JP2827260B2 - 新規セフェム化合物およびその製造法 - Google Patents

新規セフェム化合物およびその製造法

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JP2827260B2
JP2827260B2 JP1057646A JP5764689A JP2827260B2 JP 2827260 B2 JP2827260 B2 JP 2827260B2 JP 1057646 A JP1057646 A JP 1057646A JP 5764689 A JP5764689 A JP 5764689A JP 2827260 B2 JP2827260 B2 JP 2827260B2
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methyl
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nujol
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和夫 坂根
浩二 川端
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、高い抗菌活性を有する新規なセフェム化
合物に関するものであり医療の分野で利用される。
［従来の技術］ セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の
下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物は知られて
いない。
［発明が解決しようとする問題点］ 抗菌活性を有し、医薬として有用なセフェム化合物は
数多く知られているが、この発明はさらに優れた医薬品
の開発を意図してなされたものである。
目的とするセフェム化合物およびその塩は新規であ
り、下記の一般式（Ｉ）で表わすことができる。
［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、 R2は有機基、 R3は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ
（低級）アルキル、保護されたアミノ（低級）アルキル
またはイミノ保護基、 R4は水素、低級アルキルまたは低級アルキルチオ、 Ａは一つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい低
級アルキレン、 ＺはＮまたはCHをそれぞれ意味する］ 本発明のセフェム化合物（Ｉ）は、以下に図示するい
くつかの方法により製造することができる。
［式中、R1、R2、R3、R4、ＡおよびＺは各々上記定義の
通りであり、 ▲Ｒ1 a▼は保護されたアミノ基、 ▲Ｒ2 a▼は保護されたカルボキシ（低級）アルキル、 ▲Ｒ2 b▼はカルボキシ（低級）アルキル、 ▲Ｒ3 a▼は保護されたアミノ（低級）アルキル、 ▲Ｒ3 b▼はアミノ（低級）アルキルである。
出発化合物（II）は新規であり、以下に図示する諸方
法によって調製できる。
［式中、R3、R4およびＡは各々前記定義の通りであり、 Ｘは酸残基、 R5は保護されたアミノ基、 R6は保護されたカルボキシ基、 Ｙは酸残基、 ▲Ｒ3 c▼はイミノ保護基である。］ なお、化合物（Ｖ）またはその塩は、後記製造例にお
いて開示されている方法またはそれらと類似の方法によ
っても製造できる。
化合物（Ｉ）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、
（Ie）、（If）および（III）に関して、該化合物がシ
ン異性体、アンチ異性体およびそれらの混合物を包含す
ることを理解されたい。たとえば、目的化合物（Ｉ）に
ついては、シン異性体は、次式で表わされる部分構造を
有する一方の幾何異性体を意味する： （式中、R1、R2およびＺは各々上記定義の通りであ
る）；アンチ異性体は、次式で表わされる部分構造を有
する他方の幾何異性体を意味する： （式中、R1、R2およびＺは各々上記定義の通りであ
る）。
他の化合物に関しても、化合物（Ｉ）について説明し
たのと同じ幾何学的異性体をそれぞれシン異性体および
アンチ異性体と呼ぶことができる。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩
は、慣用的な無毒性の塩であって、アルカリ金属塩（例
えばナトリウム塩、カリウム塩等）やアルカリ土類金属
塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）のごとき
金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等）、有機酸塩（例えば酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエン
スルホン酸塩等）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）またはアミノ
酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等）との塩などを包含する。
本明細書の上記および以下の記載において本発明がそ
の範囲内に包含する種々の定義の好適な例および説明を
詳細に説明すれば、次の通りである。
「低級」なる語は、特に断わりのない限り、１〜６個
の炭素原子を意味するものとする。
好適な「保護されたアミノ」ならびに「保護されたア
ミノ（低級）アルキル」なる表現中の「保護されたアミ
ノ」部分は、アシルアミノあるいは、１個以上の適当な
置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルキルな
どの慣用的保護基で置換されたアミノ基を包含しうる。
「アシルアミノ」なる語中の好適な「アシル」部分
は、カルバモイル、脂肪族アシル基および芳香族または
複素環式環を含むアシル基を包含しうる。該アシルの好
適な例は、低級アルカノイル（例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイ
ル等）；低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等）； 低級アルカンスルホニル（例えばメシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、
ブタンスルホニル等）； アレーンスルホニル（例えばベンゼンスルホニル、トシ
ル等）； アロイル（例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル
等）； アル（低級）アルカノイル（例えばフェニルアセチル、
フェニルプロピオニル等）； アル（低級）アルコキシカルボニル（例えばベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）など
を包含しうる。
上述のアシル部分は、ハロゲン（例えば塩素、臭素、
沃素または弗素）などの適当な置換基を１個以上有して
いてもよい。
好適な「有機基」は、低級アルキル； モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル
（例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ
チル、ブロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、
トリクロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエチ
ル等）； 低級アルケニル（例えばビニル、１−プロペニル、ア
リル、１−メチルアリル、１−または２−または３−ブ
テニル、１−または２−または３−または４−ペンテニ
ル、１−または２−または３−または４−または５−ヘ
キセニル等）； 低級アルキニル（例えばエチニル、１−プロピニル、
プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１−または２
−または３−ブチニル、１−または２−または３−また
は４−ペンチニル、１−または２−または３−または４
または５−ヘキシニル等）； アリール（例えばフェニル、ナフチル等）； フェニル（低級）アルキル（例えばベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル等）のごときアル（低級）アル
キル； カルボキシ（低級）アルキル； 保護されたカルボキシ（低級）アルキルなどを包含し
うる。
好適な「保護されたカルボキシ」ならびに「保護され
たカルボキシ（低級）アルキル」なる語中の「保護され
たカルボキシ」部分は、エステル化されたカルボキシな
どを包含しうる。該エステルの好適な例は、低級アルキ
ルエステル（例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエス
テル、イソプロピルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエス
テル、１−シクロプロピルエチルエステル等）； 低級アルケニルエステル（例えばビニルエステル、アリ
ルエステル等）； 低級アルキニルエステル（例えばエチニルエステル、プ
ロピニルエステル等）； 低級アルコキシアルキルエステル（例えばメトキシメチ
ルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシ
メチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エ
トキシエチルエステル等）； 低級アルキルチオアルキルエステル（例えばメチルチオ
メチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチ
オエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル
等）； モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエス
テル（例えば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリ
クロロエチルエステル等）； 低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例
えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセト
キシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエ
ステル等）； 低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例
えばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステル
等）； アル（低級）アルキルエステル、例えば、１個以上の適
当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキ
ルエステル（例えばベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネ
チルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエス
テル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、3,4
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−3,5
−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）； 置換または無置換フェニルエステル（例えばフェニルエ
ステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステ
ル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、４−クロロフェニルエステル、４−メトキシフ
ェニルエステル等）のごとき、１個以上の適当な置換基
を有していてもよいアリールエステル； トリ（低級）アルキルシリルエステル； 低級アルキルチオエステル（例えばメチルチオエステ
ル、エチルチオエステル等）などのごときものであって
よい。
好適な「低級アルキル」ならびに「ヒドロキシ（低
級）アルキル」、「保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル」「低級アルキルチオ」、「カルボキシ（低級）ア
ルキル」、「保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ル」、「アミノ（低級）アルキル」および「保護された
アミノ（低級）アルキル」なる各表現中の「低級アルキ
ル」部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどのごとき直鎖状または分枝状のものを包含し
うる。
「保護されたヒドロキシ（低級）アルキル」なる表現
中の好適な「ヒドロキシ保護基」は、上に例示したアシ
ル基などを包含しうる。
好適な「イミノ保護基」は、上に例示したアシル基な
どを包含しうる。
好適な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレンなどを包含しうる。
「１つ以上の適当な置換基で置換されていてもよい低
級アルキレン」なる表現中の好適な「置換基」は、オキ
ソ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ（ヒドロキシ保
護基としては上に例示したものを挙げうる）などを包含
しうる。
好適な「酸残基」は、ハロゲン（例えば塩素、臭素、
沃素等）、スルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニ
ルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシ等）、低級アル
カノイルオキシ（例えばアセチルオキシ、プロピオニル
オキシ等）などのアシルオキシを包含しうる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化例は次の通りであ
る。
R1がアミノまたはアシルアミノ（より好ましくは低級
アルカノイルアミノ）、 R2が低級アルキル、低級アルケニル、カルボキシ（低
級）アルキルまたは保護されたカルボキシ（低級）アル
キル［より好ましくはエステル化されたカルボキシ（低
級）アルキル、最も好ましくは低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキル］、 R3が水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、アミノ（低級）アルキル、保護されたアミノ（低
級）アルキル［より好ましくはアシルアミノ（低級）ア
ルキル、最も好ましくは低級アルカノイルアミノ（低
級）アルキル］またはイミノ保護基（より好ましくはア
シル基、最も好ましくは低級アルカノイル）、 R4が水素、低級アルキルまたは低級アルキルチオ、 Ａがオキソまたはヒドロキシの各基で置換されていて
もよい低級アルキレン［より好ましくは、オキソまたは
ヒドロキシの各基で置換されていてもよい（C2〜C3）ア
ルキレン、最も好ましくはエチレン、トリメチレン、ま
たはオキソ置換またはヒドロキシ置換トリメチレン］、 ＺがＮまたはCHであるもの。
本発明の目的化合物の製造法を以下に詳しく説明す
る。
方法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはそ
のアミノ基における反応性誘導体あるいはそれらの塩を
化合物（III）またはそのカルボキシ基における反応性
誘導体あるいはそれらの塩と反応させることにより製造
できる。
化合物（II）のアミノ基における好適な反応性誘導体
は、化合物（II）と、アルデヒド、ケトンなどのカルボ
ニル化合物との反応によって形成されるシッフ塩基型イ
ミノ体またはその互変異性体であるエナミン体；化合物
（II）と、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセトアミド［例えばＮ−（ト
リメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリメチルシ
リル）尿素などのシリル化合物との反応で形成されるシ
リル誘導体；化合物（II）と、三塩化燐またはホスゲン
との反応により形成される誘導体などを包含しうる。
化合物（II）およびその反応性誘導体の好適な塩とし
ては、化合物（Ｉ）について説明したものを挙げること
ができる。
化合物（III）のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活
性エステルなどを包含しうる。それら反応性誘導体の好
適な例は、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジア
ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫
酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホ
ン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸等）のごとき酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたは
テトラゾールとの活性アミド；または活性エステル［例
えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等］あるいはＮ−ヒドロキシ化合物［例えば
N,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−
２（1H）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−1H−ベン
ゾトリアゾール等］とのエステルなどでありうる。これ
らの反応性誘導体は、使用する化合物（III）の種類に
応じて任意に選択することができる。
化合物（III）およびその反応性誘導体の好適な塩と
しては、化合物（Ｉ）について例示したものを挙げるこ
とができる。
反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エ
タノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ピリジン、その他反応に悪影響を及ぼさない任意
の有機溶媒のごとき慣用溶媒中で行われる。これら慣用
溶媒は水との混合物として使用してもよい。
この反応で、化合物（III）を遊離酸または塩の形で
用いるときには、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジメ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、N,N′−
ジエチルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、N,N′−カルボニルビス
（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−
Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキル、ポリ
燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐（塩
化ホスホリル）、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサ
リル、ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロロ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソプロピル等）、トリフェニルホスフ
ィン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリ
ウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
キサゾリウムヒドロキシド分子内塩、１−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾ
トリアゾール、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ
塩化燐等との反応により調製されるいわゆるビルスマイ
ヤー試薬などの慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが
好ましい。
反応を、炭酸水素アルカリ金属、トリ（低級）アルキ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無
機または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されず、反応は通常、冷却下ない
し加温下に行われる。
方法２ 化合物（Ib）またはその塩は、化合物（Ia）またはそ
の塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造で
きる。この脱離反応の好適な方法は、加水分解、還元な
どの慣用的方法を包含しうる。
化合物（Ia）および（Ib）の好適な塩としては、化合
物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
（ｉ）加水分解について： 加水分解は、塩基またはルイス酸を含めての酸の存在
下に行うのが好ましい。好適な塩基は、アルカリ金属
（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属
（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの水酸
化物または炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミ
ン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、
ピコリン、1,5−ジアザビシクロ［4.3.0］ノン−５−エ
ン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、1,8−ジ
アザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エンなどの無機
塩基および有機塩基を包含しうる。
好適な酸は、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）および無機
酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水
素等）を包含しうる。トリハロ酢酸（例えばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸等）などのルイス酸を用いての
脱離は、カチオン捕捉剤（例えばアニソール、フェノー
ル等）の存在下に行うのが好ましい。
反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エ
タノール等）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、そ
れらの混合物あるいは反応に悪影響を及ぼさない他の任
意の溶媒といった溶媒中で行われる。液状の塩基または
酸を溶媒として使用することもできる。反応温度は特に
限定されず、反応は通常、冷却下ないし加温下に行われ
る。
（ii）還元について： 還元は、化学還元および接触還元を含めて、常法によ
り行われる。
化学還元に使用すべき好適な還元剤は、金属（例えば
錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロ
ム、酢酸クロム等）と有機酸または無機酸（例えば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せであ
る。
接触還元で使用すべき好適な触媒は、白金触媒（例え
ば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等）、パラジウム触媒（例えば海綿状パラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、炭素担持パラジ
ウム、コロイドパラジウム、硫酸バリウム担持パラジウ
ム、炭酸バリウム担持パラジウム等）、ニッケル触媒
（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル
等）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄等）、銅触
媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）などの慣
用のものである。還元は通常、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミドまた
はこれらの混合物のごとき、反応に悪影響を及ぼさない
慣用の溶媒中で行われる。さらに、化学還元に用いる上
記の酸が液体である場合には、それらを溶媒として用い
ることもできる。また、接触還元に用いるべき好適な溶
媒は、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等またはそれらの混合物のごと
き慣用の溶媒でありうる。
この反応の反応温度は特に限定されず、反応は通常、
冷却下ないし加温下に行われる。
方法３ 化合物（Id）またはその塩は、化合物（Ic）またはそ
の塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって
製造できる。
化合物（Ic）および（Id）の好適な塩としては、化合
物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
この反応は、上記の方法２と同様にして実施でき、従
って、使用すべき試薬および反応条件（例えば溶媒、反
応温度等）としては、方法２のそれらを挙げることがで
きる。
方法４ 化合物（If）またはその塩は、化合物（Ie）またはそ
の塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造で
きる。
化合物（Ie）および（If）の好適な塩としては、化合
物（Ｉ）について例示したものを挙げることができる。
この反応は、上記の方法２と同様にして実施でき、従
って、使用すべき試薬および反応条件（例えば溶媒、反
応温度等）としては、方法２のそれらを挙げることがで
きる。
出発化合物の調製法を以下に説明する。
方法Ａ 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（IV）またはそ
の塩を閉環反応に付すことにより調製できる。この反応
については、後記製造例１（３）の反応を参考にするこ
とができる。
方法Ｂ− 化合物（VII）またはその塩は、化合物（VI）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
より調製できる。
本反応は、水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホル
ム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、塩化メチレン、
塩化エチレン、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、その他反応
に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒などの溶媒中で実
施できる。反応温度は特に限定されず、反応は通常、室
温下、加温下または加熱下に行われる。
方法Ｂ− 化合物（II）またはその塩は、化合物（VII）または
その塩を、R5中のアミノ保護基およびR6中のカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより調製できる。この反
応は上記の方法２と同様にして実施でき、従って、使用
すべき試薬および反応条件（例えば溶媒、反応温度等）
としては、方法２のそれらを挙げることができる。
方法Ｃ 化合物（IIb）またはその塩は、化合物（IIa）または
その塩をイミノ保護基の脱離反応に付すことにより調製
できる。この反応は上記の方法２と同様にして実施で
き、従って、使用すべき試薬および反応条件（例えば溶
媒、反応温度等）としては、方法２のそれらを挙げるこ
とができる。
本発明は、その範囲内に、「Ａ」中の保護されたヒド
ロキシがこの反応の間にヒドロキシに変換される場合を
包含する。
目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩
は新規であって、高い抗菌活性を示し、グラム陽性菌お
よびグラム陰性菌を含む種々の病原菌の成育を阻害し、
抗菌剤として有用である。
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物
（Ｉ）の代表的な一例のMIC（最小発育阻止濃度）に関
する試験データを以下に示す。
試験法： 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法により測
定した。
各試験菌株をトリプトケース−ソイーブロス中一夜培
養してその１白金耳（生菌数108個/ml）を、各濃度段階
の代表的試験化合物を含むハートインフュージョン寒天
（HI−寒天）に接種し、37℃、20時間インキュベートし
た後、最小発育阻止濃度（MIC）をμg/mlで表わした。
試験化合物： （１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） 試験結果： 治療目的の投与のためには、本発明の目的化合物
（Ｉ）および医薬として許容されるその塩を、経口投
与、非経口投与、外用に適した有機または無機の固体ま
たは液体の賦形剤のごとき医薬として許容しうる担体と
混和して該化合物を活性成分として含有する慣用的医薬
製剤の形で、使用する。それら医薬製剤は、錠剤、顆
粒、散剤、カプセルなどの固体形態であってもよく、液
剤、懸濁液、シロップ、乳濁液、レモネードなどの液体
形態であってもよい。
要すれば、上記製剤に、補助物質、安定剤、湿潤剤、
その他一般に用いられる添加剤、例えばラクトース、ク
エン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカ
オ脂、エチレングリコールなどを含有させてもよい。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、状態、疾患の種
類、適用すべき化合物（Ｉ）の種類等により相違しうる
とともにこれらに依存する。一般には、１日当り1mg〜
約4000mgあるいはそれ以上の量を患者に投与すればよ
い。病原菌による感染症を処置するに当っては、本発明
の目的化合物（Ｉ）を平均一回用量約50mg、100mg、250
mg、500mg、1000mgで使用しうる。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳しく説
明する目的で示したものである。
製造例１ （１）無水酢酸（44.5ml）および蟻酸（22.3ml）の混合
物を常温で１時間攪拌する。この混合物に１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−アミノピラゾール（30g）を０
〜10℃で加え、混合物を氷冷下に30分間攪拌する。この
混合物を氷水中に注ぎ、40％炭酸カリウム水溶液でpH1
0.5に調整し、氷冷下に30分間攪拌する。この混合物を
テトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物で６回抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去して、１−（２−ヒドロキシエチル）−５−
ホルムアミドピラゾール（30.8g）を得る。
IR（ヌジョール）:3230,1695,1570,1540cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:3.62−3.95（2H,m）,3.98−4.32
（2H,m）,6.22および6.36（1H,それぞれd,J＝3Hz）,7.4
2（1H,d,J＝3Hz）,8.32および8.36（1H,それぞれｓ） （２）１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ホルムアミ
ドピラゾール（10g）およびトリエチルアミン（18ml）
の塩化メチレン（100ml）溶液に、塩化メタンスルホニ
ル（8.5ml）を氷冷下に滴下する。混合物を０℃で1.5時
間攪拌する。反応混合物を水（20ml）中に注ぎ、塩化メ
チレン層を分離する。水層をテトラヒドロフランで二回
抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルを溶出液とするシ
リカゲル（200g）カラムクロマトグラフィーに付す。目
的化合物を含む画分を合わせて減圧下に溶媒を留去し
て、１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−５−
ホルムアミドピラゾール（3.2g）を結晶として得る。
mp:101−104℃ IR（ヌジョール）:3300,1780,1730,1660−1680,1540−1
560cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:2.93（3H,s）,4.18−4.60（4H,
m）,6.08−6.40（1H,m）,7.33（1H,d,J＝2Hz）,8.17−
8.43（1H,m）,9.97−10.63（1H,m） （３）１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−５
−ホルムアミドピラゾール（6.2g）のN,N−ジメチルホ
ルムアミド（60ml）溶液に62％水素化ナトリウム（1.03
g）を氷冷下に加える。混合物を同じ条件で３時間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチル（300ml）中に注ぎ、不
溶物を濾去する。濾液を減圧下に留去し、残渣をジイソ
プロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合物を溶出液と
