JPS61155389A - 新規セフエム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、抗菌活性を有する新規セフェム化合物およ
びその製造法に関するものであり、医療の分野で利用さ
れる。

［発明の目的］ この発明は、多数の病原菌に対して高い抗菌活性を有す
るセフェム化合物および医薬として許容されるその塩を
提供することを目的とする。更にこの発明は、そのセフ
ェム化合物および医薬として許容されるその塩の製造法
を提供することを目的とする。

［発明の構成］ 目的とするセフェム化合物は新規であり、下記の一般式
ＣＩ］で示すことができる。

（式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基、Ｒ
２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ３
は複素環式チオ基または複素環式基、およびＸはＣＨま
たはＮである） 目的化合物［Ｉ］について、以下の点を述べておく。

すなわち、目的化合物［Ｉ］は、シン異性体、アンチ異
性体およびその混合物を含む、シン異性体とは、下記の
式： （式中、Ｒ１およびＸはそれぞれ前と同じ意味である） で表わきれる部分構造を有する一つの幾何異性体を意味
し、アンチ異性体とは、下記の式：（式中、Ｒ１および
Ｘはそれぞれ前と同じ意味である） で表わされる部分構造を有する別の幾何異性体を意味す
る。

この明細書においては、これらの幾何異性体およびその
混合物の部分構造は、便宜上、下記の式： （式中、Ｒ１およびＸはそれぞれ前と同じ意味である） で表わきれ、このような幾何異性体およびその混合物は
すべて、この発明の範囲に包含される。

セフェム化合物［Ｉ］は、以下に示す製法によって製造
することができる。

もしくはアミノ基にお　　もしくはカルボキシ基けるそ
の反応性誘導体　　におけるその反応性誘またはそれら
の塩　　　　導体またはそれらの塩［Ｉ］ またはその塩 １産盈１ またはその塩 またはその塩 （上記式中、Ｒ１は保護されたアミノ基、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｘはそれぞれ前と同じ意味である）。

この明細書の記載中、種々の定義の好適な例を、以下詳
細に説明する。

「低級」とは、特に述べない限り、炭素原子１〜６個を
意味するものである。

保護きれたアミノ基における好適な保護基としては、例
えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル
、ピバロイル等の低級アルカノイル、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル等の低級アルフキジカルボニル、例えばベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル（
低級）アルカノイル、例えばフェノキシカルボニル、ナ
フチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル
、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル
等のアリールオキシ（低級）アルカノイル、例えばフェ
ニルグリオキシロイル、ナプチルグリオキシロイル等の
アリールグリオキシロイル、例えばベンジルオキシカル
ボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアル（低級）
アルフキジカルボニル等を挙げることができる。

保護されたカルボキシ基の好適な例としては、エステル
化されたカルボキシ基等であり、そのエステル化された
カルボキシ基の好適なエステル部分としては、例えばア
セトキシメチルエステル、プロピオニルオキジメチルエ
ステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキ
シメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニルオキ
シエチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２
−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級
）アルキルエステル、例えば２−メシルエチルエステル
等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル
または例えば２−ヨードエチルエステル、２．２．２−
トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキルエステルのような適当な置換
基を有していてもよい例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、ペンチルエステル
、ヘキシルエステル、１−ンクロプロピルエチルエステ
ル等の低級アルキルエステル：例えハビニルエステル、
アリルニスアル等の低級アルケニルエステル；例えばエ
チニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニ
ルエステル：例えばベンジルエステル、４−メトキシヘ
ンンルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、トリチルエステル、ジフェニルメチルエ
ステル、ビス（メトキンフェニル）メチルエステル、３
．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−シー第三級ブチリルベンジルエステル等の、置
換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル
；例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル等の、を換基を有していてもよいアリールエステ
ル等が挙げられる。

