FI92322C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä - Google Patents

Description

92322

Menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettå Forfarande for framstållning av en farmakologiskt vårdefull cefemforening Kåsillå olevan keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettå, jonka kaava on R6 N- S / R,4 1-c-conh-|-S > ©fpll Rs . (X®) ^ R> R* 0-R2 j ossa R1 on amino tai suojattu amino, R2 on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halo-geenilla, R3 on C00 0, karboksi tai suojattu karboksi, R4 on hydroksi(alempi)alkyyli tai suojattu hydroksi(alempi)-alkyyli, R5 on amino tai suojattu amino, R6 on vety tai alempi alkyyli, xø on anioni, joka on valittu ryhmåstå formaatti, asetaatti, * trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tuleenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti ja n on 0 tai 1, edellyttåen, ettå (i) kun R3 on C00 0, niin n on 0 ja (ii) kun R3 on karboksi tai suojattu karboksi, niin n on 1, tai sen suola.

Keksinnon mukaan valmistetuilla uusilla kefeemiyhdisteillå ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvillå suoloilla on mikrobien vastaisia aktiivisuuksia.

92322 2

Kaavan (I) mukaisesta yhdisteestå huomattakoon seuraavat seikat.

Yhdiste (I) kåsittåå syn-isomeerin, anti-isomeerin ja niiden seoksen. Syn-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeria, jolla on seuraavan kaavan esittåmå osarakenne S N-O-R2 (jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå), ja anti-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeria, jonka osarakennetta esittåå seuraava kaava *-0— rco-

S R-O-N

(jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå), kaikki tållaiset geometriset isomeerit ja niiden seokset sisåltyvåt tåmån keksinnon piiriin.

Tåsså selitysosassa ja patenttivaatimuksissa on nåiden geometristen isomeerien ja niiden seosten osarakenne esitetty yksin-kertaisuuden vuoksi seuraavalla kaavalla rco' J 2

0-R

(jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå).

4

Edelleen on huomattavat, ettå yhdisteen [I] pyratsolio-osa voi esiintyå tautomeerisessa muodossa. Tållainen tautomeerinen tasapaino voidaan esittåå seuraavalla kaaviolla.

3 92322 R6 R6 5 / 4 5/4 ,N 2, ® 2 I '4 <4 R4 (A) 4 (jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellå).

Kummatkin edellå esitetyt tautomeeriset isomeerit sisåltyvåt kåsillå olevan keksinnon piiriin. Kåsillå olevassa julkaisu-osassa ja patenttivaatimuksissa on kohdeyhdiste [I] kuitenkin esitetty tarkoituksenmukaisuuden vuoksi kåyttåmållå pyratsolio-yhdisteestå kaavaa (A).

Kåsillå olevan keksinndn mukainen kefeemiyhdiste [I] voidaan esittåå seuraavissa reaktiokaavioissa esitetyillå menetelmillå.

92322 4 esitetty tarkoituksenmukaisuuden vuoksi kåyttamallå pyratsolio-yhdisteestå kaavaa (A).

Kasillå olevan keksinnon mukainen kefeemiyhdiste [I] voidaan esittaå seuraavissa reaktiokaavioissa esitetyilla menetelmillå.

Menetelma 1

H2N I X 'l 5 . (X®) + R1-*- C-COOH

o Ns^J-CH2-Nn T XJ· II

r3 A« l*2

[III IXIIJ

tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmassa tai sen suola karboksiryhmassa tai sen suola - «θ·.

3 I

0-R R '4 K · [I] tai sen suola

Menetelma 2

Ryhman R1· amino-ryhman suojaryhman j^6‘ poistaminen 6

$ 2 R U < B 3 I

°-R R 0-R2 [la] [lb] tai sen suola tai sen suola 92322 5

Menetelma 3 R6 Λ-Β5 IV] , tai sen 1 4 R suola g b R* - «* . r3 i [IV] tt) tai sen suola tai sen suola

Menetelma 4

Ryhmån R=\» karboksi-ryhman suojaryhmån g poistaminen g (^)0^ ^®Α*5·«Θ>η

i , 1? I S ° ί I

°-R ^ B4 0-R2 e k4 [Ic] [Id] tai sen suola tai sen suola « · *«

Menetelma 5 ^>Γ73^£·* <a.

Ib2 r3 i* ft [le] tai sen suola 92322 6 R6

Ryhmån R**m hydroksiryhmån rI^L’^-C-CONH-,—ΘλΤ^-r5. (X©)fl suojaryhmån poistaminen S jj ''ή'

< 2 R3 U

---► 0-R \ [If]· tai sen suola

Menetelmå 6

Ryhmån Re« suojaryhman aminoryhmån poistaminen ·<χΘ)η -^C-C0KH^cH®^HH2.(J8n J 2 0 13 i1 5 2 0 13 i1

0-R R 0-R R

f [Ig] Uhl tai sen suola tai sen suola jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6, χΟ ja n tarkoittavat kukin samaa * kuin edellå

Ra on suojattu karboksi,

Ra on karboksi tai suojattu karboksi,

Rb on suojattu karboksi, R^ on C00 O tai karboksi,

Ra on suojattu hydroksi(alempi)alkyyli, ' Rj, on hydroksi (alempi) alkyyli,

Ra on suojattu amino ja Y on poistuva ryhmå.

Låhtoyhdiste [III] ja sen suola ovat uusia. Ne voidaan valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden mukaisesti.

92322 7 R6

Menetelma A / v11 [V1

I tai sen 7 s /R

R7—i—fS R4 suola R Ί Γ V ©/TT^-r5· (X®) ^L1^ch2-z-o^_N^cH2-NSNy ° ' ·, _3 i B? Rb ^4 [VI] tVIIl tai sen suola tai sen suola r6 R6 -- ^χώ^Η®»^85· «Θ>0 ”i i4 Rc R4 [Ila] [Hb] tai sen suola tai sen suola

Menetelma B

*6 r6 ·<χΘ>η ·<χΘ)ο r3 U 0 I3 i R R r4 [Ile] [Ild] tai sen suola tai sen suola

Menetelma C

r6 r6 ‘-'537 “77·’ ι,θ>· * i; ’ i; [Ile] [Ilf] tai sen suola tai sen suola 1 · 4 92322 8 jossa R3, Rb, Rc/ R4, Ra/ Rj# R5, Rg/ R6, ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, R7 on suojattu amino ja Z on poistuva ryhmå.

Erååt låhtoyhdisteet [V] ja sen suoloista ovat uusia. Ne voidaan valmistaa jåljempånå kuvatuissa valmistusesimerkeisså esitetyil-lå menetelmillå tai samankaltaisilla menetelmillå.

Kohdeyhdisteen [I] sopivat, farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suo-lat ovat tavanomaisia toksittomia mono- tai di-suoloja. Nåihin kuuluvat metallisuola kuten alkalimetallisuola [esim. natrium-suola, kaliumsuola, jne.] ja maa-alkalimetallisuola [esim. kal-siumsuola, magnesiumsuola, jne.], ammoniumsuola, orgaanisen emåksen suola [esim. trimetoksiamiinisuola, trietoksiamiini-suola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiini-suola, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, jne.], orgaanisen hapon additiosuola [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisul-fonaatti, tolueenisulfonaatti, jne.], epåorgaanisen hapon additiosuola [esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sul-faatti, fosfaatti, jne.], suola aminohapon kanssa [esim. argi-niinisuola, asparagiinisuola, glutamiinihapposuola, jne.] ja vastaava.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla eri mååritelmiå, joita tåmån julkaisun kuvauksessa on kåytetty edellå ja jåljempånå:

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.

• .

Sopiva suojaryhmå nimityksesså "suojattu amino" voi olla ar-(alempi)alkyyli kuten mono- tai di- tai trifenyyli(alempi)alkyy-li [esim. bentsyyli, fenetyyli, 1-fenyylietyyli, bentshydryyli, trityyli jne.], jåljempånå esitetty asyyli ja vastaava.

92322 9

Sopiva asyyli voi olla alifaattinen asyyli, aromaattinen asyyli, aryylialifaattinen asyyli ja heterosykli-alifaattinen asyyli, jotka on saatu karboksyylihaposta, hiilihaposta, karbamiiniha-posta, sulfonihaposta, ja vastaava.

