JPH05178862A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 高い抗菌活性を有する新規なセフェム化合物
を提供する。 【構成】 下記式： ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ² は
１ないし６個のハロゲンで置換された低級アルキル、Ｒ
³ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキルまたはハロ（低級）アルキルおよび
Ｒ⁴ は水素、またはＲ³ とＲ⁴ は互いに結合して低級ア
ルキレンを形成し、Ｒ⁵ は水素またはアミノ保護基を示
す。］で示される新規セフェム化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られている
が、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化
合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明は、新規セフェム化合物および
その塩に関する。目的とするセフェム化合物およびその
塩は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で表わすことがで
きる。

【化９】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ² は
１ないし６個のハロゲンで置換された低級アルキル、Ｒ
³ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキルまたはハロ（低級）アルキルおよび
Ｒ⁴ は水素、またはＲ³ とＲ⁴ は互いに結合して低級ア
ルキレンを形成し、Ｒ⁵ は水素またはアミノ保護基を示
す。］本発明の目的化合物（Ｉ）は以下の諸方法によっ
て製造することができる。

【０００５】製造法（１）

【化１０】

【０００６】製造法（２）

【化１１】 ［上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ はそれぞ
れ前記定義の通りであり、Ｒ¹ _aは保護されたアミノを示
す。］ 原料化合物（ＩＩＩ）は以下の諸方法により製造するこ
とができる。

【０００７】製造法（Ａ）

【化１２】

【０００８】製造法（Ｂ）

【化１３】

【０００９】製造法（Ｃ）

【化１４】

【００１０】製造法（Ｄ）

【化１５】

【００１１】製造法（Ｅ）

【化１６】 ［上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ¹ _aはそれぞれ前記定義の
通りであり、Ｒ⁶ はカルボキシ、保護されたカルボキシ
またはシアノ、Ｒ⁶ _aは保護されたカルボキシ、Ｍはアル
カリ金属、Ｘはハロゲンを示す。］

【００１２】化合物（ＩＶ）は製造例１〜５、１９〜２
３および２７と同様にして製造することができる。化合
物（ＶＩＩ）は製造例９、１０、１４および１５と同様
にして製造することができる。尚、化合物（Ｉ）、（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ
ｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）および（ＩＩＩｅ）
については、これらの化合物にはシン異性体、アンチ異
性体およびそれらの混合物が含まれる。目的化合物
（Ｉ）について例を挙げれば、シン異性体とは下記の式

【化１７】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ前記定義の通りである）
で表わされる部分構造を持つ幾何異性体を意味し、アン
チ異性体とは下記の式

【化１８】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ前記定義の通りである）
で表わされる部分構造を持つ幾何異性体を意味し、すべ
てのこれらの幾何異性体およびそれらの混合物は本発明
の範囲に包含される。

【００１３】本明細書中ならびに特許請求の範囲におい
て、これらの幾何異性体およびそれらの混合物の部分構
造は、便宜上、下記の式

【化１９】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² はそれぞれ前記定義の通りである）
で表わす。本明細書の以上ならびに以下の記載におい
て、本発明の範囲に含まれる種々の定義の好適な例およ
び実例を次に詳細に説明する。

【００１４】「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数
１ないし６、好ましくは１ないし４を意味する。「１な
いし６個のハロゲンで置換された低級アルキル」「ハロ
（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」
ならびに「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」に
おける好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝アル
キルを挙げることができ、なかでもＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
がより好ましく、メチル、エチルまたはプロピルが最も
好ましい。好適な「アミノ保護基」としては、アシルま
たは適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キル（たとえばベンジル、トリチルなど）などを挙げる
ことができる。好適な「保護されたアミノ」としては、
アシルアミノまたは適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルキル（たとえばベンジル、トリチルな
ど）などの慣用の保護基で置換されたアミノ基を挙げる
ことができる。

【００１５】好適な「アシル」ならびに「アシルアミ
ノ」における「アシル部分」としては、カルバモイル、
脂肪族アシル基および芳香環または複素環を有するアシ
ル基を挙げることができる。前記アシルの好適な例とし
ては、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイ
ルなど）：低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アル
カンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、
プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニルなど）；アレーンスルホニル（たとえばベン
ゼンスルホニル、トシルなど）；アロイル（たとえばベ
ンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタ
ロイル、インダンカルボニルなど）；アル（低級）アル
カノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピ
オニルなど）；アル（低級）アルコキシカルボニル（た
とえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニルなど）などを挙げることができる。前記アシル
部分は、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素または
フッ素）などの適当な置換基を有していてもよい。

【００１６】好適な「保護されたカルボキシ」として
は、エステル化されたカルボキシなどを挙げることがで
きる。前記エステルの好適な例としては、低級アルキル
エステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、ｔｅｒｔ−ペンチルエステル、
ヘキシルエステルなど）；低級アルケニルエステル（た
とえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級ア
ルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピ
ニルエステルなど）；低級アルコキシアルキルエステル
（たとえばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシ
エチルエステル、１−エトキシエチルエステルなど）；
低級アルキルチオアルキルエステル（たとえばメチルチ
オメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチル
チオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル
など）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえば
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキ
シエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テルなど）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキル
エステル（たとえばメシルメチルエステル、２−メシル
エチルエステルなど）；アル（低級）アルキルエステ
ル、たとえば適当な置換基を１個以上有していてもよい
フェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエス
テル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニ
ル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエス
テル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ベンジルエステルなど）；適当な置換基を１個以上有し
ていてもよいアリールエステル、たとえば置換または非
置換フェニルエステル（たとえばフェニルエステル、ト
リルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフェニ
ルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシリルエステ
ル；低級アルキルチオエステル（たとえばメチルチオエ
ステル、エチルチオエステルなど）などを挙げることが
できる。

【００１７】好適な「低級アルキレン」としては、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレンなどを挙げることができ
る。「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」におけ
る好適な「保護基」としては、前記のアシル、適当な置
換基を１個以上有していてもよいフェニル（低級）アル
キル（たとえばベンジル、４−メトキシベンジルな
ど）、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができ
る。

【００１８】好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ（低
級）アルキル」における「ハロゲン部分」としては、塩
素、臭素、ヨウ素およびフッ素を挙げることができる。
好ましい「１ないし６個のハロゲンで置換された低級ア
ルキル」としては、１ないし６個のフッ素で置換された
低級アルキルを挙げることができ、より好ましいのは１
ないし５個のフッ素で置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ル［たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、１または２−フルオロエチル、１，１
−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、１（または２−または３
−）フルオロプロピル、１，１−（または２，２−また
は３，３−）ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフ
ルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ
プロピルなど］である。好適な「アルカリ金属」として
は、ナトリウム、カリウムなどを挙げることができる。

【００１９】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
好適な塩とは、慣用の無毒性の塩であって、たとえばア
ルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩（たとえばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩など）、有機酸との塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩など）、無機酸との塩（たとえば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸との塩
（たとえばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩など）などを挙げることができる。

【００２０】目的化合物（Ｉ）の好ましい例として、次
のものを挙げることができる。Ｒ¹ はアミノまたは適当
な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルで置
換されたアミノ［より好ましくはモノ（またはジまたは
トリ）フェニル（低級）アルキルで置換されたアミノ
基、最も好ましくはトリチルアミノ］、Ｒ² は１ないし
６個のフッ素で置換された低級アルキル［より好ましく
は１ないし５個のフッ素で置換された（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルキル、最も好ましくは１ないし５個のフッ素で置換さ
れた（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル］、Ｒ³ はヒドロキシ（低
級）アルキル［より好ましくはヒドロキシ（Ｃ₁ −
Ｃ₄）アルキル］またはフルオロ（低級）アルキル［よ
り好ましくはフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル］および
Ｒ⁴ は水素、またはＲ³ とＲ⁴ は互いに結合して低級ア
ルキレン［より好ましくは（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキレン］
を形成し、Ｒ⁵ は水素を示す。本発明の目的化合物およ
び原料化合物の製造法を以下に詳細に説明する。

