PT89935B

PT89935B - Processo para a preparacao de novos compostos cefem

Info

Publication number: PT89935B
Application number: PT89935A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-03-09
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1994-05-31
Also published as: DK113289D0; NZ228254A; JP2827260B2; AU3101789A; NO890996D0; FI891087A; CN1036959A; HUT49887A; ZA891622B; JPH0215091A; RU1804462C; DE68927554D1; OA09239A; EP0332156A2; GB8805642D0; NO890996L; ATE146476T1; FI891087A0; EP0332156B1; PH25911A

Description

presente invento refere-se a novos compostos cefem o aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Mais particularmente, o mesmo refere-se a novos compostos cefem e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que tem actividades anti-microbianas, ao seu processo de preparaçao, a uma composição farmacêutica que compreende os mesmos, e a um processo para tratar doenças infecciosas em seres humanos e animais.

De acordo com isto, ura objecto do presente invento consiste em proporcionar os compostos cefem e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que sao altamente activos contra um certo número de microorganisnos patogenicos.

Outro objecto do presente invento consiste em proporcionar um processo para a preparaçao dos compostos cefem e dos seus sais.

Um outro objecto do presente invento consiste em proporcio nar uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, os referidos compostos cefem ou os s us sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar um método para o tratamento de doenças ínfecciosas provocadas por microorganismos patogenicos, o qual compreende administrar os referi dos compostos cefem a seres humanos ou animais infectados.

Os compostos cefem objecto do presente invento sao novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral (I):

60724

BCP/PE-L669 em que R e amino ou um grupo ainino protegido, e um grupo orgânico,

R e hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, aminoalquiio inferior, aminoalquilo inferior protegido ou um grupo protector imino,

/.

R e hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior tio,

A e alquileno inferior que pode ser substituído com substituinte (s) adequado(s) , e

Z e N ou CH.

composto cefen (I) do presente invento pode ser prenarado por processos como os ilustrados em seguida.

Processo 1

(II) (III)

ou o seu derivado reactivo	ou o seu derivado reactivo
no grupo amino	no grupo carboxi
ou um seu sal	ou no seu sal

ou um seu sal

-2Í0

60724

BC?/ΡΞ-1669

Proc cesso

Reacçao dc eliminação grupo protector amino do

N tf

C - CONH n

N

(Ib) ou um seu sal

I Processo 3

-360724

BCP/PE-1669 ou um seu sal

Reacçao de eliminação do grupo protector amino

C - CONH

I!

N $ 2 0- R,

(Id) ou um seu sal

Processo

C-CONH (I

N

ΓΊ OM

0-R ⁰ I Ω

COO ^CV%-Xn-R³ a

(Ie) ou um seu sal

Reacçao de eliminação do grupo protector amino

C-CONH

N

0-R²

(If) ou um seu sal

3 4 em que R , R , R , R , A e Z são, cada um, como acima definidos,

-460724

BCP/PE-I6Ó9

R% e um grupo amino protegido, a ?

e carboxialquilo inferior protenido, a ?

FC e carboxialquilo inferior,

D ,3

R^ e aminoalquilo inferior.

R e aminoalquilo inferior protegido e a composto de partida (II) e novo e pode ser preparado processos corno os ilustrados em seguida.

(IV) ou um seu sal

Processo B

T0CH -Y (VI) por ^X^N-R-Λ(V) ou um seu sal [Γ

N-R

(V) ou um seu sal

, „ 3 Q

N N-R .Y (VII) ou um seu sal

-560724

3CP/PE-1669 ο;.·.

(II) ou um seu sal

A (Ha) ou um seu sal

(Ilb) ou um seu sal

-660724

BCR/PE-1669 , ·Γγ

Lr' λ’ ; {? ICcK* í;

em que R , R e A sao, cada um, como atras definidos,

X e um resíduo acido,

R³ é um grupo amino protegido,

R é um grupo carboxi protegido,

Y é um resíduo ácido, e 3 R^ e um grupo protector imino.

Alem disso, o composto (V) ou um seu sal pode ser preparado também pelos métodos revelados nas Preparações descritas mais adiante ou maneiras semelhantes às mesmas.

Em relaçao aos compostos (I), (Ia),(Ib) , (Ic),(Id) (le), (If) e (III), deve compreender-se que os referidos compostos incluem o isomero sin, anti-isomero e misturas dos mesmos. Por exemplo, em relaçao ao composto considerado (I), isómero sin significa um isómero geométrico que tem a estrutura parcial representada pela seguinte formula:

R

c-co 2

N-O-R (em que R', R e Z sao, cada um, como acima definidos) e anti-isómero significa o outro isomero geométrico que tem a estrutura parcial representa da pela fórmula seguinte:

(em que R , R e Z sao cada um, como acima definido).

Em relaçao aos outros compostos, como acima mencionado, o isomero sin e o anti-isomero podem também ser mencionados para os mesmos isómeros geométricos como ilustrado para o composto (I).

Sais adequados farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) considerado sao um sal convencional não tóxico e incluem um sal de metal

-760724

BCP/PE-1669 tal como um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sodio, sal de pota_s i

sio etc.) e um sal de metal alcalino terroso (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amonio, um sal de base organica (por > exemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal· de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal de ácido orgânico (por exemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, etc.), um sal de ácido orgânico (por exemplo cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato, etc.) ou um sal com um aninoácjL do (por exemplo arginina, ácido aspartico, acido glutamico, etc.), e nna_;logos.

Nas descrições anteriores e seguintes da presente memória descritiva, exemplos e ilustrações adequados das várias definições que o presente invento inclui no seu âmbito sao explicados em pormenor como segue.

termo inferior estende-se como significando 1 a 6 átomos de carbono, a menos que de outro modo seja indicado.

Amino protegido e metade amino protegido adequados na expressão aminoalquilo inferior protegido podem incluir um grupo acilamino ou um grupo amino substituído por um grupo protector convencional tal como aralquilo inferior que pode ter substituinte(s) adequado(s) (por exemplo benzilo, tritilo, etc.) ou análogos.

Metade acilo adequada no termo acilamino pode incluir carba no ilo, grupo acilo aroma tico e· grupo acilo contendo um anel aromático ou heterocíclico. E, exemplos adequados do referido acilo podem ser alcanoi lo inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobuti rilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo, pivaloilo, etc.); alcoxi inferior carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 1-ciclopropiletoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.),; alcano inferior sulfonilo (per exemplo mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo, etc.), arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, tosilo, etc.); aroilo (por exemplo benzoilo,toluoilo,xiloilo,naftoilo,ftaloilo,indancarbonilo,etc); araicanoi. lo inferior (por exemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.); aralcoxi

-860724

3CP/PE-1669 interior carbonilo (por exemplo benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), e análogos. A metade acilo como acima indicada pode ter substituin te(s) adequado(s) tais como halogéneo (por exemplo cloro, bromo, iodo ou fluor ) ou análogos.

grupo orgânico adequado pode incluir alquilo inferior, mono(ou di- ou tri-)haloalquilo inferior (por exemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, fluoroetilo, trifluoroetilo, etc.), alcenilo inferior (por exem pio, vinilo, 1-propenilo, alilo, 1-metilalilo, 1 ou 2 ou 3 butenilo, 1 ou 2 cu 3 ou ú-pentcni1 o, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5-hexeni2o, etc.), alquinilo inferior (por exemplo, etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-metilpropargi lo, 1 ou 2 ou 3 butinilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4-pentinilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5-hexinilo, etc.), arilo (por exemplo, fenilo, naftilo, etc.), aralquilo inferior tal como fenilalquilo inferior (por exemplo, benzilo, fenetilo, fenilpropilo, etc.), carboxialquilo inferior, carboxialquilo inferior protegido, e analogos.

Carboxi protegido adequado e metade carboxi protegida na expressão carboxialquilo inferior protegido podem incluir carboxi esterificado e análogos. Exemplos adequados do referido éster podem ser alguns tais como éster de alquilo inferior (por exemplo éster de metilo, ester de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, ester de butilo, ester de isobutilo, ester de t-butilo, éster de pentilo, éster de t-pen ! tilo, ester de hexilo, ester de 1-ciclopropil tilo, etc.); éster de alcenilo inferior (por exemplo, éster de vinilo, éster de alilo, etc.); ester de alcoxialquilo inferior (por exemplo, ester de metoximetilo, ester de etoximetilo, ester de isopropoximetilo, éster de 1-metoxietilo, éster de 1-etoxietilo, etc.); éster de alquiltioalquil inferior (por exem pio, éster de metiltiometil, éster de etiltiometilo, éster de etiltioetilo, éster de isopropiltiometil, etc); éster de mono (di ou trí)-haloal quilo inferior (por exemplo éster 2-iodoetilo, éster de 2,2,2-tricloroe tilo, etc.); éster de alcanoiloxi inferior alquilo inferior (por exemplo, ester de acetoximetilo, éster de propioniloximetilo, ester de butiriloximetilo, éster de valeriloximetilo, éster de pivaloiloximetilo, éster de hexanoiloximetilo, éster de hexanoiloximetilo, éster de 2-acetoxie tilo, éster de 2-propioniloxietilo, etc); éster de alcano inferior sulfo-9I

60724

BC? / PE-1.669 nil alquilo inferior (por exemplo, ester de mesilmetilo, ester de 2-mesiletilo, etc.); ester de aralquilo inferior, por exemplo, ester de fenilal quilo inferior que pode ter um ou mais substituinte(s) adequado(s) (por exemplo, ester benzílico, ester 4-metoxibenzílico, ester 4-nitrobenzílico, éster de fenetilo, éster de tritilo, ester de benzidrílo, éster de bis (mecoxifenil) metilo, ester de 3,4-dimetoxibenzilo, ester de 4-hidroxi- 3,5-di-t-butilbenzilo, etc.); éster de arilo que pode ter un ou mais substituinte(s) adequado(s) tais como éster fenílico substituído ou nao substituído (por exemplo éster fenílico, ester de tolilo, éster de t-butilfenilo, ester de xililo, éster de mesitilo, ester de cumenilo, éster de 4-clorofenilo, ester de 4-metoxifenilo, etc.); ester de trialquil inferior sililo; alquil inferior tioéster (por exemplo metiltioéster, etiltioéster, etc.), e análogos.

