JPH01151589A - 新規セフェム化合物ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明により提供される新規セフェム化合物は、優れ
た抗菌作用を有し、従って、この発明は医薬の分野で有
用である。

１発明が解決しようとする問題点。

この発明は、従来知られているセフェム化合物の作用強
度や抗菌スペクトルにおける問題点の解決を目的とする
ものである。

１問題点を解決するための手段」 この発明により提供される新規セフェム化合物は、以下
の一般式により示すことができる。

［式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミン基、 Ｒ２は適当な置換基を１個以上有していてもよい低級ア
ルキル基、 ＲはＣ００ｅ基、カルボキシ基または保護されたカ ルボキシ Ｒ４はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ５はアミン基または
保護されたアミノ基、Ｒ６は水素または低級アルキル基
、 Ｘｅは陰イオン、および ｎはＯまたは１を意味する。

ただし、 （ｉ）Ｒ３がＣｏｏｅ基である場合は、ｎはＯであり、
（ｉ）Ｒ３がカルボキシ基または保護きれたカルボキシ
基である場合は、ｎは１である。］目的化合物［Ｉ］に
ついて次の点に留意を要する。

すなわち、目的化合物［１１にはシン異性体、アンチ異
性体およびそれらの混合物が含まれる。シン異性体は、
式： （式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示さ
れる部分構造を有する一つの幾何異性体を意味し、アン
チ異性体は、式： （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示
きれる部分構造を有する別の幾何異性体を意味し、その
ような幾何異性体およびそれらの混合物はすべて、この
発明の範囲内に包含きれる。

この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上、下記の式： （式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ前と同じ意味）で示す
ことにする。

もう一つの別のａ意点は、化合物［１］のとラゾリオ基
には互変異性体が存在しうろことで、そのような互変異
性平衡は下記の式によって示すことができる。

（Ａ）　　　　　　　　　　　　（Ｂ）（式中、Ｒ　　
、Ｒ　　およびＲ６はそれぞれ前と同し意味）。

上記互変異性体は両者共にこの発明の範囲内に包含され
るが、この明細書においては、目的化合物［Ｉ］のピラ
ゾリオ基は、上記の式（Ａ）を用いて表現することとす
る．・ この発明のセフェム化合物［Ｉ］は、下記反応式で説明
きれる製造法により製造することができる。

製造法１ もしくはそのアミン基 における反応性誘導体 またはその塩類 ＋ もしくはその力Ｊレボキシ 基における反応性誘導体 またはその塩類 またはその塩類 製造法２ またはその塩類 またはその塩類 製造法３ またはその塩類 またはその塩類 製造法４ またはその塩類 またはその塩類 製造法５ またはその塩類 またはその塩類 製造法６ またはその塩類 またはその塩類 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘｅお
よびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒは保護された
アミノ基、Ｒ３はカルボキシ基ａ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａまたは
保護されたカルボキシ基、Ｒ１は保護されたカルボキシ
基、ＲはＣ００ｅ基またはカルホキシ基、Ｒ４は保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒｂはヒドロキシ
（低級）アルキル基、Ｒ５は保護きれたアミノ基、およ
びＹは脱離基をそれぞれ意味する。コ 原料化金物［１［］またはその塩類は新規であり、下記
反応式で説明される製造法により製造することができる
。

製造法Ａ またはその塩類 またはその塩類 またはその塩類 またはその塩類 製造法Ｂ またはその塩類 またはその塩類 製造法Ｃ またはその塩類 （式中、Ｒ，ＲＲ，Ｒ，Ｒ，、Ｒｂ。

ｂ’　　ｃ Ｒ５、Ｒ５、Ｒ６、Ｘｅおよびｎはそれぞれ前と同し意
味であり、 Ｒ７は保護されたアミノ基、および Ｚは脱離基をそれぞれ意味する。） 原料化合物［Ｖ］のあるものおよびその塩類は新規であ
り、後記のに泣忽に記載された方法またはそれと同様の
方法により製造することができる。

目的化合物［１］の好適な塩類は慣用の無毒性モノ塩類
またはジ塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アン
モニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩
、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えばアルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸と
の塩等が挙げられる。

この明細書の以上および以下の記載における種々の定義
の好適な例を以下詳細に説明する。

１低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を意味するものとする。

「保護されたアミノ基ヨの好適な「保護基」としては、
例えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ−（またはジーまたは
トリー）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低
級）アルキル基、以下に説明するようなアシル基等が挙
げられる。

好適な「アシル基、としては、カルボン酸、炭酸、カル
バミン酸、スルホン酸等から誘導きれた脂肪族アシル基
、芳香族アシル基、アリール脂肪族アシル基および複素
環脂肪族アシル基が挙げられる。

以上に説明したようなアシル基の好適な例としては、例
えばホルミル、アセチル、ブロピ才二ル、ヘキサノイル
、ピバロイル等の低級アルカノイル基、例えばクロロア
セチノ呟トリフルオロアセチル等のモノ（またはジまた
はトリ）−ハロ（低級）アルカノイル基、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等の低級アルフキジカルボニル基、例
えばクロロメトキシカルボニル、ジクロロエトキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（また
はジまたはトリ）−ハロ（低級）アルコキシカルボニル
基、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル等の７０イル基、例えばフェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等のフェニル（低級）アルカノイル基
のようなアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキ
シカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリール
オキシカルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フエ
ノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノイ
ル基のようなアリールオキシ（低級）アルカノイル基、
例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシ
ロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベンジ
ルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル等のニトロ基または低級アルコキ
シ基を有していてもよいフェニル（低級）アルフキジカ
ルボニル基のような適当な置換基を有していてもよいア
ル（低級）アルコキシカルボニル基、チエニルアセチル
基、イミダゾリルアセチル基、フリルアセチル基、テト
ラゾリルアセチル基、トリアゾリルアセチル基、チアゾ
リルアセチル基、チアジアゾリルアセチル基、チエニル
プロピオニル基、チアジアゾリルプロピオ二ル基、例え
ばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスル
ホニル、イソプロピルスルホニル、ペンチルスルホニル
、ブチルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基、例
えばフェニルスルホニル、トリルスルホニル、キシリル
スルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスルホニ
ル基、例えばベンジルスルホニル、フェネチルスルホニ
ル、ベンズヒドリルスルホニル等のフェニル（（ｆｆｉ
級）アルキルスルホニル基のようなアル（低級）アルキ
ルスルホニル基等が挙げられる。

「保護きれたアミノ基」の好ましい例としては、アル（
低級）アルキルアミノ基および低級アルカノイルアミノ
基が挙げられ、さらに好ましい例としては、トリフェニ
ル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基および（Ｃ１−Ｃ４
）アルカノイルアミノ基が挙げられ、最も好ましい例と
しては、トリチルアミノ基、ホルムアミド基およびアセ
トアミド基が挙げられる。

好適な１保護されたカルボキシ基」としては、エステル
化されたカルボキシ基等が挙げられ、それらのエステル
化されたカルボキシ基のエステル部分の具体例としては
、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエ
ステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソ
ブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエ
ステル等の低級アルキルエステルが挙げられる。

