JPS58105993A - 異性体構造を有する新規β−ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （一般式中、几は水素原子又はアミノ基の保護基であり
、Ｙは式 〔式中、）Ｌ２Ｈ水素原子、環生成カチオン又はカルボ
ン酸の保護基であシ　Ｒ１は水素原子又はＣＨ２Ｒ３（
）Ｒ３は水素原子又は求核性化合物残基）でおる。〕で
衣わされる基である。）で表わされる（ハ）−異性体構
造を有する新規β−ラクタム誘導体に関するものである
。

従来、ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物はグ
ラム陽性鮒、グラム陰性函に対し、広い抗菌活性を不し
、いくつかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが
市販され、各樵感染性疾病の治療剤として臨床的に用い
られている。しかし、臨床上１局な感染症の原因となる
緑膿菌や変形−等に対して抗菌油性を示す治療剤は数少
ない。又、これら市販の薬剤は耐性鮒によシ産生される
β−ラクタマーゼに対し不安定であシ、現在臨床上問題
とされる粂剤針性函に対し抗菌活性が低い等の欠点があ
る（Ｗ、Ｅ、　Ｗｉ　ｃｋ　ｌ”’Ｃｅｐｈａｌｏｓｐ
ｏｒｉｎｓａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ、　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　ＢｉｏｌｏｇｙＪ。

Ｈ，ｉ（、Ｂゞ１ｙｎｎ　＠＋　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ−＊Ｎ、　Ｙ、、　１９
７２　；第１１章）。従ってこのような病原菌に対し有
効な抗菌性を有するβ−ラクタム糸化合物の探索が現在
も続行されている。

本発明者らは、一般式ＣＩ）で示される（イ）−異性体
構造を有する新規β−ラクタム紡導体の合成に成功し、
これらが広範囲な抗菌スペクトルを有し、ダラム陽性函
のみならず、ダラム陰性函、特に前述した臨床上問題と
されている緑膿菌、変形菌、太ｉ＊ｍに対して強い抗菌
力を示し、さらに耐性ダラム隙性函に対しても極めて強
い抗−活性を示すことを見出した。

前記一般式ＣＩ）で表わされる本発明の化合物について
更に評しく述べる。に）−異性体構造とは、一般式ＣＩ
）の二重結合の部位で塩−＊ｍ子とアミド部分がシス配
位を有することをいう。

式中の凡は、水素原子又はアミン基の保幽基である０ア
ミノ基の保護基とは、ｍ３級ブトキシカルボニル、ホル
ミル、クロロアセチル、トリチル、アルキルシリル基な
ど酸加水分解又は水添分解によシ’ｔ４Ｈに脱離できる
通常アミン基の保護基として使用される基である。

ル２は水素原子、環生成カチオン又はカルボン酸の保護
基である。塩類としてはアルカリ金緘塩、アルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩が挙けられ、カルボン酸の保護
基としてはアルキル基、低級アルコキシメチル基、低級
アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオキシメチル
基、アラルキル基、アリール基、シリル基等の従来のペ
ニシリン及びセファロスポリン系化合物で通常使用され
ているものが挙けられる。

Ｒ１は水索原子又Ｆｉ（：’）Ｉ２）Ｒ３を表わす。こ
こでＲ３は水素又は求核性化合物の残基であるが、求核
性化合物残基としては、例えはヒドロキシ基、メルカプ
ト基、アセチルオキシ基、グロピオニルオキシ基、３−
オキソブチリルオキシ基、３−カルボキシプロピオニル
オキシ基、３−エトキシカルバモイルプロピオニルオキ
シ基、４−カルボキシブチリルオキシ基等の置換されて
いてもよい災素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシル
オキシ基、マンチリルオキシ基、２−カルボキシベンゾ
イルオキシ基、２−（カルボエトキシカルバモイル）ベ
ンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシスルファモイ
ル）ベンゾイルオキシ基蝉の置換されていてもよい芳香
族カルボン酸アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
フェニルグリシルオキシ基、あるいはこれらの求核性化
合物残基が史にアルキル基、アシル基等で置換されてい
てもよく、この場合、置換基の数は通常１〜２個である
。あるいは求核性化合物残基Ｒ，３は第４級アンモニウ
ム塩であってもよく、又Ｓを介して結合したへテロ環す
なわち、ヘテロ砿チオ基をも表わす。ここにヘテロ壌と
は、０、Ｓ又はＮから選ばれた１〜４個の異槙原子を含
肩する５〜６員壊であって、望ａｃ原子はオキシド化さ
れていてもよい。これらの異項壌としては例えばピリジ
ル基、Ｎ−オキシドピリジル基、ピリダジニル基、Ｎ−
オキシドピリダジニル基、ビシゾリル基、ジアゾリル基
、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基婢が繁用される。

