JPH0269484A

JPH0269484A - 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤

Info

Publication number: JPH0269484A
Application number: JP63220198A
Authority: JP
Inventors: Kunio Atsumi; 國夫渥美; Katsuyoshi Iwamatsu; 岩松　勝義; Kenji Sakagami; 坂上　健司; Takashi Yoshida; 隆吉田; Haruo Yamamoto; 山本　治夫; Masayoshi Shibahara; 聖至柴原; Shigeharu Inoue; 重治井上
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1990-03-08
Anticipated expiration: 2009-05-11
Also published as: EP0357089B1; EP0357089A2; EP0357089A3; DE68925848D1; DE68925848T2; US5061702A; JPH0635464B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕産業上の利用分野本発明は新規β−ラクタム系抗菌剤及びその医薬として
許容される塩に関する。さらに詳細には、本発明は、新
規セフェム化合物並びにその医薬として許容される塩、
及びこれらの製造法、更にはこれらを有効成分とする抗
菌剤、に関するものである。この化合物は、人ならびに
動物の病原菌による疾病に対し優れた治療効果を有し、
医薬用及び動物薬として有効である。

従来の技術及びその問題点本発明化合物の構造上近縁のセフェム系化合物としては
、たとえば、特開昭５５−１２４７９０号公報、特開昭
５６−１２２３８８号公報及び特開昭５９−７６０８３
号公報に記載されているような化合物が知られている。

また、本発明者らが特開昭６１−１７８９９１号公報、
特開昭６２−１９５９３号公報及び特開昭６２−２０５
０８８号公報において見出した物質も、構造上近縁のセ
フェム系化合物である（これらの化合物も本発明化合物
（詳細後記）と同様にβ−置換ビニル側鎖を有するが、
本発明化合物は、これら既知の類縁化合物と側鎖の置換
基が相違する新規セフェム化合物である）。

セファロスポリン系抗生物質は、グラム陽性菌、グラム
陰性菌に対し広い抗菌活性を示し、すでに種々の半合成
セファロスポリン系化合物が市販されて、各種感染性疾
病の治療剤として臨床的に用いられている。しかしなが
ら、これらの化合物の中で緑膿菌や変形菌に対して抗菌
活性を示す治療剤は数少ない。またこれらの化合物の多
くは耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対して
不安定であり、現在臨床上問題とされている耐性菌に対
する抗菌活性が低い等の欠点がある（Ｗ、Ｅ。

Ｗｉｃｋ：　　”Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎ
ｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ、Ｃｈｅｍ−ｉｓｔｒｙ　
ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　、　Ｅ、Ｈ，ＦＩｙｎｎ編
、ＡｃａｄｅｍｌｃＰｒｅｓｓ　ＳＮｅｗ　ＹｏｒｋＳ
Ｎ、Ｙ、、１９７２、第１１章）。

〔発明の概要〕

本発明者らは、先に特開昭６１−１７８９９１号公報、
特開昭６２−１９５９３号公報及び特開昭６２−２０５
０８８号公報においてセフェム環３位にβ位が複素環で
置換されたビニル基を有する新規セフェム化合物を見出
している（前述）。

今回更に研究を発展させた結果、式（Ｉ）で示される新
規セフェム化合物が、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に
対し幅広く強力な抗菌活性を有しており、特に緑膿菌に
対しても強い抗菌活性を示すこと、さらに種々のβ−ラ
クタマーゼ産生菌に対しても強い抗菌活性を示すこと、
しかも低毒性でよく吸収されること、を見いだして本発
明を完成した。

要旨したがって本発明は、先ず新規化合物に関するものであ
り、この本発明による新規化合物は、下記の一般式（Ｉ
）で表せる新規セフェム化合物及びその薬理上許容され
る塩である。本発明はまた、この新規セフェム化合物及
びその薬理上許容される塩を有効成分として含有するも
の、である。

ＣＲＩＲ２Ｒ３（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素原子又はカルボキシル基を示し、Ｒ
２及びＲ３は同−又は異なっていてもよくてそれぞれ水
素原子又は炭素数１−３の低級アルキル基を示し、Ｒ４
及びＲ５は同−又は異なっていてもよくてそれぞれ水素
原子又はアシル基を示す。〕更に本発明は、−最大（Ｉ）で表される新規セフェム化
合物の製造法に関するものである。すなわち本発明によ
る一般式（Ｉ）で表わされる新規セフェム化合物の製造
法は、下記の一般式（ＩＩ）（Ｉｆ）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ及びＲ３は同−又は異なっていても
よくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アルキ
ル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を示し
、Ｙはカルボキシル基の保護基を示す。〕で示される化
合物に、下記の一般式（ＩＩＩ）（ＩＩＩ）〔式中、Ｗ　及びＷ２は、同−又は異なっていてもよく
てそれぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を
示す。〕で示される化合物を反応させ、そして必要なら
ばこの反応生成物から保護基を除去すること、を特徴と
するものである。