これらの低級アルキルエステルは適当な置換基を有して
いてもよく、その例として、例えばアセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリル
オキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチルエステル、ｌ−アセトキシエ
チルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエステル
、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキサノイ
ルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオキシ（
低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエｆ　ルエ
ステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステルまたは例えば２−ヨードエチルエステル、２．２
．２−トリクロロエチルエステル等のモノ（またはジま
たはトリ）−ハロ（低級）アルキルエステルが挙げられ
る。；さらに、エステル部分としては、例えばビニルエ
ステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；
例エバエチニルエステル、プロピニルエステル等の低級
アルキニルエステル；例えばベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル
、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒド
リルエステノ呟ヒス（メトキシフェニル）メチルエステ
ル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロ
キシ−３゜５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適
当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエ
ステルｉ　（Ｍえばフェニルエステル、４−クロロフェ
ニルエステノ呟　トリルエステル、４−第三級ブチルフ
ェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル
、クメニルエステル等の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル等のようなものが挙げられ、それら
の中で好ましいものとしてはモノ−（またはジーまたは
トリー）フェニル（Ｃ１−０４）アルキル−エステルカ
挙ケられ、最も好ましいものとしてはベンズヒドリルエ
ステルが挙げられる。

好適な１低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖状または分
枝鎖状アルキル基が挙げられ、それらの中で好ましいも
のとしては（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が挙げられ、最も
好ましいものとしてはメチル基が挙げられる。

「適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルキ
ル基、における「適当な置換基、の好適な例としては、
例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハ
ロゲン等が挙げられる。

このような１適当な置換基を１個以上有する低級アルキ
ル基」の好適な例としては、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、
２−クロロ−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フ
ルオロプロピル、１−クロロメチル−２−ヨード−１−
プロモエチノ呟　２，２−ジフルオロブチル、１−ジク
ロロメチル−１−メチルエチル、２−フルオロ−４−ク
ロロ−５−ブロモペンチル、１．１−ジフルオロ−２−
エチルプロピル、２−フルオロ−３−ヨードヘキシル等
のハロゲンを１個以上有する低級アルキル基等が挙げら
れるが、その中で好ましいものとしてはハロゲンを１な
いし３個有する（Ｃ，−Ｃ４）アルキル基が、より好ま
しいものとしては、ジハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が
、そして最も好ましいものとしてはジフルオロメチル基
が挙げられる。

好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒ
ドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ
メチル）エチル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキ
シメチル−１−メチルエチル、３−ヒドロキシペンチル
、３−ヒドロキシ−２−エチルプロピル、６−ヒドロキ
シヘキシル等が挙げられるが、その中で好ましいものと
しては、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が、そし
て、最も好ましいものとしては、２−ヒドロキシエチル
基が挙げられる。

好適な「保護きれたヒドロキシ（低級）アルキル基」と
しては、そのアシル部分が前に「保護きれたアミン基」
において説明されたものである「アシルオキシ（低級）
アルキル基ｊ等が挙げられる。この「アシルオキシ（低
級）アルキル基」の好適な例としては、例えば、ホルミ
ルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、２−ホル
ミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、３−アセト
キシプロピル、１−（プロピオニルオキシメチル）エチ
ル、１−ブチリルオキシブチル、１−ヘキサノイルオキ
シブチル、１−ピバロイルオキシメチル−１−メチルエ
チル、３−ホルミルオキシペンチル、３−ホルミルオキ
シ−２−エチルプロピル、６−アセトキシヘキシル等の
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基、例えば、
カルバモイルオキシメチル、１−カルバモイルオキシエ
チル、２−カルバモイルオキシエチル、３−カルバモイ
ルオキシプロピル、１−（カルバモイルオキシメチル）
エチル、１−力ルバモイルオキシブチル、１−カルバモ
イルオキシメチル−ルエチル、３−カルバモイルオキシ
ペンチル−カルバモイルオキシ−２−エチルプロピル、
６−カルバモイルオキシヘキシル等のカルバモイルオキ
シ（低級）アルキル基等が挙げられるが、その中で好ま
しいものとしては（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルオキシ（
Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または力Ｊレバモイルレオキシ
（　Ｃ１−　Ｃ４）アルキル最も好ましくは、２−ホル
ミルオキシエチル基、２−アセトキシエチル基または２
−カルバモイルオキシエチル 好適な「脱離基」としては、例えば塩素、臭素、ヨー素
等のハロゲン、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トシ
ルオキシ、メシルオキシ等のスルホニルオキシ基のよう
なアシルオキシ基、例えばアセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基等が挙げられる
。

好適な１＠イオン」としては、ホルメート、アセタート
、トリフルオロアセタート、マレエート、タートレート
、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、トルエ
ンスルホネート、クロライド、ブロマイド、ヨーシト、
スルフェート、ホスフェート等が挙げられる。

この発明の目的化合物の製造法を以下に詳細に説明する
。

製造法１ 目的化合物［■］またはその塩類は、化合物［Ｉ［］も
しくはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩
類を、化合物［１１［］もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類と反応させることによ
り製造することができる。

化合物［１１Ｆのアミン基における好適な反応性誘導体
としては、化合物［１［］とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
塩基型のイミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化
合物［１［］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド
、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリ
メチルシリル）深索等のようなシリル化合物との反応に
よって生成するシリル誘導体：化合物［１］と三塩化リ
ンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が
挙げられる。

化合物［１［］およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物［Ｉ］について例示した塩類を挙げる
ことができる。

化合物［１１１］のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化ア
ミド、活性化エステル等が挙げられる。

反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド
；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニ
ルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置
換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸
、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチル酪酸、トリ
クロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸
等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対
称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ
メチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは
１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールとの活性化
アミド；例えばシアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２に；Ｃ
Ｈ−コニステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオエ
ステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス
テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えば
Ｎ。

Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ
−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル等が挙げられる、これらの反応性誘導体は使用す
べき化合物［１［［］の種類によってそれらの中から任
意に選択することができる。

化合物［１１１］およびその反応性誘導体の好適な塩類
としては、化合物［１］について例示したようなものが
挙げられる。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等ノア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ピリジンのような慣用の溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機
溶媒中でも反応を行うことができる。これらの慣用の溶
媒は水との混合物として使用してもよい。

この反応において化合物［ｍｌを遊離酸の形またはその
塩類の形で使用する場合には、Ｎ、Ｎ’　　−ジシクロ
へキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド、Ｎ．Ｎ’−ジエデルカルボジイミド；　Ｎ．
Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジイミド −ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ．Ｎ’
　−カルボニルビス ゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエ
チル；トリアルキル亜リン酸；ポリリン酸エチルエステ
ル；ポリリン酸イソプロピルエステル；オキシ塩化リン
（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化
オキザリル；例えばクロロギ酸エチルエステル、クロロ
ギ酸イソプロピルエステル等のハロゲン化ギ酸（低級）
アルキルエステル；トリフェニルホスフィン；２−エチ
ル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−
エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）インオキサシリウ
ムヒドロキシド分子内塩Ｈｔ−（ｐ−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾ
ール；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、
クロロギ酸トリクロロメチルエステル、オキシ塩化リン
、塩化メタンスルホニル等との反応によって調製したい
わゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存
在下に反応を行うのが好ましい。

反応はまた、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水
素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（
低級）アルキルモルホリン、Ｎ。

Ｎ−ジＣ低級）アルキルベンジルアミン等のような無機
塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

製造法２ 目的化合物［Ｉｂ］またはその塩類は、化合物［Ｉａ］
またはその塩類をＲ１　　におけるアミノ保護基の脱離
反応に付すことにより製造することができる。

この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法によっ
て行われる。

加水分解は塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行う
のが好ましい。好適な塩基としては、例えばナトリウム
、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウ
ム等のアルカリ土類金属、それらの金属の水酸化物また
は炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピッリン、
１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
、１、４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１
、８−ジアザビシクロ［：５．４．０］ウンデク−７ー
エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有Ｊａ酸および
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる
。