又、これらのへテロ狽上には例えば炭素数１〜３の低級
アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、トリハロゲノ龜換低級アルキル基、ヒドロキシ
基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、カルバ
モイル基、炭素数１〜３のジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基、カルボキシメチル等の１１換基を有してもよ
い。ヘテロ櫨にこれらの麹換基が＊換する場会、置換基
の数は通常１〜２個である。凡３で丞される第４級アン
モニウム基としては、例えばピリジニウム、メチルピリ
ジニウム、３−クロロピリジニウム、３−ブロモピリジ
ニウム、３−ヨードピリジニウム、４−カルバモイルビ
リンニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイル
）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキシ☆ルバモイ
ル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）ピ
リジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリジニウム、
４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、４−（）リフ
ルオロメチル）ピリジニウム、キノリニウム、ビニリニ
ウム又はルチジウム等が繁用される。

本発明の化合物は一般式 〔一般式中、Ｙは前記と同じである。〕で表わされる化
合物もしくはそのアミノ基における反応性紡導体又はそ
れらの塩類で表わされる化合物と一般式 ％式％ 〔一般式中、ＲＦｉ前記と同じである。〕で表わされる
酸又は、この酸のカルボキシル基における反応性＠導体
もしくはそれらの塩類とを作用させることにより製造で
きる。

ミｒＴゾ＝１酢＃Ｉ酩導体にハ四メチレントリフェニル
ホスホランの如きウィティヒ試薬を反応させる方法、（
ロ）２−ホルミル−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）酢ｗｖＳｅ体にハロゲン化試剤を反応させる方法
またはぐり（ト）−２−クロロメチレン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸の異性化反応によシ製
造できる。

又、他方の原料である前記一般式（ｎ）で表わされる緻
は工業的に容易に入手可能である。

次に本発明の化貧物の製造方法の夾施態様ｔ−説明する
。反応剤として一般式［１［Ｉ）で表わされる化合物を
遊＊＃！　＜もしくれその塩）の状態で反応させるとき
は、通常Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ　　−カルボニル（２−メチルイミダゾ
ール）、リン酸トリアルキルエステル、ポリリン酸エチ
ルエステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２−クロロ
−１，３，２−ジオキサホスホランまたはオキザリルク
ロリド等の脱水縮合剤の存在下に反応を行うのが好まし
い。

又、一般式（ｎ［）で表わされる化合物の塩としては、
アルカリ金輌塩、アルカリ土類金輌塩、アンモニウム塩
、およびトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等
の有機塩基との塩が挙けられる。

一般式（Ｉ［［）の化合物の反応性−導体としては、通
常の酸アミドの合成に用いられる反応性−纏体が用いら
れる。具体的な例として、一般式〔■〕で表わされる化
合物の酸ノ・ロゲン化物、酸無水物、有機又は無機酸と
の混合酸無水物、油性敵アミド、酸シフ　＝ド、活性エ
ステル、敵アジド等が挙けられ、特に酸塩化物、混合酸
無水物および活性アミドが好ましい。

混合酸無水物の例としては、脂肪族カルボン酸、芳香族
カルボン酸、アルキル炭酸、アラルキル員酸、ジアルキ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸、ｐ　
−）ルエンスルホン酸等とのｉ合線無水物が挙けられ、
活性ｆステルの例としては、シアンメチルエステル、ｉ
ｉｔ換フェニルエステル、置換ベンジルエステル、置換
チェニルエステル等が挙けられ、又活性酸アミドの例と
しては、イミダゾール、４−を換イミダゾール、ジメチ
ルピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、サッカリ
ン等の酸アミドが挙けられる。

一般式（Ｉｆ）で表わされる化合物は遊離、その塩類又
はそのエステル訓として反応に供される。一般式［ＩＩ
）で表わされる化合物の塩類としては、酢酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギは
塩等の有機酸との塩、塩′酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸塩等の無機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ジブチルアミン塩等の有機塩基との塩等が
用いられる。一般式［１１）で表わされる化合物のエス
テルトシテハヘンツヒトリルエステル、トリクロロエチ
ルエステル又はｐ−ニトロベンジルエステル、アルキル
シリル等のエステルが例示できる。

この反応は通常浴媒中で行われる。溶媒としてはジメチ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、メトキシエ
タノール、ジエチルエーテル、インフロビルエーテル、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、メチルインブチルケトン等の反応に関与しな
い−ｆｆ有機溶媒が今けられ、これらの溶媒は水と混合
して使用することもできる。又、この反応は塩基の存在
下に行うことができる。塩基の例としては、苛性アルカ
リ、炭酸アルカリ、憲炭敵アルカリ、酢酸アルカリ叫の
無ｔｌｆｉｌＷ基、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、ユリジン等の第
３級アミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
等のＷＪ２級アミンを＊けることができる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし室温
で村われる。