するシリカゲル（100g）カラムクロマトグラフィーに付
す。目的化合物を含む画分を合わせ、減圧下に溶媒を留
去して、１−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾール（3.91g）を結晶として得る。
mp:78−80℃ IR（ヌジョール）:1650,1570,1520cm-1 NMR（CDCl3，δ）:4.10−4.70（4H,m）,5.77（1H,d,J＝
2Hz）,7.37（1H,d,J＝2Hz）,8.61（1H,s） 製造例２ （１）５−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジン（0.5g）のテトラヒドロフラン
（10ml）中懸濁液に水素化アルミニウムリチウム（0.27
7g）を室温で加える。混合物を常温で30分間攪拌する。
この混合物に弗化ナトリウム（1.22g）を加え、次いで
水（0.394g）を氷冷下に滴下する。混合物を０〜５℃で
30分間攪拌して濾過する。濾液を蒸発して、4,5,6,7−
テトラヒドロピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（257mg）
を得る。
IR（ヌジョール）:3220,1570,1460cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.78−2.01（2H,m）,3.0−3.21
（2H,m）,3.90（2H,t,J＝6Hz）,5.10（1H,d,J＝2Hz）,
5,86（1H,ブロードｓ）,6.97（1H,d,J＝2Hz） （２）無水酢酸（0.153ml）に蟻酸（0.077ml）を15〜20
℃で加える。混合物を常温で30分間攪拌する。この溶液
に4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ン（100mg）を氷冷下に加え、次いで混合物を同温で１
時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび炭酸
水素ナトリウム水溶液の混合物に加える。有機層を分取
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し
て、４−ホルミル−4,5,6,7−テトラヒドロプラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジン（79.9mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1670,1535,1500,1450,1430,1400cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.97−2.27（2H,m）,3.62−3.91
（2H,m）,3.97−4.24（2H,m）,6.22および6.48（1H,そ
れぞれd,J＝3Hz）,7.29（1H,d,J＝3Hz）,8.19および8.7
7（1H,それぞれｓ） 製造例３ （１）１−（２−ヒドロキシエチル）−４−エトキシカ
ルボニル−５−アミノピラゾール（200g）を塩化メチレ
ン（2l）およびトリエチルアミン（210ml）の混合物に
溶解し、この溶液に塩化メタンスルホニル（85.5ml）を
氷冷下に滴下する。混合物を３〜５℃で１時間攪拌す
る。反応混合物を氷水（700ml）中に注ぐ。有機層を分
取して1N塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去して、１−（２−メチルスルホニル
オキシエチル）−４−エトキシカルボニル−５−アミノ
ピラゾール（270.8g）を結晶として得る。
IR（ヌジョール）:3450,3340,1680,1625,1540cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.04（3H,
s）,4.03−4.57（6H,m）,6.28（2H,ブロードｓ）,7.47
（1H,s） （２）無水酢酸（184ml）および蟻酸（93ml）の混合物
を室温で30分間攪拌する。混合物を氷浴で５℃に冷却
し、１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−４−
エトキシカルボニル−５−アミノピラゾール（270g）に
加える。混合物を氷冷下に３時間攪拌する。反応混合物
を蒸発して結晶を得る。この結晶にジイソプロピルエー
テルを加え、混合物を１時間攪拌する。結晶を濾取し
て、１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−４−
エトキシカルボニル−５−ホルムアミドピラゾール（29
1.5g）を得る。
IR（ヌジョール）:3250,1720,1670,1570,1530cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.25（3H,t,J＝7Hz）,3.10（3H,
s）,4.00−4.60（6H,m）,7.86（1H,s）,8.24（1H,ブロ
ードｓ） （３）製造例１（３）と同様にして１−ホルミル−2,3
−ジヒドロ−７−エトキシカルボニル−1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾールを得る。
IR（ヌジョール）:1670−1710,1580,1520cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.25（3H,t,J＝7Hz）,4.02−4.60
（6H,m）,7.67（1H,s）,9.46（1H,s） （４）１−ホルミル−2,3−ジヒドロ−７−エトキシカ
ルボニル−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（40g）
のメタノール（200ml）中懸濁液に濃塩酸（31.9ml）を
氷冷下に加える。混合物を室温で２時間攪拌する。反応
混合物を氷水（300ml）中に注ぎ、40％炭酸カリウム水
溶液でpH6.5に調整する。混合物を蒸発し、析出する結
晶を濾取して、2,3−ジヒドロ−７−エトキシカルボニ
ル−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（33.4g）を得
る。
NMR（DMSO−d6，δ）:1.20（3H,t,J＝7Hz）,3.70−4.27
（6H,m）,6.46（1H,ブロードｓ）,7.40（1H,s） （５）2,3−ジヒドロ−７−エトキシカルボニル−1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（5g）のキシレン（27m
l）溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウムの3.4Mトルエン溶液（27ml）を氷冷下
に滴下する。混合物を室温で、次いで140℃で3.5時間攪
拌する。反応混合物を５℃に冷却し、氷水（100ml）お
よびテトラヒドロフラン（100ml）の混合物中に注ぐ。
不溶物を濾去し、濾液を分層する。水層をテトラヒドロ
フランで抽出する。有機層と抽出液を合わせて硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去して、2,3−ジヒドロ
−７−メチル−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール
（2.04g）を得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:1.85（3H,s）,3.57−4.10（4H,
m）,5.37（1H,ブロードｓ）,6.97（1H,s） （６）製造例２（２）と同様にして、１−ホルミル−2,
3−ジヒドロ−７−メチル−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾールを得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:2.09（3H,s）,4.05−4.70（4H,
m）,7.17（1H,s）,8.70（1H,s） 製造例４ （１）2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
ール（19g）のジメチルスルホキシド（95ml）溶液にブ
ロモ酢酸エチル（20.4ml）および炭酸水素カリウム（30
g）を氷冷下に加える。混合物を室温で４時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチル（1.5l）および水（500m
l）の混合物中に注ぐ。有機層を分取して水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む画分を合
わせて溶媒を減圧下に留去して、１−エトキシカルボニ
ルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾール（20.3g）を得る。
IR（ヌジョール）:3400,1710−1760,1570cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.13（3H,t,J＝7Hz）,3.63−4.30
（6H,m）,4.27（2H,s）,5.20（1H,s）,7.07（1H,s） （２）水素化アルミニウムリチウム（3.89g）のテトラ
ヒドロフラン（195ml）中懸濁液に１−エトキシカルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾール（20g）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液
を室温で滴下する。混合物を50℃で１時間攪拌する。反
応混合物を氷浴で冷却してこれに弗化ナトリウム（17.2
g）と水（5.5ml）を氷冷下に加える。不溶物を濾去して
濾液を蒸留に付す。残渣を酢酸エチルを溶出液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物
を含む画分を合わせて減圧下に溶媒を留去して、１−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−1H−イミ
ダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（5.91g）を得る。
IR（ヌジョール）:3250−3350,1560−1570,1505cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:3.04（2H,t,J＝5Hz）,3.43−3.57
（2H,m）,3.57−4.17（4H,m）,4.69（1H,t,J＝5Hz）,5.
27（1H,d,J＝3Hz）,7.15（1H,d,J＝3Hz） 製造例５ 62％水素化ナトリウム（1.41g）のN,N−ジメチルホル
ムアミド（30ml）中懸濁液に4,5,6,7−テトラヒドロピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（4.5g）を氷冷下に加え
る。この溶液に沃化メチル（2.27ml）を氷冷下に加え、
混合物を同温で1.5時間攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チル（50ml）中に注ぎ、生成する析出物を濾去する。濾
液を蒸発して、４−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（5.05g）を得る。
NMR（CDCl3，δ）:2.08−2.32（2H,m）,3.01−3.13（2
H,m）,4.03−4.22（2H,m）,5.29（1H,d,J＝3Hz）,7.22
（1H,d,J＝3Hz） 製造例６ 製造例５と同様にして下記化合物を得る。
１−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾール NMR（CDCl3，δ）:2.83（3H,s）,3.52−3.82（2H,m）,
3.93−4.30（2H,m）,5.29（1H,d,J＝3Hz）,7.31（1H,d,
J＝3Hz） 製造例７ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロ
メチル−４−カルボン酸ベンズヒドリル（5.76g）のN,N
−ジメチルホルムアミド（5.8ml）溶液に沃化ナトリウ
ム（1.68g）を加える。混合物を室温で30分間攪拌後、
これに１−ホルミル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾール（4.6g）を加える。混合物を室
温で一夜攪拌する。反応混合物を氷水（30ml）および酢
酸エチル（120ml）の混合物中に注ぐ。有機層を分取し
て水、次いで食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで
粉末化し濾取して、７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−［１−ホルミル−2,3−ジヒドロ−５−（1H
−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物（7.52
g）を得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:1.35（9H,s）,3.47（2H,ブロード
ｓ）,4.07−4.80（4H,m）,5.12（1H,d,J＝5Hz）,5.27
（2H,ブロードｓ）,5.52,5.62（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.
47−6.73（1H,m）,6.87（1H,s）,7.02−7.57（10H,m）,
7.60−8.08（1H,m）,8.25（1H,d,J＝3Hz）,8.09（1H,
s） 製造例８ 製造例７と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（４−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 IR（ヌジョール）:3300,1775,1705,1615cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.44（9H,s）,1.82−2.22（2H,
m）,2.99（3H,s）,3.23−4.07（6H,m）,5.08−5.22（3
H,m）,5.55（1H,dd,J＝8,5Hz）,6.13（1H,d,J＝3Hz）,
6.93（1H,s）,7.13−7.51（10H,m）,7.85（1H,d,J＝8H
z）,8.02（1H,d,J＝3Hz） （２）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（４−ホルミル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾ
ロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 IR（ヌジョール）:1785,1705,1560cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.43（9H,s）,1.88−2.27（2H,
m）,3.46（2H,ブロードｓ）,3.55−4.22（4H,m）,5.15
（1H,d,J＝5Hz）,5.43（2H,ブロードｓ）,5.58（1H,dd,
J＝8Hz,5Hz）,6.91（1H,s）,7.01（1H,d,J＝3Hz）,7.13
−7.55（10H,m）,7.94（1H,d,J＝8Hz）,8.32（1H,d,J＝
3Hz）,8.43および9.04（1H,それぞれｓ） （３）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（５−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 IR（ヌジョール）:1780,1710,1590cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.43（9H,s）,2.76（2H,t,J＝8H
z）,3.43（2H,ブロードｓ）,4.13（2H,J＝8Hz）,5.12
（1H,d,J＝5Hz）,5.38（2H,ブロードｓ）,5.58（1H,dd,
J＝8,5Hz）,6.18（1H,d,J＝3Hz）,6.91（1H,s）,7.12−
7.53（10H,m）,7.93（1H,d,J＝8Hz）,8.25（1H,d,J＝3H
z） （４）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［１−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５
−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 IR（ヌジョール）:3400,1780,1670cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:3.40−4.00（4H,m）,4.07−4.70
（4H,m）,5.01−5.50（4H,m）,5.20（1H,d,J＝5Hz）,5.