？ｌｌ／：環式チオ基および複素環式基の複素環部分は
、酸素、硫黄、窒素原子より選択される少くとも１個以
上の複ｉｗ、子を含有する飽和または不飽和単環あるい
は多環複素環式基であればよい、好ましい複素環式基と
しては、不飽和３〜８員環、さらに好ましくは、例えば
ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジノ呟　　ピリジルＮ−オキシト、ピリジニオ、ジヒ
ドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル
、例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、Ｉ　Ｈ−１
゜２．３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾ
リル等のトリアゾリル、例えばＩＨ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリル等のテトラゾリル等の窒素原子１〜４
個を含有する不飽和５または６員複素単環式基；例えば
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル等の窒素Ｘ子１〜４個を含有する飽和３〜８員複
ｌＩ：単環式基、例えばインドリル、イソインドリル、
イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソ
キノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラ
シロピリジル、テトラシロピリダジニル、ジヒドロトリ
アゾロピリダジニル、ＩＨ−１−（１−ビリンジニル）
、５Ｈ−１−（１−ピリンジニオ）、ＩＨ−２−（１−
ピリンジニル）、ＩＨ−２−（２−ピリンジニオ）、６
．７−シヒドロー５Ｈ−１−（１−ピリンジニオ）、６
．７−シヒドロー５Ｈ−１−（２−ピリンジニル）等の
窒素原子１〜５個を含有する不飽和縮合複素環式基；例
えばオキサシリル、インオキサシリフ呟例えば１．２．
４−オキサジアゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル
、１．２．５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル
等の酸素原子ｌまたは２個および窒素原子１〜３個を含
有する不飽和３〜８員複素単環式基；例えばモルホリニ
ノ呟シトノニル等の酸素原子１または２個および窒素原
子１〜３個を含有する飽和３〜Ｂ員複素単環式基；例え
ばベンゾオキサシリル、ベンゾオキサジアゾリル等の酸
素原子１または２個および窒素原子１〜３個を含有する
不飽和縮合複素環式基；例えばチアゾリル、インチアゾ
リル、例えば１，２．３−チアジアゾリル、１．２．４
−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリル呟　１
，２．５−チアジアゾリル等のチアジアゾリノ呟ジヒド
ロチアジニル等の硫黄原子１または２個および窒素原子
１〜３個を含有する不飽和３〜８員複素単環式基；例え
ばチアゾリジニル等の硫黄原子１または２個および窒素
原子１〜３個を含有する飽和３〜８員複素単環式基：例
えばチェニル等の硫黄原子１または２個を含有する不飽
和３〜８員複素単環式基；例えばベンゾチアゾリル、ベ
ンゾチアジアゾリル等の硫黄原子１または２個および窒
素原子１〜３個を含有する不飽和縮合複素環式基；例え
ばフリル等の酸素原子１個を含有する不飽和３〜８員複
素単環式基；例えばオキサシリル、オキサチイニル等の
酸素原子１個および硫黄原子１または２個を含有する不
飽和３〜８員複素単環式基；例えばベンゾチェニル等の
硫黄原子１または２個を含有する不飽和縮合複素環式基
；例えばベンゾオキサチイニル等のｒＩＩ業原子１個お
よび硫黄原子１または２個を含有する不飽和縮合複素環
式基等を挙げることができる。

目的化合物［１］の医薬として許容される好適な塩は、
慣用の無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ、Ｎ’　　−ジベンジルエチレンジアミン
塩等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例
えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩
等のアミノ酸との塩、分子間または分子内四級塩等が挙
げられる。

この点に関して、化合物［Ｉａ］および［Ｉ　ｂ］は化
合物［Ｉ］の範囲に包含されるものであり、従って化合
物［１ａ］および［Ｉ　ｂ］の好適な塩は、前記の目的
化合物［Ｉ］について例示したものを参照すればよい。

以下に、この発明の目的化合物の製造法を詳しく説明す
る。

製造法１ 目的化合物［Ｉ］およびその塩は、化合物［Ｉ［］もし
くはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩を、化合物［１１１］もしくはカルボキシ基における
その反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることに
よって製造することができる。

化合物［Ｉ］のアミン基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物［１］をアルデヒド、ケトン等のカルボ
ニル化合物と反応させることによって形成されるシッフ
塩基型イミノまたはその互変異性エナミン型異性体；化
合物［Ｉ［］をビス（トリメチルシリル）アセトアミド
、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリ
メチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応きせること
によって形成されるシリル誘導体；化合物［Ｉ］を三塩
化リンまたはホスゲンと反応させることによって形成さ
れる誘導体等が挙げられる。

化合物［ＩＩ］およびその反応性誘導体の好適な塩とし
ては、化合物ＣＩ］について例示したものと同様のもの
を挙げることができる。

化合物［１［］のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド
、活性エステル等が挙げられる。その反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキ
ルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベン
ジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換リン酸、ジアル
キルリン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンス
ルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
醋酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、インペンタ
ン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カル
ボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物：対称性酸無水物；イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または例
えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメデル［（ＣＨ３）　２Ｎ＝ＣＨ−］エ
ステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−
二トロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ＆。

ピラニルエステノ呟　　ピラニルエステノ呟　８−キノ
リルチオエステル等の活性エステノ呟または例えばＮ、
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−
クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ
化合物とのエステル等を挙げることができる。これらの
反応性誘導体は、使用される化合物［ＩＩ］の種類に応
じて適宜選択することができる。

化合物［■］およびその反応性誘導体の好適な塩として
は、化合物［Ｉ　、］について例示したものと同様のも
のを挙げることができる。

反応は、通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような慣用の溶媒または反応に悪影響を
及ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行なわれる。これ
らの溶媒は、水と混合して使用してもよい。