本発明によるもう一つの一般式（Ｉ）で表わされる新規
セフェム化合物の製造法は、下記の一般式（ＩＶ）〔式中、Ｙは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示
し、Ｗ　及びＷ２は同−又は異なってぃてもよくてそれ
ぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を示す。

〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応
性誘導体又はそれらの塩に、下記の一般式（Ｖ）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ及びＲ３は同−又は異なっていても
よくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アルキ
ル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基を示す
。〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そして必
要ならばこの反応生成物から保護基を除去すること、を
特徴とするものである。

効果本発明の新規セフェム化合物は、幅広く強力な抗菌活性
を有しており、しかも低毒性で吸収性かよく、その結果
優れた抗菌剤を提供することが可能となる。

〔発明の詳細な説明〕

化合物本発明による化合物は、前記の一般式（Ｉ）で示される
ものである。

一般式（Ｉ）の化合物には、セフェム環３位側鎖である
置換ビニル基の置換基の位置に依存するシス及びトラン
スの異性体があるが、本発明はシス異性体、トランス異
性体又はそれらの混合物を包含するものである。また、
７位側鎖にあるオキシムの立体化学はンン体である。

一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ１は、水素原子又はカ
ルボキシル基を示すが、好ましいのはＲ１がカルボキシ
ル基を示す化合物である。

−最大（Ｉ）の置換基Ｒ及びＲ３は、同−又は異なって
いてもよく、水素原子またはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル等の低級（Ｃ１−３）アルキル基を示す
が、好ましいのＲ及び／又はＲ３が水素原子、メチル基
又はエチル基を示す化合物である。

一般式（Ｉ）の化合物のＲ４及びＲ５の一態様であるア
シル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プ
ロパノイル基、ｉ−プロパノイル基、ｎ−ブタノイル基
又はピバロイル基等の低級（Ｃ）アルカノイル基、ベン
ゾイル基、ト１〜４ルオイル基等のアロイル基等が挙げられる。なお、Ｒ及
びＲ５はこれらに限定されるものではない。

Ｒ及びＲ５について好ましいのは、Ｒ４及び／又はＲ５
が水素原子、アセチル基、プロパノイル基又はホルミル
基を示す化合物である。

次に本発明の式（Ｉ）の化合物の具体例（シス異性体、
トランス異性体又はシス異性体とトランス異性体の混合
物を包含する。）を下記に示す。

なお、本発明は、これらに限定されるものではない。

すなわち、（イ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ）・キシ
イミノアセトアミド）−３−［２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン
酸、（ロ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］　　−３−（２−（３，４−ジアセト
キシフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン
酸、（ハ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｉ−メチル−１
−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−［
２−（３，４−ジヒドロキジフェニル）ビニル〕セフー
３−エムー４−カルボン酸、（ニ）（６Ｒ，７Ｒ）−７
−〔（Ｚ）−２−（２アミノチアゾール−４−イル’）
−２−（Ｉ−メチル−１−力ルボキシ）エトキシイミノ
アセトアミド）−３−（２−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸、（
ホ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキンイミ
ノアセトアミド）−３−（２（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸であ
る。

本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬理学上許容され
る塩としては、医学上許容される塩類、とくに慣用の非
毒性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土
類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩類、例えば
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩
、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩
等の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基
性アミノ酸塩が挙げられる。

化合物の製造（その−）本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、置換基の導入お
よび（または）結合の形成を含めて合目的的な任意の方
法によって合成することができる。

好適な合成法の一つの具体例を示せば、下記の通りであ
る。

一つの方法は、次式（ＩＩ）ＣａＰ２　Ｒ３〔式中、ＡはＲ１と同意義もしくは保護されたカルボキ
シル基を表し、Ｒ及びＲ３は前記と同意義であり、Ｘは
アミノ基又は保護されたアミノ基であり、Ｙはカルボキ
シル基の保護基である。〕で示される化合物に、次式（ｍ）（ＩＩＩ）〔式中、Ｗｌ及びＷ２は、同−又は異なっていてもよく
、それぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を
表す。〕で示される化合物を反応させ、必要であれば常
法に従い保護基を除去することからなるものである。

ホスホラン（Ｉｆ）のアミノ基の保護基とは、第三級ブ
トキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、
又はホルミル、クロロアセチルのようなアシル基もしく
はトリチル基など、酸加水分解等により容易に脱離でき
る通常のアミノ保護基である。

カルボキシル基の保護基Ｙとしては、ｐ−メトキシベン
ジル基、ジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基、
アリール基、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基
、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオキシ
メチル基等の通常セファロスポリンに用いられる保護基
が挙げられる。

保護基Ｙには生体内で加水分解して除去し得る、代謝上
不安定な保護基も含まれ、このような保護基の例として
は低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基及び置換
基を有していてもよい（２〜オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基などが挙げられる。

