JPH04270290A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり医療の分野
で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られているが
、この発朋の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合
物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明の目的とするセフェム化合物は
新規であり、下記一般式（Ｉ）で示すことができる。 ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
２は水素または有機基、Ｒ３はヒドロキシ基または保護
されたヒドロキシ基、Ｒ４は水素、Ｏ−、ヒドロキシ基
または保護されたヒドロキシ基、Ｒ５はカルボキシ基、
保護されたカルボキシ基またはＣＯＯ−、およびＺはＣ
ＨまたはＮを意味する］。この発明のセフェム化合物（
Ｉ）は下記に説明する製造法によって製造することがで
きる。

【０００５】製造法１

【０００６】製造法２

【０００７】製造法３

【０００８】

【０００９】この発明の出発化合物は下記に説明する製
造法によって製造することができる。

【００１０】製造法Ａ

【００１１】製造法Ｂ

【００１２】製造法Ｃ

【００１３】製造法Ｄ

【００１４】製造法Ｅ

【００１５】製造法Ｆ

【００１６】製造法Ｇ

【００１７】 それぞれ前と同じ意味でありＲ６は水素またはアミノ保
護基、 およびＸ２は酸残基を意味する］。

【００１８】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｂ）、（Ｉ
Ｉ）、（Ｖ）および（ＸＩＩＩ）については、それらの
化合物にシン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合
物が含まれることは容易に理解される。例えば、目的化
合物（Ｉ）について云えば、シン異性体とは下記式で示
される部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、（
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）ア
ンチ異性体とは下記式で示される部分構造を有する別の
幾何異性体を意味する （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）
。上記化合物（Ｉ）以外のその他の化合物についても、
シン異性体およびアンチ異性体については、化合物（Ｉ
）について説明したような同じ幾何異性体を参照すれば
よい。この明細書においては、これらの幾何異性体およ
びそれらの混合物の部分構造は便宜上、下記の式：（式
中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同じ意味）で示
すことにする。

【００１９】化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適
な塩類は常用の無毒性塩であり、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、または例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸と
の塩等が挙げられる。

【００２０】この明細書の以上および以下の記載におい
てこの発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例
および説明を以下詳細に述べる。「低級」とは、特に指
示がなければ、炭素原子１ないし６個（好ましくは１な
いし４個）を意味するものとする。好適な「保護された
アミノ基」としては、アシルアミノ基または例えばベン
ジル、トリチル等の適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルキル基のような常用の保護基で置換され
たアミノ基等が挙げられる。

【００２１】「アシルアミノ基」の好適な「アシル部分
」としては、カルバモイル基、置換されたカルバモイル
基、脂肪族アシル基および芳香環または複素環を含むア
シル基が挙げられる。前記アシル基の好適な例としては
、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル基；例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシ
ニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基；例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基；
例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル
、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級
アルカンスルホニル基；例えばベンゼンスルホニル、ト
シル等のアレーンスルホニル基；例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、イン
ダンカルボニル等のアロイル基；例えばフェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイ
ル基；例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオ
キシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。上記アシル部分は例えば塩素、臭素
、沃素またはフッ素のようなハロゲン等のような適当な
置換基を有していてもよい。

【００２２】好適な「有機基」としては、低級アルキル
基、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロ
メチル、ブロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル
、トリクロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエ
チル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キル基、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−
メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１また
は２または３または４−ペンテニル、１または２または
３または４または５−ヘキセニル等の低級アルケニル基
、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１
−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル
、１または２または３または４−ペンチニル、１または
２または３または４または５−ヘキシニル等の低級アル
キニル基、例えばフェニル、ナフチル等のアリール基、
例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等のフ
ェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキ
ル基、カルボキシ（低級）アルキル基、保護されたカル
ボキシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、ヒド
ロキシ保護基等が挙げられる。