60（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.01（1H,d,J＝3Hz）,6.90（1
H,s）,7.02−7.49（10H,m）,8.10（1H,d,J＝3Hz） （５）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［１−ホルミル−2,3−ジヒドロ−７−メチル−５−（1
H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 NMR（DMSO−d6，δ）:1.43（9H,s）,2.20（3H,s）,3.22
（2H,ブロードｓ）,4.07−4.80（4H,m）,5.03−5.37（3
H,m）,5.63（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.94（1H,s）,7.10−
7.63（10H,m）,8.15（1H,s）,8.90（1H,ブロードｓ） （６）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［１−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 NMR（DMSO−d6，δ）:1.38（9H,s）,2.90（3H,s）,3.30
−3.67（2H,m）,3.72−4.10（4H,m）,4.90−5.10（2H,
m）,5.13（1H,d,J＝5Hz）,5.54（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,
6.02（1H,d,J＝3Hz）,6.89（1H,s）,7.07−7.53（10H,
m）,8.05（1H,d,J＝3Hz） （７）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（４−ホルミル−６−ホルミルオキシ−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・
沃化物 IR（ヌジョール）:1780,1710cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.43（s,9H）,3.2−3.8（m,3H）,
4.1−4.6（m,2H）,5.14（d,1H,J＝5Hz）,5.40（s,2H）,
5.60（dd,1H,J＝8Hz,5Hz）,6.86（s,1H）,7.06（d,1H,J
＝3Hz）,7.2−7.6（m,10H）,7.93（d,1H,J＝8Hz）,8.17
（d,1H,J＝3Hz）,8.20（s,1H）,8.86（s,1H） （８）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［１−（２−ホルムアミドエチル）−2,3−ジヒドロ−
５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化
物 IR（ヌジョール）:1780,1710,1670,1610,1520cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.40（9H,s）,3.10−3.60（6H,
m）,3.82−4.17（4H,m）,4.87−5.13（2H,m）,5.16（1
H,d,J＝5Hz）,5.58（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5.99（1H,d,J
＝2Hz）,6.93（1H,s）,7.10−7.53（10H,m）,7.98（1H,
s）,8.07（1H,d,J＝2Hz） （９）７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
［１−ホルミル−７−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−５
−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル・沃化物 IR（ヌジョール）:1780,1670,1510cm-1 製造例９ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−［１−
ホルミル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル・沃化物（7.5g）のアニソールおよ
び塩化メチレンの混合物中懸濁液にトリフルオロ酢酸
（15ml）を氷冷下に滴下する。混合物を室温で1.5時間
攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル（115m
l）および酢酸エチル（115ml）の混合物中に注ぐ。生成
する粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
五酸化燐で減圧下に乾燥して、７β−アミノ−３−［１
−ホルミル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2
−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（6.6g）を
得る。
製造例10 製造例９と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−アミノ−３−（４−メチル−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビス
（トリフルオロ酢酸）塩 IR（ヌジョール）:1780,1665,1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.84−2.29（2H,m）,3.03（3H,
m）,3.13−3.55（4H,m）,3.82−4.22（2H,m）,5.13−5.
33（4H,m）,6.17（1H,d,J＝3Hz）,8.05（1H,d,J＝3Hz） （２）７β−アミノ−３−（４−ホルミル−4,5,6,7−
テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビ
ス（トリフルオロ酢酸）塩 IR（ヌジョール）:3350,1780,1650cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:2.04−2.45（2H,m）,3.49（2H,br
s）,3.72−4.38（4H,m）,5.22（2H,ブロードｓ）,5.49
（2H,ブロードｓ）,7.07（1H,ブロードｓ）,8.35（1H,
d,J＝3Hz）,8.47および9.07（1H,それぞれｓ） （３）７β−アミノ−３−（５−オキソ−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビス
（トリフルオロ酢酸）塩 IR（ヌジョール）:1775,1680,1590cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:2.99（2H,t,J＝7Hz）,3.46（2H,
ブロードｓ）,4.43（2H,t,J＝7Hz）,5.19（2H,ブロード
ｓ）,5.44（2H,ブロードｓ）,6.23（1H,d,J＝3Hz）,8.2
7（1H,d,J＝3Hz） （４）７β−アミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩 IR（ヌジョール）:3400,1775,1650,1510cm-1 NMR（D2O，δ）:3.37−3.90（4H,m）,3.97−4.53（4H,
m）,4.97−5.40（4H,m）,5.91（1H,d,J＝3Hz）,7.96（1
H,d,J＝3Hz） （５）７β−アミノ−３−［１−ホルミル−2,3−ジヒ
ドロ−７−メチル−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩 NMR（DMSO−d6，δ）:2.20（3H,s）,3.55（2H,ブロード
ｓ）,4.33−4.73（4H,m）,5.02−5.43（4H,m）,8.20（1
H,s）,8.87（1H,ブロードｓ） （６）７β−アミノ−３−［１−メチル−2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビス（ト
リフルオロ酢酸）塩 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:2.87（3H,s）,3.12,3.40（2H,
ABq,J＝18Hz,24Hz）,3.63−4.30（4H,m）,4.73−5.10
（4H,m）,5.75（1H,d,J＝3Hz）,7.82（1H,d,J＝3Hz） （７）７β−アミノ−３−（４−ホルミル−６−ホルミ
ルオキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5
−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩 IR（ヌジョール）:1780,1700cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:3.52（ブロードs,2H）,3.2−3.8
（m,3H）,4.1−4.6（m,2H）,5.26（m,2H）,5.52（s,2
H）,7.15（d,1H,,J＝3Hz）,8.22（d,1H,J＝3Hz）,8.50
（s,1H）,9.20（s,1H） （８）７β−アミノ−３−［１−（２−ホルムアミドエ
チル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:3.17,3.46（2H,ABq,J＝18Hz,2
6Hz）,3.50（4H,s）,3.95−4.50（4H,m）,4.86,5.03（2
H,ABq,J＝11Hz,16Hz）,5.06（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,
d,J＝2Hz）,7.92（1H,d,J＝2Hz）,8.01（1H,s） （９）７β−アミノ−３−［１−ホルミル−７−メチル
チオ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩 NMR（D2O，δ）:2.29,2.32（計3Hそれぞれｓ）,3.20−
3.62（2H,m）,4.03−4.60（4H,m）,4.87−5.45（4H,
m）,8.05（1H,s）,8.44（1H,s） 製造例11 ７β−アミノ−３−［１−ホルミル−2,3−ジヒドロ
−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビス（トリ
フルオロ酢酸）塩（6.5g）のメタノール（38ml）中懸濁
液に濃塩酸（3.3ml）を加える。混合物を室温で２時間
攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（330ml）に滴下す
る。生成する粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄し、五酸化燐で減圧下に乾燥して、７β−アミノ−
３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・三塩酸塩（3.35g）を得る。
NMR（D2O，δ）:3.37（1H,d,J＝18Hz）,3.63（1H,d,J＝
18Hz）,3.93−4.47（4H,m）,5.12（2H,s）,5.14（1H,d,
J＝5Hz）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.86（1H,d,J＝2Hz）,
7.92（1H,d,J＝2Hz） 製造例12 製造例11と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−アミノ−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−
１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩 IR（ヌジョール）:3350,1780,1700,1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.87−2.17（2H,m）,3.27（2H,ブ
ロードｓ）,3.36−3.55（2H,m）,3.85−4.17（2H,m）,
5.23（2H,ブロードｓ）,5.29（2H,ブロードｓ）,5.76
（1H,d,J＝3Hz）,8.08（1H,d,J＝3Hz） （２）７β−アミノ−３−［2,3−ジヒドロ−７−メチ
ル−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸塩 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.59（3H,s）,3.23,3.50（2H,
ABq,J＝18Hz,24Hz）,3.93−4.30（4H,m）,4.80−5.27
（4H,m）,7.73（1H,s） （３）７β−アミノ−３−［７−メチルチオ−2,3−ジ
ヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
三塩酸塩 IR（ヌジョール）:1785,1710,1595cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:2.31（3H,s）,3.23,3.53（2H,
ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.93−4.40（4H,m）,4.77−5.20
（2H,m）,4.99（1H,d,J＝5Hz）,8.02（1H,s） 製造例13 ５−アミノピラゾール（10g）および1,3−ジブロモプ
ロパン（13.4ml）を1,4−ジオキサン（20ml）に常温で
攪拌下に加える。これにトリエチルアミン（40.1ml）に
加え、混合物を攪拌下に４時間還流する。反応混合物を
氷浴で０〜５℃に冷却し、30分間攪拌する。不溶物を濾
去し、濾液を減圧下に蒸発して、4,5,6,7−テトラヒド
ロピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン（5.1g）を得る。
IR（ヌジョール）:3220,1570,1460cm-1 製造例14 （１）製造例13と同様にして下記化合物を得る。
６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジン IR（ヌジョール）:3350,3110,1600,1460,1380cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:2.90−3.30（m,2H）,3.60−3.80
（m,1H）,4.00−4.20（m,2H）,5.15（d,1H,J＝1.9Hz）,
5.23（d,1H,J＝3.8Hz）,5.93（s,1H）,7.05（d,1H,J＝
1.9Hz） （２）製造例２（２）と同様にして、６−ヒドロキシ4,
5,6,7−テトラヒドロピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジンを
反応させて下記化合物を得る。
４−ホルミル−６−ホルミルオキシ−4,5,6,7−テト
ラヒドロピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジン NMR（CDCl3，δ）:3.30−4.80（m,4H）,5.50−5.80（m,
1H）,6.01および6.67（それぞれd,1H,J＝3Hz）,7.41
（d,1H,J＝3Hz）,7.96（s,1H）,8.12および8.72（それ
ぞれs,1H） 製造例15 （１）１−メトキシカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ
−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（27g）のエタノ
ール（135ml）溶液に28％アンモニア水（100ml）を加え
る。混合物を室温で一夜攪拌する。不溶物を濾去し、濾
液を蒸発して析出する結晶を濾取して、１−カルバモイ
ルメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾール（6g）を得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:3.06（2H,s）,3.65−3.91（2H,
m）,3.91−4.21（2H,m）,5.28（1H,d,J＝2Hz）,7.16（1
H,d,J＝2Hz）,6.87−7.67（2H,ブロード） （２）水素化アルミニウムリチウム（2.84g）のテトラ
ヒドロフラン（70ml）中懸濁液に１−カルバモイルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾー
ル（6.2g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を室温で
滴下する。混合物を４時間還流して氷浴で冷却し、これ
に弗化ナトリウム（12.5g）および水（4ml）を冷却下に
加える。不溶物を濾去し、濾液を蒸発して、１−（２−
アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾール（4.2g）を得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:2.42−3.20（4H,m）,3.40−4.20
（4H,m）,5.25（1H,s）,7.14（1H,s） （３）無水酢酸（4.96ml）および蟻酸（2.51ml）の混合
物を室温で45分間攪拌する。混合物を５℃に冷却し、こ
れに１−（２−アミノエチル）−2,3−ジヒドロ−1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（4.0g）を加える。混
合物を氷冷下に１時間攪拌する。反応混合物から溶媒を
留去して残渣をクロロホルムおよびメタノール（9:1）
を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付す。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去し
て、１−（２−ホルムアミドエチル）−2,3−ジヒドロ
−1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール（2.6g）を結晶
として得る。
NMR（DMSO−d6，δ）:2.80−3.50（4H,m）,3.58−3.87
（2H,m）,3.87−4.7（2H,m）,5.29（1H,d,J＝2Hz）,7.1
8（1H,d,J＝2Hz）,8.03（1H,s） 製造例16 （１）３−ジメチルアミノ−２−メチルチオアクリロニ
トリル（5g）および２−ヒドラジノエタノール（2.68
g）のエタノール（50ml）中混合物に濃塩酸（2.93ml）
を氷冷下に加える。混合物を３時間還流する。反応混合
物を蒸留に付し溶媒を留去する。残渣を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でpH7に調整し、テトラヒドロフランお
よび酢酸エチルの混合物で抽出する。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。目的化合物を含む画分を合わせ、溶媒を
留去して、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル
チオ−５−アミノピラゾール（2.4g）を得る。
IR（ヌジョール）:3400,1620,1540,1515,1460cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:2.01（3H,s）,3.61（2H,t,J＝5H
z）,3.83（2H,t,J＝5Hz）,4.81（1H,t,J＝5Hz）,5.19
（2H,ブロードｓ）,7.07（1H,s） （２）製造例１（１）と同様にして下記化合物を得る。
１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチオ−５
−ホルムアミドピラゾール NMR（DMSO−d6，δ）:2.21,2.24（計3H,それぞれｓ）,
3.63−3.69（2H,m）,3.95,4.04（計2H,それぞれt,J＝6H
z）,7.55,7.60（計1H,それぞれｓ）,8.17,8.31（計1H,
それぞれｓ） （３）製造例１（２）と同様にして下記化合物を得る。
１−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−４−メ
チルチオ−５−ホルムアミドピラゾール NMR（DMSO−d6，δ）:2.22,2.24（計3H,それぞれｓ）,
3.02,3.07（計3H,それぞれｓ）,4.24,4.34（計2H,それ
ぞれt,J＝5Hz）,4.50（2H,t,J＝5Hz）,7.63（1H,s）,8.
