FI92322B

FI92322B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä

Info

Publication number: FI92322B
Application number: FI884193A
Authority: FI
Inventors: Kazuo Sakane; Kenzi Miyai; Kohji Kawabata; Yoshiko Inamoto
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-09-14
Filing date: 1988-09-13
Publication date: 1994-07-15
Also published as: ES2061581T3; CN1032540A; EP0307804A3; CA1338842C; IE63094B1; DK509988D0; FI884193A; NO171853C; DE3885688D1; KR890005124A; PT88481B; FI92322C; HU211830A9; NO884058D0; IE882692L; NZ226143A; HK18396A; RU1787158C; NO171853B; AU617358B2

Description

92322

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä Förfarande för framställning av en farmakologiskt värdefull cefemförening Käsillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä, jonka kaava on R6 N- S / R‘4j- 4-C-COHH-j—^ ®[p|l R5 . <X°> ^ L R4 0-R2 j ossa R1 on amino tai suojattu amino, R2 on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, R1 on C00 O, karboksi tai suojattu karboksi, R4 on hydroksi(alempi)alkyyli tai suojattu hydroksi(alempi)-alkyyli, R5 on amino tai suojattu amino, R6 on vety tai alempi alkyyli, X Θ on anioni, joka on valittu ryhmästä formaatti, asetaatti, * trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tuleenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti ja n on 0 tai 1, edellyttäen, että (i) kun R1 on COOQ niin n on 0 ja (ii) kun R1 on karboksi tai suojattu karboksi, niin n on 1, tai sen suola.

Keksinnön mukaan valmistetuilla uusilla kefeemiyhdisteillä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on mikrobien vastaisia aktiivisuuksia.

92322 2

Kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä huomattakoon seuraavat seikat.

Yhdiste (I) käsittää syn-isomeerin, anti-isomeerin ja niiden seoksen. Syn-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeriä, jolla on seuraavan kaavan esittämä osarakenne S N-O-R2 (jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä), ja anti-isomeeri tarkoittaa toista geometrista isomeeriä, jonka osarakennetta esittää seuraava kaava *·0~Γ »'co-

S R-O-N

(jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä), kaikki tällaiset geometriset isomeerit ja niiden seokset sisältyvät tämän keksinnön piiriin.

Tässä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa on näiden geometristen isomeerien ja niiden seosten osarakenne esitetty yksinkertaisuuden vuoksi seuraavalla kaavalla rHn^“»'C0' J 2

0-R

(jossa R1 ja R2 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä).

4 92322 3

Edelleen on huomattavat, että yhdisteen [I] pyratsolio-osa voi esiintyä tautomeerisessa muodossa. Tällainen tautomeerinen tasapaino voidaan esittää seuraavalla kaaviolla.

R6 R6 5 / 4 5/4 V’W =r ,N 2“ © 2 I '4 '4 R4 (A) <B> 4 (jossa R4, R5 ja R6 tarkoittavat kumpikin samaa kuin edellä).

Kummatkin edellä esitetyt tautomeeriset isomeerit sisältyvät käsillä olevan keksinnön piiriin. Käsillä olevassa julkaisu-osassa ja patenttivaatimuksissa on kohdeyhdiste [I] kuitenkin esitetty tarkoituksenmukaisuuden vuoksi käyttämällä pyratsolio-yhdisteestä kaavaa (Aj .

Käsillä olevan keksinnön mukainen kefeemiyhdiste [I] voidaan esittää seuraavissa reaktiokaavioissa esitetyillä menetelmillä.

92322 4 esitetty tarkoituksenmukaisuuden vuoksi käyttämällä pyratsolio-yhdisteestä kaavaa (A).

Menetelmä 1

H2N I X 'l ®^T^_r5 .(χθ) + R1-*· ^r- C-COOH

oJ-Ns^J-CH2-Nn T n M

r3 l* [in tm] tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola karboksiryhmässä tai sen suola —-· «s·.

^ 2 3 I

0-R R '4 K · [I] tai sen suola

Menetelmä 2

Ryhmän R1. amino-ryhmän suojaryhmän j^6‘ poistaminen 6

$ 2 R U f B 3 I

°-R R ο-R2 [Ia] [Ib] tai sen suola tai sen suola 92322 5

Menetelmä 3 R6 m , tai sen 1 4 R suola g L *3' - °-r2 . *3 l [IV] [I] tai sen suola tai sen suola

Menetelmä 4

Ryhmän R=\» karboksi-ryhmän suojaryhmän g poistaminen g r e^‘co^^ ®/V5 <χΘ> n J , i? " ? ° £ | 0-* ^ R4 0-R2 ‘ L4 [Ie] [Id] tai sen suola tai sen suola « ·

N

Menetelmä 5

Lr2 *3 l* a [Ie] tai sen suola 92322 6 R6

Ryhmän R**m hydroksiryhmän rI^L’^-C-CONH-,—ΘλΤ^-r5. (χΘ)η suojaryhmän poistaminen S jj ''ή'

< 2 r3 U

---< 0-R2 \ [If]· tai sen suola

Menetelmä 6

Ryhmän R*« suoja-ryhmän aminoryhmän poistaminen ^rcoNHu^cH®^ ·(χΘ)» " 2 0 r3 i« 5 2 ° r3 i«

0-R R 0-R R

f [Ig] [Ih] tai sen suola tai sen suola jossa R1, R2, R3, R4, R5, R6, χΟ ja n tarkoittavat kukin samaa * kuin edellä

Ra on suojattu karboksi,

Ra on karboksi tai suojattu karboksi, R^ on suojattu karboksi, R^ on C00 O tai karboksi,

Ra on suojattu hydroksi(alempi)alkyyli, * Rj, on hydroksi (alempi) alkyyli,

Ra on suojattu amino ja Y on poistuva ryhmä.

Lähtöyhdiste [III] ja sen suola ovat uusia. Ne voidaan valmistaa seuraavien reaktiokaavioiden mukaisesti.

92322 7 R6

Menetelmä A / v11 [V1

I tai sen 7 s /R

R7—i—fS R4 suola R Ί Γ V ©/TT^-r5· (X®) ^L1^ch2-z-o^_N^cH2-NSNy

° ' ·, _3 I

B? Rb [VI] tVIIl tai sen suola tai sen suola r6 R6 —- Η2Ντΐ^Η®ί^-κ5·«Θ>π ^ i1 RC 11 [Ila] [Hb] tai sen suola tai sen suola

Menetelmä B

r6 r6' VT^CH®^Rf ·αΘ)»

r3 U 0 I3 I

R R r4 [lie] [lid] tai sen suola tai sen suola

K

Menetelmä C

r6 r6 ,Α·~ ,7:yl"77'’ '»®>.

.· J. i; [Ile] [Ilfl tai sen suola tai sen suola · 4 8 92322 jossa R3, Rb, Rc/ R4/ R^/ Rj, R5/ Ra/ R6, ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R7 on suojattu amino ja Z on poistuva ryhmä.

Eräät lähtöyhdisteet [V] ja sen suoloista ovat uusia. Ne voidaan valmistaa jäljempänä kuvatuissa valmistusesimerkeissä esitetyillä menetelmillä tai samankaltaisilla menetelmillä.

Kohdeyhdisteen [I] sopivat, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia mono- tai di-suoloja. Näihin kuuluvat metallisuola kuten alkalimetallisuola [esim. natrium-suola, kaliumsuola, jne.] ja maa-alkalimetallisuola [esim. kal-siumsuola, magnesiumsuola, jne.], ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola [esim. trimetoksiamiinisuola, trietoksiamiini-suola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disykloheksyyliamiini-suola, N,N-dibentsyylietyleenidiamiinisuola, jne.], orgaanisen hapon additiosuola [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisul-fonaatti, tolueenisulfonaatti, jne.], epäorgaanisen hapon additiosuola [esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti, jne.], suola aminohapon kanssa [esim. argi-niinisuola, asparagiinisuola, glutamiinihapposuola, jne.] ja vastaava.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla eri määritelmiä, joita tämän julkaisun kuvauksessa on käytetty edellä ja jäljempänä:

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.