史に一般式ＣＩ）で表わされる本発明の化合物はで表わ
される化合物と／−ロメテレ／トリフＪｃエルホスホラ
ン等のウィナ（ツヒ反応によっテモ、又、一般式 〔但し、一般式中　ｎ４は求核性化合物残基である。〕
で表わされる化合物に求核試剤を作用させることによっ
ても、又、一般式 〔但し、一般式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わし
、Ｙは前記と同じである。〕で表わされる能である。

以上に詳記したごとき製造法によって得られるβ−ラク
タム酵尋体は、例えばカラムクロマトグラフィー、抽出
法、沈殿法、再結晶等それ自体公知の処理手段によって
精製することができる。また、賛すれは所望の塩、エス
テル等にそれ自体公知の方法で変換することができる。

以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

なお、抗−活性の結果は下記表の通りであり、化合物を
製造した実施例査号で示した。抗ＩＡｆ＆性は鮫小発育
阻止濃度（ＭＩＣ）（単位μｇＡ）で嚢わし、測定は日
本化学療法学会最小発育阻止濃度測定法改訂委員会（Ｃ
ｈｅｍｏｔ勢ｅｒａｐｙ＋　Ｍｏ１．２９ｔＮｏ、１．
７６〜７９頁（１９８１））に準じて行った。

参考例１ アルゴン雰囲気下、ｔ−ブトキシカリウム（３，３６ｇ
、３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ＩＩＡに懸濁した
。氷冷下、クロロメチルトリフェニルホスホニシムアイ
オダイド（１０，９６ｇ、　２５ｍｍｏ　ｊ）を加え、
：＝ｆ草ナプー≠ゆ酢酸エチル（３，０ｇ、１０ｍｍ０
ｊ）を氷水冷却下、添加し、１０分間攪拌し、更に室温
で２時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を食塩水で洗
浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を貿
去した。残買物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１０：３）により精製し、
２−クロロメチレン−２−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（２，７ｇ１８
１チ）を得た。

（ハ）−および（ト）−異性体比は７対３であった。

ＮＭ１４　δ（ＣＤ（Ｊ　３”） （イ）−異性体：　１．３８　（Ｌ　Ｊ＝７Ｈｚ＋　３
Ｈ）’ｔ１．５０　（ｓ＋９Ｈ）、　４．４２　（ｑ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

６．９０　（ｓ、　ＩＨ）、　７．１３　（ｓ、　ＩＨ
）。

９．３０　（Ｓ、　ＩＨ）・ （ハ）−異性体：　１．２０　（Ｌ　Ｊ＝７Ｈｚ＋　３
Ｈ）？　１．５３　（ｓｔ９Ｈ）　、　４．１７　（ｑ
ｔ　Ｊ＝＝７Ｈｚ、　２）１）　ｔ　７．１０（ｓ、　
１Ｈ）ｅ　７．４６　（Ｓ、　ＩＨ）、　９．３３（ｓ
、ｉＨ）・ 参考例２ ５０％油性水素化ナトリウ！　（６９，６ｇ１１．４５
ｍｏｊ）をｎ−へキサン（２００ａｊｘ２）で洗浄した
後、乾燥ＴＨＦ　（４３５ａｊ）に懸濁した。この懸濁
液に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ル（１３５ｇ、０．７２５ｍｏＡりとギｆｉｌｘチｈ　
（１０７，３ｇ。

１．４５ｍｏＡりを乾６　ＴＨＦ　（１４５０ａｒ）に
溶解し、蔓温で攪拌しながら滴下した。滴下恢１４時間
攪拌した彼、５０ｑｂ酢酸水浴液を加え反応液をｐＨ７
に調製した。酢酸エチルで抽゛出した波、水階をさらに
ＴＨＦ−酢酸エチル（ｌ：１．２５０ａｌＸ　２　”）
混合溶媒イ抽出した。抽出液は硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥した。減圧下にて溶媒を留去し、２−ホルミル−２−
（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチ
ル（１１７，５ｇ、６７％）を白色結晶として得た。

融点：１７９〜１８０Ｃ。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３２９０，１７１０，１６９０．１
６２０ｚ　　−ＮＭＲａ　（ＣＤＣＪ３−ｃｔ、−ＤＭ
８０）１．３３　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）ｔ　４
．１６　（ｑｓＪ＝７Ｈｚｔ　２Ｈ）　ｔ　７．５０　
（ｓ−ＩＨ）　−８，００（ｓ、　ＩＨ）＋　８．５３
　（ｓｔ　ＩＨ）・Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　（％）：　２４
２（Ｍ”＋　３２）＊　１９６（９５）、１６８　（１
００）ｔ　１４０（７１）。