【００２３】好適な「保護されたカルボキシ基」および
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護されたカルボキシ部分」としてはエステル化され
たカルボキシ基等が挙げられる。前記エステルの好適な
例としては、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエ
ステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級ア
ルキルエステル；例えばビニルエステル、アリルエステ
ル等の低級アルケニルエステル；例えばエチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；
例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシアルキルエステル；例えばメチルチオメチルエス
テル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アル
キルチオアルキルエステル；例えば２−ヨードエチルエ
ステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ等のモノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
；例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル；例えばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル；例えばベンジルエステル、４−メトキ
シベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フ
ェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、
３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な
置換基１個以上を有していてもよいフェニル（低級）ア
ルキルエステルのようなアル（低級）アルキルエステル
；例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、４−メトキシフェニルエステル等の置換されたまた
は非置換フェニルエステルのような適当な置換基１個以
上を有していてもよいアリールエステル；トリ（低級）
アルキルシリルエステル；例えばメチルチオエステル、
エチルチオエステル等の低級アルキルチオエステル等の
ようなものが挙げられる。好適な「低級アルキル基」、
ならびに「カルボキシ（低級）アルキル基」、「保護さ
れたカルボキシ（低級）アルキル基」、「ヒドロキシ（
低級）アルキル基」および「保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基」の好適な「低級アルキル部分」として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
ような直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルが挙げられ、
それらの中で好ましいものとしてはＣ１〜Ｃ４アルキル
基が挙げられる。好適な「アミノ保護基」としては、前
に例示したようなアシル基またはベンジル、トリチル等
の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキ
ル基のような常用の保護基が挙げられる。

【００２４】好適な「ヒドロキシ保護基」としては、前
に例示したようなアシル基等が挙げられる。好適な「保
護されたヒドロキシ基」および「保護されたヒドロキシ
（低級）アルキル基」における好適な「保護されたヒド
ロキシ部分」としては、アシルオキシ基または例えばベ
ンズヒドリル、Ｐ−メトキシベンジル等の適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキル基のような常
用の保護基で置換されたヒドロキシ基等が挙げられる。 「アシルオキシ基」の好適な「アシル部分」としては前
に例示したようなアシル基等が挙げられる。好適な「酸
残基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲン
、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メ
シルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えばアセチルオ
キシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノイルオキシ
基等のようなアシルオキシ基が挙げられる。好適な「ハ
ロゲン」としては、塩素、臭素、沃素等が挙げられる。 この発明の目的化合物と出発化合物の製造法を以下詳細
に説明する。

【００２５】製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＩ）または
その塩類を化合物（ＩＩＩ）またはその塩類と反応させ
ることにより製造することができる。この反応は、水、
リン酸塩緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニト
リル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノ
ール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキシドのような溶媒中で行えばよ
いが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他の
いかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これ
らの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用して
もよい。化合物（ＩＩＩ）が液状であれば、それを溶媒
として使用することもできる。反応は、例えば、アルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭
酸水素塩のような無機塩基、トリアルキルアミンのよう
な有機塩基等の塩基の存在下に行ってもよい。反応温度
は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反
応が行われる。この反応は好ましくは、例えばヨー化ナ
トリウム、ヨー化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化
物の存在下に行われる。

【００２６】製造法２ とができる。この脱離反応の好適な方法としては加水分
解、還元等のような常用の方法が挙げられる。 （ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下に
行うのが望ましい。好適な塩基としては、例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム
、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの金属の水酸
化物または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチル
アミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピ
コリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−
５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オク
タン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク
−７−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げら
れる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸お
よび例えば塩酸、臭化水素酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフル
オロ酢酸等のトリハロ酢酸等のようなルイス酸を使用す
る脱離は、例えばアニソール、フェノール等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。反応は通常、水、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、それらの混合物のような
溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒で
あれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことが
できる。液状の塩基または酸も溶媒として使用すること
ができる。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。 （ｉｉ）還元 還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって行
われる。化学的還元に使用される好適な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢
酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせ
である。接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白
金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム
黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム炭酸バ
リウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化
ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還
元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば
還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅
、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。 還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物中で
行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が液体
である場合には、それらを溶媒として使用することもで
きる。さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては、上記溶媒、ならびにジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のようなその他の常用の溶
媒、またはそれらの混合物が挙げられる。この反応の反
応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温
下に反応が行われる。

【００２７】製造法３ 化合物（Ｉ）またはその塩類は、化合物（ＩＶ）もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩類を
、化合物（Ｖ）もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはその塩類と反応させることにより製造す
ることができる。化合物（ＩＶ）のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＶ）とアルデヒ
ド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によっ
て生成するシッフの塩基型イミノまたはそのエナミン型
互変異性体；化合物（ＩＶ）とビス（トリメチルシリル
）アセトアミド、例えばＮ−（トリメチルシリル）アセ
トアミドのようなモノ（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化
合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（
ＩＶ）と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生
成する誘導体等が挙げられる。化合物（Ｖ）のカルボキ
シ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン
化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙
げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物
；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン
酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化
リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜
硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のス
ルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸
、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例
えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合
酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミ
グゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールまたはテトラゾー
ルとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエ パルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニ
ルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニル
チオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル
、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル
、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒド
ロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これらの反
応性誘導体は使用すべき化合物（Ｖ）の種類に従って任
意に選択することができる反応は通常、水、例えばメタ
ノール、エタノール等のアルコール、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うこと
ができる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使
用してもよい。この反応において、化合物（Ｖ）を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−ジエチルカルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエ
チレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポ
リリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン（塩化ホスホリ
ル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；例
えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル
、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化
リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ
ー試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うの
が望ましい。反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下に反応が行われる。