Sopiva esimerkki nåin selitetystå asyyliryhmåstå voi olla alempi alkanoyyli [esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, heksanoyyli, pivaloyyli jne.], mono (tai di- tai tri-)halogeeni(alempi)alkanoyyli [esim. klooriasetyyli, trifluoriasetyyli jne.], alempi alkoksikarbonyyli [esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, tert-butyoksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyyli-oksikarbonyyli jne.], mono (tai di- tai tri-)halogeeni(alempi)-alkoksikarbonyyli [esim. kloorimetoksikarbonyyli, dikloorietok-sikarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli jne.], aroyyli [esim. bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli, naftoyyli jne.], ar(alempi)-alkanoyyli kuten fenyyli(alempi)alkanoyyli [esim. fenyyliasetyyli, fenyylipropionyyli jne.], aryylioksikarbonyyli [esim. fenok-sikarbonyyli, naftyylioksikarbonyyli jne.], aryylioksi(alempi)-alkanoyyli kuten fenoksi(alempi)alkanoyyli [esim. fenoksiase-tyyli, fenoksipropionyyli jne.], aryyliglyoksiloyyli [esim. fenyyliglyoksiloyyli, naftyyliglyoksiloyyli jne.], ar(alempi)-alkoksikarbonyyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substi-tuentteja), kuten fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli, jossa voi olla nitro tai alempi alkoksi [esim. bentsyylioksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, p-me-. toksibentsyylioksikarbonyyli jne.], tienyyliasetyyli, imidatso- lyyliasetyyli, furyyliasetyyli, tetratsolyyliasetyyli, triatsol-yyliasetyyli, tiadiatsolyyliasetyyli, tienyylipropionyyli, tia-diatsolyylipropionyyli, alempi alkyylisulfonyyli [esim. metyyli-sulfonyyli, etyylisulfonyyli, propyylisulfonyyli, isopropyyli-sulfonyyli, pentyylisulfonyyli, butyylisulfonyyli jne.], aryyli-• sulfonyyli [esim. fenyylisulfonyyli, tolyylisulfonyyli, ksylyy- lisulfonyyli, naftyylisulfonyyli jne.], ar(alempi)alkyylisulfonyyli kuten fenyyli(alempi)alkyylisulfonyyli [esim. bentsyyli-sulfonyyli, fenetyylisulfonyyli, bentshydryylisulfonyyli jne.] ja vastaava.

92322 10

Hyvå esimerkki nåin mååritellystå "suojatusta aminosta" voi olla ar(alempi)alkyyliamino ja alempi alkanoyyliamino, vielåkin mie-luummin se voi olla trifenyyli(C^-C^)alkyyliamino ja C1-C4alkano-yyliamino ja kaikkein mieluummin trityyliamino, formamido ja asetamido.

Sopiva "suojattu karboksi" voi olla esteroity karboksiryhmå tai vastaava. Konkreettisia esimerkkejå tåmån esteroidyn karboksi-ryhmån esteriosasta voivat olla alempi alkyyliesteri [esim. me-tyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, tert-butyyliesteri, pentyylies-teri, heksyyliesteri, 1-syklopropyylietyyliesteri jne.], jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja), esimerkiksi almepi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri [esim. asetoksimetyy-liesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksimetyylies-teri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, 1-asetoksietyyliesteri, l-propionyylioksietyyliesteri; pivaloyylioksimetyyliesteri, 2-propionyylioksietyyliesteri, heksanoyyli-oksimetyyliesteri jne.], alempi alkaanisulfonyyli(alempi)alkyy-liesteir [esim. 2-metyylietyyliesteri jne.] tai mono (tai di-tai tri-)halogeeni(alempi)alkyyliesteri [esim. 2-jodietyylieste-ri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.]; alempi alkenyyliesteri [esim. vinyyliesteri, allyyliesteri jne.]; alempi alkynyylieste-ri [esim. etynyyliesteri, propynyyliesteri jne.]; ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) [esim. bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitro-bentsyyliesteri, fenetyyliesteri, trityyliesteri, bentshydryyli-esteri, bis(metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyy-liesteri, 4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsyyliesteri jne.]; aryyliesteri, jossa voi olla sopiva substituentti (substitutent-teja) [esim. fenyyliesteri, 4-kloorifenyyliesteri, tolyylieste-ri, 4-tert-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityylieste-ri, kumenyyliesteri jne.]; tai vastaava, joista hyvånå pidetty voi olla mono- tai di- tai trifenyyli (C^-C^) alkyyliesteri ja kaikkein parhaana pidetty voi olla bentshydryyliesteri.

92322 11

Sopiva "alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, pentyyli, 2-etyylipropyyli, heksyyli tai vastaava, joista hyvånå pidetty "alempi alkyyli" voi olla (C^-C^)alkyyli ja kaikkein parhaana pidetty voi olla metyyli.

Sopivia esimerkkejå sopivasta halogeenisubstituentista nimityk-sesså "alempi alkyyli, jossa voi olla 1-3 substituentti, on fluori, kloori, bromi, jodi.

Sopivia esimerkkejå mainitusta alemmasta alkyylistå, jossa on yksi tai useampi sopiva substituentti (substituentteja), voi olla alempi alkyyli, jossa on yksi tai useampi halogeeni, kuten fluorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyy-li, 2-kloori-2-fluorietyli, 3-bromi-2-fluoripropyyli, 1-kloori-metyyli-2-jodi-l-bromietyli, 2-difluoributyyli, 1-dikloorimetyy-li-l-metyylietyyli, 2-fluori-4-kloori-5-bromipentyyli, 1-difluo-ri-2-etyylipropyyli, 2-fluori-3-jodiheksyyli tai vastaava, joista hyvånå pidetty voi olla (Cx-C4) alkyyli, jossa on 1 - 3 halo-geenia, joista vielåkin parempana pidetty voi olla dihalogeeni-(ci-C4)alkyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty difluorimetyyli.

Sopiva "hydroksi(alempi)alkyyli" voi olla hydroksimetyyli, 1- hydroksietyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-(hydroksimetyyli) etyyli, 1-hydroksibutyyli, 1-hydroksimetyyli-l-metyylietyyli, 3-hydroksipentyyli,: 3-hydroksi-2-etyylipropyyli, 6-hydroksiheksyyli ja vastaava, joista hyvånå pidetty voi olla hydroksi(C1-C4)alkyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty voi olla 2- hydroksietyyli.

Sopiva "suojattu hydroksi(alempi)alkyyli" voi olla asyylioksi-(alempi)alkyyli ja vastaava, jossa sopiva "asyyli"-osa voi viitata samoihin ryhmiin, joista on edellå annettu esimerkkejå nimityksen "suojattu amino" yhteydesså, ja sopivia esimerkkejå mainitusta "asyylioksi(alempi)alkyyli" voivat olla alempi alka-noyylioksi(alempi)alkyyli [esim. formyylioksimetyyli, 1-formyy-lioksietyyli, 2-formyylioksietyyli, 2-asetoksietyyli, 3-aset- 12 92322 oksipropyyli, 1-(propionyylioksimetyyli)etyyli, 1-butyryyliok-sibutyyli, 1-heksanoyylioksibutyyli, 1-pivaloyylioksimetyyli-l-metyylietyyli, 3-formyylioksipentyyli, 3-formyylioksi-2-etyyli-propyyli, 6-asetoksiheksyyli jne.], karbamoyylioksi(alempi)al-kyyli [esim. karbamoyylioksimetyyli, 1-karbamoyylioksietyyli, 2-karbamoyylioksietyyli, 3-karbamoyylioksipropyyli, 1-(karbamoyylioksimetyyli) etyyli , 2-karbamoyylioksibutyyli, 1-karbamoyy-lioksimetyyli-l-metyylietyyli, 3-karbamoyylioksipentyyli, 3-karbamoyylioksi -2-etyylipropyyli, 6-karbamoyylioksiheksyyli jne.] tai vastaava; joista suositeltava voi olla ((^-04) alkanoyyliok-si ((^-<24) alkyyli tai karbamoyylioksi (C1-C4) alkyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty voi olla 2-formyylioksietyyli, 2-asetoksi-etyyli tai 2-karbamoyylioksietyyli.

Sopiva "anioni" voi olla formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseeni-sulfonaatti, tolueenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti tai vastaava.

Sopiva "poistuva ryhmå" voi olla halogeeni [esim. kloori, bromi, jodi jne.], asyylioksi kuten sulfonyylioksi [esim. bentseenisul-fonyylioksi, tosyylioksi, mesyylioksi jne.], alempi alkanoyyli-oksi [esim. asetyylioksi, propionyylioksi jne.] tai vastaava.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti kåsillå olevan keksinnon mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiå.

