FI93732B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä - Google Patents

Description

93732

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdis-tettä - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefull cefemförening

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä, jonka kaava on

S

N-T-C-CONH-1-{ ^ ,T, „, // V\ '! 1 m Λ /z i ^ 0-R‘ [

cooO

jossa R1 on amino tai suojattu aminoryhmä,

Z on N tai CH

R2 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, karboksi(alempi)alkyy-li tai alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli R on ryhmä, jonka kaava on:

j A

—®N—A —-l— -]--R5

I ^ J

R. N

jossa R3 ja R4 ovat kukin alempi alkyyli, A on alempi alkyleeni, ja R5 on hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä, tai sen suolaa.

Keksinnön mukaan voidaan kefeemiyhdistettä (I) valmistaa seuraavassa havainnollistetuilla menetelmillä.

Menetelmä 1 2 93732 N r C-CONH -f ^

Bl // \\ II

Xs/Z ? 2 0>“N\^J-CH>-X

s O-R2 (

COOH

(II) tai sen suola «V Λ —A--1— -f- Rs R<

H

(III) tai sen suola N r C-CONH -f 1 I // \\ 1'

Rl-i/ Z N J N ^J-CH2-R

SX 0_r2 0 coo° (I) tai sen suola

Menetelmä 2 N-^—C-CONH-- /z *? J—V^j>I-ch2-r S S_R^ O γ coo® (Ia) tai sen suola

Aminoryhmän suojaryh-män poistaminen -sl·" • · 93732 3

S

N t C-CONH -N

J \\ Il

H2N—\ /z N i_N _^LCH2-R

s o-R2 * γ coo° (Ib) tai sen suola

Menetelmä 3

S

N-—C-CONH--^ ^

Ri \ γ I j—N\-i^“cH=_R

s Wa 0 y

COO O

(Ie) tai sen suola

Karboksiryhmän suoja-ryhmän poistaminen

r x // \\ n I

\ς/Ζ ? 2 o^~N\^“CH^R

s °-Rb I

coo° (Id) tai sen suola 93732 4

Menetelmä 5 5 H2N --^

^CH2-R

o coo ° (IVb) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola

N-"t-C - COOH

, // \\ H

R\/z ? , ö 0-R2 (V) tai sen reaktiivinen johdos karboksyyliryhmässä tai sen vk suola 1 • ·

N Γ-c - CONH—-Y Y

, //^ 11 I

R-\ /Z Ψ l·-N\^-CHa-R

S 0-R2 0 Y

COO ® (I)

Eräät lähtöyhdisteistä ovat uusia. Ne voidaan valmistaa seu-raavassa esitetyillä menetelmillä.

Menetelmä A

5 93732

- Λ ... A

ΝΗ + W-A —-I- —1~ R1 —-► ^N-A —4—R5 R4 R4

H H

(VIII) (IX) (Ilia) tai sen suola tai sen suola tai sen suola

Menetelmä B

, A r\ A

4NH + H2C=CH—-I— —1~ R1 ► ^N-CH2CH2--1- 4—r5 R4 R4

H H

(VIII) (X) (Illb) tai sen suola tai sen suola tai sen suola

Menetelmä C

r\ A r\ A

4—Ra —► ^.N-A—-|— 4~ 0H

R4 R4 ^lA

H H

: (11Ie) (Illd) tai sen suola tai sen suola

Menetelmä D

:· r9__A^s + Ra A—n ^J-ch2-x o

COOH

(XI) (III) .. tai sen suola tai sen suola 93732 6 " r9—

i N /J—CH2-R

CT γ COO ° (IV) tai sen suola

Menetelmä E

rS——

i N CH2-R

COO G (IVa) tai sen suola

Aminoryhmän suojaryh-män poistaminen « h2n--f

i N /J—CH2-R

o'

• I

COO O (IVb) tai sen suola

Menetelmä F

7 93732 R7 . / \ R6-N NH + HOOC---R8 \_/ (XII) (VII) tai sen reaktiivinen tai sen reaktiivinen johdos iminoryhmässä johdos karboksiryhmässä tai sen suola tai sen suola /r7 ---------► r6-n n-co--—f—R8 \_/ (Ille) tai sen suola

Menetelmä G

/ \ (Ulf) tai sen suola

Hydroksiryhmän suoja-ryhmän poistaminen 8 93732

OH

, / \

R6-N N-CO--—f-OH

w (mg) tai sen suola

Menetelmä H

S

N r-C-CONH -^

: //\ Il I

R -\ /Z N J-N. ^i—CE-X

xs^ ζ 2 &

Ο-R2 I

COOH

(II) tai sen suola (D / x r6-n n-r10 w' (XIII) ▼ s N r-C-CONH -"N ^ ,_, , //¾ II ®/ \

;· l* "r VW

coo O R

(XIV) tai sen suola ' » 93732 9

S

N-Ϊ-C-CONH--S' ^ „ --v ιΓ\ il ®/ \

Ri—(/ Z N J N ^J_CH2-N NH

>_R’ 0 ^ J\_/

COO O R

(VI) tai sen suola j oissa R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R®, A, X, Y, Zf R ja Ra tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, W on happotähde, R® on suojattu hydroksiryhmä, R9 on amino tai suojattu aminoryhmä,

Rl on suojattu aminoryhmä, ja R10 on iminoryhmän suojaryhmä.

Yhdisteistä (I), (Ia)-(Ig), (II), (V), (VI) ja (XIV) huomatta koon, että näihin yhdisteisiin sisältyvät syn-isomeeri, anti-isomeeri ja niiden seos.

Esimerkiksi kohdeyhdisteillä (I) syn-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeriä, jolla on seuraavan kaavan esittämä osarakenne: N t-C-CO-

: , // V II

R C N-O-R2

S

(jossa R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä) ja anti-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeriä, jolla —. on seuraavan kaavan esittämä osarakenne: 10 93732 N-τ-C-CO- .-i > xsx (jossa R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä).

Kaikki tällaiset geometriset isomeerit ja niiden seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

Tässä julkaisussa ja patenttivaatimuksissa on näiden geometristen isomeerien ja niiden seosten osarakenne esitetty yksinkertaisuuden vuoksi seuraavalla kaavalla: «-O ! O-R2 (jossa R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä).

Yhdisteistä (I), (Ia)-(Ig), (III), (Ille), (Ulf), (Illg) , (IV), (IVa), (IVb) ja (VII) on lisäksi huomattava, että nämä yhdisteet sisältävät tautomeerisiä isomeerejä. Esimerkiksi kohdeyhdisteessä (I) siinä tapauksessa, että symboli "R" yhdisteessä (I) tarkoittaa seuraavan kaavan esittämää ryhmää:

: OH

®/ \ Ah a/ \ AA

Λ_/ a A A / ^ /C

R5 N R6 N °H

« 93732 11 (jossa R6, R8 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä), tämä ryhmä voi esiintyä myös tautomeerisessa muodossa, ja tällainen tautomeerinen tasapaino voidaan esittää seuraavalla kaaviolla.

OH

Vco—CTjjL_Rs (tai ®t/ VA, , / w Λ7 / w

R6 Re N OH

(A)

A

▼ ; 0 ©/ \ fjSl q / \ / W / W Λ

Re H R‘ 2 0H

(B)

Molemmat edellä olevat tautomeeriset isomeerit sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin. Tässä julkaisussa ja patenttivaatimuksissa on yhdisteet, jotka sisältävät tällaisten tautomeeristen isomeerien ryhmän, esitetty yksinkertaisuuden "** vuoksi kaavan (A) mukaisella toisella tavalla.

Yhdisteistä (I), (Ia)-(Id), (III), (Ula), (Illb), (IIIc) , (IIId), (IV), (IVa), (IVb) (IX) ja (X) on edelleen huomattava, että näihin yhdisteisiin sisältyy tautomeerisiä isomeerejä.

. Esimerkiksi kohdeyhdisteissä (I) siinä tapauksessa, että symboli "R" yhdisteessä (I) tarkoittaa seuraavan kaavan esittämää ryhmää: 93732 12 f Jk - N - A--f— —f--R5 R4

H

(jossa R3, R4, R5 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä), tämä ryhmä voi esiintyä myös tautomeerisessa muodossa. Tällainen tautomeerinen tasapaino voidaan esittää seuraavalla kaaviolla .

J Jk -®N - A—|— “f—R5 R4

H

(A1 ) it f Jk ©I I I c

- N - A —— -4-R

L* V

- : (B1)

Molemmat edellä olevat tautomeeriset isomeerit sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin. Tässä julkaisussa ja patenttivaatimuksissa on yhdisteet, jotka sisältävät tällaisten tautomeeristen isomeerien ryhmän, esitetty yksinkertaisuuden vuoksi käyttämällä toista kaavan (A'), ryhmän ilmaisua.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla eri määritelmiä, joita tässä julkaisussa on käytetty.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.

93732 13

Sopiva "suojattu amino" voi olla asyyliamino tai aminoryhmä substituoituna tavanomaisella suojaryhmällä, kuten ar(alempi)-alkyyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) (esimerkiksi bentsyyli, trityyli jne.) tai vastaava.

Sopiva "asyyliosa" nimityksessä "asyyliamino" voi olla karba-moyyli, alifaattinen asyyliryhmä ja asyyliryhmä, jossa on aromaattinen tai heterosyklinen rengas. Tästä asyylistä voivat olla sopivia esimerkkejä alempi alkanoyyli (esimerkiksi for-myyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, vale-ryyli, isovaleryyli, oksalyyli, sukkinyyli, pivanoyyli jne.); alempi alkoksikarbonyyli (esimerkiksi metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksi-karbonyyli, isopropoksikarbonyyli, butoksikarbonyyli, tertiää-rinen butoksikarbonyyli, pentyylioksikarbonyyli, heksyylioksi-karbonyyli jne.); alempi alkaanisulfonyyli (esimerkiksi mesyyli, etaanisulfonyy-li, propaanisulfonyyli, isopropaanisulfonyyli, butaanisulfo-nyyli jne.); areenisulfonyyli (esimerkiksi bentseenisulfonyyli, tosyyli jne.); aroyyli (esimerkiksi bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli, nafto-yyli, ftaloyyli, indaanikarbonyyli jne.); ar(alempi alkanoyyli) (esimerkiksi fenyyliasetyyli, fenyyli-propionyyli, jne.); ar(alempi)alkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyylioksikarbo-nyyli, fenetyylioksikarbonyyli jne.), ja vastaava. Edellä mainitussa asyylin osassa voi olla sopiva substituentti (substituentte j a) , kuten halogeeni (esimerkiksi kloori, bromi, jodi tai fluori) tai vastaava.

·** Sopiva "suojattu karboksiosa" nimityksessä "suojattu karboksi-(alempi)alkyyli" voi olla esteröity karboksi ja vastaava.