I

Alquilo inferior adequado e metade alquilo inferior adequado nos termos hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, aluil inferior tio, carboxialquilo inferior, carboxialquil inferior protegido, aminoalquilo inferior protegido podem incluir elementos de cadeia direita ou ramificada tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo ou análogos.

grupo protector hidrc xi adequado na expressão hidroxi alquilo inferior protegido pode inclui.r um grupo acilo como acima ex mplifiçado, e análogos.

grupo protector amino pode incluir um grupo acilo como acima exemplificado, e análogos.

Alquileno inferior adequado pode incluir metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e análogos.

Substituinte adequado na expressão alquileno inferior que pode ser substituído com substituinte(s) adequado(s) pode incluir oxo, hidroxi, hidroxi protegido em que o grupo protector hidroxi pode ser referido aos identificados acima, e análogos.

Resíduo ácido adequado pode incluir halogéneo [por exem pio cloro, bromo, iodo etc.], aciloxi tal como sulfoniloxi [por exemplo benzenosulfoniloxi, tosiloxi, mesiloxi, etc.], alcanoiloxi inferior [por exemplo acetiloxi, propioniloxi, etc.], ou análogos.

-10. ... 260724

3CP/PE-1669

1õ

Formas de realização preferidas do composto (I) considerado sao como segue.

R^ e amino ou acilamino (com maior preferencia alcanoílamino inferior),

R e alquilo inferior, alcenilo inferior, carboxialquilo inferior ou carboxialquilo inferior protegido (com maior preferência carboxialquilo inferior esterifica do, com maior preferencia ainda alcoxi inferior carbonil alquilo inferior],

R e hidrogénio, alquilo interior, hicroxialquilo interior aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior protegido [com mais preferência acilamino alquilo inferior, com maior preferência ainda alcanoil inferior aminoalquilo inferior] ou um grupo protector imino (com maior prefe rência um grupo acilo, mais preferentemente ainda alca noilo inferior),

R ê hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior tio,

A é alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo oxo ou hidroxi [de preferência alquileno (C^-C^) que pode ser substituído com um grupo oxo ou um grupo hidroxi, com maior preferência etileno, trimetileno, ou trimetileno susbtituído com um grupo oxo ou um gru po hidroxi], e

Z ê >1 ou CH.

Os processos para a preparaçao dos compostos considerados do presente invento sao explicados em pormenor em seguida.

Processo 1 composto (I) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (II) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal com o composto (III) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um sal do mesmo.

Um derivado reactivo adequado no grupo amino do composto (II) pode incluir a base Schiff do tipo imino ou o seu isómero denamina tautomerico formado pela reacção do composto (II) com um composto carboni lo tal como aldeído, cetona ou análogos; um derivado sililo formado pela

-1160724 ^1.4.2,:^

BCP/PE-1669

- ·; v }

, f ' í!

reacçao do composto (LI) com um composto sililo tal como bis(trimetilsilil) -ace tamida , mono(trimetilsilil)acetamida [por exemplo X-(trimetilsilil)acetamida1, bis(trinetilsilil)ureia, ou análogos; um derivado formado pela reacçao do composto (II) com tricloreto de fosforo ou fosgeneo, e analogos.

Sais adequados do composto (II) e o seu derivado reactivo podem ser referidos aos exemplificados para o composto (I).

Um derivado reactivo adequado no grupo carboxi do composto (III) pode incluir um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um ester activado, e análogos. Exemplos adequados dos deriva dos reactivos podem ser cloreto de ácido; uma azida de ácido, um anidrido de ácido misturado com um acido tal ácido fosfórico susbtituído [por exem pio ácido dialquilfosforico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosforico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfórico, ácido sulfúrico, acido sulfonico [por exemplo ácido metanosulfonico, etc.), acido carboxllico alifático [por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] ou ácido car boxílico aromático [por exemplo ácido benzóico, etc.]; um anidrido de acido simétrico; uma amida activada com imidazole, 4-imidazole substituí do, dimetilpírazole, triazole ou tetrazole; ou um éster activado [por exemplo ester de cianometilo, éster de metoximetilo, éster de dímetilimi nometilo [(CH = CH—] éster de vinilo, éster de pr^pargilo, éster de p-nitrofenilo, ester de 2,4-dinitrofenilo, ester de triclorofenilo , éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo, fenil tioéster, p-nitrofenil tioéster, p-cresil tioéster, carboximetil tioéster, éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, 8-quinolil tioéster, etc.], ou um éster com composto N-hidroxi [por exem pio N.N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazole, etc.], e análogos. Estes derivados reactivos podem facultativamente ser escolhidos dos mesmos de acordo com o tipo do composto (III) a ser utilizado.

Sais adequados do composto (III) e o seu derivado reactivo podem ser referidos como aos exemplificados para o composto (I).

-1260721

BCP/PE-1Ó69

A reacçao e normaImente realizada num dissolvente convencional tal como água, álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.], acetona dioxano, acetonitrilo, cloroformio, cloreto de metileno, cloreto de eti].£ no, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que nao influencie desfavoravelmente a reacçao. Estes dissolventes adicionais podem também ser utilizados numa mistura com agua.

Nesta reacçao, quando o composto (III) é utilizado na forma de acido livre ou na forma do seu sal, a reacção e de preferencia realizada na presença de um agente de condensação convencional tal como N,N -diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N(4-dietilaminociclohexil)carbodíimida; Ν,Ν'-dietilcarbodi imida, Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) car bodiimida; N,N'-carbonilbís-(2-metilimidazole); pentametílenoceteno-N-ciclohexilímina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno ; 1-alcoxi-1-cloroetileno; trialquil fosfito; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto fosforoso (cloreto de fosforilo); tricloreto fosforoso; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior [por exemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.]; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal de 2-etil-5-(m-sulfenil)isoxazólio hidróxido intramolecular; 1-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazole; o reagente denominado Vilsmeir preparado pela reacçao de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgeneo, cloroformiato de triclorometilo, oxicloreto fosforoso, etc; ou analogos.

A reacçao pode também ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, trialquil inferior amina, piridina, N-alquil inferior morfolina, N,N-dialquil inferior benzilamina, ou análogos.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normal mente realizada sob arrefecimento até aquecimento.

Processo 2 composto (Ib) ou um seu sal podem ser preparados para submeter o composto (Ia) ou um seu sal ã reacçao de eliminação do grupo protector amino. 0 método adequado desta reacçao de eliminação pode incluir

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3CP/PE-1669

-;ί um método convencional tal como hidrólise, redução e analogos.

Sais adequados dos compostos (Ia) e (Ib) podem ser referidos aos exemplificados para o composto (I).

(i) Para Hidrólise:

A hidrólise e de preferência realizada na presença de uma base ou de um ácido incluindo ácido de Lewis.

Uma base adequada pode incluir uma base inorgânica e uma base organica tal como um metal alcalino [por exemplo sódio, potássio, etc.], um metal alcalino terroso [por exemplo magnésio, cálcio, etc.)], os seus hidróxidos ou carbonatos ou bicarbonatos, trialcu.id amina [por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo [4,3,0]-noneno-5, 1,4-diazabiciclo [2,2,2] octano, 1,8-diazabiciclo [5,4, 0] undeceno-7, ou analogos.

Um ácido adequado pode incluir um acido orgânico [por exemplo ácido formico, acido acético, ácido propionico, ácido tricloroacético, acido trifluoroacetico, etc.] e um ácido inorgânico [por exemplo áci. do clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc.]. A eliminação que utiliza ácido de Lewis tal como ácido trihaloacetico [por exemplo ácido tricloroacetico, ácido trifluoroacético, etc] ou análogos é de preferencia realizada na presença de agentes caçadores de catiao [por exemplo anisol, fenol, etc.].

A reacçao e normalmente realizada num dissolvente tal como agua, um álcool [por exemplo metanol, etanol, etc.], cloreto de metileno, tetranidrofurano, uma mistura dos mesmos ou qualquer outro dissolvente que nao influencie desfavoravelmente a reacçao. Uma base líquida ou acido podem também ser utilizados como dissolvente. A temperatura de reacção nao é crítica e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento até aquecimento.

(ii) Para redução:

A redução é realizada de uma maneira convencional, incluindo redução química e redução catalítica.

Agentes de redução adequados para serem utilizados na redução química sao uma combinação de um metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc.) ou um composto metálico (por exemplo cloreto de crómio, ace tato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo áci-1460724

BCP/PE-1669

- A' do fórmico, acido acético, acido propionico, acido trifluoroacetico, aci. do p-toluenossulfoníco, ácido clorídrico, acido bronídrico, etc.).

Catalisadores adequados a ser utilizados na redução catalítica sao os convencionais, tais como catalisadores de platina (por exemplo placa de platina, platina esponjosa, negro de platina , platina coloi dal, oxido de platina, fio de platina, etc.), catalisadores de paládio (por exemplo paládio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono, paladio coloidal, paládio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bário, etc), catalisadores de níquel (por exemplo níquel reduzido, oxido de níquel, níquel de Rnnev, etc.) catalisadores de cobalto (por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo ferro reduzido, ferro de Raney, etc.) catalisadores de cobre (por exemplo cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e análogos. A redução e normalmente realizada num dissol vente convencional que nao influencie adversamente a reacçao, tal como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. Adicionalmente, no caso em que os ácidos acima mencionados a serem utilizados na redução química estão na fase líquida, os mesmos podem também ser utilizados como dissolventes. Além disso, um dissolvente adequado a ser utilizado na redução catalítica pode ser o dissolvente acima mencionado, e outro dissolvente convencional tal como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, etc., ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacçao desta redução nao e crítica e a reacçao e normalmente realizada sob arrefecimento até aquecimento.

Processo 3 composto (Id) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (Ic) ou um seu sal a reacçao de eliminação do grupo protector carboxi.

Sais adequados dos compostos (Ic) e (Id) podem ser referidos aos exemplificados para o composto (I).

Esta reacçao pode ser realizada de uma maneira semelhante ã do Processo 2 anteriormente mencionado, e portanto os reagentes a serem utilizados e as condiçoes de reacção (por exemplo, dissolvente, temperatu ra de reacçao, etc.) podem ser referidas ãs do Processo 2.

Processo 4

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BCP/PE-l669 composto (If) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (Ie) ou um seu sal à reacçao de eliminação do grupo protector amino.