Menetelmå 1

Kohdeyhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [II] tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmåsså tai sen suola reagoiman yhdisteen [III] tai sen karboksiryhmån tai sen suolan kanssa.

Sopiva yhdisteen [II] aminoryhmån reaktiivinen johdos voi olla Schiffin emåstyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] li 13 G '> 79Ο 7 L· L L· reagoimaan karbonyyliyhdisteen kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan silyyliyhdisteen kuten bis(trimetyyli-silyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyyli)asetamidin, bis(tri -metyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin ja vastaavan kanssa.

Yhdisteen [II] sopivat suolat ja sen reaktiivinen johdos voivat olla samoja kuin mistå on annettu esimerkkejå yhdisteen [I] yhteydesså.

Yhdisteen [III] sopiva johdos karboksiryhmåsså voi olla happo-halogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava.

Sopivia esimerkkejå reaktiivisista johdoksista voivat olla hap-pokloridi; happoatsidi; sekahappo-anhydridi sellaisten happojen kanssa kuin substituoitu fosforihappo, esim. dialkyylifosfori-happo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyyli-fosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.], dialkyylifosfori-hapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, sulfonihappo [esim. metaanisulfonihappo, jne.], alifaattinen karboksyylihappo [esim. etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, piva-liinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo, trikloorietikkahappo jne.] tai aromaattinen karboksyylihappo [esim. bentoehappo jne.]; symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyrat-solin, triatsolin, tetratsolium tai 1-hydroksi-lH-bentsotriatso-lin kanssa; tai aktivoitu esteri [esim. syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli [ (CH3) 2li=CH-] esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloori-fenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri jne.] tai esteri N-hydr- 92322 14 oksiyhdisteen kanssa [esim. N,N-dimietyylihydroksyyliamiini, l-hydroksi-2-(1H)-pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksi-ftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli jne.] ja vastaava. Nåmå reaktiiviset johdokset voidaan valita kåytetyn yhdisteen [III] laadun perusteella.

Yhdisteen [III] sopivat suolat ja sen reaktiivinen johdos voivat olla samoja kuin mistå on annettu esimerkkejå yhdisteen [I] yhteydesså.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedesså, alkoholissa [esim. metanoli, etnaoli jne.], asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilisså, kloroformissa, mety-leenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, pyridiinisså tai misså tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Nåitå tavanomaisia liuottimia voidaan kåyttåå myos seoksena veden kanssa.

Kun tåsså reaktiossa yhdiste [III] kåytetåån vapaan hapon muo-dossa tai sen suolamuodossa, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen låsnåollessa. Nåitå ovat esi-merkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyli-aminosykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyli-aminopropyyli)=karbokdi-imidi; N,N'-karbonyylibis-(2-metyyli-imdiatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasetyleeni; 1- alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti, etyylipolyfos-faatti; isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi (fosforyy-likloridi); fosforitrikloridi; tionyylikloridi; oksalyyliklori-di; alempi alkyylihalogeeniformaatti [esim. etyyli-kloorifor-maatti, isopropyyliklooriformaatti jne.]; trifenyylifosfiini; 2- etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola; 2-etyyli-5-(m-sulfo-fenyyli)isoksatsoliumhydroksidi-molekyylin sisåinen suola; 1-[p-klooribentseenisulfonyylioksi) -6-kloori-lH-bentsotriatsoli,· niin 15 - .- -7 r r\

? L· O

kutsuttu Vilsmeierin reagenssi, joka on valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, trikloorimetyyliklooriformaatin, fosforioksikloridin, metaani-sulfonyylikloridin jne. kanssa; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myos epåorgaanisen tai orgaanisen emåksen kuten alkalimetallikarbonaatin, alkalimetallibikarbonaa-tin, tri(alempi)alkyyliamiinin, pyridiinin, N-(alempi)-alkyyli-morfoliinin, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan låsnåollessa.

Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavalli-sesti jååhdyttåen - låmmittåen.

Menetelmå 2

Kohdeyhdiste [Ib] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [la] tai sen suolasta aminoryhmån suojaryhmå R*.-ssa.

Tåmå reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmållå kuten hydrolysoimalla, pelkiståmållå tai vastaavalla tavalla.

Hydrolyysi suoritetaan mieluummin emåksen tai hapon, mukaanlu-kien Lewisin hapon låsnåollessa. Sopiva emås voi olla epåor-gaaninen emås ja orgaaninen emås kuten alkalimetalli [esim. natrium, kalium jne.], maa-alkalimetalli [esim. magnesium, kalsium jne.], niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbo-naatti, trialkyyliamiini [esim. trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne.], pikoliini, 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek- 7-eeni tai vastaava.

Sopiva happo voi olla orgaaninen happo [esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-etikkahappo jne.] ja epåorgaaninen happo [esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety jne.]. Eli-minointi kåyttåmållå Lewisin happoa kuten trihalogeenietikkahap- ___ - ττ:: ·-. ,-- ι~> ο i I ο ζ 2 16 poa [esim. trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne.] tai vastaava suoritetaan mieluummin kationien siepparien [esim. anisoli, fenoli jne.] låsnåollessa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedesså, alkoholissa [esim. metanoli, etanoli jne.], metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai misså tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuotti-mena voidaan kåyttåå myos nestemåistå emåsta tai happoa. Reak-tiolåmpotila ei ole kriitinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jååhdyttåen - låmmittåen.

Eliminointireaktiossa kåytettåvå reaktiomenetelmå voi olla kemiallinen pelkiståminen tai katalyyttinen pelkiståminen.

Sopivia pelkistimiå, joita kåytetåån kemiallisessa pelkiståmi-sesså, ovat metallin [esim. tina, sinkki, rauta jne.] tai metal-liyhdisteen [esim. kromikloridi, kromiasetaatti jne.] ja orgaa-nisen tai epåorgaanisen hapon [esim. muurahaishappo, etikkahap-po, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.] yhdistelmå.

Katalyyttisesså pelkiståmisesså sopivia katalyyttejå ovat tavan-omaiset katalyytit kuten platinakatalyytit [esim. platinalevy, sienimåinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, pla-tinaoksidi, platinalanka jne.], palladiumkatalyytit [esim. sienimåinen palladium, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium/-hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, pal-ladium/bariumkarbonaatti jne.], nikkelikatalyytit [esim, pelkis-tetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.], kobolttikata-lyytit [esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.], rauta-katalyytit [esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.], kupari-katalyytit [esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.] ja vastaavat.

Pelkiståminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon kuten vedesså, 17 Q r. ~ Γ <~Λ y <l o z 2 metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Lisåksi siinå tapauksessa, ettå edellå mainitut, kemiallisessa pelkiståmisesså kåytettåvåt hapot ovat nestemåisiå, myos niitå voidaan kåyttåå liuottimena. Katalyytti-sesså pelkiståmisesså kåytettåvåksi sopiva liuotin voi lisåksi olla edellå mainittu liuotin ja muu tavanomainen liuotin kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai nåiden seos.

Tåmån pelkiståmisen reaktiolåmpotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jååhdyttåen - låmmittåen.

Kåsillå olevan keksinnon piiriin kuuluu tapaus, jossa suojattu amino ryhmåsså R5 muuntuu aminoksi, tapaus, jossa suojattu kar-boksi ryhmåsså R3 muuntuu karboksiksi ja tapaus, jossa suojattu hydroksi(alempi)alkyyli ryhmåsså R4 muuntuu hydroksi(alempi)al-kyyliksi.

Menetelmå 3

Kohdeyhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [IV] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [V] tai sen suolan kanssa.

Yhdisteiden [IV] sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistå on annettu esimerkkejå yhdisteen [I] yhteydesså.

Yhdisteiden [V] sopiva suola voi olla orgaanisen hapon suola [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueeni-sulfonaatti jne.], epåorgaanisen hapon suola [esim. hydroklori-di, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.] tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa kuten vedesså, fosfaat-tipuskurissa, asetonissa, kloroformissa, asetonitriilisså, nit-robentseenisså, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, form-amidissa, N,N-dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, • · -------- -· τ~ 92322 18 dietyylieetterisså, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa tai misså tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, mieluummin liuottimessa, joka on voimakkaasti polaarinen. Liuottimista voidaan hydrofiilisiå liuottimia kåyttåå seoksena veden kanssa.