Tästä esteristä voivat olla sopivia esimerkkejä alempi alkyy-liesteri (esimerkiksi metyyliesteri, etyyliesteri, propyyli-esteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, 93732 14 t-butyyliesteri , pentyyliesteri, t-pentyyliesteri, heksyyli-esteri, 1-syklopropyyliesteri, jne.); alempi alkenyyliesteri (esimerkiksi vinyyliesteri, allyylies-teri jne.); alempi alkynyyliesteri (esimerkiksi etynyyliesteri, propynyy-liesteri jne.); alempi alkoksialkyyliesteri (esimerkiksi metoksimetyyliesteri, etoksimetyyliesteri, isopropoksimetyyliesteri, 1-metoksietyy-liesteri, 1-etoksietyyliesteri jne.),· alempi alkyylitioalkyyliesteri (esimerkiksi metyylitiometyy-liesteri, etyylitiometyyliesteri, etyylitioetyyliesteri, iso-prcpyylitiometyyliesteri jne.); mono(tai di tai tri)halogeeni(alkyyliesteri) (esimerkiksi 2-jodietyyliesteri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.); alempi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi ase-toksimetyyliesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryyli-oksimetyyliesteri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksi-metyyliesteri, heksanoyylioksimetyyliesteri, 2-asetoksietyyli-esteri, 2-propionyylioksietyyliesteri jne.); alempi alkaanisulfonyyli(alempi)alkyyliesteri (esimerkiksi mesyylimetyyliesteri, 2-mesyylietyyliesteri jne.); ar(alempi)alkyyliesteri, esimerkiksi fenyyli(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti (esimerkiksi bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nit-robentsyyliesteri, fenetyyliesteri, trityyliesteri, bentshydr- « yyliesteri, bis(metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksi-bentsyyliesteri, 4-hydroksi-3,5-di-t-butyylibentsyyliesteri jne.); aryyliesteri, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti, kuten substituoitu tai substituoimaton fenyyliesteri (esimerkiksi fenyyliesteri, tolyyliesteri, t-butyylifenyyli-esteri, ksylyyliesteri, mesityyliesteri, kumenyyliesteri, 4-klooritenyyliesteri, 4-metoksifenyyliesteri jne.); tri(alempi)alkyylisilyyliesteri; alempi alkyylitioesteri (esimerkiksi metyylitioesteri, etyyli-tioesteri jne.) ja vastaavat.

93732 15

Sopiva "alempi alkyyli" voi olla sama kuin mitä edellä on annettu esimerkkeinä.

Sopiva "alempi alkyyli" voi olla sama kuin mitä edellä on annettu esimerkkeinä.

Sopiva "alempi alkyleeni" voi olla metyleeni, etyleeni, tri-metyleeni, tetrametyleeni, pentametyleeni, heksametyleeni ja vastaava.

Sopiva "suojaryhmä" nimityksessä "suojattu hydroksiryhmä" voi olla edellä mainittu asyyli, tetrahydrofuraani ja vastaava.

Sopiva "happotähde" voi olla halogeeni [esimerkiksi kloori, bromi, jodi jne.], asyylioksi, kuten sulfonyylioksi [esimerkiksi bentseenisulfonyylioksi, tosyylioksi, metyylioksi jne.], alempi alkanoyylioksi [esimerkiksi asetyylioksi, propionyyli-oksi jne.] tai vastaava.

Kohdeyhdisteen (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Niihin kuuluvat metallisuola, kuten alkalimetallisuola [esimerkiksi natrium-suola, kaliumsuola jne.] ja maa-alkalimetallisuola [esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.], ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola [esimerkiksi trimetyleeniamiinisuola, tri- m etyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disyklohek-syyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne.], orgaanisen hapon suola [esimerkiksi formaatti, asetaatti, tri-fluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne.], orgaanisen , hapon suola [esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaat-• ·*· ti, fosfaatti jne.], suola aminohapon kanssa [esimerkiksi arginiinisuola, asparagiinihapposuola, glutamiinihapposuola jne.] ja vastaava.

Seuraavassa on annettu kohdeyhdisteen (I) suositeltuja suori -—. tusmuotoja.

16 93732 R1 on amino tai asyyliamino (mieluummin alempi alkanoyyli-amino), Z on N tai CH, R2 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, karboksi(alempi)-alkyyli tai alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli, R3 ja R4 ovat kumpikin alempi alkyyli, A on alempi alkyleeni, mieluummin C1-C3 alkyleeni, R5 on hydroksi.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmä, joilla valmistetaan esillä olevan keksinnön mukaisia kohdeyhdisteitä ja lähtöyhdisteitä.

Menetelmä 1

Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.

Yhdisteiden (II) ja (III) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten vedessä, fosfaattipuskurissa, asetonissa, kloroformissa, asetonitrii-lissä, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, formamidissa, ' 9 N,N-dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näistä liuottimista voidaan hydro-fiilisiä liuottimia käyttää seoksena veden kanssa. Reaktioläm-pötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti • jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai lämmittäen.

Menetelmä 2

Yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ia) tai sen suolasta aminoryhmän suojaryhmä.

H

93732 17

Yhdisteiden (Ia) ja (Ib) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmässä, kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavasti.

Hydrolyysi suoritetaan mieluummin emäksen tai hapon, mukaanlukien Lewis'in hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs, kuten alkalimetalli (esimerkiksi natrium, kalium jne.), maa-alkalimetalli (esimerkiksi magnesium, kalsium jne.), niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini [esimerkiksi trimetyyli-amiini trietyyliamiini jne.], pikoliini, 1,5-diatsabisyklo-[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-di-atsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni tai vastaava.

Sopiva happo voi olla orgaaninen happo [esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, tri-fluorietikkahappo jne.] ja epäorgaaninen happo [esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety jne.]. Eliminointi Lewis'in happoa, kuten trihalogeenietikka-happoa [esimerkiksi trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne.] tai vastaavaa käyttäen suoritetaan mieluummin kationeja sieppaavien aineiden [esimerkiksi anisoli, fenoli jne.] läsnäollessa .

» _ . ·

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], metyleeni-kloridissa, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti , reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä *- tai happoa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Eliminointireaktioon sovellettu pelkistysmenetelmä voi olla kemiallinen pelkistäminen tai katalyyttinen pelkistäminen.

93732 18

Kemiallisessa pelkistämisessä käytettäväksi sopivia pelkisti-miä ovat metallin [esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.] tai metalliyhdisteen [esimerkiksi kromikloridi, kromiasetaatti jne.] ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon [esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.] yhdistelmät.

Katalyyttisessä pelkistämisessä käytettäväksi sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit, kuten platinakatalyytit [esimerkiksi platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne.], palladiumkatalyytit [esimerkiksi sienimäinen palladium, palla-diummusta, palladiumoksidi, palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbo-naatti jne.], nikkelikatalyytit [esimerkiksi pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.], kobolttikatalyytit [esimerkiksi pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.], rautakatalyytit [esimerkiksi pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.], kuparikatalyytit [esimerkiksi pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.] ja vastaavat.

Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformami- · dissa tai niiden seoksessa. Lisäksi siinä tapauksessa, että kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät edellä mainitut hapot ovat nestemäisiä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena. Katalyyttisessä pelkistämisessä käytettävä sopiva liuotin voi lisäksi olla edellä mainittu liuotin ja muu tavanomai-. nen liuotin, kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofu-*raani, alkoholi (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), jne. tai näiden seos.

Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

93732 19

Menetelmä 3

Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä.

Yhdisteen (Ie) ja (Id) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Tämä eliminointi voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainitussa menetelmässä 2. Käytettävien reagenssien ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän 2 vastaaviin tietoihin .

Menetelmä 4

Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IVb) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen (IVb) aminoryhmässä voi olla Schiff'in emäs-tyyppinen imino- tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (IVb) reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin i: ( · ‘ ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (IVb) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyyli) asetamidin [esimerkiksi N-(trimetyylisilyyli)asetamidi], bis(trimetyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa, johdos, joka ; on muodostettu saattamalla yhdiste (IVb) reagoimaan fosfori-- ‘ trikloridin tai fosgeenin kanssa tai vastaava.

Yhdisteen (IVb) sopivat suolat ja sen reaktiiviset johdokset voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

93732 20

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen (V) karboksiryhmässä voi olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Sopivia esimerkkejä reaktiivisista johdoksista voivat olla happokloridi; happoatsidi; sekahappo-anhydridi sellaisen hapon kanssa kuin substituoitu fosforihap-po [esimerkiksi dialkyylifosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.], dialkyylifosforihapoke, rikkihapoke, tio-rikkihappo, rikkihappo, sulfonihappo [esimerkiksi metaanisul-fonihappo jne.], alifaattinen karboksyylihappo [esimerkiksi etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, pivaliini-happo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo, trikloorietikkahappo jne.] tai aromaattinen karboksyylihappo [esimerkiksi bentsoehappo jne.]; symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa; tai aktivoitu esteri [esimerkiksi syanometyyliesteri, metoksime-tyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli [ (CH3)2N=CH-] esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloori-fenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri , p-kresyylitioeste-ri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyylieste-ri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri jne.], tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa [esimerkiksi N,N-dimetyylihydrok-‘ syyliamiini, l-hydroksi-2-(1H)-pyridoni, N-hydroksisukkinimi-di, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli jne.] ja vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan haluttaessa valita käytettävän yhdisteen (V) laadun perusteella.

• Yhdisteen (V) sopivat suolat ja sen reaktiiviset johdokset ' voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, klorofor- 93732 21 missä, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofu-raanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, pyri-diinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa 1iuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.

Kun tässä reaktiossa yhdiste (V) käytetään vapaana happona tai sen suolana, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisena kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi N,N' -disykloheksyylikarbodi-imidi : N-sykloheksyyli-N' -morfo-linoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dimetyyliamino-sykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidi; N,N'-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasetyleeni; 1-alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti; etyylipoly-fosfaatti; isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi (fos-foryylikloridi); fosforitrikloridi; tionyylikloridi; oksalyy-likloridi; alempi alkyylihalogeeniformaatti [esimerkiksi etyyliklooriformaatti, isopropyyliklooriformaatti jne.]; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsolium-suola; 2-etyyli-5-(m-sulfofenyyli)isoksatsoliumhydroksidimoie-• kyylinsisäinen suola; 1-(p-klooribentseenisulfonyyli-oksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli; nk. Vilsmeier'in reagenssi, joka on ‘ valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, trikloorimetyyliklooriformaatin, fosforioksikloridin kanssa jne.; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tri(alempi)alkyy-' liamiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di-(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

22 93732

Menetelmä A

Yhdiste (lila) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (IX) tai sen suolan kanssa.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa.

Sopiva emäs voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä menetelmässä 2.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), metyleeni-kloridissa, tetrahydrofuraanissa, näiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Menetelmä B

Yhdiste (Illb) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (X) tai sen suolan kanssa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta tai liuottimen, * kuten veden, alkoholin [esimerkiksi metanoli, etanoli jne.], metyleenikloridin, tetrahydrofuraanin, näiden seoksen tai minkä tahansa muun liuottimen läsnäollessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittäen - kuumentaen.

* Menetelmä C

Yhdiste (Illd) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (IIIc) tai sen suolasta hydroksiryhmän suojaryhmä.

u 93732 23

Eliminointireaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainitussa menetelmässä 2. Sen vuoksi käytettävien reagenssin ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan viitata menetelmän 2 vastaaviin tietoihin.