Sais adequados dos compostos (Ie) e (If) podem ser referidos aos exemplificados para o composto (I).

Esta reacçao pode ser realizada de uma maneira semelhante a do Processo 2 anteriormente mencionado, e portanto os reagentes a serem utilizados e as condiçoes de reacçao (por exemplo, dissolvente, temperatura de reacçao, etc), podem ser referidas ãs do Processo 2.

COa'.‘JÚSL(.'S ÚC explicados em seguida. Processo A compsto (V) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (IV) ou um seu sal à reacção de ciclização. Esta reacção pode ser referida ã da Preparação 1 (3) como mencionado abaixo.

Processo B ~(j) composto (VII) ou um seu sal podem ser preparados fazendo reagir o composto (VI) ou um seu sal com o composto (V) ou um seu sal.

A presente reacção pode ser realizada num dissolvente tal como água, tampao de fosfato, acetona, cloroformio, acetonitrilo, nitrobenzeno, cloreto de metileno, cloreto de etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, éter dietílico, tetraliidrofurano, sulfõxido de dimetilo, ou qualquer outro dissolvente orgânico que nao afecte advcr saraente a reacçao. A temperatura de reacçao nao é crítica, e a reacção e normalmente realizada ã temperatura ambiente, sob calor ou sob aquecimento .

Processo 3 composto (II) ou um seu sal podem ser preparados submetendo o composto (VII) ou um seu sal à reacçao de eliminação do grupo protec tor amino em R e o grupo protector carboxi em R . Esta reacção pode ser realizada de uma maneira semelhante â do Processo 2 acima mencionado, e portanto os reagentes a serem utilizados e as condições da reacção (por exemplo, dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser referidos aos do Processo 2.

Processo C

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BCP/PE-2669 composto (Ilb) ou um sal do mesmo pode ser preparado submetendo o composto (Ha) ou um. seu sal à recaçao de eliminação do grupo protector imino. Esta reacçao pode ser realizada de uma maneira semelhante ã do Processo 2, acima mencionado, e portanto os reagentes a serem uti lizados e as condiçoes de reacçao (por exemplo, dissolvente, temperatura de reacçao, etc.) podem ser referidos aos do Processo 2.

presente invento inclui no seu âmbito o caso em que o hidroxi protegido em A e transformado em hidroxi durante esta reacção.

composto considerado (I) e os seus sais farisaceuticamente aceitáveis sao novos e apresentam uma elevaca actividade anti-microbiana, inibindo o desenvolvimento de uma larga variedade de microorganismos pato genicos incluindo microorganismos Gram-positivos e Gr -m-negativos e são uteis como agentes anti-microbianos.

Assim, a fim de se mostrar a utilidade do composto (I) considerado, os dados de teste sobre MIC (concentração inibitória mínima) de um composto representativo do composto (I) são indicados em seguida. Método de teste:

A actividade anti-bacteriana in vitro foi determinada pelo método de diluição por duas vezes em agar-placa como descrito em seguida.

Um círculo completo de uma cultura durante a noite de cada g

estirpe de teste em caldo de Trypticase-soja (10 células viáveis por ml) foi riscado sobre agar de infusão de coração (HI-agar) contendo concentrações de composto de teste representativo, e uma concentração inibi dora mínima (MIC) foi expressa em termos de yjg/ml depois de incubação a 372C durante 20 horas.

Composto de teste:

(1) 7 [ 2- (2-Aminotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(2,3-dihidro-5(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)]-metil-3-cefem-4-carboxilato(isómero sin)

Resultado do teste:

MIC (/jg/ml)

Estirpe de teste	Composto de teste
E.coli 31	< 0.025

-17607 29

3CP/PE-16Ó9 ticamente aceitáveis tal como um excipiente orgânico ou inorgânico, lido ou líquido que e adequado para adminsitraçao oral, parenteral e terna. As preparações farmacêuticas podem estar na forma solida tais comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, ou na forma líquida tais como çao, suspensão, xarope, emulsão, limonada e análogos.

Se for necessário, podem ser incluídas r.as preparações i substancias auxiliares, agentes estabilizadores, agentes molhantes e ί

ί Para adminsitraçao terapêutica, ο composto considerado (I) je os seus sais farmaceuticamente aceitáveis do presente invento sao utiii ! zados na forma de preparaçao farmacêutica convencional· que contem o refe! rido compostcs como ingrediente activo, em mistura com veículos farmaceusoexcomo solu c iir.a outros aditivos vulgarmente utilizados tais como lactose, ácido cítrico, ácido tartarico, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, manteiga de cacau, etileno glicol, e análogos.

Embora a dosagem do composto (I) possa variar com e também depender da idade, condiçoes do paciente, do tipo de doença, do tipo de composto (I) a ser aplicado etc., em geral quantidades entre 1 mg e cerca de 4.000 mg ou mesmo mais por dia podem ser adminsitrados a um paciente. Lima dose simples media de cerca de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg composto (I) considerado do presente invento pode ser utilizada no trata mento de doenças infccciosas provocadas por microorganismos patogenicos.

As Preparações e Exemplos seguintes sao dadas com o fim de ilustrar o presente invento com mais pormenor.

Preparaçao 1 (1) Uma mistura de anidrido acético (44,5 ml) e ácido fórmico (22,3 ml) foi agitada ã tempera'ura ambiente durante 1 hora. A esta mistura foi adi cionado l-(2-hidroxietil)-5-aminopirazole (30 g) a 0 - 102C, e a mistura foi agitada sob arrefecimento com gelo durante 30 minutos. A mistura foi vazada em água gelada, o pH ajustado a 10,5 com carbonato de potássio aquoso a 40^, e agitada sob arregecimento com gelo durante 30 minutos. A mistura foi extraída com uma mistura de tetrahidrofurano e acetato de eti lo por 6 vezes. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo para dar (l-(2-hidroxietil)-5-formamidopirazole (30,8

g) ·

-1860724

3CP/PE-I6ó9

IV (Nujol) : 3230, 1695, 1570, 1540 cm

NMR (DMSO-d,, cí ) : 3,62-3,95 (2H, m) 3,98-4,32 (2H, m) ,

O

6,22-6,36 (1H, cada d, J=3Hz), 7,42 (1H, d, J = 3Hz) ,

8,32 e 8,36 (1H, cada s) (2) A uma solução de 1-(2-hidroxie t il)-5-f orinamidop ira zole (10 g) e trie tilamina (18 ml) em cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de raetanosulfonilo (8,5 ml) sob arrefecimento com gelo. A • mistura foi agitada a 00C durante 1,5 horas. A temperatura de reacçao foi l

| vazada err. agua (20 ml) e a camada de cloreto de metileno foi separada. A ; camada, aquosa foi extraída de novo duas vezes com tetrahidrofurano. As ca. madas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (200 g ) utilizando acetato de etilo como um eluente. Fracções contendo o composto considerado foram combinadas e eva poradas no vácuo para dar l-(2-raetilsulfoniloxietil)-5-formamidopirazole (3,2 g) como cristais.

p.f. 101-1049C

IV (Nujol) : 3300, 1780, 1730, 1660-1680,

1540-1560 cm^-1

NMR (DMS0-d,,J) : 2,93 (3H, s) 4,18-4,60 (4H, m),

D

6,08-6,40 (1H, m), 7,33 (1H, d, J=2Hz),

8,17-8,43 (1H, m), 9,97-10,63 (1H, m) (3) A uma solução de 1-(2-metilsulfoniloxietil)-5-formamídopirazole (6,2 g) em N,N-dimetilformamida (60 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 627 (1,03 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada na mesma con dição durante 3 horas. A mistura de reacçao foi vazada em acetato de eti lo (300 ml) e o material insolúvel foi separado por filtração. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida'e o resíduo foi submetido a cro matografia de coluna sobre gel de sílica (100 g) utilizando uma mistura de eter diisopropílico e acetato de etilo como um eluente. Fracções contendo o composto considerado foram combinadas e evaporadas no vácuo para dar l-formil-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazole(3,91 g) como cristais.

p.f. : 78-802C

IV (Nujol) : 1650, 1570, 1520 ca¹

NMR (CDC1 , cf ) : 4,10-4,70 (4H, m), 5,77 (1H, d, J = 2Hz) ,

-1960 7 24

3CP/PE-1669

7,37 (1H, d, J=2Hz), 8,61 (1H, s) j Preparagao 2 ; (1) A uma suspensão de 5-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,5 g) em tetrahidrofurano (10 ml) foi adicionado hidreto de iítio-alumínio (0,277 g) ã temperatura ambiente. Λ mistura foi agitada ã temperaI tura ambiente durante 30 minutos, λ mistura foi adicionado fluoreto de sodio (1,22 g), e depois foi adicionada água (0,394 g) gota a gota sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada a 0-52C durante 30 minutos e filtrada. 0 filtrado foi evaporado para dar 4,5,6,7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirimidina (257 mg).

IV (Nujol) : 3220, 1570, 1460 cm'¹

NMR (DMS0-d₆,Ó) : 1,78-2,01 (2H, m) 3,0-3,21 (2H, m), 3,90 (2H, 1, J=6Hz), 5,10 (1H, d, J=2Hz), 5,86 (1H, br s), 6,97 (1H, d, J=2Hz) (2) A anidrido acético (0,153 ml) foi adicionado ácido fórmico (0,077 ml) a 15-200C. A mistura foi agiatada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solução foi adicionada 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (100 mg) sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada ã mes ma temperatura durante 1 hora. A mistura de reacçao foi adicionada a uma mistura de diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio. A cama da organica separada foi secada sobre sulfato de manésio e evaporada no vácuo para dar 4-formil-4,5,6,7-tetrahidrop razolo[1,5-a]pirimidina(79,9

IV (Nujol) : 1670, 1535, 1500, 1450, 1430, 1400 cm

NNR (DMSO-d₆,õ) : 1,97-2,27 (2H, m) , 3,62-3,91 (2H, m) , 3,97-4,24 (2H, m), 6,22 e 6,48 ( lH,cada d, J=3Hz), 7,29 (1H, d, J=3Hz), 8,19 e 8,77 (1H, cada s)

Preparagao 3 (1) A uma solução de 1-(2-hidroxietil)-4-etoxicarbonil-5-aminopirazole (200 g) numa mistura de cloreto de metileno (2 1) e trietilamina (210 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonilo (85,5 ml) sob arre fecimento com gelo. A mistura foi agitada durante 1 hora a 3-52C. A mistura de reacção foi vazada em gelo-água (700 ml). A camada orgânica s£ parada foi lavada com ácido clorídrico IN e água, e secada sobre sulfato de m-.gnésio. 0 dissolvente foi evaporado para dar l-(2-metilsulfoniloxíe-2060724

BCP/PE-1669 til)-4-etoxicarbonil-5-aminopirazole (270,8 g) cono cristais.