33（1H,s）,10.1（1H,s） （４）製造例１（３）と同様にして下記化合物を得る。
１−ホルミル−７−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−1H
−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾール IR（ヌジョール）:1665,1560,1510cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:2.25,4.13−4.47（4H,m）,7.39
（1H,s）,9.03（1H,s） 製造例17 製造例11と同様にして、７β−アミノ−３−（４−ホ
ルミル−６−ホルミルオキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ
−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート・ビス（トリフルオ
ロ酢酸）塩を反応させて下記化合物を得る。
７β−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・三塩酸
塩 IR（ヌジョール）:3250,1780,1620,1230cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:3.40（ブロード,2H）,3.20（m,1
H）,3.66（m,2H）,4.1−4.6（m,2H）,5.16（m,2H）,5.2
3（s,2H）,5.85（d,1H,J＝3Hz）,8.60（d,1H,J＝3Hz） 製造例18 ７β−アミノ−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イ
ミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート・三塩酸塩（87g）の水（348
ml）溶液を「ダイヤイオンHP−20」（609ml）（商標、
三菱化成社製）カラムクロマトグラフィーに付して水で
溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、これにイソ
プロピルアルコール（3l）を氷冷下に滴下する。生成す
る析出物を濾取して、７β−アミノ−３−［2,3−ジヒ
ドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート、塩酸塩
（48.32g）を結晶として得る。
IR（ヌジョール）:1780,1640,1590cm-1 NMR（D2O）:3.35および3.62（2H,ABq,J＝17Hz）,3.98−
4.45（4H,m）,5.07（2H,ブロードｓ）,5.16（1H,d,J＝5
Hz）,5.29（1H,d,J＝5Hz）,5.86（1H,d,J＝3Hz）,7.92
（1H,d,J＝3Hz） 製造例19 製造例18と同様にして下記化合物を得る。
７β−アミノ−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−
ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート・塩酸塩（結晶） IR（ヌジョール）:1790,1640,1600cm-1 NMR（D2O，δ）:1.92−2.22（2H,m）,3.11−3.53（4H,
m）,3.95−4.13（2H,m）,5.06および5.21（2H,ABq,J＝1
5Hz）,5.11（1H,d,J＝5Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82
（1H,d,J＝3Hz）,7.74（1H,d,J＝3Hz） 実施例１ ７β−アミノ−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イ
ミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート・三塩酸塩（0.7g）、Ｎ−
（トリメチルシリル）アセトアミド（2.13g）および塩
化メチレン（14ml）からなる溶液に２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）酢酸メタンスルホ
ン酸無水物（シン異性体）（0.57g）を氷冷下に加え
る。混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を水
（10ml）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
6に調整する。水層を分取し、1N塩酸でpH2.5に調整して
不溶物を濾去する。この水溶液を５％イソプロピルアル
コール水溶液を溶出液とする。“HP−20"を使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む画分
を合わせ、減圧下にイソプロピルアルコールを留去す
る。残渣を凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−
1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（0.39g）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1600,1520cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.53（6H,s）,3.21（1H,d,J＝
18Hz）,3.50（1H,d,J＝18Hz）,3.93−4.35（4H,m）,4.9
0（1H,d,J＝13Hz）,5.10（1H,d,J＝13Hz）,5.22（1H,d,
J＝5Hz）,5.70−5.92（2H,m）,7.89（1H,d,J＝2Hz） 実施例２ N,N−ジメチルホルムアミド（0.26ml）、酢酸エチル
（0.7ml）およびオキシ塩化燐（0.3ml）の混合物を氷冷
下に30分間攪拌し、これにテトラヒドロフラン（6ml）
を加える。この混合物に２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）（0.64g）を氷冷下に加え、混合物を３〜５℃で１
時間攪拌して、活性化酸溶液を調製する。一方、７β−
アミノ−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート・酸塩酸塩（1.2g）をＮ−トリメチ
ルシリルアセトアミド（3.66g）の塩化メチレン（25m
l）溶液に溶解する。この溶液に上記の活性酸溶液を−2
0℃で加え、混合物を−10〜０℃で２時間攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル（25ml）中に注ぎ、生成する粉末
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に
硫酸マグネシウムで乾燥して、７β−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イ
ミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体）（3.4g）を得
る。
実施例３ ７β−アミノ−３−［１−メチル−2,3−ジヒドロ−
５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビス（トリフ
ルオロ酢酸）塩（1g）、Ｎ−（トリメチルシリル）アセ
トアミド（2.45g）および塩化メチレン（20ml）からな
る溶液に２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキ
シイミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異性体）
（0.66g）を氷冷下に加える。混合物を10℃で２時間攪
拌する。反応混合物を酢酸エチル（200ml）中に注ぐ。
生成する粉末を濾取して水に溶解し、溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH2.5に調整する。この溶液を５
％イソプロピルアルコール水溶液を溶出液とするHP−20
カラムクロマトグラフィーに付す。目的化合物を含む画
分を合わせ、イソプロピルアルコールを留去し、残渣を
凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−
メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（0.27g）を得る。
IR（ヌジョール）:3250,1770,1670cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.57（6H,s）,2.98（3H,s）,
3.21,3.50（2H,ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.83−4.40（4H,
m）,4.80−5.10（2H,m）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1
H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝3Hz）,7.90（1H,d,J＝3H
z） 実施例４ ７β−アミノ−３−（５−オキソ−4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート・ビス（トリ
フルオロ酢酸）塩（1.5g）をテトラヒドロフラン（40m
l）および水（20ml）の混合物に溶解し、この溶液に１
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチル］−1H−ベンゾトリアゾール−３
−オキシドのN,N−ジメチルホルムアミド溶媒和物（1.0
2g）を常温で加える。混合物をpH7で４時間攪拌する。
溶液を1N塩酸でpH2に調整し、酢酸エチルで５回洗浄
し、減圧下で酢酸エチルを留去する。溶液をHP−20カラ
ムクロマトグラフィーに付し、５％イソプロピルアルコ
ール水溶液で溶出する。目的画分を合わせ凍結乾燥し
て、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−オキ
ソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（261mg）を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1765,1700,1660cm-1 NMR（D2O，δ）:3.03（2H,t,J＝7Hz）,3.19および3.51
（2H,ABq,J＝18Hz）,3.97（3H,s）,4.49（2H,t,J＝7H
z）,5.11および5.35（2H,ABq,J＝15Hz）,5.22（1H,d,J
＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,6.17（1H,d,J＝3Hz）,6.
96（1H,s）,8.03（1H,d,J＝3Hz） 実施例５ 実施例１〜４と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフエム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1670,1600,1520cm-1 NMR（D2O，δ）:3.21（1H,d,J＝18Hz）,3.50（1H,d,J＝
18Hz）,4.06（3H,s）,3.87−4.37（4H,m）,4.90（1H,d,
J＝13Hz）,5.13（1H,d,J＝13Hz）,5.21（1H,d,J＝5H
z）,5.82（1H,d,J＝3Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,7.89
（1H,d,J＝3Hz） （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2
−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1600,1520cm-1 NMR（D2O，δ）:3.20（1H,d,J＝18Hz）,3.50（1H,d,J＝
18Hz）,3.95−4.47（4H,m）,4.70−4.88（2H,m）,4.93
−5.60（4H,m）,5.21（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝3
Hz）,5.70−6.35（2H,m）,7.89（1H,d,J＝3Hz） （３）７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（４−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1765,1655,1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.96−2.23（2H,m）,2.97（3H,
m）,3.13−3.44（4H,m）,3.85（3H,s）,3.88−4.10（2
H,m）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.20（2H,ブロードｓ）,6.