Menetelmä D

Yhdiste (IV) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (X) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.

Tämä reaktio suoritetaan samalla tavoin kuin edellä mainitussa menetelmässä 1. Sen vuoksi käytettävien reagenssin ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktion lämpötila jne.) suhteen voidaan viitata menetelmän 1 vastaaviin tietoihin.

Menetelmä E

Yhdiste (IVb) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (IVa) tai sen suolasta aminoryhmän suojaryhmä.

Tämä eliminointi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mainitussa menetelmässä 2. Sen vuoksi käytettävien reagenssien ... ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila «

* jne.) suhteen voidaan viitata menetelmän 2 vastaaviin tietoihin. Menetelmä F

Yhdiste (Ille) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XII) tai sen reaktiivinen johdos iminoryhmässä tai ’ sen suola reagoimaan yhdisteen (VII) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen (XII) iminoryhmässä voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (VI) yhteydessä menetelmässä 5.

24 93732 Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmä 4. Käytettävien reagenssin ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän 4 vastaaviin tietoihin .

Menetelmä G

Yhdiste (Illg) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä (Illff) tai sen suolasta hydroksiryhmän suojaryh-mä.

Tämä eliminointireaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainitussa menetelmässä 2. Käytettävien reagenssin ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän 2 vastaaviin tietoihin.

Menetelmä H - 1

Yhdiste (XIV) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (XIII) kanssa.

Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainittu menetelmä 1. Käytettävien reagenssien ja reaktion olo-Γ suhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän 1 vastaaviin tietoihin.

Menetelmä H - 2

Yhdiste (VI) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla ' yhdisteestä (XIV) tai sen suolasta iminoryhmän suojaryhmä.

Tämä eliminointi voidaan suorittaa samalla tavoin kuin edellä mainitussa menetelmässä 2. Käytettävien reagenssien ja reaktion olosuhteiden (esimerkiksi liuotin, reaktiolämpötila jne.) suhteen voidaan siten viitata menetelmän 2 vastaaviin tietoihin.

Il 93732 25

Kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia. Niillä on voimakas mikrobienvastainen aktiivisuus.

Ne estävät monien erilaisten patogeenisten mikro-organismien mukaan lukien gram-positiivisten ja gram-negatiivisten mikro-organismien kasvua, ja ne ovat hyödyllisiä mikrobienvastaisina aineina.

Kohdeyhdisteen (I) käyttökelpoisuuden osoittamiseksi on seu-raavassa annettu tämän keksinnön tyypillisille yhdisteille MIC (pienin estokonsentraatio)-testissä saadut arvot.

Testimenetelmä:

Bakteereidenvastainen in vitro-aktiivisuus määriteltiin jäljempänä kuvatulla kaksinkertaisella laimennusmenetelmällä agarmalj oilla.

Yksi silmukallinen kunkin testattavan kannan yön yli vanhaa viljelmää Trypticas-soijaliemessä (10° elävää solua mlrssa) siveltiin HI (heart infusion)-agarille, joka sisälsi eri kon-sentraatiot tyypillistä testattavaa yhdistettä. Pienin estokonsentraatio (MIC) ilmoitettiin μπι/ιη1:η3 sen jälkeen, kun oli inkuboitu 37°C:ssa 20 tuntia.

Testattu yhdiste: (1) Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4 -tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyleenietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli)-ammo-nio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (2) Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino)-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikar-bonyyli)-1-piperatsino]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) 93732 26

Testin tulokset MIC ^μg/ml)

Testatut yhdisteet

Testikanta_yj_(2 ) P. aeruginossa 26 < 0,025 0,05

Terapeuttista antamista varten käytetään esillä olevan keksinnön mukaista kohdeyhdistettä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää tätä yhdistettä aktiivisena ainesosana, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, kuten oraaliseen, parenteraaliseen tai ulkoiseen antamiseen sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa.

Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tabletteina, rakeina, jauheina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina, siirappeina, emulsioina, limonadeina ja vastaavina.

Edellä mainittuihin valmisteisiin voidaan haluttaessa laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, sitruunahappoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstearaat-tia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, gelatiinia, agaria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, ‘ kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavaa.

Vaikkakin yhdisteen (I) annostus voi vaihdella ja riippuu myös potilaan iästä ja tilasta, taudin laadusta, annettavan yhdisteen (I) laadusta jne., potilaalle voidaan antaa päivää kohti • yleisesti sanoen välillä 1 mg ja noin 400 mg tai enemmän.

f ' Patogeenisten mikro-organismien aiheuttamien infektiotautien hoidossa voidaan esillä olevan keksinnön mukaista kohdeyhdistettä (I) käyttää noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 100 mg suuruisena keskimääräisenä yksittäisannoksena.

93732 27

Seuraavien valmistusesimerkkien ja esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä yksityiskohtaisemmin .

Valmistusesimerkki 1 2-kloorimetyyli-5-bentsyylioksi-4-pyridonin (1,0 g), tetrahyd-rofuraanin (10 ml) ja veden (10 ml) seokseen lisättiin dime-tyyliamiinihydrokloridia (1,331 g) ja natriumhydroksidia (0,64 g). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa kuiviin. Jäännös liuotettiin metano-liin ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-bentsyylioksi-2 -(N,N-dimetyyliamino)metyyli-4-pyridoni (1,0 g) jauheena.

IR (Nujoli): 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,20 (6H, s), 3,36 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,28 (1H, s), 7,1 (5H, m), 7,13 (1H, s)

Valmistusesimerkki 2 5-bentsyylioksi-2-kloori-metyyli-4-pyridonin (10,0 g) ja tri-fenyylifosfoniinin (10,5 g) liuosta Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (50 ml) sekoitettiin 5 tuntia 90 - 100°C:ssa. Saatu seos kaadettiin etyyliasetaattiin (800 ml). Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja liuotettiin dikloori-metaaniin (500 ml). Liuokseen lisättiin vettä (300 ml) ja 38-prosenttista vesipitoista formaldehydiä (100 ml). Seos säädettiin pH-arvoon 10 - 10,5 kaliumkarbonaatilla. Sekoitettiin 3 tuntia 35 - 40°C:ssa, minkä jälkeen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Tuote eristettiin pylväskromatografisesti ' silikageelillä käyttäen eluointiaineena etyyliasetaattia, jol loin saatiin 5-bentsyylioksi-2-vinyyli-4-pyridoni (6,02 g).

IR (Nujol): 1640, 1615 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 5,10 (2H, s), 5,46 (1H, d, J=10Hz), 5,95 (1H, d, J=18Hz) , 6,57 (1H, s), 6,63 (1H, dd, J=10Hz, 18Hz), 7,43 (5H, m), 7,66 (1H, s) 93732 28

Valmistusesimerkki 3 5-bentsyylioksi-2-vinyyli-4-pyridonin (3,12 g) ja pyrrolidiinin (35 ml) seosta kuumennettiin ja refluksoitiin 1 tunti. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin tetrahydrofuraanilla (20 ml) ja di-isopropyylieetterillä (80 ml). Sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin 5-bentsyyli-oksi-2-[2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli]-4-pyridoni (3,79 g).

IR (Nujoli): 1633, 1618 cm’1 NMR (DMSO-dg, 6): 1,70 (4H, m), 2,3-2,7 (8H, m), 5,03 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,40 (5H, m), 7,41 (1H, s)

Valmistusesimerkki 4 5-bentsyylioksi-2-vinyyli-4-pyridonia (3,12 g), dimetyyliamiinin 50-prosenttista vesiliuosta (15 ml) ja etanolia (35 ml) kuumennettiin 100°C:ssa 8 tuntia suljetussa koeputkessa. Saatu seos jäähdytettiin ja väkevöitiin alipaineessa kuiviin. Jäännös hierrettiin etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin seoksen kanssa, jolloin saatiin 5-bentsyylioksi-2-[2-(N,N-dimetyyliamino)-etyyli]-4-pyridoni (3,45 g) jauhemaisena aineena.

IR (Nujoli): 1620 (olka), 1613 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,16 (6H, m), 2,55 (2H, m), 5,01 (2H, s), 6,13 (1H, s), 7,38 (5H, m), 7,40 (1H, s)

Valmistusesimerkki 5 (1) 5-bentsyyli-2-(N,N-dimetyyliamino)metyyli-4-pyridoni (1,0 g) metanolissa (15 ml) pelkistettiin katalyyttisesti ilmakehän paineessa 10 % palladium/aktiivihiilellä (200 mg). Katalyytin poistamisen jälkeen liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-(N,N-dimetyyliamino)metyyli-5-hydroksi-4-pyridoni (0,96 g).

IR (Nujoli): 3300 (lev), 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,27 (6H, s), 3,43 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,40 (1H, s) 93732 29

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin valmistusesi-merkissä 5(1).

(2 ) 5-hydroksi-2- [2- (N, N-dime tyyli amino) etyyli] -4 -pyridoni IR (Nujoli): 1640 (olka), 1630 cm'1 NMR (D20, δ): 2,50 (6H, m), 2,92 (2H, m), 6,48 (1H, s), 7,47 (1H, s) (3) 5-hydroksi-2- [2- (1-pyrrolidinyyli) etyyli] -4-pyridoni IR (Nujoli): 1623 (olka), 1608 cm'1 NMR (D20, δ): 1,8-2,1 (4H, m), 2,7-3,3 (8H, m), 6,43 (1H, s), 7,36 (1H, s)

Esimerkki 1 (1) Trifluorietikkahappo (5 ml) lisättiin jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen bentshydryyli 7/3- [2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (1,47 g), dikloorimetaanin (5 ml) ja anisolin (1,4 ml) seokseen. Sekoitettiin 30 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin di-isopropyylieetteriin (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-* karboksyylihappo-trifluoriasetaatti (syn-isomeeri) . Tämä yhdiste liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (15 ml). Liuokseen lisättiin 2- (N,N-dimetyyliamino) -metyyli-5-hydroksi-4-pyrido-nia (1,24 g). Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pes-*· tiin etyyliasetaatilla. Sakka suspendoitiin veteen (100 ml) ja suspensio säädettiin laimealla suolahapolla pH-arvoon 2,0. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen vesiliuos pylväskromatografoitiin Diaion HP-20-hartsilla [tavaramerkki: valmistaja Mitsubishi Chemical Industries] .

Pylväs pestiin vedellä ja eluoitiin 30-prosenttisella vesipi- 93732 30 toisella metanolilla. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja metanoli haihdutettiin tyhjössä. Saatu vesiker-ros lyof ilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ- [2-(5-amino-l, 2,4-tia-diatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli}ammonio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,28 g) jauheena.

IR (Nujoli): 3250 (lev), 1765, 1650, 1600 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,0 (3H, lev. s), 3,07 (3H, lev. s), 3,40, 3,71 (2H, ABq, J=17Hz), 3,85-4,9 (4H, m), 4,05 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,70 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 1(1) .