• .

Sopiva suojaryhmä nimityksessä "suojattu amino" voi olla ar-(alempi)alkyyli kuten mono- tai di- tai trifenyyli(alempi)alkyy-li [esim. bentsyyli, fenetyyli, 1-fenyylietyyli, bentshydryyli, trityyli jne.], jäljempänä esitetty asyyli ja vastaava.

m 92322 9

Sopiva asyyli voi olla alifaattinen asyyli, aromaattinen asyyli, aryylialifaattinen asyyli ja heterosykli-alifaattinen asyyli, jotka on saatu karboksyylihaposta, hiilihaposta, karbamiiniha-posta, sulfonihaposta, ja vastaava.

Sopiva esimerkki näin selitetystä asyyliryhmästä voi olla alempi alkanoyyli [esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, heksanoyyli, pivaloyyli jne.], mono (tai di- tai tri-)halogeeni(alempi)alkanoyyli [esim. klooriasetyyli, trifluoriasetyyli jne.], alempi alkoksikarbonyyli [esim. metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, tert-butyoksikarbonyyli, tert-pentyylioksikarbonyyli, heksyyli-oksikarbonyyli jne.], mono (tai di- tai tri-)halogeeni(alempi)-alkoksikarbonyyli [esim. kloorimetoksikarbonyyli, dikloorietok-sikarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli jne.], aroyyli [esim. bentsoyyli, toluoyyli, ksyloyyli, naftoyyli jne.], ar(alempi)-alkanoyyli kuten fenyyli(alempi)alkanoyyli [esim. fenyyliasetyyli, fenyylipropionyyli jne.], aryylioksikarbonyyli [esim. fenok-sikarbonyyli, naftyylioksikarbonyyli jne.], aryylioksi(alempi)-alkanoyyli kuten fenoksi(alempi)alkanoyyli [esim. fenoksiase-tyyli, fenoksipropionyyli jne.], aryyliglyoksiloyyli [esim. fenyyliglyoksiloyyli, naftyyliglyoksiloyyli jne.], ar(alempi)-alkoksikarbonyyli, jossa voi olla sopiva substituentti (substi-tuentteja), kuten fenyyli(alempi)alkoksikarbonyyli, jossa voi olla nitro tai alempi alkoksi [esim. bentsyy 1ioksikarbonyyli, fenetyylioksikarbonyyli, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, p-me-. toksibentsyylioksikarbonyyli jne.], tienyyliasetyyli, imidatso- lyyliasetyyli, furyyliasetyyli, tetratsolyyliasetyyli, triatsol-yyliasetyyli, tiadiatsolyyliasetyyli, tienyylipropionyyli, tia-diatsolyylipropionyyli, alempi alkyylisulfonyyli [esim. metyyli-sulfonyyli, etyylisulfonyyli, propyylisulfonyyli, isopropyyli-sulfonyyli, pentyylisulfonyyli, butyylisulfonyyli jne.], aryyli-• sulfonyyli [esim. fenyylisulfonyyli, tolyylisulfonyyli, ksylyy- lisulfonyyli, naftyylisulfonyyli jne.], ar(alempi)alkyylisulfonyyli kuten fenyyli(alempi)alkyylisulfonyyli [esim. bentsyyli-sulfonyyli, fenetyylisulfonyyli, bentshydryylisulfonyyli jne.] ja vastaava.

92322 10

Hyvä esimerkki näin määritellystä "suojatusta aminosta" voi olla ar(alempi)alkyyliamino ja alempi alkanoyyliamino, vieläkin mieluummin se voi olla trifenyyli (C^-C,^) alkyyliamino ja C1-C4alkano-yyliamino ja kaikkein mieluummin trityyliamino, formamido ja asetamido.

Sopiva "suojattu karboksi" voi olla esteröity karboksiryhmä tai vastaava. Konkreettisia esimerkkejä tämän esteröidyn karboksi-ryhmän esteriosasta voivat olla alempi alkyyliesteri [esim. me-tyyliesteri, etyyliesteri, propyyliesteri, isopropyyliesteri, butyyliesteri, isobutyyliesteri, tert-butyyliesteri, pentyylies-teri, heksyyliesteri, 1-syklopropyylietyyliesteri jne.], jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja), esimerkiksi almepi alkanoyylioksi(alempi)alkyyliesteri [esim. asetoksimetyy-liesteri, propionyylioksimetyyliesteri, butyryylioksimetyylies-teri, valeryylioksimetyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, 1-asetoksietyyliesteri, 1-propionyylioksietyyliesteri, pivaloyylioksimetyyliesteri, 2-propionyylioksietyyliesteri, heksanoyyli-oksimetyyliesteri jne.], alempi alkaanisulfonyyli(alempi)alkyy-liesteir [esim. 2-metyylietyyliesteri jne.] tai mono (tai di-tai tri-)halogeeni(alempi)alkyyliesteri [esim. 2-jodietyylieste-ri, 2,2,2-trikloorietyyliesteri jne.]; alempi alkenyyliesteri [esim. vinyyliesteri, allyyliesteri jne.]; alempi alkynyylieste-ri [esim. etynyyliesteri, propynyyliesteri jne.]; ar(alempi)alkyyliesteri, jossa voi olla sopiva substituentti (substituentteja) [esim. bentsyyliesteri, 4-metoksibentsyyliesteri, 4-nitro-bentsyyliesteri, fenetyyliesteri, trityyliesteri, bentshydryyli-esteri, bis(metoksifenyyli)metyyliesteri, 3,4-dimetoksibentsyy-liesteri, 4-hydroksi-3,5-di-tert-butyylibentsyyliesteri jne.]; aryyliesteri, jossa voi olla sopiva substituentti (substitutent-teja) [esim. fenyyliesteri, 4-kloorifenyyliesteri, tolyylieste-ri, 4-tert-butyylifenyyliesteri, ksylyyliesteri, mesityylieste-ri, kumenyyliesteri jne.]; tai vastaava, joista hyvänä pidetty voi olla mono- tai di- tai trifenyyli (C^-C^) alkyyliesteri ja kaikkein parhaana pidetty voi olla bentshydryyliesteri.

92322 11

Sopiva "alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, t-butyyli, pentyyli, 2-etyylipropyyli, heksyyli tai vastaava, joista hyvänä pidetty "alempi alkyyli" voi olla (C^-C^)alkyyli ja kaikkein parhaana pidetty voi olla metyyli.

Sopivia esimerkkejä sopivasta halogeenisubstituentista nimityksessä "alempi alkyyli, jossa voi olla 1-3 substituentti, on fluori, kloori, bromi, jodi.

Sopivia esimerkkejä mainitusta alemmasta alkyylistä, jossa on yksi tai useampi sopiva substituentti (substituentteja), voi olla alempi alkyyli, jossa on yksi tai useampi halogeeni, kuten fluorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, 2-fluorietyy-li, 2-kloori-2-fluorietyli, 3-bromi-2-fluoripropyyli, 1-kloori-metyyli-2-jodi-l-bromietyli, 2-difluoributyyli, 1-dikloorimetyy- li-l-metyylietyyli, 2-fluori-4-kloori-5-bromipentyyli, 1-difluo-ri-2-etyylipropyyli, 2-fluori-3-jodiheksyyli tai vastaava, joista hyvänä pidetty voi olla (Cx-C4) alkyyli, jossa on 1 - 3 halogeenia, joista vieläkin parempana pidetty voi olla dihalogeeni-(ci-C4)alkyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty difluorimetyyli.

Sopiva "hydroksi(alempi)alkyyli" voi olla hydroksimetyyli, 1- hydroksietyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksipropyyli, 2-(hyd-roksimetyyli)etyyli, 1-hydroksibutyyli, 1-hydroksimetyyli-l-metyylietyyli, 3-hydroksipentyyli,: 3-hydroksi-2-etyylipropyyli, 6-hydroksiheksyyli ja vastaava, joista hyvänä pidetty voi olla hydroksi(C1-C4)alkyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty voi olla 2- hydroksietyyli.