【００２８】製造法Ａ キシ保護基の脱離反応に付すことにより製造することが
できる。この反応は上記製造法２と同様にして行うこと
ができ、従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、
酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造
法２の説明を参照すればよい。

【００２９】製造法Ｂ 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＶＩ）
またはその塩類を化合物（ＶＩＩ）またはその塩類と反
応させることにより製造することができる。この反応は
下記製造例２と同様にして行うことができる。

【００３０】製造法Ｃ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＩＸ）ま
たはその塩類をハロゲン化反応に付すことにより製造す
ることができる。この反応は下記製造例３と同様にして
行うことができる。

【００３１】製造法Ｄ 化合物（ＸＩＩ）またはその塩類は、化合物（Ｘ）また
はその塩類を化合物（ＸＩ）またはその塩類と反応させ
ることにより製造することができる。この反応は下記製
造例４および５と同様にして行うことができる。

【００３２】製造法Ｅ 化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＸＩＩａ）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはその
塩類を、化合物（Ｖ）もしくはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体またはその塩類と反応させることにより
製造することができる。この反応は上記製造法３と同様
にして行うことができ、従ってこの反応の反応様式およ
び例えば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件
については製造法３の説明を参照すればよい。

【００３３】製造法Ｆ 化合物（ＩＶａ）またはその塩類は、化合物（ＸＩＩｂ
）またはその塩類を化合物（ＩＩＩａ）応に付すことに
より製造できる。この反応は、下記製造例７と同様にし
て行うことができる。

【００３４】製造法Ｇ 化合物（ＩＩ）またはその塩類は、化合物（ＸＩＩＩ）
またはその塩類を化合物（ＸＩ）またはその塩類と反応
させることにより製造することができる。この反応は下
記製造例８と同様にして行うことができる。製造法１〜
３とＡ〜Ｇにおける目的化合物および出発化合物の好適
な塩としては、化合物（Ｉ）に例示したような塩類があ
げられる。

【００３５】目的化合物（Ｉ）および医薬として許容さ
れるその塩類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグ
ラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生
育を阻止し、抗菌薬として有用である。ここに目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の代表的化合
物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）についての試験結果を
以下に示す。 試験法： 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０６個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。 試験化合物： ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−｛（４−オ
キソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル）メチル｝−４−ピリジニオ］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）

【００
３６】試験結果： 治療用として投与するために、この発明の目的化合物（
Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は、経口投与
、非経口投与および外用投与に適した有機もしくは無機
固体状または液状賦形剤のような医薬として許容される
担体と混合して、前記化合物を有効成分として含有する
常用の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は錠剤、顆
粒、粉剤、カプセルのような固体の形、または溶液、懸
濁液、シロップ、エマルジョン、レモネードのような液
体の形等とすればよい。必要に応じて、上記製剤中に助
剤、安定剤、湿潤剤およびその他乳糖、クエン酸、酒石
酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、
しょ糖、トウモロコシデンプン、タルク、ゼラチン、寒
天、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ール等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用する化合物（Ｉ）の種類等によって変化するが、
一般的には１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量またはそ
れ以上を１日当り投与してもよい。この発明の目的化合
物（Ｉ）は平均１回投与量約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２
５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇを病原菌感染症治
療に使用すればよい。以下、製造例および実施例に従っ
てこの発明をさらに詳細に説明する。

【００３７】製造例１ ２−クロロメチル−４−オキソ−５−ベンジルオキシ−
１，４−ジヒドロピリジンをメタノール（３００ｍｌ）
に溶かし、１０％パラジウム−活性炭（２ｇ）を加えた
。その懸濁液を常圧で水素雰囲気下３０分間攪拌した。 触媒を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をイソプロピルエー
テル（１００ｍｌ）で粉末にし、濾取し、減圧下乾燥し
、２−クロロメチル−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１
，４−ジヒドロピリジン（５．６４ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１６２０，１５６０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．９２（２Ｈ，ｓ），７
．４０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）

