JP2817203B2 - 新規セフェム化合物およびその製造法 - Google Patents

新規セフェム化合物およびその製造法

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JP2817203B2 JP1141973A JP14197389A JP2817203B2 JP 2817203 B2 JP2817203 B2 JP 2817203B2 JP 1141973 A JP1141973 A JP 1141973A JP 14197389 A JP14197389 A JP 14197389A JP 2817203 B2 JP2817203 B2 JP 2817203B2
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武志 寺澤
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藤沢薬品工業株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、高い抗菌活性を有する新規なセフェム化
合物に関するものであり医療の分野で利用される。
［従来の技術］ セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の
下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られて
いない。
［発明が解決しようとする問題点］ 抗菌活性を有し、医薬として有用なセフェム化合物は
数多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品
の開発を意図してなされたものである。
目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であ
り、下記の一般式（Ｉ）で表わすことができる。
［式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ基、 R2は低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ
（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低
級）アルキル基、 Ｒは式： （式中、R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基を意味す
るか、またはR3およびR4は互いに連結してC3−C6アルキ
レン基を形成し、 Ａは低級アルキレン基、 R5はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を意味
する）で示される基を意味する）で示される基を意味す
る］。
この発明のセフェム化合物（Ｉ）は下記製造法によっ
て製造することができる。
［式中、Ｒ、R1およびR2およびＹはそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｘは酸残基、 Raは式： （式中、R3、R4、R5およびＡはそれぞれ前と同じ意味）
で示される化合物、 R1 aは保護されたアミノ基、 R2 aは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、 R3 aはカルボキシ（低級）アルキル基を意味する］。
原料化合物の数種のものは新規であり、下記製造法に
よって製造することができる。
（式中、R3、R4、R5、Ａ、Ｘ、ＲおよびRaはそれぞれ前
と同じ意味であり、 Ｗは酸残基、 R5 aは保護されたヒドロキシ基、 R9はアミノ基または保護されたアミノ基、 R9 aは保護されたアミノ基を意味する）。
化合物（Ｉ）、（I a）〜（I d）、（II）および
（Ｖ）については、これらの化合物にシン異性体、アン
チ異性体およびそれらの混合物が含まれることは当然理
解されうるところである。
例えば目的化合物（Ｉ）について言えば、シン異性体
とは下記式で示される部分構造を有する一つの幾何異性
体を意味し、 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）アンチ異
性体とは下記式で示される部分構造を有する別の幾何異
性体を意味し、 （式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）そのよう
な幾何異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の
範囲内に包含される。
この明細書においては、これらの幾何異性体およびそ
れらの混合物の部分構造は便宜上下記式によって示すこ
とにする。
（式中、R1およびR2はそれぞれ前と同じ意味）。
さらに、化合物（Ｉ）、（I a）〜（I d）、（II
I）、（III a）、（III b）、（III c）、（III d）、
（IV）、（IV a）、（IV b）、（IX）および（Ｘ）につ
いては、これらの化合物に互変異性体が含まれることは
当然理解されうるところである。
例えば目的化合物（Ｉ）について言えば、化合物
（Ｉ）の記号「Ｒ」が下記式で示される基を意味する場
合には、 （式中、R3、R4、R5およびＡはそれぞれ前と同じ意味）
この基は互変異性の形としても存在することができ、そ
のような互変異性平衡は下記平衡式によって示すことが
できる。
上記互変異性体は両方ともこの発明の範囲内に包含さ
れる。この明細書においては、そのような互変異性体の
基を含む化合物は便宜上式（Ａ′）の基の表現で示すこ
とにする。
この明細書の以上および以下の記載において、この発
明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説
明を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個な
いし６個を意味するものとする。
好適な「保護されたアミノ基」としてはアシルアミノ
基、または例えばベンジル、トリチル等の適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキル基のような常
用の保護基で置換されたアミノ基が挙げられる。
「アシルアミノ基」の好適な「アシル部分」として
は、カルバモイル基、脂肪族アシル基および芳香環また
は複素環を含むアシル基が挙げられる。前記アシル基の
好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級ア
ルカノイル基； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基；例えばメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル基； 例えばベンゼンスルホニル、トシル基のアレーンスル
ホニル基； 例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフト
イル、フタロイル、イミダンカルボニル等のアロイル
基； 例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アル（低級）アルカノイル基； 例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシ
カルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル基等
が挙げられる。
上記アシル部分は例えば塩素、臭素、沃素またはフッ
素のようなハロゲン等のような適当な置換基を有してい
てもよい。
好適な有機基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシ
ル等の低級アルキル基、 例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ
チル、ブロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、
トリクロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエチ
ル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル基、 例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチル
アリル、１−または２−または３−ブテニル、１−また
は２−または３−または４−ペンテニル、１−または２
−または３−または４−または５−ヘキセニル等の低級
アルケニル基、 例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１
−メチルプロパルギル、１−または２−または３−ブチ
ニル、１−または２−または３−または４−ペンチニ
ル、１−または２−または３−または４−または５−ヘ
キシニル基の低級アルキニル基、 例えばフェニル、ナフチル等のアリール基、 例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等の
フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アル
キル基、 低級アルキル部分が前に例示したようなものであるカ
ルボキシ（低級）アルキル基、 低級アルキル部分が前に例示したようなものでありか
つ保護されたカルボキシ部分が下記に例示するようなも
のである保護されたカルボキシ（低級）アルキル基等が
挙げられる。
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル基」の好適
な「保護されたカルボキシ部分」としてはエステル化さ
れたカルボキシ基等が挙げられる。前記エステルの好適
な例としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキ
シルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の
低級アルキルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低級アル
ケニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピルエステル等の低級
アルキニルエステル； 例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエス
テル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエ
チルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級ア
ルコキシアルキルエステル； 例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチル
エステル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチ
オメチルエステル等の低級アルキルチオアルキルエステ
ル； 例えば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル； 例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキ
シメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バ
レリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル； 例えばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエス
テル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル； アル（低級）アルキルエステル、その例として、例え
ばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、
４−ニドロベンジルエステル、フェネチルエステル、ト
リチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メト
キシフェニル）メチルエステル、3,4−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチル
ベンジルエステル等の適当な置換基１個以上を有してい
てもよいフェニル（低級）アルキルエステル； 例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、４−メトキシフェニルエステル等の置換されたまた
は非置換フェニルエステルのような適当な置換値１個以
上を有していてもよいアリールエステル； トリ（低級）アルキルシリルエステル； 例えばメチルチオエステル、エチルチオエステル等の
低級アルキルチオエステル等のようなものが挙げられ
る。
好適な「低級アルキル基」については前に例示したも
のを参照すればよい。
好適な「C3−C6アルキレン基」としては、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチ
レンが挙げられる。
好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」の好適な「保護基」とし
ては、前記アシル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げ
られる。
好適な「酸残基」としては、例えば塩素、臭素、沃素
等のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例え
ばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカ
ノイルオキシ基等のようなアシルオキシ基が挙げられ
る。
目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩類
は常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、
アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機
酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩類が挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい実施態様は下記のとおり
である。
R1はアミノ基またはアシルアミノ基（さらに好ましく
は低級アルカノイルアミノ基）、 R2は低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ
（低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低
級）アルキル基［さらに好ましくはエステル化されたカ
ルボキシ（低級）アルキル基、最も好ましくは低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキル基］であり、 R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基であるか、また
は R3およびR4は互に連結してC3−C6アルキレン基を形成
し、 Ａは低級アルキレン基（さらに好ましくはC1−C3アル
キレン基）、 R5はヒドロキシ基、 R6はヒドロキシ基またはアシルオキシ基（さらに好ま
しくは低級アルカノイルオキシ基）、 ＹはＮまたCHである。
この発明の目的化合物および原料化合物の製造法を以
下詳細に説明する。
製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそ
の塩を化合物（III）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
化合物（II）および（III）の好適な塩類について
は、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよ
い。
この反応は水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、アセトニトリル、塩化メチレン、塩化エチレン、ホ
ルムアミド、N,Nジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシドのような溶媒中で行えばよいが、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかな
る有機溶媒中で反応を行ってもよい。溶媒中親水性溶媒
は水との混合物として使用してもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、常温
または加温下に反応が行われる。
製造法２ 化合物（I b）またはその塩は、化合物（I a）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。
化合物（I a）および（I b）の好適な塩類について
は、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよ
い。
この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行
われる。
加水分解は塩基、またはリューイス酸を含めた酸の存
在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等の
アルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩
または炭酸水素類、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、1,5−ジ
アザビシクロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、1,4−ジアサビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.