【００２１】製造法（１） 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物
（ＩＩＩ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩と反応させることによって製造すること
ができる。化合物（ＩＩ）のアミノ基における反応性誘
導体の好適な例としては、化合物（ＩＩ）とアルデヒド
やケトンなどのカルボニル化合物との反応によって得ら
れるシッフ塩基型のイミノ化合物またはその互変異性エ
ナミン型の異性体、化合物（ＩＩ）とビス（トリメチル
シリル）アセタミド、モノ（トリメチルシリル）アセタ
ミド［たとえばＮ−（トリメチルシリル）アセタミ
ド］、ビス（トリメチルシリル）尿素などのシリル化合
物との反応によって得られるシリル誘導体、化合物（Ｉ
Ｉ）と三塩化燐やホスゲンとの反応によって得られる誘
導体、その他を挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）
のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な例として
は、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル
などを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例と
しては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（たとえばジア
ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜
硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（たとえばメタンス
ルホン酸など）、脂肪族カルボン酸（たとえば酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ
吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）または
芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸と
の混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置
換イミダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテト
ラゾールとの活性アミド；または活性エステル（たとえ
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジ
メチルイミノメチル［（ＣＨ₃）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト
ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステ
ル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフ
ェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジ
ルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエ
ステルなど）またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙
げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する
化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて適宜選択することがで
きる。

【００２２】反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、
アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど］、
アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホル
ム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの
溶媒中で行われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物
として使用することもできる。本反応において、化合物
（ＩＩＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場
合、反応は慣用の縮合剤、たとえばＮ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モ
ルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’
−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，
Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ペ
ンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ
ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシア
セチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリ
アルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソ
プロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化
燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アル
キル（たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロ
ピルなど）；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７
−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；水酸化２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウ
ム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、ク
ロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応さ
せて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの存在
下で行うことが好ましい。本反応は、アルカリ金属重炭
酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在
下で行うこともできる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

【００２３】製造法２ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は化合物（Ｉａ）またはそ
の塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造
することができる。本脱離反応の好適な方法としては加
水分解、還元などの常法を挙げることができる。 （ｉ） 加水分解 本加水分解は塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行
うことが好ましい。好適な塩基としては、たとえばアル
カリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アル
カリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムな
ど）、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、
トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリ
エチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノネン−５、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデセン−７などの無機および有機の
塩基を挙げることができる。好適な酸としては、有機酸
（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）を挙
げることができる。トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイス酸を用いる
脱離はカチオン補捉剤（たとえばアニソール、フェノー
ルなど）の存在下で行うことが好ましい。反応は、通
常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール
など）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの
混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶
媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒として使用
することもできる。反応温度は特に限定されず、通常、
冷却ないし加温下で反応は行われる。

【００２４】（ｉｉ） 還元 還元は、化学還元および接触還元を含む慣用の方法で行
われる。化学還元に用いる好適な還元剤としては、金属
（錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化
クロム、酢酸クロムなど）と有機または無機の酸（たと
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組合
せを挙げることができる。接触還元の用いる好適な触媒
としては、白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金
黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウ
ム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラ
ジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば
還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（還元
鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー
銅、ウルマン銅）などを挙げることができる。還元は、
通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば
水、メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、それらの混合物などの溶媒中で
行われる。また、化学還元に用いる前記酸が液状の場
合、これらは溶媒として使用することもできる。触媒還
元に用いる好適な溶媒としては、前記溶媒、その他の慣
用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどあるいはそれらの混合物を挙げる
ことができる。本還元の反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

【００２５】製造法（Ａ）− 化合物（ＶＩ）またはその塩は化合物（ＩＶ）またはそ
の塩をハロゲン化反応に付すことによって製造すること
ができる。本反応は製造例６と同様にして行うことがで
きる。

【００２６】製造法（Ａ）− 化合物（ＩＩＩａ）またはその塩は化合物（ＶＩ）また
はその塩を化合物（Ｖ）と反応させることによって製造
することができる。反応は、通常、慣用の溶媒、たとえ
ば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中
で行われる。これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水との
混合物として使用することができる。反応温度は特に限
定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。

【００２７】製造法（Ｂ） 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＩＩｂ）ま
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
よって製造することができる。本反応は前記製造法
（２）と同様にして行うことができるので、使用する試
剤および反応条件（たとえば溶媒、反応条件など）とし
ては、製造法（２）で説明したものをそのまま挙げるこ
とができる。

【００２８】製造法（Ｃ）− 化合物（ＩＸ）またはその塩は化合物（ＶＩＩ）または
その塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させる
ことによって製造することができる。反応は、通常、慣
用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチ
レン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機
溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親
水性溶媒は水との混合物として使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で
反応は行われる。

【００２９】製造法（Ｃ）− 化合物（ＩＩＩｃ）またはその塩は化合物（ＩＸ）また
はその塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。反応は、通常、慣用の
溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶
媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親水
性溶媒は水との混合物として使用できる。反応温度は特
に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われ
る。

【００３０】製造法（Ｄ） 化合物（ＩＩＩａ）またはその塩は化合物（ＩＩＩｄ）
またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによ
って製造することができる。本脱離反応は製造法（２）
と同様にして行うことができるので、用いる試剤および
反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）としては、製
造法（２）で説明したものをそのまま挙げることができ
る。

【００３１】製造法（Ｅ） 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は化合物（ＩＩＩｅ）ま
たはその塩を加水分解反応に付すことによって製造する
ことができる。本加水分解は前記製造法（２）と同様に
して行うことができるので、用いる試剤および反応条件
（たとえば溶媒、反応温度など）としては、製造法
（２）で説明したものをそのまま挙げることができる。
製造法（１）、（２）および（Ａ）〜（Ｅ）中の目的化
合物、原料化合物ならびにそれらの反応性誘導体の好適
な塩としては化合物（Ｉ）で例示したものと同じものを
挙げることができる。目的化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は新規であって、高い坑菌活性を示
し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の病
原微生物の生育を阻止するので、坑菌剤として有用であ
る。いま、目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化
合物（Ｉ）に属する代表的な化合物の最小発育阻止濃度
（ＭＩＣ）試験データを以下に示す。

【００３２】試験法 試験管内坑菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測定
した。各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中一
夜培養してその１白金耳（生菌数１０⁸個／ｍｌ）を、
各濃度段階の代表的試験化合物を含むハートインフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に接種し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
μｇ／ｍｌで表わした。

【００３３】試験化合物 （１） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２−（フルオロエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）

【００３４】試験結果

【表１】 本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容さ
れる塩を治療目的に使用する場合、当該化合物を活性成
分として、経口投与、非経口投与ないしは外用に適した
有機または無機の固形または液状の賦形剤などの医薬と
して許容される担体と配合した通常の製剤として投与す
る。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤
などの固形の投与形態であってもよく、あるいは溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液状の投与
形態であってもよい。必要に応じ、上記の製剤には各種
助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用される添加
剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コーンスタ
ーチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、
オリーブ油、カカオバター、エチレングリコールなどを
添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量は、年令
その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物の種類な
どによって異なるが、一般に各患者について１日当り約
１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以上を投与
することができる。病原菌による感染症の治療には目的
化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇを
投与することができる。以下の製造例および実施例は、
本発明を説明するために示したものである。

【００３５】製造例１ ジメチルヒドロキシイミノマロナート（２５８ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に１−ブ
ロモ−２−フルオロエタン（２０３ｍｇ）とトリエチル
アミン（１６２ｍｇ）を加える。６０℃で２．５時間撹
拌後、溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）
の混合物に注ぐ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、真空下蒸発操作に付す。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒、ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付して、ジメチル２
−フルオロエトキシイミノマロナート（１５０ｍｇ）を
得る。 IR（ニート）: 2960, 1760, 1700, 1610, 1440 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.90 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.45-4.
50 (1H,m), 4.50-4.70(2H,m), 4.75-4.85 (1H,m)

【００３６】製造例２ ジメチル２−フルオロエトキシイミノマロナート（１２
２ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に氷冷下２８
％アンモニア水を加える。同温で３０分間撹拌後、溶液
を酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、濃塩酸でｐＨ７．０
に調整する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、真空下蒸発操作に付して、（Ｚ）−メ
チル２−カルバモイル−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）アセタート（９４ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3450, 3200, 1740, 1690 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.92 (3H,s), 4.40-4.45 (1H,m), 4.
50-4.60 (2H,m),4.75-4.80 (1H,m), 5.93 (1H,br s),
6.45 (1H,br s)