元素分析値　Ｃ９ＨＩＯＮ２０Ｓ４として計算値：　　
Ｃ，４４，６２；Ｈ，４，１６；Ｎ、　１１．５６；８
　、１３．２４゜ 分析（ｍ：　　Ｃ１４４，６５；ル４．１３；Ｎ、１１
．６２；参考例３ ＤＭＦ（３２，８５ｇ、０．４５ｍ０ｊ）にオキシ塩化
リン、（６８，９ｇ、０．４５ｍｏｌ）を水冷下にて鞠
下した。滴下後、３０分攪拌した恢、クロロホルム（５
０ｄ）を加えた。２−ホルゝＪルー２−（２−ホルミル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（４５，１ｇ
。

０．１８ｍｏＩりのクロロホルム（２５０ａｌＱ懸濁液
に先に鉤製した反応液を滴下した。滴下後、３時間攪拌
し反応液を氷冷した。水酸化ナトリウム水浴液を加えｐ
Ｈ７とし、クロロホルムで抽出した。抽出液は硫酸ナト
リウムで乾燥した恢、溶媒を貿去し２−クロロメチレン
−２−（２−ジメチルアミノメチレンアミノチアゾール
−４−イル）酢酸エチル（ｓ９．７ｇ）Ｌ（６）−異性
体〕を得た。

１ル（ｏｉＡり　：　１７１０＋　１６１０ｃｒｎ’。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ！３）　　　１．３０　（ｔ、　Ｊ
＝＝７Ｈｚ、　３Ｈ）−３，１０（ｓ＝　６８）　−４
，２６（（ｂ　Ｊ＝７Ｈ２−２Ｈ）＝　７．００　（ｓ
、　ＩＨ）、　７．５０　（８−−１）１）、　８．３
０　（ｓ、　ＩＨ）・Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　（％）　：　
２８９　（２１）−２８８（９）　、　２８７（５３）
、２５２　（５６）、２０６　（４４）。

１５２　（１００）、１５１　（２２）−参考例４ ２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレ
ンアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル（５９，７
ｇ）［（ハ）−異性体〕を水冷下にて、ギ酢−酢酸無水
物（６８，５ｆｆｉＪ）を加え、室温で３時間攪拌した
。反応液に（４００ＩＬｔ）の水を加え、減圧下でａｉ
ｉＩＭした。績動物は酢酸エチルで抽出した。この抽出
液を炭酸水素ナトリウム水浴液送いで水で洗浄した恢４
ｉｔ酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留去すると黄
色結晶物が得られた。酢酸エチルから貴結晶して２−ク
ロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル〔鎮這ｇ、　　２−ホルミル−２
−（２−η４ノチアゾールー４−イル）酢酸エチルから
通して５３％）（（ト）−異性体〕を得た。

融点＝９９〜１００Ｃ。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１０，１６９５，１５６５．１
２９０゜１２６０ｃｍ−’。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ　３）　１．２６　（ｔ＝　Ｊ＝７
Ｈｚ、３Ｈ）　ｓ４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、
７．１４（ｓ、ＩＨ）、７．６０（ｓ、ＩＨ）、８．４
８（ｓ、ＩＨ）、１２．２２（ｂｓ、ＩＨ）。

Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ＠　：２６０（Ｍ＋、１６）、　２３
４（２１）ｔ２３２（５Ｂ）、１８６（２４）、１５１
（１００）。

元素分析値　０．Ｈ，０ＩＮ２０．８　トＬテ計算値：
　０．４１．４６　、Ｈ，３，４８；Ｎ、　１０．７５
゜分析値：　０．４１．５５　、Ｈ，３，４２；Ｎ、　
１０．８０゜参考例５ ２−クロロメチレン−２−（２−ホル（ルアζフチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル（０，１ｇ）〔（ト）−異
性体〕に濃塩酸を加えｐＨ１とした。この混合物ｔ−７
０℃に加熱し７時間攪拌した。反応液を冷却し、１規定
水酸化ナトリウムで中性とした。この溶液を酢酸エチル
（２５ｙ）で抽出した。

水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去すると
茶色の油状物が（０，１１得られえ。このものはＮＭＲ
スペクトルから２−クロロメチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）酢酸エチル〔の）−及び■−異
性体が１　：　２．７の混合物であることが判明した。