Kun yhdiste [V] on neste, myos sitå voidaan kåyttåå liuottimena. Reaktio suoritetaan mieluummin emåksen, esimerkiksi epåorgaani-sen emåksen kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallikarbo-naatin, alkalimetallibikarbonaatin, orgaanisen emåksen kuten trialkyyliamiinin ja vastaavan låsnåollessa. Reaktiolåmpotila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympåriston låmpotilassa, låmmittåen tai kuumentaen. Reaktio suoritetaan mieluummin alkalimetallihalogenidin [esim. natriumjodidi, ka-liumjodidi jne.], alkalimetallitiosyanaatin [esim. natriumtio-syanaatti, kaliumtiosyanaatti jne.] tai vastaavan låsnåollessa.

Anioni X Θ voi olla anioni, joka on peråisin poistuvasta ryh-måstå Y, tai se voi olla tåstå tavanomaisella menetelmållå saatu anioni.

Menetelmå 4

Kohdeyhdiste [Id] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [Ic] tai sen suolasta karboksiryhmån suojaryhmå ryhmåsså r£.

Tåmå reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellå mai-nitussa menetelmåsså 2. Sen vuoksi tåmån reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden [esim. emås, happo, katalyytti, liuotin, reaktiolåmpotila jne.] suhteen viitataan vastaaviin menetelmån 2 yhteydesså selitettyihin tietoihin.

Kåsilla olevan keksinnon piiriin kuuluvat tapaukset, joissa suojattu amino ryhmåsså R1 ja/tai R5 ja/tai suojattu hydroksi-(alempi)alkyyli ryhmåsså R4 muuntuvat reaktion aikana vastaavas-ti aminoksi ja/tai hydroksi(alempi)alkyyliksi.

» · » 92322 19

Menetelmå 5

Kohdeyhdiste [If] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [Ie] tai sen suolasta hyroksiryhmån suojaryhmå R*:ssa.

Tåmå reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellå mai-nitussa menetelmåsså 2. Sen vuoksi tåmån reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden [esim. emås, happo, katalyytti, liuotin, reaktiolåmpotila jne.] suhteen viitataan vastaaviin menetelmån 2 yhteydesså selitettyihin tietoihin.

Kåsillå olevan keksinnon piiriin kuuluvat tapaukset, joissa suo-jattu amino ryhmåsså R1 ja/tai R5 ja/tai suojattu karboksi ryh-måsså R3 muuntuvat reaktion aikana vastaavasti aminoksi ja/tai karboksiksi.

Menetelmå 6

Kohdeyhdiste [Ih] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestå [Ig] tai sen suolasta aminoryhmån suojaryhmå R|:ssa.

Tåmå reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellå mai-nitussa menetelmåsså 2. Sen vuoksi tåmån reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden [esim. emås, happo, katalyytti, liuotin, reaktiolåmpdtila jne.] suhteen viitataan vastaaviin menetelmån 2 yhteydesså selitettyihin tietoihin.

Kåsillå olevan keksinnon piiriin kuuluu tapaus, jossa suojattu amino ryhmåsså R1 ja/tai suojattu karboksi ryhmåsså R3 ja/tai suojattu hydroksi(alempi)alkyyli ryhmåsså R4 muuntuvat tåmån reaktion aikana vastaavasti aminoksi ja/tai karboksiksi ja/tai hydroksi(alempi)alkyyliksi.

Reaktiot menetelmisså A - C, joilla låhtoyhdiste [II] tai sen suola valmistetaan, voidaan suorittaa samalla tavalla kuin 92322 20 reaktiot menetelmisså 2-6, jotka on tarkoitettu yhdisteen [I] tai sen suolan valmistamiseksi.

Kohdeyhdisteen [I] kåyttokelpoisuuden osoittamiseksi on seuraa-vassa annettu tåmån keksinnon raukaiselle tyypilliselle yhdis-teelle (yhdiste 1) [I] sekå patnettihakemuksesta FI 864658 tunnetun yhdisteen (yhdiste X) MIC (mininal inhibitory concentration) -testiarvot.

Bakteereiden vastainen in vitro aktiivisuus mååritettiin kaksin-kertaisella aragmalja-laimennusmenetelmållå jåljempånå kuvatulla tavalla.

Silmukallinen kunkin testkannan yon yli vanhaa viljelmåå Trypti-case-soijaliemesså (108 elåvåå solua/ml) silveltiin HI-agarille (heart infusion), joka sisålsi tyypillistå testattavaa yhdis-tettå porrastettuina konsentraatioina. Pienin estokonsentraatio (MIC) ilmoitettiin /*g/ml:na sen jålkeen kun oli inkuboitu 37°C:ssa 20 tuntia.

Testatut vhdisteet: (1) 7/3- [2- (2-Aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (Esimerkin 4 yhdiste) • (X) Ίβ-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3- [3-amino-2-(metyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok-sylaatti

Testin tulos MIC (μg/ml)

Testattu yhdiste

Testibakteeri (I) (X) P. mirabilis 1 0,05 0,10 P. aeruginosa 26 0,39 6,25 P. aeruginosa 175 3,13 12,5 E. cloacae 60 0,20 0,78 92322 21

Farmaseuttista antamista vårten voidaan kåsillå olevan keksinnon mukaista kohdeyhdistettå [I] ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttå-våå suolaa kåyttåå tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisåltåå mainittua yhdistettå aktiivisena ainesosana seok-sena farmaseuttisesti hyvåksyttåvien kantajien kuten orgaanisen tai epåorgaanisen kiinteån tai nestemåisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen ja ulkoiseen antamiseen. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteåsså muodossa kuten tablettina, rakeena, jauheena, kapselina, tai nestemåisesså muodossa kuten liuoksena, suspensiona, siirappina, emulsiona, limonaatina ja vastaavana.

Edellå mainittuihin valmisteisiin voidaan tarvittaessa laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti kåytettyjå lisåaineita kuten laktoosia, sitruunahap-poa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstearaattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitårkkelystå, talkkia, kelatiinia, agaria, pektiiniå, maapåhkinåoljyå, oliivioljyå, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavia.

Vaikkakin yhdisteen [I] annostus voi vaihdella ja myos riippua potilaan iåstå, tilasta, tautien laadusta, annettavan yhdisteen [I] laadusta ja niin edelleen, potilaalle voidaan antaa yleenså vålillå noin 1 mg ja noin 4000 mg tai vielåkin enemmån påivåå kohti. Patogeenisten mikro-organismien aiheuttamien tautien hoi-• dossa voi kåsillå olevan keksinndn mukaisen kohdeyhdisteen [I] kåytetty keskimååråinen yksittåisannos olla noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg.

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu kåsillå olevan keksinnon havainnollistamiseksi yksityiskohtaisesti.

Valmistusesimerkki 1

Etikkahappo anhydridin (11,13 ml) ja muurahaishapon (5,93 ml) seosta sekoitettiin ympåriston låmpotilassa 30 minuuttia. Tåhån liuokseen lisåttiin 5-amino-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolia (5 g) 22 g v 790 y δ. sj z δ.

jåisså jååhdyttåen ja seosta sekoitettiin 30-40°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin veden, tetrhaydrofuraanin ja etyyliase-taatin seokseen ja såådettiin pH-arvoon 6 vesipitoisella nat-riumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin magne-siumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin 5-formamido-l-(2-formyylioksietyyli)pyratsoli (5,18 g).

IR (Nujoli): 3180, 1705, 1660 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 4,21 - 4,61 (4H, m), 6,11 ja 6,34 (IH, kukin d, J=3Hz), 7,47 (IH, d, J=3Hz), 8,00 (IH, s), 8,33 (IH, s)

Valmistusesimerkki 2

Bentshydryyli 7j8-tert-butoksikarbonyyliamino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (20 g) ja natriumjodidin (5,82 g) seokseen N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) lisåttiin 5-formamido-l- (2-formyylioksietyyli)pyratsolia (21,34 g) ympåriston låmpotilassa. Sekoitettiin 24 tuntia samassa låmpotilassa, minkå jålkeen seos kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellå ja natriumklori-din vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin bentshydryyli 7/3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-. 1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattijodidi (29,6 g). IR (Nujoli): 1780, 1720 cm-1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, leveå s), 4,14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,40 (2H, leveå s), 5,67 (IH, dd, J=5Hz ja 8Hz), 6,88 (IH, s), 7,02 (IH, d, J=3Hz), 7,18-7,52 (10H, m), 7,94 (IH, d, J=8Hz), 7,99 (IH, s), 8,27 (IH, d, J=3Hz), 8,51 (IH, leveå s)

Valmistusesimerkki 3

Bentshydryyli 7/8-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok- 92322 23 sylaattijodidin (29,5 g) ja anisolin (30 ml) liuokseen metylee-nikloridissa (90 ml) lisåttiin tipottain tirfluorietikkahappoa (60 ml) jåisså jååhdyttåen. Sekoitettiin 1 tunti ympåriston låmpotilassa, minkå jålkeen seos kaadettiin di-isopropyylieet-terin (600 ml) ja etyyliasetaatin (600 ml) seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7/3-amino-3- [3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatin bis(trifluorietikkahapposuoloja) (22,7 g).