【００３８
】製造例２ ２−ヒドロキシメチル−４−オキソ−５−（４−メトキ
シベンジルオキシ）−４Ｈ−ピラン（３０ｇ）をエタノ
ール（１５０ｍｌ）と２８％アンモニア水溶液（１９４
ｍｌ）の混合液に懸濁した。混合物を６０〜７０℃で３
時間攪拌して、２８％アンモニア水溶液（７７ｍｌ）を
加えた。混合物をさらに４時間６０〜７０℃で攪拌して
冷却した。生成した沈殿を濾取して減圧下乾燥し、２−
ヒドロキシメチル−４−オキソ−５−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−１，４−ジヒドロピリジン（２５．６
７ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１６１０ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，δ）：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３３（２
Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂ
ｓ），６．２１（１Ｈ，ｂｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂ
ｓ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ−１）

【００３９】製
造例３ トリフェニルホスフィン（５０ｇ）を四塩化炭素（４．
４ｍｌ）に溶かしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
００ｍｌ）で希釈した。その溶液に２−ヒドロキシメチ
ル−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）
−１，４−ジヒドロピリジン（２０ｇ）を加え、その混
合物を６５時間５０℃で攪拌した。反応混合物を室温ま
で冷却し、酢酸エチル（１ｌ）と水（１ｌ）の混合液中
に注いで、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整
した。有機層を分取して、食塩水（１ｌ）で２度洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣にクロロホ
ルム（２００ｍｌ）を１滴ずつくわえて粉末して濾取し
、減圧下乾燥して２−クロロメチル−４−オキソ−５−
（４−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジヒドロピ
リジン（７．７５ｇ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）：１
６３５，１６１０ｃｍ−１ 　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７５（３Ｈ，
ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｂｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｂｓ），１０．９９（１Ｈ，ｂｓ） ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ−１）

【００４０】製
造例４ ７β−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（１３．６１ｇ）を冷却したトリフルオ
ロ酢酸（７５ｍｌ）と三フッ化ホウ素エーテラート（３
３．２１ｍｌ）の混合物に溶かした。４−メルカプトピ
リジン（６．６７ｇ）をその混合物に加えた。３．５時
間室温で攪拌した後、その溶液を濃縮して、その残渣を
水（２００ｍｌ）に溶かした。水層を３Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ３に調整して３０分間５℃で攪拌した
。生成した沈殿を濾取し、水（２００ｍｌ）、アセトン
（１００ｍｌ）、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄して、
減圧下乾燥して７β−アミノ−３−（ピリジン−４−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（１７
．０３ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
＋ＮａＨＣＯ３，δ）：３．３４−３．７５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈ
ｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ）

【００４１】製造例５ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
２５．７５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６
０ｍｌ）に溶かした。沃化ナトリウム（３７．４７ｇ）
と４−メルカプトピリジン（５．５６ｇ）をその溶液に
加えて、その混合物を２時間室温で攪拌した。その混合
物を酢酸エチル（１ｌ）と水（１ｌ）の混合物に注ぎ、
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整し、有機層を
分取して食塩水（１ｌ）で２度洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を濃縮して、７β−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−（ピリジン−４−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２
８．１ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７７０，１７００ｃｍ−１　　
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４１（９Ｈ，ｓ）
，３．５２−３．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．７Ｈ
ｚ），４．０４−４．２５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．
６Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５
．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８，８．９Ｈｚ），６．９
６（１Ｈｓ），７．１７−７．５２（１２Ｈ，ｍ），８
．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）

【００４２】製造例６ ７β−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（５ｇ）を４０℃でＮ
−トリメチルシリルアセトアミド（２０．２９ｇ）を加
えながらテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かして
、その混合物を−２０℃に冷却した。その混合物に２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異性体）（５．４
５ｇ）を加えて、その混合物を１時間５℃で攪拌した。 その溶液を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（３００ｍｌ
）の混合物に注いだ。その混合物を２０％炭酸カリウム
水溶液でｐＨ７に調整した後、水層を収集して、６Ｎ塩
酸でｐＨ３に調整した。生成した沈殿を濾取して、減圧
下乾燥して７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（ピリ
ジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（１．８０ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４５（６Ｈ，ｓ）
，３．４５−３．７８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈ
ｚ），４．１０−４．３１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．
９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５
．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７
．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），８．２０（２Ｈ
，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），９．
４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