化合物［■］を反応の中で遊離または塩の形で使用する
場合、反応は、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル
−Ｎ’−（４−ジエデルアミノシクロへキシＪし）カル
ボジイミド、Ｎ．Ｎｔ−ジエチル力Ｊレボジイミド、Ｎ
．Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎｔ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール
）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、エト
キシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン
、亜リン酸トリアルキル、リン酸エチル、ポリリン酸イ
ソプロピル、オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）、＝塩
化リン、塩化チオニル、塩化オキサリル、例えばクロロ
ギ酸二チノ呟クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級
アルキル、トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−
ヒトロキシベンズインキサゾリウム塩、水酸化２−エチ
ル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子
内塩，１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−
６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ
酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等と反応させるこ
とによって調製される所謂ビルスマイヤー試薬等の慣用
の縮合剤の存在下に行うことが好ましい。

反応は、また、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモル
ホリン、Ｎ．Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等
の無機または有機塩基の存在下に行ってもよい。

反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ないし
加温下の範囲で行われる。

１産羞ユ 目的化合物［１ｂ］およびその塩は、化合物［１　ｍ　
］またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付すこと
によって製造することができる。

この反応は、加水分解、還元等の常法に従って行われる
。

加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行
うことが好ましい．好適な塩基としては、例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム
、カルシウム等のアルカリ土類金属、これらの水酸化物
、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピッリン、
１。

５−ジアザビシクロ［４．３．０コノナー５−エン、１
．４−ジアザビシクロ［　２．２．２　１オクタン、１
，８−ジアザビシクロ［　５．４．０　］ウンデカ−７
ーエン等の無機塩基または有機塩基を挙げることができ
る．好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸を挙げるこ
とができる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する場合は、例えばアニ
ソール、フェノール等のカチオン捕捉剤の存在下に行う
ことが好ましい。

反応は、通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランもしく
はこれらの混合物のような溶媒または反応に悪影響を及
ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行われる．液状の塩
基または酸も溶媒として使用することができる．反応温
度は特に限定されず、反応は、通常、冷却下ないしは加
温下の範囲で行われる。

脱離反応に用いることのできる反応方法としては、化学
的還元および接触還元を挙げることができる。

化学的還元で用いられる好適な還元剤は、例えば錫、亜
鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等
の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ト
リフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸等の有機または無機酸との組み合わせである。

接触還元で用いられる適切な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金−黒、塩化白金、白金線等の白金触媒、例
えばパラジウム海綿、パラジウム−黒、酸化パラジウム
、パテジウムーＲ業、コロイドパラジウム、パラジウム
−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケノ呟ラネー
ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバルト、ラネ
ーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄、ラネー鉄
等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー鋼、ウルマン銅等の
銅触媒等の慣用のものである。

還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行われる。加えて、化学的還元に用いられる前記の酸が
液体である場合は、これらもまた溶媒として使用するこ
とができる。

さらに、接触還元に用いられる好適な溶媒としては、前
記の溶媒の他にジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒またはこれらの混合物が挙げられ
る。

この還元の反応温度は特に限定されず、反応は、通常、
冷却下ないし加温下の範囲で行われる。

出発化合物［Ｉ］は新規のものであり、以下に示す製法
によって製造することができる。

（以下　余白） またはその塩　　　　　　またはその塩またはその塩 またはその塩 ［上記の式中、Ｒ１およびＸはそれぞれ前と同じ意味で
ある。］ 以下に、前記の出発化合物［１ａ］および［Ｉｂ］の製
造法を詳しく説明する。

工程１： 化合物［Ｉａ］およびその塩は、化合物Ｃ■Ｅまたはそ
の塩を、シクロブトキシアミンまたはその塩と反応させ
ることによって製造することができる。

化合物［１［ａ］および［ＩＶ］の好適な塩としては、
化合物［１１について例示したものと同様のものを挙げ
ることができる。

シクロブトキシアミンの好適な塩としては、化合物［Ｉ
］において例示した酸付加塩を挙げることができる。

反応は、通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような慣用の溶媒、
もしくはこれらの混合物、または反応に悪影響を及ぼさ
ないその他のあらゆる溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、反応は、通常、冷却下ない
し加温下の範囲で行われる。

この反応は、製造法２で例示したような触媒量の慣用の
酸または塩基の存在下に行うことができる。

この工程で用いられるシクロブトキシアミンは新規のも
のであり、後述の製造例に記載の方法またはこれに化学
的に同等の方法によって製造することができる。

工程２： 化合物［１ｂ］およびその塩は、化合物［１１［ａｌま
たはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付すことによ
って製造することができる。

化合物［１ｂ］の好適な塩としては、化合物［１１につ
いて例示したものに相当するものを挙げることができる
。

脱離反応は、上記製造法２と同様の方法で行うことがで
きる。従って、この工程の反応様式および例えば酸、塩
基、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件は、製造法２で
説明きれたものを参照すればよい。