0〕ウンデク−７−エン等の無機塩基および有機塩基が
挙げられる。
好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸およ
び例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素
等の無機酸が挙げられる。
例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハ
ロ酢酸等のようなリューイス酸を使用する脱離は、例え
ばアニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下
に行うのが好ましい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランそれら
の混合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反
応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒とし
て使用することができる。
反応温度は特にに限定されないが、通常は冷却下ない
し加温下に反応が行われる。
脱離反応に適用できる還元法としては化学的還元およ
び接触還元が挙げられる。
化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばス
ズ、亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸ク
ロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせで
ある。
接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、
白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等
の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸
化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリ
ウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニ
ッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元
コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還
元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。
還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない常用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。さらに、化学的還元に使用される上記酸が
液体である場合にはそれらを溶媒として使用することも
でき、さらにまた、接触還元に使用される好適な溶媒と
しては上記溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール等のような常用の溶媒、またはそれら
の混合物が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
製造法３ 化合物（I d）またはその塩は、化合物（I c）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
化合物（I c）および（I d）の好適な塩類について
は、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよ
い。
この脱離反応は前記製造法２と同様にして行うことが
でき、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温
度等の反応条件については製造法２の説明を参照すれば
よい。
製造法４ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IV b）または
アミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化
合物（Ｖ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることにより製造することが
できる。
化合物（IV b）のアミノ基における好適な反応性誘導
体としては、化合物（IV b）とアルデヒド、ケトン等の
ようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッ
フの塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化
合物（IV b）とビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、例えばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミドのよ
うなモノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（ト
リメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応
によって生成するシリル誘導体；化合物（IV b）と三塩
化隣またはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等
が挙げられる。
化合物（IV b）およびその反応性誘導体の好適な塩類
については、化合物（Ｉ）について例示したものを参照
すればよい。
化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘
導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化塩；酸アジ化物；例えばジアル
キル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル
亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホ
ン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、ピパリン酸、ペンタン酸、イソペンタン
酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボ
ン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾ
ールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチル［（CH3）2N+＝CH−］エステル、ビ
ニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレジルチエステル、カルボキシメチ
ルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等
の活性化エステル、または例えばN,N−ジメチルヒドロ
キシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリド
ン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられ
る。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物（Ｖ）の
種類によって任意に選択することができる。
化合物（Ｖ）およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物（Ｉ）について例示したものを参照す
ればよい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル,N,N−ジメチルホルムアミド、
ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機
溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶
媒は水との混合物として使用してもよい。
この反応において化合物（Ｖ）を遊離酸の形またはそ
の塩の形で使用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド;N,N′−ジエチルカルボジイミド;N,N′−ジイソプロ
ピルカルボジイミド;N−エチル−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド;N,N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン
−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン;1−アルコ
キシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ
燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化隣（塩
化ホスホリル）；三塩化隣；塩化チオニル；塩化オキサ
リル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピ
ル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィ
ン;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウ
ム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキ
サゾリウムヒドロキシド分子内塩;1−（ｐ−クロロベン
ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリ
アゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、
ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化隣
等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試
薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好
ましい。
反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ（低級）アルキルモルホリ
ン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよう
な無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