Sopiva "suojattu hydroksi(alempi)alkyyli" voi olla asyylioksi-(alempi)alkyyli ja vastaava, jossa sopiva "asyyli"-osa voi viitata samoihin ryhmiin, joista on edellä annettu esimerkkejä nimityksen "suojattu amino" yhteydessä, ja sopivia esimerkkejä mainitusta "asyylioksi(alempi)alkyyli" voivat olla alempi alka-noyylioksi(alempi)alkyyli [esim. formyylioksimetyyli, 1-formyy-lioksietyyli, 2-formyylioksietyyli, 2-asetoksietyyli, 3-aset- 12 92322 oksipropyyli, 1-(propionyylioksimetyyli)etyyli, 1-butyryyliok-sibutyyli, 1-heksanoyylioksibutyyli, 1-pivaloyylioksimetyyli-l-metyylietyyli, 3-formyylioksipentyyli, 3-formyylioksi-2-etyyli-propyyli, 6-asetoksiheksyyli jne.], karbamoyylioksi(alempi)ai-kyyli [esim. karbamoyylioksimetyyli, 1-karbamoyylioksietyyli, 2-karbamoyylioksietyyli, 3-karbamoyylioksipropyyli, 1-(karbamo-yylioksimetyyli)etyyli, 2-karbamoyylioksibutyyli, 1-karbamoyy-lioksimetyyli-l-metyylietyyli, 3-karbamoyylioksipentyyli, 3-karbamoyylioksi -2 -etyylipropyyli , 6-karbamoyylioksiheksyyli jne.] tai vastaava; joista suositeltava voi olla (C^-C^)alkanoyyliok-si(C^-C^)alkyyli tai karbamoyylioksi(C1-C4)alkyyli ja kaikkein parhaimpana pidetty voi olla 2-formyylioksietyyli, 2-asetoksi-etyyli tai 2-karbamoyylioksietyyli.

Sopiva "anioni" voi olla formaatti, asetaatti, trifluoriase-taatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseeni-sulfonaatti, tolueenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti tai vastaava.

Sopiva "poistuva ryhmä" voi olla halogeeni [esim. kloori, bromi, jodi jne.], asyylioksi kuten sulfonyylioksi [esim. bentseenisul-fonyylioksi, tosyylioksi, mesyylioksi jne.], alempi alkanoyyli-oksi [esim. asetyylioksi, propionyylioksi jne.] tai vastaava.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä.

Menetelmä 1

Kohdeyhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [II] tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoiman yhdisteen [III] tai sen karboksiryhmän tai sen suolan kanssa.

Sopiva yhdisteen [II] aminoryhmän reaktiivinen johdos voi olla Schiffin emästyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] li 13 G ' > 79O 7 L· o L L· reagoimaan karbonyyliyhdisteen kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan silyyliyhdisteen kuten bis(trimetyyli-silyyli)asetamidin, mono(trimetyylisilyyli)asetamidin, bis(tri-metyylisilyyli)urean tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [II] reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin ja vastaavan kanssa.

Yhdisteen [II] sopivat suolat ja sen reaktiivinen johdos voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen [I] yhteydessä.

Yhdisteen [III] sopiva johdos karboksiryhmässä voi olla happo-halogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava.

Sopivia esimerkkejä reaktiivisista johdoksista voivat olla hap-pokloridi; happoatsidi; sekahappo-anhydridi sellaisten happojen kanssa kuin substituoitu fosforihappo, esim. dialkyylifosfori-happo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyyli-fosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.], dialkyylifosfori-hapoke, rikkihapoke, tiorikkihappo, rikkihappo, sulfonihappo [esim. metaanisulfonihappo, jne.], alifaattinen karboksyylihappo [esim. etikkahappo, propionihappo, voihappo, isovoihappo, piva-liinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo, trikloorietikkahappo jne.] tai aromaattinen karboksyylihappo [esim. bentoehappo jne.]; symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyrat-solin, triatsolin, tetratsolium tai 1-hydroksi-lH-bentsotriatso-lin kanssa; tai aktivoitu esteri [esim. syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli [ (CH3) 2li=CH-] esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyliesteri, pentakloori-fenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri jne.] tai esteri N-hydr- 92322 14 oksiyhdisteen kanssa [esim. N,N-dimietyylihydroksyyliamiini, l-hydroksi-2-(1H)-pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksi-ftalimidi, 1-hydroksi-lH-bentsotriatsoli jne.] ja vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan valita käytetyn yhdisteen [III] laadun perusteella.

Yhdisteen [III] sopivat suolat ja sen reaktiivinen johdos voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen [I] yhteydessä.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa [esim. metanoli, etnaoli jne.], asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, mety-leenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.

Kun tässä reaktiossa yhdiste [III] käytetään vapaan hapon muodossa tai sen suolamuodossa, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-morfolinoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyli-aminosykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi, N,N'-di-isopropyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyli-aminopropyyli)=karbokdi-imidi; N,N'-karbonyylibis-(2-metyyli-imdiatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasetyleeni; 1- alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitti, etyylipolyfos-faatti; isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi (fosforyy-likloridi); fosforitrikloridi; tionyylikloridi; oksalyyliklori-di; alempi alkyylihalogeeniformaatti [esim. etyyli-kloorifor-maatti, isopropyyliklooriformaatti jne.]; trifenyylifosfiini; 2- etyyli-7-hydroksibentsisoksatsoliumsuola; 2-etyyli-5-(m-sulfo-fenyyli)isoksatsoliumhydroksidi-molekyylin sisäinen suola; 1-[p-klooribentseenisulfonyylioksi) -6-kloori-lH-bentsotriatsoli,· niin 15 - .- -7 r r\ ? L· 0 kutsuttu Vilsmeierin reagenssi, joka on valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, trikloorimetyyliklooriformaatin, fosforioksikloridin, metaani-sulfonyylikloridin jne. kanssa; tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen kuten aikaiimetailikarbonaatin, alkalimetallibikarbonaa-tin, tri(alempi)alkyyliamiinin, pyridiinin, N-(alempi)-alkyyli-morfoliinin, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Menetelmä 2

Kohdeyhdiste [Ib] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [Ia] tai sen suolasta aminoryhmän suojaryhmä R*.-ssa.

Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä kuten hydrolysoimalla, pelkistämällä tai vastaavalla tavalla.

Hydrolyysi suoritetaan mieluummin emäksen tai hapon, mukaanlukien Lewisin hapon läsnäollessa. Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs kuten alkalimetalli [esim. natrium, kalium jne.], maa-alkalimetalli [esim. magnesium, kalsium jne.], niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbo-naatti, trialkyyliamiini [esim. trimetyyliamiini, trietyyli-amiini jne.], pikoliini, 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek- 7-eeni tai vastaava.

Sopiva happo voi olla orgaaninen happo [esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluori-etikkahappo jne.] ja epäorgaaninen happo [esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety jne.]. Eliminointi käyttämällä Lewisin happoa kuten trihalogeenietikkahap- 16 i I o z 2 poa [esim. trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo jne.] tai vastaava suoritetaan mieluummin kationien siepparien [esim. anisoli, fenoli jne.] läsnäollessa.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa [esim. metanoli, etanoli jne.], metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa. Reak-tiolämpötila ei ole kriitinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Eliminointireaktiossa käytettävä reaktiomenetelmä voi olla kemiallinen pelkistäminen tai katalyyttinen pelkistäminen.

Sopivia pelkistimiä, joita käytetään kemiallisessa pelkistämisessä, ovat metallin [esim. tina, sinkki, rauta jne.] tai metal-liyhdisteen [esim. kromikloridi, kromiasetaatti jne.] ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon [esim. muurahaishappo, etikkahap-po, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne.] yhdistelmä.