上記の製造法によって得られる化合物［Ｉ］、［１ｂコ
、［１１［ａｌ、［ｌＩｂ］は、粉末化、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィ、再沈殿等の常法によって単離、精
製することができる。

目的化合物［Ｉ］および原料化合物［Ｉ］には分子内の
不斉炭素原子に基づく１個以上の立体異性体が含まれ、
化合物［］および［Ｉ］のそのような異性体はこの発明
の範囲内に包含されるものとする。

薬物療法のための投与用として、この発明の目的化合物
［■］および医薬として許容されるその塩は、経口投与
、非経口投与および外用に適した有機または無機の固体
状もしくは液状賦形剤のような医薬として許容される担
体と混合して該化合物を含有する慣用の医薬製剤の形で
使用きれる。医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプ
セル剤のような固体状もしくは溶液、懸濁液、乳剤、レ
モネードのような液状の剤形であればよい。

必要とあれば、上記製剤に助剤、安定化剤、湿潤剤およ
びラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、白陶土、スクロース、コーンス
ターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ビーナツ
ツ油、オリーブ油、カカオバター、エチレングリフール
等のその他の通常使用される渥加剤が含まれていてもよ
い。

化合物［１］の投与量は、患者の年令、容態、病気の種
類、用いられる化合物［Ｉ］の種類に応じて変化するが
、通常、１日当り１ａ＋ｇないし約４，０００ｍｇの範
囲の量もしくはそれ以上を投与してもよい、病原菌によ
る感染症の治療には、この発明の化合物［■］１回平均
約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍ５．１
０００ｍｇ、２００軸ｇを使用することができる。

目的化合物［１１および医薬的に許容されるその塩は新
規のものであり、高い抗菌活性を有してグラム陽性菌、
グラム陰性菌を含む多種にわたる病原菌の発育を阻止し
、抗菌剤として有用である。

目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、この発明の代
表的な化合物［Ｉ］のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の試
験データを以下に示す。

ス象豊二 下記に記載の寒天平板倍数希釈法によって、試験管内抗
菌活性を測定した。

トリプトケース・ソイ・ブロス中で一夜培養した各試験
菌株の１白金耳（生菌数１０６個／ＩＩＱ）を、各濃度
段階の代表的試験化合物を含むハート・インフュージョ
ン寒天（ＩＩ寒天）に画線し、３７°Ｃで２０時間イン
キュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を＜／
ｍで表わした。

区簾丈塗１： （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−シクロブトキシイミノアセ
トアミド］−３−［６，７−シヒドロー５Ｈ−１−（１
−ビリンジニオ）コメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（シン異性体） （２）７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イ
ル）−２−シクロブトキシイミノアセトアミド］−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） （３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シクロブトキシイミノアセトアミドコ−３−（
１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（シン異性体） （４）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シクロプトキシイミノアセトアミドコ−３−［
６，７−シヒドロー５Ｈ−１−（１−ビリンジニオ）］
］メチルー３−セフェムー４−カルボキシレートシン異
性体） 茎ｊｕ釘盈： ［発明の効果］ 上記の試験結果より明らかなように、この発明の目的化
合物［Ｉ］は、顕著な抗菌活性を示し、抗菌剤として有
用である。

［実施例］ 以下、この発明を製造例および実施例により、より詳し
く説明する。

１菫勇ニ ジクロプロピルカルビノール（２５，０ｇ）のＩＮ塩酸
溶液を、８５°Ｃで１．５時間加熱する０反応混合物を
水溶中で冷却し、冷却下に、７Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ６〜７に調整する。混合物を塩化ナトリウムで
飽和し、ジエチルエーテルで２回抽出する。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液に、テト
ラヒドロフラン（２００ｍｊｌ　）、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド（３２，６ｇ）、トリフェニルホスフィンＣ
５２，６ｍｇ）　ヲ７３Ｏ，する０次いで、アゾジカル
ボン酸ジエチル（３４，８ｇ）を、３０℃で攪拌下に滴
下する。混合物を室温で一夜攪拌した後減圧濃縮する。

残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去する。濾
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィに付しベンゼンで溶出する。目的化合物を含む画分
を集め、減圧濃縮して、Ｎ−シクロブトキシフタルイミ
ド（１８，５ｇ）を得る。

融点：　９８−１００℃ ＬＲ（スジロール’）　　：　　１７８０．　１７２０
．　１８１０．　１１４０．　１１２０゜８７０　Ｃｌ
Ｃ１１ｌ −１Ｎ　（ＣＤＣ１３，８）　’　ｔ、ｓ−ｚ、ｏ　（
２ｌ１ｍ）、２．１−２．５（４Ｈ，＋ｍ）、　４．７
６　（ＬＨ，ｑ）、　７．７６　（４Ｈ，ｍ）１産勇ユ （５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）チオグリオキシル酸Ｓ−メチル（４，６２ｇ）
およびＩＮ水酸化ナトリウム水溶液の混合物を、室温で
３０分間攪拌する。混合物を氷浴中で冷却し、１０％塩
酸でｐＨ３に調整する。Ｎ−シクロブトキシフタルイミ
ド（４，３４ｇ）を含水ヒドラジン（Ｌ、Ｏｇ）とテト
ラヒドロフラン中で反応移せて製造したシクロブトキシ
アミンを含有するテトラヒドロフラン溶液を室温で加え
る。