(2) Ίβ-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyy-limetoksi-iminoasetamido]-3 -[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}-ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev), 1780, 1730, 1675, 1613 cm'1 NMR (D20-DC1, δ): 1,30 (9H, s), 3,3 (6H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 4.6- 5,2 (6H, m), 5,60 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 7,33 (1H, s), 7,70 (1H, s), ... 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, s) (3) Ίβ-[2-(2 - formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]- 3-[N,N-dimetyyli-N-[2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2 -yyli)etyyliammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-iso-meeri) IR (Nujoli): 3200 (lev), 1772, 1670, 1608 cm'1 NMR (D20-DC1, δ): 3,23 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 4.6- 5,1 (2H, m), 5,43 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 7,58 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,50 (1H, s) 93732 31

Esimerkki 2 (1) 2-(N,N-dimetyyliamino)metyyli-5-hydroksi-4-pyridonia (1,09 g) lisättiin Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-kloorimetyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo-trifluoriasetaatin (syn-isomeeri) (1,0 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Seosta sekoitettiin 5 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin etyyliasetaattiin (150 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin alipaineessa. Sakka suspendoitiin veteen (15 ml) pH-arvossa 2,0 ja sekoitettiin 30 minuuttia. Liukenemattoman aineksen poistamisen jälkeen vesiliuos pylväskromatografoitiin Diaion HP-20-hartsilla. Pylväs pestiin vedellä ja eluoitiin 30-pro-senttisella vesipitoisella metanolilla. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja metanoli haihdutettiin tyhjössä. Saatu vesikerros lyofilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 -(1-karboksi-l-metyy-lietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4 -dihydropyridin-2-yyli)-metyy1i}ammonio]metyy1i- 3 -kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,30 g) jauheena.

IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1600 cm-1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,56 (6H, s), 3,03 (3H, lev. s), 3,10 (3H, lev. s), 3,44, 3,96 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-5,0 (4H, m), 5,37 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, s), 7,71 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 2(1) mukaisella tavalla.

(2) Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino)-asetamido]-3-[1-{2 -(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2 -yyli)etyyli}-1-pyrrolidinio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1765, 1663 (olka), 1620 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 2,05 (4H, m), 3,0-3,8 (10H, m), 4,07 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,18 (1H, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,51 (1H, s) 93732 32 (3) 7/3- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2- (1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[1-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) etyyli}-1-pyrrolidinio]-metyyli-3 -kefeemi-4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1770, 1670 - 1620 (lev.) cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,53 (6H, s), 2,06 (4H, m) , 3,0-3,8 (10H, m), 4,4-4,9 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,43 (1H, s), 7,85 (1H, s) (4 ) 7/3- [2- (5- amino -1,2,4 - tiadiatsol-3 - yyli) -2-( 1 - karboksi-1 -metyylietoksi-imino) asetamido] -3- [N, N-dimetyyli-N- {2- (5-hydrok-si-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) etyyli}ammonio]-metyyli- 3 -kefeemi-4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1775, 1670, 1615 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,55 (6H, s), 3,00 (3H, lev. s), 3,15 (3H, lev. s) , 3,2-4,2 (4H, m) , 4,6-4,9 (2H, m), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz) , 6,45 (1H, s) , 7,54 (1H, s) (5) 7/8- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3 -yyli) -2-metoksi - imino-asetamido] -3- [N, N-dimetyyli-N- {2 - (5-hydroksi-4-okso-l, 4 - dihydropyridin-2-yyli) etyyli}ammonio] -metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1610 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,06 (2H, lev. s) , 3,13 (3H, lev. s) , 3,2-4,2 (4H, m), 4,03 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,50 (1H, s) (6) 7/3-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksi-karbo-nyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido] -3 -[N,N-dimetyyli-N-{2 - (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3200, 1770, 1720, 1685 (olka), 1668, 1605 cm'1 93732 33 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,45 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,10 {3H, s), 3,16 (3H, s), 3,0-4,6 (6H, m), 4,5-4,9 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,47 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,50 (1H, s) (7) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2- (1-tert-butoksi-karbo-nyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250, 1780, 1720, 1675, 1611 cm'1 NMR (D20-DC1, δ): 1,35 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,6-4,6 (4H, m), 4,92 (2H, lev. s), 5,53 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 7,28 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,37 (1H, s) (8) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso- 1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3 -kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1750, 1730 (olka), 1667, 1608 cm"1 . . . (9) 7/3-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3- [N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1660, 1705 cm'1 1 7/3- [2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydr-oksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1720, 1662, 1608 cm'1 93732 34 (11) Ίβ- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N, N-dimetyyli-N-{(5-hydrok-si-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3 -kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3350 (lev.), 1775, 1720, 1672, 1608 cm-1 (12) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-imino)-asetamido]-3- [N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyr idin- 2 -yyl i)metyyli}ammonio]metyyli- 3 -kefeemi-4 -karboksylaat-ti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1662 (olka), 1600 cm'1 (13) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyyli -etoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) etyyli}ammonio] metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1665, 1610 cm"1 (14) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyyli-etoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso- 1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250, 1770, 1662, 1607 cm"1 . . . (15) Ίβ-[2-(2-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-(1-karboksi-l- metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi- 4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3 -kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3450-3150 (lev.), 2650, 1770, 1670, 1610 cm'1 (16) 7/3-[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l- « ’ metyylietoksi-imino) asetamido] -3- [N,N-dimetyyli-N- { (5-hydroksi- 4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) rikkihapposuola IR (Nujoli): 3450-3150 (lev.), 2650 (lev.), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm"1 93732 35

Esimerkki 3 (1) Väkevää suolahappoa (0,53 ml) lisättiin 7/3-[2-(2-formami- dotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoaseta-mido]-3- [N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyri-din-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli- 3-kefeemi-4 -karboksylaat in (syn-isomeeri) (0,70 g) suspensioon metanolissa (35 ml).

Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä (50 ml) ja metanoli haihdutettiin alipaineessa. Saatu vesiliuos säädettiin pH-arvoon 1,0 ja pylväskromatografoitiin Diaion HP-20:lla (50 ml). Pylväs pestiin vedellä ja eluointi suoritettiin 40-prosenttisella vesipitoisella isopropanolilla. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3-[2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-[N,N-dimetyyli-4-{(hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)-metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (0,53 g).

IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1750, 1730 (olka), 1667, 1608 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,50 (9H, s), 2,97 (3H, lev. s), 3,06 (3H, lev. s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, lev. s), 4,65 (2H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, S), 7,00 (1H, s), 7,73 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkissä 3(1) esitetyllä tavalla .

(2) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3- [N,N-dimetyyli-4-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2 -yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn- ' isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1660, 1705 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,10 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,0-4,2 (6H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,50 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,51 (1H, s) 93732 36 (3) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-4-{2-(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]-metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1720, 1662, 1608 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,50 (15H, s) , 2,10 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,0-4,2 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, m), 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,50 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,56 (1H, s) (4) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyyli-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-4-{(5-hydr-oksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}amino]metyyli-3 -kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3350 (lev.), 1775, 1720, 1672, 1608 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,45 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,96 (3H, s) , 3,05 (3H, s) , 3,25-4,2 (4H, m) , 4,36 (2H, lev. s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,72 (1H, s), 6,95 (1H, S), 7,71 (1H, s) (5) Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi -imino-asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-4-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihyd-ropyridin-2 -yyli) metyyli } ammonio] metyyli-3 -kef eemi -4 -karbok-sylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1765, 1650, 1600 cm'1 (6) Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-4-{(5-hydroksi -4 -okso- 1 , 4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatt! (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1600 cm'1 1 Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-[l-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2 - yyli)etyyli}-1-pyrrolidinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1765, 1663 (olka), 1620 cm'1 37 93732 (8) 7/3- [2- (5-amino -1,2,4-tiadiatsol-3- yyli) - 2-( 1 -karboksi-1 -metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[1-(2-(5-hydroksi-4-okso-1,4 -dihydropyridin-2-yyli)etyyli}-1-pyrrolidinio] metyyli - 3 - kefeemi -4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1770, 1670-1620 cm'1 (9) 7/3- [2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2- (1-karboksi-1-metyylietoksi-imino) asetamido] -3- [N, N-dimetyyli-N- {2 - (5-hydr-oksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) etyyli}ammonio] metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1775, 1670, 1615 cm'1 (10) 7/3- [2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-metoksi-imino-asetamido] -3- [N, N-dimetyyli-N- (2- (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihyd-ropyridin-2 -yyli) etyyli} ammonio] metyyli - 3 - kef eemi-4 - karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1610 cm'1 (11) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihyd-ropyridin-2-yyli) etyyli}ammonio]metyyli-3 -kefeemi-4 -karboksy- « laatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1662 (olka), 1600 cm"1 (12) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (1-karboksi-1-metyylietoksi-imino) asetamido]-3 -[N,N-dimetyyli-N-(2-(5-hydroksi-4 -okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) etyyli}ammonio] metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1665, 1610 cm"1 (13) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2- (1-karboksi-1-metyylietoksi-imino) asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4 - 95732 okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-ke- feemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1662, 1607 cm'1 38

Esimerkki 4 (1) Trifluorietikkahappoa (8 ml) lisättiin tipoittain, jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 7/3-[2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-[N,N-dimetyy-li-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli } -ammonio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,54 g) suspensioon anisolissa (2 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin di-iso-propyylieetteriin (100 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa. Sakka liuotettiin veteen (30 ml) pH-arvossa 7,0 ja tehtiin happameksi 6N suolahapolla pH-arvoon 1,0. Saostuneen aineksen poistamisen jälkeen vesiliuos pylväskromatogra-foitiin Diaion HP-20:lla (50 ml). Pylväs pestiin vedellä ja eluoitiin 30-prosenttisella vesipitoisella metanolilla. Aktiiviset jakeet otettiin talteen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/S- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihyd-ropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3 -ke feemi-4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,28 g).

IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1662 (olka), 1600 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,40, 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-5,1 (4H, m), 4,45 (2H, lev. s), 4,60 (2H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,70 (1H, S)

Seuraavat esimerkit saatiin samalla tavoin kuin esimerkissä 4 (1) .

93732 39 (2) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietok-si-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso- 1,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1665, 1610 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,50 (6H, s), 3,10 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,0-4,2 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, m), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,50 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,55 (1H, s) (3) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-karboksi-l-metoksietok-si-imino) asetamido] -3- [N,N-dimetyyli-N- { (5-hydroksi-4-okso- 1,4 -dihydropyridin-2-yyli) metyyli}ammonio] metyyli-3 -kefeemi-4 -karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1662, 1607 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 1,50 (8H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,70 (3H, s), 3,25-4,25 (4H, m), 4,42 (2H, lev. s), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,74 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,72 (1H, s) (4) Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydrok-si-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli- • 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1600 cm'1 (5) Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 -(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3 -[1-{2 - (5-hydroksi-4-okso-1,4 -dihydropyridin-2-yyli)etyyli}-1-pyrrolidinio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1770, 1670-1620 cm'1 (6 ) Ίβ-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydr- oksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1775, 1670, 1615 cm'1 40 93732

Valmistusesimerkki 6 5-bentsyylioksi-2-hydroksimetyyli-4-pyridonin (33 g) suspensioon bentseenissä (500 ml) lisättiin tionyylikloridia (28,4 ml) ympäristön lämpötilassa samalla sekoittaen. Sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen seosta refluksoitiin 4 tuntia. Saatu seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin bentseenillä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 5-bentsyylioksi-2-kloorimetyyli-4-pyridonia (41,5 g).