Katalyyttisessä pelkistämisessä sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit kuten platinakatalyytit [esim. platinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, pla-tinaoksidi, platinalanka jne.], palladiumkatalyytit [esim. sienimäinen palladium, palladiummusta, palladiumoksidi, palladium/-hiili, kolloidaalinen palladium, palladium/bariumsulfaatti, pal-ladium/bariumkarbonaatti jne.], nikkelikatalyytit [esim, pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne.], kobolttikata-lyytit [esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne.], rauta-katalyytit [esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne.], kupari-katalyytit [esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne.] ja vastaavat.

Pelkistäminen suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon kuten vedessä, 17 Q r. ~ Γ <~Λ y <l o z 2 metanolissa, etanolissa, propanolissa, N,N-dimetyyliformamidissa tai niiden seoksessa. Lisäksi siinä tapauksessa, että edellä mainitut, kemiallisessa pelkistämisessä käytettävät hapot ovat nestemäisiä, myös niitä voidaan käyttää liuottimena. Katalyyttisessä pelkistämisessä käytettäväksi sopiva liuotin voi lisäksi olla edellä mainittu liuotin ja muu tavanomainen liuotin kuten dietyylieetteri, dioksaani, tetrahydrofuraani jne. tai näiden seos.

Tämän pelkistämisen reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.

Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluu tapaus, jossa suojattu amino ryhmässä R5 muuntuu aminoksi, tapaus, jossa suojattu kar-boksi ryhmässä R3 muuntuu karboksiksi ja tapaus, jossa suojattu hydroksi(alempi)alkyyli ryhmässä R4 muuntuu hydroksi(alempi)ai-kyyliksi.

Menetelmä 3

Kohdeyhdiste [I] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [IV] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [V] tai sen suolan kanssa.

Yhdisteiden [IV] sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen [I] yhteydessä.

Yhdisteiden [V] sopiva suola voi olla orgaanisen hapon suola [esim. formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueeni-sulfonaatti jne.], epäorgaanisen hapon suola [esim. hydroklori-di, hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.] tai vastaava.

Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa kuten vedessä, fosfaattipuskurissa, asetonissa, kloroformissa, asetonitriilissä, nit-robentseenissä, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, form-amidissa, N,N-dimetyyliformamidissa, metanolissa, etanolissa, • · 92322 18 dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, mieluummin liuottimessa, joka on voimakkaasti polaarinen. Liuottimista voidaan hydrofiilisiä liuottimia käyttää seoksena veden kanssa.

Kun yhdiste [V] on neste, myös sitä voidaan käyttää liuottimena. Reaktio suoritetaan mieluummin emäksen, esimerkiksi epäorgaanisen emäksen kuten alkalimetallihydroksidin, alkalimetallikarbo-naatin, alkalimetallibikarbonaatin, orgaanisen emäksen kuten trialkyyliamiinin ja vastaavan läsnäollessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen. Reaktio suoritetaan mieluummin alkalimetallihalogenidin [esim. natriumjodidi, ka-liumjodidi jne.], alkalimetallitiosyanaatin [esim. natriumtio-syanaatti, kaliumtiosyanaatti jne.] tai vastaavan läsnäollessa.

Anioni X Θ voi olla anioni, joka on peräisin poistuvasta ryhmästä Y, tai se voi olla tästä tavanomaisella menetelmällä saatu anioni.

Menetelmä 4

Kohdeyhdiste [Id] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [Ie] tai sen suolasta karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä r£.

Tämä reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin edellä mainitussa menetelmässä 2. Sen vuoksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden [esim. emäs, happo, katalyytti, liuotin, reaktiolämpötila jne.] suhteen viitataan vastaaviin menetelmän 2 yhteydessä selitettyihin tietoihin.

Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat tapaukset, joissa suojattu amino ryhmässä R1 ja/tai R5 ja/tai suojattu hydroksi-(alempi)alkyyli ryhmässä R4 muuntuvat reaktion aikana vastaavasti aminoksi ja/tai hydroksi(alempi)alkyyliksi.

» · » 92322 19

Menetelmä 5

Kohdeyhdiste [If] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [Ie] tai sen suolasta hyroksiryhmän suojaryhmä R*:ssa.

Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat tapaukset, joissa suojattu amino ryhmässä R1 ja/tai R5 ja/tai suojattu karboksi ryhmässä R3 muuntuvat reaktion aikana vastaavasti aminoksi ja/tai karboksiksi.

Menetelmä 6

Kohdeyhdiste [Ih] tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla yhdisteestä [Ig] tai sen suolasta aminoryhmän suojaryhmä R|:ssa.

Käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluu tapaus, jossa suojattu amino ryhmässä R1 ja/tai suojattu karboksi ryhmässä R3 ja/tai suojattu hydroksi(alempi)alkyyli ryhmässä R4 muuntuvat tämän reaktion aikana vastaavasti aminoksi ja/tai karboksiksi ja/tai hydroksi(alempi)alkyyliksi.

Reaktiot menetelmissä A - C, joilla lähtöyhdiste [II] tai sen suola valmistetaan, voidaan suorittaa samalla tavalla kuin 92322 20 reaktiot menetelmissä 2-6, jotka on tarkoitettu yhdisteen [I] tai sen suolan valmistamiseksi.

Kohdeyhdisteen [I] käyttökelpoisuuden osoittamiseksi on seuraa-vassa annettu tämän keksinnön mukaiselle tyypilliselle yhdisteelle (yhdiste 1) [I] sekä patnettihakemuksesta FI 864658 tunnetun yhdisteen (yhdiste X) MIC (mininal inhibitory concentration) -testiarvot.

Bakteereiden vastainen in vitro aktiivisuus määritettiin kaksinkertaisella aragmalja-laimennusmenetelmällä jäljempänä kuvatulla tavalla.

Silmukallinen kunkin testkannan yön yli vanhaa viljelmää Trypti-case-soijaliemessä (108 elävää solua/ml) silveltiin HI-agarille (heart infusion), joka sisälsi tyypillistä testattavaa yhdistettä porrastettuina konsentraatioina. Pienin estokonsentraatio (MIC) ilmoitettiin /*g/ml:na sen jälkeen kun oli inkuboitu 37°C:ssa 20 tuntia.

Testatut yhdisteet: (1) 7/3- [2- (2-Aminotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido] -3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (Esimerkin 4 yhdiste) • (X) Ίβ-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3- [3-amino-2-(metyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok-sylaatti

Testin tulos MIC (μg/ml)

Testattu yhdiste

Testibakteeri (I) (X) P. mirabilis 1 0,05 0,10 P. aeruginosa 26 0,39 6,25 P. aeruginosa 175 3,13 12,5 E. cloacae 60 0,20 0,78 92322 21

Farmaseuttista antamista varten voidaan käsillä olevan keksinnön mukaista kohdeyhdistettä [I] ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa käyttää tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää mainittua yhdistettä aktiivisena ainesosana seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka sopii oraaliseen, parenteraaliseen ja ulkoiseen antamiseen. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa kuten tablettina, rakeena, jauheena, kapselina, tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksena, suspensiona, siirappina, emulsiona, limonaatina ja vastaavana.

Edellä mainittuihin valmisteisiin voidaan tarvittaessa laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita kuten laktoosia, sitruunahappoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstearaattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, kelatiinia, agaria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakaovoita, etyleeniglykolia ja vastaavia.

Vaikkakin yhdisteen [I] annostus voi vaihdella ja myös riippua potilaan iästä, tilasta, tautien laadusta, annettavan yhdisteen [I] laadusta ja niin edelleen, potilaalle voidaan antaa yleensä välillä noin 1 mg ja noin 4000 mg tai vieläkin enemmän päivää kohti. Patogeenisten mikro-organismien aiheuttamien tautien hoi-• dossa voi käsillä olevan keksinnön mukaisen kohdeyhdisteen [I] käytetty keskimääräinen yksittäisannos olla noin 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg.

Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu käsillä olevan keksinnön havainnollistamiseksi yksityiskohtaisesti.

Valmistusesimerkki 1

Etikkahappo anhydridin (11,13 ml) ja muurahaishapon (5,93 ml) seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 5-amino-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolia (5 g) 22 g v 790 y δ. sj z δ.

jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 30-40°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin veden, tetrhaydrofuraanin ja etyyliasetaatin seokseen ja säädettiin pH-arvoon 6 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-formamido-l-(2-formyylioksietyyli)pyratsoli (5,18 g).