混合物を１０％塩酸でｐＨ３に再！ｉｌＬ、室温で２時
間攪拌し、次いで酢酸エチルを加える。この溶液を１０
％塩酸でｐＨ１，０に調整する。有機層を分取し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣にジエ
チルエーテルを加え、不溶物を濾去する。濾液を濃縮し
、塩化メチレンを加え、冷蔵庫内に一夜放置する。沈殿
物を濾取して、２−シクロブトキシイミノ−２−（５−
ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）酢酸（シン異性体）　（９５０ａ＋ｇ　）を薄黄色の
固体として得る。

融点：　１３２−１３５℃（分解） ＩＲ（スジ碧−ル”）　　：　　３４００．　３１５０
．　３０５０．　１７１０．　１６８０゜１６００、１
５６０　ａｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　ｌ−５−２，０
（２Ｈ９ａｍ）、２．０−２．４（４８，ａｉ）、　４
．８０　（１１，ｑ）、　８．８０　（ＩＨ，５）１１
倒１ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（８，０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３，４ｇ
）の水（ｔｏｏｍ　）中温合物に、Ｎ−シクロブトキシ
フタルイミド（８，７ｇ）を含水ヒドラジン（２，０ｇ
）とテトラヒドロフラン中で反応させて製造したシクロ
ブトキシアミンを含有するテトラヒドロフラン溶液を室
温で加える。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を攪拌下に
加えて、混合物をｐＨ５，０〜５．２に保ち、３時間攪
拌する０反応混合物を減圧下にテトラヒドロフランを留
去し、得られる水溶液を酢酸エチルで洗浄し、１０％塩
酸で−１．２に調整した後、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を室温で２〜３時間放置した後、少量の沈殿物を濾
去する。濾液を冷蔵庫内で一夜放置し、沈殿物を濾取し
、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して
、２−シクロブトキシイミノ−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（４，２ｇ
）を得る。

ＩＲ（スジ曹−ル）　　ｉ　　３３２０．　３１５０．
　３０４０．　１７００．　１６６０゜１５５０　ａａ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　Ｌ−５−２，０
（２Ｈ１ｍ）、２−０−２．４（４１，ｍ）、　４．７
０　（ＬＨ，ｑ）、　７．５０　（ＬＨ，ｓ）。

８．４８　＜ＩＨ，ｓ）、　１２．５４　（ＬＨ，ｓ）
１盗■１ ２−シクロブトキシイミノ−２−（５−ホルムアミド−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（シン異
性体）　（ＳｔＯ腸ｇ）およびＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液（９１１１）との混合物を５０〜５５℃で１時間攪
拌する。混合物を氷浴中で冷却し、１０％塩酸でｐＨ６
に調整し、酢酸エチルを加え、更にｐＨ１，２に調整す
る。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ルつ−２−シクロブトキシイミノ酢酸（シン異性体バ５
７ｏｆｆＩｇ＞を得る。

融点：　１４４−１４８℃（分解） ＩＲ（スジ書−ル）　　：　　３４３０．　３２５０．
　３１５０．　１７２０．　１６１０゜１５３０　ａｎ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ε）　：　１．４−１．９　
（２Ｈ，ｍ）、　２．０−２．５（４Ｈ，ｍ）、　４．
７０　（ＩＨ，ｑ＞、　８．１３　（２Ｈ，ｓ）鉦１■
１ ２−シクロブトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）　（１ｇ’）
ｔ！＞メ９ｉ−ルｃ１０ｍ）Ｗｌ液に濃塩酸（０，９７
ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する０反応混合
物に水（３１１１）を加え、得られる溶液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液でｐＨ３，６に調整する。沈殿物を濾取
し、冷水で洗浄し、乾燥して、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−シクロブトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（Ｏ，５Ｓ２）を得る。

ＩＲ（Ｘ／１−４）　　：　　３１２０．　１６２０　
　（ゾ”−ド）、　　１５４０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ
ＷＳＯ−ｄａ、ｌ；　）　’　１．３０−１．８９　（
２Ｌ　ｍ）。