IR (Nujoli): 1780, 1715, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,53 (2H, leveå s) , 4,28-4,56 (2H, m) , 4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, leveå s), 5,53 (2H, leveå s), 7,14 (IH, d, J=3Hz), 8,22 (IH, s), 8,46 (IH, d, J=3Hz), 8,63 (IH, s),

Valmistusesimerkki 4 Våkevåå suolahappoa (5,67 ml) lisåttiin 7jS-amino-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaatin (10 g) bis(trifluorietikkahappo-suoloihin) metano-lissa (50 ml) ympåriston låmpotilassa. Sekoitettiin samassa låmpotilassa 3 tuntia, minkå jålkeen seos lisåttiin tipottain etyyliasetaattiin (500 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 70-amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyy-li)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4 -karboksylaatti-trihydroklo-ridi (6,1 g).

. IR (Nujoli): 3250, 1770, 1700, 1625 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 3,43 (2H, leveå s), 3,52-3,88 (2H, m) , 4,18-4,48 (2H, m), 5,28 (2H, leveå s), 5,37 (2H, leveå s), 5,97 (IH, d, J=3Hz), 8,18 (IH, d, J=3Hz)

Esimerkki 1 N,N-Dimetyyliformamidin (0,41 ml) ja fosforyylikloridin (0,49 ml) seosta etyyliasetaatissa (2 ml) sekoitettiin jåisså jååhdyttåen 30 minuuttia Vilsmeierin reagenssin valmistamisek-si. 2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (1,02 g) lisåttiin edellå mainittuun liuokseen 0-5°C:ssa ja 24 92322 seosta sekoitettiin samassa lampotilassa 30 minuuttia akti-voidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Tåmå aktivoidun hapon liuos lisåttiin 7/?-amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyrat solio]metyyli-3 -ke feemi-4-karkboksylaatt i-1rihydroklori-din (2 g) ja N-(trimetyylisilyyli)asetamidin (5,85 g) liuok-seen tetrahydrofuraanissa (40 ml) jåisså jååhdyttåen ja seosta sekoitettiin 10-15°C:ssa 1 tunti. Saatu seos kaadettiin dietyylieetteriin (500 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin Ίβ-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyy-li) -1-pyratsolio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydro-kloridi (syn-isomeri) (2,55 g).

IR (Nujoli): 1770, 1660 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,31 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (2H, m), 5,88 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 5,99 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=3Hz), 8,59 (1H, s), 9,81 (1H, d, J=8Hz)

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 2 ja 3) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkisså 1.

Esimerkki 2 Ίβ-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-• amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4- karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1770, 1640 cm*1

Esimerkki 3 Ίβ-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)aset-amido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaa11 i (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1760, 1660 cm"1 ii 25 92322

Esimerkki 4 7β-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridin (syn-isomeeri) (2,5 g) liuokseen metanolissa (12,5 ml) lisSttiin våkevåa suolahappoa (0,88 ml) ympariston lSmpotilassa. Sekoitettiin samassa lampotilassa 2 tuntia, minkå jålkeen seos kaadettiin etyyllasetaattiin (500 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuo-tettiin veteen (100 ml) ja saadettiin pH-arvoon 2 57. natrium-bikarbonaatin vesiliuoksella. Tama liuos pylvaskromatografoi-tiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries). Kohdeyhdiste eluoitiin 107. di-isopropyylialkoho-lilla ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 70-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli )-1-pyratsolioJmetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0, A3 g).

IR (Nujoli) : 3300, 1770, 1640 cm"* NMR (DMSO-de, 6) : 3,00 ja 3,30 (2H, ABq, J=18Hz), 3,60 (2H, m), 3,83 (3H, s), A,37 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, leveå s), 5,65 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 5,84 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (IH, s), 7,18 (2H, levea s), 7,38 (2H, levea s), 8,08 (1H, d, J=3Hz), 9,52 (1H, d, J=8Hz).

• <

Seuraava yhdiste (Esimerkki 5) valmistettiin samalla tavalla kuin Esimerkissa A.

Esimerkki 5 70-[2-(2-Aminotiatsol-A-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)aset-amido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-A-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) ; 3300, 1760, 1660 cm"1

Esimerkki 6 26 92322

Bentshydryyli 7(3- [2- (dif luorimetoksi-imino) -2- (2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido]-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatin (syn-isomeeri) (5 g) ja natriumjodidin (0,856 g) suspen-sioon N.N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lisåttiin 5-formamido-1-(2-formyylioksietyyli)pyratsolia (4,18 g) ympåriston låmpo-tilassa. Sekoitettiin 24 tuntia, minkå jalkeen seos kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedella ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjosså. Jaånnos liuo-tettiin tetrahydrofuraaniin ja pylvåskromatografoitiin Amberlite IRA 400 (CF-tyyppi) ioninvaihtohartsilla (tavara-merkki: valmistaja Rohm ja Haas Co.). Kohdeyhdiste eluoitiin tetrahydrofuraanilla ja haihdutettiin tyhjosså, jolloin saatiin bentshydryyli 70-[2-(difluorimetoksi-imino)-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido]-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksi-etyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (4,80 g) trifluorietikkahapposuola.

IR (Nujoli) : 1780, 1720, 1675 cm"1 NMR (DMSO-d®, 6) : 3,50 (2H, m), 3,65 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,25 (IH, d, J=5Hz), 5,50 (2H, levea s), 5,88 (IH, dd, J=5Hz ja 8Hz), 6,91 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,04-7,70 (27H, m), 8,08 (IH, s), 8,33 (IH, d, J=3Hz), 8,67 (IH, s), 9,05 (IH, s), 10.05 (IH, d, J=5Hz)

Seuraava yhdiste (Esimerkki 7) saatiin samalla tavalla kuin Esimerkisså 6.

Esimerkki 7 ♦ 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3300, 1770, 1640 cm"1 • · li 27

Esimerkki 8 92322

Bentshydryyli 7(3- [2- (dif luorimetoksi-imino) -2- (2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido]-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksi-etyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin tri-fluorietikkahapposuolan (syn-isomeeri) (4,7 g) liuokseen mety-leenikloridissa (15 ml) ja anisolisssa (5 ml) lisåttiin tri-fluorietikkahappoa (10 ml) jåisså jaåhdyttåen. Sekoitettiin 1,5 tuntia, minkå jålkeen seos kaadettiin di-isopropyylieetteriin ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotet-tiin veteen, saadettiin jåissa jaåhdyttaen pH-arvoon 12 IN natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seosta sekoitettiin samassa lampotilassa 10 minuuttia ja såådettiin pH-arvoon 2 IN suola-happoliuoksella. Tåmå liuos pylvåskromatografoitiin makro-huokoisella ionittomalla adsorbtiohartsilla "Diaion HP-20". Kohdeyhdiste eluoitiin 10% di-isopropyylialkoholilla ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 73-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)asetamido]-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,80 g).

IR (Nujoli) : 3250, 1770, 1665 cm-1 NMR (D=0 ja DMSO-d*, 6) : 3.11 ja 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,85 (2H, m), 4,60 (2H, m), 5,22 (IH, d, J=5Hz), 5,36 (2H. leveå s), 5,81 (IH, d, J = 5Hz), 6,91 (IH, t. J = 71Hz), 7,05 (IH, d, J = 3Hz), : 7,18 (IH, S), 8,24 (IH, d, J*3Hz), 8,44 (IH, s)

Esimerkki 9 7β-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)aset-, amido]-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyy- li-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (0,7 g) suspen-sioon metanolissa (3,5 ml) lisåttiin vakevåå suolahappoa (0,42 ml) ympariston lampotilassa. Sekoitettiin samassa lampotilassa 2 tuntia, minka jSlkeen seos kaadettiin etyyliasetaattiin.

Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin • m 92322 28 veteen ja såådettiin pH-arvoon 2 57. natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella. Tåmå liuos pylvåskromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP20". Kohdeyhdiste eluoitiin 107. di-isopropyylialkoholilla ja lyof ilisoitiin, jolloin saatiin 73-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluori-metoksi-imino)asetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,Al g).

IR (Nujoli) : 3300, 1760, 1660 cm”1 NMR (D=0, 6) : 3,02 ja 3,35 (2H, ABq, J=18Hz), 3,78 (2H, m), 4,28 (2H, in), 4,95 ja 5,16 (2H, ABq, J=16Hz), 5,16 (IH, d, J=5Hz), 5,76 (IH, d, J=SHz), 5,92 (IH, d, J=3Hz), 6,86 (IH, t, J=69Hz), 7,16 (IH, s), 7,83 (IH, d, J=3Hz)

Seuraava yhdiste (Esimerkki 10) saatiin samalla tavalla kuin Esimerkisså 9.

Esimerkki 10 78-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3300, 1770, 1640 cm“l : Esimerkki 11 78-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (6,5 g) liuokseen vedesså (6,5 . ml) lisåttiin 2N rikkihapoa (6,5 ml) huoneenlåmpotilassa.

Seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa kiteiden saostamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin jååvedellå ja sen jålkeen asetonilla, jolloin saatiin 78-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksi-etyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin rikki- 29 92322 happosuola (syn-isomeeri) (5,92 g).

NMR (DMSO-de., 6) ; 3,13-3.83 (2H, m), 3,40-3,83 (4H, m), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,05 ja 5.30 (2H, ABq, J=13Hz), 5,79 (IH, d-d, JsSHz ja 8Hz), 5,88 (IH, d, J=3Hz), 6,71 (IH, s), 7,28 (2H, leveå s), 7,95 (IH, d,J=3Hz), 9,57 (IH, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 5 7B-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridla (66 g) liuotettiin veteen (264 ml). Vesiliuos pylvåskromatogarafoitiin "Diaion HP-20" hartsilla kåyttåmållå eluointiaineena vettå. Kohdeyhdistet-ta sisåltåvåt jakeet yhdistettiin ja tåhån yhdistettyyn liuok-seen lisåttiin tipottain isopropyylialkoholia (1,15 1) jåisså jååhdyttåen. Kiteet saostettiin sekoittamalla 1,5 tuntia jaisså jååhdyttåen. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin isopropyylialkoholin ja veden (10:1) seoksella jaisså jååhdyttåen ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 73-amino-3-[3-araino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraatti (29,95 g). IR (Nujoli) : 3270, 1790, 1560-1635 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ) : 3,43-3,77 (2H, m), 4,47-5,07 (4H, m), 5,07 (IH, d, J=5Hz), 5,12 ja 5,38 (2H, ABq, J=16Hz), 5,92 (IH, d, J=3Hz), 7,56 (2H, leveå s), 8,11 (IH, d, J=3Hz).

Analyysi (7.) Lask. C»»Hi-*NeCuS·HC1 ·2H»0 C :37,90, H:5,38, N:17,00, Cl :8,60 Saatu C :37,82, H:5.56, N:16,73, Cl :8,60

Valmistusesimerkki 6

Etikkahappoanhydridin (44,5 ml) ja muurahaishapon (22,3 ml) seosta sekoitettiin huoneenlåmpStilassa yksi tunti. Tåhån seokseen lisåttiin 5-amino-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolia (30 g) 0-i0eC:ssa ja seosta sekoitettiin jåisså jååhdyttåen 30 minuuttia. Seos kaadettiin jåisså jååhdytettyyn veteen, såådet- • · .

30 92322

tiin pH-arvoon 10,5 407. kaliumkarbonaattiliuoksella ja sekoi-tettiin jåisså jååhdyttåen 30 minuuttia. Seos uutettiin tetra-hydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella 6 kertaa. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjos-sa, jolloin saatiin 5-formamido-1-(2-hydroksietyyli)pyratsoli (30,8 g). sp: 109-112°C

IR (Nujoli) : 3230, 1695, 1570, 1540 cm"1 NMR (DMSO-de, 5) : 3,62-3,95 (2H, m), 3.98-4,32 (2H, m), 6,22 ja 6,36 (IH, kukin d, J=3Hz), 7,42 (IH, d, J=3Hz), 8,32 ja 8,36 (IH, kukin s).

Valmistusesimerkki 7 5-Formamido-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolin (1 g) suspensioon asetonitriilisså (50 ml) lisattiin tipottain kloorisulfonyyli-isosyanaattia (0,77 ml) -15C ~ -20eC:ssa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia jåisså jååhdyttåen. Reaktioseokseen lisattiin vettå (1 ml) ja annettiin seistå yon yli. Liuos såådettiin pH-arvoon 7,5 5N natriumhydroksidiliuoksella ja sen jålkeen såådettiin pH-arvoon 8,5 IN natriumhydroksidiliuoksella. Org.aninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tetrahydrofuraanilla. Uute ja mainittu orgaaninen kerros yhdistettin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jåånnds kitey-: tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5-amino-l-(2-karba- moyylioksietyyli)pyratsoli (0,60 g).

NMR (DMSO-de., 6) : 3,83-4,35 (4H, m). 4,80-5,18 (2H, leveå s), 5,32 (IH, d, J=3Hz), 6.33-6,87 (2H, leveå s), 7,08 (IH, d, J=3Hz).

Valmistusesimerkki 8 5-Formamido-l-(2-karbamoyylioksietyyli)pyratsoli (3,69 g) saatiin 5-amino-l-(2-karbamoyylioksietyyli)pyratsolista (3,3 g) samalla tavoin kuin Valmistusesimerkisså 6.

• · 92322 31 NMR (DMSO-de, δ) : 4,22 ( 4H, s), 6,17-6,40 (IH, m) .

6,40-6,63 (2H, m), 7,30-7.53 (IH, m), 8,13-8.47 (IH, m).

Esimerkki 12

Bentshydryyli 73-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-kloorimetyy li -3-kefeemi-4-karboksy laat in (syn-isomeeri) (1,5 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisåtiin natriumjodidia (0,36 g) typpikaasun alla. Seosta sekoitettiin huoneenlåmpotilassa 30 minuuttia.

Sen jalkeen tahån lisattiin 5-formamido-l-(2-karbamoyylioksi-etyyli)pyratsolia (1,42 g) ja seosta sekoitettiin samassa låmpotilassa 24 tuntia. Reaktioseokseen lisMttiin etyyliasetaa-tin (50 ml) ja jaSveden (30 ml) seos. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellå ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjossa, jolloin saatiin bentshydryyli 73-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karba-moyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-trifluoriasetaatti (syn-isomeeri) (1,60 g).

Esimerkki 13 73- [2- (2-Formamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,10 g) saatiin bentshydryyli 73-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-[3-formamido-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-1-.. pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trifluoriasetaa- * tista (syn-isomeeri) (1,6 g) samalla tavoin kuin Esimerkisså 8.

Esimerkki 14 73-£2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3- • · 32 92322 amino-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,10 g) saatiin 7β-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista (syn-isomeeri) samalla tavoin kuin Esimerkissa 9.

IR (Nujoli) : 3200-3300, 1760. 1710, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d®, 6) : 3.0-3,90 (2H, m), 3,90-4,27 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,40-5,47 (5H, m), 5,47-5,77 (1H, m), 5,81 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 6,90-7,57 (4H, m), 7,97 (1H, d, J=3Hz), 9,51 (1H, d, J=8Hz).

Valmistusesimerkki 9 5-Formamido-4-metyyli-l-(2-formyylioksietyyli)pyratsoli valmis-tettiin samalla tavalla kuin Valmistusesimerkissa 1.

IR (Nujoli) : 3180, 1715, 1660 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,81 ja 1,86 (3H, kukin s), 4,01-4,48 (4H, m), 7,25 ja 7,40 (1H, kukin s), 8,06 (1H, s), 8,22 ja 9,13 (1H, kukin s)

Valmistusesimerkki 10 5-Amino-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolia (5 g) lisattiin etikka-: happoanhydridiin (14,7 ml) sekoittaen ja jaissS jaahdyttaen.

Tahan lisattiin pyridiinia (6,3 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia 25eC.-ssa.