製造法Ａ 化合物（III a）またはその塩は、化合物（VIII）ま
たはその塩を化合物（IX）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
この反応は通常塩基の存在下に行われる。好適な塩基
については製造法２で例示したものを参照すればよい。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それ
らの混合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響
を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中で
も反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。
製造法Ｂ 化合物（III b）またはその塩は、化合物（VIII）ま
たはその塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造することができる。
反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等の
アルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それ
らの混合物のような溶媒を存在させて、または存在させ
ずに行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。
反応温度は特に限定されないが、通常は加温下ないし
加熱下に反応が行われる。
製造法Ｃ 化合物（III d）またはその塩は、化合物（III c）ま
たはその塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができる。
脱離反応は前記製造法２と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件については製造法２の説明を参照すればよ
い。
製造法Ｄ 化合物（IV）またはその塩は、化合物（XI）またはそ
の塩を化合物（III）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
この反応は前記製造法１と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件については製造法１の説明を参照すればよ
い。
製造法Ｅ 化合物（IV b）またはその塩は、化合物（IV a）また
はその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製
造することができる。
この反応は前記製造法２と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件については製造法２の説明を参照すればよ
い。
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩
類は新規であり、強い抗菌作用を発揮してグラム陽性菌
およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止
し、抗菌薬として有用である。
こゝに目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この
発明の代表的化合物のMIC（最小発育阻止濃度）につい
ての試験結果を以下に示す。
試験法： 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測
定した。
各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一夜培
養してその１白金耳（生菌数108個/ml）を、各濃度段階
の代表的試験化合物を含むハートインフュージョン寒天
（HI−寒天）に接種し、37℃、20時間インキュベートし
た後、最小発育阻止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物： （１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
治療のために、この発明の目的化合物（Ｉ）および医
薬として許容されるその塩類は、経口投与、非経口投与
および外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしく
は液状賦形剤のような医薬として許容される担体と混合
して、前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬
製剤の形で使用される。
医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体
状であってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマ
ルジョン、レモネード等の液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、潤滑剤およ
びその他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、白土、しょ糖、コーンスター
チ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オ
リーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。
化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種
類、適用する化合物（Ｉ）の種類等によって変化する。
一般的には１日当り1mgと約4000mgとの間の量またはそ
れ以上を患者に投与すればよい。この発明の目的化合物
（Ｉ）は平均１回投与量約50mg、100mg、250mg、1000mg
を病原菌感染症治療に使用すればよい。
以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳
細に説明する。
製造例１ ２−クロロメチル−５−ベンジルオキシ−４−ピリド
ン（1.0g）、テトラヒドロフラン（10ml）および水（10
ml）の混合物に、ジメチルアミン・塩酸塩（1.31g）お
よび水酸化ナトリウム（0.64g）を加える。1.5時間撹拌
後、混合物を減圧下に濃縮乾固する。残渣をメタノール
に溶解し、不溶物を去する。液の溶媒を減圧下に留
去して、５−ベンジルオキシ−２−（N,N−ジメチルア
ミノ）メチル−４−ピリドン（1.0g）を粉末として得
る。
IR（ヌジョール）:1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.20（6H,s）,3.36（2H,s）,5.0
6（2H,s）,6.28（1H,s）,7.1（5H,m）,7.13（1H,s） 製造例２ ５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４−ピリド
ン（10.0g）およびトリフェニルホスフィン（10.5g）の
N,N−ジメチルホルムアミド（50ml）溶液を90−100℃で
５時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル（800ml）中
に注ぐ。沈殿を取し、酢酸エチルで洗浄してジクロロ
メタン（500ml）に溶解する。この溶液に水（300ml）お
よび38％ホルムアルデヒド水溶液（100ml）を加える。
混合物を炭酸カリウムでpH10−10.5に調整する。35−40
℃で３時間撹拌後、有機層を分取して水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して減圧濃縮する。生成物を酢酸エチル
を溶出液としてシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーにより単離して、５−ベンジルオキシ−２−ビ
ニル−４−ピリドン（6.02g）を得る。
IR（ヌジョール）:1640,1615cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.10（2H,s）,5.46（1H,d,J＝10
Hz）,5.95（1H,d,J＝18Hz）,6.57（1H,s）,6.63（1H,d
d,J＝10Hz,18Hz）,7.43（5H,m）,7.66（1H,s） 製造例３ ５−ベンジルオキシ−２−ビニル−４−ピリドン（2.
90g）およびピロリジン（5.33ml）の混合物を１時間加
熱還流する。混合物を冷却してテトラヒドロフラン（20
ml）およびジイソプロピルエーテル（80ml）で希釈す
る。常温で１時間撹拌後、生成する沈殿を取してジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、常温で風乾して、５−ベ
ンジルオキシ−２−［２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］−４−ピリドン（3.79g）を得る。
IR（ヌジョール）:1633,1618cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:1.70（4H,m）,2.3−2.7（8H,
m）,5.03（2H,s）,6.15（1H,s）,7.40（5H,m）,7.41（1
H,s） 製造例４ ５−ベンジルオキシ−２−ビニル−４−ピリドン（3.
12g）、50％ジメチルアミン水溶液（15ml）およびエタ
ノール（35ml）の混合物を封管中100℃に８時間加熱す
る。この混合物を冷却し、減圧下に濃縮乾固する。残渣
を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混合物で粉
砕して、５−ベンジルオキシ−２−［２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル］−４−ピリドン（3.4g）を粉末と
して得る。
IR（ヌジョール）:1620（sh）,1613cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.16（6H,m）,2.55（2H,m）,5.0
1（2H,s）,6.13（1H,s）,7.38（5H,m）,7.40（1H,s） 製造例５ （１）メタノール（15ml）中５−ベンジルオキシ−２
−（N,N−ジメチルアミノ）メチル−４−ピリドン（1.0
g）を10％パラジウム−活性炭（200mg）により大気圧下
接触還元に付す。触媒を除去後、溶液を減圧濃縮して、
２−（N,N−ジメチルアミノ）メチル−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン（0.96g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1620cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:2.27（6H,s）,3.43（2H,s）,6.3