１．９０−２．４０　（４Ｈ，ｍ）、　４．６７　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　６．８３（ＩＬ　　ｓ）、　　７．２０　
　（２）１．ブロード　Ｓ）衷亙透ユ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアゾアゾール−３−
イル）−２−シクロブトキシイミノ酢酸（シン異性体）
　（１２１ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
１）に溶解する。この溶液に、塩化メタンスルホニル（
１１４，５ｍｇ　）および炭酸カリウム（６９，１ｍｇ
　）を０〜５℃で攪拌下に加える。混合物を５〜８℃で
３０分間攪拌し、塩化メチレン（１０ｍ　）を加える。

得られる混合物を、塩化１−［（７β−アミノ−４−カ
ルボキシ−３−セフェム−３−イル）メチル］ピリジニ
ウム塩酸塩二水和物（３００ｍｇ　）およびモノ（トリ
メデルシリル）アセトアミド（２，０ｇ）の塩化メチレ
ン（ｔＯｌｌｌＦ）溶液に加える。５〜８°Ｃで１時間
攪拌した後、塩化メチレンを留去する。残渣に水（２０
１１１）を加え、溶液を巨孔性非イオン吸着樹脂′ダイ
ヤイオンＨＰ２０Ｊ（商品名、三菱化成製）のカラムク
ロマトグラフィに付し、水で洗い３０％メタノール水溶
液で溶出する。目的化合物を含む画分を合せ、メタノー
ルを留去した後、凍結乾燥して、７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
シクロブトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
（シン異性体）（１７０ｍｇ）を得る。

融点：　１４２−１４７℃（分解） ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７ｇ０．
　１６６０．　１６２０゜１５３０　ｃＩＩ＋’ ＮＭＲ（Ｄ２０．８　）　：１．４−１−８　（２ｇ１
ｍ）、２−０−２．４（４１，ｍ）、　３．３３．３．
６３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．７−４．９　（ＩＨ，ａ＋）、　５．２６　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ：５Ｈｚ）。

５．３３．　５．５６　＜２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｉ
（ｚ）、　　５．８４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ＞、　
　８．６６　（２８，ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．５６　（１１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　８．９２（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 東蓋迩ユ 実施例１の方法と同様にして、７β−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−シ
クロブトキシイミノアセトアミド］−３−［６，７−シ
ヒドロー５Ｈ−１−（１−ピリンジニオ）］］メチルー
３−セフェムー４−Ｐカルボキシレートシン異性体）を
得る。

融点：　１３ｇ−１４２℃く分解） ＩＲ（１５＋１−４）　　：　　３３００．　１７７０
．　１６６０．　１６１０゜１５１０　ａｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２０　＋　ＮａＨＣＯａ、δ）　　：　　１
．５−１．８　　（２Ｈ，ａ）。

２．０−２．５　（６Ｈ，ａ＋）、　３．０−３．４　
（６１，ｍ）。

４．７−４．９　（ＩＨ，ｍ）、　　５．２１　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．２６．　５．５０　（２１，ＡＢｑ、　　Ｊ＝１４
Ｈｚ）、　　５．８４（１１，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　
　７．７０　（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　８．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、　８．４８（、ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） Ｋ産±１ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シクロブトキシイミノ酢酸（シン異性体）
　（２４２ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
１）に溶解する。この溶液に、塩化メタンスルホニル（
２２９ｍｇ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ）を０〜
５℃で攪拌下に加える。混合物を５〜８°Ｃで３０分間
攪拌し、これに塩化メチレン（１０ａＱ　）を加える。

得られる混合物を、７β−アミノ−３−（１，３，４−
デアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（４５０ｍｇ）およびモノ（トリメデ
ルシリル）アセトアミド（１，５ｇ）の塩化メチレン（
１５１１１１）中溶液に加える。５〜８°Ｃで１時間攪
拌した後、混合物に酢酸エチル（２０１１１１１）およ
び冷水（ｚｏｍａ　）を加える。酢酸エチル層を分取し
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液に
酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ３，０に調整する
。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾
固する。残渣をジエチルエーテルで摩砕して、７β−［
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−シクロブトキシイミノアセトアミド］−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）　（
３４５＋ｗｇ）を得る。

融点：　１６２−１６７℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６６０．　１６００゜１５２０ローｌ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　１．４−１．５　
（２１，＋ｍ）、　２．０−２．４（４Ｈ，ｍ）、　３
．５８．３．７４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）
。

４．２６．４．５３　（２１，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
）、　４．６８（ＩＨ，ｍ）、　５．１２　（ＩＨ，ｄ
、　に５Ｈｚ）、　５．７８（１１，ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ＞、　８．０６　（２Ｈ，ｓ）。