【００４３】製造例
７ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（ピリジ
ン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（５．２８ｇ）と２−クロロメチル
−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−
１，４−ジヒドロピリジン（５．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、その溶液に
沃化ナ卜リウム（２．６９ｇ）を加えた。７時間４０〜
６０℃で攪拌した後、混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ
、生成した沈殿を濾取して水（２００ｍｌ）で洗浄して
、乾燥した。アニソール（２０ｍｌ）中沈殿物の懸濁液
にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を氷冷しながら一滴ず
つ加えた。２時間室温で攪拌した後、その溶液をイソプ
ロピルエーテル（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）の混合物に注いだ。粉末を濾取し、イソプロピルエ
ーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。 その粉末を水（１２６ｍｌ）に懸濁させて、６Ｎ塩酸で
ｐＨ１に調整した。生成した沈殿を濾取して、その濾液
を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に調整して、３
０分間５℃で攪拌した。生成した沈殿を濾取して、水（
２０ｍｌ）で洗浄し減圧下乾燥して７β−アミノ−３−
［１−｛（４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）メチル｝−４−ピリジニオ］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（２
．３７ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１８１０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３，δ）：３．３７−３．７５（２Ｈ
，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．０８−４．４４（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ
），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００４４】製造例８ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）（６．１３ｇ）と４−メルカ
プトピリジン（１．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（６１．３ｍｌ）溶液に沃化ナトリウム（３．０
０ｇ）を加えた。２時間室温で攪拌した後、混合物を水
（３００ｍｌ）、酢酸エチル（３００ｍｌ）とテトラヒ
ドロフラン（３００ｍｌ）の混合物に注ぎ、１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。有機層を分取し
て、食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶か
して、その溶液をイソプロピルエーテル（５００ｍｌ）
に１滴ずつ加えた。生成した粉末を濾取し、減圧下乾燥
して７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド
］−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（
５．９３ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７１５ｃｍ−１　　
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６，δ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１−３．８１（２Ｈ，ＡＢｑ
，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），４．０２−４．２３（４Ｈ，ｍ
），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．９２
（１Ｈ，Ｊ＝４．９，８．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，
ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．２
６−７．５３（１０Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｂｓ）
，８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），９．６１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）

【００４５】実施例１ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−（ピリジン−４−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（１．６１３ｇ）と２−クロロメチル−４−
オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン（
２．２２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．
１ｍｌ）に溶かして、沃化ナトリウムをその溶液に加え
た。２０時間室温で攪拌して、さらに３時間５０℃攪拌
した後、その混合物を一滴ずつイソプロピルエーテル（
３００ｍｌ）に加えて、その上澄み液をデカンテーショ
ンして、残渣をメタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）の混合物に懸濁して、酢酸エチル（
３００ｍｌ）に加えた。生成した沈殿を濾取して、減圧
下乾燥した。粉末をアセトン（４５ｍｌ）と水（４５ｍ
ｌ）の混合物に溶かし、その溶液をシリカゲル（６０ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付した。カラムをアセト
ン（６０ｍｌ）と９０％アセトン水溶液（６００ｍｌ）
で洗浄した。目的化合物を５０％アセトン水溶液で溶出
した。減圧下、アセトンを留去した後、水層を６Ｎ塩酸
でｐＨ１．５に調整して、ダイヤイオンＨＰ−２０（６
０ｍｌ）（商標三菱化成社製）を使用するカラムクロマ
トグラフィーに付した。そのカラムを水（３００ｍｌ）
で洗浄して、目的化合物を５０％イソプロピルアルコー
ルで溶出した。溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−｛（４−オキソ−５−ヒド
ロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル
｝−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）（０．２５ｇ）を得た
。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１６２５ｃｍ−１　　
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３，δ）：１．５２（６Ｈ
，ｓ），３．３９−３．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７
．６Ｈｚ），４．１０−４．４５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１３．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ
），５．４３（１Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ
，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．
４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）

