JPS6399079A

JPS6399079A - 新規セフェム化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPS6399079A
Application number: JP62225787A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Kazuo Sakane; 坂根　和夫; Kenji Miyai; 宮井　健二; Koji Kawabata; 浩二川端
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-09-22
Filing date: 1987-09-09
Publication date: 1988-04-30
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: CN87106452A; FI874102A0; DK460087A; JPH0656846A; ES2061462T3; KR950013566B1; EP0261615A3; HU202540B; DK460087D0; HUT45071A; DE3788261D1; IE872329L; NO171852C; JPH0680064B2; PT85762B; AU642929B2; US4927818A; JPH064647B2; NO171852B; NO873640D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野］この発明は、高い抗菌活性を有する新規なセフェム化合
物に関するものであり医療の分野で利用きれる。

［従来の技＃Ｉ］セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式［Ｉ］で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。

［発明が解決しようとする問題点］抗菌活性を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はきらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

［問題点を解決するための手段］この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。

目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であり、
下記の一般式ＣＩ］で表わすことができる。

［式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれアミン基または保護
きれたアミン基、Ｒ２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護された
カルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ３は低級アルキル基
、ヒドロキシ（低級）アルキル基または保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基、Ｒ５は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味するコ
。

目的化合物［Ｉ］については下記の点に留意することが
必要である。すなわち、目的化合物ＣＩ］にはシン異性
体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれる。シ
ン異性体とは、式：（式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アン
チ異性体とは、式：（式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する別の幾何異性体を意味し、そのよ
うな幾何異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明
の範囲内に包含される。

この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上下記式で示すことにする
。

（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）。

留意すべきもう一つの点は、化合物［Ｉ］のピラゾリオ
部分は互変異性の形で存在することができ、そのような
互変異性平衡は下記式で示すことができる。

（Ａ）　　　　　　　　　　　　　（Ｂ）（式中、Ｒ３
、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前と同じ意味）。

上記互変異性体はいずれもこの発明の範囲内に包含され
るが、この明細書においては、目的化合物ＣＩ］を便宜
上式（Ａ）のピラゾリオ基の一つの表現で示すことにす
る。

乙の発明のセフェム化合物［１Ｆは、下記反応式で示き
れる製造法で製造することができる。

［■］またはアミン基におけるその反応性誘導体またはその塩＋［１１［］土またはその塩型ＪＩＥ主［Ｉａ］またはその塩［Ｉｂコまたはその塩製］ｌ（互［■］またはその塩＋［Ｖ］　　またはその塩土またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ
前と同じ意味であり、Ｒ２は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒｂはカルボキシ（低級）アルキル基、Ｙは脱離基をそ
れぞれ意味するコ。

この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例を以下詳細に説明する。

「低級、とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

「保護きれたアミン基、の好適な１保護基」としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジま
たはトリ）ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の低級アルフキジカルボニル基、カ
ルバモイル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフト
イル等のアロイル基、例えばフェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル等のアル（低級）アルカノイル基、例え
ばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等
のアリールオキシカルボニル基、例えばフェノキシアセ
チル、フェノキシプロピオニル等のアリールオキシ（低
級）アルカノイル基、例えばフェニルグリオキシロイル
、ナフチルグリオキシロイル等の７リールグリオキシロ
イル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の、適当な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルフキジカルボニル基、例えばベンジリデン、ヒドロ
キシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル（低
級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ
）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）ア
ルキル基等が挙げられ、それらの中で好ましいものとし
ては、低級アルカノイル基またはカルバモイル基、きら
に好ましいものとしてはＣ１〜Ｃ４アルカノイル基また
はカルバモイル基が挙げられる。

好適な「低級アルキル基」、ならびに「カルボキシ（低
級）アルキル基Ｊ％　’保護されたカルボキシ（低級）
アルキル基」、ｒヒドロキシ（低級）アルキル基」およ
び「保護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適
な１低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソプデル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖アルキルまた
は分枝鎖アルキルが挙げられ、それらの中で好ましいも
のとしては０１〜Ｃ４アルキル基が挙げられる。

１保護きれたカルボキシ（低級）アルキル基ｊの好適な
１保護されたカルボキシ基」としてはエステル化された
カルボキシ基等が挙げられ、そのエステル化きれたカル
ボキシ基のエステル部分の具体例としては、適当な置換
基を有していてもよい例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブ
チルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエス
テル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、
その例として、例えばアセトキシメチルエステル、プロ
と才二ル才キシメデルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル
、１−プロピオニルオキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチ
ルエステル等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルキ
ルエステル、例えば２−メシルエチルエステル等の低級
アルカンスルホニル（低ａ）アルキルエステルまたは例
えば２−ヨードエチルエステル、２．２．２−トリクロ
ロエチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、ア
リルエステル等の低級アルケニルエステル；例えばエチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル；イ列えばベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエス
テル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．
４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３
，５−シ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換
基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル；
例えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル
、トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステル
、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル等の適当な置換基を有していてもよいアリールエス
テル等のようなものが挙げられる。

「保Ｍきれたヒドロキシ（低級）アルキル基」の好適な
「保護されたヒドロキシ基、とじてはアシルオキシ基等
が挙げられる。

「アシルオキシ基」の好適な１アシル部分ノとしては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイ
ル、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（またはジま
たはトリ）７１０（低級）アルカノイル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシ
カルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級アルフキジカルボニル基等
が挙げられる。

好適な１脱離基」としては、例えば塩素、臭素、沃素等
のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシル
オキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基、例えば
アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等の低級アルカノ
イルオキシ基のようなアシルオキシ基等が挙げられる。

目的化合物［１１の好適な塩としては慣用の無毒性塩で
あり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩および例えばカルシウム−、マグネシウム塩等のア
ルカリ土金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例え
ばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’
　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩、例
えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例え
ばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等
のアミノ酸との塩等が挙げられる。

目的化合物［Ｉ］の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。

Ｒ１の好ましい実施態様はアミン基、Ｒ２の好ましい実施態様はカルボキシ（低級）アルキル
基［さらに好ましくはカルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル基、最も好ましくはカルボキシメチル基または１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル基コまたはエステル化され
たカルボキシ（低級）アルキル基［さらに好ましくは低
級アルフキジカルボニル（低級）アルキル基、最も好ま
しくは低級アルフキジカルボニル（０１〜Ｃ４）アルキ
ル基コ、Ｒ３の好ましい実施態様は低級アルキル基［さらに好ま
しくは（０１〜Ｃ４）アルキル基、最も好ましくはメチ
ル基］またはヒドロキシ（低級）アルキル基［さらに好
ましくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ，）アルキル基、最も好
ましくはヒドロキシエチル基コ、Ｒ４の好ましい実施態様はアミノ基、低級アルカノイル
アミノ基またはウレイド基、Ｒ５の好ましい実施態様は水素または低級アルキル基［
さらに好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、最も好ま
しくはメチル基コである。

この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説明する。

鳳ｊ０礼１目的化合物［１１またはその塩は、化合物［：ｎｌまた
はアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
化合物［ｍコまたはカルボキシ基におけるその反応性誘
導体またはその塩と反応きせることにより製造すること
ができる。

化合物［ＩＩ］のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物［１ｒｌとアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
の塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合
物［ＩＩ］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
例えばＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド等のモノ
（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチル
シリル）ｇ！。

素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシ
リル誘導体；化合物［１１１と三基北隣またはホスゲン
との反応によって生成する誘導体等が挙げられる。

化合物［ＩＩ］およびその反応性誘導体の好適な塩につ
いては、化合物［Ｉ］について例示したものを参照すれ
ばよい。

化合物［１１［］のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる０反応性誘導体の好
適な例としては、酸塩化物；厳アジド；例えばジアルキ
ル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐
酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキル亜
燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン
酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンクン酸、
２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸
または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール
またはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシ
アノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ
ルイミノメチル［（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ−］エステＡｙ
。

ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−二トロフ
ェニルエステル、２．＜−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルチオエステル、ｐ−タレシルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ
ル等の活性化エステルまたは例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げ
られる。

これらの反応性誘導体は使用すべき化合物［１１１］の
種類に応じてそれらの中から任意に選択することができ
る。

化合物［１１［］およびその反応性誘導体の好適な塩に
ついては、化合物［■］について例示したものを参照す
ればよい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリノ呟　
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応
に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有
機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の
溶媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応において化合物［１１［］を遊離の形またはそ
の塩の形で使用する場合には、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドル−Ｎ′−モルホリノニブルカルポジイミド；Ｎ−シク
ロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ
ル）カルボジイミド；　Ｎ．Ｎ’　　−ジエチルカルボ
ジイミド、Ｎ．Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド
；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド；Ｎ。

