KR950013566B1 - 세펨 화합물 - Google Patents

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후지사와 야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

세펨 화합물
본 발명은 신규한 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 특히 살균 활성을 갖는 신규한 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 당해 물질을 포함하는 약제학적 조성물 및 인체 및 동물에 있어서 전염병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 다수의 병원성 미생물에 대하여 활성이 높은 세펨 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세펨 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 상술한 세펨 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
그밖의 본 발명의 목적은 세펨 화합물을 전염된 인체 또는 동물에게 투여함을 특징으로 하여, 병원성 미생물에 의해 야기되는 전염병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 세펨 화합물은 신규한 화합물이며, 다음 일반식[I]로 표시할 수 있다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R4는 각각 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이며, R2는 카복시(저급)알킬 또는 보호된 카복시(저급)알킬이며, R3은 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이며, R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
목적 화합물인 일반식[I]의 화합물과 관련하여, 하기의 요점을 주목한다.
즉, 화합물[I]은 신 이성체(syn isomer), 안티 이성체(anti isomer) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 신 이성체는 다음의 일반식으로 표시되는 부부적 구조를 갖는 하나의 기하이성체를 의마한다.
Figure kpo00002
(상기식에서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다.)
안티 이성체는 다음의 일반식으로 표시되는 부분적 구조를 갖는 또 다른 기하이성체를 의미한다.
Figure kpo00003
(상기식에서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다.)
이러한 기하이성체 모두와 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 명세서 및 특허청구의 범위에 있어서, 이들 기하이성체 및 이들의 혼합물의 부분적 구조는 편의상 다음 일반식으로 표시된다 :
Figure kpo00004
(상기식에서, R1및 R2는 각각 위에서 정의한 바와 같다.)
그밖의 주목할 점은 일반식[I]의 피라졸리오 잔기는 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 호변이성체 평형은 다음 도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
(상기식에서, R3, R4및 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같다.)
상기 호변이성체는 둘다 본 발명의 범위 및 본 명세서 및 특허청구의 범위내에 포함되며, 목적 화합물[I]은 편의상 일반식(A)의 피라졸리오 그룹으로 표시한다.
본 발명의 세펨 화합물[I]은 다음에 기술한 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[제조방법 1]
Figure kpo00006
[제조방법 2]
Figure kpo00007
[제조방법 3]
Figure kpo00008
(상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 위에서 정의한 바와 같으며, R2는 보호된 카복시(저급)알킬이고, R2는 카복시(저급)알킬이며 Y는 이탈그룹이다.
본 명세서의 상기 및 하기 기술내용 중에서 여러 정의에 대한 적당한 예는 다음에 기술한다 :
용어 "저급"은 달리 언급하지 않는 한 탄소원자수가 1 내지 6인 것을 의미한다.
"보호된 아미노 그룹"에서, 적합한 "보호 그룹"은 저급 알카노일[예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 피발오일 등], 모노(또는 디 또는 트리)-할로(저급)알키노일[예 : 클로로아세틸 트리플루오로아세틸 등] 저급알콕시카보닐[예 : 메톡시카보닐, 에톡시키보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등], 카바모일, 아로일[예 : 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등] 아르(저급)알카노일[예 : 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등], 아릴옥시카보닐[예 : 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등] 아릴옥시(저급)알카노일[예 :페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등], 아릴글리옥실로일[예 : 페닐글리옥실로일, 나프틸글리옥시오일 등], 적당한 치환체를 포함할 수 있는 아르(저급)알킬리덴[예 : 벤질리덴, 하이드록시벤질리덴 등], 모노 또는 디 또는 트리페닐(저급)알킬 등의 아르(저급)알킬 [예 : 벤질, 펜에틸, 벤즈하이드릴, 트리틸 등]일 수 있으며, 저급 알카노일 또는 카바모일이 이 바람직할 수 있으모, C1-C4알카노일 또는 카바모일이 보다 바람직할 수 있다.
"카복시(저급)알킬", "보호된 카복시(저급)알킬", "하이드록시(저급)알킬" 및 "보호된 하이드록시(저급)알킬"에서 적합한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬 잔기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 측쇄 잔기일 수 있으며, C1-C4알킬이 바람직할 수 있다.
"보호된 카복시(저급)알킬"에서 적합한 "보호된 카복시"는 에스테르화 카복시 그룹 등일 수 있으며, 에스테르화 카복시 그룹중의 에스테르 잔기의 예는 적절한 치환체(들)를 가질 수 있는 저급 알킬 에스테르[예 : 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르. 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 1-사이클로프로에틸 에스테르 등]일 수 있으며, 예를 들면, 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예 : 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세톡시에틸 에스테르, 1-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르 등], 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르[예 : 2-메실에틸 에스테르 등]또는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 에스테르[예 : 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로 에틸 에스테르 등] : 저급 알케닐 에스테르[예 : 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등] : 저급 알키닐 에스테르[예 : 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등] : 적당한 치환체를 포함할 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르[예 : 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈 하이드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-3급-부틸벤질 에스테르 등] : 적당한 치환체를 포함할 수 있는 아릴 에스테르[예 : 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-3급-부틸페닐 에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 큐매닐 에스테르 등]등일 수 있다.
"보호된 하이드록시(저급)알킬"중에서 적합한 "보호된 하이드록시"는 아실옥시 그룹 등일 수 있다 "아실옥시"의 적당한 "아실 잔기"는 저급 알카노일[예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 헥사노일, 피발로일 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일[예 : 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등], 저급 알콕시카보닐[예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐,헥실옥시카보닐 등]등일 수 있다.
적당한 "이탈 그룹"은 할로겐[예 : 염소, 브롬, 요오드 등], 설포닐옥시 등의 아실옥시[예 : 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 메실옥시 등], 저급 알카노일옥시[예 : 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 등] 등일 수 있다.
목적 화합물[I]의 약제학적으로 허용되는 적합한 염은 통상의 무독성 염이며, 알칼리 금속염[예 : 나트륨 염, 칼륨염 등] 및 알칼리 토금속염[예 : 칼슘염, 마그네슘염 등] 등의 금속염, 암모늄염, 유기 염기 염[예 : 트리메틸아민염, 트리에틸아민염. 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에티렐디아민염 등], 유기산 염[예 : 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔 설포네이트 등], 무기산 염[예 : 염산염, 브롬화수소산염, 황산염. 인산염 등], 아미노산과의 염[예 : 아르기닌염, 아스파르트산염, 글루탐산염 등] 등을 포함한다.
목적 화합물 [I]의 바람직한 양태는 다음과 같다.
R1의 바람직한 양태는 아미노이고, R2는 카복시(저급)알킬[보다 바람직하게는 카복시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 카복시메틸 또는 1-카복시-메틸에틸]또는 에스테르화 카복시(저급)알킬[보다 바람직하게는 저급 알콕시카보닐(저급)알킬, 가장 바람직하게는 저급 알콕시 카보닐(C1-C4)알킬]이며, R3은 저급알킬[보다 바람직하게는 (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메틸]또는 하이드록시(저급)알킬[보다 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시에틸]이고, R4는 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 우레이도이며, R5는 수소 또는 저급 알킬[보다 바람직하게는(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메틸]이다.
