル等のアル（低級）アルキ
ル基、例えば１−メチル−１−メトキシエチル、メトキ
シプロピル等の低級アルコキシ（低級）アルキル基、テ
トラヒドロピラニル基等が挙げられる。

目的化合物（１）の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。

Ｒ１の好ましい実施態様は、アミノ基またはアル（低級
）アルキルアミノ基、きらに好ましくはアミノ基または
モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキル
アミノ基、最も好ましくはアミン基またはトリチルアミ
ノ基； Ｒ２の好ましい実施態様は、水素、アシル基、アル（低
級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基ま
たはテトラヒドロピラニル基、さらに好ましくは水素ま
たはテトラヒドロピラニル基； Ｒ３の好ましい実施態様はカルボキシ基、Ｃ００ｅ、ア
ル（低級）アルフキジカルボニル基、さらに好ましくは
カルボキシ基、ｃｏｏｅまたはベンズヒドリルオキシカ
ルボニル基； Ｙの好ましい実施態様は、１−メ′チルー１−ピロリジ
ニウム、１−エチル−１−ピロリジニウム、１−メチル
−１−ピペリジニウム、１−メチル−１−（３−ピロリ
ニウム）、１−メチル−２−ヒドロキシメチル−１−ピ
ロリジニウム、１−メチル−２−カルバモイルオキシメ
チル−１−ピロリジニウムまたは１−メチル−２−ヒド
ロキシエチル−１−ピロリジニウムである。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

梨ｍｍｌ 目的化合物（１）またはその塩は、化合物ＣＩ）または
アミン基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化
合物（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性
誘導体またはその塩と反応させることにより製造するこ
とができる。

化合物（Ｉ）のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物（Ｉ）とアルデヒド、ケトン等のような
カルボニル化合物との反応によって生成するシップの塩
基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（
Ｉｔ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ
（トリメチルシリル）アセトアミド等のようなシリル化
合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（
Ｉ［）と＝塩化燐またはホスゲンとの反応によって生成
する誘導体部が挙げられる。

化合物（ＩＩ）および（１［）の好適な塩としては、例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、または例
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩のような酸付加塩；例えばナトリウム塩、カリウム塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニ
ウム塩；例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。

その好適な例としては、酸塩化物、酸アジド；例えばジ
アルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換諮れた燐酸、ジアル
キル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、
例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸
または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対象酸無水物；イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール
またはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチルＣ（Ｃ）１３）２Ｎ−ｃｕ−］エステＪ
呟　ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−二トロフ
ェニルチ才エステル、ｐ−タレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステル等の活性化エステル、または例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ
）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−
Ｉ　Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキン化合物
とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は
、使用きれる化合物（Ｉ［）の種類によってそれらの中
から任意に選択することができる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ピリジンのような慣用の溶媒中で行われるが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの慣
用の溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（ＩＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応
に使用する場合、反応をＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシル
カルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′　−モリホ
リノエチル力ルポジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ、Ｎ’　−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　
−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメデルアミノプロピル）カルボジイミド：　Ｎ
、Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミタソール）；ペ
ンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ
ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシア
セチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐
酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピ
ル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化
チオニル；塩化オキザリル；トリフェニルホスフィン；
２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム
塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキ
サゾリウムヒドロキシド分子内塩：１−（Ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−’７０ローＩＨ−ベン
ゾトリアゾール；ジメチルホルムアミドと塩化チオニル
、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応により調製したい
わゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の存
在下に行うのが好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の
ような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい
。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

この反応においては　Ｒ２のヒドロキシ保護基がこの製
造法の反応中または後処理工程中に脱離される場合もこ
の反応の範囲内に包含きれる。

製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）について例示したものと同じものが挙げら
れる。

この脱離反応の好適な方法としては加水分解、還元等の
ような常法が挙げられる。

（ｉ）加水分解 加水分解は酸の存在下に行うのが好ましい。

好適な酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、メタンスルホン酸、ベンセンスルホン酸１．　ｐ
　−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イオン交換樹
脂等が挙げられる。トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸をこの反応に使用する場合
、例えばアニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下に反応
を行うのが好ましい。

さらに、上記酸の代りに三フフ化ホウ素、三フッ化ホウ
素エーテル付加化合物、三塩化アルミニウム、五塩化ア
ンチモン、塩化第二鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン、
塩化亜鉛等のようなりューイス酸をこの反応に使用する
こともでき、リューイス酸を使用する場合には、例えば
アニソール等の陽イオン捕捉剤の存在下に反応を行うの
が好ましい。

加水分解は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、第三級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、塩化メデレンのような反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中
で行われ、さらに上記の酸もそれらが液体であれば溶媒
として使用することができる。

この加水分解の反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし若干加温した温度で反応が行われる。

（ｉ）還元 還元は化学的還元および接触還元を含む常法により行わ
れる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海面、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドバンジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー銅、ウル
マン鋼等の銅触媒等のような常用の触媒である。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。

さらに、化学的還元に使用される上記酸が液状である場
合には、それらを溶媒として使用することもできる。さ
らにまた、接触還元に使用される好適な溶媒としては、
上記溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のような慣用の溶媒、またはそれらの
混合物が挙げられる。

この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。

カルボキシ保護基のこの脱離反応においては、この製造
法の反応中または後処理工程中に同時に、Ｒ１の保護き
れたアミノ基が遊離アミノ基に変化するか、またはＲ２
のヒドロキシ保護基が脱離する場合もその範囲内に包含
される。

１盗盈１ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ＞または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（１（りおよび（Ｉｄ）の好適な塩としては、化
合物（１）について例示したようなものと同じものが挙
げられる。