例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それら
の混合物のような慣用の溶媒中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶
媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

脱離反応に適用されうる還元法としては、化学的還元お
よび接触還元が挙げられる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合せである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元鋼、ラネー銅、ウル
マン鋼等の銅触媒等のような慣用の触媒である。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼきない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。

さらに、化学的還元に使用される上記酸が液状である場
合にはそれらを溶媒として使用することもできる。さら
にまたは、接触還元に使用きれる好適な溶媒としては、
上記溶媒およびジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のようなその他の慣用の溶媒またはそれ
らの混合物が挙げられる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

この反応中において、ａ）Ｒ５が保護されたアミン基で
ある時、それがアミノ基に変換される場合、ｂ）Ｒ３が
保護されたカルボキシ基である時、それがカルボキシ基
に変換される場合、およびｃ）　Ｒ’が保護されたヒド
ロキシ（低級）アルキル基である時、それがヒドロキシ
（低級）アルキル基に変換される場合があるが、いずれ
の場合もこの発明の範囲内に包含きれる。

製造法３ 目的化合物［１］またはその塩類は、化合物［ＩＶ］ま
たはその塩類を化合物ＥＶ］またはその塩類と反応させ
ることにより製造することができる。

化合物［ＩＶ］の好適な塩類については、化合物［ｒｌ
について例示したような塩類を挙げることができる。

化合物［Ｖ］の好適な塩類としては、例えばギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩等が挙げられる。

この反応は、水、リン酸塩緩衝液、アセトン、クロロホ
ルム、アセトニトリル、ニトロヘンセン、塩化メチレン
、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドのような
溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うこ
とができる。この反応は、好ましくは強い極性を有する
溶媒中で行われる。

これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用
してもよい、化合物［Ｖ］が液状であれば、それを溶媒
として使用することもできる。

反応は、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩のような無機塩基、ト
リアルキルアミンのような有機塩基等の塩基の存在下に
行うのが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、通常は室温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。

この反応は好ましくは、例えばヨー化ナトリウム、ヨー
化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物、例えばチオ
シアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のアルカ
リ金属チオシアン酸塩等の存在下に行われる。

陰イオンＸｅは脱離基Ｙに由来するものであってもよい
し、また、それから常法によって変換された他の陰イオ
ンであってもよい。

製造法４ 目的化合物［Ｉｄｌまたはその塩類は、化合物［１ｃ］
またはその塩類をＲｂにおけるカルボキシ保護基の脱離
反応に付すことにより製造することができる。

この反応は上記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触媒
、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２の説
明を参照すればよい。

この反応中に、ａ）Ｒおよび／またはＲ５が保護きれた
アミノ基である時、それがアミノ基に変換される場合、
ｂ）　Ｒ’が保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基
である時、それがヒドロキシ（低級）アルキル基に変換
きれる場合があるが、いずれの場合もこの発明の範囲内
に包含される。

製造法５ 目的化合物［Ｉ　ｆ］またはその塩類は、化合物［１ｅ
］またはその塩類をＲ４におけるヒドロキシ保１基の脱
離反応に付すことにより製造することができる。

この反応は上記製造法２と同様にして行うことができ、
従ってこの反応の反応様式および例えば塩基、酸、触媒
、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法２の説
明を参照すればよい。

この反応中に、ａ）Ｒおよび／またはＲ５が保護きれた
アミノ基である時、それがアミノ基に変換される場合、
およびｂ）Ｒ３が保護きれたカルボキシ基である時、そ
れがカルボキシ基に変換される場合があるが、いずれの
場合もこの発明の範囲内に包含される。

製造法６ 目的化合物［Ｉｈ］またはその塩類は、化合物［Ｉｇｌ
またはその塩類をＲ５におけるアミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。

この反応は前述の製造法２と同様の方法で行うことがで
き、従って反応様式および、例えば塩基、酸、触媒、溶
媒、反応温度等の反応条件は製造法２において説明され
たものを参照すればよい。

この反応中に、ａ）Ｒ’が保護きれたアミノ基である時
、それがアミン基に変換される場合、ｂ）Ｒ３が保護さ
れたカルボキシ基である時、それがカルボキシ基に変換
される場合、およびｃ）Ｒ’が保護きれたヒドロキシ（
低級）アルキル基である時、それがヒドロキシ（低級）
アルキル基に変換される場合があるが、いずれの場合も
この発明の範囲内に包含される。

原料化合物［１ｒ］またはその塩類を製造するための１
１炭人工ｎｈｚｖｃの反応は、目的化合物［１］または
その塩類を製造するための製造法２ないし６において説
明きれた方法と同様にして行なうことができる。

「発明の効果」 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、この発明の代
表的な化合物についてのＭＩＣ（最小発育阻止濃度）値
を以下に示す。

試験法 試験管内抗菌活性を下記寒天平板希釈法により測定した
。

各試験菌株をトリプトケース−ソイ−ブロス中−夜培養
してその１白金耳（生菌数１０８個／ＩＩＩＱ）を、各
濃度段階の代表的試験化合物を含むハート−インフュー
ジョン寒天（ＨＩ−寒天）に画線し、３７℃、２０時間
インキュベートした後、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を
＜　／　ｍｌｌ　テ表わシタ。

試験化合物 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオコメチ
ル−３−セフェム−４−力ルポキシラート（シン異性体
）（友稟堡１の化合物） この発明の化合物を治療のために使用するにあたり、前
記化合物を有効成分として含有し、経口、非経口または
外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容される担体と混合して慣
用の医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤は
カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏または全開のような固体
状であってもよいし、溶液、懸濁液またはエマルジョン
のような液状であってもよい。所望によってはＬ２製剤
中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、慢衝液および
その他乳糖、フマール酸、クエン酸、酒石酸、ステアリ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、ステアリン酸
マグネシウム、白土、シュークロース、コーンスターチ
、タルク、ピラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような常用
の６加剤が含まれていてもよい。

化合物の投与量は患者の年齢および症状によって変化す
るが、この発明の化合物は平均１回投与景約１０ｍｇ、
５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、５００ｍｇ、
　１０００ｍｇで病原菌感染症治療に有効である。また
、一般的には１日当り１ｍｇ／固体〜約６０００ｍｇ／
固体またはそれ以上を投与してもよい。

「実施例。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳細
に説明する。

製造例！ 無水酢酸（１１，１３ｍ１１　）およびギ酸（５，９３
ｍＱ　）　（７）混合物を常温で３０分間攪拌する。こ
の溶液に５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ラゾール（５ｇ）を水冷下に加え、混合物を３０−４０
℃で１時間攪拌する。反応混合物を水、テトラヒドロフ
ランおよび酢酸エチルの混合物中に注ぎ、炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ６に調整する。有機層を分取し、水
層をテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合物で３回
抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に溶媒を留去して、５−ホルムアミド−１−（
２−ホルミルオキシエチル）ピラゾール（５，１８ｇ）
を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３１８０．　１７０５．
　１６６０　　ａｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）
　：　４．２１−４．６１　（４Ｈ，ｍ）、　６．１１
および６．３４　（ＩＨ，それぞれｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ）
、　７．４７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．００　
（ＩＨ，ｓ）、　８．３３　（ＩＨ，ｓ）製造例２ ７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（２０ｇ）およびヨー化ナトリウム（５，８２ｇ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＱ　）中温
合物に、５−ホルムアミド−１−（２−ホルミルオキシ
エチル）ピラゾール（２１，３４＆）を常温で加える。