본 발명의 목적 화합물을 제조하는 방법은 하기에서 상세하게 설명하였다.
[제조방법 1]
목적 화합물[I] 또는 이의 염은 화합물[II] 또는 아미노 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염을 화합물[III]또는 카복시 그룹에서의 이의 반응성 유도체 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[II]의 아미노 그룹에서의 적당한 반응성 유도체는 화합물[II]를 카보닐 화합물(예 : 알데하이드, 케톤 등)과 반응시켜 생성된 쉬프 염기(Scfiff's base)형 이미노 또는 이의 호변이성체 엔아민형 이성체 ; 화합물[II]를 실릴 화합물{예 :비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드[예 : N-(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등]}과 반응시켜 생성된 실릴 유도체 ; 화합물[II]를 포스포러스 트리클로라이드 또는 포스겐 등과 반응시켜 생성된 유도체 등을 포함할 수 있다.
화합물[II] 및 이의 반응성 유도체의 적당한 염은 화합물[I]과 관련하여 예시하였던 것들을 언급할 수 있다.
화합물[III]의 카복시 그룹에 있어서의 적당한 반응성 유도체는 산 할라이드, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등을 포함할 수 있다. 반응성 유도체의 적당한 예는 산 클로라이드 : 산 아지드 : 치환된 인산[예 :디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등], 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 설폰산[예 :메탄설폰산 등], 지방족 카복실산[예 : 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산, 2-에틸부틸르산, 트리클로로아세트산 등] 또는 방향족 카복실산[예 : 벤조산 등]과 혼합 산 무수물 : 대칭성 산 무수물 ; 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸에 의해 활성화된 아미드 ; 또는 활성화된 에스테르{예 : 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸
Figure kpo00009
에스테르}, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐티오 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등], 또는 N-하이드록시 화합물[예 : N,N'-디메틸 하이드록실 아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신 이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 등]과의 에스테르 등을 포함할 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물[III]의 종류에 따른 화합물로부터 임의로 선택할 수 있다.
화합물[III]의 적합한 염 및 이의 반응성 유도체는 화합물[I]과 관련하여 예시한 것들을 언급할 수 있다.
반응은 통상적으로 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 그밖의 유기 용매와 같은 통상적인 용매 속에서 실시한다. 이들 통상적인 용매는 물과의 혼합물 속에서 사용할 수도 있다.
이들 반응에 있어서, 화합물[III]이 유리산 형태 또는 이의 염 형태로 사용될 경우, 반응은 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 : N-사이클로헥실-N'-모노폴리노에틸카보디이미드 ; N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드 : N-N'-디아소프로필카보디이미드 ; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 ; N,N'-카보닐 비스-(2-메틸이미다졸) ; 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실아민 : 디페닐케텐-N-사이클로헥실이민 : 에톡시아세틸렌 : 1-알콕시-1-클로로에틸렌 : 트리알킬 포스파이트 : 에틸 폴리포스페이트 : 이소프로필 폴리포스페이트 ; 포스포러스 옥시클로라이드(포스포릴 클로라이드) ; 포스포러스 트리클로라이드 ; 티오닐 클로라이드 ; 옥살릴 클로라이드 ; 저급 알킬 할로포르메이트 [예 ; 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 등] ; 트리페닐포스핀 ; 2-에틸-7-하이드록시벤즈이속사졸륨 염 ; 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸륨 하이드록사이드 분자내 염 ; 1-(P-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 ; N,N-디메틸포름 아미드를 티오닐 클로라이드, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 포스포러스 옥시클로라이드 등과 반응시켜 제조한 소위 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등의 통상적인 축합제의 존재하에서 바람직하게 수행한 당해 반응은 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 일반적으로 냉각 내지 기온하에 수행한다.
[제조방법 2]
목적 화합물[Ib] 또는 이의 염은 화합물[Ia] 또는 이의 염으로부터 카복시 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
당해 반응은 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 염기 또는 루이스산을 포함하는 산의 존재하에서 바람직하게 수행한다. 적당한 염기는 알칼리 금속[예 : 나트륨, 칼륨 등], 알칼리 토금속[예 : 마그네슘, 칼슘 등], 이의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예 :트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4,3,0]는 -5-엔1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄,1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 등의 무기 염기 및 유기염기를 포함할 수 있다.
적당한 산은 유기산[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등]을 포함할 수 있다. 트리할로아세트산[예 : 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등]과 같은 루이스산 등을 사용하는 제거반응은 양이온 포화제[예 : 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 바람직하게 수행한다.
반응은 통상적으로 물, 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물과 같은 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 끼치지 않는 그밖의 용매속에서 실시한다. 액체 염기 또는 산을 용매로서 사용할 수도 있다. 반응온도는 그리 중요하지 않으며, 통상적으로는 냉각 내지 가온하에 실시한다.
제거반응에 적용할 수 있는 환원방법은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에 사용되는 적당한 환원제는 금속[예 : 주석, 아연, 철 등] 또는 금속성 화합물[예 : 염화크롬, 아세트산 크롬 등]과 유기산 또는 무기산[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, P-톨루엔 설폰산, 염산, 브롬화수소산 등]의 혼합물이다.
촉매성 환원반응에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매[예 : 백금 판, 백금 해면, 백금 흑분, 콜로이드성 백금, 산화 백금, 백금 와이어 등], 팔라듐 촉매[예 : 팔라듐 해면, 팔라듐 흑분, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 클로이드성 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등], 니켈 촉매[예 : 환원 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매[예 : 환원 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매[예 : 환원 철, 라니 철 등], 구리 촉매[예 : 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리 등] 등의 통상적인 것이다.
환원반응은 통상적으로 물, 메탄올 에탄올, 프로판올 N,N'-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은, 반응에 불리한 영향을 끼치지 않는 통상적인 용매속에서 수행한다. 또한 화학적 환원반응에 사용되는 산이 액체인 경우, 이를 용매로서 사용할 수도 있다. 또한, 촉매적 환원 반응에 사용되는 적당한 용매는 상술한 용매 및 디에틸 에테르 디옥산, 테트라하이드로푸란 등의 그밖의 통상적인 용매 또는 이의 혼합물일 수 있다.
이들 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며, 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.
[제조방법 3]
목적 화합물[I] 또는 이의 염은 화합물[VII] 또는 이의 염을 화합물[V] 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물[V] 및 [VII]의 적당한 염은 화합물[I]과 관련하여 예시한 바와 같은 것들을 언급할 수 있다.