IR (Nujoli): 1608, 1585 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 5,00 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,4 (5H, m), 7,56 (1H, s), 8,43 (1H, s)

Valmistusesimerkki 7

Bentshydryyli 7/3-amino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin (36,11 g) suspensio etyyliasetaatin (900 ml) ja kylmän veden (360 ml) suspensiossa säädettiin pH-arvoon 7 kaliumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Erotettu orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin : magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös teh tiin jauhemaiseksi di-isopropyyliesterillä, jolloin saatiin jauhetta (34,40 g). Jauhe (34,40 g) lisättiin annoksittain 5°C:ssa etikka-muurahaishappoanhydridiin, joka oli valmistettu muurahaishaposta (15,27 g) ja etikkahappoanhydridistä (33,89 g). Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitet-*! . tiin samassa lämpötilassa 1,8 tuntia. Seos kaadettiin etyyliasetaatin (1 1) ja kylmän veden (400 ml) seokseen ja säädettiin jäähdyttäen pH-arvoon 7 20-prosenttisella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 10 ml:ksi. Jäljelle jäänyt liuos kaadettiin di-

• I

93732 41 isopropyylieetterin (1 1) ja heksaanin (1 1) seokseen ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin bents-hydryyli Ίβ-formamido-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laattia (29,07 g).

IR (Nujoli): 1780, 1720, 1675 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,55 ja 3,79 (2H, ABq, J=18Hz), 4,53 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,89 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 6,96 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 8,15 (1H, s), 9,10 (1H, d, J=8H)

Valmistusesimerkki 8

Trifluorietikkahappoa (54 ml) lisättiin tipoittain bentshydr-yy1i 7β- formamido-3 -kloorimetyyli-3 -kefeemi-4 -karboksylaat in (27,34 g) liuokseen dikloorimetaanin (137 ml) ja anisolin (27 ml) seoksessa ja seosta sekoitettiin 1,2 tuntia 5°C:ssa.

Seos lisättiin tipoittain di-isopropyylieetterin (2 1) ja heksaanin (2 1) jäähdytettyyn seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin di-isopropyylieetterin ja heksaanin seoksella, jolloin saatiin 7j8-formamido-3-kloorime-tyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (14,03 g).

IR (Nujoli): 1775, 1665, 1520 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,49 ja 3,74 (2H, ABq, J=18Hz), 4,55 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 8,12 (1H, s), 9,06 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 9 2-(N,N-dimetyyliamino)metyyli-5-hydroksi-4-pyridonia (15,85 g) liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (238 ml) lisäämällä natrium 2-etyyli-heksanoaattia (10,44 g). Saatuun liuokseen *... lisättiin tipoittain 7/3-formamido-3-kloorimetyyli- 3-kefeemi-4 -karboksylaatin (13,04 g) liuos 5°C:ssa ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia. Seos lisättiin tipoittain etyyliasetaatin (2,5 1) ja di-isopropyylieetterin (2,5 1) seokseen ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kolme kertaa etyyliasetaatin ja di-isopropyylieetterin (1:1) seok- 93732 42 sella ja kuivattiin tyhjössä. Jauhe kaadettiin kylmään veteen (30 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 3,0 IN suolahapolla. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos kromatografoitiin Diaion HP-20:lla (1300 ml) 60°C:ssa eluoimalla 10-prosenttisella vesipitoisella iso-propyylialko-holilla. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3-formami-do-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (8,31 g).

IR (Nujoli): 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 cm'1 NMR (D20, δ): 3,05 ja 3,14 (6H, s x 2), 3,47 ja 3,99 (2H, ABq, J=18Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,40 ja 4,90 (2H, ABq, J=14Hz), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,84 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,24 (1H, s)

Valmistusesimerkki 10 Väkevää suolahappoa (0,38 ml) lisättiin tipoittain 10°C:ssa 7j8-formamido-3- [N,N-dimetyyli-N- { (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihyd-ropyridin-2-yyli)metyyli jammonio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatin (1,25 g) jäähdytettyyn suspensioon metanolissa (12 ml) . Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2,5 tuntia. Seos kaadettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja ·. . di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kylmään veteen (10 ml) ja saatu liuos kromatografoitiin 5°C:ssa Diaion HP-20:lla (10 ml) ja eluointi suoritettiin kylmässä vedellä. Eluaattiin (24 ml) lisättiin jäähdyttäen ja tipoittain isopropyylialkoholia (12 ml) ja seoksen annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin isopropyylialkoholin ja veden (10:1) kylmällä seoksella ja kylmällä isopropyylialkoholilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7/3-amino-3 - [N, N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli)-ammonio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridia (440 mg).

43 93732 IR (Nujoli): 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm-1 NMR (D20 +NaHC03, <5 ) : 3,04 ja 3,14 (6H, s x 2), 3,48 ja 3,99 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 ja 4,72 (2H, ABq, J=14Hz) , 4,45-4,55 (2H, m) , 4.94 (1H, d, J=5Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 6,85 (1H, s), 7,82 (1H, s)

Valmistusesimerkki 11 Väkevää suolahappo (2,5 ml) lisättiin tipoittain 7/3-formamidi- 3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (4,084 g) jäähdytettyyn liuokseen muurahaishapossa (8,1 ml).

Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 2,5 tuntia. Seos lisättiin tipoittain etyyliasetaattiin (400 ml) ja supernatantti dekantoitiin. Jäännösöljy liuotettiin metanoliin (50 ml) ja liuos kaadettiin etyyliasetaattiin (600 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Jauhe liuotettiin kylmään veteen (28 ml) ja kromatografoitiin Diaion HP-20:lla (28 ml) 5°C:ssa. Eluointi suoritettiin vedellä. Eluaattiin (30 ml) lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen kylmää isopropyylialkoholia (19 ml) ja seosta sekoitettiin tunti 5°C:ssa. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin isopropyylialkoholin ja veden (10:1) jäähdytetyllä •' seoksella ja kylmällä isopropyylialkoholilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 7/?-amino-3-[N,N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridia (728 mg).

IR (Nujoli): 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm'1 NMR <D20 + NaHC03, δ): 3,04 ja 3,14 (6H, s x 2), 3,48 ja ” 3,99 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 ja 4,72 (2H, ABq, J=14Hz) , 4,45-4,55' (2H, m), 4.94 (1H, d, J=5Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 6,85 (1H, s), 7,82 (1H, s) • · 93732 44

Esimerkki 5 7/?-amino-3- [N,N-dimetyyli-N- { (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropy-ridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaat-ti-dihydrokloridia (181 mg) suspendoitiin veden (7,2 ml) ja tetrahydrofuraanin (3,6 ml) seokseen ja säädettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-arvoon 5. Saatuun liuokseen lisättiin annoksittain 2 -(5-amino-l,2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)etikkahappometaa-nisulfonihappoanhydridin (syn-isomeeri) (169 mg) liuos tetra-hydrofuraanissa (0,5 ml) 15°C:ssa ja seosta sekoitettiin 1 tunti 15°C:ssa pH-arvossa 4,0 - 6,0. Tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä (30 ml). Vesiliuos säädettiin IN suolahapolla pH-arvoon 1,0 ja liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Suodos kromato-grafoitiin Diaion HP 20:11a (15 ml). Eluointi suoritettiin 15-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3-[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiat-sol-3-yyli)-2- (1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (124 mg).

IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1600 cm'1 NMR (D20 + NaHC03, 6): 1,56 (6H, s), 3,03 (3H, lev. s), 3,10 (3H, lev. s), 3,44, 3,96 (2H, ABq, : J=18Hz), 4,1-5,0 (4H, m), 5,37 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, s), 7,71 (1H, s)

Esimerkki 6 7/?-amino-3- [N,N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-l,4-dihydropy-ridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaat-ti-dihydrokloridia (181 mg) suspendoitiin tetrahydrofuraaniin (9,1 ml). Suspensioon lisättiin N-(trimetyylisilyyliasetamidia (788 mg) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 35°C:ssa ja jäähdytettiin 5°C:een. Saatuun liuokseen lisättiin 2-(5-amino-

II

93732 45 1,2,4 -tiadiatsol-3-yyli)-2 -(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)-etikkahappo-metaanisulfonihappoanhydridin (syn-isomeeri) (169 mg) liuos tetrahydrofuraanissa (0,5 ml). Seos lämmitettiin 20°C:een ja sekoitettiin 1,2 tuntia. Seos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieet-terillä ja kuivattiin tyhjössä. Jauhe suspendoitiin veteen (40 ml) ja säädettiin IN suolahapolla pH-arvoon 1. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos kro-matografoitiin Diaion HP-20:lla (15 ml) ja eluointi suoritettiin 15-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3-[2-(5-amino-l, 2,4 -tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)aset-amido] -3- [N,N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-l, 4-dihydropyri-din- 2 -yylimetyyli} ammonio] metyyli - 3 -kef eemi -4 -karboksylaat t ia (syn-isomeeri) (120 mg).

IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1600 cm'1

Valmistusesimerkki 12 4,5-dihydroksi-2 -pyridiinikarboksyylihappo-dihydraatin (15,5 g) ja etikkahappoanhydridin (77,5 ml) seosta kuumennettiin 30 minuuttia 90 - 95°C:ssa. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin asetonia (20 ml) ja vettä (10 ml) se seosta sekoitettiin : 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin tyhjössä asetonin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin tyhjössä ja hierrettiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 4,5-diasetoksi-2-pyridiinikarboksyylihappoa (14,27 g).

*· IR (Nujoli): 1780, 1750, 1700, 1590 cm'1 NMR (DMSO-d6): 2,43 (6H, s), 8,15 (1H, s), 8,75 (1H, s) 93732 46

Valmistusesimerkki 13

Fosforipentakloridin (4,6 g) suspensioon metyleenikloridissa (40 ml) lisättiin sekoittaen 4,5-diasetoksi-2-pyridiinikarbok-syylihappoa (4,5 g) -20°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti -18 noin -12°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin di-isopropyy-lieetteriä (80 ml) alle 0°C:ssa. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin ei-isopropyylieetterillä ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 4,5-di-asetoksi-2-pyri-diinikarbonyyli-kloridihydrokloridia (5,15 g).

IR (Nujoli): 1790, 1750, 1615 cm'1

Valmistusesimerkki 14 3,4-diasetoksibentsoyylikloridin (924 mg) liuos metyleeniliuos metyleenikloridissa (4 ml) lisättiin tipoittain N-metyylipipe-ratsiinin (300 mg) liuokseen metyleenikloridissa (10 ml) 0°C:ssa ja sen jälkeen seokseen lisättiin trietyyliamiinin (364 mg).

Seosta sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Seokseen lisättiin jäävettä (10 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä.

Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä 4 (20 g) (eluointiaine: kloroformi-metanoli (25:1)), jolloin saatiin l-metyyli-4-(3,4-diasetoksibentsoyyli)piperatsiinia (470 mg) viskoosina öljynä.