0（1H,s）,7.40（1H,s） 製造例５（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）５−ヒドロキシ−２−［２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチル］−４−ピリドン。
IR（ヌジョール）:1640（sh）,1630cm-1 NMR（D2O,δ）:2.50（6H,m）,2.92（2H,m）,6.48（1
H,s）,7.47（1H,s） （３）５−ヒドロキシ−２−［２−（１−ピロリジニ
ル）エチル］−４−ピリドン。
IR（ヌジョール）:1623（sh）,1608cm-1 NMR（D2O,δ）:1.8−2.1（4H,m）,2.7−3.3（8H,m）,
6.43（1H,s）,7.36（1H,s） 実施例１ ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（1.47g）、ジクロロメタン（5
ml）およびアニソール（1.4ml）の混合物にトリフルオ
ロ酢酸（5ml）を氷冷撹拌下に加える。同温で30分間撹
拌後、混合物をジイソプロピルエーテル（100ml）中に
注ぐ。生成する沈殿を取してジイソプロピルエーテル
で洗浄し、減圧乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）
を得る。この化合物をN,N−ジメチルホルムアミド（15m
l）に溶解する。溶液に２−（N,N−ジメチルアミノ）メ
チル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン（1.24g）を加え
る。常温で５時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（10
0ml）中に注ぐ。生成する沈殿を取して酢酸エチルで
洗浄する。沈殿を水（100ml）中に懸濁し、懸濁液を希
塩酸でpH2.0に調整する。不溶物を去後、水溶液をダ
イヤイオンHP−20（商標、三菱化成社製）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付す。カラムを水洗し、30％
メタノール水溶液で溶出する。所望の生成物を含む画分
を合わせ、メタノールを減圧下に留去する。水溶液を凍
結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）
メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）（0.28g）を粉末として得
る。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1765,1650,1600cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:3.0（3H,br.s）,3.07（3H,b
r.s）,3.40,3.71（2H,ABq,J＝17Hz）,3.85−4.9（4H,
m）,4.05（3H,s）,5.33（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,d,J
＝5Hz）,6.73（1H,s）,7.70（1H,s） 実施例２ （１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）（1.0g）のN,N−ジメチルホルムアミド
（10ml）溶液に、２−（N,N−ジメチルアミノ）メチル
−５−ヒドロキシ−４−ピリドン（1.09g）を加える。
常温で５時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（150ml）中
に注ぐ。生成する沈殿を取して酢酸エチルで洗浄し、
減圧乾燥する。沈殿を水（50ml）にpH2.0で懸濁し、30
分間撹拌する。不溶物を去後、水溶液をダイヤイオン
HP−20を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。カ
ラムを洗浄し、30％メタノール水溶液で溶出する。所望
の生成物を含む画分を合わせ、メタノールを減圧下に留
去する。水層を凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−
カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メ
チル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（0.30g）を粉末として得
る。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1770,1670（sh）,1600
cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:1.56（6H,s）,3.03（3H,br.
s）,3.10（3H,br.s）,3.44,3.96（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
1−5.0（4H,m）,5.37（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝5
Hz）,6.76（1H,s）,7.71（1H,s） 実施例２（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝−１−
ピロリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1765,1663（sh）,1620
cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:2.05（4H,m）,3.0−3.8（10
H,m）,4.07（3H,s）,4.6−4.9（2H,m）,5.18（1H,d,J＝
5Hz）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,6.45（1H,s）,7.51（1H,
s） （３）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−｛２−
５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン
−２−イル）エチル｝−１−ピロリジニオ］メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1770,1670−1620（b
r）cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:1.53（6H,s）,2.06（4H,m）,
3.0−3.8（10H,m）,4.4−4.9（2H,m）,5.10（1H,d,J＝5
Hz）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,6.43（1H,s）,7.85（1H,s） （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝アンモニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1775,1670,1615cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:1.55（6H,s）,3.00（3H,br.
s）,3.15（3H,br.s）,3.2−4.2（4H,m）,4.6−4.9（2H,
m）,5.35（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,6.45
（1H,s）,7.54（1H,s） （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）エチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1770,1670（sh）,1610
cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:3.06（3H,br.s）,3.13（3H,b
r.s）,3.2−4.2（4H,m）,4.03（3H,s）,4.6−4.9（2H,
m）,5.31（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝5Hz）,6.45
（1H,s）,7.50（1H,s） （６）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル］アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3450−3150（br）,2650,1770,167
0,1610cm-1 （７）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラートの硫酸塩（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3450−3150（br）,2650（br）,178
0,1692,1615,1558,1529cm-1 参考例１ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−
イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）（0.70g）のメタノ
ール（35ml）中懸濁液に濃塩酸（0.53ml）を加える。常
温で撹拌後、反応混合物を水（50ml）で希釈し、メタノ
ールを減圧下に留去する。残る水溶液をpH1.0に調整
し、ダイヤイオンPH−20（50ml）を使用するカラムクロ
マトグラフィーに付す。カラムを水洗し、40％イソプロ
ピルアルコール水溶液で溶出する。目的化合物を含む画
分を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−
｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリ
ジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（0.53
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1750,1730（sh）,166
7,1608cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:1.50（9H,s）,2.97（3H,br.
s）,3.06（3H,br.s）,3.2−4.2（4H,m）,4.36（2H,br.