の−異性体 Ｍａｓｓｍ／ｅ（＃　：　２３４（４１）ｔ　２３２（
１００）。

１９７（６７）、１５１（９４）、１２５（９２）。

ＮＭＲａ　（ＯＤＯＩｓ）　１−３３　（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ−３Ｈ）−４，５８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）、
　５．６７（ｂｓ、　２Ｈ）、　６．４７　（ｓ＋　　
ＩＨ）−７，０７（ｓｔ　　ＩＨ）− （６）−異性体 融点：６５Ｃ１ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３４５０，３３００，３１７０，３
０００゜１７００．１６３５．１６０５，１５４０゜１
２５０ｃｒＩＭ’− ＮＭｉＬ　δ（ＣＤＣｊ３）　　１．３３　（ｔ−Ｊ−
７Ｈｚ、　３Ｈ）−４，３０（（ＩＩ　Ｊ＝７Ｈ２，ｚ
Ｈ）ｓ　ｓ、７ａ（ｂｓ＋　２Ｈ）　＊　６．７７　（
ｓ、　ｉＨ）　＊　７．４９（ｓｏ　１）Ｉ）・ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　（％）　：　２３４　（４０）−２
３２（１００）ｔ１９７（６６）、１６９（３０）、１
５１（９８）、　１２５　（９７）− 参考例６ ２−ホルミル−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸エチル（１，０ｇ、　４．１ｍｍｏｊ）
＠　ＤＭＦ　（ｓ　ｘｄ　）　ｊｃ溶解し、オキシ塩化
り７　（０，７８ｇ５５．１４ｍｍｏｊ）を姉加した後
、１００ｔｌｌ’で１時間加熱攪拌した。反応液を室温
まで冷却した後、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液を加え
ｐＨ７とした。

酢酸エチルで抽出し懺献ナトリウムで乾燥し九〇溶媒を
留去し、ＤＭＦを含存する２−クロロメチレン−２−（
２−ジメチルアミノメチレンアミノチアソール−４−イ
ル）酢酸エチル〔（イ）−二〇−異性体＝１：２．７）
を油状物（１，４ｇ）として得た。

ＮＭルδ（ＣＤＣＡ！３） （イ）−異性体：　１．４０　（ｔｔ　Ｊ＝７Ｈｚ、　
３Ｈ）＊　３．０６（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　６Ｈ）、　
４．４０　（ｑ、　Ｊ＝７）ＩＺ、　２Ｈ）？　６．７
６　（Ｓ、　ＩＨ）？　７．３３（ｓｓ　ＩＨ）、　８
．１６　（ｓ、　ＩＨ）。

（へ）−異性体：　１．３０　（ｔｌ　Ｊ＝７Ｈ２，３
Ｈ）ｅ　３．１０（ｓｔ　６ＨＬ　４．２６　（ｑ、　
Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）。

７．００　ＣＢ、　ＩＨ）、　７．５０　（Ｓ、　ＩＨ
）。

８．３０　（ｓ、　ＩＨ）。

参考例７ ２−クロロメチレン−２−（２−ジメチルアミノメチレ
ンアミノチアゾール−４−イル・）酢酸エチル（１，４
ｇ、（イ）−二＠−異性体＝１：２．７）の混合物にギ
酸−酢酸無水＠（２，８ｔｊ）を加え、電源で２日間攪
拌した。反応液に水を加え、減圧下、溶媒を留去した。

残渣に酢酸エチルを加え抽出し、炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いで水で洗汐した。

硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去すると２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸エチル［１，２ｇ、＜４−及びに）−異性体〕
が得られた。カラムクロマトグラフィーでｎ製しく呻−
異性体（０，６５ｇ　）及び（イ）−異性体（０，１９
ｇ）を得た。

（へ）−異性体 一点：１０３〜１叫Ｃ０ ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７１０，１６９５，１５６５，１
２９０゜１２６０α−１゜ ＮＭＲδ（ＣＤＣｊ　ａ）　１．２６　（ｔ−Ｊ−＝７
Ｈｚｔ　３Ｈ）　＊４．２０　（ｑｙ　Ｊ＝７Ｈｚ、　
２Ｈ）ｔ　７．１４（’＊　ＩＨ）　−７，６０（ｓ−
ＩＨ）　ｔ　８．４８（ｓ、　ＩＨ）、　１２．２２　
（ｂｓ、　ＩＨ）。

Ｍａｓｓ　ｍ、４　優）　：　２６０　（Ｍ”、　１６
）、　２３４　（２１Ｌ２３２　（５８）、　１８６　
（２４）、　１５１（１００）　− 元素・分析値：　Ｃ９Ｈ，ＣｌＮ２０３８として・　　
　　ｉｔｔ其値：　Ｃ，４１，４６；Ｈ，３，４８；Ｎ
、　１０．７５゜分析値：　Ｃ，４１，５５；Ｈ，３，
４２；Ｎ、　１０．８０・（イ）−異性体　　−゛ 融点：１４０〜１４２ｒ− ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７４０．１６６０．１４６０．１
３７０゜１３４５．１２８５，１２００，１０３５ｃＷ
１−ＮＭＲδＣＣＤＣｌ３＞　　：　１．３６　（ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）−４，３４（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ
、　２Ｈ）、　６．９６　（ｓ。