【００３７】製造例３ （Ｚ）−メチル２−カルバモイル−２−（２−フルオロ
エトキシイミノ）アセタート（６０ｍｇ）のピリジン
（６００ｍｌ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１２０ｍ
ｌ）を氷冷下に加える。室温で４０分間撹拌後、溶液を
酢酸エチルと水の混合物に注ぐ。有機層を１Ｎ塩酸およ
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真
空下蒸発操作に付して、（Ｚ）−メチル２−シアノ−２
−（２−フルオロエトキシイミノ）アセタート（８８ｍ
ｇ）を得る。 IR（ニート）: 2980, 2260, 1750, 1560, 1450 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.92 (3H,s), 4.59 (2H,s), 4.70-4.
75 (1H,m), 4.80-4.85(1H,m)

【００３８】製造例４ （Ｚ）−メチル２−シアノ−２−（２−フルオロエトキ
シイミノ）アセタート（１．７４ｇ）のメタノール（４
４ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノー
ル（９６５ｍｌ）を加える。室温で３０分間撹拌後、メ
タノールを留去し、残留物を酢酸エチルと水の混合物に
注ぐ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発
操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離溶媒、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）
に付して、（Ｚ）−メチル３−イミノ−３−メトキシ−
２−（２−フルオロエトキシイミノ）プロピオナート
（０．８０ｇ）を得る。 IR（ニート）: 3320, 2960, 1740, 1660 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 3.90 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.35-4.
40 (1H,m), 4.45-4.55(2H,m), 4.75-4.80 (1H,m), 8.26
(1H,br s)

【００３９】製造例５ （Ｚ）−メチル３−イミノ−３−メトキシ−２−（２−
フルオロエトキシイミノ）プロピオナート（７９０ｍ
ｇ）のメタノール（１７．４ｍｌ）溶液に塩化アンモニ
ウム（６１５ｍｇ）を加える。５時間還流下に撹拌し、
混合物を酢酸エチルに注ぐ。析出物を濾去し、濾液を真
空下蒸発操作に付し、ジエチルエーテルで粉末化して、
（Ｚ）−メチル２−アミジノ−２−（２−フルオロエト
キシイミノ）アセタート塩酸塩（６６０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3100, 1750, 1680, 1605 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.87 (3H,s), 4.50-4.55 (1H,m),
4.60-4.70 (2H,m),4.85-4.90 (1H,m), 9.66 (3H,br s)

【００４０】製造例６ （Ｚ）−メチル２−アミジノ−２−（２−フルオロエト
キシイミノ）アセタート塩酸塩（６４０ｍｇ）のメタノ
ール（８．０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６５４ｍ
ｇ）と臭素（４４９ｍｇ）を−１５℃で加える。混合物
を同温で１５分間撹拌後、チオシアン酸カリウム（２７
３ｍｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）溶液を撹拌下−１
５℃で加える。−５℃で２時間撹拌後、メタノールを留
去し、残留物を酢酸エチルと水の混合物に注ぐ。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真
空下蒸発操作に付す。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）に付して、メチル２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−フルオロ
エトキシイミノ）アセタート（シン異性体）（３２０ｍ
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 3250, 3100, 1740, 1620 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.83 (3H,s), 4.35-4.40 (1H,m),
4.50-4.55 (2H,m),4.75-4.80 (1H,m), 8.26 (2H,s)

【００４１】製造例７ メチル２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）ア
セタート（シン異性体）（１２．１ｇ）のメタノール
（３５０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１９
５ｍｌ）を加える。５０℃で３０分間撹拌後、メタノー
ルを留去する。残留物を酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ンおよび水の混合物に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調
整する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸
発操作に付し、ジイソプロピルエーテルで粉末化して、
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸（シ
ン異性体）（９．３１ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 3150, 1700, 1620, 1540 cm
^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.30-4.35 (1H,m), 4.45-4.55 (2
H,m), 4.75-4.80 (1H,m), 8.22 (1H,s)

【００４２】製造例８ 五塩化燐（２．８０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）
溶液を室温で２０分間撹拌する。この溶液に撹拌下−５
℃で２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体）（３．０ｇ）を加える。混合物を同温で
１．５時間撹拌後、ジイソプロピルエーテル（９０ｍ
ｌ）を加え、粉末化して、塩化２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−フル
オロエトキシイミノ）アセチル塩酸塩（シン異性体）
（２．２２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3250, 1780, 1635 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.30-4.35 (1H,m), 4.45-4.55 (2
H,m), 4.75-4.80 (1H,m), 11.4 (2H,br s)

【００４３】製造例９ 塩化ｐ−トルエンスルホニル（２５．５６ｇ）と水（４
２．７ｍｌ）の混合物に２，２−ジフルオロエタノール
（１０．０ｇ）と水酸化ナトリウム（５．８５ｇ）の水
（２３．２ｍｌ）溶液を加える。５０℃で１．５時間撹
拌後、溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぐ。有機層
を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下蒸発操作に付して２，２−ジフルオロエチ
ルｐ−トルエンスルホナート（２５．８４ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1595, 1180 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.44 (3H,s), 4.35 (2H,dt,J=2.8H
z, 15.1Hz), 6.25(1H,tt,J=2.8Hz, 53.3Hz), 7.51 (2H,
d,J=8Hz), 7.83 (2H,J=8.0Hz)

【００４４】製造例１０ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１６３ｍｇ）と１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（１６７
ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）
溶液に２，２−ジフルオロエチルｐ−トルエンスルホン
酸（２６０ｍｇ）を加える。９０℃で３時間撹拌後、溶
液を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合物
に注ぐ。有機層を分離し、飽和食塩水で二回洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発操作に付す。残留
物をイソプロピルエーテルから再結晶して、Ｎ−（２，
２−ジフルオロエトキシ）フタルイミド（１４１ｍｇ）
を得る。 IR（ヌジョール）: 1800, 1740, 1720 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 4.38 (2H,dt,J=4.2Hz, 12.7Hz), 6.2
3 (1H,tt,J=4.2Hz,54.5Hz), 7.7-8.0 (4H,m)

【００４５】製造例１１ Ｎ−（２，２−ジフルオロエトキシ）フタルイミド（５
４５ｍｇ）のエタノール（２．４ｍｌ）溶液にヒドラジ
ン水和物（１２０ｍｇ）を加える。混合物を５分間還流
下撹拌後、析出物を濾取して、Ｏ−（２，２−ジフルオ
ロエチル）ヒドロキシルアミン（化合物Ａ）を得る。別
に、水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ）の水（３．０ｍ
ｌ）溶液にＳ−メチル２−（５−ホルムアミド−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−オキソ−チ
オアセタート（７７６ｍｇ）を加える。室温で１時間撹
拌後、氷冷下６Ｎ塩酸で溶液をｐＨを７．０に調整す
る。冷溶液に先に得られた化合物Ａのエタノール溶液を
加える。６Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整後、混合物を室温
で３．５時間撹拌する。析出物を濾去し、エタノールを
真空下留去して得られた溶液をｐＨ７．０で酢酸エチル
で洗浄する。溶液を氷冷下６Ｎ塩酸でｐＨ０．９に調整
し、得られた析出物を濾取し、冷水で洗浄して、２−
（５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体）（２２０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 1720, 1685 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.50 (1H,br s), 4.53 (2H,dt,J=
3.6Hz, 14.7Hz), 6.29(1H,tt,J=3.6Hz, 54.3Hz), 8.85
(1H,s), 13.57 (1H,s)

【００４６】製造例１２ 水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液に
２−（５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体）（５６０ｍｇ）を加える。５０
℃で３０分間撹拌後、溶液を室温に戻し、１Ｎ塩酸でｐ
Ｈ７．０に調整し、酢酸エチルで洗浄する。溶液を１Ｎ
塩酸でｐＨ０．９に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下蒸発操作に付
して、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体）（３７０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 3400, 1720, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.46 (2H,dt,J=3.6Hz, 14.7Hz),
6.24 (1H,tt,J=3.6Hz,54.4Hz), 8.24 (2H,s)