同温で２４時間攪拌後、混合物を水と酢酸エチルとの混
合物中に注ぐ、有機層を分取して水および塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去して、７β−第三級ブトキシ力ルポニル
アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ホルミル
オキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー化物
（２９，６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　１７８０．　１７２０　
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｌ；　）　’　１
．４９　（９Ｈ１ｓ）、３−４３　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．１４−４．３８　　（２Ｈ，
ｍ）、　　４．５２−４．７３（２Ｈ，ｍ）、　５．１
５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　５．４０　（２８
゜ブロード　ｓ）、　　５．６７　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝５）＋ｚ　　および　８Ｈｚ）。

６．８８　（ＬＨ，ｓ）、　　７．０２　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．１８−７．５２　（１０８，ｍ
）、　　７．９４　（ＬＨ，ｄ、、ｃ８Ｈｚ）、　　７
．９９（ＩＨ，ｓ）、　　８．２７　（１）１．ｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ＞、　　８．５１　　（ＩＨ。

ブロード　Ｓ） 製造例３ ７β−第三級プトキシ力ルポニルアミノ−３−［３−ホ
ルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−
ビラゾリオコメチルー３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステルヨー化物（ｚ９．ｓｇ）およびア
ニソール（　３０ｍＱ　）　ノ塩化メチレン（　９ｏｍ
ｘ　）溶液に、トリフルオロ酢酸（　６０１１１Ｑ　）
を水冷下に滴下する。常温で１時間攪拌後、混合物をジ
イソプロピルエーテル（　６００ｍＡ　）と酢酸エチル
（　６００ｍＱ　）との混合物中に注ぐ。生成する沈殿
を濾取して、７β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−
２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］
メチルー３ーセフェム−４−カルボン酸・ビス（トリフ
ルオロ酢酸）塩（２２．７ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　’　　１７８０，　　１７
１５．　　１６６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　　（ＤＭＳＯ
−ｄ６，８　　）　　：　　３．５３　　（２Ｈ．ブロ
ード　ｓ）、　　４．２８−４、５６　　（２Ｈ．ｍ）
、　　４．７８−４．９９　（２１（、ｍ＞、　　５．
２９（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．５３　　（２）
１．ブロード　ｓ）、　　７．１４（ＬＨ．ｄ．、Ｃ３
Ｈｚ）、　　８．２２　（ＩＨ．ｓ）、　　８．４６　
（ＩＨ．ｄ。

Ｊ：３Ｈｚ）、８．６３　（ＬＨ．ｓ）製造例４ 濃塩酸（　５．　６７ｍＱ　）を７β−アミ／−３−［
　３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル
）−１−ビラゾリオ］メチルー３ーセフェム−４−カル
ボン酸・ビス（トリフルオロ酢酸）塩（１０ｇ）のメタ
ノール（　５０１１１１１　）中混合物に常温で加える
。同温で３時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（　５００
ｍＱ　）に滴下する。生成する沈殿を濾取して、７β−
アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ビラゾリオ］メチルー３ーセフェム−４−カ
ルボン酸・二塩酸塩（６．１ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　：　　３２５０，　　１７
７０．　　１７００’．　　１６２５　　ａｍ−’ＮＭ
Ｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６．＆　）　　：　　３．４３　
　（２）１．ブロード　ｓ）、　　３．５２−３、８８
　　（２Ｈ．ｍ）、　　４．１８−４．４８　（２Ｈ．
ｍ）、　　５．２８（２１（、、ブロード　！＞、　　
５．３７　　（２１．ブロード　ｓ）、　　５．９７（
ＬＨ，ｄ，Ｊ４３Ｈｚ）、　　８．１８　（ＬＨ．ｄ．
Ｊ＝３Ｈｚ）実施例Ｉ Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．　４１ｍＱ　）お
よび塩化ホスホリル（　０．　４９ｍ　）の酢酸エチル
（２ｍｉ）中混合物を水冷下に３０分間攪拌してビルス
マイヤー試薬を調製する。この溶液に２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（１．０２ｇ）を０−５℃で加え、混合物を同温で３
０分間攪拌して活性化酸溶液を製造する。この活性化酸
溶液を７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ビラゾリオコメチルー３ーセフ
ェム−４−カルボン酸・二塩酸塩（２ｇ）およびＮ−（
トリメチルシリル）アセトアミド（５．８５ｇ）のテト
ラヒドロフラン（　４ｏｍｃ　）溶液に水冷下に加え、
次いで混合物を１０−１５°Ｃで１時間攪拌する。この
混合物をジエチルエーテル（　５ｏｏｍｉ　）中に注ぎ
、生成する沈殿を濾取して、７β−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３ーセフェム−
４−カルボキシラード・二塩酸塩（シン異性体）（１．
ｓｓｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　’　　１７７０，　　１６
６０　　ｃｆｆｌ−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）
　：　３．３０　（２）１．ｍ）、　３．６８　（２Ｈ
。

ｍ）、　３．９２　（３Ｈ．ｓ）、　４．３１　（２Ｈ
．ｍ＞、　５．２９　（１）１。

ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３２　　（２Ｈ，ｍ）、　
　５．８８　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ：５Ｈｚおよび８Ｈｚ）、　５．９９　（ＩＨ．ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ）。

７、４８　（ＩＨ．ｓ）、　８．１２　（ＬＨ，ｄ．Ｊ
：３Ｈｚ）、　８．５９（ＩＨ．ｓ）、　９．８１　（
ＩＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞実施例１と同様にして下記化合
物（実施例２および３）を得る。

Ｘ夏贋１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６４０　　ａｍ−１医Ｊ１Ｍニ アβ−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミトコ−３−
［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビ
ラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラー
ド（シン異性体）。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０　　ｃｍ−’Ｘ適■１ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ア
ミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラグリオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボキシラード・二塩
酸塩（シン異性体）（２，５ｇ）のメタノール（１２，
５ａｌｌ　）中溶液に、製塩＃　（０，８８ｍＱ　）を
常温で加える。同温で２時間攪拌後、混合物を酢酸エチ
ル（５００ｍ１１　）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取す
る。沈殿を水（１００＋１１９　’）に溶解し、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２に調整する。この溶液
を大孔非イオン性吸着樹脂ｒダイヤイオンＨＰ−２０，
（商標、三菱化成社製）を使用ｒるカラムクロマトグラ
フィーに付す、目的化合物を１０％水性イソプロピルア
ルコールで溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−
アミフチ１アゾールー４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミトコ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）（０，４３ｇ）
を得る。

ＩＲ（スジョール）　　’　　３３００．　１７７０．
　１６４０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）
　：　３．００および３．３０　（２８゜ＡＢｑ、　Ｊ
＝１８Ｈｚ）、　３．６０　（２Ｈ，ｍ）、　３．８３
　（３Ｈ，ｓ）。

４．３７　（２Ｈ，ｍ）、　５．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
：５Ｈｚ）、　５．１８（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
５．６５　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　　および８Ｈ
ｚ）、　５．８４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３）１ｚ）、　６
．７１　（ＩＨ，ｓ）。

７．１８　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　７．３８　
　（２Ｈ，ブロード　ｓ）。

８．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−３Ｈｚ＞、　９．５２　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