９゜５０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ＞、　９．５１　
（１１，ｓ）に員透１ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ンクロ
プトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１ｇ）およびＮ、
Ｎ−’；イソプロピルーＮ−エチルアミン（１，０７ｇ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｍ　）溶液
に、塩化メタンスルホニル（０，９５＆）を−２０″Ｃ
で加え、混合物を同温度で３０分間攪拌する。塩化１−
［（７β−アミノ−４−カルボキン−３−セフェム−３
−イル）メチル］ピリジニウム塩酸塩二水和物（１，９
ｇ）およびモノ（トリメチルシリル）アセトアミド（４
，８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｆｆ１　）溶液
に、上記で製造された活性酸溶液を、−２０°Ｃで一度
に加える。混合物を同温度で１時間攪拌しアセトン（３
００１１１１）中に注ぎ入れる。不溶物を濾取し、激し
く攪拌しながらアセトンで洗浄する。その不溶物を水に
溶解し、水溶液をＩＮ塩酸でｐＨ２，０に調整し、酢酸
エチルで洗浄する。水層を１ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ
のカラムクロマトグラフィに付す、カラムを水洗し、３
０％メタノール水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シクロブトキシイミノアセトアミドコー３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）（０，４ｇ）を得る。

融点：　１３９−１４２℃（分解） ＩＲ（スジ傍−ル）　　：　　３３００．　１７８０．
’　　１６６０．　１６０５゜１５２０　ａｍ−１ 夫ｍ 実施例４の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロブトキシイミノ
アセトアミド］−３−［６，７−シヒドロー５Ｈ−１−
（１−ピリンジニオ）］］メチルー３−セフェムー４−
カルボキシレートシン異性体）を得る。

融点：　１４８−１５３℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル’）　　：　　３３００．　１７７０
．　１６６０．　１６１０゜１５３０　ｃｍ−１ 夫農遭１ 実施例４の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロブトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１，３゜４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）を得る。

融点：　１５２−１５７℃（分解） ＩＲ（スジフール）　　：　　３２８０．　１７７０．
　１６５０．　１６１０゜１５２０　ｃｍ−１ にム贋ユ 酢酸エチル（４＋ＩＱ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（８７６ｍｇ）の混合物に、０℃で攪拌下に塩化
ホスホリル（１，８４ｇ）を加える。３０分間攪拌後、
混合物にテトラヒドロフラン（２５ｍ　）および２−シ
クロブトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）酢酸（シン異性体）　（１，０８ｇ　）
を５℃で加える。混合物を０〜５°Ｃで１時間攪拌する
１次いで、塩化１−［（７β−アミノ−４−カルボキシ
−３−セフェム−３−イル）メチルコビリジニウム塩酸
塩二水和物（１６ｇ）および塩化トリメチルシリル（１
０ｇ）の塩化メチレン（３０１１１）溶液を上記の混合
物に加える。

５〜８°Ｃで１時間攪拌後、塩化メチレンを留去する。

残渣にメタノール（５０ｍ　”）および濃塩酸（２ＩＩ
ｌｌｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌する。

得られる溶液を減圧濃縮し、残渣に冷水（２０１１）　
）および酢酸エチル（２０１１１）を加える。ｆｉ合物
を１０％塩酸でｐＨ１，５に調整する。水層を分取し、
酢酸エチルを留去する。得られる溶液を１ダイヤイオン
ＨＰ−２０、のカラムクロマトグラフィにイオし、３０
％メタノール水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分
を濃縮、凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−シクロブトキシイミノアセト
アミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）　（７００ｍ
ｇ）を得る。

融点、　１３９−１４２℃（分解） ＩＲ（スジフール）　　：　　３３００．　１７８０．
　１６６０．　１６０５゜１５２０　ａｎ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１．５−１．８　（２Ｈ，
ｍ）、　２．０−２．４（４）１．　ｍ）、　３．２０
．３．６３　（２Ｂ、　ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．６−４．９　　（ＩＨ，ｍ）、　　５．２６　　＜
ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．５３．　５．４６　（２）１．　　ＡＢｑ、　　Ｊ
＝１４Ｈｚ）、　　ｓ、ｇ４（ＬＨ。

ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ＞、　　６．９２　（ＩＨ，ｓ）、
　　８．０７　（２Ｍ、　　ｄｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　　ＪニアＨｚ）、　　８．５４　（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ＝７）！ｚ）。

８．９２　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）Ｋ臭遭１ 実施例７の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−シクロブトキシイミノ
アセトアミドコ−３−［６，７−ンヒドロー５Ｈ−１−
（１−ピリンジニオ）］］メチルー３−セフェムー４−
カルボキシレートシン異性体）を得る。

融点：　１４８−１５３℃（分解） ＩＲ（ス九−ル）　・　３３００．　１７７０．　１６
６０．　１６１０゜１５３０　ａｍ−’ ＮＭＲ（Ｃ２０，８）　’　ｔ、ｓ−ｔ、ｓ　（２Ｈ０
ｍ）、２．０−２．５（４）１．　ｍ）、　３．０−３
．５　＜６１．　ｍ）、　４．６−４．９（ＩＨ，ｍ）
、　５．２３　（１８，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２
６５．５０（２Ｈ，ＡＢＱ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　５．
８４　（１１，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