IR (Nujoli): 3180, 1705, 1660 cnT1 NMR (DMSO-d6, δ): 4,21 - 4,61 (4H, m), 6,11 ja 6,34 (1H, kukin d, J=3Hz), 7,47 (1H, d, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,33 (1H, s)

Valmistusesimerkki 2

Bentshydryyli 7/8-tert-butoksikarbonyyliamino-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (20 g) ja natriumjodidin (5,82 g) seokseen N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml) lisättiin 5-formamido-l- (2-formyylioksietyyli)pyratsolia (21,34 g) ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin 24 tuntia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä ja natriumklori-din vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin bentshydryyli 7/3-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-. 1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattijodidi (29,6 g). IR (Nujoli): 1780, 1720 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, leveä s), 4,14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, leveä s), 5,67 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, d, J=3Hz), 7,18-7,52 (10H, m), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 8,51 (1H, leveä s)

Valmistusesimerkki 3

Bentshydryyli 7/8-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok- 92322 23 sylaattijodidin (29,5 g) ja anisolin (30 ml) liuokseen metylee-nikloridissa (90 ml) lisättiin tipottain tirfluorietikkahappoa (60 ml) jäissä jäähdyttäen. Sekoitettiin 1 tunti ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen seos kaadettiin di-isopropyylieet-terin (600 ml) ja etyyliasetaatin (600 ml) seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7/3-amino-3- [3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatin bis(trifluorietikkahapposuoloja) (22,7 g).

IR (Nujoli): 1780, 1715, 1660 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,53 (2H, leveä s), 4,28-4,56 (2H, m), 4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, leveä s), 5,53 (2H, leveä s), 7,14 (1H, d, J=3Hz), 8,22 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=3Hz), 8,63 (1H, s),

Valmistusesimerkki 4 Väkevää suolahappoa (5,67 ml) lisättiin 7jS-amino-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-kar-boksylaatin (10 g) bis(trifluorietikkahappo-suoloihin) metano-lissa (50 ml) ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia, minkä jälkeen seos lisättiin tipottain etyyliasetaattiin (500 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 70-amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyy-li)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4 -karboksylaatti-1rihydroklo-ridi (6,1 g).

. IR (Nujoli): 3250, 1770, 1700, 1625 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 3,43 (2H, leveä s), 3,52-3,88 (2H, m), 4,18-4,48 (2H, m), 5,28 (2H, leveä s), 5,37 (2H, leveä s), 5,97 (1H, d, J=3Hz), 8,18 (1H, d, J=3Hz)

Esimerkki 1 N,N-Dimetyyliformamidin (0,41 ml) ja fosforyylikloridin (0,49 ml) seosta etyyliasetaatissa (2 ml) sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia Vilsmeierin reagenssin valmistamiseksi. 2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoetikkahappoa (1,02 g) lisättiin edellä mainittuun liuokseen 0-5°C:ssa ja 24 92322 seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia aktivoidun hapon liuoksen valmistamiseksi. Tämä aktivoidun hapon liuos lisättiin 7/?-amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyrat soiio]metyyli-3 -ke feemi-4-karkboksylaatt i-1rihydroklori-din (2 g) ja N-(trimetyylisilyyli)asetamidin (5,85 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (40 ml) jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin 10-15°C:ssa 1 tunti. Saatu seos kaadettiin dietyylieetteriin (500 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin Ίβ-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyy-li) -1-pyratsolio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydro-kloridi (syn-isomeri) (2,55 g).

IR (Nujoli): 1770, 1660 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,31 (2H, m), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (2H, m), 5,88 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 5,99 (1H, d, J=3Hz), 7,48 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=3Hz), 8,59 (1H, s), 9,81 (1H, d, J=8Hz)

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 2 ja 3) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkissä 1.

Esimerkki 2 7β-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-• amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4- karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3300, 1770, 1640 cm*1

Esimerkki 3 Ίβ-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)aset-amido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-ke f eemi-4-karboksylaa11 i (syn-i someeri) IR (Nujoli): 3300, 1760, 1660 cm"1 li 25 92322

Esimerkki 4 7β-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-dihydrokloridin (syn-isomeeri) (2,5 g) liuokseen metanolissa (12,5 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (0,88 ml) ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin etyyliasetaattiin (500 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen (100 ml) ja säädettiin pH-arvoon 2 57. natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Tämä liuos pylväskromatografoi-tiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP-20" (tavaramerkki, valmistaja Mitsubishi Chemical Industries). Kohdeyhdiste eluoitiin 107. di-isopropyylialkoho-lilla ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 70-[2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli )-l-pyratsolioJmetyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,A3 g).

IR (Nujoli) : 3300, 1770, 1640 cnT* NMR (DMSO-de, 6) : 3,00 ja 3,30 (2H, ABq, J=18Hz), 3,60 (2H, m), 3,83 (3H, s), A,37 (2H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, leveä s), 5,65 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 5,84 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 7,18 (2H, leveä s), 7,38 (2H, leveä s), 8,08 (1H, d, J=3Hz), 9,52 (1H, d, J=8Hz).

• <

Seuraava yhdiste (Esimerkki 5) valmistettiin samalla tavalla kuin Esimerkissä A.

Esimerkki 5 70-[2-(2-Aminotiatsol-A-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)aset-amido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) ; 3300, 1760, 1660 cm"1 92322

Esimerkki 6 26

Bentshydryyli 7(3- (2- (dif luorimetoksi-imino) -2- (2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido]-3-kloorimetyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatin (syn-isomeeri) (5 g) ja natriumjodidin (0,856 g) suspensioon N.N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin 5-formamido-1-(2-formyylioksietyyli)pyratsolia (4,18 g) ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja pylväskromatografoitiin Amberlite IRA 400 (CF-tyyppi) ioninvaihtohartsilla (tavaramerkki: valmistaja Rohm ja Haas Co.). Kohdeyhdiste eluoitiin tetrahydrofuraanilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin bentshydryyli 70-[2-(difluorimetoksi-imino)-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido]-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksi-etyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (4,80 g) trifluorietikkahapposuola.

IR (Nujoli) : 1780, 1720, 1675 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 3,50 (2H, m), 3,65 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (2H, leveä s), 5,88 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 6,91 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,04-7,70 (27H, m), 8,08 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=3Hz), 8,67 (1H, s), 9,05 (1H, s), 10,05 (1H, d, J=5Hz)

Seuraava yhdiste (Esimerkki 7) saatiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 6.

Esimerkki 7 ♦ 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3300, 1770, 1640 cm"1 • · li 27

Esimerkki 8 92322

Bentshydryyli 7(3- [2- (dif luor imet oksi-imino) -2- (2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)asetamido]-3-[3-formamido-2-(2-formyylioksi-etyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin tri-fluorietikkahapposuolan (syn-isomeeri) (4,7 g) liuokseen mety-leenikloridissa (15 ml) ja anisolisssa (5 ml) lisättiin tri-fluorietikkahappoa (10 ml) jäissä jäähdyttäen. Sekoitettiin 1,5 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin di-isopropyylieetteriin ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin veteen, säädettiin jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 12 IN natriumhydroksidin vesiliuoksella. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia ja säädettiin pH-arvoon 2 IN suola-happoliuoksella. Tämä liuos pylväskromatografoitiin makro-huokoisella ionittomalla adsorbtiohartsilla "Diaion HP-20". Kohdeyhdiste eluoitiin 10% di-isopropyylialkoholilla ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 73-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)asetamido]-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,80 g).

IR (Nujoli) : 3250, 1770, 1665 cm-1 NMR (DÄ0 ja DMSO-d*, 6) : 3.11 ja 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 3,85 (2H, m), 4,60 (2H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H. leveä s), 5,81 (1H, d, J = 5Hz), 6,91 (1H, t. J = 71Hz), 7,05 (1H, d, J = 3Hz), a : 7,18 (1H, S), 8,24 (1H, d, J*3Hz), 8,44 (1H, s)

Esimerkki 9 7β-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-imino)aset-, amido]-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyy- li-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (0,7 g) suspensioon metanolissa (3,5 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (0,42 ml) ympäristön lämpötilassa. Sekoitettiin samassa lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen seos kaadettiin etyyliasetaattiin.

Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla. Sakka liuotettiin • a 92322 28 veteen ja säädettiin pH-arvoon 2 57. natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella. Tämä liuos pylväskromatografoitiin makrohuokoisella ionittomalla adsorptiohartsilla "Diaion HP20”. Kohdeyhdiste eluoitiin 107. di-isopropyylialkoholilla ja lyof ilisoitiin, jolloin saatiin 73-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluori-metoksi-imino)asetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,Ai g).

IR (Nujoli) : 3300, 1760, 1660 cm”1 NMR (D=0, 6) : 3,02 ja 3,35 (2H, ABq, J=18Hz), 3,78 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,95 ja 5,16 (2H, ABq, J=16Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, d, J=SHz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 6,86 (1H, t, J=69Hz), 7,16 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=3Hz)

Seuraava yhdiste (Esimerkki 10) saatiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 9.

Esimerkki 10 78-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3300, 1770, 1640 cm“l : Esimerkki 11 78-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (6,5 g) liuokseen vedessä (6,5 . ml) lisättiin 2N rikkihapoa (6,5 ml) huoneenlämpötilassa.

Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kiteiden saostamiseksi. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin jäävedellä ja sen jälkeen asetonilla, jolloin saatiin 78-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksi-etyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin rikki- 29 92322 happosuola (syn-isomeeri) (5,92 g).

NMR (DMSO-de., 6) ; 3,13-3.83 (2H, m), 3,40-3,83 (4H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,05 ja 5.30 (2H, ABq, J=13Hz), 5,79 (1H, d-d, JsSHz ja 8Hz), 5,88 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 7,28 (2H, leveä s), 7,95 (1H, d,J=3Hz), 9,57 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 5 7B-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridla (66 g) liuotettiin veteen (264 ml). Vesiliuos pylväskromatogarafoitiin "Diaion HP-20" hartsilla käyttämällä eluointiaineena vettä. Kohdeyhdistet-tä sisältävät jakeet yhdistettiin ja tähän yhdistettyyn liuokseen lisättiin tipottain isopropyylialkoholia (1,15 1) jäissä jäähdyttäen. Kiteet saostettiin sekoittamalla 1,5 tuntia jäissä jäähdyttäen. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin isopropyylialkoholin ja veden (10:1) seoksella jäissä jäähdyttäen ja kuivattiin fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 70-amino-3-[3-araino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-hydrokloridi-dihydraatti (29,95 g). IR (Nujoli) : 3270, 1790, 1560-1635 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ) : 3,43-3,77 (2H, m), 4,47-5,07 (4H, m), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,12 ja 5,38 (2H, ABq, J=16Hz), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 7,56 (2H, leveä s), 8,11 (1H, d, J=3Hz).

Analyysi (7.) Lask. C»»Hi-*NeCuS·HC1 ·2H*0 C:37,90, H :5,38, N :17,00, Cl :8,60 Saatu C:37,82, H:5.56, N:16,73, Cl :8,60

Valmistusesimerkki 6

Etikkahappoanhydridin (44,5 ml) ja muurahaishapon (22,3 ml) seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tähän seokseen lisättiin 5-amino-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolia (30 g) 0-i0eC:ssa ja seosta sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia. Seos kaadettiin jäissä jäähdytettyyn veteen, säädet- • · .

30 92322

tiin pH-arvoon 10,5 407. kaliumkarbonaattiliuoksella ja sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia. Seos uutettiin tetra-hydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella 6 kertaa. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-formamido-1-(2-hydroksietyyli)pyratsoli (30,8 g). sp: 109-112°C

IR (Nujoli) : 3230, 1695, 1570, 1540 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 3,62-3,95 (2H, m), 3.98-4,32 (2H, m), 6,22 ja 6,36 (1H, kukin d, J=3Hz), 7,42 (1H, d, J=3Hz), 8,32 ja 8,36 (1H, kukin s).

Valmistusesimerkki 7 5-Formamido-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolin (1 g) suspensioon asetonitriilissä (50 ml) lisättiin tipottain kloorisulfonyyli-isosyanaattia (0,77 ml) -15C ~ -20eC:ssa. Seosta sekoitettiin 3 tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseokseen lisättiin vettä (1 ml) ja annettiin seistä yön yli. Liuos säädettiin pH-arvoon 7,5 5N natriumhydroksidiliuoksella ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon 8,5 IN natriumhydroksidiliuoksella. Org.aninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin tetrahydrofuraanilla. Uute ja mainittu orgaaninen kerros yhdistettin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös kitey-: tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 5-amino-l-(2-karba- moyylioksietyyli)pyratsoli (0,60 g).

NMR (DMSO-de., 6) : 3,83-4,35 (4H, m). 4,80-5,18 (2H, leveä s), 5,32 (1H, d, J=3Hz), 6.33-6,87 (2H, leveä s), 7,08 (1H, d, J=3Hz).

Valmistusesimerkki 8 5-Formamido-l-(2-karbamoyylioksietyyli)pyratsoli (3,69 g) saatiin 5-amino-l-(2-karbamoyylioksietyyli)pyratsolista (3,3 g) samalla tavoin kuin Valmistusesimerkissä 6.

• · 92322 31 NMR (DMSO-de, δ) : 4,22 ( 4H , s), 6,17-6,40 (1H, m), 6,40-6,63 (2H, m), 7,30-7.53 (1H, m), 8,13-8.47 (1H, m).

Esimerkki 12

Bentshydryyli 73-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-kloorimetyy li -3-kefeemi-4-karboksylaat in (syn-isomeeri) (1,5 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisätiin natriumjodidia (0,36 g) typpikaasun alla. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia.

Sen jälkeen tähän lisättiin 5-formamido-l-(2-karbamoyylioksi-etyyli)pyratsolia (1,42 g) ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin etyyliasetaatin (50 ml) ja jääveden (30 ml) seos. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin bentshydryyli 73-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karba-moyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-trifluoriasetaatti (syn-isomeeri) (1,60 g).

Esimerkki 13 73- [2- (2-Formamidotiatsol-4-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (1,10 g) saatiin bentshydryyli 73-(2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -3-[3-formamido-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-1-.. pyratsolio)metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trifluoriasetaa- * tista (syn-isomeeri) (1,6 g) samalla tavoin kuin Esimerkissä 8.

Esimerkki 14 73-£2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3- • · 32 92322 amino-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) (0,10 g) saatiin 7β-[2-(2-formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-formamido-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatista (syn-isomeeri) samalla tavoin kuin Esimerkissä 9.

IR (Nujoli) : 3200-3300, 1760. 1710, 1650 cm-1 NMR (DMSO-d®, 6) : 3.0-3,90 (2H, m), 3,90-4,27 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,40-5,47 (SH, m), 5,47-5,77 (1H, m), 5,81 (1H, d, J=3Hz), 6,71 (1H, s), 6,90-7,57 (4H, m), 7,97 (1H, d, J=3Hz), 9,51 (1H, d, J=8Hz).

Valmistusesimerkki 9 5-Formamido-4-metyyli-l-(2-formyylioksietyyli)pyratsoli valmistettiin samalla tavalla kuin Valmistusesimerkissä 1.

IR (Nujoli) : 3180, 1715, 1660 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,81 ja 1,86 (3H, kukin s), 4,01-4,48 (4H, m), 7,25 ja 7,40 (1H, kukin s), 8,06 (1H, s), 8,22 ja 9,13 (1H, kukin s)

Valmistusesimerkki 10 5-Amino-l-(2-hydroksietyyli)pyratsolia (5 g) lisättiin etikka-: happoanhydridiin (14,7 ml) sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen.

Tähän lisättiin pyridiiniä (6,3 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia 25eC.-ssa.