IR (Nujoli): 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 cm'1 NMR (DMS0-d6): 2,16 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,1-2,4 (4H, m), 3,1-3,6 (4H, m), 7,31 (3H, s) 4 t

Valmistusesimerkki 15 2-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-5-bentsyylioksipyridiinin (18,15 g) suspensiota N-metyylipiperatsiinissa (21,04 g) kuumennettiin 3,5 tuntia 100°C:ssa. Saatu viskoosinen liuos 93732 47 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin kloroformin (270 ml) ja metanolin (30 ml) seoksella ja pylväskromatogra-foitiin silikageelillä (800 g). Eluaatti haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä (600 g). Puhtaat jakeet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 1-metyyli-4 -(4-hydroksi-5-bentsyylioksi-2-pyri-dyylikarbonyyli)piperatsiinia (3,99 g).

IR (Nujoli): 1645, 1610, 1540, 1505 cm'1 NMR (DMSO-d6): 2,18 (3H, s), 2,30 (4H, m), 3,51 (4H, m), 5,16 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 8,02 (1H, s)

Valmistusesimerkki 16

Kaliumkarbonaatin kyllästettyä liuosta metanolissa (6 ml) lisättiin l-metyyli-4-(3,4-diasetoksibentsoyyli)piperatsiinin (295 mg) liuokseen metanolissa (3 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos kaadettiin jääveteen ja säädettiin pH-arvoon 9 IN suolahapolla. Seos uutettiin useita kertoja kloroformin ja metanolin (20:1 V/V) seoksella ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia, jolloin saatiin l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)piperatsiinia (71 mg) valkoisina ' kiteinä.

Sp. : 222 -225°C

IR (Nujoli): 3160, 1590, 1530 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,20 (3H, s), 2,2-2,4 (4H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 6,6-6,8 (3H, m), 8,7-9,4 (2H, lev. )

Valmistusesimerkki 17 l-metyyli-4 - (4 - hydroks i - 5 - bent syyl ioks i - 2 - pyr i dyy 1 i karbonyy -li)piperatsiinin (4,71 g) liuokseen metanolissa (300 ml) lisättiin 10 % palladium/hiiltä (2,35 g) typpivirrassa ja seos 48

QUITO

J Ό / sJ C.

hydrattiin 20 minuutin aikana ilmakehän paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli)-piperatsiinia (1,32 g).

Sp.: 120 - 123°C

IR (Nujoli) : 1630, 1545 cm"1 NMR (D20, Ö): 2,51 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,72 (4H, m), 6,67 (1H, s), 7,71 (1H, s)

Valmistusesimerkki 18

Bentshydryyli 7/3-amino-3 -kloor ime tyyli -3 - ke f eemi -4 -karboksy-laatti-hydrokloridin (22,6 g) ja N-trimetyylisilyyliasetamidin (25,0 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (250 ml) lisättiin sekoittaen 2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksime-toksi-iminoetikka-metaanisulfonihappoanhydridiä (syn-isomeeri) (19,8 g) 0-5°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin (500 ml) ja veden (500 ml) seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä kaksi kertaa ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja tämä jälkeen saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin bentshydryyli 7/?- [2-(5-amino-l, 2,4-tiadiatsol- 3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido] -3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (17,2 g).

NMR (DMSO-dg, δ): 3,57, 3,70 (2H, ABq, J=18Hz), 4,42 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 6,92 (1H, s), 7,17-7,53 (5H, m), 8,07 (1H, lev. s), 9,52 *- · (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 19

Trifluorietikkahapon (20 ml) ja anisolin (10 ml) liuokseen metyleenikloridissa (50 ml) lisättiin bentshydryyli 7/3-(2-(5- 49 93732 amino-1,2,4 -tiadiatsol-3-yyli)-2 -karboksimetoksi-iminoasetami -do] -3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri ) (7,0 g) 0 noin -5°C:ssa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin di-isopropyylieetterin (400 ml) ja n-heksaanin (200 ml) kylmään seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7/3-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa (syn-isomeeri) (5,5 g).

IR (Nujoli): 3300, 1770, 1700, 1670, 1610, 1510 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,53, 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 8,10 (2H, lev. s), 9,48 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 20 (1) l-metyyli-4-tert-butoksikarbonyylipiperatsiinia (6,7 g) lisättiin tipoittain 20°C:ssa ja samalla sekoittaen 7/3- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetami-do] -3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isomee-ri) (4,0 g) liuokseen Ν,Ν-dimetyyliformamidiin. Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia 18-20°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7/3- [2-(5-amino-l, 2,4-tiadiat- « sol-3-yyli) -2-karboksimetoksi-iminoasetamido] -3- (l-metyyli-4-tert-butoksikarbonyyli-l-piperatsinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (syn-isomeeri) (5,71 g).

Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 20(1) mukaisella tavalla.

(2) 7/3- [2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-etoksi-imino-asetamido] -3- (l-metyyli-4-tert-butoksikarbonyyli-l-piperat-sinio) -metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-tri -fluoriasetaattia (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1520 cm'1 * 50 93732 NMR (DMSO-dg, δ): 1,26 (3H, t, J=7Hz), 2,9-3,1 (7H, m) , 3,3-3,9 (6H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,8-5,0 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 8,16 (2H, lev. s), 9,49 (1H, d, J=8Hz) (3) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-tert-butoksikarbonyy-limetoksi-iminoasetamido] -3- (l-metyyli-4-tert-butoksikarbonyy-li-l-piperatsinio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydro-kloridia (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1780, 1675, 1610, 1540 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,43 (18H, s) , 3,03 (3H, lev. s), 3,2-4,3 (10H, m) , 4,58 (2H, s), 4,9-5,1 (2H, m) , 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 7,37 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,51 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 21 (1) Muurahaishapon (10 ml) ja trifluorietikkahapon (5 ml) seokseen lisättiin Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-(l-metyyli-4-tert-butoksi-karbonyyli-l-piperatsinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (syn-isomeeri) (5,7 g) 20°C:ssa samalla sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia samassa lämpötilas-sa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja lisättiin veteen. Seos säädettiin pH-arvoon 2,0 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja suodatettiin. Suodos pylväskromatografoitiin Diaion HP-20:lla käyttämällä eluointiaineena 10-prosenttista vesipitoista isopropanolia. Eluaatti haihdutettiin tyhjössä isopropanolin poistamiseksi, minkä jälkeen lyofilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ-[2 -(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2 -karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-(1-metyyli-l-piperatsinio)-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridia (syn-isomee-ri) (1,50 g).

H

• 93732 51 NMR (D20, δ): 3,20 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz)

Seuraava yhdiste saatiin valmistusesimerkin 21(1) mukaisella tavalla.

(2) Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-etoksi-imino-asetamido]-3-(1-metyyli-l-piperatsinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1765, 1655, 1600, 1510 cm'1 NMR (D20, b): 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,20 (3H, lev. s), 3,3-4,8 {6H, m) , 4,34 (2H, q, J=7Hz) , 4,8-5,0 (2H, m) , 5,33 (1H, d, J=5Hz) , 5,84 (1H, d, J=5Hz)

Valmistusesimerkki 22 (1) 1-metyyli-4-tert-butoksikarbonyylipiperatsiinia (30 g) lisättiin Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihap-potrifluoriasetaatin (syn-isomeeri) liuokseen N,N-dimetyyli-formamidissa (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen se lisättiin tipoittain etyyliasetaattiin (1,5 1). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieet-terillä. Edellä mainitun sakan liuokseen metyleenikloridin ' (60 ml) ja anisolin (20 ml) seoksessa lisättiin tipoittain trifluorietikkahappoa (40 ml) jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos-ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja lisättiin sekoittaen di-isopropyylieetteriin (1,5 1). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin ja liuos säädettiin pH-arvoon 4,0 suolaha- polla ja pylväskromatografoitiin "Diaion HP-20"-hartsilla (tavaramerkki: valmistaja Mitsubishi Chemical Industries) käyttämällä eluointiaineena 5-prosenttista vesipitoista iso-propyylialkoholia. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ-[2 -(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi -iminoaseta- 52 Q7 ηι o 7 Ο / L· mido] -3-(1-metyyli-l-piperatsinio)-metyyli-3-kefeemi-4-karbok-sylaattia (syn-isomeeri) (12,00 g) .

IR (Nujoli): 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm'1

Seuraava yhdiste saatiin valmistusesimerkin 22(1) mukaisella tavalla .

(2) 7/3- [2- (2 - f ormamidot iatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaset-amido]-3-(1-metyyli-l-piperatsinio)metyyli-3-kefeemi-4-karb-oksylaatti (syn-isomeeri) NMR (D20, δ): 3,12 (3H, s), 3,16-4,30 (10H), 4,03 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (1H, s), 8,43 (1H, s)

Valmistusesimerkki 23 Väkevää suolahappoa (4,4 ml) lisättiin 7/8-[2-(2-formamidotiat-sol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido]-3-(l-metyyli-4-tert-butoksikarbonyyli-1-piperatsinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridin (syn-isomeeri) (4,02 g) suspension metanolissa (12 ml) 10°C:ssa. Saatu liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 4,5 tuntia. Seos tehtiin jauhemaiseksi etyyliasetaatilla (800 ml) ja jauhe otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin tyhjössä. Jauhe (3,68 g) suspendoitiin dikloorime-taanin (12 ml) ja anisolin (4 ml) seokseen ja tähän lisättiin trifluorietikkahappoa (8 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia, minkä jälkeen se tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterillä (800 ml) ja jauhe otettiin talteen suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterillä. Jauhe suspendoitiin veden (100 ml) ja etyyliasetaatin (30 ml) seokseen ja säädettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liukenemattoman aineksen poistamisen jälkeen vesikerros erotettiin, säädettiin IN suolahapolla pH-arvoon 4 ja kromato-grafoitiin Diaion HP-20:lla (250 ml). Eluointi suoritettiin 10-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla.

. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3-[2-(2-aminotiat- 93732 53 sol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3- (1-metyyli-1-piperatsinio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (763 mg).

IR (Nujoli) : 1780, 1720, 1670, 1630 cm'1 NMR (D20, + NaHC03 6): 3,10 (3H, lev. s) , 3,15-3,6 (6H, m) , 4,8-5,0 (2H, m), 4,53 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,98 (1H, s)

Esimerkki 7 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (syn-isomeeri) (920 mg) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)piperatsiinia (945 mg) 0°C:ssa ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia 0°C:ssa. Seos lisättiin tipoittain etyyliasetaattiin (200 ml) samalla sekoittaen ja jauhemainen tuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 7/3- [2- (2-formamidotiatsol- 4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3- [l-metyyli-4- (3,4-dihydroksibentsoyyli) - l-piperatsinio] metyyli - 3 -kef eemi -4 - karboksylaattia (syn-isomeeri) (1,53 g).