ＩＨ）＝　７．２０　（ｓｔ　　１ｔ−１）−８，５０
（ｓ。

ＩＨ）、９．９６　（ｂｓ、ＩＨ）・ Ｍａｓｓ　ｍ／ｅ　（％’）　：　２６２　（９）、　
２６０　（Ｍ＋、　２５）。

２３４　（２１）、２３２　（５６）、１８６（２２）
、１５１　（１００）。

元素分析値　Ｃ，Ｈ３ＣＩＮ２０３Ｓとして計算＠　：
　Ｃ，４１，４６；）Ｌ３．４８　；Ｎ、　１０．７５
゜分析値：　Ｃ，４２，１３；Ｈ，３，６３；Ｎ、　１
０゜３５゜参考例８ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル（３，≦ｇ１０、Ｏ１５ｍ
ｏｌ）　［２）−異性体〕をアセ）ン（７０ｍ）に溶解
し、−圧水銀打（４００Ｗ）照射下、１５時間攪拌した
。（ＮＭＲプロトンの積分比からに）−及び（ハ）−異
性体の割合は１：２である）溶媒を減圧下、留去すると
白色結晶が得られた。カラムクロマトグラフィーにより
精製し２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）酢散エチル（０，８９ｇ、２５
チ）〔（イ）−異性体〕を得た。尚、同時に原料である
（６）−異性体（２，０８ｇ。

５９剣そして（イ）−異性体と（ハ）−異性体の混合物
が（０，５０ｇ％１４％）得られた。

上で得た２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸エチル〔（イ）−異性体
〕の物性及びスペクトルデータは次のとおシである。

融点：１３９〜１４２Ｃ・ ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　　１．３６　（ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、　３ｔ−ｔ）。

４．３４　（ｑｔ　Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ
、　　ＩＩ）、　　７．２０　（ｓ、　　ＩＨ）、　９
．９６（ｂｓ、　　Ｈ−１）、　８．５０　（ｓ、　　
ＩＨ）−元素分析値　Ｃ９Ｈ，Ｑ（ＪＮ２０３８として
計算値：　Ｃ，４１，４６；Ｈ，３，４８；Ｎ、　１０
．７５゜分析値：　Ｃ，４２，１３；Ｈ，３，６３；Ｎ
、　１０．３５゜参考例９ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸エチル（５，１６ｇ。

０．０１９８ｍｏｊ）　ＣＶｊ−異性体］ｔ−１１ｍｌ
のテトラヒドロフラン懸濁液とし、水酸化カリウム（３
，３２ｇ。

０．０５９４ｍｏ／、）を水（５５１４）に溶かし水冷
下、滴下した。簡丁後、室温で３時間攪拌した。反応液
は酢酸エチル−エーテル（４０ｍ１Ｘ　２，１　：　１
　）の混合溶媒で抽出後、水層を分取しＯＣに冷却した
。

２Ｎの塩酸でｐＨ２，０にｉ１４製した。析出結晶を濾
過し、水洗し風乾後、五酸化リン上で減圧下、乾燥した
。薄黄色粉末物を（４，８７［）得た。このものはスペ
クトル分析の結果上記カルボン酸の脱ホルミル化体を含
有することが判った。上記粉末化合物に酢酸−ギ酸無水
物（ｌＱａ＋ｊりを加えた後、室温で４．５時間攪拌し
た。減圧下ｍ縞し残渣をｎ　−ヘキサンで洗沖した後、
水酸化カリウム上、減圧下１ｃ乾沫し、２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）酢酸〔（イ）−異性体〕を白色粉末として（４，４６
ｇ１９７％）得た。

融点：　１４５〜１４７ｔ：ｌ’　（分′ｐｓ）・ＮＭ
Ｉ（δ（ｄｓ−ＤＭ８０）：　７．１３　（ｓ−ＩＨ）
−７，２３（Ｓ、　１Ｈ）＝　８．５０　（ｓ、　ＩＨ
）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３５７５．３２００，３０５０，２
９５０゜２４５０＝　　１６８０．１５６５ｃｒｎ　・
実施例１ ２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢！１！（２，Ｏｇ、　０．００８６
ｍｏｂ）（（イ）−異性体〕と７−アミノ−３−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（４，２５ｇ、０．００８６ｍｏＡりをテトラヒドロフ
ラン−塩化メチレン（３００ｇ＋４１　：　２　）の混
合溶媒に溶かした。この溶液にＮ　、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１，７７ｇ％０．００８６ｍ０
ｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。この反応液にＮ
、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，１７
７ｇ、　０．０００８６ｍｏＡりを加え、室温テさらに
１時間攪拌した。減圧上濃縮し残渣に塩化メチレン（８
０Ｋｌ）ｋ加え、濾過した。は液は減圧下、ｌＩ縮し油
状物を得た。このものをカラムクロマトグラフィーで釉
製し薄黄色粉末状物として７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−、：′１１゜ ３−セフェム−４−カルボン眼ベンズヒドリルエステル
〔の−異性体）（４，９２ｇ、８１チ）を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＪｓ）　：　３．６６　（ｍ−２Ｈ）
　、、　３．７２　（ｓ。