実施例４と同様にして下記化合物（実施例５）を得る。

塞Ｊ１１旦 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセト′　アミド］−
３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ビラゾリオコメチルー３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジツール）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０　　ｃｍ−１実施例６ ７β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−（２
−）クチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミト
コ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（５ｇ）および
ヨー化ナトリウム（　０．８５６ｇ　）のＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５−）中部濁液に、５−ホルムアミ
ド−１−（２−ホルミルオキシエチル）ピラゾール（４
．１８ｇ）を常温で加える．２４時間攪拌後、混合物を
酢酸エチルと水との混合物中に注ぐ．有機層を分取して
水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して溶媒を減圧下に留去する．残渣をテトラ
ヒドロフランに溶解し、イオン交換樹Ｊｍ７　ン／＜−
５　イ）ＩＲＡ４００（ＣＦ３Ｃｏｏｅ型）（商Ｗ、ロ
ーム・アンド・ハース社製）を使用するカラムクロマト
グラフィーに付す．目的化合物をテトラヒドロフランで
溶出し、溶媒を減圧下に留去して、７β，＋　［　２　
−　（ジフルオロメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
（３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエチル
）−１−ビラゾリオ］メチルー３ーセフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル・トリフルオロ酢酸塩（
シン異性体）（４．８０ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジ１−ル）　　ｉ　　１７８０．　　１７
２０．　　１６７５　　ａｍ″″ＩＮＭＲ　（ＤＭＳＯ
−ｄ６．δ）　：　３．５０　（２Ｈ．ｍ＞、　３．６
５　（２Ｈ。

ｍ＞、　４．３５　（２Ｈ．ｍ）、　５．２５　（ＩＨ
．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）。

５、５０　　（２８．ブロード　ｓ）、　５、８ｇ　　
（ＬＨ．ｄｄ．、ｃ５Ｈｚおよび８Ｈｚ）、　６．９１
　（ＩＨ．ｓ）、　７．０３　（ＩＨ．ｓ）。

７、０４−７．７０　（２７Ｈ．ｍ）、　８．０８　（
ＩＨ，ｓ）、　８．３３（ＬＨ，ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ）、　
８．６７　（ＩＨ，ｓ）、　９．０５　（ＩＨ．ｓ）。

１０、０５　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ＞実施例６と同様
にして下記化合物（実施例７）を得る。

実施例７ ７β−［２−（２−ア゛ミノチアゾールー４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メ
チルー３−セフェム−４−力ルポキシラート（シン異性
体）。

ＩＲ（ＩＫジａ−４＞　　’　　３３００．　１７７０
．　１６４０　　ｃｍ−１ｇ厘］１ ７β−［２−（ジフルオロメトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミト
コ−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキ
シエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・トリフルオロ
酢酸塩（シン異性体）（４，７ｇ）の塩化メチレン（１
５ｍ１１　）およびアニソール（５ｍｆｔ）溶液に、ト
リフルオロ酢酸（ＬＯｍｌｌ　）を水冷下に加える。１
．５時間攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテル中に
注ぎ、生成する沈殿を濾取する。沈殿を水に溶解し、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で水冷下ｐＨ１２に調整する
。混合物を同温で１０分間攪拌し、ＩＮ塩酸でｐＨ２に
調整する。この溶液を大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤ
イオンＨＰ−２０，をイ吏用するカラムクロマトグラソ
イ−に付す、目的化合物を１０％水性イソプロピルアル
コールで溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−［３−ホルムアミド−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラグリオコメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）（０，８０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　３２５０．　１７７０．
　１６６５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ　Ｏａｎｄ　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６．δ）　：　３．１１および３．５０（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）、　３．８５　（２Ｈ，ｍ）、
　４．６０　（２８゜ｍ＞、　　５．２２　　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．３６　　（２１（、ブロー
ドｓ）、　５．８１　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３）１ｚ）、　
６．９１　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝７１Ｈｚ）、　７．０５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
）、　７．１８　（ＩＨ。

ｓ）、　８．２４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．
４４　（ＬＨ，ｓ）実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［３−ホルムアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−
１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボキ
シテート（シン異性体）（０，７ｇ）のメタノール（３
，５１１１１１）中部濁液に、濃塩酸（０，４２ｍ１１
　）を常温で加える。同温で２時間攪拌後、混合物を酢
酸エチル中に注ぐ。生成する沈殿を濾取する。沈殿を水
に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２に調
整する。この溶液を大孔非イオン性吸着樹脂「ダイヤイ
オンＰ−２０Ｊを使用するカラムクロマトグラフィーに
付す。目的化合物を１０％水性イソプロピルアルコール
で溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ジフルオロメトキシイミ
ノ）アセトアミトコ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフ
ェム−４−カルボキシラード（シン異性体）（０，４１
ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ９−ル）　　；　　３３００．　１７６０．
　１６６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δ）　：　３
．０２および３，３５　（２Ｈ，ＡＢｑ。

、Ｃｌ８）１ｚ）、　　３．７８　（２１（、ｍ）、　
　４．２８　（２Ｈ，ｍ）、　　４．９５および５．１
６　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　５．１６　（
ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．７６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５
ｊｌｚ）、　　５．９２　（１８゜ｄ、Ｊ＝３）１ｚ）
、　　６．８６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６９Ｈｚ＞、　　７
．１６　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）実施例
９と同様にして下記化合物（実施例１０）を得る。

実施例１０ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミトコ−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチ
ルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ（スジミール）　　：　３３００．　１７７０．　
１６４０　　ｃａ＋−’実施例１１ ７β−［２−（’２−アミノチアゾールー４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−Ｅ３−アミノ
−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メ
チルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性
体）（６，５ｇ）の水（６，５ｍａ　）中溶液に、２Ｎ
硫酸（６，５ｍ１ｌ）を室温で加える。混合物を室温で
攪拌して結晶を沈殿せしめる。結晶を濾取し、氷水、次
いでアセトンで洗浄して、７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル
）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カル
ボキシラード・硫酸塩（シン異性体）（５，９２ｇ）を
得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　Ｓ　）　：　３．１３−３
．８３　（２Ｈ劃）、　３．４０−３．８３　（４Ｈ，
ｍ＞、　５．１５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．
０５および５．３０　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｃ１３Ｈｚ）、
　５．７９　（ＩＨ。

ｄ−ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚおよび８Ｈｚ）、　５．８８　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　６．７１　　（ＬＨ，ｓ）、　　７
．２８　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）。

７．９５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　９．５７　（
ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）製造例５ ７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−
４−カルボキシラード・二塩酸塩（６６ｇ）を水（２６
４ｍＱ　）に溶解する。水溶液を「ダイヤイオンＨＰ　
−２０Ｊをイ吏用するカラムクロマトグラフィーに付し
、水で溶出する。目的化合物を含む両分を合わせ、この
合わせた溶液にイソプロピルアルコール（１，１４Ｍ！
　）を水冷下に滴下する。混合物を水冷下に１．５時間
攪拌して結晶を沈殿せしめる。結晶を濾取し、水冷下イ
ソプロピルアルコールと水との混合物（１０：１）で洗
浄し、五酸化リンで乾燥して、７β−アミノ−３−［３
−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾ
リオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシラード・
塩酸塩・二水和物（２９，９５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジヲール）　　７　３２７０．　１７９０．　
１５６０−１６３５　　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ、Ｓ　）　’　３．４３−３．７７　（２Ｈ１ｍ）、
４−４７−５．０７　　（４Ｈ，ｍ＞、　　５．０７　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．１２および５．
３８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、　５．９２　
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７゜５６　　（２８，ブロード
　Ｓ）、　　８．１１　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）。

