JPH03291286A - 新規セフェム化合物およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

「産業上の利用分野」 ［＋］ 〔式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミ７基、 Ｒ２はアシルオキシにより置換された低級アルキル基ま
たは適当な置換基を有していてもよいジオ牛ソールによ
り置換された低級アルキル基、Ｒ３はカルボキシ基また
は保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する〕 目的化合物［１コについては下記の点に留意することが
必要である。すなわち、目的化合物［１］にはシン異性
体、アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれる。シ
ン異性体とは、式：（式中、Ｒ１およびＲ１は前と同じ
意味）で示される部分Ｎ４造を有する一つの幾何異性体
を意味し、アンチ異性体とは、式： ％式％ ） （式中、Ｒ１およびＲ１は前と同じ意味）。 この発明のセフェム化合物Ｎ］は、下記反応式で示され
る製造法によって製造することができる。 （式中、Ｒ′およびＲ１は前と同し意味）で示される部
分構造を有する別の幾何異性体を意味し、そのような幾
何異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲
内に包含される。 この明細書においては、これらの幾何異性体およびそれ
らの混合物の部分構造は便宜上下記式でＪ ［１１］ もしくはアミノ基Ｉこおける その反応性誘導体 またはその塩類 ＋ −Ｒ２ ［１１１］ もしくはカルボキシ基における その反応性誘導体またはその塩類 ↓ Ｎ　　ｂ］ またはその塩類 製造法２ ［＋］ またはその塩類 ＮＣコ またはその塩類 ［１ａ］ またはその塩類 ［１ｄ］ またはその塩類 Ｅ式中、Ｒ＋　　Ｒ冨およびＲ３はそれぞれ前と同じ意
味であり、 ＲＬは保護されたアミ７基 ＲＬはアミノ基 Ｒ

【は保護されたカルボキシ基 Ｒ′ｂはカルボキシ基をそれぞれ意味する］この明細書
の以上および以下の記載において、この発明の範囲内に
包含される種々の定義の好適な例および説明を以下詳細
に説明する。 低級の語は、特にことわらない限り、】ないし６個の炭
素原子を有する基を含むものとして用いる。 好適な「低級アルキル、基」としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような直鎖アルキル
基または分枝鎖アルキル基が挙げられる。 「保護されたアミノ基」の好適な「アミノ保護基」とし
ては後記アシル基、例えばベンジリデン、ヒドロ牛ジベ
ンジリデン等の置換されたまたは非置換アル（低級）ア
ルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチル等のモノまたはジまたはトリフェニル
（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、
等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイル等の低級ア
ルカノイル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロア
セチル等のモノ（またはジマタはトリ）ハロ（低級）ア
ルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどの低
級アルコキシカルボニル基、カルノくモイル基、例えば
ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基
、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等の
アル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシカルボ
ニル、ナフチルオ牛ジカルボニル等のアリールオキシカ
ルボニル基、例えばフェノ牛ジアセチル、フェノキシプ
ロピオニル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル基
、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ牛
シロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル、フエネチルオ牛ジカルボニル、
Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。 「アシルオキシにより置換された低級アルキル基」にお
ける好適な「アシルオキシ」としては例えばホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ヘキサノ
イルオキシ、ピバロイルオキシ等の低級アルカノイルオ
キシ、例えばクロロアセチルオキシ、トリフルオロアセ
チルオキシなどのモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルカノイルオキシ、例えばメトキシカルボニルオ
キシ、エトキシカルボニルオキシ、第三級ブトキシカル
ボニルオキシ、第三級ペンチルオキンカルボニルオキシ
、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等の低級アルコ牛ジ
カルボニルオキ７等が挙げられる。 好適な「保護されたカルボキン基」としては、エステル
化されたカルボキン基が挙げられ、そのエステル化され
たカルボキン基のエステル部分の具体例としては、例え
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル
、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シク
ロプロピルエステル等の低級アルキルエステル、例えば
、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ牛ソールー４
−イルメチルエステル等の５−（低級）アルキル−２−
オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル（低級）アル
牛ルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、１−アセト牛ジエチルエステル、１−プロピオニ
ルオキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチ
ルエステル、ヘキサノイルオ牛ジメチルエステル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例え
ば２−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニ
ル（低級）アルキルエステル、または例えば２−ヨード
エチルエステル、２，２．２−）リクロロエチルエステ