NMR (DMSO-dg, δ): 2,87 (3H, s), 2,9-3,05 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,74 (1H, dd, J=8Hz ja 5Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,1-9,5 (2H, lev.), 9,59 (1H, d, J=8Hz), 12,50 (1H, s)

Esimerkki 8 • Natrium 2-etyyliheksanoaattia (840 mg) lisättiin l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli)piperatsiinin (800 mg) suspensioon dimetyylisulfoksidissa (8 ml). Liuos lisättiin tipoittain 7/8- [2- (5-amino-l, 2,4-ditiatsol-3-yyli) -2-allyyli-oksi-iminoasetamido] -3- kloorimetyyli-3- kefeemi-4- karboksylaat-. ti-trifluoriasetaatin (syn-isomeeri) (965 mg) liuokseen dime- 54 93732 tyylisulfoksidissa (7 ml) huoneen lämpötilassa. Sekoitettiin 4 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen ja sen jälkeen säädettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 3,0. Saatu liuos pylväskroma-tografoitiin Diaion HP-20:lla käyttämällä eluointiaineena 15-prosenttista vesipitoista isopropyylialkoholia ja kohdejae lyofilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ-[2 -(5-amino-1,2,4-diatiät -soi-3-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido]-3-[1-metyyli-4-(4,5-dihydroksi- 2-pyridyylikarbonyyli)-1-piperatsinio]metyyli- 3 -kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (380 mg) IR (Nujoli): 1770, 1610, 1530, 1650 cm'1 NMR (D20, + NaHC03 δ): 3,16 (3H, s), 3,26-4,40 (10H), 4,78 (2H, d, J=5Hz), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,13-5,53 (2H, m), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,86-6,30 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,70 (1H, s)

Esimerkki 9

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkien 7 ja 8 mukaisella tavalla.

(1) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-tert-butoksikarbonyy-limetoksi-iminoasetamido]-3- [l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibent- t ’ soyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi (syn-isomeeri) NMR (DMSO-dg, δ): 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, lev. s), 3,20-3,80 (10H), 4,55 (2H, s), 5,90-5,15 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50-6,93 (3H, m), 6,73 (1H, s), : . . 8,48 (1H, s) (2) 7/3- [2- (2-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-etoksi-imino-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli) -1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) il 93732 55 IR (Nujoli): 3280, 1770, 1615, 1540 cm'1 NMR (DMSO-dg, <5): 1,25 (3H, t, J=Hz), 3,06 (3H, lev. s) , 3,3-3,8 (6H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,2 ja 5,0 (2H, m), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,66 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 7,05 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,04 (2H, lev. s), 9,41 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 10 Väkevää suolahappoa (1,92 ml) lisättiin 7/3- [2- (2 - f ormamido-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-[1-metyyli-4 -(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-piperatsinio]metyyli - 3-kefeemi- 4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (1,52 g) suspensioon metano-lissa (9 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen (40 ml) ja säädettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-ar-voon 2. Seos väkevöitiin tyhjössä metanolin poistamiseksi. Konsentraatti säädettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella pH-arvoon 2 ja pylväskromatografoitiin "Diaion HP-20":11a (40 ml). Eluointi suoritettiin 40-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla. Eluaatti väkevöitiin tyhjössä ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 70-[2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-piperatsinio] metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (548 g).

IR (Nujoli): 1775, 1660, 1610, 1525 cm'1 NMR (DMSO-d6, 6): 3,07 (3H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,7-4,0 (6H, m), 4,1 ja 5,05 (2H, m), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 6,71 (1H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 9,49 (1H, *- - d, J=8Hz)

Esimerkki 11

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 10 mukaisella tavalla.

93732 56 (1) Ίβ-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli)-1-piperat-sinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1530 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,20 (3H, s) , 3,30-4,20 (10H), 4,01 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,73 (1H, s) (2) Ίβ- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido] -3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksi-bentso-yyli) -1-piperatsinio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydro-kloridi (syn-isomeeri) NMR (DMSO-d6, 6): 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 12 N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä (6,2 g) lisättiin 4,5-dihydroksi -2-pyridiini-karboksyylihapon (3,1 g) ja 1-hydroksi-bentsotriatsolin (4,0 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (30 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen se lisättiin Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4- * tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-(1-metyyli-l-piperatsino) metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (10,0 g) ja N-trimetyylisilyyliasetamidin (3,0 g) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (50 ml) ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Seos lisättiin tipoittain di-isopropyylieette-riin (1,5 1) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla.

• .

• Sakka liuotettiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen. Liuke nemattoman aineksen suodattamisen jälkeen suodos säädettiin IN suolahapolla pH-arvoon 3,0 ja pylväskromatografoitiin "Diaion HP-20":lla käyttämällä eluointiaineena 5-prosenttista vesipitoista isopropyylialkoholia. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ-[2-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metok- 93732 57 si-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyyli-karbonyyli) -1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,5 g) IR (Nujoli): 3300, 1770, 1610 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 3,08 (3H, s) , 3,92 (3H, s) , 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,10 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,10 (2H, lev. s), 9,47 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 13 Ίβ-[2-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[1-metyyli-l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (540 g) liuos asetonissa (5 ml) ja vedessä (5 ml) säädettiin pH-arvoon 7,0 natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Tähän seokseen lisättiin 3,4-di-asetoksibentsoyylikloridia (308 mg) pH-arvossa 6,5-7,0. Seosta sekoitettiin yksi tunti ja haihdutettiin tyhjössä asetonin poistamiseksi. Jäännös säädettiin pH-arvoon 8,5 natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos säädettiin 3N suolahapolla pH-arvoon 3,5 ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos pylväskromatografoitiin Diaion HP-20:lla käyttämällä eluointi-aineena 5-prosenttista vesipitoista isopropyylialkoholia. Isopropyylialkoholi poistettiin haihduttamalla eluaatti tyh-* jössä, minkä jälkeen lyofilisoitiin, jolloin saatiin Ίβ-[2-(5- amino-1,2,4 -tiadiatsol-3-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetami-do]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-piperatsinio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (265 mg).

IR (Nujoli): 3300, 1770, 1600, 1620 cm'1 NMR (D20, δ): 3,15 (3H, lev. s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,90 (3H, lev. s)

Esimerkki 14 4,5-diasetoksi-2-pyridiinikarbonyylikloridi-hydrokloridia (309 mg) lisättiin Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2- 58 93732 etoksi-iminoasetamido]-3-[1-metyyli-1-piperatsinio]metyyli - 3 -kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (255 mg) liuokseen veden (5 ml) ja asetonin (5 ml) seoksessa pitäen liuoksen pH arvossa 8,0 - 8,5 lisäämällä natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen asetoni poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös säädettiin pH-arvoon 8 ja sekoitettiin 2 tuntia. Seos säädettiin pH-ar-voon 3,0 IN suolahapolla ja kromatografoitiin Diaion HP-20:lla (50 ml). Eluointi suoritettiin 10-prosenttisella vesipitoisella isopropyylialkoholilla. Eluaatti lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3- [2- (5-amino-1,2,4-1iadiatsol-3-yyli) -2-etoksi-iminoasetamido] - 3 - [1-metyyli-4 -(4,5-dihydroksi- 2-pyridyylikarbo-nyyli)-1-piperatsinio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (155 mg) IR (Nujoli): 3200, 1765, 1610, 1520 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,05 (3H, lev. s), 3,3-3,9 (10H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,1 ja 4,96 (2H, m), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=8 ja 5Hz), 7,04 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,03 (2H, lev. s), 9,43 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 15

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkien 13 ja 14 mukaisilla tavoilla.

• · 7/8- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaseta-mido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) NMR (D20-NaHC03, δ): 3,22 (3H, s), 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz) , 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,53 (1H, S) 93732 59 (2) 7/3- [2- (5-amino -1,2,4 - tiadiatsol-3 -yyli) -2 -karboksimetoksi -iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikar-bonyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti {syn-isomeeri) IR (Nuj oli) : 3300, 1780, 1660, 1600 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,33 (3H, s) , 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,73 (1H, S) (3) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) - 2-karboksimetoksi - iminoasetamido] -3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyy-li) -l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1525 cm"1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,16 (3H, s) , 3,52 (2H, lev. s) , 3,20-4,30 (8H), 4,50-5,00 (2H+2H, m), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,70 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,70 (1H, s)

Esimerkki 16

Trifluorietikkahappoa (4 ml) lisättiin tipoittain 7/S- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2 -tert-butoksikarbonyylimetoksi-iminoasetamido] -3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-pipe- * ratsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridin (syn-isomeeri) (1,35 g) suspensioon dikloorimetaanissa (5,4 ml) ja anisolissa (1,3 1) 25°C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin di-isopropyylieetteriin ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen ja säädettiin sen jälkeen • 4 • pH-arvoon 3,0 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Saatu liuos pylväskromatografoitiin Diaion HP-20:lla käyttämällä eluointiaineena 15-prosenttista vesipitoista isopropyylialko-holia. Kohdejakeet lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7/3-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-iminoasetamido]-3-[1- 93732 60 metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (320 mg) .

IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1520 cm'1 NMR (D20-NaHC03, δ): 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,55 (2H, s), 4,60-5,00 (2H, m), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,80-7,10 (3H, m), 6,90 (1H, s)

Esimerkki 17 7/3- [2- (5-amino-1,2,4 - tiadiatsol-3-yyli) - 2- (1-karboksietoksi-imino)asetamido]-3 -[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,2 g) lisättiin IN suolahappoon. Seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 3 tuntia. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kylmää vettä ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 7/3- [2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2- (1-karboksi-l-metyy-1ietoksi-imino)asetamido]-3-{N,N-dimetyyli-N-[(5-hydroksi-4 -okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli]ammonio}-metyyli-3 -kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi (syn-isomeeri) (1,1 g; .

IR (Nujoli): 3450-3150 (lev.) 2650, 1770, 1670, 1610, cm'1

Esimerkki 18

Veden (22 ml) ja asetonin (22 ml) seokseen lisättiin 7/3- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3 -[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4 -dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli - 3-kefeemi-4 -karboksylaattia (syn-isomeeri) (2,20 g). Saatuun liuokseen lisättiin 97-prosenttista rikkihappoon (0,699 g). Liuosta sekoitettiin 6,5 tuntia 25 - 30°:Cssa. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin veden (9 ml) ja asetonin (9 ml) seoksella ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-l-metoksietok-si-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso- 93732 61 1,4-dihydropyridin-2-yyli) metyyli}ammonio]-metyyli - 3-kefeemi- 4-karboksylaatin (syn-isomeeri) rikkihapposuola (2,17 g) .

Sp.: 145°C (haj.) IR (Nujoli): 3450-3150 (lev.) 2650 (lev.), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm'1

Esimerkki 19

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkkien 5 ja 6 mukaisilla tavoilla.