化合物（Ｉｃ）のヒドロキシ保護基のこの脱離反応は上
記ＥｆｉＸｉの方法と同様にして行うことができ、従っ
て使用する試薬および例えば溶媒、反応温度等の反応条
件については思ｊＥ法」、の説明を参照すればよい。

この脱離反応において　Ｒ１の保護されたアミノ基およ
び／またはＲ３の保Ｎきれたカルボキシ基が、この製造
法の反応中または後処理工程中に、対応する遊離アミノ
基および／または遊離カルボキシ基に変化する場合もそ
の範囲内に包含される。

製造法４ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ＠）または
その塩を、アミン保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｆ）の好適な塩類としては、
化合物（Ｉ）について例示したようなものと同じものが
挙げられる。

この脱離反応は加水分解；還元；リューイス酸を使用す
る脱離；化合物（Ｉｅ）をイミノハロゲン化剤、次いで
イミノエーテル化剤と反応きせ、必要に応じて、生成す
る化合物を加水分解に付す脱離法等のような常法に従っ
て行われる。

これらの方法中、「化合物（Ｉｓ）をイミノハロゲン化
剤、次いでイミノエーテル化剤と反応させ、必要に応じ
て生成する化合物を加水分解に付す脱離法、が好ましい
方法である。

好適なイミノハロゲン化剤としては、例えば三塩化溝、
五塩化溝、三臭化燐、五臭化溝等のハロゲン化燐、オキ
シ塩化燐、塩化チオニル、ホスゲン等が挙げられる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

化合物（Ｉｅ）が４位に遊離カルボキシ基を有する場合
には、遊離カルボキシ基をこの反応前に例えば塩化トリ
メチルシリル、トリメチルシリルアセトアミド、ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル化剤で保護
してこの反応を行うのが好ましい。

このようにして得られた反応生成物と反応させる好適な
イミノエーテル化剤としては、アルフーＪＬ−、金属ア
ルコキシド等が挙げられる。好適なアルコールとしては
例えばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプ
ロパツール、ブタノール、第三級ブタノール、１．３−
ブタンジオール等のアルコールが挙げられ、これらは例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ等のアルコキシ基で置換されていてもよい。

好適な金属アルフキシトとしては、例えばナトリウムア
ルコキシド、カリウムアルコキシド等のアルカリ金属ア
ルフキシト、例えばカルシウムアルフキシト、バリウム
アルフキシト等のアルカリ土類金属アルフキシト等が挙
げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

このようにして得られる生成物は、必要に応じて加水分
解に付す、加水分解は上記で得られる反応混合物を水中
に注ぐことにより容易に行われるが、予め水に例えばメ
タノール、エタノール等の親水性溶媒、例えばアルカリ
金属炭素水素塩、トリアルキルアミン等の塩基または例
えば希塩酸、酢酸等の酸を加えておいてもよい。

反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種類および
上記脱離法の種類によって適宜選択すればよく、この反
応は冷却下、常温またはわずかに加温する程度温和な条
件下に行うのが好ましい。

この発明においては、保護されたカルボキシ基が反応中
または後処理中に、反応条件および保護基の種類によっ
て遊離カルボキシ基に変化する場合もその範囲内に包含
される。

加水分解法としては酸または塩基を使用する方法等が挙
げられる。これらの方法は脱離すべきアシル基の種類に
よって選択すればよい。

好適な酸としては、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホンＬｐ−トルエンスルホン酸、塩厳等の
有機酸または無機酸が挙げられる０反応に適する酸は脱
離すべきアシル基の種類によって選択することができる
。脱離反応を酸で行う場合、溶媒の存在下または溶媒を
存在させずに反応を行うことができる。好適な溶媒とし
ては、有機溶媒、水またはそれらの混合物が挙げられる
。トリフルオロ酢酸を使用する場合、脱離反応をアニソ
ールの存在下に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸
化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウ
ム等のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、
例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属
酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の
アルカリ土類金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウム
、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等の
ような無機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピッリン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１．５−ジアザビ
シクロ［４，３，０］］ノンー５−エン１．４−ジアザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン、１．５−ジアザビシ
クロ［５，４，０１ウンデンセン−５等のような有機塩
基がその例として挙げられる。塩基を用いる加水分解は
しばしば水または親水性溶媒またはそれらの混合物中で
行われる。

還元法としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水
素化ホウ素アルカリ金属による還元、接触還元等がその
例として挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないしは
加温下に反応が行われる。

この脱離反応においては、この製造法の反応中または後
処理工程中同時にＲ３の保護きれたカルボキン基が遊離
カルボキシ基に変化する場合およびＲ２のヒドロキシ保
護基が脱離する場合もその範囲内に包含される。

１産菫１ 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（ｍＶ）または
その塩を還元することにより製造することができる。

化合物（Ｉｇ）および（ＩＶ）の好適な塩としては、化
合物（Ｉ）について例示したようなものと同じものが挙
げられる。

↑ この反応は−Ｓ−の−Ｓ−への変換に適用される常法、
例えば、三塩化溝、塩化第一スズと塩化アセチルとの組
合わせ、例えば沃化ナトリウム等のアルカリ金属沃化物
と例えば無水トリフルオロ酢酸等の無水トリハロ酢酸と
の組合わせ等を使用することにより行うことができる。

この還元は通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ヘキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチルのような溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼきない溶媒であれば、その他のいかなる
溶媒中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