IV (7,'ujol) : 3450, 3340, 1680, 1625, 1540 cm’¹

NMR (DMSO-d,,ó) : 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,04 (3H,s),

D

4,03-4,57 (6H, m), 6,28 (2H, br s), 7,47 (1 H, s) (2) Uir.a mistura de anidrido acético (184 ml) e acido formico (93 ml) foi agitada durante 30 minutos ã temperatura ambiente. A mistura foi arrefeci, da até 52C com banho de gelo e adicionada a l-(2-metilsulfoniloxietil)-4-etoxicarbonil-5-aminopirazole (270 g). A mistura foi agitada durante horas sob arrefecimento com gelo. A mistura de reacçao foi evaporada nara dar cristais. Aos cristais foi adicionado eter diidroprepí1ico e a mistura foi agitada durante 1 hora. Os cristais foram reunidos por filtra ção para dar 1-(2-metilsulfoniloxietil)-4-etoxicarbonil-5-formamidopirazo le (291,5 g).

IV (Nujol) : 3250, 1720, 1670, 1570, 1530 cm'¹

NMR (DMSO-d_r,Ó) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,10 (3H, s) ,

O

4,00-4,60 (6H, m), 7,86 (1H, s), 8,24 (1H, br s) (3) l-Formil-2,3-dihidro-7-etoxicarbonil-lH-imidazo[1,2-b]pirazole foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã da Preparaçao 1(3).

IV (Nujol) : 1670-1710, 1580, 1520 cm¹

NMR (DMSO-d-, ) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,02-4,60

O (6H, m), 7,67 (1H, s), 9,46 <1H, s) (4) A uma suspensão de l-formil-2,3-dihidro-7-etoxicarbonil-1 H-imidazo [ 1,2-b ]pirazole (40 g ) em metanol (200 ml) foi adicionado acido clorídri. co concentrado (31,9 ml) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacçao foi vazada em gelo-agua (300 ml) e ajustada ao pH 6,5 com solução de carbonato de potássio aquoso a 40£. A mistura foi evaporada para precipitar os cris tais. Os cristais foram reunidos por filtração para dar 2,3-dihidro-7- eto xicarbonil-lH-imidazo[1,2-b]pirazole (33,4 g) .

NMR (DMSO-d,,c5) : 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,70-4,27

D (6H, m), 6,46 (1H, br s), 7,40 (1H, s) (5) A uma solução de 2,3-dihidro-7-etoxicarbonil-lH-imidazo[1,2-b]pirazo le(5 g) em xileno (27 ml) foi adicionada gota a gota uma solução 3,4M (27 ml) de hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio em tolueno sob arrefecimento por gelo. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente e

-2160724

BCP/PE-1669

-? .j3'í depois agitada a 1402C durante 3,5 horas. A mistura de reacçao foi arrefecida ate 52C e vazada numa mistura de gelo-agua (100 ml) e tetrahidro furano (100 ml). 0 material insolúvel foi separado por filtraçao e o filtrado foi separado. A camada aquosa foi extraída com tetrahidrofurano.

A camada organica e o e.xtracto foram combinados e secados sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi evaporado para dar 2,3-driidro-7-metil-lH-ímidazo[1,2-b]pirazole(2,04 g).

XHR (DMSO-d^, ) : 1,85 (3H,s) 3,57-4,10 (4H,m),

5,37 (1H, br s), 6,97 (1H, s) (6) 1-Form il-2,3-d ir. id ro-7-me t il-lH-imidazo [ 1,2-b)-pirazole xoi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã da Preparaçao 2(2).

NMR (DMSO-d , ) : 2,09 (3H, s), 4,05-4,70 (4H, m) ,

7,17 (1H, s), 8,70 (1H, s)

Preparaçao 4 (1) A uma solução de ’,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]-pirazole (19 g) em dimetilsulfóxido (95 ml) foram adicionados bromoacetato de etilo (20,4 ml) e bicarbonato de potássio (30 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reacção foi vazada numa mistura de acetato de etilo (1,5 1) e água (500 ml). A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografi . em coluna sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente. Fracções contendo o composto considerado foram combinadas e evaporadas no vacuo para dar 1-etoxi-carbonilmetil-2,3-dihidro-lH-imidazo [1,2-b]pirazole (20,3 g).

IV (Nujol): 3400, 1710-1760, 1570 cm'¹

NMR (DMS0-d₆,cb : 1.13 (3H, t, J=7Hz), 3,63-4,30 (6H, m), 4,27 (2H, s), 5,20 (1H, s), 7,07 (1H, s) (2) A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (3,89 g) em tetrahidrofurano (195 ml) foi adicionada gota a gota uma solução ee 1-etoxicarbonil metil-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]-pirazole (20 g) em tetrahidrofurano (100 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 50°C durante 1 hora. A mistura de reacçao foi arrefecida sob um banho de gelo. A uma mistura foram adicionados fluoreto de sódio (17,2 g) e água (5,5 ml) sob arrefecimento com gelo. 0 material insolúvel foi separado por filtração e

-22607 24 ~ΰ ,UC'Í

BCP/PE-1669 ν' ο filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente. Fracçoes contendo o composto considerado foram combinadas e evaporadas no vácuo para dar 1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]-pirazole (5,91 g).

IV (Nujol) : 3250-3350, 1560-1570, 1505 c/¹NMR (DMSO-d₆,Ó) : 3,04 (2H,t, J=5Hz) , 3,43-3,57 (2H, m), 3,57-4,17 (4H, m), 4,69 (1H, t, J=5Hz),

5,27 (1H, d, J=3Hz), 7,15 (1H, d, J=3Hz)

Preparaçao 5

A uma suspensão de hidreto de sodio a 627 (1,11 g) em N,N-dinetilforraamida (30 ml) foi adicionada 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (4,5 g) sob arrefecimento por gelo. A esta solução foi adicionado gota a gota iodeto de metilo (2,27 ml) sob arrefecimento por gelo, e a mistura foi agitada ã mesma temperatura durante 1,5 hora. A mistura de reacçao foi vazada em acetato de etilo (50 ml), e o precipitado resultante foi separa do por filtraçao. 0 filtrado foi evaporado para dar 4-metil-4,5,6,7-tetra hidropirazolo[1,5-a]pirimidina (5,05 g).

NNR (CDC1 , <5 ) : 2,08-2,32 (2H, m) , 3,01-3,13 (2 H, m), 4,03-4,22 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=3Hz),

7,22 (1H, d, J=3Hz)

Preparaçao 6 composto seguinte foi obtido de acordo com um modo semelhante ao da Preparaçao 5.

l-Metil-2,3-dihidro-lH-imidazo[l, 2-b]pirazole RMN CDC1 ,Ó) : 2,83 (3H, s), 3,52-3,82 (2H, m) 3,93-4,30 (2H, m) , 5,29 (1H, d, J=3Hz),

7,31 (1H, d, J=3Hz)

Preparaçao 7

A uma solução de benzidril 7 J5-t-butoxicarbonilamino-3-clorometil-4-carboxilato (5,76 g) em N,N-dimetilformaraida (5,8 ml) foi adicionado iodeto de sódio (1,68 g) . Depois a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 30 minutos e l-formil-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazole (4,6 g) foi adicionado ã mesma. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi vazada numa mistura de gelo-água (30 ml) e acetato de etilo (120 ml). A camada organica separada foi

-23»50724

BCP/PE-1669 lavada com água e depois com salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi separado por destilação e o resíduo foi pulveriza do com eter diisopropílico e reunido por filtraçao para dar iodeto de ben zidril 7 J5 -t-butoxicarbonilamino-3-[l-formil-2,3-dihídro-5-(lH-imidazo [1,2-b]pirazólio)]-metil -3-cefem-4-carboxilato (7,52 g).

RMN (DMS0-d₆,<b : 1,35 (9H,s), 3,47 (2H, br, s), j 4,07-4,80 (4H, m), 5,12 (1H, d, J = 5Hz) ,

5,27 (2H, br, s) 5,52, 5,62 (1H, dd, J=5Hz,

8Hz), 6,47-6,73 (1H, m), 6,87 (1H, s) , 7,02-7,57 (10H m) 7,60-8,08 (1H, ra), 8,25 (Ui, d, J=3Hz) , 8,09 (iit, s)

Pr>paraçao 8

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante ã da Preparaçao 7.

(1) Iodeto de benzidril 7 β -t-butoxicarbonilamino-3-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidino)-metil-3-cefem-4-carboxilato.

IV (Nujol) : 3300, 1775, 1705, 1615 cm¹

RMN (DMSO-d₆, ) : 1,44 (9H, s) , 1,82-2,22 (2H, m) ,

2,99 (3H, s), 3,23-4,07 (6H, m), 5,08-5,22 (3H, m), 5,55 (1H, dd, J=8, 5Hz), 6,13 (1H, d,

J=3Hz), 6,93 (1H, s), 7,13-7,51 (10H, m),

7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,02 (1H, d, J=3Hz) (2) Iodeto de benzidril 7J3 - t-butoxicarbonilainino-3- (4-f ormil-4,5,6, Ίte trahidro-1-pirazole[1,5-a]pirimidino)metil-3-cefem-4-carboxilato.