12（1H,d,J＝3Hz）,7.33（1H,s）,8.08（1H,d,J＝3H
z）,8.43（1H,s）,9.60（1H,d,J＝8Hz） （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−メチル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1620cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3，δ）:1.54（6H,s）,2.01−2.33（2
H,m）,3.00（3H,s）,3.14−3.47（4H,m）,3.88−4.15
（2H,m）,4.88および5.19（2H,ABq,J＝16Hz）,5.18（1
H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝3H
z）,7.77（1H,d,J＝3Hz） （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（４−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１
−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1760,1670,1615cm-1 NMR（D2O，δ）:2.03−2.32（2H,m）,2.97（3H,s）,3.0
7−3.28（4H,m）,3.82−4.18（2H,m）,4.77（2H,d,J＝6
Hz）,5.05−5.47（4H,m）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.83
（1H,d,J＝5Hz）,5.84−6.28（1H,m）,5.87（1H,d,J＝3
Hz）,7.77（1H,d,J＝3Hz） （６）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1760,1650,1605cm-1 NMR（D2O，δ）:1.93−2.33（2H,m）,3.05−3.49（4H,
m）,3.92−4.18（2H,m）,4.08（3H,s）,4.85および5.23
（2H,ABq,J＝15Hz）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,
J＝3Hz）,5.84（1H,d,J＝5Hz）,7.73（1H,d,J＝3Hz） （７）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1600cm-1 NMR（D2O，δ）:1.93−2.32（2H,m）,3.02−3.48（4H,
m）,3.88−4.18（2H,m）,4.76（2H,d,J＝6Hz）,4.94−
5.44（4H,m）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝3H
z）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,5.83−6.27（1H,m）,7.83（1
H,d,J＝3Hz） （８）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1615cm-1 NMR（D2O，δ）:1.55（6H,s）,1.92−2.28（2H,m）,3.1
3−3.44（4H,m）,3.96−4.18（2H,m）,4.88および5.22
（2H,ABq,J＝15Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,
J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝3Hz）,7.74（1H,d,J＝3Hz） （９）７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1775,1660,1620cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.88−2.14（2H,m）,3.18−3.37
（2H,m）,3.34（2H,m）,3.63−4.16（2H,m）,3.86（3H,
s）,5.18（1H,d,J＝5Hz）,5.19（2H,ブロードｓ）,5.75
（1H,dd,J＝8,5Hz）,5.82（1H,d,J＝3Hz）,7.33（1H,
s）,7.99（1H,d,J＝3Hz）,8.43（1H,s）,9.59（1H,d,J
＝8Hz） （10）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ホルミル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1680,1600cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3，δ）:1.65（6H,s）,2.18−2.62（2
H,m）,3.33および3.63（2H,ABq,J＝18Hz）,3.85−4.17
（2H,m）,4.36−4.53（2H,m）,5.24および5.55（2H,AB
q,J＝15Hz）,5.34（1H,d,J＝5Hz）,5.96（1H,d,J＝5H
z）,6.83および7.23（それぞれ1H,d,J＝3Hz）,8.24（1
H,d,J＝3Hz）,8.46（1H,s）,8.98（1H,s） （11）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（５−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1765,1700,1660,1590cm-1 NMR（D2O，δ）:3.03（2H,t,J＝8Hz）,3.17および3.50
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.07（3H,s）,4.50（2H,t,J＝8H
z）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.24（2H,ブロードｓ）,5.84
（1H,d,J＝5Hz）,6.17（1H,d,J＝3Hz）,8.04（1H,d,J＝
3Hz） （12）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（５−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１
−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1760,1700,1670,1590cm-1 NMR（D2O，δ）:3.00（2H,t,J＝8Hz）,3.16および3.48
（2H,ABq,J＝18Hz）,4.48（2H,t,J＝8Hz）,4.78（2H,d,
J＝6Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.21−5.44（4H,m）,5.
85（1H,d,J＝5Hz）,6.15（1H,d,J＝3Hz）,5.90−6.21
（1H,m）,8.02（1H,d,J＝3Hz） （13）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1765,1680,1590cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3，δ）:1.56（6H,s）,3.09（2H,t,J＝
8Hz）,3.19および3.51（2H,ABq,J＝18Hz）,4.56（2H,t,
J＝8Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.26（2H,ブロード
ｓ）,5.84（1H,d,J＝5Hz）,6.24（1H,d,J＝3Hz）,8.08
（1H,d,J＝3Hz） （14）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダ
ゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1500cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3，δ）:1.52（6H,s）,3.25−3.57（4
H,m）,3.67−3.90（2H,m）,3.97−4.47（4H,m）,4.87−
5.17（2H,m）,5.27（1H,d,J＝5Hz）,5.8−6.02（2H,
m）,8.01（1H,d,J＝3Hz） （15）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1670,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:3.27−3.60（4H,m）,3.70−3.97（2H,
m）,3.97−4.60（4H,m）,4.77−5.60（7H,m）,5.80−6.
03（2H,m）,5.97−6.40（1H,m）,8.03（1H,d,J＝3Hz） （16）７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［１−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５
−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） （17）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［７−メチル−
2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
リオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1770,1660,1600cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.54（6H,s）,1.73（3H,s）,3.2
0,3.50（2H,ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.97−4.30（4H,m）,
4.80−5.0（2H,m）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J
＝5Hz）,7.73（1H,s） （18）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［７−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1760,1670,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:1.93（3H,s）,3.18,3.47（2H,ABq,J＝1
8Hz,27Hz）,3.90−4.40（4H,m）,4.70−5.50（7H,m）,
5.83（1H,d,J＝5Hz）,5.83−6.27（1H,m）,7.71（1H,
s） （19）７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［７−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） （20）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1760,1670,1600cm-1 NMR（D2O＋NaHCO3，δ）:2.97（3H,s）,3.20,3.50（2H,
ABq,J＝18Hz,27Hz）,3.78−4.43（4H,m）,4.67−5.50
（6H,m）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,
5.87（1H,d,J＝3Hz）,5.80−6.38（1H,m）,7.90（1H,d,
J＝3Hz） （21）７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［１−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） （22）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［６−ヒドロキ
シ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1620,1160cm-1 NMR（D2O，δ）:1.60（s,6H）,3.13（d,1H,J＝18Hz）,
3.53（d,1H,J＝18Hz）,3.23（m,1H）,3.40（m,2H）,4.1
5（m,2H）,5.00（s,2H）,5.13（d,1H,J＝6Hz）,5.83
（d,1H,J＝6Hz）,5.87（d,1H,J＝3Hz）,7.80および7.84
（それぞれd,1H,J＝3Hz） （23）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［６−
ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1620,1040cm-1 NMR（D2O，δ）:3.13（d,1H,J＝18Hz）,3.24（m,1H）,
3.42（m,2H）,3.53（d,1H,J＝18Hz）,4.00（s,3H）,4.1
6（m,2H）,5.01（s,2H）,5.13および5.18（それぞれd,1
H,J＝6Hz）,5.80（d,1H,J＝6Hz）,5.87（d,1H,J＝3H
z）,6.96（s,1H）,7.81および7.83（それぞれd,1H J＝3
Hz） （24）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１
−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1620,1040cm-1 NMR（D2O，δ）:3.13（d,1H,J＝18Hz）,3.24（m,1H）,
3.42（m,2H）,3.53（d,1H,J＝18Hz）,4.06（s,3H）,4.1
5（m,2H）,5.10（s,2H）,5.15および5.17（それぞれd,1
H,J＝6Hz）,5.81（d,1H,J＝6Hz）,5.86（d,1H,J＝3H
z）,7,80および7.83（それぞれd,1H,J＝3Hz） （25）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1760,1660,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:1.33（3H,t,J＝7Hz）,1.91−2.28（2H,
m）,3.03−3.48（4H,m）,3.92−4.18（2H,m）,4.33（2
H,q,J＝7Hz）,4.86および5.23（2H,ABq,J＝16Hz）,5.20
（1H,d,J＝5Hz）,5.79（1H,d,J＝3Hz）,5.83（1H,d,J＝
5Hz）,7.84（1H,d,J＝3Hz） （26）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［７−メチルチ
オ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1670,1660,1620,1590cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.53（6H,s）,2.29（3H,s）,
3.21,3.52（2H,ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.93−4.50（4H,
m）,4.88,5.10（2H,ABq,J＝16Hz,20Hz）,5.22（1H,d,J
＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝5Hz）,8.0（1H,s） （27）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［７−
メチルチオ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2
−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1600,1520cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:2.28（3H,s）,3.20,3.51（2H,
ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.97（3H,s）,4.03−4.47（4H,
m）,4.90,5.05（2H,ABq,J＝10Hz,14Hz）,5.20（1H,d,J
＝5Hz）,5.79（1H,d,J＝5Hz）,6.95（1H,s）,7.98（1H,
s） （28）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［７−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1600,1525cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.33（3H,t,J＝7Hz）,2.30（3
H,s）,3.22,3.52（2H,ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.92−4.53
（6H,m）,4.87−5.12（2H,m）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.
84（1H,d,J＝5Hz）,8.0（1H,s） （29）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1520cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.34（3H,t,J＝7Hz）,3.22,3.
52（2H,ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.90−4.50（4H,m）,4.90,
5.16（2H,ABq,J＝16Hz,24Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.
82（1H,d,J＝3Hz）,5.84（1H,d,J＝5Hz）,7.90（1H,d,J
＝3Hz） （30）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラ
ゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1600,1520cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:3.21,3.51（2H,ABq,J＝18Hz,2
6Hz）,3.90−4.53（4H,m）,4.92,5.14（2H,ABq,J＝16H
z,20Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,4.92−5.56（4H,m）,5.
82（1H,d,J＝5Hz）,5.83（1H,d,J＝2Hz）,5.70−6.30
（1H,m）,6.97（1H,s）,7.89（1H,d,J＝2Hz） （31）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） NMR（D2O，δ）:1.31（3H,t,J＝7Hz）,3.21,3.50（2H,A
Bq,J＝18Hz,26Hz）,3.90−4.47（4H,m）,4.89,5.13（2
H,ABq,J＝16Hz,22Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,
d,J＝3Hz）,6.93（1H,s）,7.88（1H,d,J＝3Hz） （32）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラ
ゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1620,1520cm-1 NMR（D2O，δ）:1.92−2.33（2H,m）,3.14および3.42
（2H,ABq,J＝15Hz）,3.05−3.53（2H,m）,3.85−4.23
（2H）,4.65（2H,ブロードｓ）,4.96および5.20（2H,AB
q,J＝18Hz）,5.16（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝3H
z）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,7.75（1H,d,J＝3Hz） （33）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルシボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1650,1615,1525cm-1 NMR（D2O，δ）:1.32（3H,t,J＝7Hz）,1.93−2.33（2H,
m）,3.06−3.53（4H,m）,3.90−4.18（2H,m）,4.25（2
H,q,J＝7Hz）,4.86および5.20（2H,ABq,J＝18Hz）,5.21
（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝3Hz）,5.84（1H,d,J＝
5Hz）,6.94（1H,s）,7.75（1H,d,J＝3Hz） （34）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1765,1650,1610,1520cm-1 NMR（D2O，δ）:1.93−2.35（2H,m）,3.13および3.43
（2H,ABq,J＝15Hz）,3.10−3.53（2H,m）,3.93−4.23
（2H,m）,4.70（2H,ブロードｓ）,4.86および5.56（2H,
ABq,J＝18Hz）,5.08−5.50（2H,m）,5.23（1H,d,J＝5H
z）,5.84（1H,d,J＝3Hz）,5.86（1H,d,J＝5Hz）,5.85−
6.30（1H,m）,6.98（1H,s）,7.75（1H,d,J＝3Hz） （35）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1600,1530cm-1 （36）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1760,1660,1610cm-1 （37）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1610cm-1 （38）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H
−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1610cm-1 （39）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［７−
メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1760,1660,1610cm-1 （40）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−
メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1610cm-1 実施例６ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体）（3.4g）のメタノール（17ml）中懸濁液
に濃塩酸（0.74ml）を室温で加える。混合物を常温で２
時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（170ml）中に
注ぐ。生成する粉末を濾取し、水に溶解して飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH2.5に調整する。この溶液を５
％イソプロピルアルコール水溶液を溶出液とする「ダイ
ヤイオンHP−20」カラムクロマトグラフィーに付す。目
的化合物を含む画分を合わせ、イソプロピルアルコール
を留去する。残渣を凍結乾燥して、７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミ
ダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体）（0.35g）を得
る。
IR（ヌジョール）:1770,1660,1600,1530cm-1 NMR（D2O，δ）:3.21（1H,d,J＝18Hz）,3.51（1H,d,J＝
18Hz）,3.98（3H,s）,3.97−4.47（4H,m）,4.89（1H,d,
J＝13Hz）,5.12（1H,d,J＝13Hz）,5.21（1H,d,J＝5H
z）,5.79（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝3Hz）,6.96
（1H,s）,7.89（1H,d,J＝3Hz） 実施例７ 実施例６と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４−
メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1760,1660,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:1.97−2.32（2H,m）,3.00（3H,s）,3.1
1−3.43（4H,m）,3.83−4.13（2H,m）,3.97（3H,s）,4.