ル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）ア
ルキルエステル、；例えばビニルエステル、アリルエス
テル等の低級アルケニルエステル；例エバエチニルエス
テル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル
；例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエス
テル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス
（３−メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジ
メトキンベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−
ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換基を有
していてもよいアル（低級）アルキルエステル；例えば
フェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリ
ルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル等
のようなものが挙げられる。 「適当な置換基を有していてもよいジオキソールにより
置換された低級アルキル基」における適当な置換基とし
ては、例えば低級アルキル、オキソ基等が挙げられる。 目的化合物［１］の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩、特に慣用される非毒性塩が含まれ、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
のような金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、Ｎ、　Ｎ　　−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩機塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸塩、例えばぎ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩が挙げられる。 目的化合物［ｒ］　（７）製造法を以下詳細に説明する
。 製造法１ 目的化合物［１］またはその塩類は、化合物［ＩＴ］　
もしくはアミ７基におけるその反応性誘導体またはその
塩類を、化合物［１［１］　もしくはカルボキシ基にお
けるその反応性誘導体またはその塩類と反応させること
により製造することができる。 化合物［ｎ］のアミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、化合物［１１］とアルデヒド、ケトン等のよう
なカルボニル化合物との反応によって生成するシッフの
塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体：化合物
［１１］とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−（）リメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチ
ルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によっ
て生成するシリル誘導体；化合物［１１］と三塩化端ま
たはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げ
られる。 化合物［１１］およびその反応性誘導体の好適な塩類に
ついては、化合物Ｎｌについて例示したものを参照すれ
ばよい。 化合物［Ｉ１１］のカルボキシ基における好適な反応性
誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミ
ド、活性化エステル等が挙げられる。 反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド
：例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐
酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐
酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例え
ばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、イン酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、
インペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等の
脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カル
ボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、またはテトラゾールとの活性化アミ
ド：または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステ
ル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエ
ステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチル
チオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、
ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル、等の
活性化エステルまたはＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール等のＮ−
ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これら
の反応性誘導体は使用すべき化合物［ＩＩＩ］の種類に
応じてそれらの中から任意に選択することができる。 化合物［１１１］およびその反応性誘導体の好適な塩類
としては、化合物［＋］について例示したものを参照す
ればよい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル％ＮｌＮ−ジメチルホルムアミド
、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機
溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶
媒は水との混合物として使用してもよい。 この反応において化合物［Ｉ［１］を遊離の形またはそ
の塩類の形で使用する場合には、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキ
シルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎｏ−モル
ホリノエチルカルボジイミド：Ｎ−シクロヘキンルーＮ
’　−（４−ジエチルアミノンクロヘキシル）カルボジ
イミド；Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
　−ジイソプロピルカルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’
　−（３−ジメチルアミノブロビル）カルボジイミド；
Ｎ。 Ｎｏ　−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）
；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：
ジフェニルケテンーＮ−シクロヘキシルイミン：エトキ
シアセチレン：１−アルコキシ−１−クロロエチレン；
亜燐酸トリアルキル；ポリ燐゛酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）：三塩化端；塩化チオニル；
塩化オキサリル；例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸
インプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニル
ホスフィン；２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソオ
キサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）インオキサシリウムヒドロ牛／ド・分子内塩；１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製される
いわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用の縮合剤の
存在下に反応を行うのが好ましい。 反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アル
キルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に反応を行っても
よい。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 製造法２ 目的化合物［１ｂ］またはその塩類は、化合物［１ａ］
またはその塩類を、カルボキシ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造することができる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法により
行うことができる。 加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウ
ム、カルシウム等のアルカリ土金属、それらの水酸化物
または炭酸塩または炭酸水素塩、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリ
ン％１１５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−
エン、］、］４−ジアザビシクロ２．２．２］オクタン
、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７
−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる
。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオ７酸％
）！／クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等
の無機酸が挙げられる。 例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハ
ロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばア
ニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行
うのが好ましい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロプランのような
溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中
でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶
媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 この脱離反応に適用されうる還元法としては化学的還元
および接触還元が挙げられる。 化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えばスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。 接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸！くリウム、パラジウム−炭酸バリウ
ム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、う不一ニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コ
バルト、う不一コバルト等のコバルト触媒、例えば還元
鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウ
ルマン銅等の銅触媒等のような常用のものである。 還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中
で行われる。 さらに、化学的還元に使用される上記酸が液状である場
合にはそれらも溶媒として使用することができる。さら
に、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記溶
媒のほか、ジエチルエーテル、ジオ牛サン、テトラヒド
ロプラン等のような慣用の溶媒またはそれらの混合物が
挙げられる。 この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。 製造法３ 目的化合物［ｒｄ］またはその塩類は、化合物［ＩＣ］
またはその塩類を、アミノ保護基の脱離反応に付するこ
とにより製造することができる。 この反応は加水分解等のような常法ｊこ従って行うこと
ができる。 加水分解は塩基、または酸（ルイス酸も含む）の存在下
に行うのが好ましい。 好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
たは炭酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ビンリン、ＩＩ　５−
ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、ｌ、８−
ジアザビンクロ［５，４，０３ウンデク−７−エン等の
ような無機塩基および有機塩基が挙げられる。 好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等の
無機酸が挙げられる。 例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ
酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばアニ
ソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行う
のが好ましい。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような
溶媒中、またはそれらの混合物中で行われるが、反応に
悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒
中でも反応を行うことができる。液状の塩基または酸も
溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。 原料化合物の製造法は、例えば後記の製造例を参照すれ
ばよい。 「発明の効果」 この発明の新規セフェム化合物およびその塩類は、抗菌
剤として、とりわけ経口用として有用である。 「実施例」 以下、製造例および実施例に従ってこの発明をさらに詳
細に説明する。 製造例１ 水素化ナトリウム（３８３１ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（８曽ｌ）中温濁液に、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド（１，６３ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、
混合物を２０分間撹拌する。５℃に冷却後、ピバル酸ヨ
ードメチルエステル（２゜９１ｇ）を除々に加え、混合
物を１．６時間室温で撹拌する。混合物を冷水および酢
酸エチルとの混合物中に注ぎ、ＩＮ塩酸でｐＨ６に調整
する。有機層を分取し、水および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの混液（１
：３）で溶出し、Ｎ−ピバロイルオキシメトキシフタル
イミド（２，０１ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ３−ル）　　：１７８５．　１７２５．　１
６１０　　　ｃ−−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：１．２
４（９Ｈ１ｓ）、５．７２　（２Ｈ９ｓ）、７．７−７
、９（４Ｈ，＊） 製造例２ Ｎ−ピバロイルオキシメトキシフタルイミド（１，５３
ｇ）のテトラヒドロフラン（Ｉ　ＯｓＦ）溶液に、ヒド
ラジン・ｌ水和物を加え、室温で４０分間撹拌する。不
溶性物質を濾別し、濾液に２−　（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（２，０７ｇ
）を加える。混合物を室温で１４時間撹拌し、溶媒を留
去し乾固する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーに付し、４％メタノールのクロロホルム
中溶液で溶出し、２−　（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ピバロイルオキシメトキシイミノ
酢酸（シン異性体）（２，０９ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　　　　：　　３２６０．　１７
２０．　１６１０．　１５２０　　ｃｔａ−’口Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ□Ｄ：１．１３（３１１，ｓ）、　５．５６
（２Ｈ，ｓ）、　６．６９（ＩＨ，ｓ）、　７．２−７
．４（１５８，ｓ）、　８．７０（Ｉｎ、　ｂｒｓ）製
造例３ 水素化ナトリウム（３８３ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２５ｓＤ中中温濁液、Ｎ−ｔニトロキシフ
タルイミド（１，６３ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え
、混合物を２０分間撹拌する。 ５℃に冷却１．４−ブロモメチル−５−メチル−１，３
−ジオキソ−ルー２−オン（２，３２ｇ）を除々に加え
、混合物を室温で１１時間撹拌する。 混合物を冷水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、ＩＮ塩
酸でｐＨ４に調整する。有機層を分取し、水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去する。生成する結晶を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して、Ｎ（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオ牛ソールー４−イル）メトキシフタルイミド（
２，４３ｇ）を白色結晶として得る。 ＩＲ０ジＪ−ル）　　　：　　１８１０．　１７８５．
　１７２５．　１６１０　　ｃｅ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
、、　Ｄ　：　２．１５（３Ｈ，ｓ）、　４．９６（２
Ｈ，ｓ）、　７．７７、９（４Ｈ，ｍ） 製造例４ Ｎ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ー４−イル）メトキンフタルイミド（１゜５１ｇ）のテ
トラヒドロフラン（２５ｍυ溶液に、ヒドラジン・１水
和物（２６２ｍｇ）を加え、室温で１．３時間撹拌する
。不溶物質を濾別し、濾液に２−（２−１−ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（２，０７
ｇ）を加える。 混合物を室温で１．３時間撹拌し、溶媒を留去し乾固す
る。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、５％メタノールのクロロホルム中溶液で溶
出し、２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソ−ルー４−イル）メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
　　（１，４９ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジｚ−６）　　　　　：　　３２７０．　１８
１５．　１７３０．　１６０５．　１５２５゜１４９５
　ａｍ−’ 口Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、δ）：　２．０３（３８，ｇ）
、　４．７１（２Ｂ、ｓ）、　６．６６（ＩＨ，ｓ）、
　７．２−７．４（１５Ｈ，ｓ）、　８．６２（ＩＬ　
ｂｒｓ）製造例５ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（９７９ｍｇ）のＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５鵬ｔ）溶液に、粉末炭酸カ
リウム（２２８ｍｇ）を５℃で加え、混合物を１０分間
撹拌する。この混合物に４−ブロモメチル−５−メチル
−１，３−ジオキソ−ルー２−オン（６９５ｍｇ）を加
え、５℃で３゜６時間撹拌する。混合物を冷水と酢酸エ
チルとの混合物中に注ぎ、ＩＮ塩酸でｐＨ６に調整する
。有機層を分取し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。 残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、７β−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキン−ルー４−イル）メチルエステル（７０７ｍ
ｇ）を得る。 ＩＲＣｌジ１−ｋ）　　　　　：　　３：１００．　１
８２０．　１７８０．　１７２０．　１５２０ａｍ　　
’ １βＭＲ（ＤＭＳＤ−ｄ、δ）：　１，４０（９Ｈ，ｓ
）、　３．５６　ａｎｄ　３．９２（２Ｈ，ＡＢｑ、　
Ｊ＝１７．７　Ｈｚ）、　５．０５−５．１５（３Ｈ，
ｍ）、　５．３７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．３　Ｈｚ）
、　５．５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝９．０　ａｎｄ　４
．８Ｈｚ）、　５．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４．３　
Ｈｚ）、　６．８２（ＩＨ，ｄｄ、　に１４．３　ａｎ
ｄ　１１．３　）１ｚ）、　８．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９．０　Ｈｚ”）製造例６ ７β−第三級プトキシカルポニルアミ／−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オ牛
ンー１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル
（６９９ｍｇ）の塩化メチレン（２，０ｍＦ）とアエン
ール（０，４瀧ｌ）との混合溶液に、トリフルオロ酢酸
（０，８ｍ１）を５℃で加え、混合物を室温で３．１時
間撹拌する。溶媒を減圧下に留去後、残渣をジイソプロ
ピルエーテルで粉砕し、７１−アミノ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチルエステル・
トリフルオロ酢酸塩（６９５＋＋ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　　　　：　　１ｇ１５．　１７
７５．　１７２０．　１６７０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、、Ｊ）：　２．１Ｂ（３Ｈ，ｓ）、　３．
７２　ａｎｄ　４．０４（２Ｈ。 ＾Ｂｑ、　Ｊ＝１７．６　Ｈｚ）、　５．１−５！（２
Ｈ，ｍ）、　５．２２（１）１．ｄ。 Ｊ＝５．０　Ｈｚ）、　５．２９（［、ｄ、Ｊ−５，０
Ｈｚ）、　５．４６（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝］１．２　Ｈｚ）、　５．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
７．２　Ｈｚ）、　６．８９（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ−１７，２ａｎｄ　１１．２　Ｈｚ）実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６３ｍｇ）とオキシ
塩化燐（５５２ｍｇ）とのテトラヒドロフラン（１−５
ｍＦ）中の反応によって調整したビルスマイヤー試薬に
、２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ピバロイルオキ／メトキシイミノ酢酸（シン異性体
）（１，６３ｇ）を−１０℃で加え、混合物を−ＩＯ〜
−５℃で２５分間撹拌スる。７β−アミノ−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル・塩酸塩（１，２９ｇ）をＮ−（トリメチルシリル
）アセトアミド（２，７６ｇ）でテトラヒドロフラン（
１５ｆｆｉｌ）Ｊこ溶解する。この溶液に活性酸溶液を
一１０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌する。混
合物を冷水と酢酸エチルとの混合物中ｊこ注ぎ、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液でｐｉ＋６に調整する。有機層
を分取し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロ
ピルエーテルで粉砕し、７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ピバロイルオキシメ
トキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（シン異
性体）（２，４１ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジｘ−６）　　　　　：　　１７８０．　１７
２５．　１６８０．　１５２５　　ｃｍ−’ＩＲ（Ｄｌ
ｇＳＯ−ｄ□Ｊ）：　１．１５（９■、Ｓ）、　３．５
６　ａｎｄ　３．８５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１７．８
　Ｈｚ）、　５．２４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４１１　Ｈｚ）
。 ５．３０（１［＋、ｄ、Ｊ＝１．１．５　Ｈｚ）、　５
．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７．４　Ｈｚ）５、６７（２
Ｈ，ｓ）、　５．７８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．０　ａ
ｎｄ　４．８　ｆｉｚ）。 ６．７４（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝１７．４　ａｎｄ　１１．
５　Ｈｚ）、　６．８４（ＩＨ，ｓ）６、９４（ＩＩＩ
、　ｓ）、　７．２−７．５（２５Ｈ，ｍ）、　８．９
６＜ＩＨ，ｂｒｓ）。 ９、７２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）Ｘ豊旦１ ７Ｎ−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ピバロイルオキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（シン異性体）（２，４１ｇ）の
塩化メチレン（１２ｌ１ｌ）とアニソール（２，４園ｌ
）との混合溶液に、トリフルオロ酢酸（４、８ｍＤを５
℃で加え、混合物を室温で４．１時間撹拌する。溶媒を
減圧下に留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで
粉砕し、粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥する。粉末を水（１００■ｌ）にｐＨ
５で溶解し、不溶物質を濾別する。濾液゛を「ダイヤイ
オンＨＰ−２０Ｊ　　（商標、三菱化成社製）（１００
口ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに付する。 所望の化合物を１０％イソプロピルアルコール水溶液で
溶出し、凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ピバロイルオキシメトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体）（６０５ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ｊジ３−ル）　　　　：　　１７５０．　１６８
０．　１６０５．　１５２０　　ｃｍ−’ＩＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、δ）：　１．１５（９Ｈ，ｓ）、　３．６８　
ａｎｄ　３．８４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７．６１１ｚ
）、　５．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．３　Ｈｚ）、　
５゜３３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．９　Ｈｚ）、　５．６
０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１７．５　Ｈｚ）。 ５．７１＜２Ｈ，ｓ）、　５．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
８．０　ａｎｄ　４．９　Ｈｚ＞。 ６、２１８（ＩＨ，ｓ）、　９．７５ＣＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝８．０　Ｈｚ）実施例３ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｏ■ｇ）とオキシ
塩化燐（５０３ｍｇ）とのテトラヒドロフラン（１２貢
ｌ）中の反応によって調整したビルスマイヤー試薬に、
２−　（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）　
−２−（５−メチル−２−オ牛ンー１，３−ジオキン−
ルー４−イル）メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１
，４８ｇ）を−１０℃で加え、混合物を−１０〜−５℃
で２０分間撹拌する。７Ｉ−アミノ−３−ビニル−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル・
塩酸塩Ｎ、１７ｇ）をＮ−（トリメチルシリル）アセト
アミド（２，５１ｇ）でテトラヒドロフランぐ１５ｍ１
）に溶解する。この溶液に活性酸溶液を一１０℃で加え
、混合物を０℃で３０分間撹拌する。混合物を冷水と酢
酸エチルとの混合物中に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でｐＨ５に調整する。有機層を分取し、水および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕
し、７−−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソールー４−イル）メトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（シン異性体）（２，２７ｇ）を得る
。 ＩＲ（１ジ１−１ｋ）　　　　　　：　　３２８０．　
　１８１５．　　１７８０．　　１７２５．　　１６７
５゜１５２０　　Ｃ−一寥 口Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ、り：　２．０３（３０，ｓ）、
　３．５７　ａｎｄ　３．８１　（２Ｈ１＾Ｂｑ、　Ｊ
＝１７．６　Ｈｚ）、　４．８５（２Ｈ，ｓ）、　５．
２２（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝４．８Ｈｚ）、　５．２’ｊ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１
．３　）１ｚ）、　５．６３（ＩＨ，ｄ。 Ｊ＝１７．２　Ｈｚ）、　５．７５（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８
．０　ａｎｄ　４．８　Ｈｚ）６．７２（１１，ｄｄ、
Ｊ１７．２　ａｎｄ　ＩＩＪ　Ｈｚ）、　６．８０　（
１８゜ｓ）、　６．９３（ＩＨ，ｓ）、　７．２−７．
５（２５Ｈ，ｍ）、　８．８５（ＩＨ，ｂｒｓ）、　９
．６５（１８，ｄ、　Ｊ＝８．０　Ｈｚ）実施例４ ７ｅ−Ｃ２−（２−トリチルアミ／チアゾール−４−イ
ル）、−２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イル）メトキシイミノアセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル（シン異性体）（２，２６ｇ）の塩化メ
チレン（１１ｓＤと７ニソール（２、３ｍｌ）との混合
物溶成に、トリフルオロ酢酸（４、６ｍ？）を５℃加え
、混合物を室温で３．６時間撹拌する。溶媒を減圧下に
留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕し、粉末
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下に
乾燥する。粉末をｐＨ５で水（８０■υに溶解し、不溶
物質を濾別する。濾液を「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ　
　（５０鵬ｌ）を使用するカラムクロマトグラフィーに
付す。所望の化合物を１０％イソプロピルアルコール水
溶液で溶出し、凍結乾燥して、７Ｊ−［２−（２−アミ
７チアゾールー４−イル）−２−（５−メチル−２−オ
キソ−１゜３−ジオキソ−ルー４−イル）メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（２７５麿ｇ）を得る。 ＩＲ（スジ１−ル）　　　　　：　　３３００．　１ｇ
ｏｓ、　　１７５５．　１６６５．　１６００゜１５３
０　ｃ園１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄｓ、６）＋　　２．１７（３Ｈ，
ｓ）、　　３．３−３．５（２Ｌ−）。 ４．９３（２Ｈ，ｓ）、　４．９３（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１
１．５　Ｈｚ）、　５．０３（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝４．８　Ｈｚ）、　５．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１７．６　Ｈｚ）、　５．５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，
２ａｎｄ　４．８　Ｈｚ）、　６．８０（ＩＨ，ｓ）、
　７．０６（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１７．６　　ａｎｄ　　
１１．５　Ｈｚ）、　　７．２７（２１，ｂｒｓ）、　
　９゜７５（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝８．２　　Ｈｚ）実施例５ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３２ｍｇ）とオキシ
塩化燐（２７６■ｇ）とのテトラヒドロフラン（１０■
Ｉ）中の反応によって調整したビルスマイヤー試薬に、
２−　（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
ー４−イル）メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（８１
２ｍｇ）　　を−１０℃で加え、混合物を−１０〜−５
℃で３０分間撹拌する。７β−アミノ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−オ牛ソ
ー１．３−ジオキン−ルー４−イル）メチルエステル・
トリフルオロ酢酸塩（６７９−ｇ）をＮ−（トリメチル
シリル）アセトアミド（１，９７ｇ）でテトラヒドロフ
ラン（１２ｍｌ）に溶解する。この溶液に活性酸溶液を
一１０℃で加え、混合物を５℃で１．６時間撹拌する。 混合物を冷水と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ、炭酸水
素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６に調整する。有機層を
分取し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をジイソプロピ
ルエーテルで粉砕して、７β−［２−（２）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（５−メチｒレー２
−オキソー１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メトキシ
イミノアセトアミド］　−３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソ−ルー４−イル）メチルエステル（シン異性体）
（１，０２ｇ＞を得る。 ＩＲ（ヌジｉ　−ｋ）　　　　　・　３３００．　１１
１１１５．　１７７５．　１７２０．　１５２０ａｍ−
’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：　２．１？（６１，Ｓ
）、　３．６−４．０（２Ｂ、量）。 ５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０　Ｈｚ）、　５．３７
（１■、　Ｊ＝１１．３　Ｈｚ）。 ５、５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７．８　ａｎｄ　５．０
　Ｈｚ）、　５．７０（１Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝１４．３　
Ｈｚ＞、　６．７７（ＩＨ，ｓ）、　６．８２（ＩＨ，
ｄｄ、　Ｊ＝１４．３ａｎｄ　　１１．３　　Ｈｚ）、
　　７．２−７．４（１５Ｂ、ｍ）、８．８６（ＩＨ，
ｂｒｓ）。 ９、６５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８　Ｈｚ）実施例６ ７β−［２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ牛
ソールー４−イル）メトキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル
−２−オ牛ンー１゜３−ジオキソ−ルー４−イル）メチ
ルエステル（シン異性体）（１，０１ｇ）の塩化メチレ
ン（５ｍυとアニソール（１ｓＤとの混合溶液に、トリ
フルオロ酢酸（２ａ／）を５℃で加え、混合物を室温で
１．７時間撹拌する。 溶媒を減圧下に留去して、残渣をジインプロピルエーテ
ルで粉砕し、粉末を濾取し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄し、減圧下に乾燥する。粉末をシリカゲルを使用す
るカラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノールの
クロロホルム中溶液で溶出し、７β−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１゜３−ジオキソ
−ルー４−イル）メチルエステル（シン異性体）（４３
５ｍｇ）を得る。 ＩＲ（メジ１−ル）　　　　：　　３３００．　１ａｔ
ｏ、　　１７ｇ０．　１７３０．　１６７０゜１６１０
、１５２５　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、δ）：　２．１？　ａｎｄ　
２．１８（６１１１，ｇ）、　３．６１ａｎｄ　３．８
６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７．９　Ｈｚ）、　４．９３
（２Ｌｓ）、　５゜１２　ａｎｄ　５．２３（２Ｈ，＾
Ｂｑ、　Ｊ＝１４．１　Ｈｚ）、　５．２２（ＩＨ，ｄ
。 Ｊ＝４．９１１ｚ）、　５．３８（ＩＨ，ｄＪ＝１１．
３　Ｈｚ）、　５．６７（ＩＨ，ｄ。 Ｊ１７．３　Ｈｚ）、５．１１１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
８．１　ａｎｄ　４．９　Ｈｚ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ＾２はアシルオキシにより置換された低級アルキル基
   または適当な置換基を有していてもよいジオキソールに
   より置換された低級アルキル基、Ｒ＾３はカルボキシ基
   または保護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する〕 で示される新規セフェム化合物およびその塩類。