【００４７】製造例１３ 製造例８と同様にして下記の化合物を得る。 塩化２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）アセチル塩酸塩（シン異性体）

【００４８】製造例１４ 製造例９と同様にして下記の化合物を得る。 ２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル Ｐ−ト
ルエンスルホナート NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.44 (3H,s), 4.94 (2H,t,J=13.1H
z), 7.52 (2H,d, J=8.1Hz), 7.88 (2H,d,J=8.1Hz)

【００４９】製造例１５ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキ
シ）フタルイミド IR（ヌジョール）: 1780, 1740 cm^-1 NMR (CDCl₃,δ) : 4.66 (2H,t,J=12.9Hz), 7.7-8.0 (4
H,m)

【００５０】製造例１６ 製造例１１と同様にして下記の化合物を得る。 ２−（５−ホルムアミド−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロポキシイミノ）酢酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3250, 1730, 1690 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.38 (1H,br s), 5.05 (2H,t,J=1
3.7Hz), 8.86 (1H,s),13.53 (1H,s)

【００５１】製造例１７ 製造例１２と同様にして下記の化合物を得る。 ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプ
ロポキシイミノ）酢酸（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1710, 1620 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.60 (1H,br s), 4.98 (2H,t,J=1
3.4Hz), 8.27 (2H,s)

【００５２】製造例１８ 製造例８と同様にして下記の化合物を得る。 塩化２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオ
ロプロポキシイミノ）アセチル塩酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1750, 1630 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.98 (2H,t,J=13.6Hz), 14.12 (2
H,br s)

【００５３】製造例１９ ジメチルヒドロキシイミノマロナート（１．６１ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）溶液に２−
ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．７４ｇ）と炭
酸カリウム（１．６６ｇ）を加える。混合物を５０℃で
３時間撹拌後、水と酢酸エチルの混合物に注ぐ。溶液を
６Ｎ塩酸でｐＨ８．０に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出物を飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して、ジメチル２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノマロナート（１．３９ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.91 (3H,s), 3.92 (3H,s), 4.46 (2
H,dt,J=4.2Hz,J=13.0Hz), 6.00 (1H,tt,J=4.2Hz, J=54.
8Hz) IR（薄層）: 1740, 1610, 1440, 1350, 1270 cm^-1

【００５４】製造例２０ ジメチル２，２−ジフルオロエトキシイミノマロナート
（１．３７ｇ）のメタノール（５．６ｍｌ）溶液に氷冷
下２８％アンモニア水溶液（１．４５ｍｌ）を加える。
氷冷下１時間撹拌後、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ７．０に調
整後、メタノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチル
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、
（Ｚ）−メチル２−カルバモイル−２−（２，２−ジフ
ルオロエトキシイミノ）アセタート（１．１１ｇ）を得
る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.92 (3H,s), 4.41 (2H,dt,J=4.2Hz,
J=13.0Hz), 5.98(1H,tt,J=4.2Hz, J=54.7Hz), 5.97 (1
H,br s), 6.42 (1H,br s) IR（ヌジョール）: 3350, 3230, 1750, 1680, 1300 cm
^-1

【００５５】製造例２１ （Ｚ）−メチル２−カルバモイル−２−（２，２−ジフ
ルオロエトキシイミノ）アセタート（１．０９ｇ）のピ
リジン（１０．９ｍｌ）溶液に氷冷下無水トリフルオロ
酢酸（２．１８ｍｌ）を加える。室温で４０分間撹拌
後、溶液を水と酢酸エチルの混合物に注ぎ、酢酸エチル
で抽出する。抽出物を１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で三回順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮して、（Ｚ）−メチル２−シア
ノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセタ
ート（０．９７ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.94 (3H,s), 4.57 (2H,dt,J=4.2Hz,
J=12.9Hz), 6.03(1H,tt,J=4.2Hz, J=54.5Hz) IR（薄層）: 2220, 1750, 1560, 1440, 1260 cm^-1

【００５６】製造例２２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１９ｍｇ）のジクロ
ロメタン（２．１ｍｌ）溶液に１０℃でオキシ塩化燐
（３９９ｍｇ）を加える。１０℃で３０分間撹拌後、溶
液を−１０℃に冷却する。冷溶液に（Ｚ）−メチル２−
カルバモイル−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）アセタート（４２０ｍｇ）とピリジン（７９１ｍ
ｇ）を順次−１０〜−５℃で加える。混合物を同温で１
時間撹拌後、水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出す
る。ジクロロメタン溶液を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して、（Ｚ）−メチル２−シアノ−２
−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセタート
（３８１ｍｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.94 (3H,s), 4.57 (2H,dt,J=4.2Hz,
J=12.9Hz), 6.03(1H,tt,J=4.2Hz, 54.5Hz) IR（薄層）: 2220, 1750, 1560, 1440, 1260 cm^-1

【００５７】製造例２３ （Ｚ）−メチル２−シアノ−２−（２，２−ジフルオロ
エトキシイミノ）アセタート（１．０ｇ）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液にナトリウムメチラート（メタノール
中２８％）（５２１μｌ）を氷冷下に加える。氷冷下に
３０分間撹拌後、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ７．０に調整
後、メタノールを減圧留去する。残留物を酢酸エチルに
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、
（Ｚ）−メチル２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）−３−イミノ−３−メトキシプロピオナート（０．
６４ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.88 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.40 (2
H,dt,J=4.2Hz,J=13.0Hz), 5.98 (1H,tt,J=4.2Hz, J=54.
9Hz), 8.25 (1H,br s) IR（薄層）: 3300, 2950, 1740, 1650, 1440, 1290 cm
^-1

【００５８】製造例２４ （Ｚ）−メチル２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）−３−イミノ−３−メトキシプロピオナート（４４
８ｍｇ）のメタノール（６．７ｍｌ）溶液に塩化アンモ
ニウム（３２１ｍｇ）を加える。混合物を６０℃で２時
間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍｌ）に注ぐ。不溶物を濾
去し、濾液を減圧濃縮する。残留物にジイソプロピルエ
ーテル（１３ｍｌ）を注ぐ。得られた結晶を濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して、（Ｚ）−メ
チル２−アミジノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ
イミノ）アセタート塩酸塩（０．３２ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.87 (3H,s), 4.66 (2H,dt,J=3.5H
z, J=14.5Hz), 6.45(1H,tt,J=3.5Hz, J=54.1Hz), 9.73
(3H,br s) IR（ヌジョール）: 3250, 2920, 1750, 1680 cm^-1

【００５９】製造例２５ （Ｚ）−メチル２−アミジノ−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノ）アセタート塩酸塩（２．１ｇ）のメ
タノール（２１ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．９
９ｇ）と臭素（１．３７ｇ）を−１３℃で加える。溶液
を−１３〜−１０℃で１５分間撹拌後、チオシアン酸カ
リウム（８３１ｍｇ）のメタノール（８．３ｍｌ）溶液
を−１０℃で加える。室温で一夜撹拌後、溶液を酢酸エ
チルと水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル（４０ｇ；溶離溶
媒、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）カラムクロマ
トグラフィーに付して、メチル２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２−
ジフルオロエトキシイミノ）アセタート（シン異性体）
（０．６４ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.84 (3H,s), 4.50 (2H,dt,J=3.5H
z, J=14.7Hz), 0.25(1H,tt,J=3.5Hz, J=54.3Hz), 8.29
(2H,br s) IR（ヌジョール）: 3100, 1740, 1630, 1540 cm^-1

【００６０】製造例２６ メチル２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）アセタート（シン異性体）（２６６ｍｇ）の水（４
ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を加
える。室温で２時間撹拌後、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ３．
６に調整し、酢酸エチルで洗浄する。水層を６Ｎ塩酸で
ｐＨ１．０に調整し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）酢酸（シン異
性体）（０．２１ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.46 (2H,dt,J=3.6Hz, J=14.7Hz),
6.24 (1H,tt,J=3.6Hz, J=54.4Hz), 8.24 (2H,s) IR（ヌジョール）: 3300, 1710, 1620 cm^-1