87および5.21（2H,ABq,J＝16Hz）,5.18（1H,d,J＝5H
z）,5.79（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝3Hz）,6.93
（1H,s）,7.76（1H,d,J＝3Hz） （２）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:1.92−2.28（2H,m）,3.13−3.49（4H,
m）,3.88−4.24（2H,m）,3.97（3H,m）,4.85および5.20
（2H,ABq,J＝15Hz）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.77（1H,d,
J＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝3Hz）,6.95（1H,s）,7.72（1
H,d,J＝3Hz） （３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−
（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H
−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:3.30−3.62（4H,m）,3.73−3.97（2H,
m）,4.07（3H,s）,4.10−4.43（4H,m）,4.93,5.20（2H,
ABq,J＝18Hz,24Hz）,5.30（1H,d,J＝5Hz）,5.90（1H,d,
J＝5Hz）,5.95（1H,d,J＝5Hz）,7.07（1H,s）,8.03（1
H,d,J＝3Hz） （４）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［７−
メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1760,1660,1610cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.90（3H,s）,3.10−3.67（2H,
m）,3.83（3H,s）,3.90−4.60（4H,m）,4.80−5.17（3
H,m）,5.57（1H,d,J＝5Hz,8Hz）,6.69（1H,s）,7.16（2
H,ブロードｓ）,8.03（1H,s）,9.44（1H,d,J＝8Hz） （５）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１−
メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1610cm-1 NMR（D2O，δ）:2.96（3H,s）,3.20,3.49（2H,ABq,J＝1
8Hz,26Hz）,3.97（3H,s）,3.77−4.37（4H,m）,4.83,5.
05（2H,ABq,J＝15Hz,21Hz）,5.19（1H,d,J＝5Hz）,5.77
（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝3Hz）,6.94（1H,s）,
7.88（1H,d,J＝3Hz） 実施例８ ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒドロ−
５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（1g）を1N塩酸（1.64ml）および水（100ml）の混合物
に常温で溶解する。溶液を凍結乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミ
ダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート・塩酸塩（シン異性体）（1.04
g）を得る。
IR（ヌジョール）:3270,1780,1720,1675,1600cm-1 NMR（D2O，δ）:1.61（6H,s）,3.29および3.60（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.97−4.44（4H,m）,5.12（2H,ブロード
ｓ）,5.28（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,d,J＝3Hz）,5.88
（1H,d,J＝5Hz）,7.93（1H,d,J＝3Hz） 実施例９ ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］
−３−［4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体）（1g）の水（3ml）溶液に2N
塩酸（1ml）を室温で加える。混合物を常温で３時間攪
拌し、生成する析出物を濾取して、７β−［２−（５−
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−ア
リルオキシイミノアセトアミド］−３−［4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体）（202mg）を結晶として得る。
IR（ヌジョール）:3400,3240,1790,1710,1640,1620,160
0cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1,81−2.28（2H,m）,3.05−3.52
（4H,m）,3.71−4.32（2H,m）,4.63（2H,d,J＝6Hz）,5.
00−5.41（4H,m）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,d,J
＝8,5Hz）,5.83−6.18（1H,m）,5.85（1H,d,J＝3Hz）,
8.04（1H,d,J＝3Hz）,8.17（2H,ブロードｓ）,8.25（1
H,ブロードｓ）,9.56（1H,d,J＝8Hz） 実施例10 ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒドロ−
５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（1g）を1M硫酸（1.64ml）および水（100ml）の混合物
に常温で溶解する。溶液を凍結乾燥して、７β−［２−
（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミ
ダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート・硫酸塩（シン異性体）（1.19
g） IR（ヌジョール）:3250,1780,1670,1600cm-1 NMR（D2O，δ）:1.60（6H,s）,3.26および3.60（2H,AB
q,J＝18Hz）,3.95−4.46（4H,m）,5.10（2H,ブロード,
s）,5.26（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,5.90
（1H,d,J＝3Hz）,5.93（1H,d,J＝3Hz） 実施例11 2M硫酸（1.52ml）およびエタノール（1.52ml）の混合
物に７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,6,7
−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体）（0.76g）を室温で加える。混合物を常温で
４時間攪拌し、生成する析出物を濾取して、７β−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ
−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩（シン異性
体）（462mg）を結晶として得る。
IR（ヌジョール）:3600,3425,3180,1795,1675,1640,161
0cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.81−2.23（2H,m）,3.12−3.43
（4H,m）,3.83（3H,s）,3.87−4.26（2H,m）,4.96−5.3
6（2H,m）,5.16（1H,d,J＝5Hz）,5.78（1H,dd,J＝8,5H
z）,5.86（1H,d,J＝3Hz）,6.72（1H,s）,7.96（1H,d,J
＝3Hz）,9.55（1H,d,J＝8Hz） 実施例12 ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラ
ヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体）（0.5g）のアセトニトリル（1ml）中懸濁液に2M硫
酸（0.5ml）を常温で加える。混合物を30分間攪拌す
る。生成する析出物を濾取して、７β−［２−（５−ア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート・硫酸塩（シン異性体）を結晶とし
て得る（380mg）。
NMR（D2O，δ）:1.60（6H,s）,1.93−2.32（2H,m）,3.1
0−3.57（4H,m）,3.92−4.18（2H,m）,5.15（2H,ブロー
ドｓ）,5.24（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,d,J＝3Hz）,5.8
6（1H,d,J＝5Hz）,7.74（1H,d,J＝3Hz） 実施例13 実施例10〜12と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラ
ゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・硫酸塩（シン異性体）（結晶） IR（ヌジョール）:3570,1780,1640,1595,1535cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:3.27,3.55（2H,ABq,J＝18Hz,2
6Hz）,3.98−4.50（4H,m）,4.94,5.17（2H,ABq,J＝16H
z,20Hz）,4.97−5.57（4H,m）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.
83（1H,d,J＝5Hz）,5.88（1H,d,J＝3Hz）,5.77−6.32
（1H,m）,7.07（1H,s）,7.93（1H,d,J＝3Hz） （２）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体）（結晶） IR（ヌジョール）:3220,1780,1660,1600,1580cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.33（3H,t,J＝7Hz）,3.25,3.
53（2H,ABq,J＝18Hz,26Hz）,3.93−4.47（4H,m）,4.91,
5.15（2H,ABq,J＝16Hz,22Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.
81（1H,d,J＝5Hz）,5.85（1H,d,J＝3Hz）,7.03（1H,
s）,7.92（1H,d,J＝3Hz） （３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体）（結晶） IR（ヌジョール）:3220,1785,1655,1630,1560cm-1 NMR（DMSO−d6，δ）:1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.80−2.25
（2H,m）,3.05−3.50（4H,m）,3.80−4.30（4H,m）,5.1
8（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,J＝3Hz）,5.82（1H,d−
d,J＝5Hz,8Hz）,6.72（1H,s）,9.55（1H,d,J＝8Hz） （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体）（結晶） IR（ヌジョール）:3200,1780,1735,1650,1540cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.55（6H,s）,3.20および3.50
（2H,ABq,J＝18Hz）,3.97−4.44（2H,m）,4.92および5.
10（2H,ABq,J＝16Hz）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,
d,J＝3Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,7.89（1H,d,J＝3Hz） 実施例14 ７β−アミノ−３−［１−（２−ホルムアミドエチ
ル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（1.17g）、Ｎ−
（トリメチルシリル）アセトアミド（2.5g）およびテト
ラヒドロフラン（25ml）からなる溶液に２−（５−アミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（１−
第三級ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異性体）（0.85
g）を氷冷下に加える。混合物を室温で２時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチル（25ml）およびジイソプロ
ピルエーテル（25ml）の混合物中に注ぐ。生成する粉末
を濾取する。メタノール（10ml）中のこの粉末に濃塩酸
（0.67ml）を加える。混合物を室温で２時間攪拌する。
反応混合物を酢酸エチル（100ml）中に注ぐ。生成する
粉末を濾取する。この粉末を塩化メチレン（3ml）およ
びアニソール（1ml）混合物に溶解し、トリフルオロ酢
酸（2ml）を氷冷下に滴下する。混合物を室温で２時間
攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル（30m
l）および酢酸エチル（30ml）の混合物中に注ぐ。生成
する粉末を濾取し、水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH3に調整する。この溶液を10％イソプロピ
ルアルコール水溶液を溶出液とするHP−20カラムクロマ
トグラフィーに付す。目的化合物を含む画分を合わせ、
イソプロピルアルコールを留去し、凍結乾燥して、７β
−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−アミノエチ
ル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］
ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体）（0.23g）を得る。
IR（ヌジョール）:1775,1590,1520cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.55（9H,s）,3.20,3.54（2H,
ABq,J＝18Hz,24Hz）,3.13−3.73（4H,m）,3.95−4.33
（4H,m）,4.80−5.12（2H,m）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.
82（1H,d,J＝5Hz）,5.94（1H,d,J＝3Hz）,7.95（1H,d,J
＝3Hz） 実施例15 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトア
ミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体）（800mg）の塩化メ
チレン（2.4ml）およびアニソール（0.8ml）混合物中懸
濁液にトリフルオロ酢酸（1.6ml）を20℃で滴下する。
攪拌を室温で３時間続ける。反応混合物を酢酸エチル中
に注ぐ。生成する析出物を濾取する。これを水（50ml）
に溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
6.5に調整する。この溶液を水を溶出液とするHP−20カ
ラムクロマトグラフィーに付し、目的画分を1N塩酸でpH
2.0に調整する。この溶液を15％イソプロピルアルコー
ル水溶液を溶出液とするHP−20カラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的画分を凍結乾燥して７β−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキ
シイミノアセトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒド
ロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
（300mg）を得る。
IR（ヌジョール）:1765,1660,1610,1520cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.93−2.28（2H,m）,3.13およ
び3.40（2H,ABq,J＝15Hz）,3.05−3.50（2H,m）,3.83−
4.18（2H,m）,4.55（2H,ブロードｓ）,4.88および5.12
（2H,ABq,J＝18Hz）,5.16（1H,d,J＝5Hz）,5.80（1H,d,
J＝3Hz）,5.83（1H,d,J＝5Hz）,6.95（1H,s）,7.70（1
H,d,J＝3Hz） 実施例16 実施例１〜４と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3270,1780,1720,1675,1600cm-1 （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート・塩酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3400,3240,1790,1710,1640,1620,160
0cm-1 （３）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1780,1670,1600cm-1 （４）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3600,3425,3180,1795,1675,1640,161
0cm-1 （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1780,1750,1665,1635,1610cm-1 （６）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
（2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラ
ゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3570,1780,1640,1595,1535cm-1 （７）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3220,1780,1660,1600,1580cm-1 （８）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3220,1785,1655,1630,1560cm-1 （９）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1780,1735,1650,1540cm-1 （10）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体） NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.53（9H,s）,1.98−2.23（2
H,m）,3.08−3.50（4H,m）,3.85−4.20（2H,m）,4.61
（2H,ブロードｓ）,4.18−5.13（2H,m）,5.21（1H,d,J
＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝3Hz）,5.81（1H,d,J＝5Hz）,6.