Ｎ′　−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）
；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；
ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキ
シアセチレン；１−アルフキシー１−クロロエチレン；
亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸ニブル；ポリ燐酸イソプ
ロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；
塩化チオニル；塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチ
ル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル
；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７一ヒドロキ
シベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ
−スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・
分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ
）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール；Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロ
ロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によ
って調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬等のような
常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。

反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アル
キルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に反応を行っても
よい。

反応温度は特に限定されないが、゛通常は冷却下ないし
加温下に反応が行われる。

１盗皇１目的化合物［！ｂ］またはその塩は、化合物［Ｉ　ａ］
またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこと
により製造することができる。

この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。

加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい、好適な塩基としては、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの水酸化物
または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピッリ
ン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０コノン−５−
エン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２コオクタン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０コウンデク−７
−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる
。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼきない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶
媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この脱離反応に適用されうる還元法としては化学的還元
および接触還元が挙げられる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用きれる好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケノ呟酸化二・ノ
ケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば蝋元
鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー銅、ウ
ルマン銅等の錆触媒等のような常用のものである。

還元は通常、水、メタノーノ呟エタノーノ呟プロバノー
ノ１Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。

さらに、化学的還元に使用きれる上記酸が液体である場
合にはそれらも溶媒として使用することができる。さら
に、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記溶
媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のような慣用の溶媒またはそれらの混合物が
挙げられる。

この還元の反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。

製造法３目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［■］または
その塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることに
より製造することができる。

化合物［Ｖ］および［■］の好適な塩については、化合
物［Ｉ］について例示したものを参照すればよい。

この反応は水、燐酸塩緩衝液、アセトン、クロロホルム
、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、ホルムアミド％ＮｌＮ−ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドのような溶媒
中で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼきない溶媒であ
ればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
、強い極性を有する溶媒中で反応を行うのが好ましい、
溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。化合物［Ｖ］が液体である場合には、それも溶媒と
して使用することができる。

反応は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、ト
リアルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下に
行うのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。

この反応は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム等の
アルカリ金属ハロゲン化物、例えばチオシアン酸ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸アルカリ
金属塩等の存在下に行うのが好ましい。

出発原料化合物［１［］は新規であり、下記製造法Ａお
よびＢによって製造することができる。

製Ｘｔ＝Δ またはその塩（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹはそれぞれ前と同じ
意味であり、Ｒ６は保護きれたアミン基、Ｒ７は保護されたカルボキシ基、ｘｅは陰イオン、Ｒ４は保護されたアミノ基をそれぞれ意味する　コ　。

Ｒ６の１保護されたアミノ基」の好適な保護基について
は前に例示したものを参照すればよいが、好ましいもの
としては例えばベンジリデン、ヒドロキシベンジリデン
等の置換きれたまたは非置換アル（低級）アルキリデン
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルフキジ
カルボニル基が挙げられる。

Ｒ７の好適なｒ保護されたカルボキシ基、については前
に例示したものを参照すればよく、好ましいものとして
は例えばベンズヒドリルオキシカルボニル等の、適当な
置換基を有していてもよいアル（低級）アルコキシカル
ボニル基が挙げられる。

好適な「陰イオン」としては、ホルマート、アセタート
、トリフルオロアセタート、マレアート（ｍａｌａａｔ
ａ　）、タートラード、メタンスルホナート、ベンゼン
スルホナート、トルエンスルホナート、クロリド、プロ
ミド、ヨーシト、サルファート、ホスファート等が挙げ
られる。

出発原料化合物［１［］の製造法ＡおよびＢを以下詳細
に説明する。

臀！ｍＡ二重化合物ＣＶＩＩまたはその塩は、化合物［ＩＶ］または
その塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることに
より製造することができる。

この反応は前記躯ｊＥ法」−と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件についてはｊＬｔａｊ−の説明を参照すれ
ばよい。

陰イオンｘｅとしては脱離基Ｙから誘導されたもの、な
らびに、その他それらから常法によって謂導きれたもの
が挙げられる。

皿１Ｊｂ（−■ 化合物［１［］またはその塩は、化合物［］またはその
塩をＲのアミノ保護基およびＲ７のカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造することができる。

この反応は加水分解等のような常法に従って行うことか
できる。

加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
た炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピッリン、１．５−ジア
ザビシクロ［４，３，０］］ノンー５−エン１．４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，Ｏコランデク−７−エン等のような
無機塩基および有機塩基が挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も
溶媒として使用することができる。

この発明においては　Ｒ４の保護されたアミン基が反応
中にアミン基に変化する場合もこの発明の範囲内に包含
きれる。

製造法Ｂ化合物［１［ｂ］またはその塩は、化合物［：ＩＩａ］
またはその塩をＲ４のアミノ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。

この反応は前記聚激茎人二虜と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件についてはｍ二車の説明を参照すればよい
。

この発明においては、Ｒ３の保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル基が反応中にヒドロキシ（低級）アルキル
基に変化する場合もこの発明の範囲内に包含される。

目的化合物［Ｉ］およびその塩は新規であり、高い抗菌
活性を発揮してダラム陽性菌およびダラム陰性菌を含む
広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌剤として有用である
。

目的化合物［１１の有用性を示すために、この発明の代
表的な化合物についてのＭＩＣ（最小発育阻止濃度）値
を以下に示す。

スに迭試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により測定した
。

各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中−夜培養
してその１白金耳（生菌数１０　　個／ｍＱ）を、各濃
度段階の代表的試験化合物を含むノ１−トインフユージ
ョン寒天（ＩＩ−寒天）に接種し、３７°Ｃｌ２Ｏ時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
ｇ／ｍＱで表わシタ。

乳監立澄上（１）７β−［２−’（５−アミノ−１，２，４−デア
ジアゾール−３−イル）−２−カルポキシメトキシイミ
ノアセトアミドコ−３−（３−アミノ−２−メチル−１
−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）（以下化合物Ａと略称）（２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−カルポキシメトキシイミノ
アセトアミドコ−３−（３−ホルムアミド−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体）（以下化合物Ｂと略称）（３）７β−［２−（５−アミノ−１，’２．４−チア
ジアゾールー３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピ゛ラゾリ才）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）（以下化
合物Ｃと略称）治療を目的として投与するために、この発明の目的化合
物［１］およびその塩は、経口投与、非経口投与および
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して前
記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の形
で使用される。

医薬製剤は錠剤、顆粒、粉末、カプセルのような固体状
であっても、溶液、懸濁液、シロップ、エマルジョン、
レモネード等のような液状であってもよい。

必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他の通常使用きれる乳糖、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、コ
ーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリフール等
のような添加剤が含まれていてもよい。

化合物［Ｉ］の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用する化合物の種類等によって変化する。一般的に
は患者に１日当Ｖ）１ｍｇ〜約４０００ｍｇの量もしく
はそれ以上投与すればよい、この発明の目的化合物ＣＩ
］は病原菌感染症治療に平均１回投与量約５０ｍｇ、１
００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ａ＋ｇ、　１０００
ｍｇ。

２０００ｍｇを使用すればよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をきらに詳細
に説明する。

製ｊｌ江１無水酢醜（３８，８６ｍ１１　）およびギ酸（１５，５
４１１Ｌｌｌ　）の混合物を４５℃で４５分間攪拌する
。この混合物に５−アミノ−１−メチルピラゾール（Ｌ
ｏｇ）を水冷下に加え、反応混合物を同温で１０分間攪
拌する。

この混合物を水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、溶液
を炭酸カリウムでｐＨ８にｖ１４ｖＬする。有機層を分
取し、水層を酢酸エチルで６回抽出する。

有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して、５−ホルムアミド−１−メチルピラゾ
ール（１２，８８ｇ　）を得る。

ｍｐ　：　７１−７３℃ ＩＲ（スジ書−ル）　　：　３３００．　３２００．　
１７０５．　１５９０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（ＣＤＣＩ３
．δ）　：　３．６９および３．７４　（３Ｈ，それぞ
れｓ）、　６．０４および６．２３　（Ｌｉｔ、それぞ
れｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．３４　（ＩＨ，ｓ）、　８
．２１　（ＩＨ，ｓ）夏型■１製造例１と同様にして下記化合物を得る。

（１）４−ホルムアミド−１−メチルピラゾールｍｐ　
：　４４−４５℃ ＩＲ（スジツール）　　：　　３２５０．　１６６５．
　１５８５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　Ｓ　）　
：　３．８３　（３）ｔ、ｓ）、　７．３３　（ＩＨ，
ｓ）。