【００６１】製造例２７ オキシドイミノプロパンジニトリルナトリウム塩（１．
１７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）
溶液に２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．７
４ｇ）を加える。８５℃で９時間撹拌後、混合物を水と
ジイソプロピルエーテルの混合物に注ぎ、ジイソプロピ
ルエーテルで抽出する。抽出物を飽和食塩水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、２，２
−ジフルオロエトキシイミノプロパンジニトリル（３７
８ｍｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 4.72 (2H,dt,J=3.9Hz, J=12.8Hz),
6.06 (1H,tt,J=3.9Hz,J=54.0Hz) IR（薄層）: 2250, 1530, 1250 cm^-1

【００６２】製造例２８ 塩化アンモニウム（３２１ｍｇ）、２８％アンモニア水
溶液（１．３４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（０．６ｍｌ）の混合物に２，２−ジフルオロエト
キシイミノプロパンジニトリル（３１８ｍｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）溶液を−７℃で
加える。−５〜−７℃で３０分間撹拌後、溶液を水とジ
クロロメタンの混合物に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽
出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸
発操作に付す。残留物にジイソプロピルエーテル（５ｍ
ｌ）と酢酸（１８０ｍｇ）を加える。得られた結晶を濾
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥して、
（Ｚ）−２−アミジノ−２−（２，２−ジフルオロエト
キシイミノ）エタンニトリル酢酸塩（３４２ｍｇ）を得
る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.91 (3H,s), 4.69 (2H,dt,J=3.5H
z, J=14.6Hz), 6.43(1H,tt,J=3.5Hz, J=54.1Hz), 7.38
(3H,br s) IR（ヌジョール）: 3150, 1660, 1570 cm^-1

【００６３】製造例２９ （Ｚ）−２−アミジノ−２−（２，２−ジフルオロエト
キシイミノ）エタンニトリル酢酸塩（１．５７ｇ）のメ
タノール（１５．７ｍｌ）溶液にトリエチルアミン
（１．５５ｇ）と臭素（１．０６ｇ）を−１３℃で加え
る。溶液を−１３〜−１０℃で１５分間撹拌後、チオシ
アン酸カリウム（６４６ｍｇ）のメタノール（６．５ｍ
ｌ）溶液を−１０℃で加える。溶液を−５〜−１０℃で
１時間撹拌後、得られた結晶を濾取し、冷水で洗浄し
て、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミ
ノ）エタンニトリル（シン異性体）（９７５ｍｇ）を得
る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.76 (2H,dt,J=3.2Hz, J=14.9Hz),
6.38 (1H,tt,J=3.3Hz, J=53.8Hz), 8.44 (2H,s) IR（ヌジョール）: 3450, 3300, 3150, 1640, 1550 cm
^-1

【００６４】製造例３０ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）エ
タンニトリル（シン異性体）（２３３ｍｇ）と水（１ｍ
ｌ）の混合物に水酸化ナトリウム（２００ｍｇ）を加え
る。６０℃で５時間撹拌後、溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ４．
０に調整し、酢酸エチルで洗浄する。水溶液を６Ｎ塩酸
でｐＨ１．０に調整し、酢酸エチルで２回抽出する。抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体）（１９２ｍｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.46 (2H,dt,J=3.6Hz, 14.7Hz),
6.24 (1H,tt,J=3.6Hz,54.4Hz), 8.24 (2H,s)

【００６５】製造例３１ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体）（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（１００ｍｌ）溶液に塩化メタンスルホニル
（６．１４ｍｌ）と炭酸カリウム（５．４８ｇ）を撹拌
下５℃で滴下し、同温でさらに１．５時間撹拌を続け
る。反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍｌ）、６Ｎ塩
酸（４ｍｌ）および冷水（１．４ｌ）の混合物に注ぐ。
有機層を分離し、水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮して結晶を得る。これを濾取
し、乾燥して、メタンスルホン酸２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２，
２−ジフルオロエトキシイミノ）酢酸無水物（シン異性
体）（９．２ｇ）を得る。(m.p 125〜128℃) IR （ヌジョール）: 3430, 3230, 1785, 1605, 1530 cm
^-1 NMR (CD₃COCD₃,δ) : 3.68 (3H,s), 4.62 (2H,dt,J=3.7
Hz, J=14.1Hz),6.27 (1H,tt,J=3.7, J=54.6Hz), 7.84
(2H,br s)

【００６６】製造例３２ ジメチルマロナート（３０６ｇ）と水（９１８ｍｌ）の
混合物に亜硝酸ナトリウム（１９２ｇ）と酢酸（２７９
ｇ）を加える。室温で１時間撹拌後、混合物を３５℃で
２０時間撹拌する。溶液をジクロロエタンに注ぎ、ジク
ロロメタンで２回抽出する。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物にトルエン（６００ｍ
ｌ）を加え、溶液を減圧濃縮して、ジメチルヒドロキシ
イミノマロナート（３１７．７ｇ）を得る。 NMR (CDCl₃,δ) : 3.90 (3H,s), 3.94 (3H,s), 9.60 (1
H,br s)

【００６７】実施例１ （１）７β−アミノ−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート塩酸塩（１ｇ）
とＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（５ｇ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）溶液に塩化２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−フルオ
ロメトキシイミノアセチル塩酸塩（シン異性体）を氷冷
下に加える。混合物を同温で撹拌後、酢酸エチルに注
ぐ。得られた析出物を濾取し、水に溶解し、重炭酸ナト
リウム水溶液でｐＨ３に調整する。溶液をダイヤイオン
ＨＰ−２０（商標：三菱化成工業（株））を用いるカラ
ムクロマトグラフィーに付し、１０％イソプロピルアル
コールで溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、凍
結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−フルオロメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（６５１ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1760, 1650, 1595 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.12 & 3.34 (2H,ABq,J=17.3Hz),
4.01 (2H,m), 4.24(1H,m), 4.50 (1H,m), 5.03 (2H,m),
5.04 (1H,d,J=4.6Hz), 5.65 (1H,dd,J=4.6Hz, 8.3Hz),
5.77 (2H,d,J=54.5Hz), 5.87 (1H,d,J=3.0Hz),8.00 (1
H,br s), 8.24 (1H,d,J=3.0Hz), 8.27 (2H,br s), 8.71
(1H,d,J=8.3Hz) 実施例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド］−３−［５−アミノ−１−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3200, 1760, 1650, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 & 3.21 (2H,d,J=17.0Hz), 3.
59 (2H,m), 4.35 (2H,m), 5.03 (1H,d,J=4.9Hz), 5.13
(2H,m), 5.64 (1H,d,J=8.3Hz), 5.77(2H,d,J=52.0Hz),
5.81 (1H,d,J=3.2Hz), 7.30 (2H,br s), 8.10 (1H,d,J=
3.2Hz), 8.23 (2H,br s), 9.73 (1H,d,J=8.3Hz)

【００６８】（３）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−フル
オロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−アミ
ノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピラゾリオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体） IR（ヌジョール）: 1765, 1590, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.93 & 3.20 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.59 (2H,m), 4.25-4.30 (2H,m), 4.40-4.60 (3H,m),
4.75-4.80 (1H,m), 5.02 (1H,d,J=4.8Hz), 5.04 & 5.23
(2H,ABq,J=15.0Hz), 5.65 (1H,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 5.
82 (1H,d,J=3.0Hz), 7.30 (2H,br s), 8.10 (1H,d,J=3.
0Hz),8.19 (2H,br s), 9.57 (1H,d,J=8.4Hz) （４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1600, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.12 & 3.33 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.95-4.05 (2H,m),4.15-4.25 (2H,m), 4.40-4.55 (3H,
m), 4.75-4.80 (1H,m), 4.98 & 5.08(2H,ABq,J=15.5H
z), 5.02 (1H,d,J=4.8Hz), 5.64 (1H,dd,J=4.8Hz,8.4H
z), 5.87 (1H,d,J=3.0Hz), 7.94 (1H,br s), 8.20 (2H,
br s), 8.23(1H,d,J=3.0Hz), 9.55 (1H,d,J=8.4Hz)