88（1H,s）,7.73（1H,d,J＝3Hz） （11）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−第三級ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−
テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.45（6H,s）,1.53（9H,s）,
1.95−2.30（2H,m）,3.00−3.53（4H,m）,3.88−4.23
（2H,m）,4.90−5.20（2H,m）,5.21（1H,d,J＝5Hz）,5.
78（1H,d,J＝3Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.94（1H,
s）,7.72（1H,d,J＝3Hz） （12）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ア
ミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1775,1590,1520cm-1 （13）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1765,1660,1610,1520cm-1 （14）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−
１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1620,1525cm-1 実施例17 実施例６と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1600,1520cm-1 （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−メチル−
2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
リオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1770,1670cm-1 （３）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（５−
オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1765,1700,1660cm-1 （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1670,1600,1520cm-1 （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2
−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1600,1520cm-1 （６）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−メチル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1620cm-1 （７）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（４−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−１
−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1760,1670,1615cm-1 （８）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1760,1650,1605cm-1 （９）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1600cm-1 （10）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1615cm-1 （11）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ホルミル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1680,1600cm-1 （12）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（５−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1765,1700,1660,1590cm-1 （13）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（５−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１
−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1760,1700,1670,1590cm-1 （14）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1765,1680,1590cm-1 （15）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダ
ゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1500cm-1 （16）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1670,1610cm-1 （17）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［７−メチル−
2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
リオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1770,1660,1600cm-1 （18）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［７−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1760,1670,1610cm-1 （19）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−［１−メチル−2,3−ジヒドロ−５−（1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1760,1670,1600cm-1 （20）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（６−ヒドロキ
シ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1620,1160cm-1 （21）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（６−
ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1620,1040cm-1 （22）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（６−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１
−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1620,1040cm-1 （23）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1760,1660,1610cm-1 （24）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［７−メチルチ
オ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1670,1660,1620,1590cm-1 （25）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［７−
メチルチオ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2
−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1600,1520cm-1 （26）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［７−メチルチオ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−
イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1600,1525cm-1 （27）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］
−３−［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−
ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1520cm-1 （28）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラ
ゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1600,1520cm-1 （29）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） NMR（D2O，δ）:1.31（3H,t,J＝7Hz）,3.21,3.50（2H,A
Bq,J＝18Hz,26Hz）,3.90−4.47（4H,m）,4.89,5.13（2
H,ABq,J＝16Hz,22Hz）,5.22（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,
d,J＝3Hz）,6.93（1H,s）,7.88（1H,d,J＝3Hz） （30）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラ
ゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1620,1520cm-1 （31）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1650,1615,1525cm-1 （32）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1765,1650,1610,1520cm-1 （33）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3270,1780,1720,1675,1600cm-1 （34）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミ
ド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ
［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート・塩酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3400,3240,1790,1710,1640,1620,160
0cm-1 （35）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1780,1670,1600cm-1 （36）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3600,3425,3180,1795,1675,1640,161
0cm-1 （37）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1780,1750,1665,1635,1610cm-1 （38）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−
［2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラ
ゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト・硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3570,1780,1640,1595,1535cm-1 （39）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［2,3
−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリ
オ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3220,1780,1660,1600,1580cm-1 （40）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（4,5,
6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
硫酸塩（シン異性体） IR（ヌジョール）:3220,1785,1655,1630,1560cm-1 （41）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1780,1735,1650,1540cm-1 （42）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピ
ラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（シン異性体） NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.53（9H,s）,1.98−2.23（2
H,m）,3.08−3.50（4H,m）,3.85−4.20（2H,m）,4.61
（2H,ブロードｓ）,4.18−5.13（2H,m）,5.21（1H,d,J
＝5Hz）,5.78（1H,d,J＝3Hz）,5.81（1H,d,J＝5Hz）,6.
88（1H,s）,7.73（1H,d,J＝3Hz） （43）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−第三級ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−
テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.45（6H,s）,1.53（9H,s）,
1.95−2.30（2H,m）,3.00−3.53（4H,m）,3.88−4.23
（2H,m）,4.90−5.20（2H,m）,5.21（1H,d,J＝5Hz）,5.
78（1H,d,J＝3Hz）,5.85（1H,d,J＝5Hz）,6.94（1H,
s）,7.72（1H,d,J＝3Hz） （44）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ア
ミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1775,1590,1520cm-1 （45）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−
ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1765,1660,1610,1520cm-1 （46）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−
１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1620,1525cm-1 実施例18 実施例15と同様にして下記化合物を得る。
（１）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性
体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1600,1520cm-1 （２）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−メチル−
2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
リオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1770,1670cm-1 （３）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−メチル−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1760,1660,1620cm-1 （４）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1660,1615cm-1 （５）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４−ホルミル
−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピ
リミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1680,1600cm-1 （６）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリ
ミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1765,1680,1590cm-1 （７）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダ
ゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1670,1500cm-1 （８）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［７−メチル−
2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾ
リオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200−3300,1770,1660,1600cm-1 （９）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（６−ヒドロキ
シ−4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］
ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:3300,1770,1620,1160cm-1 （10）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［７−メチルチ
オ−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピ
ラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1670,1660,1620,1590cm-1 （11）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−１−ピラ
ゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1670,1620,1520cm-1 （12）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・塩酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3270,1780,1720,1675,1600cm-1 （13）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1780,1670,1600cm-1 （14）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3250,1780,1750,1665,1635,1610cm-1 （15）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［2,3−ジヒド
ロ−５−（1H−イミダゾ［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート・硫酸塩
（シン異性体） IR（ヌジョール）:3200,1780,1735,1650,1540cm-1 （16）７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（２−ア
ミノエチル）−2,3−ジヒドロ−５−（1H−イミダゾ
［1,2−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1775,1590,1520cm-1 （17）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（4,5,6,7−テトラヒドロ−
１−ピラゾロ［1,5−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体） IR（ヌジョール）:1770,1660,1620,1525cm-1 NMR（D2O−NaHCO3，δ）:1.52（6H,s）,1.90−2.28（2
H,m）,3.13および3.40（2H,ABq,J＝18Hz）,3.13−3.45
（2H,m）,3.80−4.18（2H,m）,4.90および5.23（2H,AB
q,J＝18Hz）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.81（1H,d,J＝3H
z）,5.84（1H,d,J＝5Hz）,6.93（1H,s）,7.73（1H,d,J
＝3Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 519/06 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、R1はアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級ア
    ルコキシカルボニルアミノ、低級アルカンスルホニルア
    ミノ、アレーンスルホニルアミノ、アロイルアミノ、ア
    ル（低級）アルカノイルアミノおよびアル（低級）アル
    コキシカルボニルアミノまたはアル（低級）アルキルア
    ミノ、 R2は低級アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
    （低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
    アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）
    アルキルあるいはエステル化されたカルボキシ（低級）
    アルキル、 R3は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
    ル、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル、低級ア
    ルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル、低級アル
    カンスルホニルオキシ（低級）アルキル、アレーンスル
    ホニルオキシ（低級）アルキル、アロイルオキシ（低
    級）アルキル、アル（低級）アルカノイルオキシ（低
    級）アルキル、アル（低級）アルコキシカルボニルオキ
    シ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、低級ア
    ルカノイルアミノ（低級）アルキル、低級アルコキシカ
    ルボニルアミノ（低級）アルキル、低級アルカンスルホ
    ニルアミノ（低級）アルキル、アレーンスルホニルアミ
    ノ（低級）アルキル、アロイルアミノ（低級）アルキ
    ル、アル（低級）アルカノイルアミノ（低級）アルキ
    ル、アル（低級）アルコキシカルボニルアミノ（低級）
    アルキル、アル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
    ル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低
    級アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アロイ
    ル、アル（低級）アルカノイルまたはアル（低級）アル
    コキシカルボニル、 R4は水素、低級アルキルまたは低級アルキルチオ、 Ａはオキソ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低
    級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルカンスルホニ
    ルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アロイルオキ
    シ、アル（低級）アルカノイルオキシ、アル（低級）ア
    ルコキシカルボニルオキシからなる群から選ばれた一つ
    以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレン、 ＺはＮまたはCHをそれぞれ意味する］ で示される新規セフェム化合物およびその医薬として許
    容される塩。
  2. 【請求項２】R2が低級アルキル、低級アルケニル、カル
    ボキシ（低級）アルキルまたはエステル化されたカルボ
    キシ（低級）アルキルであり、 Ａが、オキソ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、
    低級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルカンスルホ
    ニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アロイルオキ
    シ、アル（低級）アルカノイルオキシまたはアル（低
    級）アルコキシカルボニルオキシの各基で置換されてい
    てもよい低級アルキレンである 請求項（１）の化合物。
  3. 【請求項３】一般式： ［式中、R3は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）
    アルキル、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル、
    低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキル、低
    級アルカンスルホニルオキシ（低級）アルキル、アレー
    ンスルホニルオキシ（低級）アルキル、アロイルオキシ
    （低級）アルキル、アル（低級）アルカノイルオキシ
    （低級）アルキル、アル（低級）アルコキシカルボニル
    オキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、低
    級アルカノイルアミノ（低級）アルキル、低級アルコキ
    シカルボニルアミノ（低級）アルキル、低級アルカンス
    ルホニルアミノ（低級）アルキル、アレーンスルホニル
    アミノ（低級）アルキル、アロイルアミノ（低級）アル
    キル、アル（低級）アルカノイルアミノ（低級）アルキ
    ル、アル（低級）アルコキシカルボニルアミノ（低級）
    アルキル、アル（低級）アルキルアミノ（低級）アルキ
    ル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低
    級アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アロイ
    ル、アル（低級）アルカノイルまたはアル（低級）アル
    コキシカルボニル、 R4は水素、低級アルキルまたは低級アルキルチオ、 Ａはオキソ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低
    級アルコキシカルボニルオキシ、低級アルカンスルホニ
    ルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アロイルオキ
    シ、アル（低級）アルカノイルオキシ、アル（低級）ア
    ルコキシカルボニルオキシからなる群から選ばれた一つ
    以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンで
    ある］で示される化合物およびその塩。
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