６．９０　（ＬＨ，ｓ）、　７．７０　（ＩＨ，ｄｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ。

ＪニアＨｚ）、　　８．２０　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝７
Ｈｚ）。

８．５０　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）罠星遭ユ 酢酸エチル（１１１１１）およびＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３６５ｍｇ）の溶液に、０〜５℃で攪拌下に
塩化ホスホリル（７６５ｍｇ　）を加える。３０分間攪
拌後、これにテトラヒドロフラン（１０１４１）を加え
る。混合物に２−シクロブトキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）
　（５３８ｍｇ）を５°Ｃで加え、混合物を０〜５℃で
１時間攪拌する。７β−アミノ−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（６６０ｍｇ）およびモノ（トリメチル
シリル）アセトアミド（３ｇ）の塩化メチレン（１０１
１１）溶液を上記混合物に加える。０〜５℃で２時間攪
拌した後、塩化メチレンを留去する。残渣に酢酸エチル
および水を加える。沈殿物を濾取し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に溶解する。溶液を酢酸エチルで洗浄し、得ら
れる水層を１０％塩酸でｐＨ３に調整する。

沈殿物を濾取し、水洗して、７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シクロブトキシイミノア
セトアミド］−３−（１，３，４−チアンアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（２８０ｍｇ）を得る。

融点：　１５２−１５７°Ｃ（分解） ＩＲ（スジフール）　　：　　３２８０．　１７７０．
　１６５０．　１６１０゜１５２０　ａｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ−８）　’　１．４−１−８　
（２Ｈ１ｍ）、２．０−２．３（４Ｈ，ｍ）、　３．６
０．３．７６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．５６．４．２６　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ：１４Ｈｚ
）、　４．５−４．８（１８，ｍ）、　５．１５　（Ｌ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７６（ＬＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｊ＝５Ｈｚ＞、　６．７０　（ＩＨ，ｓ
）。

７．１７　　（２Ｈ，ブロード　！り、　　９．５３　
　（ＩＨ，ｓ）。

９．５３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ）夫亙皇旦 ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−シクロブトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（６，４ｇ）を水（１３０１１１１１
＞に溶解する。溶液を酸性酸化アルミニウム（４０ｇ）
のカラムクロマトグラフィに付し、水で溶出する。溶出
液を減圧濃縮、凍結乾燥して、塩化７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−シクロブトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（１−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）（
５，２ｇ）を得る。

ＮＭＲ（Ｃ２０，δ　）　　：　　１．４５−１．８５
　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．０−２．４０＜４Ｈ，ｍ）
、　３．２８．３．７３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８
Ｈｚ）。

４．６０−５．０　（ＩＨ，ｍ）、　５．３３　（ＩＬ
　ｄ、　、Ｃ３Ｈｚ＞。

５．４０．５．７２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４Ｈｚ
＞。

５．８７　＜ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．１２　
＜ＩＨ，ｓ）。

８．１２　（２）１．　ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　８Ｈｚ
＞、　８．５６　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ）、　８．９７　（２Ｈ，ｄ、　、Ｃ
６Ｈｚ）Ｘ裏週旦 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−シクロブトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフエニー４−カルボキシレー
ト（シン異性体）（ｔ、４ｓ＆）の水（１５０ｍ　）中
溶液に９７％硫酸を加え、混合物を凍結乾燥して、７β
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−シ
クロブトキシイミノアセトアミド］−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸硫酸塩（
シン異性体）（１，ＳＯ息）を得る。

ＮＭＲ（０２０，８＞　’　１．４０−１８５　（２Ｂ
９ｍ）、２．０−２−４０（４Ｈ，ｍ）、　３．３０．
３．７７　（２８，ＡＢｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．６０−４．９５　（１Ｂ、　ｍ）、　５．３５　（
ＬＨ，ｄ。

Ｊ：５Ｈｚ＞、　５．４０．５．７５　（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ＝１４Ｈｚ）。

５．９０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．１３　
（ＬＨ，ｓ）。

８．１２　（２８，ｄｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　８Ｈｚ）、
　８．５７　（ＩＨ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
   Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
   Ｒ＾３は複素環式チオ基または複素環式基、およびＸは
   ＣＨまたはＮである） で示される化合物および医薬として許容されるその塩。
2. （２）（イ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、およびＲ＾３は複素環式チオ基または複素環式
   基である） で示される化合物もしくはアミノ基における反応性誘導
   体またはそれらの塩に 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
   およびＸはＣＨまたはＮである） で示される化合物もしくはカルボキシ基における反応性
   誘導体またはそれらの塩を反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味である） で示される化合物またはその塩を得るか、または（ロ）
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＿ａは保護されたアミノ基を意味し、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前と同じ意味である） で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反
   応に付し、 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前と同じ意
   味である） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸはそれぞれ前
   と同じ意味である） で示されるセフェム化合物またはその塩の製造法。