この発明の原料化合物製造法を以下詳細に説明する。

進法Ａ−１工程 化合物（■）またはその塩は、化合物（Ｖ）またはその
塩を化合物（Ｗ）またはその塩と反応させることにより
製造することができる。

化合物（Ｖ）、（Ｖｌ）および（■）の好適な塩につい
ては、化合物（１）について例示したものを参照すれば
よい。

この反応は水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホルム
、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、メ
タノール、エタノール、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で行えばよいが
、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいか
なる有ｍ溶媒中でも反応を行うことができ、強い極性を
有する溶媒中で行うのが好ましい、溶媒中、親水性溶媒
は水との混合物として使用してもよい。

この反応は中性付近の媒質中で行うのが好ましい、化合
物（Ｖ）を遊離の形で使用する場合、塩基の存在下、例
えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、ア
ルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、トリアルキル
アミンのような有機塩基等の存在下に反応を行うのが好
ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。

この反応は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化物、例えばチオシアン酸ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウム等のアルカリ金属チオシア
ン酸塩等の存在下に行うのが好ましい。

製造法Ａ−第２工程 化合物（■）またはその塩は、化合物（■）またはその
塩を還元することにより製造することができる。

化合物（■）の好適な塩については、化合物（Ｉ）につ
いて例示したようなものを参照すればよい。

この還元は前記聚産迭１と同様にして行うことができる
。

造　Ａ−３工程 化合物（Ｉ［ａ）またはその塩は、化合物（■）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（Ｉｌａ）の好適な塩については、化合物（Ｉ）
について例示したようなものを参照すればよい。

この脱離反応は前記’ＡｊＥ陳」、と同様にして行うこ
とができる。

造　　Ｂ−１工程 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）またはそ
の塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。

化合物（ＩＫ）および（Ｘ）の好適な塩類としては、化
合物（Ｉ）について例示したものと同じものが挙げられ
る。

化合物（ＥＸ）のカルボキシ保護基のこの脱離反応は、
前記１産迭ユと同様にして行うことができる。

゛　　Ｂ−２工程 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはそ
の塩を化合物（Ｖｆ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。

化合物（ＸＩ）の好適な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示したものと同じものが挙げられる。

この反応は前記１１嵐人二見に１里と同様にして行うこ
とができる。

゛　　Ｂ−３工程 化合物（ｕｂ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）または
その塩をアミン保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

化合物（ｎｂ）の好適な塩類としては、化合物（１）に
ついて例示したものと同じものが挙げられる。

化合物（ＸＩ）のアミン保護基のこの脱離反応は前記ｍ
と同様にして行うことができる。

製造法Ｃ−１工程 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ［）また
はその塩を酸化することにより製造することができる。

化合物（Ｘｌｌ）および＜Ｘｌ［）の好適な塩類につい
ては、化合物（Ｉ）について例示したようなものを参照
すればよい。

↑ この酸化反応は−５−の−Ｓ−への変換に適用される常
法、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢
酸、オゾン、過酸化水素、過沃素酸等のような酸化剤を
使用する方法によって行うことができる。

この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチルのような溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。

反応温度は特に限定されないが、冷却下または常温で反
応を行うのが好ましい。

゛　　Ｃ−２工程 化合物（ｍＶ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ［）ま
たはその塩を化合物（Ｗ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。

この反応は前記１１扱人Ｕエエ１と同様にして行うこと
ができる。

この発明の目的化合物〈！）およびその塩は新規化合物
であり、高い抗菌活性を発揮してグラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌を広汎な病原菌の生育を阻止し、細菌感染症
予肪・治療剤として有用である。

目的化合物の有用性を示すために、この発明の代表的化
合物の抗菌活性を以下に示す。

星座３ｊ■ＬＥ１厘 （Ａ）ｉｔ菫羞 試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により測定した
。

トリプトケース・ソイ・ブロス中各試験菌株を一夜培養
してその一白金耳（生菌数１０８個／鶴）を各濃度段階
の試験化合物を含むハート・インフュージョン寒天（Ｈ
Ｉ−寒天）に接種し、３７℃で２０時間インキュベート
後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をＳｔ／−で表わした
。

（Ｂ）ス艶■皇１ （１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）。

（２）７−［：２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−（１−
メチル−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。

＜Ｃ＞試験結果 Ｍ、１．Ｃ（ｘ／ａｌｌ） 治療用として投与するためには、この発明の目的化合物
（１）およびその塩は、経口、非経口および外用投与に
適した有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のよ
うな医薬として許容される担体と混合して、前記化合物
を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形で使用さ
れる。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような
固体状の形であってもよく、また溶液、懸濁液、シロッ
プ、エマルジョン、レモネード等のような液状であって
もよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、白土、シュークロース、コーン
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生
油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリフール等のよ
うな一般的に使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢および状態、疾患の
種類、使用する化合物（りの種類等によって変化する。

一般的には患者に１日当り１岨〜約４０００ｍｇの間の
量またはそれ以上投与してもよい。

この発明の目的化合物（！）は、平均１回投与量約５０
ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ｍｇ、　
１０００ｍｇ、　２０００ｍｇを病原菌感染症治療に使
用すればよい。