３′ ７．８３　（ＩＨ，Ｓ）、　　８．１７　（ＩＨ，５）
（２）５−ホルムアミド−１，４−ジメチルピラゾールＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２００．　１６８５．
　１５８５　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩ３．８　）　
：　１．９０および１．９８　（３）１．それぞれｓ）
、　３．６４および３．７２　（３Ｈ，それぞれｓ）、
　７．２９および７．３１　（ＩＨ，それぞれＳ）。

８．１０　　（ＩＬブロード　ｓ）、　　８．３３　　
および　９．０３（ＩＨｌそれぞれＳ）ｋ盈■１７β−第三級プトキシ力ルポニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
１５ｇ）および沃化ナトリウム（４，３７ｇ）のアセト
ン（１５ｍ１ｌ　）中温合物に、５−ホルムアミド−１
−メチルピラゾール（ｔｓｇ）を常温で加える。同温で
４０時間攪拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混合物中
に注ぐ、有機層を分取し、水および塩化ナトリウム水溶
液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去して、７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ
−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル・ヨーシト（２０，９５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ習−ル）　　：　　１７８０．　１７１０．
　１５８０　　ｃａｂ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８
　）　’　１−４０　（９Ｈ１ｓ）、３．４１　（２Ｈ
。

ブロード　ｓ）、　　３．６５　　（３Ｈ，ｓ）、　　
５．１２　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：５Ｈｚ＞、　　５．３６　　（２Ｂ、ブロード　ｓ
）、　　５．５７　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８Ｈｚおよび５Ｈｚ）、　６．８８　（ＩＨ，ｓ）
、　６．８９（ＩＨ，ｍ）、　７．１０−７．４８　＜
１０Ｈ，１ｏ）、　７．８３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：８Ｈｚ）、　８．２４　（ＬＨ，ｄ、％３Ｈｚ）、
　８．４５　（ＩＨ，ｓ）毀盈贋１製造例３と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−（
４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨ
ーシト。

ＩＲ（スジ望−ル）　　’　　１７８５．　１７２０．
　１６０５　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　
）　’　１．３９　（９Ｈ９ｓ）、３．４２　（２Ｈ。

ブロード　！ｌ）、　　３．７７　　（３ｔ１．ｓ）、
　　５．１１　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．４１　　（２１，ブロード　！
１）、　　５．６０　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ：８Ｈｚおよび５Ｈｚ）、　６．８９　（ＩＨ，ｓ）
、　７．１８−７．５２　（１０Ｈ，ｍ）、　　７．９
６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２５（ＬＨ，
ｓ）、　　８．５１　（１Ｍ、ｓ）、　　８．５７　（
ＩＨ，ｓ）。

（２）７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−（
３−ホルムアミド−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル・ヨーシト。

１　　（スジｌ−ル）　　：　　３３Ｇ０．　１７８０
．　１７０５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ
　）　：１−４２　（９Ｈ，ｓ）、　１−９８　（３Ｈ
１ｓ）、　　３．４５　　（２１，ブロード　ｓ）、　
　３．６３　　（３Ｈ，ｓ）、　　５．１９（ｌＨ，ｄ
、Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．４０　　（２Ｈ，ブロード
　ｓ）、　　５．６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚおよび
８Ｈｚ）、　６．９５　（ＩＨ，ｓ）。

７．２１−７．５８　（１０Ｈ，ｍ）、　ｓ、ｏｏ　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）。

８．２１　（ＩＨ，ｓ）、　８．４３　（ＩＨ，ｓ）聚
盟廻１７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−（３−ホ
ルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨーシト
（２０，９ｇ）およびアニソール（ｚｏｍａ　）の塩化
メチレン（４０ｍ症）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｏ
ｍａ　）を水冷下に滴下する。常温で１．５時間攪拌後
、混合物をジイソプロピルエーテル（３００ｍｎ　）と
酢酸エチル（３００ｍＱ　）との混合物中に注ぐ、生成
する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（３−ホルム
アミド−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラードのジ（トリフルオロ酢酸
）塩（１６，２０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ會−ル）　　！　　３３５０．　１７７０．
　１６６０　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）
　：　３．４５　（２Ｈ，ｓ）、　３．８７　（３Ｈ。

ｓ）、　５．１８　（２Ｈ，ｓ）、　５．４７　（２Ｈ
，ｓ）、　６．９５　（１８゜ｄ、Ｊ：３Ｈｚ）、　８
．３３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３１（ｚ）、　８．４７（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

１盟■１製造例５と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラードのジ（トリフルオロ酢酸）塩。

ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　３４００．　１７８０．
　１６６０．　１６０５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄａ、δ　）　　ｊ　　３．５１　　（２Ｈ，ブロー
ド　ｓ）、　　４．０６（３Ｈ，ｓ）、　　５．２３　
　（２Ｈ，ｓ）、　　５．５５　　（２Ｈ，ブロード　
Ｓ）。

８．３０　（ＩＨ，ｓ）、　８．６１　（ＬＨ，ｓ）、
　８．６７　（ＬＨ，ｓ）。

（２）７β−アミノ−３−（３−ホルムアミド−２，４
−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラードのジ（トリフルオロ酢酸）塩。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　２．０１　（３Ｈ
，ｓ）、　３．４８　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　３．８３　　（３Ｈ，ｓ）、　　
５．２４　　（２Ｈ，ｓ）、　　５．５０（２Ｈ，ブロ
ード　ｓ）、　　８．２６　　（ＩＨ，ｓ）、　　８．
４１　　（ＩＨ，ｓ）。

製造例７濃塩酸（０，３５３髄）を７β−アミノ−３−（３−ホ
ルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラードのジ（トリフルオロ
酢酸）塩（０，５６５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍ
Ｑ）およびメタノール（３誰）中温合物に常温でカロえ
る。同温で１２時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１０
０ｍ１１　）に滴下する。

生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（３−ア
ミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラード・三基酸塩（２９２ｍｇ）
を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　ｉ　３．３１および３
．５６　（２Ｈ。

ＡＢｑＪ＝１８Ｈｚ）、−３，６７（３Ｈ，ｓ）、　　
５．２０　　（２Ｍ、ブロード！＞、　　５．２９　　
（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．８７　　＜ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、　８．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：３Ｈｚ）
１監±１製造例７と同様にして、７β−アミノ−３−（３−アミ
ノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラード・三基酸塩を得る。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３３５０．　１７８０．
　１６４０　　ｃｍ−１”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ
　）　：１．９７　（３Ｈ１ｓ）、３−４９　（２Ｈ１
ｓ）、３．７４　（３Ｈ，ｓ）、　５．２７　＜４Ｈ，
ｓ）、　８．００（１）１．ｓ）。

医３３１ｚ７β−アミノ−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−
１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラードのジ（トリフルオロ酢酸）塩（４，０ｇ）およ
びＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（’９．２９
ｇ）のテトラヒドロフラン（６０賊）溶液に、（Ｚ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−デアジアゾール−３−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノ酢酸メタンスル
ホン酸無水物（２，０７ｇ）を水冷下に加える。混合物
を常温で１時間攪拌し、次いでこの混合物をジイソプロ
ピルエーテルに滴下する。このようにして生成する沈殿
を濾取して水に溶解し、次いで大孔非イオン吸着樹脂ｒ
ダイヤイオンＭＰ−２０Ｊ　（商標：三菱化成工業社製
）を使用するカラムクロマトグラフィーに付す、新型の
生成物を１０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出し
、次いで凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキ
シメトキシイミノアセトアミド］−３−（４−ホルムア
ミド−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラード（シン異性体）（０，７１
４ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジタール）　　ｉ　　３３００．　１７６５．
　１６６５．　１６０５　　ｃｎ＋”ＮＭＲ（Ｄ２０．
８　）　：　３．１８および３．５１　（２Ｈ，ＡＢｑ
。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．０９　（３）１．ｓ）、　　
４．６３　（２Ｈ，ｓ）、　　５．２２および５．４６
　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５１（ｚ）、　５．２３　（
１）１゜ｄＪ＝５Ｈｚ）、　　５．８６　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　８．２５　（ＬＨ。

ｓ）、　　８．３６　（ＩＨ，ｓ＞、　　８．４３　＜
ＬＨ，ｓ）衷】Ｕ１主（１）実施例１と同様にして、７β−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミドコ−３−（３−ホ
ルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）を得
る。

ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ）　　’　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１５８０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．
　ｌ；　）　ｊ　３．１３および３．４４　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ。

Ｊ＝１８Ｈ２）、　３．９１　（３Ｈ，ｓ）、　４．６
７　（２Ｈ，ｓ）、　５．２１（ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ
）、　５．２２および５．４３　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ：１５Ｈｚ＞、　５．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
＞、　６．８２および６．９２　（ＩＨ，それぞれｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．１５　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．４０　（ＩＨ，ｓ）。

（２）実施例１と同様にして、７β−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カ
ルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３−（３−ホ
ルムアミド−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）を得る。