Reaktioseos lisattiin etyyliasetaatin (50 ml) ja natriumklori-*: din vesiliuokseen (50 ml). Sen jalkeen liuos såådettiin pH- arvoon 7,0 lisaamalla natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksel-la. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5-asetamido-l-(2-asetoksietyyli)pyratsoli

• I

33 92322

(5,98 g). sp. : 83-84°C

IR (Nujoli) : 3270, 1750, 1670, 1565 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,93 (3H, s), 2,03 (3H. s). 4,22 (4H, br s).

6,13 (IH, d, J=2Hz), 7,32 (IH, d, J=2Hz), 9,76 (IH, s)

Seuraavat yhdisteet (Valmistusesimerkit 11 - 13) valmistettiin samalla tavoin kuin Valmistusesimerkisså 2.

Valmlstusesimerkkl 11

Bentshydryyli 70-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[4-metyyli-3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-jodidi IR (Nujoli) : 3250, 1780, 1710, 1680 cm-1 NMR (DMSO-de, 5) : 1,53 (9H, b), 1,97 (3H, s), 3,51 (2H, leveå s), 4,04-4,42 (2H, m), 4,52-4,78 (2H, m), 5,08 (IH, d, J=5Hz), 5.39 (2H, levea s), 5,61 (IH, dd, J=5Hz ja 8Hz), 6,86 (IH, s), 7,08-7,52 (10H, m) , 7,93 (IH, s), 8,18 (IH, s), 8,34 (IH, s), 9,12 (IH, s)

Valmistusesimerkki 12

Bentshydryyli 7|3-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [3-asetaraido-2-: (2-asetoksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksy- laatti-jodidi IR (Nujoli) : 1780, 1720, 1230 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,41 (9H, S), 1,86 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 4,0-4,4 (4H, m), 5,12 (IH, d. J=5Hz), 5,37 (2H, s), 5,60 (IH, dd, J=8Hz ja 5Hz), 6,85 (IH, s), 7,24 (IH, d, J=3Hz), 7,1-7,6 (10H, m), 7,90 (IH, d, J=8Hz), 8,21 (IH, d, J=3Hz), 11,17 (IH, s) • · 34 92322

Valmistusesimerkki 13

Bentshydryyli 73-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-jodidi IR (Nujoli) : 3300, 1780, 1710, 1560, 1150 cm’1 NMR (DMSO-d«., 6) : 1,43 (9H, s), 3,53 (2H, br s), 4,0-4,5 (4H,m), 5,15 (IH, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,55 (IH, dd, J = 8Hz ja 5Hz), 6,90 (IH, s), 7,01 (IH, d, J=3Hz), 7,1-7,5 (10H, ra), 7,97 (IH, d, J=8Hz), 8,28 (IH, d, J=3Hz), 8,50 (IH, s)

Seuraavat yhdisteet (Valmistusesimerkit 14 - 16) valmistettiin samalla tavoin kuin Valmistusesimerkisså 3.

Valmistusesimerkki 14 70-Amino-3-[4-metyyli-3-formamido-2-{2-formyylioksietyyli) -1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin bis(trifluori-etikkahapposuolat) IR (Nujoli) : 1780, 1710, 1670 cm'1 NMR (DMSO-de, δ) : 1,98 (3H, s), 3,49 (2H, levea S), 4,22-4,48 (2H, m). 4,61-4,87 (2H, m), 5,18 (2H, levea s), 5,46 (2H, leveå S), 8,05 (IH, s), 8,23 (IH, S), 8,35 (IH. s)

Valmistusesimerkki 15 7B-Amino-3[3-asetamido-2-(2-asetoksietyyli)-1-pyratsolio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin bis(trifluorietikkahappo-suolat) IR (Nujoli) : 1780, 1660, 1190 cm"1 * NMR (DMSO-d«., δ) : 1,95 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,46 (2H, levea S), 4,1-4,4 (4H, m), 5,20 (2H, m), 5,46 <2H, s), 7,01 (IH, d, J=3Hz), 8,27 (IH, d, J=3Hz), 11,17 (IH, s) • m 92322 35

Valmistusesimerkki 16 78-Amino-3- [3-formamido-2- (2-hydroksietyyli ) -1-py rat solio] -metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin bis(trifluorietikkahappo-suolat) IR (Nujoli) : 3400, 1780, 1680, 1580, 1200, 1140 cm"1 NMR (DMSO-d*, 5) : 3,70 (2H, levea s), 4,2-4,7 (4H, m), 5,23 (2H, m), 5,50 {2H, s), 7,07 (IH, d, J=3Hz), 8,35 (IH, d, J=3Hz), 8,53 (IH, s)

Seuraavat yhdisteet (Valmistusesimerkit 17 ja 18) valroistettiin samalla tavoin kuin Valmistusesimerkisså 4.

Valmistusesimerkki 17 78-Amino-3-[4-metyyli-3-araino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyrat-solio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridi NMR (DMSO-de., 6) : 1,94 (3H, s), 3,39 (2H, levea s), 3.47-3,78 (2H, m), 4,06-4,42 (2H, m), 5,21 (4H, levea s), 7,87 (IH, s)

Valmistusesimerkki 18 78-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridi • IR (Nujoli) 3300, 3150, 1780, 1710, 1640, 1580 cm-* NMR (DMSO-d«, 6) 3,60 (2H. br s), 4,1-4,S (4H, m), 5,23 (2H, m). 5,30 (2H, s), 5,92 (IH, d, J=3Hz), 8,07 (IH, d, J=3Hz)

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 15 - 18) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkisså 1.

Esimerkki 15 78-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3_ ~ " " τττ 92322 36 kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3150, 1770, 16S0 cm"1 NMR {DMSO-de, 6) : 1,94 (3H, s), 3,32 (2H, leveå s), 3,52-3,68 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,12-4,39 (2H, m), 5,14 <2H, leveå s), 5,19 (IH, d, J=5Hz), 5,82 (IH, dd, J = 5Hz ja 8Hz), 7,36 (IH, s), 7,83 (IH, s), 8,47 (IH, s), 9,63 (IH, d, J=8Hz)

Esimerkki 16 78-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-asetoksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 1780, 1660, 1550 cm*1 NMR (DMSO-de., δ) : 1,96 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,2-3,6 (2H, m) , 3,87 (3H, s), 4,1-4,5 (4H, m), 5,22 (IH, d, J*5Hz), 5,43 (2H, s). 5,90 (IH, dd, J=8Hz ja 5Hz), 7,00 (IH, d, J=3Hz), 7,33 (IH, s), 8,29 (IH, d, J=3Hz), 8,43 (IH, s), 9,62 (IH, d, J=8Hz>

Esimerkki 17 7B-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3300, 1765, 1660, 1605 cm-1

Esimerkki 18 78-[2-{2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-i-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-. 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3200, 1770, 1600 cm_i

Esimerkki 19 78-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4- 92322 37 metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) valmistettiin samalla tavalla kuin Esimerkisså 4.

IR (Nujoli) : 3300, 1765, 1660, 1605 cm"1 NMR (D*0. 6) : 1,97 (3H, s), 3,06 ja 3,37 (2H, ABq, J=l8Hz), 3,73-3,93 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,19-4,43 (2H, s), 5,09 (2H, leveå s), 5,19 (IH, d, J=5H2). 5,89 (IH, d, J=5Hz), 6,96 (IH, s), 7,71 (IH, s)

Esimerkki 20 7β-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-{2-asetoksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (1,46 g) suspensioon meta-nolissa (7,3 ml) lisattiin våkevåål suolahappoa (0,51 ml) huoneenlampotilassa. Seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlåmpo-tilassa.

Reaktioseos lisattiin sekoittaen ja jaissa jååhdyttåen etyyli-asetaattiin. Saatu amorfinen kiintea aine kuivattiin tyhjbssa ja liuotettiin veteen (40 ml). Vesiliuos såadettiin pH-arvoon 13 IN natriumhydroksidin vesiliuoksella samalla sekoittaen -3 ~ 0**0:ssa ja sekoitettiin 2 tuntia samassa lampotilassa. Vesiliuos saadettiin pH-arvoon 2 IN suolahapolla ja pylvås-kromatografoitiin "Diaion HP-20" -hartsilla ja eluoitiin 10% vesipitoisella isopropyylialkoholilla. Kohdeyhdistettå sisalta-våt jakeet yhdistettiin ja våkevoitiin isopropyylialkoholin poistamiseksi ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 78-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok-* sylaatti (syn-isomeeri) (159 rag), sp. 160*0 (haj.) IR (Nujoli) : 3200, 1770, 1600 cm~l NMR (DaO, 6) : 2,26 (3H, s), 3,10 (IH, d, J=18Hz), 3,47 (IH, d, J=18Hz), 3,8-4,1 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,20 (IH, d, J=5Hz), 38 92322 5,32 (2H, s), 5,77 (IH, d, J=5Hz), 6,93 (IH, d, J=3Hz), 6,94 (IH, s), 8,16 (IH, d, J=3Hz)

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 21 ja 22) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkisså 6.