Reaktioseos lisättiin etyyliasetaatin (50 ml) ja natriumklori-*: din vesiliuokseen (50 ml). Sen jälkeen liuos säädettiin pH- arvoon 7,0 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Vesi-kerros uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Magnesiumsulfaatti erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5-asetamido-l-(2-asetoksietyyli)pyratsoli

• I

33 92322

(5,98 g). sp. : 83-84°C

IR (Nujoli) : 3270, 1750, 1670, 1565 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,93 (3H, s), 2,03 (3H. s). 4,22 UH, br s).

6,13 (1H, d, J=2Hz), 7,32 (1H, d, J=2Hz), 9,76 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet (Valmistusesiraerkit 11 - 13) valmistettiin samalla tavoin kuin Valmistusesimerkissä 2.

Valmistusesimerkki 11

Bentshydryyli 70-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[4-metyyli-3-formamido-2-(2-formyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-jodidi IR (Nujoli) : 3250, 1780, 1710, 1680 cm-1 NMR (DMSO-de, 5) : 1,53 (9H, s), 1,97 (3H, s), 3,51 (2H, leveä s), 4,04-4,42 (2H, m), 4,52-4,78 (2H, m), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5.39 (2H, leveä s), 5,61 (1H, dd, J=5Hz ja 8Hz), 6,86 (1H, s), 7,08-7,52 (10H, m) , 7,93 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,34 (1H, s), 9,12 (1H, s)

Valmistusesimerkki 12

Bentshydryyli 7|3-tert-butoksikarbonyyliamino-3- [3-asetamido-2-: (2-asetoksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksy- laatti-jodidi IR (Nujoli) : 1780, 1720, 1230 cm"1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,41 (9H, S), 1,86 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 4,0-4,4 (4H, m), 5,12 (1H, d. J=5Hz), 5,37 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J=8Hz ja 5Hz), 6,85 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=3Hz), 7,1-7,6 (10H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=3Hz), 11,17 (1H, s) • · 34 92322

Valmistusesimerkki 13

Bentshydryyli 73-tert-butoksikarbonyyliamino-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksy-laatti-jodidi IR (Nujoli) : 3300, 1780, 1710, 1560, 1150 cm’1 NMR (DMSO-de, 6) : 1,43 (9H, s), 3,53 (2H, br s), 4,0-4,5 (4H,m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,55 (1H, dd, J = 8Hz ja 5Hz) , 6,90 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=3Hz), 7,1-7,5 (10H, in), 7,97 <1H, d, J=8Hz), 8,28 (1H, d, J=3Hz), 8,50 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet (Valmistusesimerkit 14 - 16) valmistettiin samalla tavoin kuin Valmistusesimerkissä 3.

Valmistusesimerkki 14 70-Amino-3-[4-metyyli-3-formamido-2-{2-formyylioksietyyli) -1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin bis(trifluori-etikkahapposuolat) IR (Nujoli) : 1780, 1710, 1670 cm'1 NMR (DMSO-de, δ) : 1,98 (3H, s), 3,49 (2H, leveä S), 4,22-4,48 (2H, m). 4,61-4,87 (2H, m), 5,18 (2H, leveä s), 5,46 (2H, leveä S), 8,05 (1H, s), 8,23 (1H, S), 8,35 (1H. s)

Valmistusesimerkki 15 7B-Amino-3[3-asetamido-2-(2-asetoksietyyli)-1-pyratsolio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin bis(trifluorietikkahappo-suolat) IR (Nujoli) : 1780, 1660, 1190 cm"1 * NMR (DMSO-de, δ) : 1,95 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,46 (2H, leveä S), 4,1-4,4 (4H, m), 5,20 (2H, m), 5,46 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=3Hz), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 11,17 (1H, s) • m 92322 35

Valmistusesimerkki 16 78-Amino-3-[3-formamido-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatin bis(trifluorietikkahappo-suolat) IR (Nujoli) : 3400, 1780, 1680, 1580, 1200, 1140 cm"1 NMR (DMSO-d*, 5) : 3,70 (2H, leveä s), 4,2-4,7 (4H, m), 5,23 (2H, m), 5,50 {2H, s), 7,07 (1H, d, J=3Hz), 8,35 (1H, d, J=3Hz), 8,53 (1H, s)

Seuraavat yhdisteet (Valmistusesimerkit 17 ja 18) valmistettiin samalla tavoin kuin Valmistusesimerkissä 4.

Valmistusesimerkki 17 78-Amino-3-[4-metyyli-3-araino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyrat-solio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridi NMR (DMSO-de., 6) : 1,94 (3H, s), 3,39 (2H, leveä s), 3.47-3,78 (2H, m), 4,06-4,42 (2H, m), 5,21 (4H, leveä s), 7,87 (1H, s)

Valmistusesimerkki 18 78-Amino-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-trihydrokloridi • IR (Nujoli) 3300, 3150, 1780, 1710, 1640, 1580 cm-* NMR (DMSO-de, 6) 3,60 (2H. br s), 4,1-4,S (4H, m), 5,23 (2H, m). 5,30 (2H, s), 5,92 (1H, d, J=3Hz), 8,07 (1H, d, J=3Hz)

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 15 - 18) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkissä 1.

Esimerkki 15 78-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3- τττ 36 92322 kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3150, 1770, 16S0 cm"1 NMR {DMSO-de, 6) : 1,94 (3H, s), 3,32 (2H, leveä s), 3,52-3,68 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,12-4,39 (2H, m), 5,14 <2H, leveä s), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5Hz ja 8Hz), 7,36 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 16 7β-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-asetoksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 1780, 1660, 1550 cm*1 NMR (DMSO-de., δ) : 1,96 (3H, s), 2,27 (3H, s) , 3,2-3,6 (2H, m) , 3,87 (3H, s), 4,1-4,5 (4H, m), 5,22 (1H, d, J*5Hz), 5,43 (2H, s). 5,90 (1H, dd, J=8Hz ja 5Hz), 7,00 (1H, d, J=3Hz), 7,33 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=3Hz), 8,43 <1H, s), 9,62 (1H, d, J=8Hz)

Esimerkki 17 7B-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3300, 1765, 1660, 1605 cm-1

Esimerkki 18 78-[2-{2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-i-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-. 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3200, 1770, 1600 cm-*

Esimerkki 19 78-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4- 92322 37 metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) valmistettiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 4.

IR (Nujoli) : 3300, 1765, 1660, 1605 cm"1 NMR (DäO. 6) : 1,97 (3H, s), 3,06 ja 3,37 (2H, ABq, J=l8Hz), 3,73-3,93 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,19-4,43 (2H, s), 5,09 (2H, leveä s), 5,19 (1H, d, J=5H2). 5,89 (1H, d, J=5Hz), 6,96 (1H, s), 7,71 (1H, s)

Esimerkki 20 7β-[2-(2-Formamidotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-{2-asetoksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatin (syn-isomeeri) (1,46 g) suspensioon meta-nolissa (7,3 ml) lisättiin väkevää suolahappoa (0,51 ml) huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpö-tilassa .

Reaktioseos lisättiin sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen etyyliasetaattiin. Saatu amorfinen kiinteä aine kuivattiin tyhjössä ja liuotettiin veteen (40 ml). Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 13 IN natriumhydroksidin vesiliuoksella samalla sekoittaen -3 ~ 0**0:ssa ja sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa. Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 2 IN suolahapolla ja pylväs-Y kromatografoitiin "Diaion HP-20" -hartsilla ja eluoitiin 10% vesipitoisella isopropyylialkoholilla. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin isopropyylialkoholin poistamiseksi ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 7B-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karbok-* sylaatti (syn-isomeeri) (159 mg), sp. 160*0 (haj.) IR (Nujoli) : 3200, 1770, 1600 cm~l NMR (DsO, 6) : 2,26 (3H, s), 3,10 (1H, d, J=18Hz), 3,47 (1H, d, J=18Hz), 3,8-4,1 (4H, m), 3,95 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 38 92322 5,32 (2H, s), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 6,93 (1H, d, J=3Hz), 6,94 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=3Hz)

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 21 ja 22) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkissä 6.