３Ｈ）、　　４．２６　（ｍｅ　　２Ｈ）　、　　５．
０７　（ｄ。

Ｊ＝６Ｈ２，ＩＨ）、５．９２　（ｄｄ、Ｊ＝４−５Ｈ
２ｔ　６Ｈｚｐ　　１）１）ｔ　６．７６　（ｓｔ　　
ＩＨ）ｔ６．８９　（Ｓ＝　　ＩＨ）ｅ　６．９６　（
ｓ、ＩＨ）−７，３３（ｍ＝　　ｌ０Ｒ）−８，１３（
ｄ−ＩＨ）＊８．３６　（ｓ、　　ＩＨ）。

実施例２ ７−（２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル〔
■−８性体）　（４，９２ｇ、　０．００６９ｍｏｌ）
を塩化メチＬ’：’　（６０ｍ４）に溶かし０−５Ｃに
冷却した。アニソール（５１）を加え、次いでトリフル
オロ酢ｗＲ（２５１１１４）を加え、１．５時間攪拌し
た。減圧下、磯細し残留物に酢酸エチル（６０ｄ）と水
（２，ｐＩｎｇ）を加え氷冷した。

飽和の戻酸水素ナトリウム水齢液金加えｐＨ８，３０と
した。抽出後、水Ｍｌｌ’に分取し酢酸エチル（４０ａ
＋×３）で再び抽出した。水増を分取恢、氷冷し２へ一
塩酸でｐＨ２，０とした。析出結晶ｔ−濾過し、風乾恢
、水酸化カリウム上で減圧上乾燥し７−〔２−クロロメ
チレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸〔に）−異性体）（３，４０ｇ、９４チ）を白
色粉末物として得た。

ＮＭＲδ（ｄｓ−ＤＭ８０）　：　３．６３　（ｒｎ１
２Ｈ）ｔ　３．８９Ｃ８＝　３Ｈ）−４，２６（ｔｎ、
　２Ｈ）−５−１３（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　ＩＨ）
、　５．７６　（ｄｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ、　９Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．００　（
ｓ。

１）１）、　７．０３　（ｓ、　１）１）、　８．４６
　（ｓ。

ＩＨ）、　９．６０　（ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ、　ＩＨ）
一実施例３ ＣＯ□ＨＭｅ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸〔に）−異性体）　（３，
４０ｇ、　０．００６４５ｍｏＪ）をメタノール−テト
ラヒドロフラン（１００ｄ、１：１）の混合溶媒に溶か
し氷冷した。オキシ塩化リン（１，９８ｇ、０．０１２
９ｍｏｊ）を加え、２時間攪拌シタ。反応ｆｒ＆に水（
３０１１Ｌｔ）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム
を加えｐＨ５とした。室温にてこの混合物を減圧下磯縮
した。ＩＡｗ物を氷冷し、地利炭酸水素す゛トリウムを
加えｐ　Ｈ７，５とした。この混合物は酢酸エチル（４
０ａＪＸ２）で抽出し、水層を分取し氷冷後２Ｎ−塩酸
を加えｐ　Ｈ２，０とした。析出結晶を濾過し、風乾後
、五敵化リン上で減圧下乾燥し７−〔２−クロロメチレ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸〔ノ
ー異性体）（２，３ｇ、６９チ）を白色粉末として得た
。

ＮＭＲδ（ｄ６ＤＭＳＯ）　：　３．６９　（ｒｎ、’
　２Ｈ）　、３．９６（ｓ、　３Ｈ）、　４．３０　（
ｍ、　２蚤（）、５．１６（ｄ、　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　
ＩＬＩ）、　５．７６　（ｄｄ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ、　７．５Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．４０
（Ｓｔ　ＩＨ）、　６．８６　（ｓ、　ＩＨ）、　７．
１３（ｂｓ、　２Ｈ）　、　９．５６　（ｄ、　Ｊ＝７
．５Ｈｚ。

１１（）・ 実施例４ ７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン散〔（イ）−異性体）　（２，３ｇ）
に水（１５ｄ）を加え、攪拌しながら飽和炭酸水嵩ナト
リウムを加えＩ）Ｈ７，１とした。この溶液をＸＡＤ−
２カラムに逃して禎製し、７−〔２−クロロメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム〔曽−異性体〕を白色粉末として０．５ｇ得た。

抗菌活性の結果を第１表に示す。

ＮＭｋＬ　ａ　（ｄｓ　０Ｍ８０）　：　３．４８　（
ｑ、ＡＢ、　Ｊ＝＝１８Ｈｚ。

２Ｈ）＝　３．９４　（Ｓ−３Ｈ）−４，３４（ＱＡＢ
。

Ｊ　＝１２Ｈｚ、　２）ｆ）、　５．０２　（ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．６２　（ｄｄ、　Ｊ＝５１
−１ｚ。