s）,4.65（2H,s）,5.35（1H,d,J＝5Hz）,5.86（1H,d,J
＝5Hz）,6.73（1H,s）,7.00（1H,s）,7.73（1H,s） 実施例３ 参考例１と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メ
チル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1765,1650,1600cm-1 （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250（br.）,1770,1670（sh）,160
0cm-1 （３）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝−１−
ピロリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br.）,1765,1663（sh）,162
0cm-1 （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−｛２−
（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジ
ン−２−イル）エチル｝−１−ピロリジニオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1770,1670−1620（b
r.）cm-1 （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝アンモニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br.）,1775,1670,1615cm-1 （６）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）エチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250（br.）,1770,1670（sh）,161
0cm-1 参考例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）
メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体）（0.54g）のアニソール（2
ml）中懸濁液にトリフルオロ酢酸（8ml）を氷冷撹拌下
に滴下する。常温で撹拌後、混合物をジイソプロピルエ
ーテル（100ml）中に注ぐ。生成する沈殿を取してジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。沈殿を
水（30ml）にpH7.0で溶解し、6N塩酸で酸性にしてpH1.0
にする。沈殿する物質を除去後、水溶液をダイヤイオン
PH−20（50ml）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付す。カラムを水洗し、30％メタノール水溶液で溶出す
る。有効画分を集め、凍結乾燥して、７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセトアミド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ
−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピ
リジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（0.28
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1770,1662（sh）,1600
cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:3.00（3H,s）,3.07（3H,s）,
3.40,3.94（2H,ABq,J＝18Hz）,4.1−5.1（4H,m）,4.45
（2H,br.s）,4.60（2H,s）,5.35（1H,d,J＝5Hz）,5.86
（1H,d,J＝5Hz）,6.75（1H,s）,6.93（1H,s）,7.70（1
H,s） 実施例４ 参考例２と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）。
IR（ヌジョール）:3250（br.）,1770,1670（sh）,160
0cm-1 （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−｛２−
（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジ
ン−２−イル）エチル｝−１−ピロリジニオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1770,1670−1620（b
r.）cm-1 （３）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝アンモニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br.）,1775,1670,1615cm-1 製造例６ ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピ
リドン（33g）のベンゼン（500ml）中懸濁液に、塩化チ
オニル（28.4ml）を撹拌下常温で加える。同温で30分間
撹拌後、混合物を４時間撹拌する。この混合物を常温に
冷却する。沈殿を取してベンゼンで洗浄し、減圧乾燥
して、５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−４−ピ
リドン（41.5g）を得る。
IR（ヌジョール）:1608,1585cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:5.00（2H,s）,5.30（2H,s）,7.4
（5H,m）,7.56（1H,s）,8.43（1H,s） 製造例７ ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル・塩酸塩（36.11g）の酢酸
エチル（900ml）と冷水（360ml）との混合物中懸濁液を
炭酸カリウム飽和水溶液でpH7に調整する。有機層を分
取して食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶
媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテル
で粉砕して粉末（34.40g）を得る。粉末（34.40g）をギ
酸（15.27g）および無水酢酸（33.89g）から製造した酢
酸ギ酸無水物に５℃で少量ずつ分割して加える。混合物
を室温に加温し、同温で1.8時間撹拌する。混合物を酢
酸エチル（１）と冷水（400ml）との混合物中に注
ぎ、20％水酸化ナトリウム水溶液で冷却下にpH7に調整
する。有機層を分取し、水および食塩水で洗浄して硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して100mlにする。残渣の
溶液をジイソプロピルエーテル（１）とヘキサン（１
）との混合物中に注ぎ、生成する沈殿を取して、７
β−ホルムアミド−３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（29.07g）を得る。
IR（ヌジョール）:1780,1720,1675cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.55および3.79（2H,ABq,J＝18H
z）,4.53（2H,s）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.89（1H,dd,J
＝８および5Hz）,6.96（1H,s）,7.2−7.6（10H,m）,8.1
5（1H,s）,9.10（1H,d,J＝18Hz） 製造例８ ７β−ホルムアミド−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（27.35g）のジクロ
ロメタン（137ml）およびアニソール（27ml）の混合物
溶液にトリフルオロ酢酸（54ml）を滴下し、混合物を５
℃で1.2時間撹拌する。混合物をジイソプロピルエーテ
ル（２）とヘキサン（２）との混合物に滴下して生
成する沈殿を取し、ジイソプロピルエーテルとヘキサ
ンとの混合物で洗浄して、７β−ホルムアミド−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（14.03g）
を得る。