以下この発明を製造例および実施例に従って説明する。

製１」口。

（１）７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体
）（６，５ｇ）の酢酸エチル（４０１ｄ　’）溶液に、
ｍ−クロロ過安息香酸（１，５４ｇ）の酢酸エチル（１
０Ｉａｌ）溶液をｏ’ｃで滴下する。混合物を冷却下２
時間攪拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍｍ　）および水
（１００ｍ１１　）の混合物中に注ぐ。有機層を食塩水
で洗浄して乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をジ
イソプロピルエーテル中で粉砕して、７−４２−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミンデアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル−１−オキシド（シン異性体）　（６
，９０ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ縫−ル）　　’　　２９４０．　１８００．
　１７３０．　１６８０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、８　）　’　１−１０−２．１０　（８Ｈ０ｍ
）、３−８７（２Ｈ，ｓ）、　４．５３　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　５．０７　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９０　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６．８４　（ＩＨ，ｓ）、　７．００　（ＩＨ，ｓ）、
　７．１０−７．８０（ｍ）、　８．８０　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）（２）７−［２−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシイミノ−２−（２−トリチルアミンチア
ゾール−４−イル）アセトアミドツー３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル−１−オキシト（シン異性体）のアセトン（ｌＱＱｍ
ｌｌ　）溶液に、沃化ナトリウム（２，５ｇ）を水冷下
に加える。混合物を同温で４．５時間攪拌し、次いで酢
酸エチル（１５０＋１１１１　’）と水（１５０ｍＱ　
）との混合物中に注ぐ、有機層を分取し、食塩水で洗浄
して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去する。残
渣にテトラヒドロフラン（２５ｍｕ）を加え、次いでこ
れに１−メチルピロリジン（０，５２１１１１）を水冷
下に加える。混合物を同温で１時間攪拌し、次いで混合
物を氷水中に注ぐ、生成する沈殿を濾取し、五酸化溝で
乾燥し、次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレンとメタノールとの混合物
（５：２）で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、
溶媒を留去して、７−［２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシイミノ−２−（２−）リチルアミノテアゾー
ルー４−イル）アセトアミド］−３−（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル−１−オキシト・沃化物（シ
ン異性体）（１，０ｇ）を得る。

１菫」ユ （１）７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ヨウ
トメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル−１−オキシト（４，３ｇ）のジメチルホル
ムアミド（７０ｍ１１　）溶液に、１−メチルピロリジ
ン（０，６３１Ｈ）を０℃で加える。混合物を水冷下に
１．５時間攪拌し、酢酸エチル（７００１ｎｌｌ　）と
氷水（３５Ｇ＋１１１　）との混合物中に注ぐ、有機層
を分取し、水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエー
テル中で粉砕して濾取し、真空乾燥して、７−第三級ブ
トキシカルボニルアミノ−３−（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル−１−オキシド・沃化物（４，３ｇ
）を粉末として得る。

（２）上記で得られる粉末のジメチルホルムアミド（３
５戚）溶液に、三塩化溝（２，０ｇ）を−２０℃で加え
る。混合物を同温で４５分間攪拌し、次いで氷水（３５
０＋ｎＱ　）を加える。沈殿を濾取し、五酸化溝で乾燥
して、７−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（１
−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・沃化物を得る
。さらに、濾液かもテトラヒドロフラン（１ｏｏ−）と
酢酸エチル（２００鍼）との混合物で抽出して同じ化合
物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）　’　Ｌ−４５（９Ｈ
９ｓ）、１７０−２−２０（４Ｈ）、　２．７８　（３
４ｓ）、　２．８２　（２）％、ＡＢｑ）、　４．３０
（２ｔｌ）、　５．３０　（ｉｔ（）、　５．８０−６
．０３　（１１）、　７．１０（ｔｔｔ、ｓ）、　７．
２０−７．６０　（ｍ）（３）７−第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−３−（１−メチル１−ピロリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル・沃化物（４，４２Ｋ）のジクロロメタン（１２
ｍ１ｌ　）およびアニソール（４，４１Ｍ）混合物溶液
に、トリフルオロ酢酸（８，８１ｄ　）を水冷下に加え
る。室温で３０分間攪拌後、反応混合物を徐々にジイソ
プロピルエーテル中に注ぐ、生成する沈殿を濾取してジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、五酸化溝で乾燥して、
７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリブニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸・沃化物のトリフ
ルオロ酢酸塩（２，５１ｇ）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０．８　　）　　”　　２．００−２−　
ａｏ　　（４Ｈ，ｍ）、　　３．９８　　（３Ｈ３ｓ＞
、　３．３５−３．７０　（４Ｈ，ｍ）、　３．６２　
（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　４．３２　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
３Ｈ）、　４．８２　（１）１゜ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、
　５．１９　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）１盟■１ １盈１ユ：ユ社と同様にして下記化合物を得る。

７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（１−メチル−１−ピペリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル−１−オキシト・沃化物（シン異性体）。

製造例４ ｍゴ旦と同様にして下記化合物を得 る。

（１）７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（１−エチル−１−ピロリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル−１−オキシト（シン異性体）。

（２）７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−［１−メチル−１−（３−ピ
ロリニオ）］］メチルー３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル１−オキシト・沃化物（シン異
性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２００．　１８００．
　１７２０．　１６７０　　ｃａｂ−’ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、δ）　：　１．２０−２．００　（６Ｈ，ｍ
）、　２．９１（３Ｈ，ｓ）、　３．５−３．６　（２
Ｈ，ｍ）、　４．０−４．５　（２Ｈ＋２Ｈ＋ＬＨ，ｍ
）、　４．６−４．７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、
　５．１　（ＩＨ＋１８、ｂｓ）、　　６．６０　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．９０（
２Ｈ，ｍ）、　　６．８０　（ＩＨ，ｓ）、　　７．０
０　（ＩＨ，ｓ）、　　７．０５−７．６０　（１５Ｈ
，ｍ）、　　８．６７　（ＩＨ，ｓ）、　　８．８５　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：８）１ｚ） 製ｚｍ （１）７−ペンゾイルアミノー３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（２
０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍ１ｌ　）およびアニソ
ール（１０１１１１１’）混合物溶液に、トリフルオロ
酢酸（２０ＩｎＩｌ）を水冷下に加える。−３〜θ℃で
２時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテル（４０
０ｍＱ　）とｎ−ヘキサン（８００ｆｆｌｌｌ　）との
混合物に５℃で滴下する。同温で１５分間攪拌を続ける
。生成する粉末を濾取してｎ−ヘキサンで洗浄し、五酸
化溝で乾燥して、７−ペンゾイルアミノー３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸を得る。