ＩＲ（Ｘシロ−ル）　　’　　３３００．　１７６５．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｄ２０．
δ）　：　２．０３　（３Ｈ，ｓ）、　３．１７および
３．４８　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　３
．８３　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．７０（２Ｈ，ｓ）、
　ｓ、ｔｓおよび５．４３　（２）１．ＡＢｑ。

Ｊ＝１５１（ｚ）、　５．２４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．８７　（ＬＨ。

ｄ、、Ｃ３）１ｚ）、　８．０５　＜１８．ｓ）、　８
．３６　（ＩＨ，ｓ）１亙±１７β−アミノ−３−、（３−アミノ−２−メチル−１−
ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ード・三基酸塩（６，９６ｇ）およびＮ−（トリメチル
シリル）アセトアミド（ｚｌ、ｓｇ）のテトラヒドロフ
ラン（１５０ｍ１ｌ　）溶液に、（２）−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
カルボキシメトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸無水物
（４，８６ｇ）を常温で加える。同温で３０分間攪拌後
、混合物をジエチルエーテル（２乏）中に注ぎ、生成す
る沈殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ２，０に調整する。この溶液を
大孔非イオン吸着樹脂ｒダイヤイオンＨＰ−２０、を使
用するカラムクロマトグラフィーに付す、所望の生成物
を５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出し、凍結乾
燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチル−１
−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）　（５，２０ｇ　）を得る。

ＩＲ＜Ｚジｓ−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１５９０　　ａｍ−ＩＮＭＲ（Ｄ２０．
δ）　：　３．０６および３．３３　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈ２）、　３．６３　（３Ｈ，！Ｓ）、　４．
６０　（２Ｈ，Ｓ）、　４．９３および５．２１　（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　５．ｉ６　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．８８　（１）１゜ｄ、Ｊ＝３１（ｚ）、　
７．７８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

叉ＪＬｕ土７β−アミノ−３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−
１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラード・三基酸塩（１，０ｇ）およびＮ−（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（３，０３ｇ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｆｆＬＱ　）　溶液に、（Ｚ）−２−（５
−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−カルボキシメトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸無
水物（０，６８ｇ）を常温で加える。同温で１時間攪拌
後、混合物をジエチルエーテル（３００ｍ１ｌ　’）中
に注ぎ、生成する沈殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２，０に調整す
る。

この溶液を大孔非イオン吸着樹脂ｒダイヤイオンＨＰ−
２０、を使用するカラムクロマトグラフィーに付す、所
望の生成物を５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出
し、凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）−２−カルボキシメ
トキシイミノアセトアミドコ−３−（３−アミノ−２，
４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）（０，１６５ｇ
）を得る。

ＩＲ（Ｘジｌ−ル）　　’　　３３５０．　１７７０．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｃ２０，
ε）　：　１．９３　（３Ｈ，ｓ）、　３．０６および
３．３０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．６
４　（３Ｈ，ｓ）、　４．６７（２Ｈ，ｓ）、　４．８
８および５．１９　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、　５．１８　（１）１．ｄ、Ｊ＝５）
１ｚ）、　５．８４　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．６６　（ＩＨ，ｓ）。

１菫碧玉五塩化溝（ｔｌ、ＬＭ）の塩化メチレン（１６７、８ｍ
ｕ）溶液に、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２゜４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキ
シ力ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（１６
，７８ｇ　）を−２０℃で加える。この混合物を−２０
〜−１０℃で１．５時間攪拌し、混合物にジイソプロピ
ルエーテル（６７、１２ｍＱ　）を−２０−−１０℃で
滴下する。混合物を水冷下に１時間攪拌し、生成する沈
殿を濾取して、塩化（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２
，４−デアジアゾール−３−イル）−２−（１−第三級
ブトキシ力ルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセ
チル・塩酸塩（１４，８ｇ）を得る。

ＩＲ（スジロール）　　：　　３４３０．　３２７０．
　３１３０．　１８１５．　１７５０゜１７２５、１６
４０　ｃｍ−１夫轟亘１７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド・二塩酸塩（２ｇ）およびＮ−（トリメチルシリル）
アセトアミド（６，２８ｇ）のテトラヒドロフラン（４
０１１１１１）溶液に、塩化（Ｚ）−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１
−第三級プトキシ力ルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセチル・塩酸塩（１，８４ｇ）を水冷下に加える
。１時間攪拌後、反応混合物をエチルエーテル（３００
ｍＱ　）に滴下し、生成する沈殿を濾取して、７β−〔
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−第三級ブトキシ力ルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（３−アミ
ノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラード・二塩酸塩（シン異性体）（
３，４ｇ）を得る。

ＩＲ（スジミール）　　’　　３３００．　１７ｇ０．
　１７２０．　１６５０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（Ｃ２０，
δ）　：　１．４５　（９Ｈ，ｓ）、　１．５７　（６
）１．ｓ）。

３．０９および３．３７　（２Ｈ，ＡＢｑ、、Ｃｌ８Ｈ
ｚ＞、　３．６７（３Ｈ，ｓ）、　４．９８および５．
２７　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ：１５Ｈｚ＞、　５．２１　（１）１．ｄ、Ｊ＝５１
（ｚ）、　５．８６　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞
、　７．８５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）Ｘ鳳正１実施例１．３．４および５と同様にして下記化合物を得
る。

（１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシ力ル
ボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード−二塩
酸塩（シン異性体）。

ＩＲ（スジフール）　　：　３３００．　１７８０．　
１６５０　　ａｍ−１ＮＭＲ（Ｃ２０，Ｓ　）　：　１
．４２　（９Ｈ，ｓ）、　１．４７　（６Ｈ，ｓ）。

１．９３　　（３Ｈ，ｓ）、　　３．３２　　（２Ｈ，
ブロード　Ｓ）、　　３．６７（３Ｈ，ｓ）、　　５．
１８　　（２８，ブロード　ｓ）、　　５．２２　　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）、　　５．９０　（ＩＨ，ｄｄ、に８Ｈｚ
、　　５Ｈｚ）、　　７．９０（ＬＨ，ｓ）、　　９．
４５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞（２）７β−Ｃ２−Ｃ
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−（１−カ′ルボキシー１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミトコ−３−（３−アミノ−２，４−ジメチ
ル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ日−ル”）　　：　　３３２０．　３１ｇ０
．　１７６０．　１６５０゜１５９５　ｃｍ−’ （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（２−メチ
ル−３−ホルムアミド−１−ピラゾリオ）メゾル−３−
セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジｔ−４）　　：　　３２００〜３３００．　
１７６０．　１５８０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６．δ）　：　１．４６　（６Ｈ，ｓ）、　３．０５
〜３．３７（２Ｈ，ｍ）、　３．９１　（３Ｈ，ｓ）、
　４．９０〜５．５７　（２１，ｍ）。

５．０６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５１（ｚ）、　　５．７１
　　（１１（、ｄｄ、Ｊ：５゜８Ｈｚ＞、　　６．９１
　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：３１（ｚ）、　　８．０２〜８．
２７　（２１゜ｂｓ）、　　８．３４　　＜ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ）、　　８．５６　（ＩＨ，ｓ）。

９．４６　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（４）７β−［
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［３−アミノ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ曹−ル）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６４０　　ａｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　１
．５８　（６Ｈ，ｓ）、　３．１０および３．４３　（
２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．７８〜３．９７
　（２Ｈ，ｍ）。

４．２６〜４．４６　（２Ｈ，ｍ）、　５．１５　（２
Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞
、　５．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９７
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．８９　　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）（５）７β−［２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（Ｌ−カ
ルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（３−アセトアミド−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シ
ン異性体）。

ＩＲ＜Ｚジｉ−４＞　　’　　３３００．　１７７５．
　１６７０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（Ｄ２０．８　）　：　
１．５６　（６Ｈ，ｓ）、　２．３１　（３Ｈ，ｓ）。

３．２０および３．５０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ＞、　３．９３（３Ｈ，ｓ）、　５．２３および５．
４７　（２１（、ＡＢｑ。

Ｊ＝１５１（ｚ）、　５．２６　（１１１，ｄＪ＝５）
ｔｚ）、　ｓ、ａｓ　（ＩＬｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．８８　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）
、　８．１９　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）（６）７β−（２−（ｊ−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−メチ
ル−３−ウレイド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ旨−ル＞　　：　　３３００　　（ブロード
　ｓ）、　　１７７０．　１６８０゜１５７０　ｃｍ−
’ 塞Ｊ１江ヱトリフルオロ酢酸（７ｍ１ｌ）を７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−デアジアゾール−３−イル）−２−
（１−第三級ブトキシ力ルポニル−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミトコ−３−（３−アミノ−２−メチ
ル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード・二塩酸塩（３，３ｇ）およびアニソール
（３，５ｆｆＬｌｌ）の塩化メチレン（ｉｏｍｉ　）中
部濁液に常温で滴下する。