Ａの一態様である保護されたカルボキシル基に用いられ
る保護基の例としては、Ｙと同様な基が挙げられる。

アルデヒド（ｍ）において、フェノール性水酸基の保護
基Ｗ１及びＷ２としては、通常セファロスポリンにおい
てカルボキシル基の保護基として用いられるものが使用
できる。例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基、ｐ−ニトロベンジル基、低級アルコキシメチ
ル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオ
キシメチル基等が挙げられ、更にアセチル基、ピバロイ
ル基、ベンゾイル基等のアシル基も保護基としても用い
ることができる。

式（ｎ）で表されるホスホランは、次式（ＩＶ）〔式中
、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＹは、前記と同意義であり
、Ｑは塩生成アニオンを表す。〕で示される化合物に無
機もしくは有機の塩基を作用させる事により生成させる
ことができる。

塩生成アニオンＱの例としては、塩素イオン、臭素イオ
ン、−ヨウ素イオン、１／２硫酸イオン、硫酸水素イオ
ン、酢酸イオン、リン酸イオン等の無機のアニオン、お
よびｐ−トルエンスルホン酸イオン、メタンスルホン酸
イオン、シュウ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢
酸イオン、ギ酸イオン等の有機のスルホン酸やカルボン
酸のアニオンが挙げられる。

式（ＩＶ）の化合物と反応させるべき無機もしくは有機
の塩基の例としては、水酸化アルカリ金属（例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水酸化アルカリ
土類金属（例えば水酸化カルシウムなど）、炭酸水素ア
ルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなど）、炭酸アルカリ金属（例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（例えば
炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（
例えばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ピ
リジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ
（低級）アルキルベンジルアミンなどが挙げられる。

この反応は、通常、水、アセトン、エタノール、プロパ
ツール、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、の
ような慣用溶媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有
機溶媒中で行なわれる。これらの溶媒は水と混合もしく
は二層系で使用してもよい。反応温度は特に限定されな
いが、反応は通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。

ここで得られるホスホラン（ＩＩ）は分離しあるいは分
離すること無く、アルデヒド（ＩＩＩ）との反応に供さ
れる。

このホスホラン（ＩＩ）とアルデヒド（ＩＩＩ）との反
応は、通常、水、アセトン、エタノール、プロパツール
、メタノール、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、のような
慣用溶媒又は二の反応に悪影響を与えない他の有機溶媒
中で行なわれる。これらの溶媒は水と混合もしくは二層
系で使用してもよい。反応温度は特に限定されないが、
反応は通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。

このようにして得られる生成物は、通常本発明の目的化
合物（Ｉ）のアミノ基、カルボキシル基等の保護体であ
り、従って必要に応じて夫々の保護基の除去を行なう。

脱保護は常法によって行なうことができる。カルボキシ
ル保護基及びアミノ保護基の除去の方法は、脱離される
保護基の種類により適宜選択される。アミノ保護基の脱
離反応には加水分解、還元等を、保護基がアシル基であ
る化合物に対してはイミノハロゲン化剤、次いでイミノ
エーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加水分解す
る方法等の慣用される任意の方法を適用できる。酸を用
いた加水分解の方法は一般的な方法の一つであり、たと
えばアルコキシカルボニル基、ホルミル基、トリチル基
等の基の脱離に適用される。また使用される酸としては
、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等がアミノ保護基の種
類に応じて適宜選択される。反応は、無溶媒下又は水、
親水性有機溶媒もしくはそれらの混合溶媒の存在下のい
ずれでも行なうことができる。加水分解用の酸としてト
リフルオロ酢酸を用いる場合は、アニソールの存在下に
反応を行なってもよい。カルボキシル保護基の脱離反応
には、加水分解、還元等の慣用される任意の方法が適用
できる。酸を用いた加水分解は一般的な方法の一つであ
り、例えばシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェ
ニルメチル基等の脱離に適用される。フェノール性水酸
基の保護基の除去が必要な場合には、加水分解、還元等
の慣用される任意の方法が適用できる。酸あるいは塩基
を用いた加水分解は、フェノール性水酸基の保護基を除
去するための一般的な方法の一つであり、例えばｐ−メ
トキシベンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離には酸
が、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基の脱離には
塩基が適用される。

化合物の製造（その二）・本発明の化合物（Ｉ）の好適な更なる合成法の具体例
を示せば、下記の通りである。

すなわち１．この方法は、次式（ＩＶ）〔式中、Ｗｌ、
Ｗ２及びＺは前記と同意義であり、Ｙは前記と同意義で
あるか、あるいは水素原子を表す。〕で示される化合物
もしくはそれらのアミノ基おける反応性誘導体又はそれ
らの塩に、次式（Ｖ）〔式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びＸは前記と同意義である〕
で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応させることからなる
ものである。

化合物（ＩＶ）のアミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、（イ）化合物（ＩＶ）とアルデヒド、ケ
トンなどのようなカルボニル化合物との反応によって生
成したシッフ塩基型のイミノ又はその互変異性であるエ
ナミン型異性体、（ロ）化合物（ＩＶ）とビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドなどのようなシリル誘導体、
（ハ）化合物（ＩＶ）と三塩化リン又はホスゲンとの反
応によって生成した誘導体、などが挙げられる。