ＩＲ（スジ讐−ル）　　：　　３２７０．　１７ｇ０．
　１７１５．　１６５０゜１５３０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　８　）　：　３．６７　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ：１８Ｈｚ＞。

４．６０　＜２Ｈ，ｓ）、　　５．２６　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．９３（ＬＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝５）
１ｚ、　　８Ｈｚ）、　　７．３３−７．７２　（３Ｈ
，ｍ）。

７．７８−８．１０　（２Ｈ，ｍ）、　　９．４７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞（２）７−ペンゾイルアミノー
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボンＩＩ（
１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍ１ｌ　）溶液
に、１−メチルピロリジン（ｔ６．９ｇ）を１０℃で１
０分間かけて滴下する。混合物を２５〜２８℃で２時間
攪拌後、酢酸エチル（２８０１１１ｍ　’）をこれに加
える。沈殿を濾取して酢酸エチルおよびジイソプロピル
エーテルで洗浄し、五酸化溝で乾燥して、７−ペンゾイ
ルアミノー３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラートを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）　：１−９０−２．２
７　（４Ｈ１ｍ）　、２−９７（３Ｈ，ｓ）、　３．０
２−３．６８　（５Ｈ，ｍ）、　３．９０　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ）、　４．９５　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ：１３Ｈｚ）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　５．７８　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　７．４０−７．６８
　（３Ｈ，ｍ）、　７．８０−８．０８　（２Ｈ，ｍ）
、　９．４４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（３）７−ペ
ンゾイルアミノー３−（１−メチル−１−ピロリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（１５
ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｇ）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリン（４１，７ｇ）混合物中懸濁液に、塩化
トリメチルシリル（３１，２ｇ　）を５℃で滴下する。

５〜１０°Ｃで１時間攪拌後、混合物を一３０℃に冷却
し、次いで五塩化燐（１１，９ｇ　）をこれに加える。

混合物を−２０〜−３０℃で１時間攪拌後、反応混合物
にイソブチルアルコール（２１，２ｇ）および１．３−
プロパンジオール（２１，８ｇ）のジクロロメタン（１
５０ｆｆ１ｍ　）中温合物を一３０℃で加える。混合物
を室温で１日攪拌して得る沈殿を濾取し、ジクロロメタ
ン、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで順次洗浄
し、五酸化溝で乾燥して、７−アミノ−３−（１−メチ
ル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート・ジ塩酸塩を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０．８　＞　’　２．０７−２．３７　（
４Ｈ１ｍ）−３，０１（３Ｈ１ｓ）、　３．３３−３．
６７　（４Ｈ，ｍ）、　３．６３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　３．９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ＞、　４．１６　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　４．７３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
３Ｈｚ）、　５．１７（１１，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　
５．３９　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）（４）７−アミノ
−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・ジ塩酸塩（９，８ｇ
）のＩＮ塩酸（３９ｍＱ　）中部濁液に、イソプロピル
アルコール（４６鶴）を滴下する。室温で１時間攪拌後
、これにイソプロピルアルコール（７０１１１１１）を
追加する。混合物を同温できらに１時間攪拌して結晶を
得る。結晶を濾取してイソプロピルアルフールおよびジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、五酸化燐で乾燥して、
７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ジ塩酸塩
を結晶として得る。

ｍｐ　：　１５３℃（分解） ＩＲ（スジ豊−ル）　　：　　３３０Ｇ−３４５０，１
７８５，１６００−１６４０゜１５４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２０．８）　：　２．０−２．４３　（４Ｈ
，ｍ）、　２．９８　（３Ｈ。

ｓ）、　３．３２−３．７２　（４Ｈ，ｍ）、　３．５
３　（１１，ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＪＩ
Ｈｚ＞、　４．０１　（１１゜ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　
５．１１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ＞、　５．１７（
ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　５．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ＞ｋ盟■１ １産旦」二ユ社と同様にして下記化合物を得る。

７−ペンゾイルアミノー３−［１−メチル−２−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニオコメチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート。

ＩＲ（スジタール）　　：　３３Ｇ０．　１７７０．　
１６５０．　１６１０．　１５８０゜１５１０　ａｍ″
″１ 間Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６．８　）　？　１．４３−２．４
５　（４Ｈ劃）、　２．９１゜３．０８　（合計３Ｌそ
れぞれｓ）、　３．２０−４．２０（１０ｔ１．ａ＋）
、　４．９１．４．９６　（合計［、それぞれｄＪ＝１
３Ｈｚ）、　　５．２２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５ｔｉｚ）
、　５．７７　（ｉｌｌ。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）’、　　７．３３−７
．７５　（３Ｌｍ）、　　７．７７−８．１２　（２Ｈ
，ｍ）、　９．４６　（ＩＨ，ｄ、Ｊｇ８Ｈｚ）聚盟碧
ユ 製造例５−（３）と同様にして下記化合物を得る。

７−アミノ−３−［１−メチル−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−１−ピロリジニオコメチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート−塩酸塩。

ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　？　１．２０−２．５０　（４
Ｈ，ｍ）、　３．００．３．２０（合計３１．それぞれ
ｓ）、　３．８８　（２Ｈ，ムＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．４７−４．２３　（８Ｈ，ｍ）
、　４．５７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ＞、　５．２２　（１１１，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．４５　＜ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ） Ｋ轟五１ ７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル−シド・沃化物（シン異性体）（１．Ｏｇ）の
ジメチルホルムアミド（　８ｆｆｌ１１）溶液に三塩化
溝（０．３１ｇ）を−２０℃で加える．混合物を同温で
１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル中に注いで得る
粉末をテトラヒドロフランに溶解し、陰イオン交換樹脂
’　ＩＲＡ−４００　Ｊ　（　ＣＦ３ＣＯＯ−型）（商
標、ローム・アンド・ハース社製）のカラムを通過させ
、９０％テトラヒドロフラン水溶液で溶出する．生成物
を含む溶出液を濃縮して生成する沈殿を濾取し、五酸化
燐で乾燥して、？−［２−（２−テトラヒドロピラニル
）オキシイミノ−２−（　２−１−クチルアミノチアゾ
ール−４ーイル）アセトアミド］−３−（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル・トリプルオロ酢酸塩（シ
ン異性体）を得る。

ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６．６ｉ　　）　　：　　１
．２０−２．３０　　（糺ｍ）、　４、２４（２Ｈ．Ａ
Ｂｑ，Ｊ−１３Ｈｚ）、　　５．２３　　（ＩＨ．ｄ，
Ｊ＝５）１ｚ）。

５、７０　（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝５．　　８Ｈｚ）、　　
６．８１　（ＩＨ．ｓ）。

６、９２　（ＩＨ．ｓ）、　　７．１０−７．９０　（
ｍ）、　　９．４０　（ＬＨ．ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） ｘＪＵｌ主 ？−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（　２−トリチルアミノデアゾール−４−イル）
アセトアミド：］−３−（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル・トリプルオロ酢酸塩（シン異性体）（０
，９ｇ）のジクロロメタン（２，７ｎｌｌ）溶液に、ア
ニソール（０，９ｍ１１）およびトリフルオロ酢酸（１
，８ｍ１ｌ）を水冷下に加える。室温で１時間攪拌後、
混合物をジイソプロピルエーテル（５Ｑｍ１１　）中に
注ぐ、生成する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテル
で洗浄して５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解する。

水溶液をＩＮ塩酸でｐＨ２，５に調整し、非イオン吸着
樹脂’ＩＰ−２０」を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付す、所望の生成物を５％ジイソプロピルエーテル
で溶出し、溶出液を濃縮し、凍結乾燥して、７−Ｃ２−
Ｃ２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−（１−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（０，２５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　２９５０．　１７７０．
　１６７０．　１６２０　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｃ２０，
８）　’　２．２３　（４Ｈ，ｓ）、　３．５６　（４
Ｌｓ）。

３．７２　（ＩＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．３
７　（ＩＨ，ＡＢｑ。

に１２Ｈｚ）、　５．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、　５．８８　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ：５Ｈｚ＞、　　７．０９　（ＩＨ，ｓ）夫臭■１ χ」ｉ伝」２と同様にして下記化合物を得る。

７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（１−メチル−１−ピペリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）。

ＮＭＲ（ＤｈｌＳＯ−ｄａ、８　）　’　１．９３−２
．１７　（６Ｈ１ｍ）、１−９７−２．２３　（８Ｒ，
ｍ）、　２．７７　（３Ｈ，ｓ）、　２．９７−３．０
３（４Ｈ，ｍ）、　３．３３−３．９８　（２Ｈ，ｍ）
、　４．００−４．５０（２Ｈ，ｍ）、　５．２２　（
ｌＨ，ｍ）、　５．３２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．６０−６．００　　（ＩＨ，ｍ）、　　６．７３　
　（ＩＨ，ｓ）、　　７．０４（ＩＨ，ｓ）、　７．１
０−７．６８　（２５Ｈ，ｍ）、　８．７７　（ＬＨ。

ｂｒ　ｓ）、　９．４０−９．７０　（ＩＨ，ｍ）ＸＡ
■１ ｍと同様にして下記化合物を得る。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−
１−ピペリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。

ＩＲ（スジ■−ル）　　：　　１７７０．　１６６０．
　１８１０．　１５３０　　ｃｏｂ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ、ε）　：　１．０７−２．２０　（ｆ５Ｈ，
ｍ）、　２．９５（３Ｈ，ｓ）、　２．９０−３．６０
　（５Ｈ，ｍ）、　３．６０−４．６０（２Ｈ，ｍ）、
　４．６０−５．３０　（ＩＨ，ｍ）、　５．１６　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５１１ｚ）、　５．７０　（ＩＬｄ−ｄ、Ｊ＝５１
１ｚ、　８Ｈｚ＞、　６．６２（ＬＨ，ｓ）、　６．８
７−７．３７　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　９．３６　（１
１゜ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１１．４２　（ＩＨ，ｂｒ　
ｓ）哀ｌコ１ ７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−（１−エチル−１−ピロリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル−１−オキシト・沃化物（シン異性体）　（６
，２５ｇ　）のジメチルホルムアミド（２５ｆｆｌｌｌ
　）溶液に、三塩化溝（１，７３ｇ）を−２０°Ｃで加
える。混合物を同温で半時間攪拌し、次いでジクロロメ
タンと水との混合物中に注ぐ、有機層を分取し、水およ
び食塩水で洗浄して減圧下に溶媒を留去する。残渣を９
０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解し、陰イオン交換
樹脂’　ＩＲＡｌｏｏ　Ｊ　（ＣＦａＣＯＯ−型）（商
標、ローム・アンド・ハース社製）のカラムを通過させ
、９０％テトラヒドロフラン水溶液で溶出する。生成物
を含む溶出液を濃縮し、生成する沈殿を濾取し、五酸化
燐で乾燥して、７−（２−（２−テトラヒドロピラニル
）オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−（１−エチル−１−
ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異
性体）（４，Ｏｇ）を得る。