同温で４時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテル
（３００ｍ１１　）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取する
。沈殿を水（１ｏｏｍｎ　）に溶解し、溶液を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ２に調整する。

水溶液を大孔非イオン吸着樹脂ｒダイヤイオンＰ−２０
］を使用するカラムグロマトグラフィーに付す、所望の
生成物を５％イソプロピルアルフール水溶液で溶出し、
凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（
３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）（５
１５ｍｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３３２５．　１７７０．
　１６５０．　１６３０゜１５９０　ｃｍ７１ＮＭＲ（０２０，Ｓ　）　’　１．５２　（６１（、ｓ
）、３−１９および３．３７　（２）１．ＡＢｑｊ＝１
８）１ｚ）、　３．６６　（３Ｈ，ｓ）、　４．９７お
よび５．２５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　５
．２０　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．９１　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ：３Ｈｚ）、　７．８２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３１
（ｚ）東星正１実施例７と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−［２−（５−アミノ−Ｌ２．４−チアシア
シーツし−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（３−アミ
ノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジミール）　　：　　３３２０．　３１ｇ０．
　１７６０．　１６５０゜１５９５　ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２０．ｌ；　　）　　：　　Ｌ、６０　　（
６Ｈ，ｓ）、　　１．９６　　（３１（、ｓ）。

３．１０および３．３７　（２Ｈ，ＡＢｑ、ＪＪ８）１
ｚ）、　３．６８（３Ｈ，ｓ）、　４．９２および５．
２３　（２１（、ＡＢＱ。

Ｊ＝１５Ｈｚ＞、　　５．２２　　（１）１．ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　　５．８６　　＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ、５Ｈ２）、７．６８　　（ＬＨ，５）（２）７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−カルポキシメトキシイミノアセトアミド
コ−３−（４−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（
シン異性体）。

ＩＲ（スジシール）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６６５．　１６０５　　ｃｍ−’（３）７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−カルポキシメトキシイミノアセトアミドコ−
３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１５８０　　ａｍ″″１（４）７β−（
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミドコ
−３−（３−ホルムアミド−２，４−ジメチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド（シン異性体）。

ＩＲ（スジ槌−ル）　　’　　３３００．　１７６５．
　１６６０．　１６００　　ａｍ−１（５）７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ）　　’　　３３００．　１７６０．
　１６６Ｑ、　　１５９０　　ｃ＋ｎ−１（６）７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド
］−３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾ
リオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（
シン異性体）。

ＩＲ（スジシール）　　’　　３３５０．　１７７０．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−１（７〉７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−デアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−（２−メチル−３−ホルムア
ミド−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ＜スジｌ−ル）　　’　　３２００〜３３００．　
１７６０．　１５８０　　ａｍ−１り８）７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェ
ム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジリール）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６４０　　ａｍ−１（９）７β−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（
１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（３−アセトアミド−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド（シン異性体）。

ＩＲ＜Ｚジｉ−ル）　：　　３３００．　１７７５．　
１６７０　　ａｍ−１（１０）　７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミトコ−３−（２−メチル−３−ウレイド−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジｌ−ル）　　ｉ　　３３００　　（ブロード
　ｓ）、　　１７７０．　１６８０゜１５７０　ａｍ’ １産血亘マロノニトリル（３００ｇ）および酢酸（５４，６ｇ）
のアセトニトリル（２，１１溶液に、亜硝酸ナトリウム
（３１３ｇ）を６０〜６５℃でカロえる。同温で１時間
攪拌後、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（７
９７ｇ）を混合物に６５℃で加える。

５時間還流後、混合物を常温まで冷却して一夜放置する
。この混合物を水（４，２り）とジイソプロピルエーテ
ル（４，２ｍｌとの混合物中に注ぐ、有機層を分取し、
水および食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去して、２−（１−エトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）プロパンジニトリル（
８６０ｇ）を得る。

ＩＲ＜ニート）　　　：　　３０００．　　２２５０．
　　１７５０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣ１３，８）　
’　１．３０　（ｔ、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ）、１．６９
（ｓ、６Ｈ）、　　４．２５　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２
Ｈ）裂１己」■ 酢酸アンモニウム（１２５８ｇ）のメタノール（８，５
４１）ｍ液に、２−（１−エトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）プロパンジニトリル（８５４ｇ）
および２８％アンモニア水（５６８１１１１１）を加え
る。混合物を２０℃で１５時間攪拌後、メタノールを減
圧下に留去する。残渣を水（８りとテトラヒドロフラン
（８１）との混合物に溶解する。水層を塩化ナトリウム
で飽和し、有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この溶液に酢酸（３６８ｇ）を加え、次いで混合物
の溶媒を減圧下に留去し、残渣をジイソプロピルエーテ
ル（８りで粉砕して、２−シアノ−２−（１−エトキシ
カルボニル− トアミジン・酢酸塩（６ｇ’ｊ．１ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジ３−ル）　　：　　１７５０．　　１６
７０　　ａｍ−’ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２，δ’）　７　
１．２６　（ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ．３Ｈ）、　１．６７（ｓ
．６Ｈ）、　２．００　（ｓ，３８）、　４．２３　（
ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ。

２Ｈ）、　　８．７３　　（ブロード　ｓ，２Ｈ）製造
例１２２−シアノ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミジン・酢酸塩（６８５ｇ
）のメタノール（６．８５１）溶液に、トリエチルアミ
ン（５５７ｇ）を−１３〜−１５℃で２０分間かけて加
え、次いでこれに臭素（３４４ｇ）を同温で同時間かけ
て加える．溶液を−１３〜−１５°Ｃで１５分間攪拌し
、次いでＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（　６８５１１
１１１　）をこの溶液に同温で加え、これにチオシアン
酸カリウム（２０９ｇ）のメタノール（２。０９１）溶
液を−１３〜−１５℃で３０分間かけて加える．−５〜
０°Ｃで１時間攪拌後、溶液を冷水（５〜１０℃）中に
注いで水冷下に１時間攪拌する．生成する沈殿を濾取し
、冷水で洗浄、乾燥して、２−（５−アミノ−１．２．
４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−エトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトニトリ
ル（３９０ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ηｉ−ル）　　：　　３４７０．　　３２８
０．　　３１４０．　　１７３０．　　１６２５。

１５４０　ｃｒｎ−１ＮＭＲ　（ＣＤＣ１ｓ，８　）　’　１．　２５　（　
ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ．３Ｈ）、１．　６７（ｓ，６８）、　
　４．２３　　（ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ．２Ｈ）、　　７．８
６　　（ブロードｓ．２Ｈ）、夏型±封２−（５−アミノ−１．２．４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（　１−エトキシカルボニル−１−メチル
エトキシイミノ）アセトニトリル（８．４ｇ）の２Ｎ水
酸化ナトリウム中混合物を６０〜６５℃で６時間攪拌し
、６Ｎ塩酸で水冷下ｐＨ４．２に調整し、酢酸エチル（
　１００ｍｌｌ　）で洗浄する．水溶液にテトラヒドロ
フラン（　１２０ｍ１１　）を加え、溶液を６　Ｎｍ酸
で水冷下にｐＨ１．０に調整して塩化ナトリウムで飽和
する．有機層を分取し、溶媒を減圧下に留去する．残渣
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（　９ｏｍａ　）に溶
解し、これに活性炭（２００ｍｇ）を加える。不溶物お
よび活性炭を濾去した後、この溶液を６Ｎ塩酸で水冷下
にｐＨ１．０に調整する．生成する沈殿を濾取して冷水
で洗浄し、乾燥して粗生成物（６．９６ｇ）を得る。

粗生成物をプロピルアルコール（　ｉ１ｔｍα）から再
結晶して、（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２。

４−チアジアゾール−３−イル）−２−（　１　−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（４．７０ｇ
）を得る。

ＩＲ　　（スジコール）　　：　　３４３０．　　３２
８０．　　３１３０．　　１７４０．　　１６８０。

１６３５、　１５４０　ａｍ−１ＮＭＲ　　（ＤＭＳＯ−ｄｓ，Ｓ　　）　　’　　１．
４６　　（ｓ，６）１）、　８．２３　　（ブロードｓ
．２Ｈ）製造例１４（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−第三級ブトキシ力ルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（１７，８ｇ　）お
よびアニソール（１００立）のトリフルオロ酢酸（３６
誰）溶液を室温で４時間攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮し、これに炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてｐＨ６，０に調整する。水溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ３，８に調整して酢酸エチ
ルで洗浄する。水層を分取し、これに６Ｎ塩酸を加えて
ｐＨ１，０に調整する。混合物を１０分間攪拌後、生成
する沈殿を濾取して、（２）−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）酢酸（１３，０ｇ
）を得る。