化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の適当な塩としては、（イ
）有機酸との塩（たとえば酢酸、マレイン酸塩、酒石酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など
）又は無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩など）のような酸付加塩、（ロ）アル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）のような金属塩、（ハ）アンモニウム塩、および（
ニ）有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ジシ
クロヘキシルアミン塩など）、などが挙げられる。

化合物（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体の
適当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどがあげられる。具体
的には、（イ）酸塩化物、酸臭化物、（ロ）置換リン酸
（たとえばジアルキルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロ
ゲン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チ
オ硫酸、硫酸、炭酸アルキル（たとえば炭酸メチル、炭
酸エチルなど）、脂肪属カルボン酸（たとえばピバリン
酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酢酸、トリクロロ
酢酸など）又は芳香属カルボン酸（たとえば安息香酸な
ど）のような酸との混合酸無水物、（ハ）イミダゾール
、ジメチルピラゾール、トリアゾール又はテトラゾール
との活性アミド、および（ニ）狭義の活性エステル（た
とえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プ
ロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２
．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル
エステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェ
ニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐニトロフェニルチオエステル、ｐ−
クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル
、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエ
ステル、８−キノリルチオエステルなど）、もしくはＮ
−ヒドロキシ化合物（たとえば、Ｎ、　Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＬＨ）　　−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなどの広義の
活性エステル、が挙げられる。これらの反応性誘導体は
、使用すべき反応剤化合物（Ｖ）の種類によって適宜選
択される。

この化合物（ＩＶ）と（Ｖ）との反応・は、通常、水、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣用溶
媒又はこの反応に悪影響を与えない他の有機溶媒中で行
なわれる。これらの溶媒は、水と混合して使用してもよ
い。

この反応に於いて、化合物（Ｖ）を遊離酸の形又は塩の
形で使用する場合は、縮合剤を使用することが望ましい
。適当な縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ’　　−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−
Ｎ′　−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ’　　−（４ジエチルアミノンクロヘキシ
ル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ。

Ｎ′　−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’　　−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、Ｎ、Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン、ジフェニルケテン−Ｎシクロヘキシルイミン、エト
キシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン
、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸エチル、ポリリン
酸イソプロピル、オキシ塩化リン、酸塩化リン、塩化チ
オニル、塩化オキザリル、トリフェニルホスフィン、２
−エチル−７−ヒトロキシベンズイソキサゾリウム塩、
２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）−イソキサゾ
リウムヒドロキンド分子内塩、１−（ｐ−クロロベンゼ
ンスルホニルオキシ）６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール、又はジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって得られる
いわゆるヴイルスマイヤー試薬、などが挙げられる。

この反応は、また、無機塩基又は有機塩基の存在下に行
なってもよい。このような塩基の例としては、炭酸水素
アルカリ金属（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウムなど）、炭酸アルカリ土類金属（たとえば炭酸
カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たと
えばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ピリ
ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、ＮＮ−ジ（低
級）−アルキルベンジルアミン、などが挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、反応は通常は冷却下な
いし加温下に行なわれる。

この第二の方法により得られる生成物は、本発明の目的
化合物（Ｉ）であるか、あるいは目的化合物（Ｉ）のア
ミノ基、カルボキシル基等の保護体であり、従って必要
により常法によって、夫々の保護基の除去を行なう。カ
ルボキシル保護基及びアミノ保護基の除去の方法は、脱
離される保護基の種類により適宜選択される。アミノ保
護基の脱離反応には加水分解、還元等を、保護基がアシ
ル基である化合物に対してはイミノハロゲン化剤、次い
でイミノエーテル化剤を作用させた後、必要に応じて加
水分解する方法等の慣用される任意の方法を適用するこ
とができる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法
の一つであり、たとえばアルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、トリチル基等の基の脱離に適用される。また使
用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等
がアミノ保護基の種類に応じて適宜選択される。反応は
無溶媒下又は水、親水性有機溶媒もしくはそれらの混合
溶媒の存在下のいずれでも行なうことができる。加水分
解用の酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合は、アニ
ソールの存在下に反応を行なってもよい。カルボキシル
保護基の脱離反応には、加水分解、還元等の慣用される
任意の方法を適用できる。酸を用いた加水分解は一般的
方法の一つであり、たとえばシリル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ジフェニルメチル基等の脱離に適用される。

フェノール性水酸基の保護基の除去が必要な場合には、
加水分解、還元等の慣用される任意の方法か適用できる
。酸あるいは塩基を用いた加水分解は、フェノール性水
酸基の保護基を除去するための一般的方法の一つであり
、例えばｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基
等の脱離には酸が、アセチル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基の脱離には塩基が適用される。

以上のようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、反
応混合物中より常法により採用される。

例えば、「アンバーライトＸＡＤ−２Ｊ　　（ロームア
ンドハース社製）、［ダイアイオンＨＰ−２０］又は［
セパビーズ５Ｐ２０７Ｊ　　（三菱化成（株）製）等の
吸着性樹脂による精製、沈澱法、結晶化法等を適宜組合
せて実施すればよい。