【００４６】実施例
２ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）（１．７０ｇ）と２−
クロロメチル−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−
ジヒドロピリジン（２．６０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１７ｍｌ）に溶かして、沃化ナトリウム（
４．８８５ｇ）をその溶液に加えた。２４時間室温で攪
拌した後、混合物をイソプロピルエーテル（１７０ｍｌ
）に一滴ずつ注いだ。その上澄み液をデカンテーション
して、その残渣をメタノール（３５ｍｌ）とテトラヒド
ロフラン（３５ｍｌ）の混合物に懸濁して、その懸濁液
を酢酸エチル（５００ｍｌ）に加えた。生成した沈殿を
濾取して、減圧下で乾燥した。粉末を水（３０ｍｌ）と
アセトン（３０ｍｌ）の混合物に溶かした。その溶液を
シリカゲル（３３．３ｇ）を用いたカラムクロマトグラ
フィーに付した。そのカラムをアセトン（２００ｍｌ）
と９０％アセトン（２００ｍｌ）で洗浄した。目的化合
物を５０％アセトン水溶液で溶出した。減圧下でアセト
ンを留去した後、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１．５に調整し
て、ダイヤイオンＨＰ−２０（２２ｍｌ）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付した。そのカラムを水（１
００ｍｌ）で洗浄して、目的化合物を２０％イソプロピ
ルアルコール水溶液で溶出した。溶出液を凍結乾燥して
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−［１−｛（４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−４−ピリジニ
オ］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（０．４６ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３，δ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ），３．３８−３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
７．８Ｈｚ），４．１０−４．４１（４Ｈ，ｍ），５．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ：４．６Ｈｚ），５．４０（２Ｈ，
ｓ），５．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．６
６（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）

【００４７】実施例３ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−
３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（３．
４４ｇ）と１−ベンズヒドリルオキシ−２−クロロメチ
ル−４−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）
−１，４−ジヒドロピリジン（４．６２ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド溶液（３５ｍｌ）に、沃化ナトリ
ウム（１．５０ｇ）を加えた。５時間４５℃で攪拌した
後、混合物を室温に冷却して水（３５０ｍｌ）に注いだ
。生成した沈澱を濾取して、減圧下で乾燥してベンズヒ
ドリル＝７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−［１−｛（１−ベンズヒドリルオキシ−４
−オキソ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，
４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−４−ピリ
ジニオ］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート＝ヨージド（８．３３ｇ）を得た。その化合物を、
メタノール（１０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）の混合
物に溶かして、その溶液をＩＲＡ−４００（ＣＦ３ＣＯ
Ｏ−を含む、２５ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラ
フィーに付した。目的化合物をメタノール：アセトン（
１：１）混合物で溶出して、その溶出液を濃縮した。ア
ニソール（３０ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）
の混合物中にその残渣を加えて９０分間室温で攪拌して
、酢酸エチル（４００ｍｌ）とイソプロピルエーテル（
４００ｍｌ）の混合物に注いだ。生成した粉末を濾取し
て減圧下乾燥した水（１２０ｍｌ）と粉末の懸濁液を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５に調整して、不
溶物を濾取して、その濾液をダイヤイオンＨＰ−２０（
１２０ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
した。そのカラムを水（６００ｍｌ）で洗浄して、目的
化合物を２０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出し
、溶出液を凍結乾燥して、ナトリウム＝７β−［２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［１−｛（
１−オキシド−４−オキソ−５−ヒドロキシ−１，４−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−４−ピリジニ
オ］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（０．２１ｇ）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ
，δ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．
４０−３．７８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），
４．１２−４．５０（４Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，ｓ），５．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ）
，７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ），８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）

【００４８】実施例４ ７β−アミノ−３−［１−｛（４−オキソ−５−ヒドロ
キシ−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝
−４−ピリジニオ］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（１ｇ）を２０％炭酸カリウム水溶液で
ｐＨ１０に調整して、水（２０ｍｌ）とテトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）の混合物に溶かした。その溶液を２０
％炭酸カリウム水溶液でｐＨ７．５に調整して５℃に冷
却した。２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ７〜８に保ち
ながら塩化２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル塩酸塩をその溶液に加えた
。その溶液を２０分間５℃で攪拌して、６Ｎ塩酸でｐＨ
４に調整した。減圧下でテトラヒドロフランを留去した
のち、水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。生成した
沈殿を濾取して、その濾液をダイヤイオンＨＰ−２０−
（２１ｍｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付
した。そのカラムを水（１００ｍｌ）で洗浄した。目的
化合物１０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出し、
その溶出液を凍結乾燥して７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−｛（４−オキソ−５−ヒドロキシ−１
，４−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝−４−ピ
リジニオ］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（０．２１ｇ）を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： ［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ
   ２は水素または有機基、Ｒ３はヒドロキシ基または保護
   されたヒドロキシ基、Ｒ４は水素、Ｏ−、ヒドロキシ基
   または保護されたヒドロキシ基、Ｒ５はカルボキシ基、
   保護されたカルボキシ基またはＣＯＯ−、およびＺはＣ
   ＨまたはＮを意味する］で示される新規セフェム化合物
   および医薬として許容されるその塩。