IV (Nujol) : 1785, 1705, 1560 cm¹

RMN (DMSO-d₆,ó) : 1,43 (9H, s), 1,88-2,27 (2H, m) ,

3,46 (2H, br, s), 3,55-4,22 (4H, m) , 5,15 (1H, d,

J=5Hz), 5,43 (2H, br s), 5,58 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),

6,91 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=3Hz), 7,13-7,55 (10H, m), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 8,32 (1H, d, J=3Hz),

8,43 e 9,04 (1H cada s) (3) Iodeto de benzidril 7 Ji -t-butoxicarbonilamino-3-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato

IV (Nujol) : 1780, 1710, 1590 cm¹

RMN (DMSO-d₆,Ó) : 1,43 (9H, s), 2,76 (2H, t,

J=8Hz), 3,43 (2H, br, s), 4,13 (2H, J=8Hz),

-2415

60724

BCP/PE-1669

5,12 (1H, d, J=5Kz), 5,33 (2H, br s) , 5,58 (1H, dd, J=8, 5Hz), 6,18 (1H, d, J=3Hz),

6,91 (1H, s), 7,12-7,53 (10H, m), 7,93 (1H, d,

J=8Hz) , 8,25 (1H, d, J=3Hz) (4) Iodeto de benzidril 7 JB-t-butoxicarbonilamino-3-[ 1-(2-’nidroxietil) 2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]-pirazõlio)]met il-3-cefem-4-carboxilato

IV (Xujol) : 3400, 1780, 1670 cn'¹

RMN (DMSO-d₆,Ó ) : 3,40-4,00 (4H, m), 4,07-4,70

(4H, m) , 5,01-5,50 (4H, m), 5,20 (1H, d, J = 5Hz) ,
5,60	(1H, dd,	d=5Hz, 8Hz), 6,QI (	111, C , J - j :!/. j ,
6,90	(1H, s),	7,02-7,49 (10H, m),	8,10 (1H, d,

J=3Hz) (5) Iodeto de benzidril 7 ^-t-butoxicarbonilamino-3-[l-formil-2,3-dihidro-7-me til-5-(IH-imidazo[1,2-b]pirazõlio)]metil-3-ce fem-4-carboxilato

RMN (DMSO-d ,J : 1,43 (9H, s) , 2,20 (3H, s),

3,22 (2H, br s), 4,07-4,80 (4H, m) , 5,03-5,37 (3H, m), 5,63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,94 (1H, s), 7,10-7,63 (10H, m), 8,15 (1H, s) ,

8,90 (1H, br s) (6) Iodeto de benzidril 7 _/B-t-butoxicarbonilamino-3-[l-netil-2,3-dihidro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazõlio)]metil-3-cefem-4-carboxilato

RMN (DMSO-d₆,J) : 1,38 (9H, s), 2,90 (3H, s),

3,30-3,67 (2H, m), 3,72-4,10 (411, m),

4,90-5,10 (2H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,54 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,02 (1H, d, J = 3Hz) ,

6,89 (1H, s), 7,07-7,53 (10H, m), 8,05 (1H, d, J=3Hz) (7) Iodeto de benzidril 7 _zB-t-butoxicarbonilamino-3-(4—formil-6-formilo xi-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[l,5-a]-pirimidínio)-metil-3-cefem-4-car boxilato

IV (Nujol) : 1780, 1710 cm’¹

RMN (DMSO-d₆,ô) : 1.43 (9H, s), 3,2-3,8 (3H, m),

4,1-4,6 (2H, m), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,86 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=3Hz), 7,2-7,6 (10H,

m), 7,93 (1H, d, J= 8Hz), 8,17 (1H, d, J=3Hz),

8,20 (1H, s), 8,86 (1H, s) (8) lodeto de benzidril 7 jJ-t-butoxicarbonilamino-3-[1-(2-formamidoetil)2.3- dihidro-5-(IH-imidazo[1,2-b]-pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato

IV (Nujol) : 1780, 1710, 1670, 1610 1520 cm’¹RMN (DMS0-d₆,cB : 1,40 (9H, s), 3,10-3,60 (6H,m),

3,82-4,17 (4H, m), 4,87-5,13 (2H, m), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,58 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),

5,99 (1H, d, J=2Hz), 6,93 (1H, s), 7,10-7,53 (30H, m), 7,98 (1H, s) , 3,07 (16, d, 2=2Rz) (9) lodeto de benzidril 7 JJ-t-butoxicarbonilamino-3-[1-formil-7-metiltio

2.3- dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b ]pirazólio)]-metil-3-cefem-4-carboxilato

IV (Nujol) : 1780, 1670, 1510 cn¹

Preparaçao 9

A uma suspensão de iodeto de benzidril 7 JJ-t-butoxicarbonilamino-3-[1-formil-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b)pirazólio]metil-3-cefem-4carboxilato (7,5 g) numa mistura de anisole e cloreto de metileno foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (15 ml) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 noras. A mistura de reacçao foi vazada numa mistura de éter diisopropíli co (115 ml) e acetato de etilo (115 ml). 0 po resultan e foi reunido por filtraçao e lavado com eter diisopropílico e secado sobre pentóxido fosforoso no vácuo para dar 7 J3-amino-3- [1-formil-2,3-dihidro-5-(IH-imidazo [1,2-b]pirazolio) ]me til-3-c·: fem-4-carboxilato bis (trif luoroacé tato) (6,6 g).

Preparaçao 10

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante a da Preparaçao 9.

(1) 7 ^B-Amino-3-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio] metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacéta to)

IV (Nujol) : 1780, 1665, 1620 cm^-1

RMN (DMSO-d ,á) : 1,84-2,29 (2H, m), 3,03 (3H, m),

3,13-3,55 (4H, m), 3,82-4,22 (2H, m), 5,13-5,33 (4H, m), 6,17 (1H, d, J=3Hz), 8,05 (1H, d, J=3Hz) (2) 7 B-Amino-3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidí-2660724

3CR/PE-1669 nio)metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroaceta to)

IV (Nujol) : 3350, 1780, 1650 cm¹

RMN (DMSO-d₆,<5) 2,04-2,^5 (2H, m) , 3,49 (2H, br

s), 3,72-4,38 (4H, m), 5,22 (2H, br s) , 5,49 (2H, br s), 7,07 (1H, br s), 8,35 (1H, d,

J=3Hz), 8,47 e 9,07 (1H, cada s) (3) 7 J3-Ami.no-3- (5-o xo-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo [ 1,5-a ] pirimidínio) metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacetato)

IV (Nujol) : 1775, 1680, 1590 cm'¹

RMN (RMSO-d₆,^) ·· 2,99 (2H, t, 0-7iíx), 3,4_O (2H, br s), 4,43 (2H, t, J=7Hz), 5,19 (2H, br s),

5,44 (2H, br s), 6,23 (1H, d, J=3Hz) , 8,27 (1H, J=3Hz) (4) 7 Ji-Amino-3-[1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-(lH-imídazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacetato)

IV (Nujol) : 3400, 1775, 1650, 1510 cm ^_1RMN (D₂0,c5 ) : 3,37-3,90 (4H, m), 3,97-4,53 (4H, ra), 4,97-5,40 (4H, m), 5,91 (1H, d, J=3Hz),

7,96 (1H, d, J=3Hz) (5) 7J5-Amino-3-{l-f ormil-2,3-dihidro-7- ’.etil-5-(lH-imidazo [1,2-b]pirazõlio)]metíl-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacetato)

RMN (DMS0-d₆,ó) : 2,20 (3H, s), 3,55 (2H, br s) ,

4,33-4,73 (4H, m), 5,02-5,43 (4H, m), 8,20 (lH,s),

8,87 (1H, br s) (6) 7 ^B-Amino-3-[l-metil-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b Jpirazólio)]metil-3-csfem-4-car boxila to bis(trifluoroacetato)

RMN (D₂O-NaHCO₃,ύ) : 2,87 (3H, s), 3,12, 3,40 (2H, ABq, J=18Hz, 24Hz), 3,63-4,30 (4H,m),

4,73-5,10 (4H, ra), 5,75 (1H, d, J=3Hz),

7,82 (1H, d, J=3Hz) (7) 7 JJ-Amino-3-(4-formil-6-formiloxi-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo [1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato bis (trifluoroacetato)

IV (Nujol) : 1780, 1700 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,c$) : 3,52 (2H, br s), 3,2-3,8 (3H, m) ,

4,1-4,6 (2H, m), 5,26 (2H, m), 5,52 (2H, s),

-2760 7 24

BCP/PE-1669

7,15 (1H, d, J=3Hz), 8,22 (1H, d, J=3Hz),

8,50 (1H, s), 9,20 (1H, s) (8) 7 B-Amino-3-[1-(2-formamidoetil)-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b] pirazolio)]~etil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacetato)

RMN (D₂O-NaHCO ,Ò ) : 3,17, 3,46 (2H, ABq, J=lSHz,

26Hz), 3,50 (4H, s), 3,95-4,50 (4H, m), 4,Só 5,03 (2H, ABq, J=llHz, 16Hz), 5,06 (1H, d,

J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=2Hz), 7,92 (1H, d,

J=2Hz), 8,01 (1H, s) (9) 7 J·,- ino--3- [ 1-íormil-7-metiltio-2,3-dinidro-5- <lii- imidazv [ 1, 2-3 ] pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacetato)

RMN (D Ο,ύ ) : 2,29, 2,32 (total 3H, cada s) ,

3,20-3,63 (2H, m), 4,03-4,60 (4H, m),

4,87-5,45 (4H, m), 8,05 (1H, s), 8,44 (1H, s)

Preparagao 11

A uma suspensão de 7 J5-araino-3-[1-formil-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[l,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifluoroacetato (6,5 g) em metanol (38 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3,3 ml). A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 2 horas, λ mistura de reacção foi adicionado gota a gota acetato de etilo (330 ml 0 pó resultante foi reunido por filtração, Lavado com éter diipropílico e secado sobre pentoxido fosforoso no vacuo para dar tricloridrato de 7 B-amino-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (3,35 g).

RMN (D 0,c$) : 3,37 (1H, d, J=Í8Hz) , 3,63 (1H, d,

J=18Hz), 3,93-4,47 (4H, m), 5,12 (2H, s),

5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=5Hz) ,

5,86 (1H, d, J=2Hz), 7,92 (1H, d, J=2Hz)

Preparaçao 12

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante ã da Preparaçao 11.