당해 반응은 물, 인산염, 완충제, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드 등의 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 끼치지 않는 그밖의 용매, 바람직하게는 극성이 강한 용매속에서 수행할 수 있다. 용매중에서 친수성 용매는 물과의 혼합물 속에서 사용할 수 있다. 화합물[V]가 액체인 경우, 이를 용매로서 사용할 수도 있다. 반응은 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염과 같은 무기 염기, 트리알킬아민과 같은 유기 염기 등의 존재하에서 바람직하게 수행한다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반능은 일반적으로 가온하에 또는 가열하에 주위온도에서 실시한다. 본 반응은 알칼리 금속 할라이드[예 : 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등], 알칼리 금속 티오시아네이트[예 : 티오시안산나트륨, 티오시안산칼륨 등]등의 존재하에서 바람직하게 실시한다.
출발 화합물[II]는 신규한 화합물이며, 다으므이 제조방법 A 및 B에 따라 제조할 수 있다.
[제조방법 A]
Figure kpo00010
[제조방법 B]
Figure kpo00011
상기식에서, R3, R4, R5및 Y는 각각 위에서 정의한 바와 같고, R6은 보호된 아미노 그룹이며, R7은 보호된 카복시 그룹이고, X
Figure kpo00012
는 음이온이며 R4는 보호된 아미노 그룹이다.
R6의 "보호된 그룹"에 있어서 적당한 "보호 그룹"은 상술한 바와 같은 것들을 언급할 수 있으며, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르(저급)알킬리덴(예 : 벤질리덴, 하이드록시벤질리덴 등), 저급 알콕카보닐(예 :메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등)이 바람직하다.
R7의 적당한 "보호된 카복시 그룹"은 상술한 바와 같은 것들을 언급할 수 있으며, 적당한 치환체를 가질 수 있는 아르(저급)알콕시카보닐(예 : 벤즈하이드릴옥시카보닐 등)이 바람직하다.
적당한 "음이온"은 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로라이드, 브로마이드 요오다이드, 설페이트, 포스페이트 등일 수 있다.
출발 화합물[II]를 제조하기 위한 제조방법 A 및 B는 다음에 상세히 설명하였다.
[제조방법 A-①]
화합물[VI] 또는 이의 염은 화합물[IV]또는 이의 염은 화합물[V] 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 당해 반응은 상술한 제조방법과 3과 유사한 방법으로 실시할 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응조건(예 : 용매, 반응온도 등)은 제조방법 3에서와 같은 것을 언급할 수 있다.
음이온 X-은 이탈그룹 Y로부터 유도된 것일 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 전환된 그밖의 다른 것일 수 있다.
[제조방법 A-②]
화합물[II]또는 이의 염은 화합물[VI]또는 이의 염을 R6의 아미노 보호 그룹 및 R7의 카복시 보호 그룹의 제거반응으로 제조할 수 있다.
당해 반응은 가수분해 등의 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 루이스산을 포함하여 염기 또는 산의 존재하에서 바람직하게 수행한다. 적당한 염기는 알칼리 금속[예 : 나트륨, 칼륨 등], 알칼리 토금속[예 : 마그네슘 칼슘 등], 이의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민[예 : 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1,5-디이자비사이클로[4,3,0]논-5-엔,1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등의 무기 염기 및 유기 염기를 포함할 수 있다, 적당한 산은 유기산[예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 및 무기산[예 : 염산 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등]을 포함할 수 있다. 트리할로아세트산[예 : 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등] 등의 루이스산을 사용한 제거 반응은 양이온 포획제[예 : 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 바람직하게 수행한다.
반응은 통상 물 알콜[예 : 메탄올, 에탄올 등], 메탈린 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 이의 혼합물과 같은 용매 또는 반응에 불리한 영향을 끼치지 않는 그밖의 용매속에서 수행한다. 액체 염기 또는 산은 용매로 사용할 수도 있다, 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 통상적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.
본 발명은 본 발명의 범위내에서 R4의 보호된 아미노가 반응 동안에 아미노로 전환되는 경우를 포함한다.
[제조방법 B]
화합물[IIb]또는 이의 염은 화합물[IIa]로부터 R4의 아미노 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
당해 반응은 상술하 제조방법 A-②에서와 유사한 방법으로 수행할 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건들(예 : 용매, 반응온도 등)은 제조방법 A-②에서의 것들을 언급할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위내에서 R3의 보호된 하이드록시(저급)알킬이 반응동안 하이드록시(저급)알킬로 전환되는 경우를 포함한다.
목적 화합물[I] 및 약제학적을 허용되는 이의 염은 신규한 화합물이며, 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성 미생물의 성장을 억제하는 높은 살균작용을 나타내며, 살균제로서 유용하다.
목적 화합물[I]의 유용성을 나타내기 위해서 본 발명의 대표적은 화합물[I]의 MIC(최소억제농도)상의 시험 데이터를 하기에 나타내었다.
[시험방법]
시험관내 항균 활성은 하기에서 기술한 바와 같은 한천 플레이트 2배 희석방법으로 측정한다.
트립타카제-콩 육즙에서의 각각의 시험균주(ml당 106생존세포)의 하루밤 배양물 1루프플(loopful)을 일정 등급 농도의 대표적인 시험 화합물을 함유하는 심장침출 한천(H1-한천)위에 줄을 긋고, 37℃에서 20시간 동안 배양시킨 후에 최소억제농도(MIC)를 μg/ml으로 나타낸다.
[시험화합물]
(1) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)(이후부터 화합물 A로 나타낸다.)
(2) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)(이후부터 화합물 B로 나타낸다.)
(3) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸메톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 (신 이성체)(이후부터 화합물 C로 나타낸다.)
[시험결과]
Figure kpo00013
요법적 투여하기 위하여, 본 발명의 목적 화합물[Ⅰ] 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 활성 성분으로서 이들 화합물을 경구, 비경구 및 외용투여에 적당한 유기 또느 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 통상적인 약제학적 제제의 형태로 사용한다. 약제학적 제제는 정제, 과립제, 산제, 캡슐제와 같은 고체 형태 또는 용액, 현탁액, 시럽, 유제, 레모네이드 등과 같은 액체 형태일 수 있다.
경우에 따라, 상술한 약제학적 제제는 락토즈, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 슈크로즈, 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 팩틴, 땅콩 오일, 올리브 오일, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜 등의 보조제, 안정화제, 습윤제 및 그밖의 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다.
화합물[I]의 용량은 변화시킬 수 있으며, 또한 환자의 나이, 상태, 질병의 종류, 적용되는 화합물[I]의 종류에 따라 다르다. 일반적으로 1일당 1㎎내지 약 4,000㎎이상의 양을 환자에게 투여할 수 있다. 병원성 미생물에 의해 감염된 질병 치료를 위해서 본 발명의 화합물 약 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎, 1000㎎, 2000㎎을 평균 단일 용량으로 사용할 수 있다.
다음의 제조실시예 및 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명해 준다.
[제조실시예 1]
아세트산 무수물(38.6ml)과 포름산(15.54ml)의 혼합물을 45℃에서 45분간 교반한다. 당해 혼합물에 5-아미노-1-메틸 피라졸(10g)을 빙냉하에서 가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분간 교반한다. 생성된 혼합물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부어넣고, 생성된 용액을 탄산칼륨을 사용하여 pH 8로 조정한다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 6회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 5-포름아미도-1-메틸피라졸을 수득한다(12.88g).