化合物の有用性／抗菌剤一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩か抗菌活性を
持つことは前記したところである。

化合物（Ｉ）又はその塩を生成分として含仔してなる抗
菌剤は、経口および非経口のいずれかの投与経路でヒト
およびヒト以外の動物に投与することができる。従って
、本発明による抗菌剤は、投与経路に応じた適当な剤形
で、具体的には、主として静注、筋注等の注射剤、カプ
セル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直腸投与剤、油
脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で、使用される。

これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤
、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分
散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭
剤、無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。

投与量は症状や年齢、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０−
３０００１ｇであり、これを１日１−４回に分けて投与
する。

〔実　験　例〕

本発明は、さらに以下の実施例で詳しく説明されるが、
これらは本発明を限定するものではない。

（Ｉ）化合物の合成実施例１ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミカルボ
ン酸（ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−（２
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド−３−クロルメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル１．５
８９ｇのジクロルメタン溶液１０１に、室温下トリフェ
ニルホスフィン０．５５１ｇ、ヨウ化ナトリウム０．３
１５ｇ。

及び水１０ｍ１を加え、６時間撹拌する。反応液に２．
３−ジアセトキシベンズアルデヒド２．２２２ｇ及び炭
酸水素ナトリウム０．　５８８ｇを加え、室温下、１４
時間撹拌する。ジクロルメタン層を分離し、減圧下に濃
縮する。「ワコーゲルＣ３００（和光純薬（株））１５
０ｇを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ＝（溶
離液、ベンゼン：酢酸エチル−１０：１）により分離精
製する。（６Ｒ，７Ｒ）、−７−（（Ｚ）−２−トリチ
ルアミノチア−ゾル−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド）−３−［：２−　　（２，３−ジアセト
キシフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性体とトラン
ス異性体の混合物）０．９０４ｇを得る。

（ｂ）　　　（ａ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ
ＣＺ）−２−トリチルアミノチア−ゾル−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３（２−（２，３
−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性
体とトランス異性体の混合物）０．８７０ｇをアニソー
ル１６８ｇに溶かし、水冷下、トリフルオロ酢酸９．Ｏ
ｇｌを滴下する。同温度にて１時間撹拌後、水冷のｉ−
プロピルエーテル８０１を加え、生じる沈澱を濾取し、
減圧下、乾燥する。これを水５ｎ＋ｌに懸濁し、水冷下
、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７，５
に調整し、溶液とする。「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ樹脂
３０１のカラムクロマトグラフィーにより（溶離液、水
、３０％アセトン水）精製して、標題の化合物のナトリ
ウム塩０．２９１ｇ（シス異性体ニドランス異性体−２
：１の混合物を得る。

シス異性体；　ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：２．３６（３Ｈ，
ｓ）　、２．４４　（３Ｈ，ｓ）　、３．２７　（ＩＨ
，ｄ、　　Ｊ−１８Ｈｚ）　、３．　５３　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ−１８Ｈｚ）　、４．０９　（３Ｈ，ｓ）　、
５．３６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５．８６　（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）　、６．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ
）、６、　７２　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１２Ｈｚ）　、
７．　１０（ＩＨ，ｓ）　、７．１−７．５　（３Ｈ，
ｍ）。

トランス異性体；ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：２．４４（６Ｈ
，ｓ）　、３．　８８　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、４
．０９　（３Ｈ，ｓ）　、５．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
５１１ｚ）　、６．　８６　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１６
１（ｚ）、６、　７４　（ＩＨ，ｓ）　、７．　１−７
．　５　（４Ｈ。

ｍ）。

実施例２ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミカルボ
ン酸実施例１で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕　−３−Ｃ２−（３，４−ジアセト
キシフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン
酸のナトリウム塩０．２３０ｇ　（シス異性体ニドラン
ス異性体−２：１の混合物）を、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液３１に溶かし、室温下、２．５時間撹拌する。

反応液を「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ樹脂３０ｍ１のカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液、水、３０％メタノール
水）により精製して、標題の化合物のナトリウム塩０．
１６５ｇ　（シス異性体ニドランス異性体−にｌの混合
物）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：３．　３２　（０，５Ｈ，ｄ。

Ｊ　＝１８ｔｌｚ）　、３．４８　（０，５Ｈ，ｄ、　
Ｊ−１８Ｈｚ）　　、３．　７７　　（ＬＨ，ｂｒｏａ
ｄ　　ｓ）　　、４、　０８　　（Ｉ，５Ｈ，ｓ）　　
、４．　１０　　（Ｉ，５Ｈ。

ｓ）　　、５．　３０　　（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５
１１ｚ）　　、５、３５　　（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ−
５Ｈｚ）　　、５．８４（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ　−５
Ｈｚ）　　、５．　９０　　（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝
５）１ｚ）　　、６．　３９　　（０，５Ｈｚ、　　ｄ
Ｊ−１２Ｈｚ）　、６．　５９　　（０，５ｔ（ｚ、　
　ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ）　、６．　７２　　（０，５
Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１６Ｈｚ）６、　８−７．　１　　（
４Ｈ，ｍ）　　、７．　２０　　（０，５Ｈ，ｄ、　　
Ｊ−１６Ｈｚ）　　。

実施例３（ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−アミ
ノチア−ゾル−４−イル）−２−（Ｉ−メチル−１−ｔ
−ブトキシカルボニルエトキシ）イミノアセトアミド〕
　−３−クロルメチルセフ−３−エム４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル０．９２３ｇのジクロルメ
タン溶液６１に、室温下、トリフェニルホスフィン０．
２７５ｇ、ヨウ化ナトリウム０．１５７ｇ、及び水６ａ
＋Ｉを加え、６時間撹拌する。反応液に、２，３−ジア
セトキシベンズアルデヒド０．６６６ｇ及び炭酸水素ナ
トリウム０．２９４ｇを加え、室温下、１４時間撹拌す
る。ジクロルメタン層を分離し、減圧下濃縮する。「ワ
コーゲルＣ３００Ｊ　　（和光純薬（株）７０ｇを用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、ベン
ゼン：酢酸エチル−１０：１）により分離精製する。（
６Ｒ，７Ｒ）−７−ＣＣＺ）−２−トリチルアミノチア
−ゾル−４イル）−２−（Ｉ−メチル−１−ｔ−ブトキ
シカルボニルエトキシ）イミノアセトアミド〕　−３−
［２−（２，３−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフ
ー３−エムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テル（シス異性体とトランス異性体の混合物）０．４４
７ｇを得る。

（ｂ）　　　（ａ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７［（
Ｚ）−２１リチルアミノチアーゾルー４イル）−２−（
Ｉ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシ）イ
ミノアセトアミド〕　−３−Ｃ２−（２，３−ジアセト
キシフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性体とトラン
ス異性体の混合物）０．４３２ｇをアニソール０．９ｇ
に溶かし、水冷下、トリフルオロ酢酸５．　０ｍｌを滴
下する。同温度にて３．５時間撹拌後、水冷の１−プロ
ピルエーテル５０ｍ１を加え、生じる沈澱を濾取し、減
圧下、乾燥する。これを水３ｍｌに懸濁し、水冷下、７
％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７，５に調整
し、溶液とする。「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ樹脂３０１
のカラムクロマトグラフィー（溶離液、水、２０％メタ
ノール水）により精製して、標題の化合物のナトリウム
塩０．１０５ｇ　（シス異性体ニドランス異性体−１＝
１の混合物）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．６０　（Ｉ，５Ｈ，ｓ）、
１．６５　（３Ｈ，ｓ）　、１．６７　（Ｉ，５Ｈ，ｓ
）２、４０　（Ｉ，５Ｈ，ｓ）　、２．４８　（３Ｈ，
ｓ）２．４９　　（Ｉ，５Ｈ，ｓ）　、３．　３１　　
（０，５Ｈ。

ｄ、　　Ｊ−１８Ｈｚ）　、３．　５４　　（０，５Ｈ
，ｄ、　　Ｊ−１８１１ｚ）　、３．８８　　（０，５
Ｈ，ｄ、　　Ｊ−１８１１ｚ）　、３．　９５　　（０
，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝１８１１ｚ）　　、５、　３８　
　（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ）　　、５．４１（
０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ−５１１ｚ）　、５．　８８　　
（０，５Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）　　、５．　９７　
　（０，５Ｈ，ｄ。

Ｊ　禦５　Ｈｚ）　、６．６０（０，５Ｈ，ｄ、　Ｊ−
１２ｆｉｚ）　　、６．　７３　　（０，５Ｈ，ｄ、　
　Ｊ−１２１１ｚ）　　、６、　９２　　（０，５Ｈ，
ｄ、　　Ｊ−１６Ｈｚ）　　、７、　１０　　（０，５
Ｈ，ｓ）　　、７．　１２　　（０，５Ｈ。

ｓ）　　、７．　２−７．　６５　　（３，５Ｈ，ｍ）
。

実施例４実施例３で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２
〜アミノチア−ゾル−４−イル）２−（Ｉ−メチル−１
−カルボキシ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（
２−（３，４−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフー
３−エムー４−カルボン酸のナトリウム塩０．０７０ｇ
　（シス異性体ニドランス異性体−１：１の混合物）を
、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍｌに溶かし、室温
下、２．５時間撹拌する。反応液を、「ダイヤイオンＨ
Ｐ２０Ｊ樹脂２０１１のカラムクロマトグラフィー（溶
離液、水、２０％メタノール水）により精製して、標題
の化合物のナトリウム塩０．０５０ｇ　（シス異性体ニ
ドランス異性体−１＝２の混合物）を得る。