(1) 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-dihydroksi-4-okso-1,4-dihy-dropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli -3-kefeemi-4-karbok-sylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1765, 1650, 1600 cm"1 (2) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-tert-butoksikarbonyy-limetoksi-iminoasetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1780, 1730, 1675, 1613 cm'1 (3) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoaseta-mido] -3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropy-ridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3200 (lev.), 1772, 1670, 1608 cm'1 (4 ) 7/3- [2 - (5-amino-l, 2,4 - tiadiatsol-3 - yyli) - 2-met oksi - imino-asetamido]-3-[1-{2 -(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2- - yyli) etyyli}-1-pyrrolidinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1765, 1663 (olka), 1620 cm"1 (5) 7/3- [2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3 -yyli) - 2- (1-karboksi-1 -metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[1-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4 - 93732 62 dihydropyridin-2 -yyli) etyyli } -1-pyrrolidinio] metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1770, 1670 - 1620 (lev,) cm'1 (6 ) 7/3- [2 - (5 - amino -1,2,4 - tiadiatsol - 3 - yyli) -2-( 1 -karboksi -1-metyylietoksi-imino)asetamido]- 3 -[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydr-oksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1775, 1670, 1615 cm'1 (7) 7/3- [2- (5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2-metoksi-imino-asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihyd-ropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi- 4-karboksy-laatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1670 (olka), 1610 cm"1 (8) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2- (1-tert-butoksikar-bonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamido] -3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}-ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3200, 1770, 1720, 1685 (olka), 1668, 1605 cm'1 (9) 7/3- [2- (2-formamidotiatsol-4-yyli) -2- (1-tert-butoksikar-bonyyli-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3 -[N,N-dimetyyli-N-{(5-dihydroksi-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yyli) metyyli}-ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250, 1780, 1720, 1675, 1611 cm"1 (10) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4 - - . okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300 (lev.), 1750, 1730 (olka), 1667, 1608 cm'1 (11) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksiasetamido] -3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin- 93732 63 2- yyli) etyyli}ammonio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1660, 1705 cm-1 (12) Ίβ- [2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-tert-butoksikarbonyy- li-1-metyylietoksi-imino)asetamido] - 3- [N,N-{2-(5-hydroksi-4 -okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) etyyli} -1 -pyrrolidinio] metyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1720, 1662, 1608 cm'1 (13) Ίβ- [2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(1-tert-butoksikarbonyy-li-l-metyylietoksi-imino)asetamido] -3-[N,N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) metyyli} ammonio] -metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatt! (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3350 (lev.), 1775, 1720, 1672, 1608 cm'1 (14) Ίβ- [2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-imino) -asetamido]-3- [N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihydro-pyridin-2-yyli) metyyli } ammonio] metyyli-3 - kef eemi-4 - karboksylaatt i (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1662 (olka), 1600 cm'1 (15) Ίβ- [2-(2-aminotiatsol-4-yyli) -2-(1-karboksi-l-metyyli-etoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{2-(5-hydroksi- 4- okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)etyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250 (lev.), 1770, 1665, 1610 cm"1 (16) Ίβ- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(1-metyylietoksi-imino)-asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydroksi-4-okso-l,4-dihyd-ropyridin - 2 - yyli) metyyli } ammonio] metyyli - 3 - kef eemi -4 -karboksy-laatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3250, 1770, 1662, 1607 cm"1 (17) 7/3- [2- (5-amino-1,2,4 -tiadiatsol-3 -yyli) - 2 - (1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N- { (5-dihydr- 93732 64 oksi - 4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3450-3150 (lev.), 2650, 1770, 1670, 1610 cm-1 (18) 70-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydrok-si-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli - 3 -kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) rikkihapon suola IR (Nujoli): 3450-3150 (lev.), 2650 (lev.) 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm'1 (19) 70-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-(1-karboksi-1-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[N,N-dimetyyli-N-{(5-hydrok-si-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli)metyyli}ammonio]metyyli-3 -kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770 cm"1 (20) 70-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-piperatsi-nio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) NMR (DMSO-dg, δ): 2,87 (3H, s), 2,9-3,05 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,74 (1H, dd, J=8Hz ja 5Hz), 6,7- 6,9 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,1-9,5 (2H, lev.), 9,59 (1H, d, J=8Hz), 12,50 (1H, s) (21) 70-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiatsol-3-yyli)-2-allyylioksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1610, 1530, 1650 cm'1 (22) 70-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-(tert-butoksikarbo-nyylimetoksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-hydroksi-bentsoyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti hydrokloridi (syn-isomeeri) 93732 65 NMR (DMSO-d6, δ): 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, lev. s), 3,20-3,80 (10H), 4,55 (2H, s), 4,90-5,15 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50-6,93 (3H, m), 6,73 (1H, s), 8,48 (1H, s) (23 ) 7/3- [2- (5-amino-1,2,4-tiadiatsol -3 - yyli) -2-etoksi - imino-asetamido] -3- [l-metyyli-4- (4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyy-li)-l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3280, 1770, 1615, 1540 cm"1 (24) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] - 3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli) - l-piperatsinio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksy1aa11i (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 1775, 1660, 1610, 1525 cm'1 (25) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi - iminoasetamido] -3 - [l-metyyli-4- (4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli) -l-piperatsinio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1530 cm'1 (26) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihyd- ’ rokloridi (syn-isomeeri) NMR (DMSO-dg, δ): 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz) « (27) 7/8- [2-(5-amino-l, 2,3-tiatiatsol-3-yyli) - 2-metoksi - iminoasetamido] -3 - [l-metyyli-4- (4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyy-li)-l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3300, 1770., 1610 cm"1 93732 66 (28) 7/3- [2 - (5 -amino-1,2,4 - tiadiatsol - 3 -yyli ) -2 -karboksimetok -si-iminoasetamido]-3-[1-metyyli-4 -(3,4-dihydroksibentsoyyli) -1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomee-ri) IR (Nujoli): 3300, 1770, 1600, 1620 cm'1 (29) 7/3- [2-(2 - f ormamidotiatsol -4 - yyli) - 2 - met oksi - imino) aseta-mido]-3-[1-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) NMR (D20-NaHC03, δ): 3,22 (3H, s), 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,53 (1H, s) (30) 7/3- [2- (5 -amino-1,2,4-tiadiatsol - 3-yyli) -2 - karboksimetok-si-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyyli-karbonyyli)-l-piperatsinio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1780, 1660, 1600 cm'1 (31) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyy-li)l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-iso-meeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1525 cm'1 (32) 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-l-piperatsinio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1520 cm"1

Esimerkki 20

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavalla kuin esimerkeissä 7 ja 8.

93732 67 (1) 70- [2- (5-amino-l, 2,4-tiadiatsol-3-yyli) -2- (1-karboksi-l-metyylietoksi-imino)asetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi- 2- pyridyylikarbonyyli) -1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770 cm'1 NMR (D20 + NaHC03, δ): 1,55 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,2-5,1 (12H, m), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,70 (1H, s), 7,70 (1H, s) (2) 70-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-hydroksibentsoyyli) -1-piperatsinio]metyyli- 3- kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1775, 1660, 1610, 1525 cm-1 (3) 70-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli-l-piperat-sinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1530 cm'1 (4) 70-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-metoksi-iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentso-yyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) NMR (DMSO-dg, δ): 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz) (5) 70-[2-(5-amino-l,2,4 -1iadiatsol-3-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyy-li)-l-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1770, 1610 cm'1 93732 68 (6) 7/3-[2-(5-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-piper-atsinio]metyyli - 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1770, 1600, 1620 cm'1 (7) 7/3- [2- (5-formamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetami- do]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) NMR (D20-NaHC03, δ): 3,22 (3H, s) , 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, S), 8,53 (1H, s) (8) 7/3- [2- (5-amino-1,2,3 - tiatiatsol-4-yyli) -2 -karboks imet oksi -iminoasetamido]-3-[l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikar-bonyyli)-1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1780, 1660, 1600 cm'1 1 2 7/3- [2- (2-aminotiatsol-4-yyli) -2-karboksimetoksi-imino) -asetamido]-3- [l-metyyli-4-(4,5-dihydroksi-2-pyridyylikarbonyy-li) -1-piperatsinio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1525 cm'1 « 2 7/3- [2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksimetoksi-imino-asetamido]-3-[l-metyyli-4-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-1-piperatsinio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri ) IR (Nujoli): 1770, 1660, 1610, 1520 cm'1

Claims (4)

1. 93732 69
2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemi-yhdistettä, jonka kaava on S N-t-C-CONH--^ / T \ pl// \\ Il (I) /z ? o^~N\^“CH2"R S 0-R2 I C00© jossa R1 on amino tai suojattu aminoryhmä, Z on N tai CH R2 on alempi alkyyli, alempi alkenyyli, karboksi(alempi)alkyy-li tai alempi alkoksikarbonyyli(alempi)alkyyli R on ryhmä, jonka kaava on: J' A _®N—A —-j— -f--R5 R H jossa R3 ja R4 ovat kukin alempi alkyyli, A on alempi alkyleeni, ja R5 on hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä, « tai sen suolaa, tunnettu siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava on S N r C-CONH -^1 :·:* Rl J \\ n R "V/2 ? 2 0^Ν\^“αΗ2'χ s 0-R2 | COOH jossa R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja ... X on happotähde, « 93732 70 tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: Λ N—A -)- -4 R5 R4 H jossa R3, R4, R5 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: S N-t-C-CONH--S "X , // \\ Il R X /z V —n./X-ch2-r s O-R2 ° 1Γ CO 0° jossa R, R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (2) yhdisteestä, jonka kaava on: S N t C-CONH -S' 'X ! // \\ 11 /2 N ^-N X-CH2-R
3. 0. R2 0 C00° j ossa R, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja Ra on suojattu aminoryhmä, ;· tai sen suolasta poistetaan aminoryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: S N t C-CONH -S' *X // \\ Il [ H2N—z N λ-N ^X_CH2-R s 0-R2 ® C00° 93732 71 jossa R, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola, tai (3) yhdisteestä, jonka kaava on N ^—C-CONH--^ rU\ /z f , o^'^-CH^R S o-R2a 7 COO O jossa R, R1 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja Ra on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: N t C-CONH--f 1 . // \' 11 °-Rb T _ coo° jossa R, R1 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja Rb on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suola, tai (4) yhdiste, jonka kaava on S H2N--^ # ^ n. CH2 - R O COO ° jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saate-. taan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on: 95732 72 N--τ-C - COOH , //¾ Il R“VZ ? b . O-R2 (V) j ossa R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen kar-boksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: N-r-C - CONH -f > , //^ 11 I j-N />i-CH2-R s 6-R2 0 T coo ® j ossa R, R1, R2 ja Z tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai sen suola. . 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 7β-[2-(5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli ) -2- (1-karboksi-l-metyylietoksi-imino) asetami-do] -3- [N,N-dimetyyli-N-{(hydroksi-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yyli) metyyli }ammonio] metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri). 2 2 Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on Ίβ-[2-(5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli) -2- (1-karboksi-l-metyylietoksi-imino) -asetami-do] -3- [N,N-dimetyyli-N-{ (5-hydroksi-4-okso-l, 4-dihydropyridin-2 - yyli) metyyli } ammonio] metyyli-3 -kef eemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) rikkihapposuola . 73 93732
4. 4. Yhdiste, jonka kaava on h2n—i-^ X }—V ^-ch2-r 0 coo ° jossa R on ryhmä, jonka kaava on: j Λ -N -A—-J- -j-—R5 r4 H jossa R3 ja R4 ovat kukin alempi alkyyli, tai a on alempi alkyleeni, ja R5 on hydroksi tai suojattu hydroksiryhmä, tai sen suola. i · 1 • · I · 74 93732