８Ｈｚ、　ＩＨ）、　６．４２　（Ｓ、　ＩＨ）、　６
．８４（Ｓ、ＩＨ）、７．１４　（ｂｓ、２Ｈ）、９．
４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）。

元素分析値　Ｃ１６Ｈ１，ＣＩＮＢＯ４８３Ｎａ−２Ｈ
２０として ｉｔ算値：　Ｃ，３３，５４；Ｈ，３，１７；Ｎ、１９
．５６゜分析値：　Ｃ，３３，０２；Ｈ，３，１２；Ｎ
、　１８．９４゜実施例５ ＣＯ□Ｃｉ（Ｐｈ２ 原料として２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸〔（イ）−異性体〕と
７−アミツセフアロスボラン改ベンズヒドリルエステル
を用い、実施例１の方法に準じて反応を行ない、７−［
２−クロロメチレン−２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフェＡ−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル〔（イ）−異性体〕を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤ（Ｊ　３）　：　２．０　（Ｓ＋　３Ｈ
）ｔ　３．５０　（ＱＡＩＩ。

Ｊ＝ｔ　６．ｓＨｚ＋　２１（）　ｔ　４．９２　（ｑ
Ａ１３．　Ｊ−１２Ｈｚ＝　２Ｈ）　−５，１３（ｄ、
Ｊ＝＝４．５Ｈｚ。

ＩＨ）−６，０（ｄ−ｄ、４Ｈｚｓ　９Ｈ２−ｔｌ（）
。

６．７６　（ｓｔ　ＩＨ）、　６．９６　（Ｓ、　ＩＨ
）、　７．０５（Ｓ、ＩＨ）＝　７．３３　（Ｊｎ−１
ｏＨ）＊　８．２０）１　′ （ｄ、　９Ｈ２，ＩＨ）、　８．４　（ｓｔ　ＩＨ）一
実施例６ ＣＯ□［■ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルポク暉ベ
ンズヒドリルエステル〔（イ）−異性体〕管用い実施例
２の方法に準じて反応を行ない、？−（２−クロロメチ
レン−２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸〔（イ）−異性体〕を得た。

ＮＭＲａ　（ＣＤＣＪｓ）　：　２．００　（＝、　Ｉ
Ｈ）−３，６３（ｍ。

２Ｈ）　ｅ　４．８３　（ｒｒｂ　２ｋ（）　−５，３
３（ｄ　。

Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．８６　（ｄ、ｄ、　Ｊ＝
６１−１ｚ、　９）１ｚ＋　ＩＨ）ｅ　７．００　（ｓ
ｓ　ＩＨ）ｓ７．０３　（Ｓ＝　ＩＨ）−８，５０（ｓ
−ｔＨ）ｔ９．６０　（ｄ、　Ｊ＝９Ｌ（ｚ、　ＩＨ）
一実施例７ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−ホル
ミルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸〔
（イ）−異性体〕を用い実施例３の方法に準じて反工ら
を行ない７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ア七トキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸〔（イ）−Ｘ
性体）　ｔ−得た。

ＮＭ）Ｉδ（ＣＩ）ＣＪ３）　：　２．０３　（Ｓ＃　
３Ｈ）ｓ　３．６６　（ＱＡ＆Ｊ＝９Ｈｚ＊　２Ｈ）　
ｅ　４．８６　（ｑ、Ｂ、　Ｊ＝１３．５Ｈｚ、　２．
８）、　５．０７　（ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ。

ＩＨ）、　５．９２　（ｄ、ｄ、　Ｊ＝３１−１ｚ、　
９Ｈｚ。

ＩＨ）＝　６．５３　（８，ＩＨ）−６，９２（ｓ。

ｌＨ）、　８．６６　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）。

実施例８ ＣＯ２Ｈ 原料として７−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミ
ノチアゾール−・４−イル）アセトアミ）’）−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸〔の−
異性体〕を用い実施例４の方法に準じて反応を行ない７
−〔２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム〔（ト）−異
性体〕１に得た。抗菌活性の結果を第１表に示す。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　２．００　（ｓ、　３Ｈ
）−３，４８（ｍ１２Ｈ）、　４．８６　（ｄ、　Ｊ＝
４Ｈｚ、　ＩＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 で表わされる（イ）−異性体構造を有する新規β−ラク
   タム誘導体（一般式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保
   護基であシ、Ｖは式 〔式中　Ｒ２は水素原子、環生成カチオン又はカルボン
   酸の保護基であり　Ｈｌは水素原子又はＣＨ２ｋＬ３（
   Ｈ３は水素原子又は求核性化合物残基）である。〕で表
   わされる基である。）。