Esimerkki 21 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3300, 1765, 1660, 1605 cm"*

Esimerkki 22 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3200, 1770, 1600 cm"*

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 23 - 27) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkisså 8.

Esimerkki 23 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3300, 1770, 1640 cm"1

Esimerkki 24 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-iminoaset-amido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)

II

39 92322 IR (Nujoli) : 3300, 1760, 1660 cm'1

Esimerkki 25 7β-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3200-3300, 1760, 1710, 1650 cm~x

Esimerkki 26 73-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) :3300, 1765, 1660, 1605 cm"1

Esimerkki 27 73-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3200, 1770, 1600 cm"* φ • ·

Claims (4)

1. 92322 ____ -· r— 40 Patenttivaatimus Menetelma valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdis-tettå, jonka kaava on R6 »e’, Ir2 I3 R1 jossa R1 on amino tai suojattu amino, R2 on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halo-geenilla, R3 on COO O, karboksi tai suojattu karboksi, R4 on hydroksi(alempi)alkyyli tai suojattu hydroksi{alempi)-alkyyli, R5 on amino tai suojattu amino, R6 on vety tai alempi alkyyli, χΟ on anioni, joka on valittu ryhmåstå formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tuleenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti ja n on 0 tai 1, edellyttåen, ettå (i) kun R3 on COO O, niin n on 0 ja (ii) kun R3 on karboksi tai suojattu karboksi, niin n on 1, tai sen suola, tunnettu siitå, ettå i) yhdiste, jonka kaava on x«fié-'' - “θ·.

   0. I R3 R4 92322 41 (jossa R3, R4, R5, R6, X0 ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå), tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmåsså tai sen suola saate-taan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on , N-1 R—|j- Jf- j-COOH N i-R2 (jossa R1, R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellå) tai sen karboksiryhmån reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, tai ii) yhdisteestå, jonka kaava on Lr2 R3 R4 (jossa R2, R3, R4, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, ja R3^ on suojattu amino), tai sen suolasta poistetaan aminoryhmån suojaryhmå ryhmåsså R^'a» jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on ο-R2 R3 I R4 (jossa R2, R3, R4, R5, r6, χΟ ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå) , : tai sen suola, tai 42 92322 iii) yhdiste, jonka kaava on
2. $2 R3

   0-R Ka (jossa R1, R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellå) R3a on karboksi tai suojattu karboksi ja Y on poistuva ryhmå) tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R6 p (jossa R4, R5, R6 tarkoittavat kukin samaa kuin edellå) tai sen suolan kanssa, tai iv) yhdisteesså, jonka kaava on t L‘ 4 i, * (jossa R1, R2, R4, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, ja R3b on suojattu karboksi) , tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmån suojaryhmå ryhmåsså :R3b, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on l< 92322 43 ^-r2 I« (jossa R^-, R2, R4, R3, R^, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, ja R3c on C00 O tai karboksi), tai sen suola, tai v) yhdisteestå, jonka kaava on R6 “9'· I 2 R3 l4

   0-R R4 Ra (jossa R1, R2, R3, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, ja R4a on suojattu hydroksi(alempi)alkyyli), , tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmån suojaryhmå ryhmåsså R4a, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (jossa R1, R2, R3, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa • kuin edellå, ja 92322 44 R4b on hybroksi(alempi)alkyyli), tai sen suola, tai vi) yhdisteestå, jonka kaava on S 7
3. =3 I

   0-R2 R ^4 (jossa R1, R2, R3, R4, R6, X© ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå, ja R5a on suojattu amino) tai sen suola, poistetaan aminoryhmån suojaryhmån ryhmåsså R5a, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Γ'· rto- ,<θι" L2 R3 ^4 : (jossa R1, R2, R3, R4, R6, X Θ ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellå), tai sen suola. 92322 45 Forfarande for framstållning av farmakologiskt vårdefulla cefemforeningar med formeln R6 N- S / *,_tt <x°»n ^ 0 T i* dår °-R2 R1 år amino eller skyddad amino, R2 år lågre alkyl, som kan vara substituerad med 1-3 halogen, R3 år C00 O, karboxi eller skyddad karboxi, R4 år hydroxi(lågre)alkyl eller skyddad hydroxi(lågre)alkyl, R5 år amino eller skyddad amino, R6 år våte eller lågre alkyl, X O år en anjon, som år vald ur gruppen format, acetat, tri-fluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, bensensulfonat, tolensulfonat, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat och n år 0 eller 1, forutsatt, att (i) då R3 år C00 O, så år n 0 och (ii) då R3 år karboxi eller skyddad karboxi, så år η 1, eller dess salt, kånnetecknat dårav, att i) en forening med formeln R6 S / Η;Νπ^ Ί CH _®irqLR. . <x°»n ο/-Νγ^ * R3 R4 (dår R3, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan), 92322 46 eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess salt omsåtts med en forening med formeln N- R1—H—
4. 4 — C—COOH ^ II N i 0—R2 (dår R1, R2 avser var och en detsamma som ovan) eller dess reaktiva derivat i karboxigruppen eller dess salt, eller ii) ur en forening med formeln R6 n- S / R‘—li 4 — C —CONH —i-^ N r—/-n O II i ^ ®r 4-rs · (X > ,< 0 T I, , R3 R4 O —R2 f (dår R2, R3, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R1a år skyddad amino), eller dess salt avlågsnas aminogruppens skyddsgrupp i gruppen R1a, varvid erhålls en forening med formeln R6 N- s / H K -1- 4 — C-CONH-,-^ N I. / .1 © II I _™ ® Il 4—rs · »°'n i l L 0—r1 R R (dår R2, R3, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan), eller dess salt, eller 1 en forening med formeln 92322 47 N- S R1-]" 4 — C — CONH —i-/ 'N 3 l _Y i 2 0 x °~R H (dår R1, R2 avser var och en detsamma som ovan) R3a år karboxi eller skyddad karboxi och Y år en avgående grupp) eller dess salt, omsåtts med en forening med formeln R6 fl —[I—R5 R4 (dår R4, R5, R6 avser var och en detsamma som ovan) eller dess salt, eller iv) i en forening med formeln R6 N- s / r1-H- 4 — C — CONH —i-r" _n—Γ Π o, S^ll \ -CH ®F^-RS · « >n il 0 —R2 1¾ R4 (dår R1, R2, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R3b år skyddad karboxi), eller dess salt avlågsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen R3b, varvid erhålls en forening med formeln 92322 48 N- R6 R1--!- 4 — C — CONH —i-\ / s 1 BnC4_rS ' 1χθ’η j 0 [ °-r2 s i* (dår R1., R2, R4, R5, R6, X Θ 0ch H avser var och en detsamma som ovan, och R3C år C00 O eller karboxi), eller dess salt, eller v) ur en forening med formeln N_ R6 R1—ft- 3— C-CONH-,- II ©I J__R5 . (X ) S 11 λ-N J-CH2- ώ1 η 7. f 0 —R2 R3 l£ (dår R1, R2, R3, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R4a år skyddad hydroxi(lågre)alkyl), eller dess salt, avlågsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen R4a, varvid erhålls en forening med formeln R6 R‘4>rcoHHτΥ3Ί <*®> s ° T i

   0-R2 R3 *£ 92322 49 (dår R1, R2, R3, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R4b år hybroxi(lågre)alkyl), eller dess salt, eller vi) ur en forening med formeln Re N- S / Rl^i~rcoNH^^ ®rtu· · <x°> s 'i

   0-R2 R3 K (dår R1, R2, R3, R4, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R5a år skyddad amino) eller dess salt, avlågsnas aminogruppens skyddsgrupp i gruppen R5a, varvid erhålls en forening med formeln R6 N- S / r1-H“ 4 — C — CONH —-S N _ Γ-/—71 © vi · “ ’

   0-R2 R3 R (dår R1, R2, R3, R4, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan), eller dess salt.