(1) 7 ^B-Amino-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]-pirimidínio)metil3-cefem-4-carboxilato trihidrocloreto

IV (Nujol) : 3350, 1780, 1700, 1620 cm'¹

RMN (DMSO-d₆,ó) : 1,87-2,17 (2H, m), 3,27 (2H,

-2860/24 “ J

BCP/PE-1669 br s), 3,36-3,55 (2H, m) , 3,85-4,17 (2H, m),

5,23 (2H, br s), 5,29 (2H, br s), 5,76 (1H, d,

J=3Hz), 8,08 (1H, d, J=3Hz) (2) Trihidrocloreto de 7 ^B-Amino-3-[2,3-dihidro-7-metil-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazõlio)]metil-3-cefem-4-carboxilato

RMN (D₇0-HaHC0 ,J) : 1,59 (3H, s), 3,23, 3,50 (2H,

ABq, J=18Hz, 24Hz), 3,93-4,30 (4H, m),

4,80-5,27 (4H, m), 7,73 (1H, s) (3) Trihidrocloreto de 7 _z3-amino-3-[7-metiltio-2,3-di’nidro-5-(lH-iraidazo [ 1, 2-b j p ir azo lio) ]ae t il-3-cef em-4-carboxiia to

IV (Xujol) : 1785, 1710, 1595 cní¹

RMN (D_?O-NaHCO ,J) : 2,31 (3H, s), 3,23, 3,53 (2H, ABq, J=18Hz, 26Hz), 3,93-4,40 (4H, m),

4,77-5,20 (2H, m) , 4,99 (1H, d, J=5Hz),

8,02 (1H, s)

Preparaçao 13

5- Aminopirazole (10 g) e 1,3-dibromopropano (13,4 ml) foram adicio nados a 1,4-dioxano (20 ml) sob agitaçao ã temperatura ambiente. Trietilamina (40,1 ml) foi adicionada aos mesmos. A mistura foi refluxada sob agitaçao durante 4 horas. A mistura de reacçao foi arrefecida até 0-50C num banho de gelo e agitada durante 30 minutos. Um material insolúvel foi separado por filtraçao, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar

4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (5,1 g).

IV (Nujol) : 3220, 1570, 1460 cm ^_1

Preparaçao 14 (1) 0 composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante ã da Preparaçao 13.

6- Hidroxi-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]-pirimidina

IV (Nujol) : 3350, 3110, 1600, 1460, 13S0 cra'¹RMN (DMSO-d₆,ó) : 2,90-3,30 (2H, m), 3,60-3,80 (1H,

m), 4,00-4,20 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=1.9Hz),

5,23 (1H, d, J=3.8Hz), 5,93 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=1.9Hz) (2) 0 composto seguinte foi obtido fazendo reagir 6-hidroxi-4,5,6,7-te-29607 24

BCP/PE-1669 trahidropirazolo[1,5-a]pirinidina de acordo com uma maneira semelhante a da Preparaçao 2(2).

4-Formil-6-formiloxi,4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[l,5-a]pir imidina

RMN (CDC1 ,6) : 3,30-4,80 (4H, m), 5,50-5,80 (1K, m), 6,01 e 6,67 (cada d, 1H, J=3Hz) , 7,41 (1H, d, J=3Hz), 7,96 (1H, s), 8,12 e 8,72 (1H, cada s)

Preparaçao 15

(.1) ura scluçao de 1-me toxicar bonilmu l í 1-2,3-d ihidro-lií- ir. :íca zo [1,2-b]pirazole (27 g) em etanol (135 ml) foi adicionada uma solução de amonio a 28Z (100 ml). A mistura foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente. 0 material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado para precipitar os cristais. Os cristais foram reunidos por filtração para dar l-carbamoilmetil-2,3-dihidro-lH-imidazo [1,2-b]pirazole (6 g).

RMN (DMSO-d₆,C$ ) : 3,06 (2H, s), 3,65-3,91 (2H, m), 3,91-4,21 (2H, m) , 5,28 (1H, d, J=2Hz), 7,16 (1H, d, J=2Hz), 6,87-7,67 (2H, br) (2) A uma suspensão de hidreto de lítio-alumínio (2,84 g) em tetrahidrofurano (70 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 1-carbamoilmetil-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-bjpirazole (6,2 g) em tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 4 horas e arrefecida com banho de gelo. Fluoreto de sódio (12,5 g) e água (4 ml) foram adicionados ã mistura sob arrefecimento. 0 material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado para dar l-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-lH-ímidazo[1,2-b]pirazole (4,2 g).

RMN (DMS0-d₆,0 ) : 2,42-3,20 (4H, m), 3,40-4,20 (4H, m), 5,25 (1H, s), 7,14 (1H, s) (3) Uma mistura de anidrido acético (4,96 ml) e ácido fórmico (2,51 ml) foi agitada durante 45 minutos â temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida até 59C e 1-(2-aminoetíl)2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazole (4,0 g) foi adicionado ã mistura. A mistura foi agitada durante uma hora sob arrefecimento com gelo. A mistura de reacçao foi evaporada e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica

-3060724

BCP)?F-1669 utilizando uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1) como um eluente. Fracçoes contendo o composto considerado foram combinadas e evaporadas para dar 1-(2-formamidoetil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[1,2-b]pirazole (2,6 g) como cristais.

RMN (DNSO-d.,Ó) : 2,80-3,50 (4H, m) , 3,58-3,87

O (2H, m), 3,87-4,7 (2H, m) , 5,29 (lli, d, J = 2Kz) ,

7,18 (1H, d, J=2Hz), 8,03 (1H, s)

Preparaçao 16 (1) A uma mistura de 3-dimetilamino-2-metiltio-acrilonitrilo (5 g) e 2-hi.drazinoetano 1 (2,68 g) em etanol (50 ml) foi adicicnaco acido cio rídrico concentrado (2,93 ml) sob arrefecimento com gelo.A mistura foi refluxada durante 3 horas. A mistura de reacçao foi evaporada para remo ver o dissolvente. 0 resíduo foi ajustado ao pH 7 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com uma mistura de tetrahidrofurano e acetato de etilo. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio. 0 dissolvente foi removido no vácuo e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando-se acetato de etilo como eluente. Fracçoes contendo o composto considerado foram combinadas e evaporadas para dar l-(2-hidroxietil)-4-metiltio-5-aminopirazole (2,4 g).

Exemplo 14

A uma solução de 7 J}-amino-3-[l-(2-formami.doetil)-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio]metil-3-cefem-4-carboxilato bis(trifLuo roacetato) 1,17 g), N-(trimetilsilil)acetamida (2,5g) c tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionado anidrido 2-(5-amino-l, 2,4-ti.adiazolil-3)-2-(1-tbutoxicarbonil-l-metiletoxiimino)acético metano sulfonico (isómero sin) (o,85 g) sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacçao foi vazada numa mistura de acetato de etilo (25 ml) e éter diisopropílico (25 ml). 0 pó resul tante foi reunido por filtração. Ao põ em metanol (10 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0,67 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas ã temperatura ambiente. A mistura de reacçao foi vazada em acetato de etilo (100 ml). 0 pó resultante foi reunido por filtração. A uma solução do pó numa mistura de cloreto de metileno ( 3 ml) e anisole (1 ml) foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) sob ar-3160 7 24 „

3CP/PE-1669 refecimento com. gelo. A mistura foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacçao foi vazada numa mistura de eter diisopropílico (30 ml) e acetato de etilo (30 ml). 0 pó resultante foi reunido por filtração, dissolvido em agua e ajustado ao pH com uma solução aquosa de bicarbonato de sodio. A solução foi submetida a cromatografia de colu na sobre HP-20 utilizando álcool isopropilico aquoso a 10.7 como eluente Fracções contendo o composto considerado foram combinadas, evaporadas para remover o álcool isopropilico e liofilizadas para dar 7 J5-[2-(5-ami no-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metile toxiimino)acetamido]-3-[1(2-amir.oe til) -2,3-dihidr o-5- (lH-imidazol [1,2-bj-pirazoiio) j-metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin) (0,23 g).

IV (Nujol) : 1775, 1590, 1520 cm^_1

RMN (D O-XaHCO₃,C$) : 1,55 (9H, s), 3,20, 3,54 (2H,

A3q, J=18Hz, 24Hz), 3,13-3,73 (4H, m), 3,95-4,33 ,'4H, m), 4,80-5,3 2 (2H, m) , 5,23 (1H, d, J=5Hz), (5,82 (1H, d, J=5Hz), 5,94 (1H, d, J=3Hz), 7,95 (1H, d, J=3Hz)

Exemplo 15

A uma suspensão de 7 J3-[2-(2-aminotiazolil-4)-2-t-butoxicarbonilmetoxiiminoace tamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-L-pirazolo[ 1,5-a] pirimidínio) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin) (800 mg) em cloreto de metileno ((2,4 ml) e anisole (0,8 ml) foi adicionado gota a gota acido triflu oroacetico (1,6 ml) a 202C. A agitaçao foi continuada durante 3 horas a temperatura ambiente. A mistura de reacçao foi vazada em acetato de etilo. Os precipitados resultantes foram reunidos por filtraçao. Os precipi tados foram dissolvidos em água (50 ml) e a mistura foi ajustada ao pH 6,5 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi submetida a cromatografia de coluna sobre HP-20 utilizando água como eluente e as fracções consideradas são ajustadas ao pH 2,0 com ácido cio rídrico IN. A solução resultante foi submetida a cromatografia em coluna sobre HP-20 utilizando álcool isopropilico aquoso a 157 como eluente e as fracções consideradas foram liofilizadas para dar 7 [ 2-(2-aminotiazolil-4)-2-carboximetoxiiminoacetamido]—3—(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin) (300 mg).

-3260724

BCP/PE-I669

IV (Nujol) : 1765, 1660, 1610, 1520 cn

RMN (D₂0-NaKC0 , è> ) 1,93-2,23 (2H, m) , 3,13 e

3,40 (2H, ABq, J=15Hz), 3,05-3,50 (2H, m) ,
3,83-	-4,18	(2H,	m), 4,55 (2H, br s)	, 4,88 e
5,12	(2H,	ABq,	J=18Hz), 5,16 (1H,	d, J=5Hz),
5,80	(1H,	d, J	=3Hz), 5,83 (1H, d,	J=5Hz), 6,95
(1H,	s) ,	7,70	(1H, d, J=3Hz)

Exemplo 16

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com métodos seme15 jlhantes aos dos Exemplos 1-4.

(1) Cloridrato de 7 _/B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(IH-imidazo[l,2-b]pirazólio)] metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin).