元素分析：　Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５０４Ｓ−ＨＣＩ・２Ｈ２
０として計算値、　Ｃ：３．７．９０．　Ｈ：５．３８
．　Ｎ：１７．ＯＯ，Ｃ１１，６０実測値：　Ｃ：３７
．８２．　Ｈ：５．５６．　Ｎ：１６．７３．　Ｃ１：
８．６０製造例６ 無水酢酸（４４，５１１１１１）およびギ酸（２２，５
ｍｌ１）を室温で１時間攪拌する。この混合物に５−ア
ミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール（３０
ｇ）を０−１０℃で加え、混合物を水冷下３０分間攪拌
する。混合物を氷水中に注ぎ、４０％炭酸カリウム水溶
液でｐＨ１０，５に調整し、水冷下３０分間攪拌する。

混合物をテトラヒドロフランを酢酸エチルとの混合物で
６回抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に留去して、５−ホルムアミド−１−（２−
ヒドロキシエチル）ピラゾール（３０，８ｇ）を得る。

ｍｐ　：　１０９−１１２℃ ＩＲ（スジヲール）　　：　　３２３０．　１６９５．
　１５７０．　１５４０　　ａｍ−’ＮＷＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．ε）　：　３．６２−３．９５　（２Ｈ，ｍ）
、　３．９８−４．３２　（２Ｈ，ｍ）、　６．２２お
よび６．３６　（ＬＨ，それぞれｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　
７．４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　８．３２およ
び８．３６　（ＩＨ，それぞれｓ）。

製造例７ ５−ホルムアミド−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラ
ゾール（１ｇ）のアセトニトリル（５０１１１）中部濁
液に、クロロスルホニルイソシアネート（０，７７ｍｆ
ｉ　）　ヲ−１５°Ｃないし−２０”Ｃ−１’滴下する
。混合物を水冷下３時間攪拌する０反応混合物に水（１
ｍＱ　）を加え、−夜装置する。溶液を５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ７，５に調整し、次いでＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ８，５に調整する。有機層を分
取して水層をテトラヒドロフランで抽出する。抽出液と
有機層とを合わせて硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルから結晶化させて、５−ア
ミノ−１−（２−カルバモイルオキシエチル）ピラゾー
ル（０，６０ｇ）ヲ得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　３．８３−４．
３５　（４Ｈ１ｍ）、４．８０−５．１８　　＜２Ｆ＋
、プローｔ’　　ｓ）、　　５．３２　　＜ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝３Ｈｚ）。

６．３３−６．８７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
７．０８　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝３）１ｚ）。

製」ｄ１旦 ７と同様にして、５−アミノ−１−（２−カルバモイル
オキシエチル）ピラゾール（３，３ｇ）から、５−ホル
ムアミド−１−（２−カルバモイルオキシエチル）ピラ
ゾール（３，６９ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ε）　：　４．２２　（４Ｈ
，ｓ）、　６．１７−６．４０（ＩＨ，ｍ）、　　６．
４０−６．６３　（２Ｌｍ）、　　７．３０−７．５３
（ＩＨ，ｍ）、　　８．１３−８．４７　（ＩＨ，ｍ）
。

叉ａ９１坪 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（１５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３戒）溶液に、ヨー化ナトリウム（０，３
６ｇ）を窒素雰囲気中で加える。混合物を室温で３０分
間攪拌する。

次いで、これに５−ホルムアミド−１−（２−カルバモ
イルオキシエチル）ピラゾール（１，４２８）を加え、
混合物を同温で２４時間攪拌する０反応混合物に酢酸エ
チル（５０１１１ｍ　）と氷水（３０＋１１１１　）と
の混合物を加える。有機層を分取して水および塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を減圧下に留去して、７β−［２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［３−ホルムアミド−２−（２−カル
バモイルオキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・
トリフルオロ酢酸塩（シン異性体）（１，６０ｇ）を得
る。

火五±封 Ｘ皿±１と同様にして、７β−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキンイミノアセト
アミトコ−３−［３−ホルムアミ）’−２−（２−カル
バモイルオキシエチル−ビラゾリオ］メチルー３ーセフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル・トリフ
ルオロ酢酸塩（シン異性体）（１．６ｇ）から、７β−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ホルムア
ミド−２−（２−カルバモイルオキシエチル −４−カルボキシラード（シン異性体）（１．１０ｇ）
を得る。

哀凰輿旦 ｘＪ１烈」−と同様にして、７β−［　２−（　２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド１−３−［　３−ホルムアミ１’−２−
（２−カルバモイルオキシエチル−ビラゾリオ］メチル
ー３ーセフェム−４−カルボキシラード（シン異性体）
から、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−４３−ア
ミノ−２−（２−カルバモイルオキシエチル ラゾリオ］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
ド（シン異性体）（０．１０ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジ９−ル）　　：　　３２００−３３００
．　　１７６０．　　１７１０。

１６５０　ａｍ−１ ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，ε）　：　３．０−３．９
０　（２Ｈ．ｍ）、　３．９０−４、２７　（４８，ｍ
）、　　３．８２　（３Ｈ．ｓ）、　　４．４０−５．
４７（５Ｈ，ｍ）、　　５．４７−５．７７　（ＬＨ．
ｍ）、　　５．８１　　（ＩＨ．ｄ。

に３Ｈｚ）、　　６．７１　　（ＬＨ．ｓ）、　　６．
９０−７．５７　（４Ｈ，ｍ）。

７、９７　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝３Ｈｚ）、　　９．５１　
　（ＩＨ．ｄ．Ｊ：８Ｈｚ）。

製造例９ 製造例１と同様にして、５−ホルムアミド−４−メチル
−１−（２−ホルミルオキシエチル）ピラゾールを得る
。

ＩＲ　　（スジシール）　　：　　３１ｇ０．　　１７
１５．　　１６６０　　ｃｍ−１ＨＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄ６，　８　’）　：　１．８１および１．８６　（３
Ｈ。

それぞれｓ）、　４．０１−４．４８　（４Ｈ．ｍ）、
　７．２５および７．４０　（ＩＨ．それぞれｓ）、　
８．０６　（ＩＨ。

ｓ）、　８．２２および９．１３　（ＩＨ．それぞれｓ
）。

製造例１０ ５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール
（５ｇ）を無水酢酸（　１４．７ｍｌ！　）に水冷攪拌
下に加える．ピリジン（６，３ｍｒｔ）をこれに加える
．混合物を２５℃で２時間攪拌する。

反応混合物を酢酸エチル（　５０１１１１１　）と塩化
ナトリラム水溶液（ｓｏｍＢとの混合物に加える。次い
で、これに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７，
０に調整する。水層を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合物で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥する。硫酸マグネシウムを濾去し、濾液の溶媒を減圧
下に留去して、５−アセトアミド−１−（２−アセトキ
シエチル）ピラゾール（５，９８ｇ）を得る。

ｍｐ　８３−８４℃。

ＩＲ（スジシール）　　’　　３２７０．　１７５０．
　１６７０．　１５６５　　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、８　＞　’　１．９３　（３）１．ｓ）、　２
．０３　（３Ｈ１ｓ）、　４．２２　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ
）、　６．１３　（ＩＴ（、ｄｉＪ＝２Ｈｚ）。

７、’３２　（１）１．ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　９．７６
　（ＩＨ，ｓ）製造例２と同様にして下記化合物（製造
例１１ないし１３）を得る。

聚産血旦 ７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−［４−メ
チル−３−ホルムアミド−２−（２−ホルミルオキシエ
チル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル・ヨー化物。

ＩＲ（スジシール）　　’　　３２５０．　１７８０．
　１７１０．　１６８０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄｓ、δ）　：　１．５３　（９Ｈ，ｓ）、　１９７
　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．５１　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
４．０４−４．４２　　（２Ｈ。