Esimerkki 21 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3300, 1765, 1660, 1605 cm"*

Esimerkki 22 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-1-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) : 3200, 1770, 1600 cm"*

Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 23 - 27) valmistettiin samalla tavoin kuin Esimerkissä 8.

Esimerkki 23 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) 3300, 1770, 1640 cm"1

Esimerkki 24 70-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-(difluorimetoksi-iminoaset-amido]-3-[3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri)

II

39 92322 IR (Nujoli) : 3300, 1760, 1660 cm'1

Esimerkki 25 7β-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-amino-2-(2-karbamoyylioksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefee-mi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR {Nujoli) : 3200-3300, 1760, 1710, 1650 cm~x

Esimerkki 26 7β-t2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[4-metyyli-3-amino-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli) :3300, 1765, 1660, 1605 cm"1

Esimerkki 27 7β-[2-(2-Aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-3-[3-asetamido-2-(2-hydroksietyyli)-l-pyratsolio]metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti (syn-isomeeri) IR (Nujoli): 3200, 1770, 1600 cm"* φ • ·

Claims

92322 40 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdis-tettä, jonka kaava on R6 L2 ί R4 jossa R1 on amino tai suojattu amino, R2 on alempi alkyyli, joka voi olla substituoitu 1-3 halogeenilla, R3 on COO O, karboksi tai suojattu karboksi, R4 on hydroksi(alempi)alkyyli tai suojattu hydroksi(alempi)-alkyyli, R5 on amino tai suojattu amino, R6 on vety tai alempi alkyyli, χΟ on anioni, joka on valittu ryhmästä formaatti, asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tuleenisulfonaatti, kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti ja n on 0 tai 1, edellyttäen, että (i) kun R3 on COO O, niin n on 0 ja (ii) kun R3 on karboksi tai suojattu karboksi, niin n on 1, tai sen suola, tunnettu siitä, että i) yhdiste, jonka kaava on o r | R3 R4 92322 41 (jossa R3, R4, R5, R6, X0 ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä), tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on , N-1 R—|j- Jf- j-COOH N i-R2 (jossa R1, R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa, tai ii) yhdisteestä, jonka kaava on «e’. Lr2 R3 R4 (jossa R2, R3, R4, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R3^ on suojattu amino), tai sen suolasta poistetaan aminoryhmän suojaryhmä ryhmässä R3^/ jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on

0-R2 R3 I R4 (jossa R2, R3, R4, R5, r6, χΟ ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä) , : tai sen suola, tai 42 92322 iii) yhdiste, jonka kaava on
$ 2 R3

0-R Ka (jossa R1, R2 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä) R3a on karboksi tai suojattu karboksi ja Y on poistuva ryhmä) tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R6 IpiU* «V (jossa R4, R5, R6 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä) tai sen suolan kanssa, tai iv) yhdisteessä, jonka kaava on t ' «·<. L· 4 i. * (jossa R1, R2, R4, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R3b on suojattu karboksi) , tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä :R3b, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on li 92322 43 ^-r2 Rl r4 (jossa R^-, R2 , R4, R3, R^, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R3c on C00 O tai karboksi), tai sen suola, tai v) yhdisteestä, jonka kaava on R6 I 2 R3 L

0-R R4 Ra (jossa R1, R2, R3, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R4a on suojattu hydroksi(alempi)alkyyli), , tai sen suolasta poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä ryhmässä R4a, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on i»> .· >K (jossa R1, R2, R3, R5, R6, xO ja n tarkoittavat kukin samaa • kuin edellä, ja 92322 44 R4b on hybroksi(alempi)alkyyli), tai sen suola, tai vi) yhdisteestä, jonka kaava on S 7
=3 I 0-κ R (jossa R1, R2, R3, R4 , R6 , xO ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R5a on suojattu amino) tai sen suola, poistetaan aminoryhmän suojaryhmän ryhmässä R5a, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Γ'· L2 R3 ^ : (jossa R1, R2, R3, R4, R6, X Θ ja n tarkoittavat kukin samaa kuin edellä), tai sen suola. 92322 45 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla cefemföreningar med formeln R6 N- S / R‘t Ί ®rtu» . <χ°)η \ 0 T i där °-R2 R1 är amino eller skyddad amino, R2 är lägre alkyl, som kan vara substituerad med 1-3 halogen, R3 är C00 O, karboxi eller skyddad karboxi, R4 är hydroxi(lägre)alkyl eller skyddad hydroxi(lägre)alkyl, R5 är amino eller skyddad amino, R6 är väte eller lägre alkyl, X O är en anjon, som är vald ur gruppen format, acetat, tri-fluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, bensensulfonat, tolensulfonat, klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat och n är 0 eller 1, förutsatt, att (i) dä R3 är C00 O, sä är n 0 och (ii) dä R3 är karboxi eller skyddad karboxi, sä är n 1, eller dess sait, kännetecknat därav, att i) en förening med formeln R6 S / "’"fY Ί _®ITTU· '*°>n R3 R4 (där R3, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan), 92322 46 eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess salt omsätts med en förening med formeln N- R1—H—
4 — C—COOH ^ II N f 0—R2 (där R1, R2 avser var och en detsamma som ovan) eller dess reaktiva derivat i karboxigruppen eller dess salt, eller ii) ur en förening med formeln R6 n- S / R‘—II·- 4 — C—CONH —i-S' N _r—f-π O I ®Γ 4-rs · (X ) f 0 X i. , R3 R4 0 —R2 f (där R2, R3, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R1a är skyddad amino), eller dess salt avlägsnas aminogruppens skyddsgrupp i gruppen R1a, varvid erhälls en förening med formeln R6 N- s / n Π _ch ®li 4—Rs · » n i 0 X 1« o—r! R R {där R2, R3, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan), eller dess salt, eller iii) en förening med formeln 92322 47 N- S R1-]" 4 — C — CONH —]-/ 'N s li 0"“· -γ s ,0 X °~R H (där R1, R2 avser var och en detsamma som ovan) R3a är karboxi eller skyddad karboxi och Y är en avgäende grupp) eller dess sait, omsätts med en förening med formeln R6 li —i]—r5 R4 (där R4, R5, R6 avser var och en detsamma som ovan) eller dess sait, eller iv) i en förening med formeln R6 N- s / R1—H- -4— C — CONH —i-'N _r—f—TI o, Ν,χΠΐ \ -CH ®Nn-R5 · (X ’n li 0 —R2 1¾ R4 (där R1, R2, R4, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R3b är skyddad karboxi), eller dess sait avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i grup-pen R3b, varvid erhälls en förening med formeln 92322 48 N- R6 R1--!- 4 — C — CONH —I-\ / S N · (χθ’" °-R! 4 i· (där R1., R2, R4, R5, R6, X Θ 0ch H avser var och en detsamma som ovan, och R3C är C00 O eller karboxi), eller dess sait, eller v) ur en förening med formeln N_ R6 R1—ft- 3— C-CONH-,- Il ©| J__R5 . (X ) S 11 λ-N J-CH2- ώ' n 7. f 0 —R2 R3 l£ (där R1, R2, R3, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R4a är skyddad hydroxi(lägre)alkyl), eller dess sait, avlägsnas karboxigruppens skyddsgrupp i gruppen R4a, varvid erhälls en förening med formeln R6 Rl43_rc0MHτΥ'Ί r· . <x®> s ° T i o-R2 R3 *£ 92322 49 (där R1, R2, R3, R5, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R4b är hybroxi(lägre)alkyl), eller dess sait, eller vi) ur en förening med formeln Re N- S / Rl^i~rcoNH^^ ®rqu. · O—R2 R1 R" (där R1, R2, R3, R4, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan, och R5a är skyddad amino) eller dess sait, avlägsnas aminogruppens skyddsgrupp i gruppen R5a, varvid erhälls en förening med formeln R6 N- S / r1-H“ 4 — c — conh —-S N _ n—r—n © . o—r2 R3 R (där R1, R2, R3, R4, R6, X O och n avser var och en detsamma som ovan), eller dess sait.