IR（ヌジョール）:1775,1665,1520cm-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.49および3.74（2H,ABq,J＝18H
z）,4.55（2H,s）,5.15（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,dd,J
＝８および5Hz）,8.12（1H,s）,9.06（1H,d,J＝18Hz） 製造例９ ２−（N,N−ジメチルアミノ）メチル−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン（15.85g）をN,N−ジメチルホルムア
ミド（238ml）に、２−エチルヘキサン酸ナトリウム（1
0.44g）を加えて溶解する。この溶液に７β−ホルムア
ミド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（13.04g）の冷溶液を５℃で滴下し、混合物を同温で
２時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（2.5）とジイ
ソプロピルエーテル（2.5）との混合物に滴下して生
成する沈殿を取し、酢酸エチルとジイソプロピルエー
テルとの混合物（1:1）で３回洗浄して真空乾燥する。
粉末を冷水（300ml）中に注ぎ、混合物を1N塩酸でpH3.0
に調整する。不溶物を去した後、液を50℃でダイヤ
イオンHP−20（1300ml）に使用するクロマトグラフィー
に付し、10％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥して、７β−ホルムアミド−３−
［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アン
モニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（8.31g）を得る。
IR（ヌジョール）:1775,1670,1610,1565,1515cm-1 NMR（D2O,δ）:3.05および3.14（6H,s×２）,3.47お
よび3.99（2H,ABq,J＝18Hz）,4.45−4.55（2H,m）,4.40
および4.90（2H,ABq,J＝14Hz）,5.31（1H,d,J＝5Hz）,
5.80（1H,d,J＝5Hz）,6.84（1H,s）,7.81（1H,s）,8.24
（1H,s） 製造例10 ７β−ホルムアミド−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−
｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリ
ジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（1.225g）のメタノール
（12ml）中冷懸濁液に、濃塩酸（0.83ml）を10℃で滴下
する。混合物を室温に加温し、2.5時間撹拌する。混合
物を酢酸エチル（300ml）中に注ぎ、沈殿を取して酢
酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して、真
空乾燥する。粉末を冷水（10ml）に溶解し、この溶液を
５℃でダイヤイオンHP−20（10ml）を使用するクロマト
グラフィーに付し、冷水で溶出する。溶出液（24ml）に
イソプロピルアルコール（12ml）を冷却下に滴下し、混
合物を冷蔵庫中に一夜放置する。析出する結晶を取し
てイソプロピルアルコールと水との冷混合物（10:1）で
洗浄し、真空乾燥して、７β−アミノ−３−［N,N−ジ
メチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ジ塩酸塩
（440mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,1810,1640,1520cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3,δ）:3.04および3.14（6H,s×
２）,3.48および3.99（2H,ABq,J＝18Hz）,4.13および4.
72（2H,ABq,J＝14Hz）,4.45−4.55（2H,m）,4.94（1H,
d,J＝5Hz）,5.29（1H,d,J＝5Hz）,6.85（1H,s）,7.82
（1H,s） 製造例11 ７β−ホルムアミド−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−
｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリ
ジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（4.084g）のギ酸（8.1m
l）冷溶液に、濃塩酸（2.5ml）を滴下する。混合物を室
温に加温し、2.5時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（4
00ml）に滴下し、上澄液を傾斜して捨てる。残渣の油状
物をメタノール（50ml）に溶解し、溶液を酢酸エチル
（600ml）中に注ぐ。生成する沈殿を取し、酢酸エチ
ルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して真空乾燥す
る。粉末を冷水（28ml）に溶解して５℃でダイヤイオン
HP−20（28ml）を使用するクロマトグラフィーに対し、
水で溶出する。溶出液（30ml）に冷イソプロピルアルコ
ール（19ml）を冷却下に滴下し、混合物を５℃で１時間
撹拌する。析出する結晶を取してイソプロピルアルコ
ールと水との冷混合物（10:1）および冷イソプロピルア
ルコールで洗浄し、真空乾燥して、７β−アミノ−３−
［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アン
モニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・ジ塩酸塩（728mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3350,1810,1790,1640,1520cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3,δ）:3.04および3.14（6H,s×
２）,3.48および3.99（2H,ABq,J＝18Hz）,4.13および4.
72（2H,ABq,J＝14Hz）,4.45−4.55（2H,m）,4.94（1H,
d,J＝5Hz）,5.29（1H,d,J＝5Hz）,6.85（1H,s）,7.82
（1H,s） 実施例５ ７β−アミノ−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−
ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２
−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・ジ塩酸塩（181mg）を水（7.2m
l）とテトラヒドロフラン（3.6ml）の混合物に懸濁し、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でpH5に調整する。この
溶液に２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３
−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異性体）
（169mg）のテトラヒドロフラン（0.5ml）溶液を15℃で
少量ずつ分割して加え、混合物を15℃、pH4.0−6.0で１
時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下に留去後、
残渣に水（30ml）を加える。水溶液を1N塩酸でpH1.0に
調整し、不溶物を去する。液をダイヤイオンHP−20
（15ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、15％イ
ソプロピルアルコール水溶液で溶出する。溶出液を凍結
乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジ
メチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（124mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1770,1670（sh）,1600
cm-1 NMR（D2O−NaHCO3,δ）:1.56（6H,s）,3.03（3H,br.
s）,3.10（3H,br s）,3.44,3.96（2H,ABq,J＝18Hz）,4.