ｍ）、　４．５２−４．７８　（２Ｈ，ｍ）、　５．０
８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．３９　　（２Ｈ，ブロード　
ｓ）、　　５．６１　　（１８゜ｄｄ、　Ｊ：５Ｈｚお
よび８Ｈｚ）、　６．８６　（ＬＨ，ｓ）。

７．０８−７．５２　（ＩＨ，ｍ＞、　７．９３　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　８．１８（ＩＨ，ｓ）、　８．３４　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　９．１２　（ＬＨ，ｓ）。

製１己生り ７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−［３−ア
セトアミド−２−（２−アセトキシエチル）−１−ビラ
ゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル・ヨー化物。

ＩＲ（スジ１−Ｌ）　　：　　１７８０．　１７２０．
　１２３０　　ａｍ−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）
　：　Ｌ、４１　（９Ｈ，ｓ）、　１．８６　（３Ｈ。

ｓ）、　２．２５　（３Ｈ，ｓ）、　３．４０　（２Ｈ
，ｂｒｓ）、　４．０〜４．４　（４Ｈ，ｍ）、　５．
１２　（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３７（２Ｈ，
ｓ）、　５．６０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよび５
Ｈｚ＞。

６．８５　（ＩＨ，ｓ）、　　７．２４　　（ＬＨ，ｄ
、に３Ｈｚ＞、　　７．１−７．６　（１０Ｈ，ｍ）、
　　７．９０　（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ＞、　　８．２
１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　１１．１７　（ＩＨ
，ｓ）製造例１３ ７β−第三級ブトキシ力ルポニルアミノ−３−［３−ホ
ルムアミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラ
グリオコメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル・ヨー化物。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００．　１７８０．
　１７１０．　１５６０゜１１５０　ａｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　１．４３　（９Ｈ
，ｓ）、　３．５３　（２Ｈ。

ｂｒｓ）、　４−４．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．１５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．４０　（２Ｈ，ｓ）、　５．５５　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝８Ｈｚおよび５Ｈｚ）、　６．９０　（ＬＨ，ｓ）
、　７．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

７．１−７．５　（ｌＯＨ，ｍ）、　７．９７（１）１
．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

８．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．５０　（
ＬＨ，ｓ）製造例３と同様にして下記化合物（製造例１
４ないし１６）を得る。

製造例１４ ７β−アミノ−３−［４−メチル−３−ホルムアミド−
２−（２−ホルミルオキシエチル）−１−ピラゾリオ］
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード・ビス（
トリフルオロ酢酸）塩。

ＩＲ（スジョール）　　ｉ　　１７８０．　１７１０．
　１６７０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　
）　’　１−９８　（３Ｈ，ｓ）、　３．４９　（２Ｈ
。

ブロード　ｓ）、　　４．２２−４．４８　　（２Ｈ，
ｍ）、　　４．６１−４．８７（２Ｈ，ｍ）、　　５．
１８　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．４６　　（
２８゜ブロード　ｓ）、　　８．０５　　（ＬＨ，ｓ）
、　　８．２３　　（ｌＨ，ｓ）。

８．３５　（ＩＨ，ｓ）。

聚亘輿且 ７β−アミノ−３−［３−アセトアミド−２−（２−ア
セトキシエチル）−１−ビラグリオコメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラード嘩ビス（トリフルオロ酢酸
）塩。

ＩＲ（スジョール）　　：　　１７８０．　１６６０．
　１１９０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、Ｓ　
）　’　１．９５　（３Ｈ９ｓ）、２．２３　（３Ｈ１
ｓ＞、　３．４６　（２Ｈ，ｂｒｓ）、　４．１〜４．
４　（４Ｈ，ｍ）。

５．２０　（２Ｈ，ｍ）、　５．４６　（２Ｈ，ｓ）、
　７．０１　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝３）１ｚ）、　　８．２７　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３
Ｈｚ）、　　１１．１７　　（１１゜製造例１６ ７β−アミノ−３−［３−ホルムアミド−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−１−ビラゾリオコメチルー３−セフ
ェム−４−カルボキシラード・ビス（トリフルオロ酢酸
）塩。

ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　３４００．　１７８０．
　１６８０．　１５８０．　１２００゜１１４０　ａｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、ε）　：　３．７０　（２Ｈ
，ｂｒｓ）、　４．２〜４．７（４Ｈ，ｍ＞、　５．２
３　（２Ｈ，ｍ）、　５．５０　（２Ｈ，ｓ）、　７．
０７（ＩＨ，ｄ、に３Ｈｚ）、　８．３５　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝３Ｈｚ）、　８．５３（ＩＨ，ｓ　） 製造例４と同様にして下記化合物（製造例１７および１
８）を得る。

１産五旦 ７β−アミノ−３−［４−メチル−３−アミノ−２−（
２−ヒドロキシエチル）−１−ピテゾリオコメチルー３
−セフェム−４−カルボキシラード・二塩酸塩。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　ｉ　１．９４　（３Ｈ
，ｓ）、　３．３９　（２８゜ブロード　ｓ）、　　３
．４７−３．７８　　（２Ｈ，ｍ）　　４．０６−４．
４２（２Ｈ，ｍ）、　　５．２１　　（４Ｈ，ブロード
　ｓ）、　　７．８７　　（ｔｕ、ｓ）。

製造例１８ ７β−アミノ−３−［３−アミノ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１−ビラゾリオ］メチルー３−セフェム−
４−カルボキシラード・二塩酸塩。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　３１５０．
　１７８０．　１７１０．　１６４０゜１５８０　ｃｏ
＋−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）　：　３．６０　（２Ｈ
，ｂｒｓ）、　４．１〜４．５　（４Ｈ，ｍ）、　５．
２３　（２Ｈ，ｍ）、　５．３０　（２Ｈ，ｓ）。

５．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３）１ｚ）、　８．０７　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）実施例１と同様にして下記化
合物（実施例１５ないし１８）を得る。

Ｘ凰五卦 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−メ
チル−３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ビラグリオコメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラード（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３１５０．　１７７０．
　１６５０　　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）
　：　１．９４　（３Ｈ，ｓ）、　３．３２　（２１゜
ブロード　ｓ）、　　３．５２−３．６８　　（２８，
ｍ）、　　３．８８　　（３Ｈ。

ｓ）、　　４．１２−４．３９　　（２１，ｍ）、　　
５．１４　　（２Ｈ，ブロードｓ）、　５．１９　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚおよび８Ｈｚ）、　７．３６　（ＩＨ，ｓ）
、　７．８３（ＩＨ，ｓ）、　８．４７　（ＩＨ，ｓ）
、　９．６３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） Ｘ直±旦 ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−ア
セトアミド−２−（２−アセトキシエチル）−１−ビラ
ゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　１７８０．　１６６０．
　１５５０　　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、８　
）　’　１．９６　（３Ｈ９ｓ）、２−２７　（３Ｈ１
ｓ）、　３．２〜３．６　（２Ｈ，＋ａ）、　３．８７
　（３Ｈ，ｓ）、　４．１〜４．５　（４Ｈ，ｍ）、　
５．２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．４３（２
Ｈ，ｓ）、　５．９０　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよ
び５Ｈｚ）。

７．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　７．３３　
（ＩＨ，ｓ）、８．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　
　８．４３　（ＩＨ，ｓ）、　　９．６２　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