【００６９】（５）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−フル
オロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1775, 1620, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.03 (2H,br s), 3.04 & 3.20 (2
H,ABq,J=17.0Hz),4.00-4.25 (4H,m), 4.25-4.30 (1H,
m), 4.40-4.45 (1H,m), 4.50-4.55(1H,m), 4.75-4.80
(1H,m), 5.01 (1H,d,J=4.8Hz), 4.94 & 5.29 (2H,ABq,J
=15.1Hz), 5.63 (1H,dd,J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.80 (1H,d,
J=3.0Hz),8.06 (1H,br s), 8.08 (1H,d,J=3.0Hz), 8.19
(2H,br s), 9.55 (1H,d,J=8.4Hz) （６）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド］−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−
１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1770, 1620, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.03 (2H,m), 3.05 & 3.21 (2H,AB
q,J=17.0Hz), 3.26(2H,m), 4.15 (2H,m), 4.97 & 5.28
(2H,ABq,J=15.0Hz), 5.03 (1H,d,J=4.8Hz), 5.64 (1H,d
d,J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.76 (2H,d,J=50.0Hz),5.80 (1H,
d,J=3.0Hz), 8.03 (1H,br s), 8.08 (1H,d,J=3.0Hz),
8.25(1H,br s), 9.69 (1H,d,J=8.4Hz)

【００７０】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２８ｍｌ）とオキシ
塩化燐（４００ｍｌ）の酢酸エチル（８．５ｍｌ）中混
合物を５℃で０．５時間撹拌する。これに氷冷撹拌下２
−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（８５０ｍｇ）を加え、混合物を５℃で３０
分間撹拌する。別に、７β−アミノ−３−［２，３−ジ
ヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート塩
酸塩（８３６ｍｇ）をＮ−（トリメチルシリル）アセト
アミド（２．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８ｍｌ）−テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に溶解
する。この溶液に先に得られた溶液を０℃で加え、混合
物を５℃で１．５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物に注ぐ。有機
層を分離し、水と食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下蒸発操作に付す。残留物をジイソプロピ
ルエーテルで粉末化して、７β−［２−（５−トリチル
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−
［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（１．６５ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.42 (2H,br s), 4.03-4.08 (2H,
m), 4.09-4.15 (2H,m),5.11 (2H,br s), 5.18 (1H,d,J=
5Hz), 5.85 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 5.94(1H,d,J=3Hz),
7.12 (1H,t,J=70Hz), 7.10-7.23 (15H,m), 8.15 (1H,d,
J=3Hz), 9.86 (1H,d,J=8Hz), 10.18 (1H,br s)

【００７１】実施例３ ７β−［２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−ジフルオロメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−（１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（０．２５ｇ）のメタノール（１．２５ｍｌ）溶液に撹
拌下濃塩酸（０．１７ｍｌ）を加える。溶液を３０℃で
２時間撹拌する。これに酢酸エチル（３０ｍｌ）と水
（３０ｍｌ）の混合物を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ３．０に
調整する。水層を分離し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗
浄後、ダイヤイオンＨＰ−２０を用いるカラムクロマト
グラフィーに付して１０％イソプロピルアルコール水溶
液で溶出し、目的画分を凍結乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（１５０ｍｇ）を
得る。 IR（ヌジョール）: 1760, 1660, 1600, 1520 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.30 & 3.48 (2H,ABq,J=18Hz), 4.13-
4.40 (4H,m), 4.80-5.08 (2H,m), 5.26 (1H,d,J=5Hz),
5.85 (1H,d,J=3Hz), 5.88 (1H,d,J=5Hz), 6.99 (1H,t,J
=70Hz), 7.95 (1H,d,J=3Hz)

【００７２】実施例４ （１）五塩化燐（６８６ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍ
ｌ）溶液を室温で２０分間撹拌する。この溶液に２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミ
ノ）酢酸（シン異性体）（８１０ｍｇ）を撹拌下−１０
℃で加える。同温で１時間撹拌後、氷冷下に溶媒を減圧
留去して、塩化２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２，２，２−トルフルオ
ロエトキシイミノ）アセチル（シン異性体）（化合物
Ｉ）を得る。別に、７β−アミノ−３−［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート塩酸塩（１０
３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．３ｍｌ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．３ｍｌ）溶液に
Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（４．９２ｇ）
を加える。３５℃で１５分間撹拌後、溶液を５℃に冷却
する。冷溶液に先に得られた化合物（Ｉ）のテトラヒド
ロフラン（６ｍｌ）溶液を加える。氷冷下１時間撹拌
後、溶液を酢酸エチル（４００ｍｌ）に注ぎ、粉末化し
て粗製物を得る。これをｐＨ４で酸性アルミナ（１２ｍ
ｌ）（溶離溶媒、水）とｐＨ３．０でダイヤイオンＨＰ
−２０（５５ｍｌ）（溶離溶媒、１０％イソプロピルア
ルコール水溶液）を用いるカラムクロマトグラフィーに
付す。溶出液を真空下蒸発操作に付し、凍結乾燥して、
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（６１０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1760, 1590, 1530 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 & 3.20 (2H,ABq,J=17.1Hz),
3.58 (2H,m), 4.20-4.60 (2H,m), 4.60-4.90 (2H,m),
5.02 (1H,d,J=4.8Hz), 5.05 & 5.22(2H,ABq,J=15.2Hz),
5.64 (1H,dd,J=8.4Hz, 4.8Hz), 5.81 (1H,d,J=3.1Hz),
7.30 (2H,br s), 8.10 (1H,d,J=3.1Hz), 8.22 (2H,br
s),9.70 (1H,d,J=8.4Hz) 実施例４−（１）と同様にして下記の化合物を得る。

【００７３】（２）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２
−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1600, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.10 & 3.34 (2H,ABq,J=17.1Hz),
3.85-4.10 (2H,m),4.10-4.40 (1H,m), 4.40-4.60 (1H,
m), 4.65-4.90 (2H,m), 4.97 & 5.08(2H,ABq,J=15.1H
z), 5.02 (1H,d,J=4.8Hz), 5.63 (1H,dd,J=8.4Hz,4.8H
z), 5.87 (1H,d,J=3.0Hz), 7.91 (1H,br s), 8.23 (2H,
br s),8.24 (1H,d,J=3.0Hz), 9.65 (1H,d,J=8.4Hz) （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，５，
６，７−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1775, 1620, 1540 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.03 (2H,m), 3.02 & 3.20 (2H,AB
q,J=17.1Hz), 3.25(2H,m), 4.14 (2H,m), 4.65-4.95 (2
H,m), 5.00 (1H,d,J=4.8Hz), 4.95& 5.28 (2H,ABq,J=1
5.1Hz), 5.62 (1H,dd,J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.80 (1H,d,J=
3.2Hz), 8.01 (1H,br s), 8.08 (1H,d,J=3.2Hz), 8.23
(2H,br s),9.65 (1H,d,J=8.4Hz)

【００７４】実施例５ 実施例１−（１）および実施例４−（１）と同様にして
下記の化合物を得る。 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1600, 1520 cm^-1 NMR (D₂O,δ), 3.13 & 3.38 (2H,ABq,J=17.8Hz), 3.86
(2H,m), 4.35 (2H,m),4.56 (2H,dt,J=3.6Hz, 14.3Hz),
4.95 & 5.12 (2H,ABq,J=14.8Hz), 5.20(1H,d,J=4.7Hz),
5.86 (1H,d,J=4.7Hz), 5.98 (1H,d,J=3.3Hz), 6.20(1
H,tt,J=3.6Hz, 54.4Hz), 7.91 (1H,d,J=3.3Hz)

【００７５】（２）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２−
ジフルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1600, 1520 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.27 & 3.50 (2H,ABq,J=17.7Hz), 4.10
-4.40 (4H,m), 4.56(2H,dt,J=3.6Hz, 14.3Hz), 4.95 &
5.13 (2H,ABq,J=15.4Hz), 5.24 (1H,d,J=4.8Hz), 5.86
(1H,d,J=3.2Hz), 5.88 (1H,d,J=4.8Hz), 6.20 (1H,tt,J
=3.6Hz, 54.4Hz), 7.95 (1H,d,J=3.2Hz) （３）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（４，５，６，７−
テトラヒドロ−１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） IR（ヌジョール）: 1760, 1610, 1520 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 2.13 (2H,m), 3.19 & 3.34 (2H,ABq,J=
17.7Hz), 3.35 (2H,m), 4.07 (2H,m), 4.55 (2H,dt,J=
3.6Hz, 14.3Hz), 4.90 & 5.25 (2H,ABq,J=16.1Hz), 5.2
2 (1H,d,J=4.8Hz), 5.81 (1H,d,J=3.4Hz), 5.90(1H,d,J
=4.8Hz), 6.20 (1H,tt,J=3.6Hz, 54.4Hz), 7.78 (1H,d,
J=3.4Hz)