シス異性体；ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．６４　（６Ｈ
，ｓ）　、３．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、３
、　５３　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ−１８Ｈｚ）　、５．　
３８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ）　、５．８８　（Ｌ
Ｈ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ）　、６．４３　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ−１２
Ｈｚ）、６、６２　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ−１２Ｈｚ）　
、６．　９−７、４　（３Ｈ，ｍ）。

トランス異性体；ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：１．６４（６Ｈ
，ｓ）　、３．７９　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１８Ｈｚ
）３．９２　　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ＝１８Ｈｚ）　、５
．　３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．９２　　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）　、６．８０　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１
６ｔ（ｚ）、６．９−７．４　　（４Ｈ，ｍ）。

実施例５（ａ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセトアミ
ド−３−クロルメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルエステル２．６００４ｇのアセトン溶液２０１１１に、ヨウ化ナ
トリウム０．７８７ｇとトリフェニルホスフィン１．３
７７ｇを加え、室温下、１時間撹拌する。

反応液を、減圧下濃縮し、残渣に塩化メチレン２５１及
び水２５１を加えて２層の溶液とする。

これに２．３−ジアセトキシベンズアルデヒド５．５５
５ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．４７ｇを加え、室温下
、１４時間撹拌する。ジクロルメタン層を分離し、減圧
下濃縮する。「ワコーゲルＣ３００ｊ　　（和光純薬（
株））３００ｇを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶離液、ベンゼン：酢酸エチル−５：１）によ
り分離精製する。（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセト
アミド−３−［２−（３，４−ジアセトキシフェニル）
ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（シス異性体）１．５７０ｇが得られ
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２３　（３Ｈ，ｓ）、２
、　２８　（３Ｈ，ｓ）　、３．　１６　（２Ｈ，ｂｒ
ｏａｄｓ）　、３．　６０　（２Ｈ，ｓ）　、３．　７
６　（３Ｈ。

ｓ）　、４．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．６
６　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ−５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、６、
　３９　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−８１１ｚ）　、６．　５
１　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ−１２１１ｚ）　、６．　６３
　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１２１！ｚ）　、６．８５−６
．　９　（２Ｈ，ｍ）、６、　９−７．　５　　（ＩＯ
Ｈ，ｍ）　　。

（ｂ）　　　（ａ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−フ
ェニルアセトアミド−３−［２−（３，４−ジアセトキ
シフェニル）ビニル〕セフー３−エムー４カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（シス異性体）１．５２ｇ
の塩化メチレン溶液２０ｍ１に、−２０℃にて、ピリジ
ン０．４９ｇ及び五塩化リン０１８６２ｇを順次加える
。反応液を、水冷下、２時間撹拌後、−４０℃に冷却し
たメタノール３０＋ａｌに撹拌しながら加える。４℃で
１４時間放置後、水冷下、水５０ｍ１と塩化メチレン３
０ｆｆ１１の混合液に加える。水冷下、炭酸水素ナトリ
ウムを加えてｐＨを３．４に調整する。有機層を分離し
、水層を塩化メチレン３０ｍ１で抽出し、有機層と合せ
、これを５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ１、飽和
食塩水３０ｍ１で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下濃縮し、［ワコーゲルＣ３００Ｊ　　
（和光紬薬（株））７Ｃ）ｇを用いるフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶離液、ベンゼン：酢酸エチル−
１：１）により分離精製する。（６Ｒ，７Ｒ）−７−ア
ミノ−３−（２−（３，４−ジアセトキンフェニル）ビ
ニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸ｐ−メトキシヘ
ンシルエステル（シス異性体）０．４５６ｇが得られる
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：　１．６　（２Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ）、２．２６　（６Ｈ，ｓ）　、３．２３　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−１８１１ｚ）　、３．３５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１８１１ｚ）、３．７７　　（３Ｈ，ｓ）　、４．６
９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）　、４．９３　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．１７　（２Ｈ，ｓ）　、６．
５０　（２Ｈｓ）、６．７５−６．９　（２Ｈ，ｍ）　
、７．０−７．１（２Ｈ，ｍ）　、７．１−７．４　（
：３Ｈ，ｍ）。