１鳳贋１ Ｗ−と同様にして下記化合物を得る。

７−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［１−メチル−１−（３−ピロリニ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）。

ＩＲ（スジョール）　　７　３４００．　１７８０．　
１７２０．　１６５０　　ａｍ−１火凰■ニ ア−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミトコ−３−（１−エチル−１−ピロリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（４，０
ｇ）ジクロロメタン（１２１１１）溶液に、アニソール
（４鶴）およびトリフルオロ酢酸（８１１１）を水冷下
に加える。室温で４時間攪拌後、混合物をジイソプロピ
ルエーテル（ｚｓｏｍｔ　）中に注ぐ、生成する沈殿を
濾取し、ジインプロピルエーテルで洗浄して５％炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解する。水溶液をＩＮ塩酸でｐ
Ｈ２，５にｙ４ｔし、非イオン吸着樹脂’ＨＰ−２０」
を使用するカラムクロマトグラフィーに付す、所望の生
成物を５％イソプロピルアルコールで溶出し、溶出液を
濃縮、凍結乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミトコ
−３−（１−エチル−１−ピロリジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（０，
３０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６００．　１５２０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、ｌ；　）　’　１．０５−１．５０　（３Ｈ９
ｍ＞　、１．６０−２．３０　（４Ｈ，ｍ＞、　５．１
０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．６６（ＬＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　６．６０　（ＬＨ，ｉ）、　
７．０７（２Ｈ，ｓ）、　９．３０　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ
３Ｈｚ）Ｘｌ坦１ 哀履■ユと同様にして下記化合物を得る。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチル−
１−（３−ピロリニオ）］］メチルー３−セフェム−４
−カルボキシラートシン異性体）。

ＩＲ（スジ發−ル）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１６１０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　、　
８　　）　　’　　３．０２　　（３Ｈ、ｓ）　、　３
−５−３．８（２Ｈ）、　４．０−４．４　（４Ｈ，ｍ
）、　４．４５．４．９２　（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　５．０８　＜ＩＨ，ｄＪ
＝５Ｈｚ）、　　５．６５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．　８
Ｈｚ）、　　５．８８　（２Ｈ，ｓ）、　　６．５８（
ＩＨ，ｓ）、　　９．３０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
衷■１ニ ジメチルホルムアミド（５，２８ｆｆｌｌｌ　）とテト
ラヒドロフラン（１５１１１１１）との混合物に、オキ
シ塩化燐（６，ｓｍｎ）を冷却下に加える。混合物を水
冷下に３０分間攪拌する。混合物に２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシイミノ）酢酸（シン異性体）　（３０
，４ｇ　）　（７）テトラヒドロフラン（３ＱＱｍＱ　
）溶液を水冷攪拌下に加える。混合物を３〜５℃で４０
分間攪拌して活性化酸溶液を得る。

一方別に、７−アミノ−３−（１−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メゾル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・ジ塩酸塩（２０ｇ）のモノトリメチルシリルアセトア
ミド含有テトラヒドロフラン（１０７ｇ　）溶液に、上
記で得られる活性化酸を一２０℃に冷却下−挙に加え、
この混合物を−２０〜−１０”Ｃで２時間攪拌する０反
応混合物に水を加える。不溶物を濾去し、濾液の有機層
を分取する。水層を塩化ナトリウムで飽和せしめ、酢酸
エチルで数回抽出する。抽出液を合わせ、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残渣をシリカゲル（ｚｓｏｇ）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルとイソプロピルエー
テルとの混合物（１：３）で溶出する。目的化合物を含
む画分を合わせて減圧濃縮する。残渣をジイソプロピル
エーテル中で粉砕して、７−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−メチ
ル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体”）　（７５，０ｇ）を得
る。

Ｘ亙且且 末」【何」−および引続いて！ｍｌと同様にして下記化
合物を得る。

＜１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メ
チル−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体
）。

ＩＲ（スジ會−ル）　　：　　３２００−３３００．　
１７７０．　１６５０゜１６０５　ａｍ”” ＮＭＲ（Ｄ２０．　Ｅ　）　：　１．７３−２．６３　
（４Ｈ，ｍ）、　３．ＯＬ　（３１゜ｓ）、　３．４３
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．９０　（ＩＨ，
ｄ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、　４．８３　（１１゜ｄＪ＝１３Ｈｚ）、　５．
３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８８　（１１
゜ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．９７　　（１８，５）（
２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
ル−２−カルバモイルオキシメチル−１−ピロリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン
異性体）。

ＩＲ（スジ譜−ル）　　’　　１７７０．　１７２０．
　１６５０．　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．
ｌ；　）　’　１．７７−２．６３　（４Ｈ９ｍ）、３
．０７　（３Ｈ１ｓ）、　３．４７．４．００　（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．２７−４．２３　（
３Ｈ，ｍ）、　３．９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）
、　４．３２−４．６０　（２１（、ｍ）、　　４．８
７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ＞、　　５．３８（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、　　６．９７（ＬＨ，ｓ） 衷」已１■ 因」１例」−で製造される化合物から、７−と同様にし
て下記化合物を得る。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。

ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　２９５０．　１７７０．
　１６７０．　１６２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．
８　）　：　２．２３　（４Ｈ，ｓ）、　３．５６　（
４１，ｓ）。