IV (Nujol) : 3270, 1780, 1720, 1675, 1600 cm'¹ (2) Cloridrato de 7 [2-(5-Amino-l,2,4-diadiazolil-3)-2-aliloxiiminoacetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]-pirimidínio)metil-3-cefem -4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3400, 3240, 1790, 1710, 1640, 1620, 1600 cm'¹ (3) Sulfato de 7 J3-[2 - (5-amino-l, 2,4-tiadiazolíl-3)-2-(1-carboxi-l-metil etoxiimino) acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(IH-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1780, 1670, 1600 cm'¹ (4) Sulfato de 7 JS-[2-(2-aminotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(4, ,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidinio)me til-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3600, 3425, 3180, 1795, 1675, 1640, 1610 cm'¹ (5) Sulfato de 7J}-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metil etoxiimino)acetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1780, 1750, 1665, 1635, 1610 cm'¹ (6) Sulfato de 7 _J3-[(2-(2-aminotiazolil-4)-2-aliloxiiminoacetamido]-3-[ 2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[l,2-b]pirazólio)]-metil-3-cef em-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3570, 1780, 1640, 1595, 1535 cm'¹ (7) Sulfato de 7[2-(2-aminotiazolil-4)-2-etoxiiminoacetamido]-3-[2,335

-3350/24 „ ~

3CP/PE-1669 dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (iscrnejro sin)

IV (Nujol) : 3220, 1780, 1660, 1600, 15S0 cm¹i(8) Sulfato de 7 J5-[2-(2-aminotiazolil-4)-2-etoxiiminoacetamido]-3-(4,5, ;ó , 7-tetrahidro-l-pirazolo [ 1,5-a]pirimidínio)metil-3-vefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3220, 1785, 1655, 1630, 1560 cm'¹i(9) Sulfato de 7 J3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3,-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]met i 1-3-cef eii'.-4-carbo'·:ilaco (isomero sin)

IV (Nujol) : 3200, 1780, 1735, 1650, 1540 cm’¹ (10) 7 [ 2- (Amino t ia zoli 1-4)-2-t-bu toxicar bonil-me toxi iminoac et amido ]-3(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio )metil-3-cefem-4-carboxi lato (isómero sin)

RMN (D_?O-NaHCO_3>Ò ) : 1,53 (9H, s), 1,98-2,23 (2H, m), 3,08-3,50 (4H, m), 3,85-4,20 (2H, m), 4,61 (2H, br s), 4,18-5,13 (2H, m), 5,21 (1H, d,

J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=3Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz),

6,88 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=3Hz) (11) 7 J3- [ 2- (2-Aminotiazolil-4)-2-(1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

RMN (D₂0-NaHC0₃,ó ) : 1,45 (6H, s), 1,53 (9H, s) ,

1,95-2,30 (2H, m), 3,00-3,53 (4H, m), 3,88-4,23 (2H, m), 4,90-5,20 (2H, m) ,' 5,21 (1H, d, J = 5Hz),

5,78 (1H, d, J=3Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=3Hz) (12) 7[2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-[1-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo [1,2-b]pirazolio) ] metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1775, 1590, 1520 cm¹ (13) 7 _β-[2-(2-Aminotiazolil-4)-2-carboximetoxiimino-acetamido]-3-(4,5,

6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]-pirimidínio)-metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1765, 1660, 1610, 1520 cm¹

-346724

BCP/PE-1659 (14) 7 J5-[2-(2-Amínotiazolil-4)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido]

3- (4,5,6, 7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol·) : 1770, 1660, 1620, 1525 cm¹

Exemplo 17

Os comoostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira seI melhante a do Exemplo 6.

(1) 7 J5-(2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(lH-imídazol[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefemí

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1600, 1520 cm¹ (2) 7^B-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metile toxiimino) acetamido] — 3— [l-metil-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1770, 1670 cm¹ (3) 7 [2-(2-Aminotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido] -3-(5-oxo-4,5,6,7tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)-metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol·) : 3300, 1765, 1700, 1660 cm'¹ (4) 7 ^B—[2—(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[2,3— dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]-metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1670, 1600, 1520 cm¹ (5) 7 J5-[2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoaceta iido]-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin) . IV (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1600, 1520 cm¹ (6) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-c rboxi-l-metiletoxiimino) acetamido J-3-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1620 cm¹ (7) 7 Jl-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoacetamido]— 3—(4— me ti1-4,5,6,7-te trahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-car boxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1615 cm¹

-35iO

60724

3CP/PE-1669 ' k.Cu (8) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoli1-3-)-2-metoxi iminoace tamido]-3-(4,5 , 6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]-pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol·) : 3200, 1760, 1650, 1605 cm'¹ (9) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiimínoacetamido]-3-(4,5, 6, 7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]-pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1600 cm'¹ (10) 7 J5-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoli1-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) aco tsmirfc ] - 3- ('., 5,6,7 - te trshidro-l-pirazolo [ 1,5 , - a J pir imicínio) me t il-3cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1615 cm'¹ (11) 7 y-[2-(5--Amino-1,2,4-tiadiazolil-3-)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)me til-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol): 1770, 1680, 1600 cm'¹ (12) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetamido] — 3—(5— -oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)me til-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1765, 1700, 1660, 1590 cm'¹ (13) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoacetamido]-3(5-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin).

IV (Nujol) : 3300, 1760, 1700, 1670, 1590 cm'¹ (14) 7 β—[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoli1-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)me til 3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1765, 1680, 1590 cm'¹ (15) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-[1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazõlio) ]metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1500 cm'¹ (16) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoacetamido]-3[1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

-36(βΊΤΛ ~0 ΐΊ,ί. ..oj

BCP/PE-1669

IV (Nujol) : 3250, 1760, 1670, 1610 cm-¹(17) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) ace tamido]-3-[7-met il-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio)]met il-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3200-3300, 1770, 1660, 1600 cn'¹ (18) 7J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiirainoacetamído]-3[7-metil-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3200-3300, 1760, 1670, 1610 cm'¹ (19) 7 β-[2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoacetamido)-3[1-metil-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 1760, 1670, 1600 cm¹ (20) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-me tiletoxiimino) ace tamido]-3-(6-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio) mecil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1620, 1160 cm'¹ (21) 7 Jl-[2-(2-Aminotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido]-3-(6-hidroxi-4,

5.6.7- tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1620, 1040 cm'¹ (22) 7 β-[2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetamido]—3—(6— -hidróxi-4,5,6,7-te trahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)me til-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1760, 1620, 'l040 cm'¹ (23) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-etoxiiminoacetamido]-3-(4,5,

6.7- tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 1760, 1660, 1610 cn'¹ (24) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3-)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino acetamido]-3-[7-metiltio-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil -3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1670, 1660, 1620, 1590 ca’¹ (25) 7 β-[2-(2-Aminotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[7-metiltio-2,3

-37BCP/ΡΞ-1659

-8 Kb.Hb dihidro-5-(lH-imidazo[l,2-b]pirazolio) jmetil-3-cerem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1670, 1600, 1520 cm’¹ (26) 7 JB-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-etoxiiminoacetamido]-3-[7-metiltio-2,3~dihidro-5-(lH-imidezo [L, 2-b ] pirazólio) ] me til-3-cef em-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol·) : 1770, 1660, 1600, 1525 cm'¹ (27) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-etoxiiminoacetamido]—3—[2,3— dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio)]-metil-3-cefen-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1670, 1520 cri' (28) 7 J5- [ 2- (2-Amino tiazolil-4)-2-aliloxiimi.noace tamido ]-3-[2,3-dibídro-5- (lH-imídazo [ 1,2-b]pirazólio) ]-metil-3-cefem-4-carbo?:ilato (isómero sir)

IV (Nujol) : 1770, 1660, 1600, 1520 cm'¹ (29) 7 β-[2-(2-Aminotiazoli1-4)-2-etoxiiminoacetamido]-3-[2,3-dihidro-5(1H-imidazo[1,2-o]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

RMN (DO.ó) : 1,31 (3H, t, J = 7Hz) , 3,21, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz, 26Hz), 3,90-4,47 (4H, m) ,

4,89, 5,13 (2H, ABq, J=16Hz, 22Hz) 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J = 3Hz) , 6,93 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=3Hz) (30) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-carboximetoxiiminoacetamido]3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5,-a]pirimidínio)metil-3-cef em-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1520 cm'¹ (31) 7 β-[2-(2-Aminotiazolil-4)-2-etoxiiminoacetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo [1,5-a ]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1650, 1615, 1525 cm'¹ (32) 7 β-[2-(2-Aminotiazolil-4)-2-aliloxiiminoace tamido]-3-[4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1765, 1650, 1610, 1520 cm'¹ (33) Cloridrato de 7 Jí-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-[2,2-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazó-381669

ICC lio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3270, 1780, 1720, 1675, 1600 cm¹ (34) Cloridrato de 7 JJ-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoacetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)me til-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3400, 3240, 1790, 1710, 1640, 1620, 1600 cm¹ (35) Sulfato de 7 J5-[2-(5-Amino-l, 2,4-tiadoazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metil. etoxiimino) acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxílato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1780, 1670, 1600 cm’¹(3o) Sulfato de 7 ^B-[2-(27aminotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido]-3(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3600, 3425, 3180, 1795, 1675, 1640, 1610 cm'¹ (37) Sulfato de 7 JS-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metil etoxiimino)acetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1780, 1750, 1665, 1635, 1610 cm¹ (38) Sulfato de 7 JS-[(2-amínotiazolil-4)-2-aliloxiiminoacetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3570, 1780, 1640, 1595, 1535 cm'¹ (39) Sulfato de 7 Ji-[2-(2-aminotiazolil-4)-2-etoxiiminoacetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3220, 1780, 1660, 1600, 1580 cm'¹ (40) Sulfato de 7 β-[2-(2-aminotiazolil-4)-2-etoxiiminoacetamido]-3-(4,5, 6,7-tetrahidro-l-pirazolo(1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3220, 1785, 1655, 1630, 1560 cm'¹ (41) Sulfato de 7 J>-[2-(5-Amino-l,2,4-diadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metiIetoxiiraino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)] metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3200, 1780, 1735, 1650, 1540 cm'¹ (42) 7 β-[2-(2-Ar.inotiazolil-4)-2-t-butoxicarbonilmetoxiiminoacetamido]-3960724

BCP/PE-1669 foi.

d· ·

Ιίίζ'ΰ

3-(4,5,6, 7-te trahidro-l-pirazolo [1,5-a ] pirimidínio)me t il-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