（ｃ）　　　（Ｚ）　　−（２−トリチルアミノチア−
ゾル−４−イル）−１−ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ酢酸０．３７１ｇと、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール１永和物０．１０９ｇとの塩化メチレン１０ｍ１
懸濁液に、水冷下、ジシクロへキシルカルボジイミド０
．１４７ｇを加え、１時間撹拌する。反応液に、（ｂ）
で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（２−（
３，４−ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフー３−エ
ムー４カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス
異性体）０．３３５ｇを加え、更に同温度で１５時間撹
拌する。不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、「ワコーゲル
Ｃ３００Ｊ　　（和光紬薬（株））７０ｇを用いるフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液、ベンゼン：
酢酸エチル−１：ｌ）により分離精製する。（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチア
−ゾル−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメ
トキシイミノ）アセトアミド）−３−（２−（３，４−
ジアセトキシフェニル）ビニル〕セフー３−エム４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（シス異性体）
０．４４８ｇが得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．４１　（９Ｈ，ｓ）、
２．２２　（３Ｈ，ｓ）　、２．２６　（３Ｈ，ｓ）、
３．１９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１８１１ｚ）　、３．３３
（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１８Ｈｚ）　、３．７７　（３Ｈ，ｓ
）４、　７１　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）　、５．　０
４　（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ＝５１ｉｚ）　　、５．　１５　　（２Ｈ，
ｓ）　、５、　８４　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝５１１
ｚ、　　８１１ｚ）　　、６、　４７　　（ＬＨ，ｄ、
　　Ｊ−１２］（ｚ）　　、６．　５５（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ−１２Ｈｚ）　　、６．　７５−７．　５（２３Ｈ
，ｍ）　　、８．４４　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　−８Ｈ
ｚ）（ｄ）　　　（ｃ）で得られる（６Ｒ，７Ｒ）−７
−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチア−ゾル−４
−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−Ｃ２−（３４−ジアセトキシ
フェニル）ビニル〕セフー３−エムー４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（シス異性体）０．４４０
ｇをアニソール０．９ｇに溶かし、水冷下、トリフルオ
ロ酢酸５、　０ｍｌを滴下する。同温度にて３．５時間
撹拌後、水冷の１−プロピルエーテル５０ｍ１を加え、
生じる沈澱を濾取し、減圧下乾燥する。これを水３ｍｌ
に懸濁し、水冷下、７％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨ７，５に調整し、溶液とする。

［ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ樹脂３０ｍ１のカラムクロマ
トグラフィー（溶離液、水、２０％メタノール水）によ
り精製して、標題の化合物のナトリウム塩０．１７６ｇ
（シス異性体）を得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　２．３９　（３Ｈ，ｓ）、２．
４８　（３Ｈ，ｓ）　、３．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
８Ｈｚ）　、３．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１８）１ｚ）
、４．６９　（２Ｈ，ｓ）　、５．３９　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−５Ｈｚ）　、５．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、６、　５９　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ−１２Ｈｚ）　、６
．　７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、７．１６　（
ＩＨ，ｓ）７．２５−７．５５　（３Ｈ，ｍ）。

（２）抗菌剤の製造実施例６注射用製剤１バイアル中実施例５の化合物１００１００Ｏ力価）を
含有するように無菌的に分注した。

実施例７カプセル剤実施例５の化合物　　　　　　２５０部（力価）乳　　
糖　　　　　　　　　　　６０部（力価）ステアリン酸
マグネシウム　　　　５部（力価）これらを均一に混合
し２５０ｍｇ（力価）／カプセルになるようにカプセル
に充填した。

実施例８直腸投与用ソフトカプセル剤オリーブ油　　　　　　　　　　　　１６０部ポリオキ
シエチレンラウリルエーテル　１０部へキサメタリン酸
ナトリウム　　　　　　５部からなる均一な基剤に実施
例５の化合物２５部（力価）を加えて均一に混合し、２
５０Ｂ（力価）／カプセルになるように直腸投与用ソフ
トカプセルに充填した。

（３）抗菌活性本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩類は新規化合物で
あり、グラム陽性及び陰性菌を含む広範囲の病原性微生
物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合物（
Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物（Ｉ）の
中のいくつかについて寒天希釈法により測定した抗菌活
性を第１表に示す。寒天希釈法は、ケモセラビー、１９
８１年、第２９巻、第７６〜７９頁に記載の方法に準拠
したものである。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の一般式（ I ）で表せる新規セフェム化合物
及びその薬理上許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素原子又はカルボキシル基を示し、
Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なっていてもよくてそれ
ぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級アルキル基を示し
、Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なっていてもよくてそ
れぞれ水素原子又はアシル基を示す。〕２、下記の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって
いてもよくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級
アルキル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基
を示し、Ｙはカルボキシル基の保護基を示す。〕で示さ
れる化合物に、下記の一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｗ＾１及びＷ＾２は、同一又は異なっていても
よくてそれぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル
基を示す。〕で示される化合物を反応させ、そして必要
ならばこの反応生成物から保護基を除去することを特徴
とする、請求項１記載の新規セフェム化合物の製造法。３、下記の一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｙは水素原子又はカルボキシル基の保護基を示
し、Ｗ＾１及びＷ＾２は同一又は異なっていてもよくて
それぞれフェノール性水酸基の保護基又はアシル基を示
す。〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体又はそれらの塩に、下記の一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ａは水素原子又は保護されていてもよいカルボ
キシル基を示し、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって
いてもよくてそれぞれ水素原子又は炭素数１−３の低級
アルキル基を示し、Ｘは保護されていてもよいアミノ基
を示す。〕で示される化合物もしくはそのカルボキシル
基における反応性誘導体又はそれらの塩を反応させ、そ
して必要ならばこの反応生成物から保護基を除去するこ
とを特徴とする、請求項１記載の新規セフェム化合物の
製造法。４、請求項１記載の新規セフェム化合物又はその薬理上
許容される塩を有効成分として含有してなる、抗菌剤。