３．７２　（ＩＨ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４．３
７　（ＩＨ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、　５．３８　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ
）、　５．８８　（１１゜ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　７．０
９　（ＬＨ，ｓ）１貫里Ｂ Ｘ１±１および引続いてに直血１と同様にして下記化合
物を得る。

？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−［１−メチル−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニオコメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。

ＩＲ（スジミール）　　：　　３２００−３３００．　
１７７０．　１６６０．　１６１０゜１５３０　ａｍ−
１ ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｓ　＞　’　１．６３−２．７３　（
４Ｈ９ｍ）、２．９５．３．１６（合計３８．それぞれ
ｆｉ＞、　３．４３　（ＩＨ，ｄ。

、Ｃｌ８Ｈｚ）、　３．７７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１８Ｈ
ｚ＞、　３．３３−４．１０（８Ｈ，ｍ）、　４．４０
−４．８３　（ＩＨ，ｍ）、　５．３７　（ＩＨ，ｄ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は水素またはヒドロキシ保護基、 Ｒ＾３はカルボキシ基、ＣＯＯ＾■または保護されたカ
   ルボキシ基、 Ｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基、Ｒ＾５は水素、また
   はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基で置換さ
   れた低級アルキル基を意味する）で示される基、 Ｘは酸残基、 ｎは０または１をそれぞれ意味し、 Ｒ＾３がＣＯＯ＾■である場合にはｎは０を意味し、Ｒ
   ＾３がカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であ
   る場合にはｎは１を意味する］で示されるセフェム化合
   物およびその塩。 ２）Ｒ＾１がアミノ基またはアル（低級）アルキルアミ
   ノ基、 Ｒ＾２が水素またはテトラヒドロピラニル基、 Ｒ＾３がカルボキシ基、ＣＯＯ＾■またはエステル化さ
   れたカルボキシ基、 Ｙが式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基、Ｒ＾５は水素、ヒド
   ロキシ（低級）アルキル基またはカルバモイルオキシ（
   低級）アルキル基を意味する）、Ｘが酸残基、ｎが０ま
   たは１であり、 Ｒ＾３がＣＯＯ＾■である場合にはｎは０であり、Ｒ＾
   ３がカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基
   である場合にはｎは１である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾２が水素、Ｒ＾３がＣＯＯ
   ＾■である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｙが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請求の範囲第２項記
   載の定義と同じ意味）である特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ５）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
   ル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
   ルボキシラート（シン異性体）である特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。 ６）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−エチ
   ル−１−ピロリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
   ルボキシラート（シン異性体）である特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。 ７）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
   ル−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニオ）メチル
   −３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メチ
   ル−２−カルバモイルオキシメチル−１−ピロリジニオ
   ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン
   異性体）である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
   ２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［１−メチ
   ル−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピロリジニオ
   ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン
   異性体）である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０）Ｙが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基を意味する）である特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 １１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［１−メ
   チル−１−（３−ピロリニオ）メチル］−３−セフェム
   −４−カルボキシラート（シン異性体）である特許請求
   の範囲第１０項記載の化合物。 １２）Ｙが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基を意味する）である特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 １３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１−メ
   チル−１−ピペリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
   カルボキシラート（シン異性体）である特許請求の範囲
   第１２項記載の化合物。 １４）（ｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３はカルボキシ基、ＣＯＯ＾■または保護
   されたカルボキシ基、 Ｘは酸残基、 Ｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基、 Ｒ＾５は水素、またはヒドロキシ基または保護されたヒ
   ドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味する）で
   示される基、 ｎは０または１をそれぞれ意味し、 Ｒ＾３がＣＯＯ＾■である場合にはｎは０を意味し、Ｒ
   ＾３がカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であ
   る場合にはｎは１を意味する］で示される化合物または
   アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は水素またはヒドロキシ保護基を意味する）で示
   される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘
   導体またはその塩を反応させて、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｙおよびｎはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を
   得るか； （ｉｉ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹはそれぞれ前と同
   じ意味であり、 Ｒ＾３は保護されたカルボキシ基を意味する）で示され
   る化合物またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離反応
   に付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＹはそれぞれ前と同じ意
   味）で示される化合物またはその塩を得るか；（ｉｉｉ
   ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ＾２＿ａはヒドロキシ保護基を意味する）で示される
   化合物またはその塩を、ヒドロキシ保護基の脱離反応に
   付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前
   と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか； （ｉｖ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前
   と同じ意味であり、 Ｒ＾１＿ａは保護されたアミノ基を意味する）で示され
   る化合物またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付
   して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｙおよびｎはそれぞれ前
   と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、 （ｖ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹはそれぞれ前と同
   じ意味であり、 Ｒ＾３＿ｂはカルボキシ基または保護されたカルボキシ
   基を意味する）で示される化合物またはその塩を還元に
   付して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３＿ｂ、ＸおよびＹはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を
   得ることを特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ）Ｙおよびｎはそ
   れぞれ前と同じ意味）で示されるセフェム化合物または
   その塩の製造法。 １５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は水素またはヒドロキシ保護基、 Ｒ＾３はカルボキシ基、ＣＯＯ＾■または保護されたカ
   ルボキシ基、 Ｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基、 Ｒ＾５は水素、またはヒドロキシ基または保護されたヒ
   ドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味する）で
   示される基、 Ｘは酸残基、 ｎは０または１をそれぞれを意味し、 Ｒ＾３がＣＯＯ＾■である場合にはｎは０を意味し、Ｒ
   ＾３がカルボキシ基または保護されたカルボキシ基であ
   る場合にはｎは１を意味する］で示されるセフェム化合
   物およびその塩を有効成分とする細菌感染症予防・治療
   剤。