製造例１５（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）酢＃（２，７４ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド（４５１ｄ　）溶液に、塩化メタンスルホ
ニル（１，１５ｇ）および炭酸水素カリウム（１，２０
ｇ）を水浴混冷却下に加える。混合物を５℃で２６５時
間攪拌し、水（２ｏｏｍｕ　）、酢酸エチル（ｚｏｏｍ
ｕ　）およびＩＮ塩酸（６１ＷＱ）ノ冷！　　’合物中
に注ぐ。混合物を水浴混冷却下に５分間攪拌する。有機
層を分取し、冷水（ｚｏｏｍｕ、２回）および塩化ナト
リウム冷飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して溶媒を留去する。残渣にトルエンを加える。この混
合物に塩化メチレンを加え、混合物を水浴中１ｏ分間冷
却する。結晶を濾取して塩化メチレンで洗浄し、風乾し
て、’　（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（
１，１ｇ）を得る。

寒里廻１７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ビ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド・二塩酸塩（０，４２ｇ）、Ｎ−（トリメチルシリル
）アセトアミド（２，５ｇ）およびテトラヒドロフラン
の混合物を室温で１．０時間攪拌する。

これに（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−デアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（３
５０ｍｇ　）を室温で加え、同温で２時間攪拌する。混
合物をジイソプロピルエーテル（５０ｍ１１　）中に注
ぎ、沈殿を濾取して水（５０１ｄ　）に溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ２，０に調整し、酢酸エチル
で洗浄して水層中の酢酸エチルを留去する。水層を大孔
非イオン吸着樹脂「ダイヤイオン）ＩＦ−２０、を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、３０％メチルア
ルコール水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分のメ
チルアルコールを留去し、残渣を凍結乾燥して、７β−
［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード（シン異性体）　（３３０ｍｇ　）を得る
。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３２５．　１７７０．
　１６５０．　１６３０゜１５９０　ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｄ２０．ｌ；　）　’　１．５２　（６Ｈ９ｓ
）、３．１９および３．３７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）、　　３．６６　（３Ｈ，ｓ）、　　４．９７
および５．２５　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　
５．２０　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　５．９１　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．８２　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３
Ｈｚ）。

製造例１６７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ビ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド・二塩酸塩（５ｋｇ）を水（１６１）に溶解する。こ
の溶液を大孔非イオン吸着樹脂１ダイヤイオンＨＰ−２
０、を使用するカラムクロマトグラフィーに付す。

所望の生成物を水で溶出する。溶出液（３０ｊ２）にア
セトン（１６０２）を加え、混合物を室温で２時間攪拌
する。生成する沈殿を濾取して、７β−アミノ−３−（
３−アミノ−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩・三水化物
（１，８０２ｋｇ　）を結晶として得る。

ＩＲ（スジヲール）　　：　　３５４０．　３３５０．
　３１５０．　１７７５．　１６３５゜１５８５　ｃｍ
”” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−九、Ｓ　）　ｉ　３．６６　（３Ｈ
，ｓ）、　４．８３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　５．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　５．１８および５．３０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝
１５Ｈｚ＞、　ｓ、ｓｓ　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　７．４４　　（２Ｈ，ブロード　り
、　　８．０８　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）火］印Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３１，６ｍ１ｌ　）
に７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−
２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラード（シン異性体）　（３８，６ｇ　
）を常温で加える。混合物を同温で２時間攪拌し、生成
する沈殿を濾取して、７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−
３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）のビス（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）溶媒化合物
（４７，３ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ徴−ル）　　：　　３２８０．　３１３０．
　１７７５．　１６７０゜１５８０　ｃｍ”” ＮＭＲ（Ｄ２０＋ＮａＨＣＯ３，δ）　：　１．５３　
（６Ｈ，ｓ）、　２．８６（６Ｈ，ｓ）、　３．０１　
（６Ｈ，ｓ）、　３．１０および３．３６（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、、Ｃｌ８）１ｚ）、　３．６６　（３Ｈ，ｓ）、　
４．９６および５．２３　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、　５．２２　（１）１．ｄ。

Ｊ：５Ｈｚ＞、　５．８５　（ＬＨ，ｄｊ＝５Ｈｚ）、
　５．９２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　７．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）
、　７．９１　（２Ｈ，ｓ）Ｘ凰至旦７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミノ−２
−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラード（シン異性体）　（，０，５ｇ　）
の硫酸水溶液（２Ｍ１１、ＱｍＱ）中溶液にエタノール
を加える。溶液を１時間攪拌後、結晶を濾取し、水−エ
タノール溶液（１：５）、次いでエタノールで洗浄し、
五酸化溝で乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１゜
２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−（３−アミノ−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）の硫酸塩（４８０ｍｇ　）を得る。

ｍｐ　：　１９４−’１９７℃ ＩＲ（スジツール）　　：　　３３２０．　３２００．
　３０６０．　１７７０．　１７２０゜１６５５、１５
９０．１５４５　ｃｍ−”ＮＭＲ（Ｄ２０．８　＞　’
　１．５０　（６Ｈ１ｓ）、３．３３，３．１３　（２
Ｈ１ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．６５　（３Ｈ，ｓ
）、　５．２０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２２．４．９８　（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ＝１４Ｈｚ）。

５．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９２　（
ＩＨ，ｄ、、Ｃ３）１ｚ）。

７．８０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）毀ｌ盟■ 塩化スルフリル（１０５，１５ｇ　）の塩化メチレン（
１５００ｍ茫）溶液に、亜燐酸トリフェニル（２７９ｇ
）の塩化メチレン（３００ｍｊｌ　）溶液を一２０℃で
加え、混合物を−２０〜−３０℃で３０分間攪拌する。

この混合物に７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミ
ン）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（３００ｇ　）　ヲ−２ｏ〜−３
０℃で加える。混合物を−２０〜−３０℃で３０分間攪
拌し、酢酸エチル（７，５ｆｆｉ）と６．５％次醋酸カ
リウム水溶液２．４ｉ２）との混合物中に注ぐ。有機層
を分取して食塩水（３００ｍＱ　）で洗浄し、５００１
１１１１になるまで３０°Ｃで減圧濃縮する。ａ線溶液
にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍ）、５−ホ
ルムアミド−１−メチルピラゾール（１８７，５ｇ　）
および沃化カリウム（１１９，４ｇ　）を加え、混合物
を３１〜３４°Ｃで２２時間攪拌する０反応混合物をア
セトン（ｓｏｏｍＱ　）で希釈し、希釈溶液をイソプロ
ピルアルコール（６，Ｏｎおよびジイソプロピルエーテ
ル（６，Ｏｎの混合物中に２０〜２５°Ｃで滴下する。

生成する沈殿を濾取、真空乾燥して、７β−（２−ヒド
ロキシベンジリデンアミン）−３−（３−ホルムアミド
−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨーシト（ｓｔ４．
ｓｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　ｉ　　１７９０．　１７２５．
　１６３０．　１５９０．　１２３０゜１１１０　ａｍ
’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　）　’　３．６０　（２
Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．７５（３Ｈ，ｓ＞、　５．５０
　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．３３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、　５．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：６Ｈｚ）
、　６．６０−７．６０（１５）１．ｍ＞、　８．３３
−８．６０　（３Ｈ，ｍ）、　８．９０　（ＬＨ，ｓ）
。

１２．００　（ＬＨ，ｍ）製造例１８７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミン）−３−（
３−ホルムアミド−２−メチル−１−ビラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルリボン酸ヘンズすドリル・
ヨーシト（１７０ｇ）の塩化メチレンおよびギ酸溶液に
、３５％塩酸（２４，６５ｇ）を加える。混合物を２５
〜３０℃で３時間攪拌し、アセトン（１７００＋１１１
１　）および酢酸エチル（３４００証）の混合物中に滴
下する。生成する沈殿を濾取し、真空乾燥して、７β−
アミノ−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピ
ラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド・塩酸塩（８６，７ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１８００．　１７２０．
　１６５０．　１５９０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：３．５５　（２１（、ｂｒ　ｓ）、　
４．０３（３８，ｓ）、　５．３０　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ
）、　５．３３　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

６．８０−７．６０　（２Ｈ，ｍ）、　８．６０　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　ｓ）聚菫±長７β−（２−ヒドロキシベンジリデンアミン）−３−（
３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨ
ーシト（ｓｌｏｇ）の塩化メチレン（１２７５ｍ１１　
）およびギ酸（１２７５ｍ１　）溶液に、３５％塩酸（
１４５ｇ）を２０〜２５°Ｃで加える。混合物を２０〜
２５℃で１時間攪拌し、アセト”／　（１０１０２Ｏ）
と酢酸エチル（２０２Ｏ４０）との混合物中に同温で滴
下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥して、７β−ア
ミノ−３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード
・塩酸塩と７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード・塩酸塩との混合物（２５５，９ｇ）を得
る。