1−5.0（4H,m）,5.37（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝5
Hz）,6.76（1H,s）,7.71（1H,s） 実施例６ ７β−アミノ−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−
ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２
−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート・ジ塩酸塩（181mg）をテトラヒ
ドロフラン（9.1ml）に懸濁する。懸濁液にＮ−（トリ
メチルシリル）アセトアミド（788mg）を加え、混合物
を35℃で30分間撹拌し、５℃に冷却する。この溶液に２
−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）
酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異性体）（169mg）
のテトラヒドロフラン（0.5ml）溶液を加える。混合物
を20℃に加温し、1.2時間撹拌する。混合物を酢酸エチ
ル（200ml）中に注ぎ、生成する沈殿を取し、酢酸エ
チルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して減圧乾燥
する。粉末を水（40ml）に懸濁し、1N塩酸でpH1に調整
する。不溶物を去後、液をダイヤイオンHP−20（15
ml）を使用するクロマトグラフィーに付し、15％イソプ
ロピルアルコール水溶液で溶出する。溶出液を凍結乾燥
して、７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメチ
ル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（120mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1770,1670（sh）,1600
cm-1 製造例12 ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル・塩酸塩（22.6g）および
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（25.0g）のテトラ
ヒドロフラン（250ml）に溶液に、２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシ
メトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異性
体）（19.8g）を撹拌下０−５℃で加える。同温で撹拌
を１時間継続する。反応混合物を酢酸エチル（500ml）
と水（500ml）との混合物中に注ぐ。有機層を分取して
水で２回および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮する。残渣にジエチ
ルエーテルを加え、次いで生成する沈殿を取して、７
β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（シン異性体）（17.2mg）を得る。
NMR（DMSO−d6,δ）:3.57,3.70（2H,ABq,J＝18Hz）,
4.42（2H,s）,4.63（2H,s）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.90
（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,6.92（1H,s）,7.17−7.53（5
H,m）,8.07（2H,br s）,9.52（1H,d,J＝8Hz） 製造例13 トリフルオロ酢酸（20ml）およびアニソール（10ml）
の塩化メチレン（50ml）溶液に、７β−［２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−カル
ボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）（7.0g）を撹拌下０〜−５℃で加える。同温
で２時間撹拌を継続する。反応混合物をジイソプロピル
エーテル（400ml）とｎ−ヘキサン（200ml）との冷混合
物中に注ぐ。生成する沈殿を取して、７β−［２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体）（5.5g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1700,1670,1610,1510cm
-1 NMR（DMSO−d6,δ）:3.53,3.73（2H,ABq,J＝18Hz）,
4.55（2H,s）,4.65（2H,s）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.83
（1H,dd,J＝5Hz,J＝8Hz）,8.10（2H,br s）,9.48（1H,
d,J＝8Hz） 実施例７ 1N塩酸に７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジ
メチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（2.2g）を加える。混合物を氷冷下に３時間撹拌す
る。生成する沈殿を取して少量の冷水で洗浄し、減圧
乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジ
メチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体）（1.1g）を得る。
IR（ヌジョール）:3450−3150（br）,2650,1770,167
0,1610cm-1 実施例８ 水（22ml）とアセトン（22ml）との混合物に７β−
［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−
｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリ
ジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（2.20
g）を加える。この溶液に97％硫酸（0.699g）を加え
る。溶液を25ないし30℃で6.5時間撹拌する。生成する
結晶を取して水（9ml）とアセトン（9ml）との混合物
で洗浄し、減圧乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル｝
アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ートの硫酸塩（シン異性体）（2.17g）を得る。
IR（ヌジョール）:3450−3150（br）,2650（br）,178
0,1692,1615,1558,1529cm-1 mp:145℃ 実施例９ 実施例５および６と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メ
チル｝アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1765,1650,1600cm-1 （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−１−
ピロリジニオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1765,1663（sh）,1620
cm-1 （３）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−｛２−
（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジ
ン−２−イル）エチル｝−１−ピロリジニオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1770,1670−1620（b
r）cm-1 （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル｝アンモニオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体）。
IR（ヌジョール）:3300（br）,1775,1670,1615cm-1 （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［N,N−ジメチル−Ｎ−｛２−（５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）エチル］アンモニオ］メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラート（シン異性体）。
IR（ヌジョール）:3250（br）,1770,1670（sh）,1610
cm-1 （６）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3450−3150（br）,2650,1770,167
0,1610cm-1 （７）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［N,N−ジメ
チル−Ｎ−｛（５−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル｝アンモニオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラートの硫酸塩（シ
ン異性体）。
IR（ヌジョール）:3450−3150（br）,2650（br）,178
0,1692,1615,1558,1529cm-1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 田村 聖子 (56)参考文献 特開 昭63−10792（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−194088（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/46 A61K 31/545 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、R1はアミノ基または保護されたアミノ基、 R2は低級アルキル基、低級アルケニル基、カルボキシ
    （低級）アルキル基または保護されたカルボキシ（低
    級）アルキル基、 Ｒは式： （式中、R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基を意味す
    るか、またはR3およびR4は互いに連結してC3−C6アルキ
    レン基を形成し、 Ａは低級アルキレン基、 R5はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基を意味
    する） で示される基を意味する］で示される化合物および医薬
    として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】R1がアミノ基、 R2が低級アルキル基、低級アルケニル基またはカルボキ
    シ（低級）アルキル基、 Ｒが式： （式中、R3およびR4はそれぞれ低級アルキル基、 R5はヒドロキシ基、 Ａは低級アルキレン基を意味する）で示される基である
    請求項（１）の化合物。
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