叉Ｊｄ１■ ７β−Ｃ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−メチル−
３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラ
ゾリオコメチルー３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジシール）　　：　　３３Ｇ０．　１７６５．
　１６６０．　１６０５　　ａｍ−１罠五輿且 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アセトア
ミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ
］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　３２０Ｇ、　　１７７０
．　１６００　　ａｍ−１１凰孤昶 実施例４と同様にして、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［４−メチル−３−アミノ−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ビラゾリオコメチルー３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　’　　３３００．　１７６５．
　１６６０．　１６０５　　ｃｍ−”ＮＭＲ（Ｄ２０．
／；　）　’　１−９７　（３Ｈ９ｓ）、３．０６およ
び３．３７　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　３．
７３〜３．９３（２８，ｍ）、　３．９８　（３Ｈ，ｓ
）、　４．１９−４．４３　（２Ｈ，ｓ）。

５．０９　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．１９　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．８９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．９６．（
ＩＨ，ｓ）。

７．７１　（ＩＨ，ｓ） 夾直±迎 ７β−Ｃ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミトコ−３−［３−ア
セトアミド−２−（２−アセトキシエチル）−１−ビラ
ゾリオ］メゾルー３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）（１，４６ｇ）のメタノール（７，３戒
）中部濁液に、濃塩酸（０，５１ｍ　）を室温で加える
。混合物を室温で５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チルに水冷攪拌下に加える。生成する無定形固体を真空
乾燥して、これを水（４０ｍａ　）に溶解する。水溶液
をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で攪拌下−３℃ないし０
℃でｐＨ１３に調整し、同温で２時間攪拌する。水溶液
をＩＮ塩酸でｐＨ２に調整し、「ダイヤイオンＨＰ−２
０Ｊをイ吏用するカラムクロマトグラフィーに付し、１
０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。目的化
合物を含む画分を合わせ、濃縮してイソプロピルアルコ
ールを留去し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［３−アセトアミド−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピラゾリオ］メチルー３−セフェム
−４−カルボキシラード（シン異性体）　、　（１５９
ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１６０℃（分解） ＩＲ（ヌジジール）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６００　　ａｍ″″ＩＮＭＲ（Ｄ２０．８　）　’
　２．２６　（３Ｈ，ｓ）、　３−１０　（ＩＨ９ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　３．４７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ
ｚ）、　３．８〜４．１（４Ｈ，ｍ）、　　３．９５　
（３Ｈ，ｓ）、　　５．２０　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．３２　（２Ｈ，ｓ）、　　５．
７７　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：３Ｈｚ
＞、　　６．９４　（ＬＨ。

ｓ）、　　８．１６　（ＩＨ，ｄＪ＝３Ｈｚ）実施例６
と同様にして下記化合物（実施例２１および２２）を得
る。

実施例２１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［４−メチル−
３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラ
ゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００．　１７６５．
　１６６０．　１６０５　　ａｍ−１犬亙五召 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アセトア
ミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ
］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６００　　ａｍ−１実施例８と同様にして下記化合
物（実施例２３ないし２７）を得る。

実施例２３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミノ−
２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ］メチ
ルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン異性体
）。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６４０　　ａｍ−’Ｘｌ！ム ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−３−［
３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラ
ゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジ３−ル）　　：　　３３００．　１７６０．
　１６６０　　ａｍ　　−１哀五±舒 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミノ−
２−（２−カルバモイル才キシェチル）−１−ビラゾリ
オ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シ
ン異性体）。

ＩＲ（スジタール）　　：　　３２００−３３００．　
１７６０．　１７１０゜１６５０　ｃｍ−’ 哀直孤遷 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミトコ−３−［４−メチル−
３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラ
ゾリオ］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード
（シン異性体）。

ＩＲ（スジシール）　　’　　３３００．　１７６５．
　１６６０．　１６０５　　ｃｍ−’実施例２７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アセトア
ミド−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビラゾリオ
］メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）。

ＩＲ（Ｘジａ−ル）　　：　　３２００．　１７７０．
　１６００　　ａｍ″″１詩許出願人　藤沢薬品工業株
式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２は適当な置換基を１個以上有していてもよい低級
   アルキル基、 Ｒ＾３はＣＯＯ＾■基、カルボキシ基または保護された
   カルボキシ基、 Ｒ＾４はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護され
   たヒドロキシ（低級）アルキル基、 Ｒ＾５はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ＾６は
   水素または低級アルキル基、 Ｘ＾■は陰イオン、および ｎは０または１を意味する。 ただし、 （ｉ）Ｒ＾３がＣＯＯ＾■基である場合は、ｎは０であ
   り、（ｉｉ）Ｒ＾３がカルボキシ基または保護されたカ
   ルボキシ基である場合は、ｎは１である。］ で示されるセフェム化合物およびその塩類。 ２）Ｒ＾１がアミノ基、アル（低級）アルキルアミノ基
   または低級アルカノイルアミノ基、 Ｒ＾２がハロゲンを１ないし３個有していてもよい低級
   アルキル基、 Ｒ＾３がＣＯＯ＾■基、カルボキシ基またはアル（低級
   ）アルコキシカルボニル基、 Ｒ＾４がヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルカノ
   イルオキシ（低級）アルキル基またはカルバモイルオキ
   シ（低級）アルキル基、および Ｒ＾５がアミノ基または低級アルカノイルアミノ基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＾１がアミノ基、および Ｒ＾３がＣＯＯ＾■基またはカルボキシ基である特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＾２が低級アルキル基またはジハロ（低級）アル
   キル基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５）Ｒ＾２がメチル基またはジフルオロメチル基、Ｒ＾
   ４が２−ヒドロキシエチル基、２−ホルミルオキシエチ
   ル基、 ２−アセトキシエチル基または２−カルバモイルオキシ
   エチル基、 Ｒ＾５がアミノ基、ホルムアミド基またはアセトアミド
   基、および、 Ｒ＾６が水素またはメチル基である特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ６）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［３−アミ
   ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピラゾリオ］
   メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異
   性体）またはその硫酸塩である特許請求の範囲第５項記
   載の化合物。 ７）ｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ＾■およ
   びｎはそれぞれ特許請求の範囲第１項における意味と同
   じ意味） で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
   誘導体またはその塩類を、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ特許請求の範囲
   第１項における意味と同じ意味） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基における反
   応性誘導体またはその塩類と反応させるか、 ｉｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾１＿
   ａは保護されたアミノ基を意味する。） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾１＿ａにおけ
   るアミノ保護基の脱離反応に付して、一般式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得るか、ｉｉｉ）一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ前と同じ意味で
   あり、 Ｒ＾３＿ａはカルボキシ基または保護されたカルボキシ
   基、およびＹは脱離基を意味する。） で示される化合物またはその塩類を、一般式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６はそれぞれ前と同
   じ意味） で示される化合物またはその塩類と反応させるｉｖ）一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾３＿
   ｂは保護されたカルボキシ基を意味する。） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾３＿ｂにおけ
   るカルボキシ保護基の脱離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾３＿
   ｃはＣＯＯ＾■基またはカルボキシ基を意味する。）で
   示される化合物またはその塩類を得るか、ｖ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿
   ａは保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基を意味す
   る。］ で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾４＿ａにおけ
   るヒドロキシ保護基の脱離反応に付して、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾４＿
   ｂはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する。］で示
   される化合物またはその塩類を得るか、または、 ｖｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ＾５＿
   ａは保護されたアミノ基を意味する。） で示される化合物またはその塩類を、Ｒ＾５＿ａにおけ
   るアミノ保護基の脱離反応に付して、一般式：▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｘ
   ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることにより、一
   般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ
   ＾６、Ｘ＾■およびｎはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
   る新規セフェム化合物の製造法。 ８）特許請求の範囲第１項記載のセフェム化合物または
   その塩類を有効成分として含有する抗菌剤。