【００７６】（４）７β−［２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２，
３，３，３−ペンタフルオロプロポキシイミノ）アセト
アミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−
アミノ−２−ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 3170, 1770, 1600 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.92 & 3.19 (2H,ABq,J=17.2Hz),
3.59 (2H,m), 4.2-4.5(2H,m), 4.7-5.0 (2H,m), 5.02
(1H,d,J=4.8Hz), 5.04 & 5.21 (2H,ABq,J=15.8Hz), 5.6
3 (1H,dd,J=4.8Hz, 8.4Hz), 5.81 (1H,d,J=3.2Hz),7.29
(2H,br s), 8.09 (1H,d,J=3.2Hz), 8.23 (2H,br s),
9.65 (1H,d,J=8.4Hz) （５）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−（２，２，３，３，３−ペ
ンタフルオロプロポキシイミノ）アセトアミド］−３−
［２，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 3300, 1770, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.12 & 3.33 (2H,ABq,J=17.2Hz),
4.01 (2H,t,J=7.7Hz),4.23 (1H,t,J=8.5Hz), 4.48 (1H,
t,J=8.1Hz), 4.7-5.0 (2H,m), 5.01(1H,d,J=4.8Hz), 4.
99 & 5.08 (2H,ABq,J=15.5Hz), 5.64 (1H,dd,J=4.8Hz,
8.4Hz), 5.87 (1H,d,J=3.2Hz), 7.96 (1H,br s), 8.23
(1H,d,J=3.2Hz), 8.25 (2H,br s), 9.63 (1H,d,J=8.4H
z)

【００７７】実施例６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（２ｇ）
を０．１モル硫酸（３４．９ｍｌ）に溶解し、これを凍
結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−（２−
ヒドロキシエチル−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート硫酸塩（シン
異性体）（２．３４ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770, 1660, 1600, 1520 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.20 & 3.33 (2H,ABq,J=18Hz), 3.
61 (2H,br s), 3.98-4.60 (2H+2H,m), 5.10 & 5.31 (2
H,ABq,J=16Hz), 5.20 (1H,d,J=5Hz),5.90 (1H,dd,J=5H
z, 8Hz), 5.92 (1H,d,J=3Hz), 6.20 (1H,tt,J=3.6Hz,5
4.6Hz), 7.32 (2H,br s), 7.98 (1H,d,J=3Hz), 8.19 (2
H,br s), 9.69(1H,d,J=8Hz)

【００７８】実施例７ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエ
チル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（２ｇ）
の４Ｎ塩酸（２ｍｌ）溶液に撹拌下２０℃でアセトニト
リル（８ｍｌ）を加える。同温でさらに２時間撹拌して
結晶を得る。これを濾取し、乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５
−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート塩酸塩（シン異性体）を結晶（１．
４ｇ）として得る。 IR（ヌジョール）: 3230, 3130, 1780, 1705, 1630, 16
05 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.25 & 3.35 (2H,ABq,J=18Hz), 3.
60 (2H,br s), 4.00-4.62 (2H+2H,m), 5.14 & 5.32 (2
H,ABq,J=16Hz), 5.18 (1H,d,J=5Hz),5.90 (1H,dd,J=5H
z, 8Hz), 5.91 (1H,d,J=3Hz), 6.20 (1H,tt,J=3.6Hz,5
4.6Hz), 7.49 (2H,br s), 8.02 (1H,d,J=3Hz), 8.27 (2
H,br s),9.78 (1H,d,J=8Hz)

【００７９】実施例８ テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０．７８ｍｌ）の混合物にオキシ塩化燐
（０．８５ｍｌ）を５℃で加える。５℃で１５分間撹拌
後、これにテトラヒドロフラン（２２ｍｌ）、次いで２
−（５−トリフェニルメチルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−ジフルオロメトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体）（２．２１ｇ）を加え、得られた
溶液を５℃で３０分間撹拌する。これを７β−アミノ−
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−アミノ−２
−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート塩酸塩２水和物（２．０８ｇ）とＮ−（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（９．９６ｇ）のテトラヒドロ
フラン（３１ｍｌ）溶液に７℃で加える。５℃で６０分
間撹拌後、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）、テトラ
ヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の
混合物に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７
に調整する。有機層を分離し、食塩水（１５０ｍｌ）で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発操作に付す。
残留物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をイソプ
ロピルエーテル（８０ｍｌ）に滴下し、得られた粉末を
濾取し、真空乾燥して、７β−［２−（５−トリフェニ
ルメチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−５−アミノ−２
−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（１．０７ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.91 & 3.20 (2H,ABq,J=17.0Hz),
3.60 (2H,m), 4.25-4.30 (2H,m), 5.02 (1H,d,J=4.9H
z), 5.06 & 5.22 (2H,ABq,J=19.5Hz),5.58 (1H,dd,J=4.
9Hz, 8.1Hz), 5.81 (1H,d,J=3.2Hz), 7.18 (1H,t,J=70.
4Hz), 7.20-7.45 (15H,m), 8.09 (1H,d,J=3.2Hz), 9.79
(1H,d,J=8.1Hz), 10.16 (1H,s)

【００８０】実施例９ 実施例８と同様にして下記の化合物を得る。 ７β−［２−（５−トリフェニルメチルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ジフルオロ
メトキシイミノアセトアミド］−３−（４，５，６，７
−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1770 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.90-2.10 (2H,m), 3.10-3.60 (4
H,m), 4.08 (2H,m),4.98 & 5.29 (2H,ABq,J=19.5Hz),
5.04 (1H,d,J=4.8Hz), 5.63 (1H,dd,J=4.8Hz, 8.0Hz),
5.81 (1H,d,J=3.3Hz), 7.18 (1H,t,J=70.1Hz), 7.18-7.
37 (15Hz,m), 8.04 (1H,d,J=3.3Hz), 9.79 (1H,d,J=8.0
Hz), 10.17(1H,s)

【００８１】実施例１０ トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）とアニソール（９．２ｍ
ｌ）の混合物に７β−［２−（５−トリフェニルメチル
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−［１
−（２−ヒドロキシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾ
リオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（１．０６ｇ）を５℃で加える。室温で
２．５時間撹拌後、得られた溶液をイソプロピルエーテ
ル（１２０ｍｌ）に注ぐ。得られた粉末を濾取し、真空
乾燥する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調
整してこの粉末を酢酸エチル（６０ｍｌ）と水（６０ｍ
ｌ）の混合物に溶解する。不溶残渣を除去する。６Ｎ塩
酸でｐＨ４に調整後、水層を分離し、有機溶媒を留去す
る。水溶液をＩＣＮアルミナＡスーパーＩ（商標：アイ
・シー・エヌ・バイオケミカルズ社）（６．４ｇ）を用
いるカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出する。
目的化合物を含む画分を集める。６Ｎ塩酸でｐＨ４に調
整後、水溶液を集め、ＨＰ−２０（商標：三菱化成工業
（株））（６４ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付
す。カラムを水（１９０ｍｌ）で洗浄し、目的化合物を
３０％メタノール水溶液で溶出させ、溶出液を凍結乾燥
して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノ
アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）
−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）（１．２８ｇ）
を得る。 IR（ヌジョール）: 1770 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 3.13 & 3.40 (2H,ABq,J=18.7Hz), 3.88
(2H,m), 4.33 (2H,m), 5.05 & 5.23 (2H,ABq,J=15.2H
z), 5.25 (1H,d,J=4.8Hz), 5.88 (1H,d,J=4.8Hz), 5.97
(1H,d,J=3.3Hz), 6.99 (1H,t,J=69.8Hz), 7.90 (1H,d,
J=3.3Hz)