융점 : 71 내지 73℃
IR(누졸) : 3300,3200,1705, 1590cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.69 및 3.74(3H, 각각 s), 6.04 및 6.23(1H, 각각 d,J=3Hz), 7.34(1H,s), 8.21(1H,s)
[제조실시예 2]
제조실시예 1의 방법과 유사한 방법에 다음의 화합물들을 수득한다.
(1) 4-포름아미도-1-메틸피라졸
융점 : 44 내지 45℃
IR(누졸) : 3250,1665,1585cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.83(3H, s), 7.33(1H,s), 7.83(1H,s), 8.17(1H,s)
(2) 5-포름아미도-1,4-디메틸피라졸
IR(누졸) : 3200,1665,1585cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.90 및 1.98(3H, 각각 s), 3.64 및 3.72(3H, 각각 s), 7.29 및 7.31(1H, 각각 s), 8.10(1H,브로드 s), 8.33 및 9.03(1H, 각각 s).
[제조실시예 3]
아세톤(15ml)중의 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실레이트(15g) 및 요오드화 나트륨(4.37g)의 혼합물에 5-포름아미도-1-메틸피라졸(15g)을 주위온도에서 가한다. 동일한 온도에서 40시간 동안 교반하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부어넣는다. 유기층을 분리하고, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용액을 진공하에 증발시켜 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트
IR(누졸) : 1780, 1710, 1580cm
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.40(9H,s), 3.41(2H,브로드 s), 3.65(3H,s) 5.12(1H, d, J)=5Hz), 5.36(2H, 브로드 s), 5.57(1H, dd, J=8Hz 및 5Hz), 6.88(1H, m), 7.10-7.48(10H,m), 7.83(1H, d, 8Hz), 824(1H, d, J=3Hz), 8.45(1H, s) 요오다이드(20.95g)를 수득한다.
[제조실시예 4]
제조실시예 3의 방법과 유사한 방법에 다음의 화합물들을 수득한다.
(1) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드.
IR(누졸) : 1785, 1720, 1605cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.42(9H,s), 1.98(2H, 브로드 s), 3.45(2H,브로드 s), 3.63(3H, s), 5.19(1H, d, J=5Hz)=5.40(2H, 브로드 s), 5.61(1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.95(1H, s), 7.21-7.58(10H, m), 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.21(1H, s), 8.43(1H, s)
(2) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드.
IR(누졸) : 3300, 1780, 1705cm-1
NMR(DMSO-d6,δ) : 1.39(9H,s), 3.42(2H, 브로드 s), 3.77(3H,s), 5.11 (1H, d, J = 5Hz), 5.41(2H, 브로드 s), 5.60(1H,dd,J)=8Hz 및 5Hz), 6.89(1H,s), 7.18-7.52(10H,m), 7.96(1H,d,J=8Hz),8.25(1H,s), 8.51(1H,s), 8.57(1H,s).
(2) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드.
IR(주놀) : 3300, 1780, 1705cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.42(9H, s), 1.98(3H, s), 3.45(2H, 브로드 s), 3.63(3H, s), 5.19(1H, d, J=5Hz), 5.40(2H, 브로드 s), 5.61(1H, dd, J=5Hz 및 8Hz), 6.95(1H, s), 7.21-7.58(10H, m), 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.21(1H, s), 8.43(1H, s).
[제조실시예 5]
메틸리네 클로라이드(40ml)중의 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(20.9g) 및 아니솔(20ml)의 용액에 트리플루오로아세트산(40ml)을 빙냉하에서 적가한다, 주위온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디이소프로필 에테르(300ml) 및 에틸 아세테이트(300ml)의 혼합물에 부어넣는다. 생성된 침전물을 여과, 수거하여 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염(16.20g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3350, 1770, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.45)2H, s), 3.87(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95(1H, d, J=3Hz), 8.33(1H, d, J=3Hz), 8.47(1H, s).
[제조실시예 6]
제조실시예 5의 방법과 유사한 방법에 다음의 화합물들을 수득한다.
(1) 7β-아미노-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염.
IR(누졸) : 3400, 1780, 1660, 1605cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.51(2H, 브로드 s), 4.06(3H, s), 5.23(2H, s), 5.55(2H, 브로드 s), 8.30(1H, s), 8.61(1H, s), 8.67(1H, s).
(2) 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염.
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.01(3H, s), 3.48(2H, 브로드 s), 3.83(3H, s), 5.50(2H, 브로드 s), 8.26(1H, s), 8.41(1H, s).
[제조실시예 7]
진한 염산(0.353ml)을 주위온도에서 테트라하이드로푸란(3ml) 및 메탄올(3ml)중의 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염(0.565g)의 혼합물에 가한다. 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 적가한다. 생성된 침전물을 여과, 수거하여 수득한다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.31 및 3.56(2H, ABq, J=18Hz), 3.67(3H, s), 5.20(2H, 브로드 s), 5.29(2H, 브로드 s), 5.87(1H, d, J=3Hz), 8.12(1H, d, J=3Hz).
[제조실시예 8]
7β-아미노-3-(3-아미노-2, 4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트·3염산염을 제조실시예 7의 방법과 유사한 방법에 따라 수득한다.
IR(누졸) : 3350, 1780, 1640cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.97(3H, s), 3.49(2H, s), 3.74(3H, s), 5.27(4H, s), 5.27(4H, s), 8.00(1H, s).
[실시예 1]
테트라하이드로푸린(60ml)중의 7β-아미노-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염(4.0g) 및 N-(트리메틸실릴)아세트아미드(9.29g)의 용액에 빙냉하에서 가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물을 디이소프로필 에테르에 적가한다. 이렇게 하여 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 물에 용해시킨 다음, 거대다공성 비이온성 후 흡착수지 Diaion HP-20[미쯔비시 케미칼 인더스트리즈(Mitsubishi Chemical Industries)제품]위에서 컬럼 크로마토그라피한다. 생성물을 10% 이소프로필 알콜수용액으로 용출시킨 다음, 동결건조시켜 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체 ; 0.714g)를 수득한다.
IR(누졸) : 3300, 1765, 1665, 1605cm-1
NMR(D2O, δ) : 3.18 및 3.51(2H, ABq, J=18Hz), 4.09(3H, s), 4.63(2H, s), 5.22 및 5.46(2H, ABq, J=15Hz), 5.23(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 8.25(1H, s), 8.36(1H, s), 8.43(1H, s).
[실시예 2]
(1) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 실시예 1과 유사한 방법에 따라 수득한다.
IR(누졸) : 3300, 1760, 1660, 1580cm-1
NMR(D2O, δ) : 3.13 및 3.44(2H, ABq, J=18Hz), 3.91(3H, s), 4.67(2H, s), 5.21(1H, d, J=5Hz), 5.22 및 5.43(2H, ABq, J=15Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.82 및 6.92(1H, 각각 d, J=3Hz), 8.15(1H, d, J=3Hz), 8.40(1H, s).
(2) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 실시예 1과 유사한 방법으로 수득한다.
IR(누졸) : 3300, 1765, 1660, 1600cm-1
NMR(D2O, δ) : 2.03(3H, s), 3.17 및 3.48(2H, ABq, J=18Hz), 3.83(3H, s), 4.70(2H, s), 5.18 및 5.43(2H, ABq, J=15Hz), 5.24(1H, d, J=15Hz), 8.05(1H, s), 8.36(1H, s).
[실시예 3]
테트라하이드로푸린(150ml)중의 7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(6.96g) 및 N-(트리메틸실릴)아세트아미드(21.8g)의 용액에 주위온도에서 가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 디에틸 에테르(2ℓ)에 부어넣고, 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 물에 용해시키고 용액을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 용액을 거대다공성 비이온성 흡착수지 Diaion HP-20위에서 컬럼 크로마토그라피한다. 생성물을 5% 이소프로필 알콜수용액으로 용출시키고, 동결건조시켜 7β-[2,5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(5.02g)를 수득한다.
IR(누졸) : 3300, 1760, 1660, 1590cm-1
NMR(D2O, δ) : 3.06 및 3.33(2H, ABq, J=18Hz), 3.63(3H, s), 4.60(2H, s), 4.93 및 5.21(2H,ABq, J=15Hz), 5.16(1H, d, J=15Hz), 5.83(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, J=3Hz), 7.78(1H, d, J=3Hz).
[실시예 4]
테트라하이드로푸란(20ml)중의 7β-아미노-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(1.0g) 및 N-(트리메틸실릴)아세트아미드(3.03g)의 용액에 메탄설포닐(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세테이트(0.68g)을 주위온도에서 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 디에틸에테르(300ml)에 부어넣고, 생성된 침전물을 여과하여 모은다.용액을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2.0으로 조종한다.
용액을 거대다공성 비온성 흡착수지 Diaion HP-20위에서 컬럼 크로마토그라피한다. 바람직한 생성물을 5% 이소프로필 알콜 수용액으로 용출시시키고, 동결건조시켜 7β[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.165g)를 수득한다.
IR(누졸) : 3350, 1770, 1660, 1600cm2 1
NMR(D2O, δ) : 1.93(3H, s), 3.06 및 3.30(2H, ABq, J=18Hz), 3.64(3H, s), 4.67(2H, s), 4.88 및 5.19(2H, ABq, J=15Hz), 5.18(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz), 7.66(1H, s).
[제조실시예 9]
메틸렌 클로라이드(167.8ml)중의 오염화인(11.11g)의 용액에(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트산(16.78g)을 -20℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 혼합물에 디이소프로필 에테르(671.2ml)를 -20 내지 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과함으로써 수거하여 클로라이드 염산염(14.8g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3430, 3270, 3130, 1815, 1750, 1725, 1640㎝-1
[실시예 5]
테트라하이드로푸린(40ml)중의 7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(2g) 및 N-(트리메틸실릴)아세트아미드(6.28g)의 용액에 클로라이드 염산염(1.84g)을 빙냉하에서 가한다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에틸 에테르(300ml)에 적가하고,, 생성된 침전물을 여과 수거하여 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체)(3.4g)를 수득한다.
IR(누졸) : 3300, 1780, 1720, 1650cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.45(9H, s), 1.57(6H, s), 3.09 및 3.37(2H, ABq, J=18Hz), 3.67(3H, s), 4.98 및 5.27(2H, ABq, J=15Hz), 5.21(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 5.92(1H, d, J=3Hz), 7.85(1H, d, J=3Hz).
[실시예 6]
실시예 1,3,4 및 5의 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1780, 1650cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.42(9H, s), 1.47(6H, s), 1.93(3H, s), 3.32(2H, 브로드 s), 3.67(3H, s), 5.18(2H, 브로드 s), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.90(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.90(1H, s), 9.45(1H, d, J=8Hz).
(2) 7δ-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신이성체)
IR(누졸) : 3320, 3180, 1760, 1650, 1595cm1
(3) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-3-포름아미도-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체).
IR(누졸) : 3200-3300, 1760, 1580cm21
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.46(6H, s), 3.05-3.37(2H, s), 3.91(3H, s), 4.90-5.57(2H, m), 5.06(1H, d, J=5Hz), 5.71(1H, dd, J=5, 8Hz), 6.91(1H, d, J=3Hz), 8.02-8.27(2H, br, s), 8.34(1H, d, J=3Hz), 8.56(1H, s), 9.46(1H, d, J=8Hz).
(4) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미드]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1640cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.58(6H, s), 3.10 및 3.43(2H, ABq, J=18Hz), 3.78-3.97)(2H, m), 4.26-4.46(2H, m), 5.15(2H, br s), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, d, J=5Hz), 5.97(1H, d, J=3Hz), 7.89(1H, d, J=3Hz).
(5) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아세트아미도-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1775, 1670cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.56(6H, s), 2.31(3H, s), 3.20 및 3.50(2H, ABq, J=18Hz), 3.93(3H, s), 5.23 및 5.47(2H, ABq, J=15Hz), 5.26(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, d, J=5Hz), 6.88(1H, d, J=3Hz), 8.19(1H, d, J=3Hz).
(6) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-3-우레이도-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300(브로드 s), 1770, 1680, 1570cm-1
[실시예 7]
트리플루오로아세트산(7ml)을 메틸렌 클로라이드(10ml)중의 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(3.3g) 및 아니솔(3.5ml)의 현탁액에 주위온도에서 적가한다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 디이소프로필에테르(300ml)에 부어넣고, 생성된 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 물(100ml)에 용해시키고, 용액을 5%중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 2로 조정한다. 수용액을 거대다공성 비이온성 흡착 수지 "Diaion HP-20"위에서 컬럼 크로마토그라피한다. 바람직한 생성물을 5% 수용성 이소프로필 알콜 용액으로 용출시킨 다음, 동결건조시켜 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)를 수득한다(515㎎).
IR(누졸) : 3325, 1770, 1650, 1630, 1590cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.52(6H, s), 3.19 및 3.37(2H, ABq, J=18Hz), 3.66(3H, s), 4.97 및 5.25(2H, ABq, J=15Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, d, J=3Hz), 7.82(1H, d, J=3Hz).
[실시예 8]
실시예 7과 유사한 방법으로 화합물들을 수득한다.
(1) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신이성체)
IR(누졸) : 3320, 3180, 1760, 1650, 1595cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.60(6H, s), 1.96)3H, s), 3.10 및 3.37(2H, ABq, J=18Hz), 3.68(3H, s), 4.92 및 5.23(2H, ABq, J=15Hz), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.86(1H, d, J=5Hz), 7.68(1H, s).
(2) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-1-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1665, 1605cm-1
(3) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1760, 1660, 1580㎝-1
(4) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미드]-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1660, 1600㎝-1
(5) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1760, 1660, 1590㎝-1
(6) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3350, 1770, 1660, 1600㎝-1
(7) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-3-포름아미도-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3200-3300, 1760, 1580㎝-1
(8) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1640㎝-1
(9) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아세트아미도-2-메틸-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1775, 1670㎝-1
(10) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시1-메틸에톡시이미노)아세트아미도)]-3-(2-메틸-3-우레이도-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300(브로드 s), 1770, 1680, 1570㎝-1
[제조실시예 10]
아세토니트릴(2.1ℓ)중의 말로노니트릴(300g) 및 아세트산954.6g)의 용액에 아질산나트륨(313g)을 60 내지 65℃에서 가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 65℃에서 혼합물에 에틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(797g)를 가한다. 5시간 동안 환류시킨 다음, 혼합물을 주위 온도로 냉가시키고, 하루밤 방치하낟. 생성된 혼함물을 물(4.2ι) 및 디이소프로필 에테르(4.2ι)의 혼합물에 부어 넣는다, 분리된 유기층을 물 및 염수로 세촉하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시켜 2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)프로판디니트릴(860g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3000, 2250, 1750cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.30(t, J·7Hz, 3H), 1.69(s, 6H), 4.25(q, J=7Hz, 2H)
[제조실시예 11]
메탄올(8.54ι)중의 암모늄 아세테이트(1258g)의 용액에 2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-프로판 디니트릴(854g) 및 28% 암모니아수(568ml)를 가한다. 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반한 후에, 감압하에서 메탄올을 증발시킨다. 잔사를 물(8ι) 및 테트라하이드로푸란(8ι)의 혼합물에 용해시킨다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고, 유기층을 분리한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 아세트산(368g)을 용액에 가한 다음, 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르(8ι)로 연마하여 2-시아노-2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미딘아세테이트(689.1g)를 수득한다.
IR(누졸) : 1750, 1670cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(t, J=7Hz, 3H), 1.67(s, 6H), 2.00(s, 3H), 4.23(q, J=7Hz, 2H), 8.73(브로드 s, 2H).
[제조실시예 12]
메탄올(6.85ℓ)중의 2-시아노-2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미딘아세테이트(685g)의 용액에 트리에틸아민(557g)을 -13 내지 15℃에서 20분에 걸쳐 가한 다음, 동일한 온도에서 같은 시간동안에 염수 (344g)를 가한다. 용액을 -13 내지 -15℃에서 15분간 교반한 다음, 동일한 온도에서 용액에 N,N-디메틸포름아미드(685ml)을 가하고, 여기에 메탄올(2.09ι)중의 칼륨 티오시아네이트(209g)중의 칼륨 티오시아네이트(209g)의 용액을 -13 내지 -15℃에서 30분에 걸쳐 가한다. -5 내지 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용액을 냉수(5 내지 10℃)에 부어넣고, 빙냉하에서 1시간동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 냉수로 세척한 다음 건조시켜 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-에톡시카보닐-1-메틸 에톡시이미노)아세토니트릴(390g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3470, 3280, 3140, 1730, 1625, 1540cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.25(t, J=7Hz, 3H), 1.67(s, 6H), 4.23(q, J=7Hz, 2H), 7.86(브로드 s, 2H).
[제조실시예 13]
2N 수산화나트륨중의 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세토니트릴(8.4g)의 혼합물을 60 내지 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 빙냉하에서 6N 염산을 사용하여 pH 4.2로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(100ml)로 세척한다. 테트라하이드로푸란(120ml)을 수용액에 가하고, 용액을 빙냉하에서 6N 염산을 사용하여 pH 1.0으로 조정한 다음, 염화나트륨으로 포화시킨다. 분리된 유기층을 감압하에 증발시킨다. 잔사를 중탄산나트륨의 포화 수용액(90ml)에 용해시키고, 활성탄(200㎎)을 가한다. 불용성 물질 및 활성탄을 여과하여 제거한 다음, 용액을 빙냉하에서 6N 염산을 사용하여 pH 1.0으로 조정한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 냉수로 세척한 다음, 건조시켜 조생성물(6.96g)을 수득한다.
조생성물을 프로필 알콜(111ml)로 재결정화하여 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트산(4.70g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3430, 3280, 3130, 1740, 1680, 1635, 1540cm-1
NMR(DNSO-d6, δ) : 1.46(s, 6H), 8.23(브로드 s, 2H).
[제조실시예 14]
트리플루오로아세트산(36ml)중의 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시아미노)아세토산(17.8g) 및 아니솔(18ml)의 용액을 실온에서 4.0시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 여기에 중탄산나트륨의 수용액을 가하여 pH 6.0으로 조정한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 6N 염산을 사용하여 pH 3.8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 층을 분리하고, 여기에 6N 염산을 가하여 pH1.0으로 조정한다. 혼합물을 10분동안 교반한다음, 생성된 침전물을 여과, 수거하여 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틱에톡시이미노)아세트산(13.0g)을 수득한다.
[제조실시예 15]
N,N-디메틸아세트아미드(45ml)중의 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트산(2.74g)의 용액에 메탄설포닐클로라이드(1.15g) 및 중탄산날륨(1.20g)을 빙욕에서 냉각시키면서 가한다. 혼합물을 5℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 물(200ml), 에틸 아세테이트(200ml) 및 1N 염산(6ml)의 차가운 혼합물에 부어넣는다. 혼합물을 빙용액에서 냉각시키면서 5분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 냉수(200ml×2) 및 염화나트륨의 차가운 포화 수용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시킨다. 톨루엔을 잔사에 가한다. 혼합물에 메틸렌 클로라이드를 가하고, 혼합물을 빙욕에서 10분동안 냉각시킨다. 결정을 여과하여 모은 다음, 메틸렌 클로라드로 세척하고, 공기 건조시켜 메탄설포닐 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세테이트(1.1g)를 수득한다.
[실시예 9]
7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(0.42), N-(트리메틸실릴)아세트아미드(2.5g) 및 테트라하이드로푸란의 혼합물을 실온에서 1.0시간 동안 교반한다.
여기에 메탄설포닐 (Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세테이트(350mg)를 실온에서 가하고, 동일한 온도에서 2.0시간 동안 교반한다. 혼합물을 디이소프로필 에테르(50ml)에 부어넣고, 침전물을 여과하여 모은 다음, 물(50ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH2.0으로조정한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층중의 에틸 아세테이트를 증발시킨다. 수성층을 거대다공성 비이온성 흡착 수지 "Diaion HP-20"위에서 컬럼 크로마토그라피하고, 메틸 알콜 수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획중의 메틸 알코올 증발시키고, 잔사를 동결건조시켜 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(330mg)를 수득한다.
IR(누졸) : 3325, 1770, 1650, 1630, 1590cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.52(6H, s), 3.19 및 3.37(2H, ABq, J=8Hz), 3.66(3H, s), 4.97 및 5.25(2H, ABq, J=15Hz), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz), 5.91(1H, d, J=3Hz), 7.82(1H, d, J=3Hz).
[제조실시예 16]
7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(5kg)을 물(16ι)에 용해시킨다. 이 용액을 거대다공성 비이온성 흡착 수지 "Diaion HP-20"위에서 컬럼 크로마토그라피한다.
바람직한 생성물을 물로 용출시킨다. 용출물(30ι)에 아시톤(160ι)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과, 수거하여 7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 2수화물(1.802kg)을 결정으로서 수득한다.
IR(누졸) : 3540, 3350, 3150, 1775, 1635, 1585cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.66(3H, s), 4.83(1H, d, J=5Hz), 5.03(1H, d, J=5Hz), 5.18 및 5.30(2H, ABq, J=15Hz), 5.85(1H, d, J=3Hz), 7.44(2H, 브로드 s), 8.08(1, d, J=3Hz).
[실시예 10]
N,N-디메틸포름아미드(231.6ml)에 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(38.6g)를 주위 온도에서 가하다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과, 수거하여 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)의 비스(N,N-디메틸포름아미드) 용매화물(47.3g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3280, 3130, 1775, 1670, 1580cm-1
NMR(D2O+NaHCO3, β) : 1.53(6H, s), 286(6H, s), 3.01(6H, s), 3.10 및 3.36(2H, ABq, J=18Hz), 3.66(3H, s), 4.96 및 5.23(2H, ABq, J=15Hz), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.85(1H, d, J=5Hz), 5.92(1H, d, J=3Hz), 7.83(1H, d, J=3Hz), 7.91(2H, s).
[실시예 11]
수성 황산(2M,1.0ml)중의 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.5g)의 용액에 에탄올을 가한다. 용액을 1.0시간 동안 교반한 다음, 결정을 여과하여 모으고, 물 및 에탄올(1 :5)의 용액으로 세척한 다음, 에탄올로 세척하고, 오산화인으로 건조시켜 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)의 황산염(480mg)을 수득한다.
융점 : 194 내지 197℃
IR(누졸) : 3320, 3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 1545cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.50(6H, s), 3.33, 3.13(2H, APq, J=18Hz), 3.65(3H, s), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.22, 4.98(2H, ABq, J=14Hz), 5.83(1H, d, J=5Hz), 5.92(1H, d, J=3Hz), 7.80(1H, d, J=3Hz).
[제조실시예 17]
메틸렌 클로라이드(1500ml)중의 설퍼릴 클로라이드(105.15g)의 용액에 메틸렌 클로라이드(300ml)중의 트리페닐포스파이트(279g)의 용액을 -20℃에서 가하고, 혼합물을 -20 내지 -20℃에서 30분 동안 교반한다. -20 내지 -30℃에서 혼합물에 벤즈하이드릴 7β-(2-하이드록시벤질리덴아미노)-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복시레이트(300g)를 가한다. 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸아세테이트(7.5ℓ) 및 6.5% 수성 탄산칼륨(2.4ℓ)의 혼합물에 부어넣는다. 유기층을 분리하고, 염수(300ml)로 세척한 다음, 30℃, 진공중에서 500ml로 농축시킨다. 농축된 용액에 N,N-디메틸포름아미드(300ml), 5-포름아미도-1-메틸피라졸(187.5g) 및 요오드화칼륨(119.4g)을 가하고, 혼합물을 31 내지 34℃에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세톤(600ml)으로 희석하고 희석 용액을 20 내지 25℃에서 이소프로필 알콜(6.0ι) 및 디이소프로필 에테르(6.0ι)의 혼합물에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 진공하여 건조시켜 벤즈하이드릴 7β-(2-하이드록시벤질리덴아미노)-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)-메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(514.8g)를 수득한다.
NMR(DMOSO-d6, δ) : 3.60(2H, br s), 3.75(3H, s), 5.50(2H, br s), 5.33(1H, d, J=6Hz), 5.90(1H, d, J=6Hz), 6.60 및 7.60(15H, m), 8.33-8.60(3H, m), 8.90(1H, s), 12.00(1H, m).
IR(누졸) : 1790, 1725, 1630, 1590, 1230, 1110cm-1
[제조실시예 18]
메틸렌 클로라이드 및 포름산중의 벤즈하이드릴 요오다이드(170g)의 용액에 35% 염산(24.65g)을 가한다. 혼합물은 25 내지 30℃에서 3시간 동안 교반하고 아세톤(1700ml) 및 에틸 아세테이트(3400ml)의 혼합물에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 진공하에 건조시켜 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염(86.7g)을 수득한다.
IR(누졸) : 1800, 1720, 1650, 1590cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.55(2H, br s), 4.03(3H, s), 5.30(2H, br s), 5.33(2H, br s), 6.80-7.60(2H, m), 8.60(1H, br s).
[제조실시예 19]
메틸렌 클로라이드(1275ml) 및 포름산(1275ml)중의 벤즈하이드릴 7β-(2-하이드록시벤질리덴아미노)-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드(510g)의 용액에 35% 염산(145g)을 20 내지 25℃에서 가한다. 혼합물은 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 동일한 온도에서 아세톤(1020ml) 및 에틸 아세테이트(2040ml)의 혼합물에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 진공하에 건조시켜 7β-아미노-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염 및 7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염의 혼합물(255.9g)을 수득한다. 혼합물(255.9g)을 메탄올(1023.6ml)에 용해시킨다. 용액에 35% 염산(66.6g)을 가하고, 혼합물을 28 내지 30℃에서 1시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 메탄올(512ml)로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하여 20 내지 25℃에서 아세톤(2560ml) 및 에틸 아세테이트(5120ml)의 혼합물에 적가한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 진공하에 건조시켜 7β-아미노-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 염산염을 수득한다.
IR(누졸) : 1800, 1720, 1650, 1600, 1230cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.30 및 3.55(2H, ABq, J=18Hz), 3.70(3H, s), 5.25(2H, br s), 5.33(2H, br s), 5.93(1H, d, J=3Hz), 8.25(1H, d, J=3Hz).
[제조실시예 20]
물(400ml)중의 시안산나트륨(52g)의 용액을 아세트산(96ml) 및 물(192ml)중의 1-메틸-5-아미노피라졸(19.4g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 주위온도에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(400ml) 및 에틸 아세테이트(400ml)의 혼합물에 부어 넣는다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 1-메틸-5-우레이도피라졸(14.6g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3300(브로드 s), 1735, 1600(브로드 s)cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.63, 3.67(3H, d, J=2H), 6.10, 6.22(1H, dd, J=2Hz), 7.28, 7.35(1H, d, J=2Hz).
[제조실시예 21]
아세트산 무수물(11.13ml) 및 포름산(5.93ml)의 혼합물을 주위온도에서 30분간 교반한다. 이 용액에 5-아미노-1-(2-하이드록시에틸)피라졸(5g)을 빙냉하에서 가하고, 혼합물을 30 내지 40℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 부어넣고, 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 6으로 조정한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트 혼합물로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 5-포름아미도-1-(2-포르밀옥시에틸)피라졸(5.18g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3180, 1705, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 4.21-4.61(4H, m), 6.11 및 6.34(1H, 각각 d, J=3Hz), 7.47(1H, d, J=3Hz), 8.00(1H, s), 8.33(1H, s).
[제조실시예 22]
제조실시예 3의 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-(3-아세트아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트요오다이드
IR(누졸) : 1780, 1710cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.44(9H, s), 2.25(3H, s), 3.43(2H, br s), 3.74(3H, s), 5.16(1H, d, J=5Hz), 5.38(2H, br s), 5.63(1H, dd, J=8, 5Hz), 6.93(1H, d, J=3Hz), 6.94(1H, s), 7.15-7.55(10H, m), 7,97(1H, d, J=8Hz), 8.25(1H, d, J=3Hz), 11.13(1H, s).
(2) 벤즈하이드릴 7β-3급-부톡시카보닐아미노-3-[3-포름아미도-20(2-포르밀옥시에틸)-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 요오다이드.
IR(누졸) : 1780, 1720cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.49(9H, s), 3.43(2H, br s), 4.14-4.38(2H, m), 4.52-4.73(2H, m), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.40(2H, br s), 5.67(1H, dd, J=5, 8Hz), 6.88(1H, s), 7.02(1H, d, J=3Hz), 7.18-7.52(10H, m), 7.94(1H, d, J=8Hz), 7.99(1H, s), 8.27(1H, d, J=3Hz), 8.51(1H, br s).
[제조실시예 23]
제조실시예 5의 방법과 유사한 방법으로 다음 화합물들을 수득한다.
(1) 7β-아미노-3--3-포름아미도-2-(2-포르밀옥시에틸)-1-피라졸리오]-메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염
IR(누졸) : 1780, 1715, 1660cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.53(2H, br s), 4.28-4.56(2H, m), 4.78-4.99(2H, m), 5.29(2H, br s), 5.53(2H, br s), 7.14(1H, d, J=3Hz), 8.22(1H, s), 8.46(1H, d, J=3Hz), 8.63(1H, s).
(2) 7β-아미노-3-(3-아세트아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염
IR(누졸) : 1780, 1670cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.24(3H, s), 3.47(2H, br s), 3.93(3H, s), 5.22(2H, s), 5.50(2H, br s), 6.98(1H, d, J=3Hz), 8.35(1H, d, J=3Hz).
[제조실시예 24]
제조실시예 7의 방법과 유사한 방법에 따라 7β-아미노-3-(3-아세트아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트의 디(트리플루오로아세트산)염을 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다 : 7β-아미노-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염.
IR(누졸) : 3250, 1770, 1700, 1625cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.43(2H, br s), 3.52-3.88(2H, m), 4.14-4.48(2H, m), 5.28(2H, br s), 5.37(2H, br s), 5.97(1H, d, J=3Hz), 8.18(1H, d, J=3Hz).
[제조실시예 25]
메탄올(250ml)중의 암모늄 아세테이트(73.7g)의 용액에 2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)프로판디니트릴(50.0g) 및 28% 암모니아수(33.3ml)를 실온에서 가한다. 20℃에서 15시간 동안 교반한 후에, 용액에 탄산zkf륨(33.0g)을 가하고, 용액을 감압하에 증발시킨다. 물(130ml) 및 에틸렌 클로라이드(110ml)의 혼합물을 잔사에 가한다. 혼합물을 pH 8.0내지 8.2로 조정하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 프탈산(35.7g)을 20 내지 30℃에서 추출물에 가한 다음, 여기에 디이소프로필 에테르(200ml)를 가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 디이소프로필 에테르(40ml)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 2-시아노-2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미딘의 프탈산염(62.4g)을 수득한다.
융점 : 156 내지 158℃
IR(누졸) : 3380, 1730, 1700cm-1
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.20(3H, t, J=7Hz), 1.66(6H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 7.4-7.7(2H, m), 7.9-8.2(2H, m), 12.0(5H, 브로드 s).
[제조실시예 26]
메탄올(60ml)중의 2-시아노-2-(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미딘의 프탈산염(10.0g)의 현탁액에 트리에틸아민(9.01g) 및 브롬(3.67g)을 -15 내지 -10℃에서 적가한다. 동일한 온도에서 15분간 교반한 후에, 메탄올(22.3ml)중의 칼륨 티오시아네이트(2.23g)의 용액과 N,N-디메틸포름아미드(6.0ml)를 -15 내지 -10℃에서 적가한다. 0.5°내지 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 이 용액을 냉수(300ml)에 부어넣고, 혼합물을 빙냉하에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 냉수(60ml)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2(1-에톡시카보닐-1-메틸에톡시아미노)-아세토니트릴(3.82g)을 수득한다.
IR(누졸) : 3470, 3280, 3140, 1730, 1625, 1540cm-1
[실시예 12]
1-메틸-5-우레이도피라졸(1.4g)을 N,N-디메틸포름아미드(13ml)중의 71-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카복실산 트리플루오로아세테이트(신 이성체)(1.24g)의 용액에 가하고, 혼합물을 주위온도에 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)에 부어넣는다. 침전물을 여과하여 모으고, 이어서 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 계속하여 세척한 다음, 고체를 물(30ml)에 용해시키고, 10%염산을 사용하여 pH 2.0으로 조정한다. 용액을 거대가공성 바이온성 흡착 수지 "Diaion HP-20"위에서 컬럼 크로마토그라피하고, 메틸 알콜의 30%수용액으로 용출시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고, 진공 중에서 농축시킨 다음, 동결건조시켜 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-3-우레이도-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)(0.12g)를 수득한다.
IR(누졸) : 3300(브로드 s), 1770, 1680, 1570cm-1
NMR(D2O, δ) : 1.53(6H, s), 3.14 3.44(2H, ABq, J=18Hz), 3.70(3H, s), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.27(2H, 브로드 s), 5.85(1H, d, J=5Hz), 6.75(1H, d, J=3Hz), 8.10(1H, d, J=3hz).
[실시예 13]
실시예 12의 방법과 유사한 방법에 따라 다음 화합물들을 수득한다 : (1) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-(4-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1665, 1605cm-1
(2) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1760, 1660, 1580cm+1
(3) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-포름아미도-2,4-디메틸-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1660, 1600cm-1
(4) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3350, 1770, 1660, 1600cm-1
(5) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-카복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3350, 1770, 1660, 1600cm-1
(6) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1780, 1720, 1650cm-1
(7) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-3급-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2,4-디메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트 3염산염(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1780, 1650cm-1
(8) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3325, 1770, 1650, 1630, 1590cm-1
(9) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아미노-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3320, 3180, 1760, 1650, 1595cm-1
(10) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-3-포름아미도-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3200-3300, 1760, 1580cm-1
(11) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1-피라졸리오]메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1765, 1640cm-1
(12) 7β-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-아세트아미도-2-메틸-1-피라졸리오)메틸-3-세펨-4-카복실레이트(신 이성체)
IR(누졸) : 3300, 1775, 1670cm-1

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물 또는 이의 염.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R3는 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬 또는 보호된 하이드록시(저급)알킬이고, R4는 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이며, R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
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