この混合物（２５５，９ｇ）をメタノール（１０２３，
６ｍＱ　）に溶解する。この溶液に３５％塩酸（６６，
６ｇ）を加え、混合物を２８〜３０℃で１時間攪拌する
。

不溶物を濾去してメタノール（５１２ｍｍ　）で洗浄す
る。濾液と洗液とを合わせてアセトン（２５６０ｍＱ　
）と酢酸エチル（５１２０ｍＱ　）との混合物中に２０
−２５°Ｃで滴下する。生成する沈殿を濾取、真空乾燥
して、７β−アミノ−３−（３−アミノ−２−メチル−
１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラード・塩酸塩を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１８００．　１７２０．
　１６５０．　１６００゜１２３０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｌ；　）　：　３．３０お
よび３．５５　（２Ｈ。

ＡＢｑＪ＝１８Ｈｚ）、　３．７０　（３Ｈ，ｓ）、　
５．２５　（２Ｈ。

ｂｒ　ｓ）、　５．３３　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．
９３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．２５　（ＩＨ，ｄＪ＝３Ｈｚ）製
造例２０シアン化ナトリウム（５２ｇ）の水（４００ｍ１１　）
溶液を、１−メチル−５−アミノピラゾール（１９，４
ｇ）（７）酢酸（９１１Ｑ　）および水（ｔ９ｚｍＱ）
溶液に滴下し、混合物を常温で７時間攪拌する。反応混
合物を水（４ｏｏｍＱ）と酢酸エチル（４００ｍｍ　）
との混合物中に注ぐ。有機層を分取し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、１−メチル−５−ウレイドピラゾール（１
４，６ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジコール）　　：　　３３００　　（ブロード
　ｓ）、　　１７３５．　１６００（ゾ。−ド　、）。

ｍ−ｍ −１Ｎ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６．Ｅ　）　’　３−６３．
３．６７　（３Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝２）１ｚ　＞。

６．１０．６．２２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　
７．２８．７．３５（ｔＨ，ｄ、Ｊ＝２ｕｚ）。

製造例２１無水酢酸（１１，１３ｍＱ　）およびギ酸（ｓ、　９３
ｍａ　）を常温で３０分間攪拌する。この溶液に５−ア
ミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（５ｇ
）を水冷下に加え、混合物を３０〜４０°Ｃで１時間攪
拌する。反応混合物を水、テトラヒドロフランおよび酢
酸エチルの混合物中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ６に調整する。有機層を分取し、水層をテトラヒ
ドロフランと酢酸エチルとの混合物で３回抽出する。有
機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去して、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミル
オキシエチル）ピラゾール（５，１８ｇ）を得る。

ＩＲ（スジミール）　　：　　３１８０．　１７０５．
　１６６０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　４．２１−４．６１　（４Ｈ，ｍ）、　６．１１
および６．３４　（ＩＨ，それぞれｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

７．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．００　（
ＩＨ，ｓ）、　８．３３（ＬＨ，ｓ）夏型±解製造例３と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−（
３−アセトアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・ヨ
ーシト。

ＩＲ（スジ貸−ル）　　：　　１７８０．　１７１０　
　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、Ｓ　）　’　１．
４４　（９Ｈ９ｓ）、２．２５　＜３Ｈ９ｓ）、　　３
．４３　　（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）、　　３．７４　　（
３Ｈ，ｓ）、　　５．１６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
　　５．３８　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　　５．６３　（
ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）、　　６．９３　（ＬＨ，ｄ
、Ｊ：３Ｈｚ）、　　６．９４＜ｌ）１．ｓ）、　　７
．１５−７．５５　（１０１（、ｍ）、　　７．９７　
　（１）１．ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、　　１１．１３　（１）１．５）（２）７β−第三
級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−［３−ホルムアミド
−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ビラグリオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル・ヨーシト。

ＩＲ（スジミール）　　：　　１７８０．　１７２０　
　ａｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ、８　）　’　１．
４９　（９８，ｓ）、　ａ、　４３　（２Ｈ１ｂｒ　ｓ
）、　　４．１４−４．３８　（２Ｈ，ｍ）、　　４．
５２−４．７３　（２Ｈ。

ｍ）、　　５．１５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　
５．４０　（２１（、ｂｒ　ｓ）。

５．６７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．　８Ｈｚ＞、　　６
．８８　（１）１．ｓ）。

７．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．１８−
７．５２　（１０Ｈ，ｍ＞。

７．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．９９　
（ＬＨ，ｓ）、　　８．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）
、　　８．５１　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）製造例２３製造例５と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（
２−ホルミルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチル
ー３−セフェム−４−カルボキシラードのジ（トリフル
オロ酢酸）塩、　” ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１７ｇ０．　１７１５．
　１６６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　
）　’　３−５３　（２Ｈ１ｂｒ　ｓ）、４．２８−４
．５６　（２Ｈ，＋ｎ）、　４．７８−４．９９　（２
Ｈ，ｍ）、　５．２９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　５．５３
　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　７．１４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．２２　（ＩＨ，ｓ）、　８．４６
　（ＩＨ，ｄＪ＝３Ｈｚ）。

８．６３　（ＩＨ，５）（２）７β−アミノ−３−（３−アセトアミド−２−メ
チル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラードのジ（トリフルオロ酢酸）塩。

ＩＲ（スジミール）　　’　　１７８０．　１６７０　
　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　）　’　２．
２４　（３Ｈ９ｓ）、３−４７　（２Ｈ９ｂｒ　ｓ）、
　３．９３　（３Ｈ，ｓ）、　５．２２　＜２Ｈ，ｓ）
、　５．５０（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．９８　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　８．３５　（１）１゜ｄ、Ｊ：
３Ｈｚ）！１目１都製造例７と同様にして、７β−アミノ−３−［３−ホル
ムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ビ
ラグリオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ドのジ（トリフルオロ酢酸）塩を反応させることにより
下記化合物を得る。

７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ビラゾリオコメチルー３−セフェム−
４−カルボキシラード・二塩酸塩。

ＩＲ（スジ讐−ル）　　’　　３２５０．　１７７０．
　１７００．　１６２５　　ａｍ””ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、Ｓ　　）　　：　３．４３　　＜２Ｈ，ｂｒ　
　ｓ）、　　ａ、５２−３．８８　（２）１．ｍ）、　
４．１８−４．４８　（２Ｈ，ｍ）、　５．２８（２）
１．ｂｒ　ｓ）、　５．３７　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　
５．９７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、　８．１８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）
製造例２５酢酸アンモニウム（７３，７ｇ）のメタノール（２５゜
ｍＱ）溶液に、２−（１−エトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）プロパンジニトリル（５０，０ｇ
）および２８％アンモニア水（３３，３１１１）を室温
で加える。２０℃で１５時間攪拌後、炭酸カリウム（３
３，０ｇ）をこの溶液に加え、溶媒を減圧下に留去する
。残渣に水（１３０１１１Ｑ　）と塩化メチレン（１ｔ
ｏｍｃ　）との混合物を加える。混合物をｐＨ８，０〜
８．２に調整して塩化メチレンで２回抽出する。フタル
酸（３５，７ｇ）を抽出液に２０〜３０℃で加え、次い
でこれにジイソプロピルエーテル（２００ｍＱ　）を加
える。同温で２時間攪拌後、生成する沈殿を濾取してジ
イソプロピルエーテル（４０ｍ　）で洗浄し、減圧乾燥
して、２−シアノ−２−（１−エトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミジンのフタル酸塩
（６１，４ｇ）を得る。

ｍｐ　ｉ　１５６−１５８℃ ＩＲ（スジタール）　　：　　３３８０．　１７３０．
　１７００’ｃｍ″″ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　　δ）
　：　１．２０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．６
６６′ （６Ｈ，ｓ）、　４．１７　（２Ｈ，ｑ、に７Ｈｚ）、
　７．４−７．７　（２Ｈ。

ｍ）、　　７．９−８．２　　（２Ｈ，ｍ）、　　１２
．０　　（５Ｈ，ブロード　Ｓ）梨Ｊ１」翻２−シアノ−２−（１−エトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミジンのフタル酸塩（１０
，０ｇ）のメタノール（ｓｏｍＩｌ）中部濁液に、トリ
エチルアミン（９，０１ｇ）と臭素（３，６７ｇ）とを
−１５〜−１０℃で滴下する。同温で１５分間攪拌後、
これにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６，０ｎｉｌ　
）およびチオシアン酸カリウム（２，２３ｇ）のメタノ
ール（２２，３ｍ１１　）溶液を−１５〜−１０℃で滴
下する。−５〜０℃で１時間攪拌後、溶液を冷水（３０
０ｍＩｌ）中に注ぎ、混合物を水冷下１時間攪拌する。