【００８２】実施例１１ 実施例１０と同様にして下記の化合物を得る。 ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセト
アミド］−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）: 1770 cm^-1 NMR (D₂O,δ) : 2.13 (2H,m), 3.15-3.50 (4H,m), 4.02
-4.14 (2H,m), 4.91& 5.25 (2H,ABq,J=15.9Hz), 5.23
(1H,d,J=4.8Hz), 5.82 (1H,d,J=3.4Hz), 5.89 (1H,d,J=
4.8Hz), 6.99 (1H,t,J=69.8Hz), 7.78 (1H,d,J=3.4Hz)

【００８３】実施例１２ ７β−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−
５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート塩酸塩（３．１ｇ）のアセトニト
リル（３０ｍｌ）−水（１５ｍｌ）溶液を炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ６．０に調整する。得られた溶液に
メタンスルホン酸２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエ
トキシイミノ）酢酸無水物（シン異性体）（３ｇ）を撹
拌下５℃で加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５．
０〜６．５に調整しながら同温でさらに１．５時間撹拌
を続ける。反応混合物を蒸発操作に付して有機溶媒を除
去する。水溶液をＳＰ−２０５（商標：三菱化成工業
（株））（７５ｍｌ）カラムクロマトグラフィーに付
す。カラムを水（４００ｍｌ）で洗浄し、目的化合物を
１５％２−プロパノール水溶液で溶出させ、溶出液を凍
結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（３．１ｇ）を得る。 NMR (D₂O,δ) : 3.13 & 3.38 (2H,ABq,J=17.8Hz), 3.86
(2H,m), 4.35 (2H,m), 4.56 (2H,dt,J=3.6Hz, 14.3H
z), 4.95 & 5.12 (2H,ABq,J=14.8Hz),5.20 (1H,d,J=4.7
Hz), 5.86 (1H,d,J=4.7Hz), 5.98 (1H,d,J=3.3Hz),6.20
(1H,tt,J=3.6Hz, J=54.4Hz), 7.91 (1H,d,J=3.3Hz)

【００８４】実施例１３ ７β−アミノ−３−［１−（２−フルオロエチル）−５
−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート塩酸塩（７５６ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（７．６ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（７．６ｍｌ）中懸濁液にＮ−（トリメチルシリル）
アセトアミド（３．９４ｇ）を加える。混合物を３５℃
で１５分間撹拌して澄明溶液を得る。これを５℃に冷却
し、メタンスルホン酸２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオ
ロエトキシイミノ）酢酸無水物（シン異性体）（７９３
ｍｇ）を加える。氷冷下１時間撹拌後、溶液を酢酸エチ
ル（４００ｍｌ）に注ぐ。得られた析出物を集め、真空
乾燥する。析出物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ４．０に調整後、酸性アルミナ（９ｍｌ）を
用いるカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：水）に付
す。溶出液を１Ｎ塩酸でｐＨ３．０に調整し、ダイヤイ
オンＨＰ−２０（４５ｍｌ）カラムクロマトグラフィー
（溶離溶媒：１０％イソプロピルアルコール水溶液）に
付す。溶出液を真空下蒸発操作に付し、凍結乾燥して、
７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−フルオロエチ
ル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（８４０ｍ
ｇ）を得る。 NMR (D₂O,δ) : 3.12 & 3.41 (2H,ABq,J=17.8Hz), 4.4-
5.0 (4H,m), 4.56(2H,dt,J=3.6Hz, 14.3Hz), 5.07 & 5.
17 (2H,ABq,J=14.8Hz), 5.23 (1H,d,J=4.7Hz), 5.83 (1
H,d,J=4.7Hz), 5.97 (1H,d,J=3.3Hz), 6.19 (1H,tt,J=
3.6Hz, 54.4Hz), 7.92 (1H,d,J=3.3Hz) IR（ヌジョール）: 3400, 3200, 1760, 1680, 1600 cm
^-1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小川 恭弘 池田市緑丘２−２−10 (72)発明者 山中 秀昭 枚方市楠葉中之芝２−77−10 (72)発明者 坂根 和夫 川西市見野字山形15

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ² は
   １ないし６個のハロゲンで置換された低級アルキル、Ｒ
   ³ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
   シ（低級）アルキルまたはハロ（低級）アルキルおよび
   Ｒ⁴ は水素、またはＲ³ とＲ⁴ は互いに結合して低級ア
   ルキレンを形成し、Ｒ⁵ は水素またはアミノ保護基を示
   す。］で示される新規セフェム化合物およびその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がアミノ、または適当な置換基を有
   していてもよいアル（低級）アルキルで置換されたアミ
   ノ、Ｒ² が１ないし６個のフッ素で置換された低級アル
   キル、Ｒ³ がヒドロキシ（低級）アルキルまたはフルオ
   ロ（低級）アルキルおよびＲ⁴ が水素、またはＲ³ とＲ
   ⁴ が互いに結合して低級アルキレンを形成し、Ｒ⁵ が水
   素である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ がアミノ、またはモノ（またはジま
   たはトリ）フェニル（低級）アルキルで置換されたアミ
   ノ、Ｒ² が１ないし５個のフッ素で置換された（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ ）アルキル、Ｒ³ がヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
   キルまたはフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルおよびＲ⁴
   が水素、またはＲ³ とＲ⁴ が互いに結合して低級アルキ
   レンを形成し、Ｒ⁵ が水素である請求項２記載の化合
   物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ がアミノ、またはトリチルアミノ、
   Ｒ² が１ないし５個のフッ素で置換された（Ｃ₁ −
   Ｃ₃ ）アルキルである請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がアミノ、Ｒ² がモノ（またはジ）
   フルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₃ ）アルキル、Ｒ³ がヒドロキシ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルまたはフルオロ（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
   アルキル、Ｒ⁴ が水素、Ｒ⁵ が水素である請求項４記載
   の化合物。
6. 【請求項６】 （１）７β−［２−（５−アミノ−１，
   ２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−フルオロメ
   トキシイミノアセトアミド］−３−［５−アミノ−１−
   （２−ヒドロキシエチル）−２−ピラゾリオ］メチル−
   ３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）、
   （２）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−（２−フルオロエトキシイ
   ミノ）アセトアミド］−３−［５−アミノ−１−（２−
   ヒドロキシエチル）−２−ピラゾリオ］メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシラート（シン異性体）、（３）
   ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
   ル−３−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシイ
   ミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒドロキシエ
   チル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチル−３−セ
   フェム−４−カルボキシラート・塩酸塩（シン異性体）
   および（４）７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−
   チアジアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジフルオ
   ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−
   フルオロエチル）−５−アミノ−２−ピラゾリオ］メチ
   ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
   体）よりなる群から選ばれる請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 （１）一般式： 【化２】 （式中、Ｒ³ はヒドロキシ（低級）アルキル、保護され
   たヒドロキシ（低級）アルキルまたはハロ（低級）アル
   キルおよびＲ⁴ は水素、またはＲ³ とＲ⁴ は互いに結合
   して低級アルキレンを形成し、Ｒ⁵ は水素またはアミノ
   保護基を示す。）で示される化合物またはアミノ基にお
   けるその反応性誘導体またはその塩を、一般式： 【化３】 （式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ² は
   １ないし６個のハロゲンで置換された低級アルキルを示
   す。）で示される化合物またはカルボキシ基におけるそ
   の反応性誘導体またはその塩と反応させて、一般式： 【化４】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ
   前と同じ意味。）で示される化合物またはその塩を得る
   か、または（２）一般式： 【化５】 （式中、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ前と同
   じ意味であり、Ｒ¹ _aは保護されたアミノを示す。）で示
   される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に
   付して、一般式： 【化６】 （式中、Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ前と同
   じ意味である。）で示される化合物またはその塩を得る
   ことを特徴とする一般式： 【化７】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ ，Ｒ⁴ およびＲ⁵ はそれぞれ
   前と同じ意味である。）で示される新規セフェム化合物
   またはその塩の製造法。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物またはその医薬と
   して許容される塩を有効成分として医薬とし許容される
   担体と共に含有することを特徴とする医薬組成物。
9. 【請求項９】 【化８】 ［式中、Ｒ¹ はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ² は
   モノ（またはジ）フルオロエチルまたはペンタフルオロ
   （低級）アルキルである。］で示される化合物またはカ
   ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩。