DE3586670T2

DE3586670T2 - Cephalosporinverbindungen.

Info

Publication number: DE3586670T2
Application number: DE8585401394T
Authority: DE
Inventors: Kunio Atsumi; Shunzo Fukatsu; Ken Nishihata; Kenji Sakagami; Takashi Yoshida
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1984-07-09
Filing date: 1985-07-09
Publication date: 1993-04-15
Anticipated expiration: 2005-07-10
Also published as: EP0168327A3; EP0168327B1; US4791197A; JPS6122088A; DE3586670D1; EP0168327A2; JP2501785B2

Description

Es werden eine neue Cephalosporinverbindung, die nützlich als antibakterieller Wirkstoff ist und durch die allgemeine Formel [I] dargestellt wird
in der R¹ eine Aminogruppe oder eine übliche geschützte Aminogruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe ist; R³ eine (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylgruppe der Formel
oder eine (1-Methylpyridinium-4-yl)-thiomethylgruppe der Formel
bedeutet, sowie ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester dieser Verbindung bereitgestellt.

Zusammenfassende Darstellung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine neue Cephalosporinverbindung und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester dieser Verbindung, die wertvolle antibakterielle Wirkstoffe darstellen. Insbesondere betrifft die Erfindung eine neue Cephalosporinverbindung, die eine α-(subst.-Methylen)-α-aminothiazo- Iylacetylgruppe als Seitenkette in der 7-Position des Cephem-Kerns trägt. Die Erfindung betrifft auch ein pharmazeutisches Präparat, das die neue Cephalosporinverbindung als Wirkstoff enthält.

Hintergrund der Erfindung

Wir, die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben in der japanischen Patentanmeldung Nr. 142558/83 (veröffentlicht als JP-A-34957/85, offengelegt am 22. Februar 1985) offenbart, daß eine Acylgruppe, die ähnlich dem α-(subst.-Methylen)-α-aminothiazolylessigsäurerest oder, genauer gesagt, dem 2-(subst.-Methylen)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäurerest, der als Seitenkette in der 7-Position der neuen erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindung vorliegt, ist, ein wertvolles Mittel für die chemische Modifikation von Penicillinen und Cephalosporinen darstellt. Es werden auch einige ß-Lactamverbindungen, die mit den neuen erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen eng verwandt sind, in den japanischen Patentanmeldungen JP-A-93982/82, JP-A-105993/83 und JP-A-93086/84 sowie in der nachveröffentlichten europäischen Patentanmeldung 84111916.7 (Artikel 54(3) EPÜ) offenbart. Die bekannten Cephalosporinverbindungen, die in diesen früheren Druckschriften offenbart sind, weisen ebenfalls einen α(subst.-Methylen)-α-aminothiazolylessigsäurerest als 7-Acylseitenkette auf, ähnlich den erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen. Die neuen Cephalosporinverbindungen der Erfindung unterscheiden sich von den vorstehend erwähnten bekannten Cephalosporinverbindungen einerseits durch die Art des Substituenten an der α-Methylengruppe der α-(subst.-Methylen)-α-aminothiazolylacetylgruppe in der 7-Position der Cephalosporinstruktur und andererseits durch die spezielle Gruppe in der 3-Position der Cephalosporinstruktur.
Antibiotika der Cephalosporinreihe zeigen bekanntermaßen eine starke und breite Aktivität gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien. Verschiedene Arten halbsynthetischer Cephalosporinverbindungen sind bereits im Handel erhältlich und werden klinisch zur Therapie verschiedener Infektionskrankheiten eingesetzt. Aber nur sehr wenige der halbsynthetischen Cephalosporinverbindungen sind in der Praxis wirksam gegen Bakterienstämme der Gattungen Pseudomonas und Proteus. Diese bekannten Cephalosporinverbindungen sind ferner durch β-Lactamasen, die von einigen resistenten Bakterienstämmen gebildete werden, abbaubar und zeigen nur eine schwache Aktivität gegen einige resistente Bakterienstämme, die nunmehr ein Ziel bei der klinischen Behandlung bakterieller Infektionen sind (vgl.: W.E. Wick, "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", E.H. Flynn, Academic Press, New York, N.Y., 1972, Kapitel 11).
Wir, die Erfinder der vorliegenden Anmeldung, haben nun erfolgreich neue Cephalosporinverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel (I) hergestellt und haben festgestellt, daß diese neuen Cephalosporinverbindungen ein sehr breites antibakterielles Wirkungsspektrum aufweisen, und daß diese Verbindungen nicht nur gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien, sondern auch gegen einige resistente Bakterienstämme hochgradig wirksam sind. Auf diese Weise sind wir zur vorliegenden Erfindung gelangt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Entsprechend einem ersten Aspekt der Erfindung werden eine neue Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel (I)
in der R¹ eine Aminogruppe oder eine übliche geschützte Aminogruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe ist; R³ eine (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylgruppe der Formel
oder eine (1-Methylpyridinium-4-yl)-thiomethylgruppe der Formel
bedeutet, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester dieser Verbindung bereitgestellt.
Die erfindungsgemäße Cephalosporinverbindung umfaßt zwei in Abhängigkeit von der Konfiguration des Substituenten der α-Methylengruppe der 7-Acylseitenkette zwei Isomere (E) und (Z). Die Cephalosporinverbindung der Erfindung umfaßt daher das (E)-Isomer, das (Z)-Isomer und Gemische davon. Im (Z)-Isomer der erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindung nehmen die -CO&sub2;R²-Gruppe (Carboxyl- oder Carboxylatgruppe) und der Amidoteil eine "cis"-Konfiguration an der Doppelbindung (der Methylengruppe) ein, wie in der allgemeinen Formel (I) gezeigt. Im (E)-Isomer der Cephalosporinverbindung nehmen die -CO&sub2;R²-Gruppe und der Amidoteil eine "trans"- Konfiguration an der Doppelbindung (der Methylengruppe) ein.
Nachstehend werden einige der in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke näher definiert.
Der Ausdruck "niedrig" bedeutet, daß die betroffene Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, sofern nichts anderes angegeben ist. Die übliche Amino-Schutzgruppe umfaßt eine Schutzgruppe, die leicht durch saure Hydrolyse entfernt werden kann, z. B. eine Alkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe; eine Acylgruppe, wie eine Formylgruppe und eine Chloracetylgruppe; und eine Tritylgruppe.
Ein durch R² dargestelltes salzbildendes Kation ist ein übliches Metallkation und kann das Kation eines Alkalimetalls, eines Erdalkalimetalls und Ammonium umfassen. Eine durch R² dargestellte Carboxyl-Schutzgruppe ist eine Carboxyl-Schutzgruppe, die üblicherweise für Cephalosporine verwendet wird, und sie kann eine Arylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxyinethylgruppe, eine niedrige Alkylthiomethylgruppe, eine niedrige Alkanoyloxyethylgruppe und dergl. umfassen. Die Gruppe R² kann auch eine metabolisch instabile Gruppe sein, die leicht hydrolysiert und in vivo abgespalten wird, und die z. B. eine niedrige Alkoxycarbonyloxyalkylgruppe, eine niedrige Alkylcarbonyloxyalkylgruppe, eine unsubstituierte oder substituierte (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylgruppe und dergl. umfassen kann.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine neue Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel (Ia) bereitgestellt
in der R¹ eine Aminogruppe, eine Tritylaminogruppe oder eine Trifluoracetylaminogruppe ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe ist; R³ wie vorstehend für Formel (I) definiert ist, und R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Diphenyl-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxymethylgruppe oder eine niedrige Alkanoyloxymethylgruppe, wie eine Pivaloyloxymethylgruppe, ist.
Spezielle Beispiele für die neuen Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) sind:
(A) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephe-m-4carbonsäure, ihr Diphenylmethylester und ihr Pivaloyloxymethylester, (B) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(5methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, ihr Trifluoracetat und ihr Pivaloyloxymethylester,
(c) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2tert.-butoxycarbonylmethylenacetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbons-äure und ihr Diphenylmethylesterchlorid,
(D) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(1methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, ihr Trifluoracetat und ihr Diphenylmethylester.
Die neue erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) läßt sich nach einer der folgenden Methoden hergestellen.

Methode 1:

Bei dieser Methode wird eine Verbindung der Formel (V)
in der R² und R³ wie vorstehend definiert sind, oder ein aminoreaktives Derivat der Verbindung der Formel (V) oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel (VI)
in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, oder mit einem carboxylreaktiven Derivat der Verbindung der Formel (VI) oder einem Salz dieser Verbindung umgesetzt.
Beispiele für aminoreaktive Derivate der Verbindung (V) umfassen Iminoderivate vom Typ einer Schiffschen Base, die durch Reaktion der Verbindung (V) mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd oder einem Keton, erhalten werden können, oder ein Isomer (Tautomer) des Iminoderivats vom Typ eines Enamins; Silylderivate, die durch Reaktion der Verbindung (V) mit einer Silylverbindung, wie Trimethylsilylacetamid, erhalten werden können; oder Derivate, die durch Reaktion der Verbindung (V) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen erhalten werden können.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindungen (V) oder (VI) umfassen durch Zugabe von Säure erhaltene Salze dieser Verbindungen, z. B. Salze der Verbindung (V) oder (VI) mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure; Salze der Verbindung (V) oder (VI) mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; Metallsalze (Carboxylate) der Verbindung (V) oder (VI) mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, oder mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze (Carboxylate) der Verbindung (V) oder (VI); Aminsalze der Verbindung (V) oder (VI) mit organischen Aminen, wie Triethylamin und Dicyclohexylamin.
Beispiele für geeignete carboxylreaktiver Derivate der Verbindung (VI) umfassen Säurehalogenide, Säureamide, Säureanhydride, aktivierte Amide und aktivierte Ester der Verbindung (VI). Insbesondere kann es sich handeln um das Säurechlorid oder das Säurebromid der Verbindung (VI); gemischte Anhydride der Verbindung (VI) mit einer Säure, z. B. mit einer substituierten Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure, mit einem Dialkylester der phosphorigen Säure, mit schwefliger Säure, mit Thioschwefelsäure, mit Schwefelsäure, mit einem Alkylcarbonat, wie Methylcarbonat und Ethylcarbonat, mit einer aliphatischen Carbonsäure, wie Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, 2-Ethylessigsäure und Trichloressigsäure, oder mit einer aromatischen Carbonsäure, wie Benzoesäure; ein symmetrisches Anhydrid der Verbindung (VI); ein aktiviertes Amid der Verbindung (VI), gebildet mit Imidazol, einem 4substituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester der Verbindung (VI), wie ein Cyanomethylester, ein Methoxymethylester, ein Dimethyliminomethylester, ein Vinylester, ein Propargylester, ein p-Nitrophenylester, ein 2,4-Dinitrophenylester, ein Trichlorphenylester, ein Pentachlorphenylester, ein Mesylphenylester, ein Phenylazophenylester, ein Phenylthioester, ein p-Nitrophenylthioester, ein p-Cresylthioester, ein Carboxymethylthioester, ein Pyranylester, ein Pyridylester, ein Piperidylester oder ein 8-Chinolylthioester; ein Ester der Verbindung (VI), gebildet mit einer N-Hydroxylverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol.
Diese reaktiven Derivate der Verbindung (V) können je nach der zu verwendenden Verbindung (VI) in geeigneter Weise ausgewählt werden.
Die Reaktion der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) kann normalerweise in einem üblichen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, das keine nachteilige Wirkung auf den Reaktionsfortschritt ausübt, durchgeführt werden. Diese Lösungsmittel können als Gemisch mit Wasser verwendet werden.
In dem Fall, in dem die Verbindung (VI) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes verwendet wird, führt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch. Beispiele für solche Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'morpholinoethylcarbodiimid; N-Gyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid; N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N- Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid; N,N'-Carbonylbis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Phosphorsäuretrialkylester; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid; Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; 2- Ethyl-7-hydroxybenzoisoxazolium-Salz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)-isoxazoliumhydroxid (intramolekulares Salz); 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6chlor-lH-benzotriazol; Vilsmeier-Reagenz, hergestellt durch Reaktion von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen und Phosphoroxychlorid.
Die der Methode 1 entsprechende Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base durchgeführt werden. Beispiele für diese anorganischen oder organischen Basen sind Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate, wie Calciumcarbonat, Trialkylamine mit niedrigen Alkylgruppen, wie Trimethylamin oder Triethylamin, Pyridin, N-Alkylmorpholin mit einer niedrigen Alkylgruppe, N,N-Dialkylbenzylamin mit niedrigen Alkylgruppen.
Die Temperatur, bei der die vorstehende Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Sie kann üblicherweise unter Kühlung oder unter Erhitzen durchgeführt werden.

Methode 2:

Nach dieser Methode wird eine Verbindung der Formel (I), in der R³ eine (1-Methylpyridinium-4-yl)-thiomethylgruppe ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit N-Methylpyridothion hergestellt.
Soweit man die vorstehende Reaktion zur Umwandlung der -CH&sub2;Cl- Gruppe in der 3-Position der Cephem-Kerns der Verbindung (VII) allein betrachtet, so ist diese Reaktion an sich bekannt, und sie entspricht im wesentlichen den Reaktionen, die in vielen Druckschriften des Stands der Technik und in mehreren Patentveröffentlichungen offenbart sind (vgl.: F.H. Flynn; Cephalosporins and Penicillins, Kapitel 4, Bd. 5, S. 151 (1972); Japanische Patentveröffentlichungen Nr. 17936/64, 26972/64, 11283/68). Die Reaktion kann in der gleichen oder in einer ähnlichen Weise wie die Reaktionen nach dem Stand der Technik durchgeführt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, das weder mit Wasser noch mit dem verwendeten Ausgangsmaterial reagiert, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Aceton, einem niedrigen Alkohol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran, allein oder als Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit können je nach der Art der Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Lösungsmittel variieren. Im allgemeinen kann die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 100ºC gewählt werden, und die Reaktionszeit kann einige Stunden bis einige Tagen betragen. Die Reaktion kann bei einem neutralen pH-Wert oder einem in diesem Bereich liegenden Wert durchgeführt werden, normalerweise bei einem pH-Wert von 2 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8. Die Reaktion kann glatt in Gegenwart eines grenzflächenaktiven quartären Ammoniumsalzes, wie Trimethylbenzylammoniumbromid, Triethylbenzylammoniumbromid und Triethylbenzylammoniumhydroxid im Reaktionssystem ablaufen. Ein vorteilhaftes Ergebnis kann erzielt werden, wenn die Reaktion unter einem Strom eines nichtreaktiven Gases, wie Stickstoff, durchgeführt wird, um eine Luftoxidation im Reaktionsgemisch zu verhindern.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), die nach irgendeiner der vorstehenden Reaktionen hergestellt wurde, kann, gegebenenfalls, anschließend einem oder mehreren weiteren üblichen Schritten zur Entfernung der verbliebenen Carboxyl-Schutzgruppe und/oder der verbliebenen Amino-Schutzgruppe, und/oder einem oder mehreren weiteren üblichen Schritten zur Umwandlung der Carboxylgruppe(n) der Verbindung (I) in eine metabolisch instabile, nicht-toxische Estergruppe (Carboxylatgruppe) unterworfen werden. Die Methode zur Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe und/oder der Amino-Schutzgruppe kann in geeigneter Weise entsprechend der Beschaffenheit der zu entfernenden Schutzgruppen gewählt werden.
Die Amino-Schutzgruppe kann von der Produktverbindung (I) durch eine übliche Technik zur Entfernung einer Schutzgruppe entfernt werden, z. B. durch Hydrolyse oder Reduktion. Für eine Verbindung, die eine Acylgruppe als zu entfernende Amino-Schutzgruppe trägt, besteht ein geeignetes Verfahren darin, die Verbindung einer Reaktion mit einem Iminohalogenierungsmittel und dann mit einem Iminoveretherungsmittel zu unterwerfen und gegebenenfalls anschließend eine Hydrolyse durchzuführen. Eine saure Hydrolyse ist eine der üblichen Methoden zur Entfernung der Amino-Schutzgruppe. Sie eignet sich zur Entfernung von Gruppen, wie einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Formylgruppe und einer Tritylgruppe. Für diese Hydrolyse eignen sich Säuren, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und andere organische und anorganische Säuren, und vorzugsweise werden Ameisensäure, Trifluoressigsäure und Salzsäure, die eine einfache Nachbehandlung des Reaktionsgemisches ermöglichen, verwendet. Diese zur Hydrolyse verwendeten Säuren werden in geeigneter Weise je nach der Beschaffenheit der zu entfernenden Amino-Schutzgruppe ausgewählt. Die Hydrolysereaktion kann entweder ohne jegliches Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel, durchgeführt werden. Wenn zur sauren Hydrolyse Trifluoressigsäure verwendet wird, dann kann die Reaktion in geeigneter Weise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.
Die Carboxyl-Schutzgruppe kann ebenfalls auf übliche Weise entfernt werden, z. B. durch Hydrolyse oder Reduktion. Die saure Hydrolyse ist eine der üblichen Methoden zur Entfernung von Schutzgruppen, die vorteilhafterweise zur Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe von der Art einer Silylgruppe und einer Diphenylmethylgruppe angewandt werden können.
Die Umwandlung der Carboxylgruppe in eine metabolisch instabile Estergruppe kann nach einer üblichen Methode durchgeführt werden, die in der Umsetzung eines Metallsalzes der entsprechenden Carbonsäure mit einem Alkylhalogenid, wie einem Pivaloyloxymethylhalogenid, z. B. Pivaloyloxymethylchlorid, in einem Lösungsmittel besteht.
Die α-(subst.-Methylen)-α-aminothiazolylessigsäure mit Methylengruppe der Formel (VI), die als Ausgangsmaterial in der vorstehenden Reaktion zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wird, kann durch ein Syntheseverfahren hergestellt werden, über das die Erfinder bereits berichtet haben und das die Umsetzung einer Aminothiazo- Iylketosäure mit einem entsprechenden Phosphoran in einer Wittig-Reaktion beinhaltet, um das Reaktionsprodukt als ein Gemisch des (E)-Isomers und des (Z)-Isomers zu bilden. Aus dem Gemisch der beiden Isomeren können das reine (E)-Isomer und das reine (Z)-Isomer isoliert werden.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) umfassen übliche nicht-toxische Salze, z. B. Salze mit einem Alkalimetall, wie Natrium und Kalium; Salze mit einem Erdalkalimetall wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin; Salze mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Nethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ameisensäure und Toluolsulfonsäure; Salze mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; Salze mit einer Aminosäure, wie Arginin, Asparaginsäure und Glutaminsäure.
Alle Verbindungen der Erfindung sind neue Verbindungen. Minimale Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) einiger der neuen Verbindungen bezogen auf das Wachstum von Bakterien, wurden nach der Agar-Verdünnungsmethode bestimmt und sind in nachstehender Tabelle 1 aufgeführt. Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, weisen alle getesteten Verbindungen der Erfindung eine starke antibakterielle Aktivität und ein breites antibakterielles Spektrum auf, was zeigt, daß die neuen Verbindungen der Erfindung als antibakterielle Wirkstoffe nützlich sind. Tabelle 1 Untersuchter Mikroorganismus MHK-Wert Verbindung aus Bsp. 2 aus Bsp. 7 aus Bsp. 10 Staphylococcus aureus Escherichia coli Klebsiella pneunoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus rettgeri Salmonella typhimurium Serratiamarcescens Pseudomonas aeruginosa
Die Verbindungen, auf die in der vorstehenden Tabelle 1 Bezug genommen wird, sind die Verbindung von Beispiel 2, nämlich 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiad-iazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat (Z-Isomer), die Verbindung von Beispiel 7, nämlich 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cep-hem4-carbonsäure-trifluoracetat (Z-Isomer) und die Verbindung von Beispiel 10, nämlich 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(1methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluorace-tat (E-Isomer).
Die neue erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein pharmazeutisch verträglicher Ester dieser Verbindung können durch Mischen mit einem pharmazeutisch geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Medium zu einem pharmazeutischen Präparat formuliert werden, das dem Menschen zur Therapie einer bakteriellen Infektion verabreicht werden kann.
Entsprechend einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit ein pharmazeutisches Präparat, und zwar insbesondere ein antibakterielles Präparat, bereitgestellt, das als Wirkstoff eine Verbindung der vorstehend definierten Formeln (I) oder (Ia) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester dieser Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger für den Wirkstoff enthält.
Der pharmazeutisch geeignete Träger, der mit der Wirkstoff-Verbindung gemischt wird, kann ein üblicher fester oder flüssiger, organischer oder anorganischer Träger sein, der in geeigneter Weise gewählt werden kann, abhängig davon, ob die zubereitete pharmazeutische Formulierung oral oder nicht-oral verabreicht oder äußerlich aufgebracht werden soll. Das pharmazeutische Präparat der Erfindung kann eine beliebige übliche Zubereitungsform, wie Kapseln, Tabletten, mit Zucker überzogene Pillen, Salben, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, aufweisen. Andere übliche Zusätze, einschließlich Adjuvanzien, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren und Pufferlösungen, können dem pharmazeutischen Präparat der Erfindung, das die Verbindung (I) als Wirkstoff enthält, ebenfalls einverleibt werden.
Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Bezugsbeispiele 1-2 und die Beispiele 1-10 erläutert. Die Beispiele 1-10 erläutern Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporinverbindungen und Zwischenprodukte der Erfindung, und die Bezugsbeispiele erläutern Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung verwendet werden.

Bezugsbeispiel 1

Herstellung von 2-tert.-Butoxycarbonylmethylen-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureallylester (Z- und E-Isomer):
In den vor- und nachstehend angegebenen Formeln bedeutet Tri eine Tritylgruppe und But eine tert.-Butylgruppe.
2-Oxo-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureallylester (900 mg) wurde in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. Dazu wurden tert.- Butoxycabonylmethylentriphenylphosphoran (827 mg) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Das Konzentrat wurde in ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen und auf diese Weise mit dem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gewaschen. Die organische Lösungsmittelphase wurde aus dem erhaltenen Gemisch abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wurde chromatographisch an einer mit Silicagel (Wako-Gel C-200) (60 g) gepackten Säule gereinigt. Z- und E-Isomer des 2-tert. -Butoxycarbonylmethylen-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureallylesters wurden auf diese Weise voneinander getrennt. Das Z-Isomer wurde in einer Ausbeute von 743 mg erhalten und zeigte das folgende NMR-Spektrum:
NMR (80 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,48 (9H, s); 4,80 (2H, bd); 5,15-5,45 (2H, m);
5,70-6,20 (1H, m); 6,40 (1H, s); 6,50 (1H, s);
6,65 (1H, bs); 7,3 (15H, s).
Das E-Isomer wurde in einer Ausbeute von 51 mg erhalten und zeigte das folgende NMR-Spektrum:
NMR (80 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,46 (9H, s); 4,70 (2H, bd); 5,2-5,4 (2H, m);
5,7-6,2 (1H, m) 6,50 (1H, bs) 6,75 (1H, s)
6,85 (1H, s); 7,3 (15H, bs).

Bezugsbeispiel 2

Herstellung von 2-tert.-Butoxycarbonylmethylen-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (Z-Isomer)
2-tert. -Butoxycarbonylmethylen-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäureallylester (Z-Isomer) (361 mg) wurden in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Dazu wurden unter Eiskühlung Triphenylphosphin (30 mg) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (30 mg) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann mit einer Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (120 mg) in Ethylacetat (5 ml) versetzt und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis Kristalle ausfielen. Zu dem gesamten Gemisch wurde Isopropylether (50 ml) gegeben, und das Gemisch wurde filtriert, um den Niederschlag abzutrennen, der dann in Ethylacetat aufgenommen wurde. Die erhaltene Ethylacetat-Lösung wurde mit Eis gekühlt und mit 5%-iger wäßriger HCl auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 2-tert. -Butoxycarbonylmethylen-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (Z-Isomer) (290 mg).
NMR (80 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,41 (9H, s); 6,49 (1H, s); 6,56 (1H, s)
7,3 (16H, bs).

Beispiel 1

Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester
2-tert.-Butoxycarbonylmethylen-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (Z-Isomer) (92 mg) und 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (204 mg) wurden in Methylenchlorid (5 ml) unter einem Argonstrom gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf -30ºC gekühlt und mit Pyridin (0,12 ml) versetzt. Ferner wurde die Lösung bei -30ºC tropfenweise mit Phosphoroxychlorid (0,052 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur (-30ºC) und 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) gegossen, und auf diese Weise wurde die das Reaktionsprodukt enthaltende organische Phase mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und chromatographisch an einer mit Silikagel (Wako-Gel C-200) gepackten Säule gereinigt, wobei als Laufmittel ein Lösungsmittelsystem aus Toluol- Ethylacetat verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-(5--me thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuredipheny-lmethylester (75 mg).
NMR (90 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,57 (9H, s) 2,77 (3H, s); 3,72 (2H, bs)
4,25, 4,60 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,12 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,08 (1H, d.d, J = 6,0 Hz, J = 8,2 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,62 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,40 (16H, m)

Beispiel 2

Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylenacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo-nsäu retrifluoracetat (Z-Isomer)
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylenacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester (Z-Isomer) (60 mg) wurde in Anisol (0,5 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit Eis gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde in Iospropylether (50 ml) gegossen, wobei die Titelverbindung ausfiel. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Man erhielt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluorace-tat (Z-Isomer) (20 mg) als Pulver.
NMR (90 MHz, δ, ppm, DMSO-d&sub6;):
2,66 (3H, s), 3,50, 3,80 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,15, 4,56 (2H, ABq, J = 14,4), 5,14 (1H, d,
J = 5,4 Hz), 5,72 (1H, d.d, J = 5,4 Hz, J = 8,0 Hz),
6,30 (1H, s), 6,63 (1H, s), 9,28 (1H, d, J = 8,0 Hz)

Beispiel 3

Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester (Z-Isomer)
7-Amino-3-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurepivaloyloxymethylester als Ausgangsmaterial wurde in derselben Weise behandelt wie in Beispiel 1. Man erhielt die Titelverbindung 7-[2(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylen-acetamido-]-3 (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurepivaloyloxymethylester (Z-Isomer).
NMR (90 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,20 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,72 (3H, s),
3,70 (2H, bs), 4,15, 4,64 (2H, ABq, J = 14,5 Hz),
5,05 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,90 (3H, m), 6,58 (1H,
s), 5,62 (1H, s), 7,30 (15H, s)

Beispiel 4

Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo-nsäurepivaloyloxymethylester-trifluoracetat (Z-Isomer)
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylenacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurepivaloyloxymethylester (Z-Isomer) (30 mg) als Ausgangsmaterial wurde in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 2. Man erhielt die Titelverbindung 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurepivaloyloxymethylester-trifluoracetat (Z-Isomer) (5 mg).
IR (Nujol): 1980 cm&supmin;¹
NMR (90 MHz, δ, ppm, DMSO-d&sub6;):
1,05 (9H, s) , 2,60 (3H, s), 3,62 (2H, bs)
4,05 , 4,45 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,10 (1H,
d, J = 6,0 Hz), 5,62-5,87 (3H, m), 6,22 (1H,
s), 6,55 (1H, s), 9,20 (1H, d, J = 9,2 Hz)

Beispiel 5

Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester (Z-Isomer)
7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester als Ausgangsmaterial wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester (Z-Isomer).
NMR (90 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;)
1,48 (9H, s), 3,40 , 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,35 (2H, s), 5,08 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,00
(1H, d.d, J = 5,4 Hz, J = 8,2 Hz), 6,50 (1H,
s), 6,62 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,30 (16H, m)

Beispiel 6

Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiome-thyl3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-chlorid (Z-Isomer)
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylen-acet-amido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (Z-Isomer) (60 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Dazu wurde N- Methylpyridothion (S -CH&sub3;) (15 mg) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Ethylether gegossen (50 ml). Es fiel ein die Titelverbindung enthaltender Feststoff aus. Dieser Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ethylether gewaschen. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (51 mg).
NMR (90 NHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,45 (9H, s), 3,68 (2H, bs), 4,30 (5H, bs),
5,05 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,90 (1H, d.d, J = 4,8 Hz,
J = 8,2 Hz), 6,45 (1H, s), 6,58 (1H, s), 6,85 (1H,
s), 7,30 (16H, m), 7,65, 8,72 (4H, A&sub2;B&sub2; q, J = 6,4 Hz)

Beispiel 7

Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat (Z-Isomer)
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylenacetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester-chlorid (Z-Isomer) (70 mg) wurde in Anisol (0,5 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Eis gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt und 4 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Isopropylether (50 ml) gegossen, und es fiel das Trifluoracetat der Titelverbindung aus. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Man erhielt das Trifluoracetat der Titelverbindung (32 mg).
NMR (90 MHz, δ, ppm, DMSO-d&sub6;):
3,40 , 3,75 (2H, ABq, J = 17,1 Hz), 4,12 (3H, s)
4,38 (2H, s), 5,15 (1H, d, J = 5,4 Hz),
5,72 (1H, d.d, J = 5,4 Hz, J = 8,1 Hz),
6,30 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,95, 8,65 (4H,
A&sub2;B&sub2; q, J = 7,2 Hz), 9,28 (1H, J = 8,1 Hz)

Beispiel 8

Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester (E-Isomer)
2-tert.-Butoxycarbonylmethylen-3(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (E-Isomer) als Ausgangsmaterial und 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester wurden miteinander umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung (E-Zsomer).
NMR (90 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,40 (9H, s), 3,25, 3,65 (2H, ABq, J = 17,1 Hz),
4,40 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5,4 Hz),
6,00 (1H, d.d, J = 5,4 Hz, J = 9 Hz), 6,61 (1H, s),
7,3 (15H, bs), 9,22 (1H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 9

Herstellung von 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.butoxycarbonylmethylen-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiome-thyl3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-chlorid (E-Isomer)
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylenacetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (E- Isomer) und N-Methylpyridothion wurden miteinander umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung (E-Isomer).
NMR (90 MHz, δ, ppm, CDCl&sub3;):
1,35 (9H, s), 3,28 , 3,72 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,35 (5H, bs), 5,03 (1H, d, J = 5,9 Hz),
5,82 (1H, d.d, J = 5,9 Hz, J = 9 Hz), 6,55
(1H, s), 6,72 (1H, bs), 6,85 (1H, s), 6,88
(1H, s), 7,3 (15H, bs), 7,58 , 8,70 (4H, A&sub2;B&sub2;q,
J = 6,3 Hz), 9,20 (1H, d, J = 9 Hz)

Beispiel 10

Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuretrifluoracetat (E-Isomer)
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethylenacetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-3-cephem-4carbonsäurediphenylmethylester-chlorid (E-Isomer) und Trifluoressigsäure wurden miteinander umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 behandelt. Man erhielt die Titelverbindung (E-Isomer).
NMR (90 MHz, δ, ppm, DMSO-d&sub6;):
3,45, 3,80 (2H, ABq, J = 16,2 Hz), 4,18 (3H, s),
4,40 (2H, s), 5,25 (1H, d, J = 5,9 Hz), 5,70
(1H, d.d, J = 5,9 Hz, J = 8,1 Hz), 5,95 (1H, s), 6,92 (1H, s), 8,00 , 8,70 (4H, A&sub2;B&sub2;q, J = 6,3 Hz), 9,60 (1H, d, J = 8,1 Hz)

Claims

1. Cephalosporinverbindung der Formel (I)

in der R&sub1; eine Aminogruppe oder eine übliche geschützte Aminogruppe ist;

R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe ist;

R&sub3; eine (5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylgruppe der Formel

oder eine (1-Methyl-pyridinium-4-yl)-thiomethylgruppe der Formel

bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl-3-cephem-4carbonsliure) (Z-Isomeres), deren Trifluoracetat bzw. deren Natriumsalz ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7-[2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-carboxymethylen-acetamido]3-(1-methyl-pyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (Z-Isomeres) beziehungsweise deren Trifluoracetat ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl-2-carboxymethylen-acetamido]-3(1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsliure (E-Isomeres) beziehungsweise deren Trifluoracetat ist.

5. Pharmazeutisches Präparat, welches die in Anspruch 1 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester dieser Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger für den Wirkstoff enthält.