生成する沈殿を濾取して冷水（６０１１１１１）で洗浄
し、減圧乾燥して、２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１−エトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトニトリル（３
，８２ｇ）を得る。

ＩＲ（スジミール）　　：　　３４７０．　３２８０．
　３１４０．　１７３０．　１６２５゜１５４０　ｃｍ
−１罠直血且１−メチル−５−ウレイドピラゾール（１，４ｇ）を７
β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シン
異性体）（１，２４ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１３ｍＭ　）溶液に加え、混合物を常温で４時間攪
拌する０反応混合物を酢酸エチル（ｘｏｏｍａ　）中に
注ぐ、沈殿を濾取して酢酸エチルおよびジイソプロピル
エーテルで順次洗浄し、固体を水（３０１１１１１）に
溶解して１０％塩酸でｐＨ２，０に調整する。溶液を大
孔非イオン吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０、を使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、３０％メチルア
ルコール水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮し、凍結乾燥して、７β−［２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（２−メチル−３−ウレイド−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）　（０，１２ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００　　（ブロード
　ｓ）、　　１７７０．　１６８０゜１５７０　ｃｍ−
１ＮＭＲ（Ｃ２０，８）　　’　　１−５３　　（６Ｈ２
ｓ）、　３．１４．３．４４　　（２Ｈ１ＡＢｑ、Ｃｌ
ｇＨｚ）、　　３．７０　（３Ｈ，ｓ）、　　５．２２
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．２７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ
）、　　５．８５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ＞、　　６．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
＞、　　８．１０　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈ２）塞ＪｕＭ１３実施例１２と同様にして下記化合物を得る。

（１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−デアジ
アゾール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノ
アセトアミド］−３−（４−ホルムアミド−２−メチル
−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６６５．　１６０５　　ａｍ−’（２）７β−（２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ホルムアミド−２−メチル−１−ピラゾリオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１５８０　　ａｍ−１（３）７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ホルムアミド−２，４−ジメチル−１−ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６６０．　１６００　　ｃｍ−１＜４〉７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−カルボキシラード。

ンイミノアセトアミドコー３−（３−アミノ−２−メチ
ル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０．　１５９０　　ｃｍ−’（５）７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−アミノ−２，４−ジメチル−１−ビラゾリオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ（、スジミール）　　’　　３３５０．　１７７０
．　１６６０．　１６００　　ｃｍ−１（６）７β−［
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−第三級プトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（３−アミ
ノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラード・二塩酸塩（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３３００．　１７８０．
　１７２０．　１６５０　　ｃｍ−１（７〉７β−［２
−（５−アミノ−１，２，４−デアジアゾール−３−イ
ル）−２−（１−第三級ブトキシカルポニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（３−アミノ
−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラード・二塩酸塩（シン異性体
）。

ＩＲ（スジタール）　　’　　３３００．　１７８０．
　１６５０　　ａｍ−１（８）７β−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（
１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトア
ミトコ−３−（３−アミノ−２−メチル−１−ピラゾリ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シ
ン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３２５．　１７７０．
　１６５０．　１６３０゜１５９０　ａｍ−１（９）７β−Ｃ２−Ｃ５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミ
ノ−２，４−ジメチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３３２０．　３１８０．
　１７６０．　１６５０゜１５９５　ａｍ’ （１０）　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アンアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（２−
メチル−３−ホルムアミド−１−ピラゾリオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２００−３３００．　
１７６０．　１５８０　　ｃｍ−’（１１）　７β−［
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）＝２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−Ｃ３−アミノ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ビラグリオコメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６４０　　ａｍ−’＜１２）　７β−［２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（３−アセトアミド−２−メチル−１
−ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれアミノ基または
保護されたアミノ基、Ｒ＾２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する
］で示される新規セフェム化合物およびその塩。２）Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基またはエス
テル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３が低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基または低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基で
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。３）Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基または低級
アルコキシカルボニル（低級）アルキル基である特許請
求の範囲第２項に記載の化合物。４）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾３が低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アル
キル基、Ｒ＾４がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基またはウ
レイド基である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。５）Ｒ＾１およびＲ＾４がそれぞれアミノ基または保護
されたアミノ基、Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基または保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３が低級アルキル基、Ｒ＾５が水素である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。６）Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基またはエス
テル化されたカルボキシ（低級）アルキル基である特許
請求の範囲第５項に記載の化合物。７）Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基または低級
アルコキシカルボニル（低級）アルキル基である特許請
求の範囲第６項に記載の化合物。８）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾４がアミノ基、低級アルカノイルアミノ基またはウ
レイド基である特許請求の範囲第５項に記載の化合物。９）Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基またはエス
テル化されたカルボキシ（低級）アルキル基である特許
請求の範囲第８項に記載の化合物。１０）Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基または低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基である特許
請求の範囲第９項に記載の化合物。１１）Ｒ＾１がアミノ基、Ｒ＾２がカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３が低級アルキル基、Ｒ＾４がアミノ基、Ｒ＾５が水素である特許請求の範囲第１０項に記載の化
合物。１２）Ｒ＾２がカルボキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
基、Ｒ＾３が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル基である特許
請求の範囲第１１項に記載の化合物。１３）Ｒ＾２が１−カルボキシ−１−メチルエチル基ま
たはカルボキシメチル基である特許請求の範囲第１２項
に記載の化合物。１４）Ｒ＾３がメチル基である特許請求の範囲第１３項
に記載の化合物。１５）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミ
ノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）である特許請
求の範囲第１４項に記載の化合物。１６）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（３−アミ
ノ−２−メチル−１−ピラゾリオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）の硫酸塩であ
る特許請求の範囲第１４項に記載の化合物。１７）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、Ｒ＾４はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾５は
水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］で示される化合物またはアミノ基におけるその反応性誘
導体またはその塩を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基をそれぞれ意味する］
で示される化合物またはカルボキシ基におけるその反応
性誘導体またはその塩と反応させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
塩を得ることを特徴とする新規セフェム化合物またはそ
の塩の製造法。１８）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれアミノ基または
保護されたアミノ基、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５は水素または低級アルキル基、Ｒ＾２＿ａは保護されたカルボキシ（低級）アルキル基
をそれぞれ意味する］で示される化合物またはその塩を
、カルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞ
れ前と同じ意味であり、Ｒ＾２＿ｂはカルボキシ（低級）アルキル基を意味する
］で示される化合物またはモの塩を得ることを特徴とす
る新規セフェム化合物またはその塩の製造法。１９）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基、Ｙは脱離基をそれぞれ意味する］で示される化合物また
はその塩を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、Ｒ＾４はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾５は
水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］で示さ
れる化合物またはその塩と反応させて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
はそれぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその
塩を得ることを特徴とする新規セフェム化合物またはそ
の塩の製造法。２０）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）
アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキ
ル基、Ｒ＾４はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾５は
水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する］で示さ
れる化合物およびその塩。２１）（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾４はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾５は水素または低級アルキル基、Ｒ＾３＿ａはヒドロキシ（低級）アルキル基または保護
されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾６は保護されたアミノ基、Ｒ＾７は保護されたカルボキシ基、Ｘ＾■は陰イオンをそれぞれ意味する］で示される化合
物またはその塩を、Ｒ＾６のアミノ保護基およびＲ＾７
のカルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３＿ａ、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ前
と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、
または（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３＿ａおよびＲ＾５はそれぞれ前と同じ意
味であり、Ｒ＾４＿ａは保護されたアミノ基を意味する）で示され
る化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付し
て、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３＿ａおよびＲ＾５はそれぞれ前と同じ意
味）で示される化合物またはその塩を得るか、または（
３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾７およびＸ＾■はそれぞ
れ前と同じ意味であり、Ｒ＾３＿ｂは低級アルキル基、Ｒ＾６＿ａはヒドロキシベンジリデンアミノ基をそれぞ
れ意味する）で示される化合物またはその塩をＲ＾６＿
ａのアミノ保護基およびＲ＾７のカルボキシ保護基の脱
離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３＿ｂ、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ前
と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、
または（４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５＿ａは水素またはメチル基を意味する）
で示される化合物またはその塩を脱ホルミル化反応に付
して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５＿ａは前と同じ意味）で示される化合物
またはその塩を得ることを特徴とする一般式：▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ前と同
じ意味）で示される化合物またはその塩の製造法。２２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれアミノ基または
保護されたアミノ基、Ｒ＾２はカルボキシ（低級）アルキル基または保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ＾５は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する
］で示される新規セフェム化合物またはその塩を有効成
分として含有する抗菌剤。