RMN (D^-NaHCO , ύ) : 1,53 (9H, s) , 1,98-2,23 (2H, m), 3,08-3,50 (4H, m), 3,85-4,20 (2H,m)

4,61 (2H, br s), 4,18-5,13 (2H, m) , 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, d, J=3Hz), 5,81 (1H, d,

J=5Hz), 6,88 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=3Hz) (43) 7 J3— [ 2— (2-Aminotiazo1il-4)-2-(1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimíno) acetamido]-3-(4,5,6, 7-te trahidro-l-pirazolo [l,5-a]pirimidínio)rcetil-3-cefem.-l-earboxilato (isomero sin)

RMN (D₂O-NaHCO : 1.45 (6H, s) , 1,53 (9H, s) ,

1,95-2,30 (2H, m), 3,00-3,53 (4H, m), 3,88-4,23 (2H, m), 4,90-5,20 (2H, m) , 5,21 (1H, d, J=5Hz)

5,78 (1H, d, J=3Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz) , 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=3Hz) (44) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metile toxiimíno ] 3-[1-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[l,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1775, 1590, 1520 cm¹ (45) 7 JS- [ 2- (2-Aminotiazolil-4)-2-carboximetoxiiminoacetamido ] -3 - (4,5,6, 7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cef- m-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1765, 1660, 1610, 1520 cm'¹ (46) 7 J3-[2-(2-Aminotiazoli1-4)-2-(1-carboxi-l-metile toxiimíno)acetamido] 3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1660, 1620, 1525 cm'¹

Exemplo 18

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma iraneira semelhante à do Exemplo 15.

(1) 7 J>-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxí-l-metiletoxiimíno) acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[l,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1600, 1520 cm'¹ (2) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi- l~metiletoxiimíno)

-4060724

BCP/PE-1669

ace tamido]-3-[1-me til-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1770, 1670 cm¹ (3) 7 JS-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínío) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1620 cra¹ (4) 7 J-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxíimino) acetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isomero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1660, 1615 cm¹ (5) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínío) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1680, 1600 cm¹ (6) 7 ^B-[2-5-Amino-l,2,4-tiadiazolil)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(5-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínío)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1765, 1680, 1590 cm'¹ (7) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metile toxiimino) acetamido]-3-[1-(2-hidroxietil)-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[l,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 150o cm'¹ (8) 7 J3-(2-(5-Amino-l,⁹,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metilmetoxiimino) acetamido]-3-[7-metil-2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3200-3300, 1770, 1660, 1600 cm¹ (9) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-(6-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[l,5-a]pirimidínio) metil-3-cefem-4-carboxilato (Isómero sin)

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1620, 1160 cm'¹ (10) 7 β-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-[7-metiltio-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metíl-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1670, 1660, 1620, 1590 cm’¹

-4160724

BCP/PE-1669 ibijS.

(11) 7 J3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-carboximetoxiiminoace tamido]3- (4,5,6, 7-te t rahidro-l-pirazolo [1,5-a ] pirimidínio) rr.e t il-3-cef en-4-carboxilato (Isom:ro sin)

IV (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1520 c/¹ (12) Cloridrato de 7 T^_[2-(5-araino-l,2,4-tiadíazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio) ] metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3270, 1780, 1720, 1675, 1600 cm¹ (13) Sulfato de 7 j3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metil c toxiimino) ace tar.;ido ] -3- [ 2,3-dihidro-5- (1K-imidazo [ 1,2-b , pirazolio) jmetil· 3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1780, 1670, 1600 cm’¹ (14) Sulfato de 7 _>B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido]-3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a Jpirimidí nio)metil-3-cefem-4-carboxilato(isómero sin)

IV (Nujol) : 3250, 1780, 1750, 1665, 1635, 1610 cm’¹ (15) Sulfato de 7 J5-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-met TL etoxiimino)ace tamido]-3-[2,3,-dihidro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazólio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 3200, 1780, 1735, 1650, 1540 cm’¹ (16) 7 JI-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) ace tamido]-3-[1-(2-aminoetil)-2,3-dihidro-5-(lH-imidazo[1,2-b]pirazólio)] metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1775, 1590, 1520 cm^_1 (17) 7 J3-[2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)ace tamido] -3-(4,5,6,7-tetrahidro-l-pirazolo[1,5-a]pirimidínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

IV (Nujol) : 1770, 1660, 1620, 1525 cm'¹

(d₂o-	-NaHC	0₃, <5 ) :	1,52	(6H, s), 1,90-2,28
(2H,	m) ,	3,80-4,18	(2H,	m), 4,90 e 5,23
(2H,	ABq,	J=18Hz),	5,17	(1H, d, J=5Hz),
5,81	(1H,	d, J=3Hz)	, 5,	84 (1H, d, J=5Hz),
6,93	(1H,	s), 7,73	(1H,	d, J=3Hz)

-4260724

BCP/PE-1669

O Depósito do primeiro pedido para o invento atrás descrito, foi efectuado na Gra-Bretanha, em 9 de Março de 1988 sob o n'28805642.

Claims

Processo para a preparaçao de um composto da fórmula geral em que R e amino ou um grupo amino protegido, R² e um grupo orgânico,

3 R e hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, aminoalquilo inferior, amínoalquilo inferior protegido ou um grupo protector imino,

4 R e hidrogénio, alquilo inferior ou alquil inferior tio,

A ê alquileno inferior que pode ser substituído com substituinte (s) adequado (s) e Z é N ou CH, ou um seu sal, caracterizado por:

(1) se fazer reagir um composto de fórmula geral:

3 4em que R , R e A sao, cada um, como atras se definiu, ou o seu derivado reactivo no grupo amino, ou um seu sal com um composto de formula geral:

-4360724

BCP/PE-1669 ίο u‘i

6 ί'ΐΗί',.

C00H

0-R

12em que R , R e Z sao, cada um, como atras se definiu, ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi

1 2 3 4 em que R , R , R , R , A e Z sao cada um, como se definiu atras, ou um seu sal, ou (2) se submeter um composto de fórmula geral:

R

C-CONH ||

N

La
2 3 4 em que R , R , R , A e Z sao, cada um, como se definiu atras e R² é um grupo amino protegido, ou um seu sal ã reacção de eliminação do grupo protector amino para proporcionar um composto de fórmula geral:

/R Sh₂n—C-CONH

Π

N s 2

0-R

COO

2 3 4 em que R , R , R , A e Z sao, cada um, como se definiu atras ou um seu sal, ou (3) se submeter um composto de fórmula geral:

-4460724

BCP/PE-1669

-ο ωτ ii.Nb em que R

R² a

ou um seu porcionar u s —

R , R , A e Z sao, cada um, como se é carboxialquilo inferior protegido sal a reacçao de eliminação do grupo um composto de formula geral:

definiu atrás e protector carbo i par a p t o em que

R²
3 4

R , R , A e Z sao é carboxialquilo seu sal, ou submeter um composto ou (4) um se , cada um, inferior, de fórmula como se definiu atras e geral:

em que R , R , R , A e Z sao, cada um, como se definiu atrás e 3

R e aminoalquilo inferior protegido, ou um seu sal ã reacção de eliminação do grupo protector amino para proporcionar um composto de fórmula geral:

-4560724

3CP/PE-1669

ΊΟ e aminoalquilo inferior, ou um seu sal.

22.- Procésaú cia acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que 2

R e alquilo inferior, alcenilo inferior, carboxialquilo inferior ou carboxialquilo inferior protegido, e

A é alquileno inferior qu.e pode ser substituído por um grupo oxo um grupo hidroxi ou um grupo hidroxi protegido.

33,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que 2

R e alquilo inferior, alcenilo inferior, carboxialquilo inferior ou carboxialquilo inferior esterifiçado.

R e hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aciloxialquilo inferior, aminoalquilo inferior,acilamino alquilo inferior ou um grupo acilo e

A e alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo oxo, um grupo hidroxi ou um grupo aciloxi.

43.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto 2 em que R e alquilo inferior, alcenilo inferior, carboxialquilo inferior ou alcoxicarbonil alquilo inferior,

R é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloxi inferior, alquilo inferior, amino-alquilo inferior,alcanoilamino inferior, alquilo inferior ou alcanoilo inferior e

A e alquileno (C2-C3) que pode ser substituído por um grupo oxo um grupo hidroxi ou um grupo alcanoiloxi.

53.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se obter um composto

-46Ó0724

BCP/PE-1669 /-.

-c<

/.·

x.

e:n que R e hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminoalquilo inferior, alcanoilamino inferior alquilo inferior ou alcanoilo inferior e

A é alquileno (C^-C^) que pode ser substituído por um grupo oxo ou um grupo hidroxi.

61.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se obter um composto 1 em que R

R

R⁴

A

Z e amino, é carboxilo inferior, c hidrogénio, é hidrogénio, é etileno, e é N.
7§.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter 7 B-[2(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino) acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(ΙΗ-imidazo[1,2-b Jpirazólio)]metil-3-cefem-4 -carboxilato (isómero sin)

85.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se obter sulfato de 7 B-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-5-(lH-imidazol[1,2-b]pirazólio) ] metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero sin)

93,- Processo para a preparação de um composto de formula geral:

em que R é hidrogénio, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior protegido, aminoalquilo inferior , aminoalquilo inferior protegido ou um grupo protector imino, e hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior tio e é alquileno inferior que pode ser substituído por substituin-4760724

BCP/PE-1669 te(s) adequado(s) ou um seu sal, caracterizado por:

(1) se submeter um composto de fórmula geral:

.Y

R e um grupo amino protegido,

R^ é um grupo carboxi protegido, e Y é um resíduo ácido ou um seu sal ã reacçao de eliminação do grupo protector amino em R^ e grupo protector carboxi em para proporcionar um composto de fórmula geral:

do

J Cf em que R , R , e A sao, cada um, como se definiu atras, ou um seu sal, ou

-4860724

BCP/PE-1669 em que R e A sao, cada um, como se definiu atrás, e „3 e um grupo protector nni.no, ou um seu sal ã reacçao de eliminação do grupo protector imino para propoicionar um composto de fórmula geral:

COO em que R e A sao, cada um, como se definiu atrás, ou um seu sal.

105.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterí zado por se misturar, como ingrediente activo, um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceita vel e veículos farmaceuticamente aceitáveis.